ヌクレオシド系抗生物質誘導体
【課題】抗菌活性を示す化合物、より好ましくはＭｒａＹの作用を阻害することによって抗菌活性を示す抗菌ヌクレオシド化合物、特にＭｒａＹ阻害剤であるＭｕｒａｙｍｙｃｉｎの新規誘導体を提供する。
【解決手段】本発明に示されるＭｕｒａｙｍｙｃｉｎの新規誘導体またはその薬学的に許容される塩を提供することによって上記課題が解決された。本発明に係る化合物は、既存の核酸系抗生物質と比較して、同程度またはそれ以上の活性を有しながら、合成化学的に容易に供給することが可能である。
【解決手段】本発明に示されるＭｕｒａｙｍｙｃｉｎの新規誘導体またはその薬学的に許容される塩を提供することによって上記課題が解決された。本発明に係る化合物は、既存の核酸系抗生物質と比較して、同程度またはそれ以上の活性を有しながら、合成化学的に容易に供給することが可能である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗菌活性を有する物質に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヌクレオシドは最も重要な生体物質の１つである。これらは遺伝情報の保存・発現をつかさどるＤＮＡ・ＲＮＡの構成成分であるばかりでなく、補酵素や細胞内情報伝達物質などとして機能したり、細胞内代謝やエネルギー供与にも関与し、多彩かつ重要な役割を担っている。古くからヌクレオシドは創薬化学研究を行う上でよいリードとして認識されており、様々なヌクレオシド系化合物が臨床使用されている。
【０００３】
一方、天然には、ヌクレオシドを構造中に含む化合物が存在する。これは、実に多種多様な生物活性、特に抗がん、抗ウイルス、抗菌、抗真菌活性等の有用な活性を有するものがある。したがって、ヌクレオシド系天然物も創薬開発のよいリードとなりうる。
【０００４】
これらの創薬リードとしての潜在的な価値を創薬研究における成果体として具現化するためには、物理的・化学的安定性や活性の向上、構造の単純化、新たな機能の付加などの改変が必要とされ、それには有機合成化学を基盤とした化学修飾が用いられる。
【０００５】
しかし、ヌクレオシド誘導体を合成する方法には、いくつかの克服すべき問題が存在する。例えば、含窒素芳香環である核酸塩基が基質に含まれているため、その高い配位能から使用できる試薬が限定され、また糖部へ増炭反応を行う際の原料となるアルデヒド、ケトン体が、各種反応条件において不安定であることが挙げられる。これらの問題を克服するために、発明者らは新規作用機序を有する抗菌ヌクレオシドの合成研究を行ってきた。
【０００６】
ペプチドグリカンは細胞壁の主要構成成分であり、その生合成経路において、ＭｒａＹ（細胞内膜酵素トランスロカーゼ Ｉ）が必須な酵素として作用している。よって、細胞壁合成阻害剤となりうるＭｒａＹ阻害剤は、近年抗菌剤開発の新たな標的として注目されており、薬剤耐性菌を含む細菌に対して広く有効な薬剤の創製に繋がることが期待されている。現在臨床で広く利用されているグリコペプチド系（バンコマイシン、テイコプラニン）やβ−ラクタム系抗生物質の標的よりも生合成経路において上流に位置するため、ＭｒａＹ阻害剤は、ＭＲＳＡやＶＲＥといった薬剤耐性菌を含む細菌に対して広く有効な薬剤の創製につながることが期待される（非特許文献１、非特許文献２を参照のこと）。
【０００７】
これまでに新規作用機序を有し、抗菌作用を有するヌクレオシド系化合物の単離や誘導体の合成研究が行なわれてきた。
【０００８】
ＦＲ−９００４９３は、１９８９年に藤沢薬品工業株式会社によって木枯菌から単離された広い抗菌スペクトルを有するヌクレオシド天然物である（特許文献１および２を参考のこと）。またＭｕｒａｙｍｙｃｉｎ類は、２００２年にＷｙｅｔｈ社によって単離された天然物であり、強力なＭｒａＹ阻害活性と黄色ブドウ球菌感染マウスを用いたｉｎ ｖｉｖｏ活性試験で優れた治療効果を示した。またｉｎ ｖｉｖｏ実験において毒性等の副作用は報告されておらず、新規抗菌剤開発のリードとして期待されている（特許文献３〜６、非特許文献３および４を参照のこと）。その他の抗菌作用を有するヌクレオシド系化合物の例としては、特許文献３〜２０、非特許文献５〜９に記載のものが挙げられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特開平１−２９６９９２号明細書
【特許文献２】特開平５−７８３８５号明細書
【特許文献３】国際公開第２００２／０８５３１０号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００２／０８５８６７号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００２／０８６１３９号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００１／１２６４３号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００４／０６７５４４号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００８／０２０５６０号パンフレット
【特許文献９】特開２００３−１２６８７号明細書
【特許文献１０】国際公開第９７／４１２４８号パンフレット
【特許文献１１】特開平５−４７５６０号明細書
【特許文献１２】国際公開第２００４／０４６３６８号パンフレット
【特許文献１３】特開２００５−２４７７２５号明細書
【特許文献１４】特開２００８−７４７１０号明細書
【特許文献１５】特開２００４−１９６７８０号明細書
【特許文献１６】特開２００５−２４７７２５号明細書
【特許文献１７】特開２００６−１１１５９４号明細書
【特許文献１８】特開２００８−７４７１０号明細書
【特許文献１９】特表２００７−５１８７２３号明細書
【特許文献２０】特開平２−３０６９９２号明細書
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】薬学雑誌 2008, 128(10) p1403-1430
【非特許文献２】Expert Opin. Ther. Patents 2007, 17(5) P487-498
【非特許文献３】J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 10260-10261
【非特許文献４】Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 2341-2344
【非特許文献５】J. Org. Chem. 2008, 73, 569-577
【非特許文献６】Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 1854-1856
【非特許文献７】Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, 428-436
【非特許文献８】Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, 5123-5133
【非特許文献９】Nucleic Acids Symposium Series No. 52 557-558
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、抗菌活性を有する化合物を提供することである。より好ましくは、ＭｒａＹの作用を阻害することによって抗菌活性を示す抗菌ヌクレオシド化合物、特にＭｒａＹ阻害剤であるＭｕｒａｙｍｙｃｉｎの新規誘導体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、以下の項目を提供する。
（項目１）
式（Ｉ）：
【００１３】
【化１】
【００１４】
（式中、Ｒ１は−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、または−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ２は、Ｃ４−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、Ｃ２−Ｃ２０アルキニル、またはＣ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニルもしくはＣ２−Ｃ２０アルキニルで置換されているアリールであり、
Ｒ３は、水素または低級アルキルであり、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して水素、低級アルキル、炭素環式基、複素環式基、炭素環アルキル、複素環アルキル、またはＲ４もしくはＲ５のいずれかがＲ３と一緒になって複素環を形成していてもよく、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して水素または低級アルキルであり、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して水素、低級アルキル、炭素環式基、複素環式環、炭素環アルキル、複素環アルキル、またはＲ８およびＲ９が一緒になって複素環を形成していてもよく、
ｍは０−３の整数である。）
で示される化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（項目２）
Ｒ１が−ＯＨ、または−Ｏ−低級アルキルである項目１に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（項目３）
Ｒ１が−ＮＲ８Ｒ９である項目１に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（項目４）
Ｒ８およびＲ９が、それぞれ独立して水素、低級アルキル、炭素環式基、複素環式環、またはＲ８およびＲ９が一緒になって複素環を形成していてもよい項目１または3に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（項目５）
Ｒ２がＣ４−Ｃ２０アルキル、Ｃ９−Ｃ２０アルケニル、Ｃ３−Ｃ２０アルキニル、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニルもしくはＣ２−Ｃ２０アルキニルで置換されているアリールである項目１〜４のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（項目６）
Ｒ２がＣ１１−Ｃ２０アルキル、Ｃ９−Ｃ２０アルケニル、またはＣ１−Ｃ１０アルキル、もしくはＣ２−Ｃ１０アルケニルで置換されているアリールである項目１〜４のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（項目７）
Ｒ２がＣ１１−Ｃ２０アルキル、またはＣ９−Ｃ２０アルケニルである項目１〜４のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（項目８）
Ｒ３が水素である項目１〜７のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（項目９）
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して水素、低級アルキル、またはＲ４もしくはＲ５のいずれかがＲ３と一緒になって複素環を形成していてもよい項目１〜８のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（項目１０）
Ｒ６およびＲ７が、いずれも水素である項目１〜９のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（項目１１）
項目１〜１０のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
（項目１２）
ＭｒａＹ阻害作用を有する項目１１に記載の医薬組成物。
（項目１３）
抗菌活性を有する項目１１に記載の医薬組成物。
【００１５】
以上から、本発明のこれらおよび他の利点は、以下の詳細な説明を読めば、明白である。
【発明の効果】
【００１６】
本発明に係る化合物は、既存の核酸系抗生物質と比較して、同程度またはそれ以上の活性を有しながら、合成化学的に容易に供給することが可能である。既存の化合物群の供給では、フラノース環シントンの合成およびそのグリコシル化反応の工程を必要とするが、本発明に係る化合物は、これらの工程を経ることなく短工程で供給可能である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される全ての専門用語および科学技術用語は、特に言及しない限り、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。
【００１８】
以下に本明細書において用いられる各用語の意味を説明する。各用語は、統一した意味で使用し、単独で用いられる場合も、または他の用語と組み合わされて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
【００１９】
「アルキル」とは、直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノナニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシル、ｎ−テトラでシル、ｎ−ペンタデシル、ｎ−ヘキサデシル等が挙げられる。
【００２０】
「低級アルキル」とは、炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜３の直鎖または分枝状のアルキルを包含し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、およびイソヘキシル等が挙げられる。
【００２１】
「アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する直鎖または分枝状のアルケニルを包含する。具体的にはビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル等を包含する。
【００２２】
「アルキニル」とは、直鎖または分枝状のアルキニルを包含する。具体的には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等を包含する。これらはさらに任意の位置に二重結合を有していてもよい。
【００２３】
「炭素環式基」としては、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよび非芳香族縮合炭素環式基等を包含する。
【００２４】
具体的に「シクロアルキル」とは炭素数３〜１０、好ましくは炭素数３〜８、より好ましくは炭素数４〜８の炭素環式基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシル等を包含する。
【００２５】
具体的に「シクロアルケニル」とは、上記シクロアルキルの環中の任意の位置に１以上の二重結合を有しているものを包含し、具体的にはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロへプチニル、シクロオクチニルおよびシクロヘキサジエニル等が挙げられる。
【００２６】
具体的に「アリール」とは、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリル等を包含し、特にフェニルが好ましい。
【００２７】
具体的に「非芳香族縮合炭素環式基」とは、上記「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」および「アリール」から選択される２個以上の環状基が縮合した基を包含し、具体的にはインダニル、インデニル、テトラヒドロナフチルおよびフルオレニル等が挙げられる。
【００２８】
「Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニルもしくはＣ２−Ｃ２０アルキニルで置換されているアリール」とは、その数の範囲の炭素数を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルで置換されているアリールであり、アリール部分は、上記「アリール」と同様である。好ましい態様としては、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニルまたはＣ２−Ｃ２０アルキニルで置換されているフェニルである。さらに好ましい態様としては、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、またはＣ２−Ｃ１０アルケニルで置換されているフェニルである。
【００２９】
「炭素環アルキル」の炭素環部分も上記「炭素環式基」と同様である。
【００３０】
「炭素環アルキル」のアルキル部分も上記「アルキル」と同様である。
【００３１】
「複素環式基」としては、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有するヘテロアリール、非芳香族複素環式基、２環の縮合複素環式基、３環の縮合複素環式基等の複素環式基を包含する。
【００３２】
具体的に「ヘテロアリール」とは、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等の５〜６員の芳香族環式基が挙げられる。
【００３３】
具体的に「非芳香族複素環式基」とは、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキセタニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、テトラヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル等が挙げられる。
【００３４】
具体的に「２環の縮合複素環式基」とは、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、チエノピリジル、チエノピロリル、チエノピラゾリル、チエノピラジニル、フロピロリル、チエノチエニル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、チアゾロピリジル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロトリアニジル、ピリダゾロピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンズオキサジニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキソニル、クロマニル、クロメニル、オクタヒドロクロメニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾオキセジニル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、ジヒドロチエノジオキシニル等が挙げられる。
【００３５】
具体的に「３環の縮合複素環式基」とは、カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル、イミダゾキノリル、テトラヒドロカルバゾリル等が挙げられる。
【００３６】
「複素環式基」の好ましい態様としては５〜６員のヘテロアリールまたは非芳香族複素環式基である。
【００３７】
「置換もしくは非置換の炭素環式基」および「置換もしくは非置換の複素環式基」の置換基としては、低級アルキルおよび置換基群αからなる群から選択される１以上の基が挙げられる。
【００３８】
「複素環アルキル」の複素環部分も上記「複素環式基」と同様である。
【００３９】
「複素環アルキル」のアルキル部分も上記「アルキル」と同様である。
【００４０】
「Ｒ４もしくはＲ５のいずれかがＲ３と一緒になって複素環を形成し」および「Ｒ８およびＲ９が一緒になって複素環を形成し」の複素環も上記「複素環」と同様である。
【００４１】
「溶媒和物」とは、例えば有機溶媒との溶媒和物（例えば、アルコール（例：エタノール）和物）、水和物等を包含する。水和物を形成する時は、任意の数の水分子と配位していてもよい。
【００４２】
製薬上許容されるプロドラッグとしては、当該分野において公知の任意の形態を採用することができる。プロドラッグは生体の代謝機構を逆手にとり、もとのままの形では薬作用を示さないかまたは非常に弱い活性を示すのみであるが、生体内で代謝されることで、初めて薬理活性を示すか薬理活性が増大されるように修飾されているもののことをいう。塩、溶媒和物などのほか、エステル、アミドなどもプロドラッグの一例として挙げることができる。
【００４３】
本発明の化合物は製薬上許容される塩を包含する。例えば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウムまたはカリウム等）、アルカリ土類金属（マグネシウムまたはカルシウム等）、アンモニウム、有機塩基およびアミノ酸との塩、または無機酸（塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸またはヨウ化水素酸等）、および有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはエタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、リン酸、酒石酸またはメタンスルホン酸等が好ましい。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
【００４４】
また、本発明の化合物は特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（ケト−エノール異性体、イミン-エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体および回転異性体等）やラセミ体を含むものである。
【００４５】
本発明に係る化合物の特徴は、Ｍｕｒａｙｍｙｃｉｎ類が有するアミノフラノース部分を、式（Ｉ）における部分構造式（Ｉ’）
【００４６】
【化２】
【００４７】
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびｍは、上記と同義である。）
に変換したことである。
【００４８】
本発明に係る化合物の別の特徴は、式（Ｉ）のＲ２に対して、Ｃ４−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、Ｃ２−Ｃ２０アルキニルまたはＣ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニルもしくはＣ２−Ｃ２０アルキニルで置換されているアリールを適用したことである。
【００４９】
Ｒ２の好ましい態様は、Ｃ４−Ｃ２０アルキル、Ｃ９−Ｃ２０アルケニル、Ｃ３−Ｃ２０アルキニルまたはＣ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニルもしくはＣ２−Ｃ２０アルキニルで置換されているアリールである。
【００５０】
Ｒ２のより好ましい態様は、Ｃ１１−Ｃ２０アルキル、Ｃ９−Ｃ２０アルケニル、またはＣ１−Ｃ１０アルキル、もしくはＣ２−Ｃ１０アルケニルで置換されているアリールである。
【００５１】
Ｒ２のさらに好ましい態様は、Ｒ２がＣ１１−Ｃ２０アルキル、またはＣ９−Ｃ２０アルケニルである。
【００５２】
本発明化合物は、上記の構造を有することで合成上有利である。また細胞内移行性や抗菌活性等が改善されている。
【００５３】
（本発明の化合物の製造法）
本発明の化合物の一般的製造法を以下に例示する。また、抽出、精製などは、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。
【００５４】
本発明の化合物の合成は、当該分野において公知の手法を参酌しながら実施することができる。
【００５５】
原料化合物は、市販の化合物であるか、非特許文献５または６に記載されたもの、このほか本明細書において記載されたものならびに本明細書において他に引用された文献に記載されるものならびに他に公知の化合物を利用することができる。
【００５６】
本発明の化合物の中には、互変異性体が存在し得るものがあるが、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。
【００５７】
本発明の化合物の塩を取得したいとき、本発明の化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸または塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。
【００５８】
また、本発明の化合物およびその製薬上許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物（水和物ないし溶媒和物）の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明に包含される。
【００５９】
本発明の化合物の例は、実施例において種々列挙されており、当業者はこれらを参考にして、本発明の例示されていない化合物をも製造、使用することができる。
【００６０】
実施例に記載した本発明の化合物の代表的な一般合成法を、下記の一般合成法に示した。実施例に記載の化合物は、概ねこれらに従って合成したが、特にこれらの方法に限定はされるものではない。化合物の製造にあたり利用可能な反応溶媒、塩基、還元剤等を下記に記載した。下記一般合成法においては、それらの中でも好ましいものを提示したが、特にそれらに限定されるものではない。
（１）反応溶媒：ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、飽和炭化水素類（例、シクロヘキサン、ヘキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）、水およびそれらの混合溶媒等。
（２）塩基：金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなど）、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウム、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）、２，６−ルチジンなど）、ピリジン、アルキルリチウム（ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）、ｓｅｃ−ブチルリチウム（ｓｅｃ−ＢｕＬｉ）、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ））等。
（３）還元剤：H2雰囲気下で使用するPd炭素などの担持金属、水素化ほう素ナトリウム、水素化ほう素リチウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、ボラン錯体、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、シアン化水素化ほう素ナトリウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ−ＡｌＴＭ）、水素化アルミニウムリチウム等。
【００６１】
本発明に係る化合物（Ｉ）は、下記方法により製造することができる。
【００６２】
一般合成例Ａ：化合物（Ａ３）の合成
【００６３】
【化３】
【００６４】
（式中、Ｒ１、Ｒa1およびＲa２は、各々独立して置換もしくは非置換の低級アルキルであり、Ｐｇ１は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）基、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基などのアミノ保護基であり、その他の各記号は前記と同義）
非特許文献５にも同様の合成法が開示されている。開示されている方法と同様の合成法を用いて、化合物（Ａ３）を以下の工程により合成することができる。
【００６５】
第一工程
市販または公知の方法により調製できる化合物（Ａ１）をトルエン、クロロホルム、ジクロロメタン等の溶媒中、濃硫酸などの酸の存在下で、Ｒａ１Ｒａ２Ｃ（＝Ｏ）で示されるケトンと０℃〜１５０℃、好ましくは０℃以下で、０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、アセタール保護された化合物を得ることができる。
【００６６】
第二工程
上記で得られたアセタール保護された化合物を、アセトニトリル、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、２−ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ）などの酸化剤の存在下で、０℃〜１５０℃、好ましくは還流条件下で、０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、アルデヒド化合物を得ることができる。
【００６７】
第三工程
上記で得られたアルデヒド化合物を、アセトニトリル、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨＣＯ２Ｒ１で（ＲｘＯ）２Ｐ(Ｏ)ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１）示される化合物または（ＲｘＯ）２Ｐ（Ｏ）ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１）を塩基処理して得られるイリド（式中、Ｒｘは低級アルキルなどのリン酸保護基）と、−８０℃〜５０℃、好ましくは−８０〜−２０℃で、０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜１２時間反応させることにより、化合物（Ａ２）を得ることができる。
【００６８】
第四工程
化合物（Ａ２）を、アルコール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等の溶媒中、ｔ−ＢｕＯＣｌ／ＮａＯＨの存在下、ならびにＫ２ＯｓＯ２（ＯＨ）４触媒および［ＤＨＱＤ］２ＡＱＮなどのキラル配位子の存在下、Ｐｇ’ＮＨ２で示される化合物を、−８０℃〜５０℃、好ましくは０〜２５℃で、０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜１２時間反応させること（いわゆる、シャープレス不斉アミノヒドロキシ化反応）により、化合物（Ａ３）を得ることができる。
【００６９】
一般合成例Ｂ：化合物（Ａ９）の合成
【００７０】
【化４】
【００７１】
（式中、Pｇ２は、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基などのヒドロキシ保護基であり、その他の各記号は前記と同義）
第一工程
化合物（Ａ３）をテトラヒドロフラン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、水などの溶媒中またはエタノール−水等の混合溶媒中、トリフルオロ酢酸などの酸の存在下で、０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１００℃で、０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、アセタール保護基のみを脱保護した化合物を得ることができる。
【００７２】
第二工程
上記脱保護した化合物を、ジメチルホルムアミド、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、イミダゾールなどの塩基存在下、Ｐｇ２−Ｘ１（Ｘ１は、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素などのハライドまたはトリフルオロメタンスルホニル基を示す）で示される化合物と、−８０℃〜１００℃、好ましくは０〜２５℃で、０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間、反応させることにより、化合物（Ａ４）を得ることができる。
【００７３】
第三工程
化合物（Ａ４）を、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、水などの溶媒中またはエタノール−水等の混合溶媒中、例えばH2雰囲気下で水酸化パラジウム／炭素などの金属を用いる還元条件下で、０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１００℃で、０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、Ｐｇ１基部分のみを還元し、化合物（Ａ５）を得ることができる。
【００７４】
第四工程
化合物（Ａ５）を、ジメチルホルムアミド、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、
【００７５】
【化５】
【００７６】
で示される化合物と、０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１００℃で、０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、中間体（Ａ６）を生成することができる。
【００７７】
第五工程
上記の中間体（Ａ６）を、トリエチルアミンなどの塩基存在下、Ｒ２Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１（Ｘ１は、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素などのハライドを示す）で示されるアシルハライドと、０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１００℃で、０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物（Ａ７）を得ることができる。
【００７８】
第六工程
化合物（Ａ７）を、ジメチルホルムアミド、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、チオフェノール（ＰｈＳＨ）およびチオアセテートナトリウム（ＮａＳＭｅ）などを用いる還元条件下で、０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１００℃で、０．５時間〜数日間、好ましくは１時間〜３日間反応させることにより、Ｒ１基を脱保護し、ならびにアジド基部分を還元して、化合物（Ａ８）を得ることができる。
【００７９】
第七工程
化合物（Ａ８）を、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中またはこれらの混合溶媒中、３ＨＦ・Ｅｔ３Ｎ錯体、ＨＦ・ピリジン錯体などフッ化水素塩の存在下で、０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１００℃で、０．５時間〜数日間、好ましくは１時間〜３日間反応させることにより、Ｐｇ２基を脱保護し、化合物（Ａ９）を得ることができる。
【００８０】
一般合成法Ｂにおける別の態様において、以下の一般合成法Ｂ’の方法で、化合物（Ａ７）から化合物（Ａ１０）を経て、化合物（Ａ８）を得ることができる。
【００８１】
一般合成法Ｂ’：化合物（Ａ８）の合成
【００８２】
【化６】
【００８３】
（式中、各記号は前記と同義）
第一工程
ａ）化合物（Ａ７）を、ジメチルホルムアミド、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、チオフェノール（ＰｈＳＨ）およびチオアセテートナトリウム（ＮａＳＭｅ）で、０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１００℃で、０．５時間〜数日間、好ましくは１時間〜３日間反応させることにより、Ｒ１基を脱保護し、化合物（Ａ１０）を得ることができる。または、ｂ）化合物（Ａ７）を、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、ヨウ化リチウム（LiI）で、０．５時間〜数日間、好ましくは１時間〜３日間加熱（４０℃〜１５０℃）することにより、Ｒ１基のみを脱保護し、化合物（Ａ１０）を得ることができる。
【００８４】
第二工程
化合物（Ａ１０）を、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、水などの溶媒中またはエタノール−水等の混合溶媒中、例えばH2雰囲気下で水酸化パラジウム／炭素などの金属を用いる還元条件下で、０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１００℃で、０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、アジド基部分を還元して、化合物（Ａ８）を得ることができる。
【００８５】
一般合成法Ｂにおける別の態様において、以下の一般合成法Ｂ’’の方法で、化合物（Ａ１０）から化合物（Ａ９）を得ることができる。
【００８６】
一般合成法Ｂ’'：化合物（Ａ９）の合成
【００８７】
【化７】
【００８８】
（式中、各記号は前記と同義）
第一工程
化合物（Ａ１０）を、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中またはこれらの混合溶媒中、３ＨＦ・Ｅｔ３Ｎ錯体、ＨＦ・ピリジン錯体などなどフッ化水素塩の存在下で、０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１００℃で、０．５時間〜数日間、好ましくは１時間〜３日間反応させることにより、Ｐｇ２基のみを脱保護した化合物（Ａ１３）を得ることができる。
【００８９】
第二工程
得られた化合物（Ａ１３）を、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、水などの溶媒中またはエタノール−水等の混合溶媒中、例えばH2雰囲気下で水酸化パラジウム／炭素などの金属を用いる還元条件下で、０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１００℃で、０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、アジド基部分を還元して、化合物（Ａ９）を得ることができる。
【００９０】
一般合成法Ｃ：化合物（Ａ１１）の合成
【００９１】
【化８】
【００９２】
（式中、各記号は前記と同義）
第一工程
化合物（Ａ７）を、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中またはこれらの混合溶媒中、３ＨＦ・Ｅｔ３Ｎ錯体、ＨＦ・ピリジン錯体などなどフッ化水素塩の存在下で、０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１００℃で、０．５時間〜数日間、好ましくは１時間〜３日間反応させることにより、Ｐｇ２基のみを脱保護した化合物（Ａ１４）を得ることができる。
【００９３】
第二工程
得られた化合物（Ａ１４）を、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、水などの溶媒中またはエタノール−水等の混合溶媒中、例えばH2雰囲気下で水酸化パラジウム／炭素などの金属を用いる還元条件下で、０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１００℃で、０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、アジド基部分を還元して、化合物（Ａ１１）を得ることができる。
【００９４】
一般合成法Ｄ：化合物（Ａ１２）の合成
【００９５】
【化９】
【００９６】
（式中、各記号は前記と同義）
化合物（Ａ１１）を、ジメチルホルムアミド、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、Ｒ３−Ｘ２（Ｘ２は、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素などのハライド、および適切な脱離基を示す）で示される化合物と、０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１００℃で、０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物（Ａ１２）を得ることができる。
【００９７】
または化合物（Ａ１１）を、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、酢酸などの酸とトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）, シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）などの還元剤共存下で、Ｒｙ−ＣＨＯ（ここで、Ｒ３＝Ｒｙ−ＣＨ２−であり、式中Ｒｙは水素または低級アルキルを示す）で示される化合物と、０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜６０℃で、０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物（Ａ１２）を得ることができる。
【００９８】
上記すべての工程において、反応の障害となる置換基（例えば、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボニル、カルボキシル等）を有する場合には、Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons)等に記載の方法で予め保護し、望ましい段階でその保護基を除去すればよい。
【００９９】
また、上記すべての工程について、実施する工程の順序を適宜変更することができ、各中間体を単離して次の工程に用いてもよい。
【０１００】
（好ましい実施形態）
本発明の好ましい実施形態を、以下に例示する。各記号は上記記載と同義である。
【０１０１】
本発明に係る化合物のうち、以下の化合物が好ましい。
【０１０２】
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目１と同義である。
【０１０３】
一般式（Ｉ）：
【０１０４】
【化１０】
【０１０５】
において、
（Ａ１）
（Ａ１−１）Ｒ１としては、−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、または−ＮＲ８Ｒ９である基が挙げられる。
（Ａ１−２）Ｒ１として好ましくは、−ＮＲ８Ｒ９である基が挙げられる。
（Ａ１−３）Ｒ１としてさらに好ましくは、−ＯＨ、または−Ｏ−低級アルキルである基が挙げられる。
【０１０６】
（Ａ２）
（Ａ２−１）Ｒ２としては、Ｃ４−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、またはＣ２−Ｃ２０アルキニル、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニルもしくはＣ２−Ｃ２０アルキニルで置換されているアリールが挙げられる。
（Ａ２−２）Ｒ２として好ましくは、Ｃ４−Ｃ２０アルキル、Ｃ９−Ｃ２０アルケニル、Ｃ３−Ｃ２０アルキニル、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニルもしくはＣ２−Ｃ２０アルキニルで置換されているアリールである基が挙げられる。
（Ａ２−３）Ｒ２としてさらに好ましくは、Ｃ１１−Ｃ２０アルキル、Ｃ９−Ｃ２０アルケニル、またはＣ１−Ｃ１０アルキル、もしくはＣ２−Ｃ１０アルケニルで置換されているアリールである基が挙げられる。
（Ａ２−４）Ｒ２として最も好ましくは、Ｃ１１−Ｃ２０アルキル、またはＣ９−Ｃ２０アルケニルである基が挙げられる。
【０１０７】
（Ａ３）
（Ａ３−１）Ｒ３としては、水素または低級アルキルである基が挙げられる。
（Ａ３−２）Ｒ３として好ましくは、水素が挙げられる。
【０１０８】
（Ａ４）
（Ａ４−１）Ｒ４およびＲ５としては、それぞれ独立して水素、低級アルキル、炭素環式基、複素環式基、炭素環アルキル、複素環アルキルである基が挙げられ、またはＲ４もしくはＲ５のいずれかがＲ３と一緒になって複素環を形成していてもよい。
（Ａ４−２）Ｒ４およびＲ５として好ましくは、それぞれ独立して水素または低級アルキルである基が挙げられ、またはＲ４もしくはＲ５のいずれかがＲ３と一緒になって複素環を形成していてもよい。
【０１０９】
（Ａ６）
（Ａ６−１）Ｒ６およびＲ７としては、それぞれ独立して水素または低級アルキルである基が挙げられる。
（Ａ６−２）Ｒ６およびＲ７として好ましくは、Ｒ６およびＲ７がいずれも水素である。
【０１１０】
（Ａ８）
（Ａ８−１）Ｒ８およびＲ９としては、それぞれ独立して水素、低級アルキル、炭素環式基、複素環式環、炭素環アルキル、複素環アルキルである基が挙げられ、またはＲ８およびＲ９が一緒になって複素環を形成していてもよい。
（Ａ８−２）Ｒ８およびＲ９として好ましくは、それぞれ独立して水素、低級アルキル、炭素環式基、複素環式環である基が挙げられ、またはＲ８およびＲ９が一緒になって複素環を形成していてもよい。
【０１１１】
（Ａｍ）
ｍとしては、０−３の整数が挙げられる。
【０１１２】
本発明の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の置換基、ならびにｍの組み合わせが以下のものである化合物が好ましい：
Ｒ１は（Ａ１−１）〜（Ａ１−３）のうちのいずれかであり、
Ｒ２は（Ａ２−１）〜（Ａ２−４）のうちのいずれかであり、
Ｒ３は（Ａ３−１）〜（Ａ３−２）のうちのいずれかであり、
Ｒ４は（Ａ４−１）〜（Ａ４−２）のうちのいずれかであり、
Ｒ５は（Ａ４−１）〜（Ａ４−２）のうちのいずれかであり、
Ｒ６は（Ａ６−１）〜（Ａ６−２）のうちのいずれかであり、
Ｒ７は（Ａ６−１）〜（Ａ６−２）のうちのいずれかであり、
Ｒ８は（Ａ８−１）〜（Ａ８−２）のうちのいずれかであり、
Ｒ９は（Ａ８−１）〜（Ａ８−２）のうちのいずれかであり、
ｍは（Ａｍ）である、化合物。
【０１１３】
（医薬）
本発明の化合物またはその製薬上許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが好ましい。また、それら医薬製剤は、動物および人に使用される。
【０１１４】
本発明に係る化合物は、核酸系抗生物質である。本発明化合物はスペクトルの広い抗菌活性を有し、人を含む各種哺乳動物における病原性細菌により生ずる種々の疾病、例えば気道感染症、尿路感染症、呼吸器感染症、敗血症、腎炎、胆嚢炎、口腔内感染症、心内膜炎、肺炎、骨髄膜炎、中耳炎、腸炎、蓄膿、創傷感染、日和見感染等の予防又は治療のために使用され得る。
【０１１５】
本発明に係る化合物は、特にメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、ペニシリン耐性肺炎ブドウ球菌（ＰＲＳＰ）、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（ＶＲＳＡ）等を含むグラム陽性菌に対して高い抗菌活性を示す。また、緑膿菌、大腸菌、インフルエンザ菌等を含むグラム陰性菌に対しても抗菌活性を示す。ＭｒａＹの阻害作用を有する化合物は、β−ラクタム系抗生物質の標的よりも生合成経路において上流の位置で作用するため、β−ラクタム系抗生物質に耐性を有する菌、例えばβ−ラクタム耐性緑膿菌に対しても有効性が期待される。
【０１１６】
本発明に係る化合物は、既存の核酸系抗生物質と比較して、同程度またはそれ以上の活性を有しながら、合成化学的に容易に供給できる。既存の化合物群の供給では、フラノース環シントンの合成およびそのグリコシル化反応の工程を必要とするが、本発明に係る化合物は、これらの工程を経ることなく短工程で供給可能である。具体的には、上記グリコシル化反応は導入時に二種類の異性体（αおよびβ体）が生成し、この立体異性体分離がしばしば困難であるが、本発明ではこのグリコシル化工程が不要であるため、化合物を短工程で供給可能である。また、既存の化合物群の供給工程では、しばしば困難なウレアジペプチド中間体合成を含むが、本発明ではこの工程を必要としないため、化合物をより容易に供給可能である。さらに、最終生成物である化合物（Ｉ）は、例えばＨＰＬＣ分取による立体異性体の分離が不要であり、合成化学的な利点を有する。さらに本発明に係る化合物は、経口吸収性が高い、良好なバイオアベイラビリティーを示す、半減期が長い、および細胞内移行性等の利点を有する。以上から、本発明に係る化合物は優れた医薬品になりうる。
【０１１７】
投与量は疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、または体重によっても異なるが、成人に経口で投与する場合、通常０．１μｇ〜１ｇ／日であり、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／日であり、非経口投与の場合には通常１μｇ〜１０ｇ／日であり、好ましくは０．１〜２ｇ／日である。投与回数は、１日１回または分割して投与するのが好ましい。
【０１１８】
投与経路は、治療に際し最も効果的なものを使用するのが好ましく、経口または例えば、直腸内、口腔内、皮下、筋肉内、静脈内等の非経口をあげることができる。
投与形態としては、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、座剤、注射剤等がある。経口投与に適当な、例えば乳剤およびシロップ剤のような液体調製物は、水、ショ糖、ソルビット、果糖等の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等のグリコール類、ゴマ油、オリーブ油、大豆油等の油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミント等のフレーバー類等を使用して製造できる。また、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤等は、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニット等の賦形剤、澱粉、アルギン酸ソーダ等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン等の結合剤、脂肪酸エステル等の界面活性剤、グリセリン等の可塑剤等を用いて製造できる。
【０１１９】
非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受容者の血液と等張である活性化合物を含む滅菌水性製剤からなる。例えば、注射剤の場合、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体等を用いて注射用の溶液を調製する。
【０１２０】
局所製剤は、活性化合物を１種もしくはそれ以上の媒質、例えば鉱油、石油、多価アルコール等または局所医薬製剤に使用される他の基剤中に溶解または懸濁させて調製する。
腸内投与のための製剤は、通常の担体、例えばカカオ脂、水素化脂肪、水素化脂肪カルボン酸等を用いて調製し、座剤として提供される。
【０１２１】
本発明の化合物は、医薬としての有用性を備えた化合物である。ここで、医薬としての有用性としては、細胞内移行性が向上するため、強い抗菌活性を有するという点、および血中のエステラーゼ等の酵素に耐性である点、クリアランスが小さい点、または、半減期が薬効を発現するために十分長い点などが含まれる。
【０１２２】
以下、実施例により、本発明の構成をより詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。以下において使用した試薬類は、特に言及した場合を除いて、市販されているものを使用した。
【実施例】
【０１２３】
以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
【０１２４】
実施例中、各略号の意味は以下の通りである。
Ｍｅ メチル
Ｅｔ エチル
ｉ−Ｐｒ イソプロピル
ｔ−Ｂｕ ｔ−ブチル
Ｐｈ フェニル
Ｂｎ ベンジル
Ｂｏｃ ｔ−ブトキシカルボニル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド。
【０１２５】
実施例１ 化合物（2）の合成
【０１２６】
【化１１】
【０１２７】
（式中、Ｈ２ＳＯ４は硫酸を示し、ＩＢＸはｏ−ヨードキシ安息香酸を示し、ＭｅＣＮはアセトニトリルを示し、ＣＨ２Ｃｌ２はジクロロメタンを示し、［ＤＨＱＤ］２ＡＱＮはビス（ジヒドロキニジノ）アントラキノンを示し、ｔ−ＢｕＯＣｌはｔ−ブチルハイポクロライトを示し、ＮａＯＨは水酸化ナトリウムを示す。）
化合物（2）を、Hirano, S., Ichikawa, S., Matsuda, A., J. Org. Chem., 2007, 72, 9936に記載の方法（スキーム１）によって合成した。
【０１２８】
実施例２ 化合物（8a）の合成
【０１２９】
【化１２】
【０１３０】
化合物（8a）をスキーム２に従い、合成した。各工程を以下に詳細に示す。
【０１３１】
実施例２−１ 化合物（3）の合成
【０１３２】
【化１３】
【０１３３】
化合物（2）(1.4g, 3.0 mmol) をトリフルオロ酢酸 (24 mL) と水 (6 mL) の混合溶媒に溶解し、室温で 1 時間撹拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をN,N−ジメチルホルムアミド (30 mL) に溶解し、0 ℃ でイミダゾール (1.8 g, 27 mmol)、ターシャリーブチルジメチルシリルクロライド(1.4 g, 9.0 mmol) を順に加えて室温で 3 日間撹拌した。反応完結後、メタノール (3 mL) を加えて反応を停止し、反応液を酢酸エチル(300 mL) と 水 (200 mL × 4) で分配した。有機層を 0.2 N 塩酸 (200 mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (200mL)、飽和食塩水(200 mL) で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (移動層：ヘキサン/酢酸エチル = 2/1) で精製し、化合物（3）(1.6g, 2.3 mmol, 75%) を 白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.57(br s, 1H, -NH), 7.34-7.26 (m, 6H, -Ph, H-6, J6, 5= 8.0 Hz), 5.72 (d, 1H, H-5 J5, 6 = 8.0 Hz), 5.64 (br s, 1H,-CONH-), 5.31 (d, 1H, H-1’, J1’, 2’ = 5.7 Hz), 5.09 (m,2H, -CO2CH2-), 4.64 (br s, 1H, H-2’), 4.48 (br s,1H, H-6’), 4.36 (br s, 1H, -OH), 4.12, (br s, 3H, H-3’, H-4’, H-5’),3.75 (s, 3H, -CO2Me), 0.89 (s, 9H, t-ブチル), 0.85 (s,9H, t-ブチル), 0.07 (s, 3H, Si-Me), 0.04 (s, 3H, Si-Me), 0.03(s, 3H, Si-Me), 0.00 (s, 3H, Si-Me); ESIMS-LR m/z 716[(M+Na)+]; ESIMS-HR 計算値 716.3011, 実測値 716.2993。
【０１３４】
実施例２−２ 化合物（4）の合成
【０１３５】
【化１４】
【０１３６】
化合物（3）(100mg, 0.14 mmol) をメタノール (3 mL) に溶解し、水酸化パラジウム/炭素 (22 mg) を加えた後、水素ガス雰囲気下室温で 1 時間撹拌した。反応液をろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(移動層：クロロホルム/メタノール = 99/1) で精製して化合物（4）(80.9 mg, 0.14 mmol, 定量) を白色泡状物質として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.95(d, 1H, H-6, J6, 5 = 8.0 Hz), 5.85 (d, 1H, H-1’, J1’,2’ = 5.2 Hz), 5.76 (d, 1H, H-5, J 5, 6 = 8.0 Hz), 4.29(dd, 1H, H-2’, J2’, 1’ = 5.2, J2’, 3’ = 4.6Hz), 4.18 (dd, 1H, H-3’, J3’, 2’ = 4.6, J3’, 4’= 4.0 Hz), 4.08 (dd, 1H, H-4’, J4’, 3’ = 4.0, J4’,5’ = 1.2 Hz), 3.80 (s, 3H, -CO2Me), 3.71 (d, 1H, H-5’, J5’,6’ = 7.5 Hz), 3.67 (d, 1H, H-6’, J6’, 5’ = 7.5 Hz),0.93 (s, 9H, t-ブチル), 0.90 (s, 9H, t-ブチル), 0.10 (s, 3H, Si-Me),0.09 (s, 3H, Si-Me), 0.09 (s, 3H, Si-Me), -0.08 (s, 3H, Si-Me);ESIMS-LR m/z 560 [(M+H)+]; ESIMS-HR 計算値 560.2823, 実測値 560.2808。
【０１３７】
実施例２−３ 化合物（6a）の合成
【０１３８】
【化１５】
【０１３９】
化合物（4）(210mg, 0.38 mmol) をジクロロメタン (5 mL) に溶解し、2−アジドアセトアルデヒド (260 mg, 3.0 mmol) を加え、室温で 30分撹拌した後、トリエチルアミン (130 mg, 1.3 mmol)、パルミトイルクロライド (310 mg, 1.1 mmol) を順に加えて室温で 15 時間撹拌した。反応液をクロロホルム(10 mL) と水 (10 mL)で分配した。有機層を0.2 N 塩酸 (10 mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (10mL)、飽和食塩水 (10mL) で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (移動層：ヘキサン/酢酸エチル = 5/1) で精製し、化合物（6a）(280mg, 0.32 mmol, 84%) を黄色泡状物質として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.24(br s, 1H, -NH), 7.52 (d, 1H, H-6, J6, 5 = 8.0 Hz),5.87 (br s, 1H, H-1’), 5.83 (br s, 1H, H-1”), 5.75 (d, 1H, H-5, J5,6 = 8.0 Hz), 4.76 (d, 1H, H-5’, J5’, 6’ = 5.8 Hz), 4.66(d, 1H, H-6’, J6’, 5’ = 5.8 Hz), 4.22 (br s, 1H, H-3’), 4.13(m, 2H, H-2’, H-4’), 3.88 (s, 3H, -CO2Me), 3.60 (t, 2H, H-2”),2.24 (m, 2H, -COCH2CH2(CH2)12CH2),1.56 (br s, 2H, -COCH2CH2(CH2)12CH2),1.27 (br s, 24H, -COCH2CH2(CH2)12CH2),0.93 (s, 9H, t-ブチル), 0.91 (s, 9H, t-ブチル), 0.88 (t, 3H, -COCH2CH2(CH2)12CH2,J = 6.9 Hz), 0.14 (s, 3H, Si-Me), 0.13 (s, 3H, Si-Me),0.12 (s, 3H, Si-Me), 0.10 (s, 3H, Si-Me); ESIMS-LR m/z 887[(M+Na)+]; ESIMS-HR 計算値 887.5110, 実測値 887.5133。
【０１４０】
実施例２−４ 化合物（6b）の合成
【０１４１】
【化１６】
【０１４２】
実施例２−３に準じて、化合物（4）(130 mg, 0.22 mmol)、3−アジドプロパナール (180 mg, 1.8 mmol)、ジクロロメタン (3.0mL)、トリエチルアミン (160 mg, 1.6 mmol)、パルミトイルクロライド (440 mg, 1.6 mmol) より、化合物（6b）(68mg, 0.078 mmol, 35%) を黄色泡状物質として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.96(br s, 1H, -NH), 7.49 (d, 1H, H-6, J6, 5 = 8.0 Hz),5.87 (br s, 1H, H-1’), 5.87 (br s, 1H, H-1”), 5.74 (d, 1H, H-5, J5,6 = 8.0 Hz), 4.63 (d, 1H, H-5’, J5’, 6’ = 5.7 Hz), 4.51(d, 1H, H-6’, J6’, 5’ = 5.7 Hz), 4.21 (br s, 1H, H-3’), 4.10(m, 2H, H-2’, H-4’), 3.85 (s, 3H, -CO2Me), 3.43 (t, 2H, H-3”,J3”, 2” = 6.9 Hz), 2.14 (m, 2H, -COCH2CH2(CH2)12CH2),2.10-1.92 (m, 2H, H-2”), 1.56 (br s, 2H, -COCH2CH2(CH2)12CH2),1.21 (br s, 24H, -COCH2CH2(CH2)12CH2),0.90 (s, 9H, t-ブチル), 0.87 (s, 9H, t-ブチル), 0.88 (t, 3H, -COCH2CH2(CH2)12CH2,J = 6.9 Hz), 0.12 (s, 3H, Si-Me), 0.11 (s, 3H, Si-Me),0.09 (s, 3H, Si-Me), 0.07 (s, 3H, Si-Me); ESIMS-LR m/z 901[(M+Na)+]; ESIMS-HR 計算値 901.5267, 実測値 901.5249。
【０１４３】
実施例２−５ 化合物（6c）の合成
【０１４４】
【化１７】
【０１４５】
実施例２−３に準じて、化合物（4）(200 mg, 0.35 mmol)、4−アジドブタナール (320 mg, 2.8 mmol,)、ジクロロメタン (5.0 mL)、トリエチルアミン(320 mg, 3.2 mmol)、パルミトイルクロライド (860 mg, 3.2 mmol) より、化合物（6c）(170 mg, 0.21 mmol,61%) を黄色泡状物質として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.37(br s, 1H, -NH), 7.59 (d, 1H, H-6, J6, 5 = 8.2 Hz),5.89 (d, 1H, H-1’, J1’, 2’ = 2.6 Hz), 5.84 (d, 1H, H-5, J5,6 =8.2 Hz), 5.74 (br s, 1H, H-1”), 4.65 (d, 1H, H-5’, J5’, 6’= 6.4 Hz), 4.53 (d, 1H, H-6’, J6’, 5’ = 6.4 Hz), 4.25 (br s,1H, H-3’), 4.10 (m, 2H, H-2’, H-4’), 3.88 (s, 3H, 3.44, -CO2Me),3.38 (t, 2H, H-4”, J4”, 3” = 7.2 Hz), 2.80 (t, 2H, -COCH2CH2(CH2)12CH2),2.49-2.29 (m, 2H, H-2”), 1.95 (m, 2H, H-3”), 1.73 (br s, 2H, -COCH2CH2(CH2)12CH2),1.26 (br s, 24H, -COCH2CH2(CH2)12CH2),0.92 (s, 9H, t-ブチル), 0.90 (s, 9H, t-ブチル), 0.89 (t, 3H, -COCH2CH2(CH2)12CH2,J = 6.9 Hz), 0.11 (s, 3H, Si-Me), 0.09 (s, 3H, Si-Me),0.05 (s, 3H, Si-Me), 0.03 (s, 3H, Si-Me); ESIMS-LR m/z 915[(M+Na)+]; ESIMS-HR 計算値 915.5423, 実測値 915.5417。
【０１４６】
実施例２−６ 化合物（7a）の合成
【０１４７】
【化１８】
【０１４８】
化合物（6a）(120mg, 0.14 mmol) をテトラヒドロフラン (3 mL) に溶解し、ナトリウムメチルチオラート (32 mg, 0.35 mmol)、チオフェノール(38 mg, 0.35 mmol) を順に加えて 65 ℃ で 3 日間加熱還流した。反応液をクロロホルム (5 mL) と0.2 N 塩酸 (5 mL) で分配した。有機層を飽和食塩水(5 mL) で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (移動層：クロロホルム/メタノール = 99/1) で精製し、化合物（7a）(69mg, 0.084 mmol, 60%) を黄色泡状物質として得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.53(d, 1H, H-6, J6,5 = 8.0 Hz), 5.75 (d, 1H, H-1’, J1’,2’ = 4.6 Hz), 5.73 (d, 1H, H-5, J5, 6 = 8.0 Hz), 5.68(t, 1H, H-1”, J1”, 2” = 2.2 Hz), 4.62 (dd, 1H, H-5’, J5’,6’ = 2.3, J5’, 4’ = 2.8 Hz), 4.45 (d, 1H, H-6’, J6’,5’ = 2.3 Hz), 4.44 (dd, 1H, H-3’, J3’, 2’ = 5.2, J3’,4’ = 5.2 Hz), 4.40 (dd, 1H, H-2’, J2’, 3’ = 5.2, J2’,1’ = 4.6 Hz), 4.14 (dd, 1H, H-4’, J4’, 3’ = 5.2, J4’,5’ = 2.8 Hz), 3.52 -3.24 (m, 1H, H-2”), 2.38-2.18 (m, 2H, -COCH2CH2(CH2)12CH2),1.59 (br s, 2H, -COCH2CH2(CH2)12CH2),1.28 (br s, 24H, -COCH2CH2(CH2)12CH2),0.95 (s, 9H, t-ブチル), 0.91 (s, 9H, t-ブチル), 0.89 (t, 3H, -COCH2CH2(CH2)12CH2,J = 6.9 Hz), 0.18 (s, 3H, Si-Me), 0.15 (s, 3H, Si-Me),0.10 (s, 3H, Si-Me), 0.05 (s, 3H, Si-Me); ESIMS-LR m/z 823[(M-H)-]; ESIMS-HR 計算値 823.5073, 実測値 823.5051。
【０１４９】
実施例２−７ 化合物（8a）の合成
【０１５０】
【化１９】
【０１５１】
化合物（7a）(12mg, 0.015 mmol) をアセトニトリル (0.5 mL) とジクロロメタン (0.5 mL) の混合溶液に溶解し、三フッ化水素トリエチルアミン塩(16 mg, 0.10 mmol) を加え、室温で 7.5 時間撹拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣を HPLC (YMC-Pack R&D ODS,250 × 4.6 mm, 移動層：メタノール/水 = 90/10, 保持時間：9.7 分) で精製し、化合物（8a）(7.5 mg, 0.013 mmol,86%) を白色泡状物質として得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.61(d, 1H, H-6, J6, 5 = 8.0 Hz), 5.83 (br s, 1H, H-1’), 5.70 (d,1H, H-5, J5, 6 = 8.0 Hz), 5.58 (br s, 1H, H-1”), 4.63 (dd, 1H,H-5’, J5’, 4’ = 4.0, J5’, 6’ = 3.5 Hz),4.47 (br s, 1H, H-6’), 4.31 (dd, 1H, H-3’, J3’, 2’ = 5.8, J3’,4’ = 4.6 Hz), 4.23 (dd, 1H, H-2’, J2’, 1’ = 4.0, J2’,3’ = 5.8 Hz), 4.11 (dd, 1H, H-4’, J4’, 3’ = 4.6, J4’,5’ = 4.0 Hz), 3.38-3.12 (m, 1H, H-2”) 2.36-2.24 (m, 2H, -COCH2CH2(CH2)12CH2),1.59 (m, 2H, -COCH2CH2(CH2)12CH2),1.28 (br s, 24H, -COCH2CH2(CH2)12CH2l),0.90 (t, 3H, -COCH2CH2(CH2)12CH2,J = 6.9 Hz): ESIMS-LR m/z 595 [(M-H)-]; ESIMS-HR 計算値595.3343, 実測値 559.3331。
【０１５２】
実施例３ 化合物（8b）および（8c）の合成
【０１５３】
【化２０】
【０１５４】
化合物（8b）および（8c）をスキーム３に従い、合成した。各工程を以下に詳細に示す。
【０１５５】
実施例３−１ 化合物（9b）の合成
【０１５６】
【化２１】
【０１５７】
化合物（6b）(44mg, 0.050 mmol) をテトラヒドロフラン (2 mL) に溶解し、ナトリウムメチルチオラート (11 mg, 0.13 mmol)、チオフェノール(14 mg, 0.13 mmol) を順に加えて 65 ℃ で 3 日間加熱還流した。反応液をクロロホルム (5 mL) と0.2 N 塩酸 (5 mL) で分配した。有機層を飽和食塩水(5 mL) で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (移動層：クロロホルム/メタノール = 99/1) で精製し、化合物（9b）(29mg, 0.033 mmol, 67%) を無色泡状物質として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.43(br s, 1H, -NH), 7.58 (d, 1H, H-6, J6, 5 = 8.1 Hz),5.90 (t, 1H, H-1”, J1”, 2” = 6.3 Hz), 5.76 (br s, 1H, H-1’),5.73 (d, 1H, H-5, J5, 6 = 8.1 Hz), 4.64 (d, 1H, H-5’, J5’,6’ = 5.8 Hz), 4.61 (d, 1H, H-6’, J6’, 5’ = 5.8 Hz),4.28 (br s, 1H, H-3’), 4.11 (m, 2H, H-2’, H-4’), 3.44 (t, 2H, H-3”, J3”,2” = 6.9 Hz), 2.32 (m, 2H, -COCH2CH2(CH2)12CH2),2.13-1.96 (m, 2H, H-2”), 1.59 (br s, 2H, -COCH2CH2(CH2)12CH2),1.24 (br s, 24H, -COCH2CH2(CH2)12CH2),0.91 (s, 9H, t-ブチル), 0.90 (s, 9H, t-ブチル), 0.86 (t, 3H, -COCH2CH2(CH2)12CH2,J = 6.9 Hz), 0.13 (s, 3H, Si-Me), 0.11 (s, 3H, Si-Me),0.10 (s, 3H, Si-Me), 0.09 (s, 3H, Si-Me); ESIMS-LR m/z 863[(M-H)-]; ESIMS-HR 計算値 863.5134, 実測値 863.5142。
【０１５８】
実施例３−２ 化合物（9c）の合成
【０１５９】
【化２２】
【０１６０】
実施例３−１に準じて、化合物（6c）(160 mg, 0.17 mmol)、テトラヒドロフラン (3 mL)、ナトリウムメチルチオラート (40 mg, 0.43mmol)、チオフェノール (48 mg, 0.43 mmol)より、化合物（9c）(110 mg, 0.13 mmol, 75%) を白色泡状物質として得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.67(d, 1H, H-6, J6, 5 = 8.0 Hz), 5.95 (d, 1H, H-1’, J1’,2’ = 5.9 Hz), 5.76 (m, 2H, H-5, H-1”, J5, 6 = 8.0Hz), 4.64 (d, 1H, H-5’, J5’, 6’ = 6.3 Hz), 4.59 (d, 1H, H-6’,J6’, 5’ = 6.3 Hz), 4.32 (m, 3H, H-2’, H-3’, H-4’), 3.37 (t,2H, H-4”, J4”, 3” = 6.9 Hz), 2.34 (m, 2H, H-2”), 2.24 (t, 2H,-COCH2CH2(CH2)12CH2,J = 7.2), 1.76 (m, 2H, H-3”), 1.61 (br s, 2H, -COCH2CH2(CH2)12CH2),1.28 (brs, 24H, -COCH2CH2(CH2)12CH2),0.95 (s, 9H, t-ブチル), 0.94 (s, 9H, t-ブチル), 0.90 (t, 3H, -COCH2CH2(CH2)12CH2,J = 6.9 Hz), 0.14 (s, 3H, Si-Me), 0.13 (s, 3H, Si-Me),0.11 (s, 3H, Si-Me), 0.09 (s, 3H, Si-Me); ESIMS-LR m/z 901[(M+Na)+]; ESIMS-HR 計算値 901.5267, 実測値 887.5282。
【０１６１】
実施例３−３ 化合物（8b）の合成
【０１６２】
【化２３】
【０１６３】
化合物（9b）(12mg, 0.014 mmol) をアセトニトリル (0.5 mL) とジクロロメタン (0.5 mL) の混合溶液に溶解し、三フッ化水素トリエチルアミン塩(16 mg, 0.10 mmol) を加え、室温で 3 日間撹拌した。反応液をクロロホルム (3 mL) と0.1 N 塩酸 (3 mL) で分配した。有機層を飽和食塩水(5 mL) で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をメタノール (1 mL) に溶解し、水酸化パラジウム/炭素 (4.4 mg) を加えた後、水素雰囲気下室温で1 時間撹拌した。反応液をろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を HPLC (YMC-Pack R&D ODS, 250 × 4.6 mm, 移動層：メタノール/水= 90/10, 保持時間：9.9 分) で精製し、化合物（8b）(5.5 mg, 0.0090 mmol, 64 %) を白色泡状物質として得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.59(d, 1H, H-6, J6, 5 = 8.0 Hz), 5.85 (d, 1H, H-1’, J1’,2’ = 4.6 Hz), 5.69 (d, 1H, H-5, J5, 6 = 8.0 Hz), 5.65(t, 1H, H-1”, J1”, 2” = 5.2 Hz), 4.63 (dd, 1H, H-5’, J5’,4’ = 3.4, J5’, 6’ = 5.6 Hz), 4.48 (d, 1H, H-6’, J6’,5’ = 4.6 Hz), 4.28 (dd, 1H, H-3’, J3’, 2’ = 5.9, J3’,4’ = 5.9 Hz), 4.22 (dd, 1H, H-2’, J2’, 1’ = 4.6, J2’,3’ = 5.9 Hz), 4.13 (dd, 1H, H-4’, J4’, 3’ = 5.9, I4’,5’ = 3.4 Hz), 3.06 (m, 2H, H-3”), 2.31 (m, 2H, H-2”), 1.58 (m, 2H, -COCH2CH2(CH2)12CH2),1.34 (br s, 2H, -COCH2CH2(CH2)12CH2),1.29 (br s, 24H, -COCH2CH2(CH2)12CH2),0.90 (t, 3H, -COCH2CH2(CH2)12CH2,J = 6.9 Hz); ESIMS-LR m/z 609 [(M-H)-]; ESIMS-HR 計算値609.3500, 実測値 609.3502。
【０１６４】
実施例３−４ 化合物（8c）の合成
【０１６５】
【化２４】
【０１６６】
実施例３−３に準じて、化合物（9c）(26 mg, 0.029 mmol)、アセトニトリル (0.5 mL)、ジクロロメタン (0.5 mL)、三フッ化水素トリエチルアミン塩(48 mg, 0.29 mmol)、メタノール (1 mL)、水酸化パラジウム/炭素 (8.8 mg) より得られた残渣を HPLC (YMC-PackR&D ODS, 250 × 4.6 mm, 移動層：メタノール/水 = 85/15, 保持時間：17 分) で精製し、化合物（8c）(4.1 mg,0.0066 mmol, 23%) を白色泡状物質として得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.60(d, 1H, H-6, J6, 5 = 8.0 Hz), 5.94 (d, 1H, H-1’, J1’,2’ = 4.5 Hz), 5.68 (d, 1H, H-5, J5, 6 = 8.0 Hz), 5.66(t, 1H, H-1”, J1”, 2” = 6.0 Hz), 4.93 (br s, 1H, H-5’), 4.47(d, 1H, H-6’, J6’, 5’ = 5.7), 4.22 (m, 2H, H-2’, H-3’), 4.18(dd, 1H, H-4’, J4’, 3’ = 5.2, J4’, 5’ = 2.9Hz), 2.29 (m, 2H, H-4”), 2.29 (m, 2H, -COCH2CH2(CH2)12CH2),2.01 (m, 2H, H-2”), 1.80 (m,2H, H-3”), 1.60 (br s, 2H, -COCH2CH2(CH2)12CH2),1.29 (br s, 24H, -COCH2CH2(CH2)12CH2),0.90 (t, 3H, -COCH2CH2(CH2)12CH2,J = 6.9 Hz); ESIMS-LR m/z 623 [(M-H)-]; ESIMS-HR 計算値623.3656, 実測値 623.3664。
【０１６７】
実施例４ 化合物（10）の合成
【０１６８】
【化２５】
【０１６９】
実施例３−３に準じて、上記スキーム４の方法で、化合物（6c）(20 mg, 0.022 mmol)、アセトニトリル (0.5 mL)、ジクロロメタン (0.5 mL)、三フッ化水素トリエチルアミン塩(36 mg, 0.22 mmol)、メタノール (1 mL)、水酸化パラジウム/炭素 (6.7 mg) より得られた残渣を HPLC (YMC-PackR&D ODS, 250 × 4.6 mm, 移動層：メタノール/水 = 85/15, 保持時間：4.5 分) で精製し、化合物（10）(7.2mg, 0.011 mmol, 51%) を白色泡状物質として得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.55(d, 1H, H-6, J6,5 = 8.0 Hz), 5.84 (d, 1H, H-1’, J1’,2’ = 4.0 Hz), 5.69 (d, 1H, H-5, J5, 6 = 8.0 Hz), 5.63(brs, 1H, H-1”, J1”, 2” = 6.9 Hz), 4.93 (dd, 1H, H-5’, J5’,4’ = 4.0, J5’, 6’ = 3.5 Hz), 4.47 (br s, 1H, H-6’), 4.31(dd, 1H, H-3’, J3’, 2’ = 5.8, J3’, 4’ = 4.6Hz), 4.23 (dd, 1H, H-2’, J2’, 1’ = 4.0, J2’, 3’= 5.8 Hz), 4.11 (dd, 1H, H-4’, J4’, 3’ = 4.6, J4’,5’ = 4.0 Hz), 3.38-3.03 (m, 1H, H-2”), 2.36-2.24 (m, 2H, H-3”), 1.89 (m,2H, H-4”), 1.74 (m, 2H, -COCH2CH2(CH2)12CH2),1.59 (br s, 2H, -COCH2CH2(CH2)12CH2),1.28 (br s, 24H, -COCH2CH2(CH2)12CH2),0.90 (t, 3H, -COCH2CH2(CH2)12CH2,J = 6.9 Hz); ESIMS-LR m/z 639 [(M+H)+]; ESIMS-HR 計算値639.3969, 実測値 639.3961。
【０１７０】
試験例１ 抗菌活性のインビトロ測定
（試験方法）
NCCLSに準拠した微量液体希釈法により最小発育阻止濃度（MIC：μg/ml）を求めた。用いた菌種は以下の通りである。
（１）Staphylococcus aureus
（２）Enterococcus faecalis
（３）Enterococcus faecium
MIC測定のために用いた菌の前培養にはBrain Heart Infusion Agarを用いた。またMIC測定用培地にはMuller Hinton Brothを用いた。MIC測定のための接種菌量は５ｘ１０５CFU/mlとし、３５℃、20時間培養後に判定した。
試験結果を以下表１に示す。
【０１７１】
【表１】
【０１７２】
製剤例１
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
【０１７３】
成分 式（Ｉ）で表わされる化合物 10mg
乳糖 700mg
コーンスターチ 274mg
HPC-L 16mg
1000mg
式（Ｉ）で表わされる化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらをV型混合機にて混合する。混合末にHPC-L（低粘度ヒドロキシプロピルセルロース）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒 孔径0.5〜1mm）、乾燥工程する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（12/60メッシュ）で櫛過し顆粒剤を得る。
【０１７４】
製剤例２
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
【０１７５】
成分 式（Ｉ）で表わされる化合物 15mg
乳糖 90mg
コーンスターチ 42mg
HPC-L 3mg
150mg
式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらを混合し、混合末にHPC-L溶液を添加して練合、造粒、乾燥する。得られた乾燥顆粒を整粒後、その150mgを4号硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１７６】
製剤例３
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
【０１７７】
成分 式（Ｉ）で表わされる化合物 10mg
乳糖 90mg
微結晶セルロース 30mg
CMC-Na 15mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
150mg
式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖、微結晶セルロース、CMC-Na（カルボキシメチルセルロース ナトリウム塩）を60メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウム混合し、製錠用混合末を得る。本混合末を直打し、150mgの錠剤を得る。
【０１７８】
製剤例４
以下の成分を加温混合後、滅菌して注射剤とした。
【０１７９】
成分 式（Ｉ）で示される化合物 3mg
非イオン界面活性剤 15mg
注射用精製水 1ml
【産業上の利用可能性】
【０１８０】
本発明に係る化合物は、抗菌剤等の医薬品になりうる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗菌活性を有する物質に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヌクレオシドは最も重要な生体物質の１つである。これらは遺伝情報の保存・発現をつかさどるＤＮＡ・ＲＮＡの構成成分であるばかりでなく、補酵素や細胞内情報伝達物質などとして機能したり、細胞内代謝やエネルギー供与にも関与し、多彩かつ重要な役割を担っている。古くからヌクレオシドは創薬化学研究を行う上でよいリードとして認識されており、様々なヌクレオシド系化合物が臨床使用されている。
【０００３】
一方、天然には、ヌクレオシドを構造中に含む化合物が存在する。これは、実に多種多様な生物活性、特に抗がん、抗ウイルス、抗菌、抗真菌活性等の有用な活性を有するものがある。したがって、ヌクレオシド系天然物も創薬開発のよいリードとなりうる。
【０００４】
これらの創薬リードとしての潜在的な価値を創薬研究における成果体として具現化するためには、物理的・化学的安定性や活性の向上、構造の単純化、新たな機能の付加などの改変が必要とされ、それには有機合成化学を基盤とした化学修飾が用いられる。
【０００５】
しかし、ヌクレオシド誘導体を合成する方法には、いくつかの克服すべき問題が存在する。例えば、含窒素芳香環である核酸塩基が基質に含まれているため、その高い配位能から使用できる試薬が限定され、また糖部へ増炭反応を行う際の原料となるアルデヒド、ケトン体が、各種反応条件において不安定であることが挙げられる。これらの問題を克服するために、発明者らは新規作用機序を有する抗菌ヌクレオシドの合成研究を行ってきた。
【０００６】
ペプチドグリカンは細胞壁の主要構成成分であり、その生合成経路において、ＭｒａＹ（細胞内膜酵素トランスロカーゼ Ｉ）が必須な酵素として作用している。よって、細胞壁合成阻害剤となりうるＭｒａＹ阻害剤は、近年抗菌剤開発の新たな標的として注目されており、薬剤耐性菌を含む細菌に対して広く有効な薬剤の創製に繋がることが期待されている。現在臨床で広く利用されているグリコペプチド系（バンコマイシン、テイコプラニン）やβ−ラクタム系抗生物質の標的よりも生合成経路において上流に位置するため、ＭｒａＹ阻害剤は、ＭＲＳＡやＶＲＥといった薬剤耐性菌を含む細菌に対して広く有効な薬剤の創製につながることが期待される（非特許文献１、非特許文献２を参照のこと）。
【０００７】
これまでに新規作用機序を有し、抗菌作用を有するヌクレオシド系化合物の単離や誘導体の合成研究が行なわれてきた。
【０００８】
ＦＲ−９００４９３は、１９８９年に藤沢薬品工業株式会社によって木枯菌から単離された広い抗菌スペクトルを有するヌクレオシド天然物である（特許文献１および２を参考のこと）。またＭｕｒａｙｍｙｃｉｎ類は、２００２年にＷｙｅｔｈ社によって単離された天然物であり、強力なＭｒａＹ阻害活性と黄色ブドウ球菌感染マウスを用いたｉｎ ｖｉｖｏ活性試験で優れた治療効果を示した。またｉｎ ｖｉｖｏ実験において毒性等の副作用は報告されておらず、新規抗菌剤開発のリードとして期待されている（特許文献３〜６、非特許文献３および４を参照のこと）。その他の抗菌作用を有するヌクレオシド系化合物の例としては、特許文献３〜２０、非特許文献５〜９に記載のものが挙げられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特開平１−２９６９９２号明細書
【特許文献２】特開平５−７８３８５号明細書
【特許文献３】国際公開第２００２／０８５３１０号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００２／０８５８６７号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００２／０８６１３９号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００１／１２６４３号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００４／０６７５４４号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００８／０２０５６０号パンフレット
【特許文献９】特開２００３−１２６８７号明細書
【特許文献１０】国際公開第９７／４１２４８号パンフレット
【特許文献１１】特開平５−４７５６０号明細書
【特許文献１２】国際公開第２００４／０４６３６８号パンフレット
【特許文献１３】特開２００５−２４７７２５号明細書
【特許文献１４】特開２００８−７４７１０号明細書
【特許文献１５】特開２００４−１９６７８０号明細書
【特許文献１６】特開２００５−２４７７２５号明細書
【特許文献１７】特開２００６−１１１５９４号明細書
【特許文献１８】特開２００８−７４７１０号明細書
【特許文献１９】特表２００７−５１８７２３号明細書
【特許文献２０】特開平２−３０６９９２号明細書
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】薬学雑誌 2008, 128(10) p1403-1430
【非特許文献２】Expert Opin. Ther. Patents 2007, 17(5) P487-498
【非特許文献３】J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 10260-10261
【非特許文献４】Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 2341-2344
【非特許文献５】J. Org. Chem. 2008, 73, 569-577
【非特許文献６】Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 1854-1856
【非特許文献７】Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, 428-436
【非特許文献８】Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, 5123-5133
【非特許文献９】Nucleic Acids Symposium Series No. 52 557-558
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、抗菌活性を有する化合物を提供することである。より好ましくは、ＭｒａＹの作用を阻害することによって抗菌活性を示す抗菌ヌクレオシド化合物、特にＭｒａＹ阻害剤であるＭｕｒａｙｍｙｃｉｎの新規誘導体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、以下の項目を提供する。
（項目１）
式（Ｉ）：
【００１３】
【化１】
【００１４】
（式中、Ｒ１は−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、または−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ２は、Ｃ４−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、Ｃ２−Ｃ２０アルキニル、またはＣ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニルもしくはＣ２−Ｃ２０アルキニルで置換されているアリールであり、
Ｒ３は、水素または低級アルキルであり、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して水素、低級アルキル、炭素環式基、複素環式基、炭素環アルキル、複素環アルキル、またはＲ４もしくはＲ５のいずれかがＲ３と一緒になって複素環を形成していてもよく、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して水素または低級アルキルであり、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して水素、低級アルキル、炭素環式基、複素環式環、炭素環アルキル、複素環アルキル、またはＲ８およびＲ９が一緒になって複素環を形成していてもよく、
ｍは０−３の整数である。）
で示される化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（項目２）
Ｒ１が−ＯＨ、または−Ｏ−低級アルキルである項目１に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（項目３）
Ｒ１が−ＮＲ８Ｒ９である項目１に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（項目４）
Ｒ８およびＲ９が、それぞれ独立して水素、低級アルキル、炭素環式基、複素環式環、またはＲ８およびＲ９が一緒になって複素環を形成していてもよい項目１または3に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（項目５）
Ｒ２がＣ４−Ｃ２０アルキル、Ｃ９−Ｃ２０アルケニル、Ｃ３−Ｃ２０アルキニル、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニルもしくはＣ２−Ｃ２０アルキニルで置換されているアリールである項目１〜４のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（項目６）
Ｒ２がＣ１１−Ｃ２０アルキル、Ｃ９−Ｃ２０アルケニル、またはＣ１−Ｃ１０アルキル、もしくはＣ２−Ｃ１０アルケニルで置換されているアリールである項目１〜４のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（項目７）
Ｒ２がＣ１１−Ｃ２０アルキル、またはＣ９−Ｃ２０アルケニルである項目１〜４のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（項目８）
Ｒ３が水素である項目１〜７のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（項目９）
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して水素、低級アルキル、またはＲ４もしくはＲ５のいずれかがＲ３と一緒になって複素環を形成していてもよい項目１〜８のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（項目１０）
Ｒ６およびＲ７が、いずれも水素である項目１〜９のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（項目１１）
項目１〜１０のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
（項目１２）
ＭｒａＹ阻害作用を有する項目１１に記載の医薬組成物。
（項目１３）
抗菌活性を有する項目１１に記載の医薬組成物。
【００１５】
以上から、本発明のこれらおよび他の利点は、以下の詳細な説明を読めば、明白である。
【発明の効果】
【００１６】
本発明に係る化合物は、既存の核酸系抗生物質と比較して、同程度またはそれ以上の活性を有しながら、合成化学的に容易に供給することが可能である。既存の化合物群の供給では、フラノース環シントンの合成およびそのグリコシル化反応の工程を必要とするが、本発明に係る化合物は、これらの工程を経ることなく短工程で供給可能である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される全ての専門用語および科学技術用語は、特に言及しない限り、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。
【００１８】
以下に本明細書において用いられる各用語の意味を説明する。各用語は、統一した意味で使用し、単独で用いられる場合も、または他の用語と組み合わされて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
【００１９】
「アルキル」とは、直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノナニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシル、ｎ−テトラでシル、ｎ−ペンタデシル、ｎ−ヘキサデシル等が挙げられる。
【００２０】
「低級アルキル」とは、炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜３の直鎖または分枝状のアルキルを包含し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、およびイソヘキシル等が挙げられる。
【００２１】
「アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する直鎖または分枝状のアルケニルを包含する。具体的にはビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル等を包含する。
【００２２】
「アルキニル」とは、直鎖または分枝状のアルキニルを包含する。具体的には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等を包含する。これらはさらに任意の位置に二重結合を有していてもよい。
【００２３】
「炭素環式基」としては、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよび非芳香族縮合炭素環式基等を包含する。
【００２４】
具体的に「シクロアルキル」とは炭素数３〜１０、好ましくは炭素数３〜８、より好ましくは炭素数４〜８の炭素環式基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシル等を包含する。
【００２５】
具体的に「シクロアルケニル」とは、上記シクロアルキルの環中の任意の位置に１以上の二重結合を有しているものを包含し、具体的にはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロへプチニル、シクロオクチニルおよびシクロヘキサジエニル等が挙げられる。
【００２６】
具体的に「アリール」とは、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリル等を包含し、特にフェニルが好ましい。
【００２７】
具体的に「非芳香族縮合炭素環式基」とは、上記「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」および「アリール」から選択される２個以上の環状基が縮合した基を包含し、具体的にはインダニル、インデニル、テトラヒドロナフチルおよびフルオレニル等が挙げられる。
【００２８】
「Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニルもしくはＣ２−Ｃ２０アルキニルで置換されているアリール」とは、その数の範囲の炭素数を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルで置換されているアリールであり、アリール部分は、上記「アリール」と同様である。好ましい態様としては、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニルまたはＣ２−Ｃ２０アルキニルで置換されているフェニルである。さらに好ましい態様としては、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、またはＣ２−Ｃ１０アルケニルで置換されているフェニルである。
【００２９】
「炭素環アルキル」の炭素環部分も上記「炭素環式基」と同様である。
【００３０】
「炭素環アルキル」のアルキル部分も上記「アルキル」と同様である。
【００３１】
「複素環式基」としては、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有するヘテロアリール、非芳香族複素環式基、２環の縮合複素環式基、３環の縮合複素環式基等の複素環式基を包含する。
【００３２】
具体的に「ヘテロアリール」とは、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等の５〜６員の芳香族環式基が挙げられる。
【００３３】
具体的に「非芳香族複素環式基」とは、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキセタニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、テトラヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル等が挙げられる。
【００３４】
具体的に「２環の縮合複素環式基」とは、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、チエノピリジル、チエノピロリル、チエノピラゾリル、チエノピラジニル、フロピロリル、チエノチエニル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、チアゾロピリジル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロトリアニジル、ピリダゾロピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンズオキサジニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキソニル、クロマニル、クロメニル、オクタヒドロクロメニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾオキセジニル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、ジヒドロチエノジオキシニル等が挙げられる。
【００３５】
具体的に「３環の縮合複素環式基」とは、カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル、イミダゾキノリル、テトラヒドロカルバゾリル等が挙げられる。
【００３６】
「複素環式基」の好ましい態様としては５〜６員のヘテロアリールまたは非芳香族複素環式基である。
【００３７】
「置換もしくは非置換の炭素環式基」および「置換もしくは非置換の複素環式基」の置換基としては、低級アルキルおよび置換基群αからなる群から選択される１以上の基が挙げられる。
【００３８】
「複素環アルキル」の複素環部分も上記「複素環式基」と同様である。
【００３９】
「複素環アルキル」のアルキル部分も上記「アルキル」と同様である。
【００４０】
「Ｒ４もしくはＲ５のいずれかがＲ３と一緒になって複素環を形成し」および「Ｒ８およびＲ９が一緒になって複素環を形成し」の複素環も上記「複素環」と同様である。
【００４１】
「溶媒和物」とは、例えば有機溶媒との溶媒和物（例えば、アルコール（例：エタノール）和物）、水和物等を包含する。水和物を形成する時は、任意の数の水分子と配位していてもよい。
【００４２】
製薬上許容されるプロドラッグとしては、当該分野において公知の任意の形態を採用することができる。プロドラッグは生体の代謝機構を逆手にとり、もとのままの形では薬作用を示さないかまたは非常に弱い活性を示すのみであるが、生体内で代謝されることで、初めて薬理活性を示すか薬理活性が増大されるように修飾されているもののことをいう。塩、溶媒和物などのほか、エステル、アミドなどもプロドラッグの一例として挙げることができる。
【００４３】
本発明の化合物は製薬上許容される塩を包含する。例えば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウムまたはカリウム等）、アルカリ土類金属（マグネシウムまたはカルシウム等）、アンモニウム、有機塩基およびアミノ酸との塩、または無機酸（塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸またはヨウ化水素酸等）、および有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはエタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、リン酸、酒石酸またはメタンスルホン酸等が好ましい。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
【００４４】
また、本発明の化合物は特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（ケト−エノール異性体、イミン-エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体および回転異性体等）やラセミ体を含むものである。
【００４５】
本発明に係る化合物の特徴は、Ｍｕｒａｙｍｙｃｉｎ類が有するアミノフラノース部分を、式（Ｉ）における部分構造式（Ｉ’）
【００４６】
【化２】
【００４７】
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびｍは、上記と同義である。）
に変換したことである。
【００４８】
本発明に係る化合物の別の特徴は、式（Ｉ）のＲ２に対して、Ｃ４−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、Ｃ２−Ｃ２０アルキニルまたはＣ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニルもしくはＣ２−Ｃ２０アルキニルで置換されているアリールを適用したことである。
【００４９】
Ｒ２の好ましい態様は、Ｃ４−Ｃ２０アルキル、Ｃ９−Ｃ２０アルケニル、Ｃ３−Ｃ２０アルキニルまたはＣ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニルもしくはＣ２−Ｃ２０アルキニルで置換されているアリールである。
【００５０】
Ｒ２のより好ましい態様は、Ｃ１１−Ｃ２０アルキル、Ｃ９−Ｃ２０アルケニル、またはＣ１−Ｃ１０アルキル、もしくはＣ２−Ｃ１０アルケニルで置換されているアリールである。
【００５１】
Ｒ２のさらに好ましい態様は、Ｒ２がＣ１１−Ｃ２０アルキル、またはＣ９−Ｃ２０アルケニルである。
【００５２】
本発明化合物は、上記の構造を有することで合成上有利である。また細胞内移行性や抗菌活性等が改善されている。
【００５３】
（本発明の化合物の製造法）
本発明の化合物の一般的製造法を以下に例示する。また、抽出、精製などは、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。
【００５４】
本発明の化合物の合成は、当該分野において公知の手法を参酌しながら実施することができる。
【００５５】
原料化合物は、市販の化合物であるか、非特許文献５または６に記載されたもの、このほか本明細書において記載されたものならびに本明細書において他に引用された文献に記載されるものならびに他に公知の化合物を利用することができる。
【００５６】
本発明の化合物の中には、互変異性体が存在し得るものがあるが、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。
【００５７】
本発明の化合物の塩を取得したいとき、本発明の化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸または塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。
【００５８】
また、本発明の化合物およびその製薬上許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物（水和物ないし溶媒和物）の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明に包含される。
【００５９】
本発明の化合物の例は、実施例において種々列挙されており、当業者はこれらを参考にして、本発明の例示されていない化合物をも製造、使用することができる。
【００６０】
実施例に記載した本発明の化合物の代表的な一般合成法を、下記の一般合成法に示した。実施例に記載の化合物は、概ねこれらに従って合成したが、特にこれらの方法に限定はされるものではない。化合物の製造にあたり利用可能な反応溶媒、塩基、還元剤等を下記に記載した。下記一般合成法においては、それらの中でも好ましいものを提示したが、特にそれらに限定されるものではない。
（１）反応溶媒：ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、飽和炭化水素類（例、シクロヘキサン、ヘキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）、水およびそれらの混合溶媒等。
（２）塩基：金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなど）、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウム、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）、２，６−ルチジンなど）、ピリジン、アルキルリチウム（ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）、ｓｅｃ−ブチルリチウム（ｓｅｃ−ＢｕＬｉ）、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ））等。
（３）還元剤：H2雰囲気下で使用するPd炭素などの担持金属、水素化ほう素ナトリウム、水素化ほう素リチウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、ボラン錯体、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、シアン化水素化ほう素ナトリウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ−ＡｌＴＭ）、水素化アルミニウムリチウム等。
【００６１】
本発明に係る化合物（Ｉ）は、下記方法により製造することができる。
【００６２】
一般合成例Ａ：化合物（Ａ３）の合成
【００６３】
【化３】
【００６４】
（式中、Ｒ１、Ｒa1およびＲa２は、各々独立して置換もしくは非置換の低級アルキルであり、Ｐｇ１は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）基、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基などのアミノ保護基であり、その他の各記号は前記と同義）
非特許文献５にも同様の合成法が開示されている。開示されている方法と同様の合成法を用いて、化合物（Ａ３）を以下の工程により合成することができる。
【００６５】
第一工程
市販または公知の方法により調製できる化合物（Ａ１）をトルエン、クロロホルム、ジクロロメタン等の溶媒中、濃硫酸などの酸の存在下で、Ｒａ１Ｒａ２Ｃ（＝Ｏ）で示されるケトンと０℃〜１５０℃、好ましくは０℃以下で、０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、アセタール保護された化合物を得ることができる。
【００６６】
第二工程
上記で得られたアセタール保護された化合物を、アセトニトリル、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、２−ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ）などの酸化剤の存在下で、０℃〜１５０℃、好ましくは還流条件下で、０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、アルデヒド化合物を得ることができる。
【００６７】
第三工程
上記で得られたアルデヒド化合物を、アセトニトリル、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨＣＯ２Ｒ１で（ＲｘＯ）２Ｐ(Ｏ)ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１）示される化合物または（ＲｘＯ）２Ｐ（Ｏ）ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１）を塩基処理して得られるイリド（式中、Ｒｘは低級アルキルなどのリン酸保護基）と、−８０℃〜５０℃、好ましくは−８０〜−２０℃で、０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜１２時間反応させることにより、化合物（Ａ２）を得ることができる。
【００６８】
第四工程
化合物（Ａ２）を、アルコール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等の溶媒中、ｔ−ＢｕＯＣｌ／ＮａＯＨの存在下、ならびにＫ２ＯｓＯ２（ＯＨ）４触媒および［ＤＨＱＤ］２ＡＱＮなどのキラル配位子の存在下、Ｐｇ’ＮＨ２で示される化合物を、−８０℃〜５０℃、好ましくは０〜２５℃で、０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜１２時間反応させること（いわゆる、シャープレス不斉アミノヒドロキシ化反応）により、化合物（Ａ３）を得ることができる。
【００６９】
一般合成例Ｂ：化合物（Ａ９）の合成
【００７０】
【化４】
【００７１】
（式中、Pｇ２は、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基などのヒドロキシ保護基であり、その他の各記号は前記と同義）
第一工程
化合物（Ａ３）をテトラヒドロフラン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、水などの溶媒中またはエタノール−水等の混合溶媒中、トリフルオロ酢酸などの酸の存在下で、０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１００℃で、０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、アセタール保護基のみを脱保護した化合物を得ることができる。
【００７２】
第二工程
上記脱保護した化合物を、ジメチルホルムアミド、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、イミダゾールなどの塩基存在下、Ｐｇ２−Ｘ１（Ｘ１は、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素などのハライドまたはトリフルオロメタンスルホニル基を示す）で示される化合物と、−８０℃〜１００℃、好ましくは０〜２５℃で、０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間、反応させることにより、化合物（Ａ４）を得ることができる。
【００７３】
第三工程
化合物（Ａ４）を、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、水などの溶媒中またはエタノール−水等の混合溶媒中、例えばH2雰囲気下で水酸化パラジウム／炭素などの金属を用いる還元条件下で、０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１００℃で、０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、Ｐｇ１基部分のみを還元し、化合物（Ａ５）を得ることができる。
【００７４】
第四工程
化合物（Ａ５）を、ジメチルホルムアミド、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、
【００７５】
【化５】
【００７６】
で示される化合物と、０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１００℃で、０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、中間体（Ａ６）を生成することができる。
【００７７】
第五工程
上記の中間体（Ａ６）を、トリエチルアミンなどの塩基存在下、Ｒ２Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１（Ｘ１は、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素などのハライドを示す）で示されるアシルハライドと、０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１００℃で、０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物（Ａ７）を得ることができる。
【００７８】
第六工程
化合物（Ａ７）を、ジメチルホルムアミド、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、チオフェノール（ＰｈＳＨ）およびチオアセテートナトリウム（ＮａＳＭｅ）などを用いる還元条件下で、０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１００℃で、０．５時間〜数日間、好ましくは１時間〜３日間反応させることにより、Ｒ１基を脱保護し、ならびにアジド基部分を還元して、化合物（Ａ８）を得ることができる。
【００７９】
第七工程
化合物（Ａ８）を、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中またはこれらの混合溶媒中、３ＨＦ・Ｅｔ３Ｎ錯体、ＨＦ・ピリジン錯体などフッ化水素塩の存在下で、０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１００℃で、０．５時間〜数日間、好ましくは１時間〜３日間反応させることにより、Ｐｇ２基を脱保護し、化合物（Ａ９）を得ることができる。
【００８０】
一般合成法Ｂにおける別の態様において、以下の一般合成法Ｂ’の方法で、化合物（Ａ７）から化合物（Ａ１０）を経て、化合物（Ａ８）を得ることができる。
【００８１】
一般合成法Ｂ’：化合物（Ａ８）の合成
【００８２】
【化６】
【００８３】
（式中、各記号は前記と同義）
第一工程
ａ）化合物（Ａ７）を、ジメチルホルムアミド、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、チオフェノール（ＰｈＳＨ）およびチオアセテートナトリウム（ＮａＳＭｅ）で、０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１００℃で、０．５時間〜数日間、好ましくは１時間〜３日間反応させることにより、Ｒ１基を脱保護し、化合物（Ａ１０）を得ることができる。または、ｂ）化合物（Ａ７）を、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、ヨウ化リチウム（LiI）で、０．５時間〜数日間、好ましくは１時間〜３日間加熱（４０℃〜１５０℃）することにより、Ｒ１基のみを脱保護し、化合物（Ａ１０）を得ることができる。
【００８４】
第二工程
化合物（Ａ１０）を、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、水などの溶媒中またはエタノール−水等の混合溶媒中、例えばH2雰囲気下で水酸化パラジウム／炭素などの金属を用いる還元条件下で、０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１００℃で、０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、アジド基部分を還元して、化合物（Ａ８）を得ることができる。
【００８５】
一般合成法Ｂにおける別の態様において、以下の一般合成法Ｂ’’の方法で、化合物（Ａ１０）から化合物（Ａ９）を得ることができる。
【００８６】
一般合成法Ｂ’'：化合物（Ａ９）の合成
【００８７】
【化７】
【００８８】
（式中、各記号は前記と同義）
第一工程
化合物（Ａ１０）を、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中またはこれらの混合溶媒中、３ＨＦ・Ｅｔ３Ｎ錯体、ＨＦ・ピリジン錯体などなどフッ化水素塩の存在下で、０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１００℃で、０．５時間〜数日間、好ましくは１時間〜３日間反応させることにより、Ｐｇ２基のみを脱保護した化合物（Ａ１３）を得ることができる。
【００８９】
第二工程
得られた化合物（Ａ１３）を、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、水などの溶媒中またはエタノール−水等の混合溶媒中、例えばH2雰囲気下で水酸化パラジウム／炭素などの金属を用いる還元条件下で、０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１００℃で、０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、アジド基部分を還元して、化合物（Ａ９）を得ることができる。
【００９０】
一般合成法Ｃ：化合物（Ａ１１）の合成
【００９１】
【化８】
【００９２】
（式中、各記号は前記と同義）
第一工程
化合物（Ａ７）を、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中またはこれらの混合溶媒中、３ＨＦ・Ｅｔ３Ｎ錯体、ＨＦ・ピリジン錯体などなどフッ化水素塩の存在下で、０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１００℃で、０．５時間〜数日間、好ましくは１時間〜３日間反応させることにより、Ｐｇ２基のみを脱保護した化合物（Ａ１４）を得ることができる。
【００９３】
第二工程
得られた化合物（Ａ１４）を、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、水などの溶媒中またはエタノール−水等の混合溶媒中、例えばH2雰囲気下で水酸化パラジウム／炭素などの金属を用いる還元条件下で、０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１００℃で、０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、アジド基部分を還元して、化合物（Ａ１１）を得ることができる。
【００９４】
一般合成法Ｄ：化合物（Ａ１２）の合成
【００９５】
【化９】
【００９６】
（式中、各記号は前記と同義）
化合物（Ａ１１）を、ジメチルホルムアミド、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、Ｒ３−Ｘ２（Ｘ２は、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素などのハライド、および適切な脱離基を示す）で示される化合物と、０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１００℃で、０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物（Ａ１２）を得ることができる。
【００９７】
または化合物（Ａ１１）を、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、酢酸などの酸とトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）, シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）などの還元剤共存下で、Ｒｙ−ＣＨＯ（ここで、Ｒ３＝Ｒｙ−ＣＨ２−であり、式中Ｒｙは水素または低級アルキルを示す）で示される化合物と、０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜６０℃で、０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物（Ａ１２）を得ることができる。
【００９８】
上記すべての工程において、反応の障害となる置換基（例えば、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボニル、カルボキシル等）を有する場合には、Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons)等に記載の方法で予め保護し、望ましい段階でその保護基を除去すればよい。
【００９９】
また、上記すべての工程について、実施する工程の順序を適宜変更することができ、各中間体を単離して次の工程に用いてもよい。
【０１００】
（好ましい実施形態）
本発明の好ましい実施形態を、以下に例示する。各記号は上記記載と同義である。
【０１０１】
本発明に係る化合物のうち、以下の化合物が好ましい。
【０１０２】
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目１と同義である。
【０１０３】
一般式（Ｉ）：
【０１０４】
【化１０】
【０１０５】
において、
（Ａ１）
（Ａ１−１）Ｒ１としては、−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、または−ＮＲ８Ｒ９である基が挙げられる。
（Ａ１−２）Ｒ１として好ましくは、−ＮＲ８Ｒ９である基が挙げられる。
（Ａ１−３）Ｒ１としてさらに好ましくは、−ＯＨ、または−Ｏ−低級アルキルである基が挙げられる。
【０１０６】
（Ａ２）
（Ａ２−１）Ｒ２としては、Ｃ４−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、またはＣ２−Ｃ２０アルキニル、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニルもしくはＣ２−Ｃ２０アルキニルで置換されているアリールが挙げられる。
（Ａ２−２）Ｒ２として好ましくは、Ｃ４−Ｃ２０アルキル、Ｃ９−Ｃ２０アルケニル、Ｃ３−Ｃ２０アルキニル、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニルもしくはＣ２−Ｃ２０アルキニルで置換されているアリールである基が挙げられる。
（Ａ２−３）Ｒ２としてさらに好ましくは、Ｃ１１−Ｃ２０アルキル、Ｃ９−Ｃ２０アルケニル、またはＣ１−Ｃ１０アルキル、もしくはＣ２−Ｃ１０アルケニルで置換されているアリールである基が挙げられる。
（Ａ２−４）Ｒ２として最も好ましくは、Ｃ１１−Ｃ２０アルキル、またはＣ９−Ｃ２０アルケニルである基が挙げられる。
【０１０７】
（Ａ３）
（Ａ３−１）Ｒ３としては、水素または低級アルキルである基が挙げられる。
（Ａ３−２）Ｒ３として好ましくは、水素が挙げられる。
【０１０８】
（Ａ４）
（Ａ４−１）Ｒ４およびＲ５としては、それぞれ独立して水素、低級アルキル、炭素環式基、複素環式基、炭素環アルキル、複素環アルキルである基が挙げられ、またはＲ４もしくはＲ５のいずれかがＲ３と一緒になって複素環を形成していてもよい。
（Ａ４−２）Ｒ４およびＲ５として好ましくは、それぞれ独立して水素または低級アルキルである基が挙げられ、またはＲ４もしくはＲ５のいずれかがＲ３と一緒になって複素環を形成していてもよい。
【０１０９】
（Ａ６）
（Ａ６−１）Ｒ６およびＲ７としては、それぞれ独立して水素または低級アルキルである基が挙げられる。
（Ａ６−２）Ｒ６およびＲ７として好ましくは、Ｒ６およびＲ７がいずれも水素である。
【０１１０】
（Ａ８）
（Ａ８−１）Ｒ８およびＲ９としては、それぞれ独立して水素、低級アルキル、炭素環式基、複素環式環、炭素環アルキル、複素環アルキルである基が挙げられ、またはＲ８およびＲ９が一緒になって複素環を形成していてもよい。
（Ａ８−２）Ｒ８およびＲ９として好ましくは、それぞれ独立して水素、低級アルキル、炭素環式基、複素環式環である基が挙げられ、またはＲ８およびＲ９が一緒になって複素環を形成していてもよい。
【０１１１】
（Ａｍ）
ｍとしては、０−３の整数が挙げられる。
【０１１２】
本発明の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の置換基、ならびにｍの組み合わせが以下のものである化合物が好ましい：
Ｒ１は（Ａ１−１）〜（Ａ１−３）のうちのいずれかであり、
Ｒ２は（Ａ２−１）〜（Ａ２−４）のうちのいずれかであり、
Ｒ３は（Ａ３−１）〜（Ａ３−２）のうちのいずれかであり、
Ｒ４は（Ａ４−１）〜（Ａ４−２）のうちのいずれかであり、
Ｒ５は（Ａ４−１）〜（Ａ４−２）のうちのいずれかであり、
Ｒ６は（Ａ６−１）〜（Ａ６−２）のうちのいずれかであり、
Ｒ７は（Ａ６−１）〜（Ａ６−２）のうちのいずれかであり、
Ｒ８は（Ａ８−１）〜（Ａ８−２）のうちのいずれかであり、
Ｒ９は（Ａ８−１）〜（Ａ８−２）のうちのいずれかであり、
ｍは（Ａｍ）である、化合物。
【０１１３】
（医薬）
本発明の化合物またはその製薬上許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが好ましい。また、それら医薬製剤は、動物および人に使用される。
【０１１４】
本発明に係る化合物は、核酸系抗生物質である。本発明化合物はスペクトルの広い抗菌活性を有し、人を含む各種哺乳動物における病原性細菌により生ずる種々の疾病、例えば気道感染症、尿路感染症、呼吸器感染症、敗血症、腎炎、胆嚢炎、口腔内感染症、心内膜炎、肺炎、骨髄膜炎、中耳炎、腸炎、蓄膿、創傷感染、日和見感染等の予防又は治療のために使用され得る。
【０１１５】
本発明に係る化合物は、特にメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、ペニシリン耐性肺炎ブドウ球菌（ＰＲＳＰ）、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（ＶＲＳＡ）等を含むグラム陽性菌に対して高い抗菌活性を示す。また、緑膿菌、大腸菌、インフルエンザ菌等を含むグラム陰性菌に対しても抗菌活性を示す。ＭｒａＹの阻害作用を有する化合物は、β−ラクタム系抗生物質の標的よりも生合成経路において上流の位置で作用するため、β−ラクタム系抗生物質に耐性を有する菌、例えばβ−ラクタム耐性緑膿菌に対しても有効性が期待される。
【０１１６】
本発明に係る化合物は、既存の核酸系抗生物質と比較して、同程度またはそれ以上の活性を有しながら、合成化学的に容易に供給できる。既存の化合物群の供給では、フラノース環シントンの合成およびそのグリコシル化反応の工程を必要とするが、本発明に係る化合物は、これらの工程を経ることなく短工程で供給可能である。具体的には、上記グリコシル化反応は導入時に二種類の異性体（αおよびβ体）が生成し、この立体異性体分離がしばしば困難であるが、本発明ではこのグリコシル化工程が不要であるため、化合物を短工程で供給可能である。また、既存の化合物群の供給工程では、しばしば困難なウレアジペプチド中間体合成を含むが、本発明ではこの工程を必要としないため、化合物をより容易に供給可能である。さらに、最終生成物である化合物（Ｉ）は、例えばＨＰＬＣ分取による立体異性体の分離が不要であり、合成化学的な利点を有する。さらに本発明に係る化合物は、経口吸収性が高い、良好なバイオアベイラビリティーを示す、半減期が長い、および細胞内移行性等の利点を有する。以上から、本発明に係る化合物は優れた医薬品になりうる。
【０１１７】
投与量は疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、または体重によっても異なるが、成人に経口で投与する場合、通常０．１μｇ〜１ｇ／日であり、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／日であり、非経口投与の場合には通常１μｇ〜１０ｇ／日であり、好ましくは０．１〜２ｇ／日である。投与回数は、１日１回または分割して投与するのが好ましい。
【０１１８】
投与経路は、治療に際し最も効果的なものを使用するのが好ましく、経口または例えば、直腸内、口腔内、皮下、筋肉内、静脈内等の非経口をあげることができる。
投与形態としては、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、座剤、注射剤等がある。経口投与に適当な、例えば乳剤およびシロップ剤のような液体調製物は、水、ショ糖、ソルビット、果糖等の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等のグリコール類、ゴマ油、オリーブ油、大豆油等の油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミント等のフレーバー類等を使用して製造できる。また、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤等は、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニット等の賦形剤、澱粉、アルギン酸ソーダ等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン等の結合剤、脂肪酸エステル等の界面活性剤、グリセリン等の可塑剤等を用いて製造できる。
【０１１９】
非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受容者の血液と等張である活性化合物を含む滅菌水性製剤からなる。例えば、注射剤の場合、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体等を用いて注射用の溶液を調製する。
【０１２０】
局所製剤は、活性化合物を１種もしくはそれ以上の媒質、例えば鉱油、石油、多価アルコール等または局所医薬製剤に使用される他の基剤中に溶解または懸濁させて調製する。
腸内投与のための製剤は、通常の担体、例えばカカオ脂、水素化脂肪、水素化脂肪カルボン酸等を用いて調製し、座剤として提供される。
【０１２１】
本発明の化合物は、医薬としての有用性を備えた化合物である。ここで、医薬としての有用性としては、細胞内移行性が向上するため、強い抗菌活性を有するという点、および血中のエステラーゼ等の酵素に耐性である点、クリアランスが小さい点、または、半減期が薬効を発現するために十分長い点などが含まれる。
【０１２２】
以下、実施例により、本発明の構成をより詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。以下において使用した試薬類は、特に言及した場合を除いて、市販されているものを使用した。
【実施例】
【０１２３】
以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
【０１２４】
実施例中、各略号の意味は以下の通りである。
Ｍｅ メチル
Ｅｔ エチル
ｉ−Ｐｒ イソプロピル
ｔ−Ｂｕ ｔ−ブチル
Ｐｈ フェニル
Ｂｎ ベンジル
Ｂｏｃ ｔ−ブトキシカルボニル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド。
【０１２５】
実施例１ 化合物（2）の合成
【０１２６】
【化１１】
【０１２７】
（式中、Ｈ２ＳＯ４は硫酸を示し、ＩＢＸはｏ−ヨードキシ安息香酸を示し、ＭｅＣＮはアセトニトリルを示し、ＣＨ２Ｃｌ２はジクロロメタンを示し、［ＤＨＱＤ］２ＡＱＮはビス（ジヒドロキニジノ）アントラキノンを示し、ｔ−ＢｕＯＣｌはｔ−ブチルハイポクロライトを示し、ＮａＯＨは水酸化ナトリウムを示す。）
化合物（2）を、Hirano, S., Ichikawa, S., Matsuda, A., J. Org. Chem., 2007, 72, 9936に記載の方法（スキーム１）によって合成した。
【０１２８】
実施例２ 化合物（8a）の合成
【０１２９】
【化１２】
【０１３０】
化合物（8a）をスキーム２に従い、合成した。各工程を以下に詳細に示す。
【０１３１】
実施例２−１ 化合物（3）の合成
【０１３２】
【化１３】
【０１３３】
化合物（2）(1.4g, 3.0 mmol) をトリフルオロ酢酸 (24 mL) と水 (6 mL) の混合溶媒に溶解し、室温で 1 時間撹拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をN,N−ジメチルホルムアミド (30 mL) に溶解し、0 ℃ でイミダゾール (1.8 g, 27 mmol)、ターシャリーブチルジメチルシリルクロライド(1.4 g, 9.0 mmol) を順に加えて室温で 3 日間撹拌した。反応完結後、メタノール (3 mL) を加えて反応を停止し、反応液を酢酸エチル(300 mL) と 水 (200 mL × 4) で分配した。有機層を 0.2 N 塩酸 (200 mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (200mL)、飽和食塩水(200 mL) で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (移動層：ヘキサン/酢酸エチル = 2/1) で精製し、化合物（3）(1.6g, 2.3 mmol, 75%) を 白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.57(br s, 1H, -NH), 7.34-7.26 (m, 6H, -Ph, H-6, J6, 5= 8.0 Hz), 5.72 (d, 1H, H-5 J5, 6 = 8.0 Hz), 5.64 (br s, 1H,-CONH-), 5.31 (d, 1H, H-1’, J1’, 2’ = 5.7 Hz), 5.09 (m,2H, -CO2CH2-), 4.64 (br s, 1H, H-2’), 4.48 (br s,1H, H-6’), 4.36 (br s, 1H, -OH), 4.12, (br s, 3H, H-3’, H-4’, H-5’),3.75 (s, 3H, -CO2Me), 0.89 (s, 9H, t-ブチル), 0.85 (s,9H, t-ブチル), 0.07 (s, 3H, Si-Me), 0.04 (s, 3H, Si-Me), 0.03(s, 3H, Si-Me), 0.00 (s, 3H, Si-Me); ESIMS-LR m/z 716[(M+Na)+]; ESIMS-HR 計算値 716.3011, 実測値 716.2993。
【０１３４】
実施例２−２ 化合物（4）の合成
【０１３５】
【化１４】
【０１３６】
化合物（3）(100mg, 0.14 mmol) をメタノール (3 mL) に溶解し、水酸化パラジウム/炭素 (22 mg) を加えた後、水素ガス雰囲気下室温で 1 時間撹拌した。反応液をろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(移動層：クロロホルム/メタノール = 99/1) で精製して化合物（4）(80.9 mg, 0.14 mmol, 定量) を白色泡状物質として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.95(d, 1H, H-6, J6, 5 = 8.0 Hz), 5.85 (d, 1H, H-1’, J1’,2’ = 5.2 Hz), 5.76 (d, 1H, H-5, J 5, 6 = 8.0 Hz), 4.29(dd, 1H, H-2’, J2’, 1’ = 5.2, J2’, 3’ = 4.6Hz), 4.18 (dd, 1H, H-3’, J3’, 2’ = 4.6, J3’, 4’= 4.0 Hz), 4.08 (dd, 1H, H-4’, J4’, 3’ = 4.0, J4’,5’ = 1.2 Hz), 3.80 (s, 3H, -CO2Me), 3.71 (d, 1H, H-5’, J5’,6’ = 7.5 Hz), 3.67 (d, 1H, H-6’, J6’, 5’ = 7.5 Hz),0.93 (s, 9H, t-ブチル), 0.90 (s, 9H, t-ブチル), 0.10 (s, 3H, Si-Me),0.09 (s, 3H, Si-Me), 0.09 (s, 3H, Si-Me), -0.08 (s, 3H, Si-Me);ESIMS-LR m/z 560 [(M+H)+]; ESIMS-HR 計算値 560.2823, 実測値 560.2808。
【０１３７】
実施例２−３ 化合物（6a）の合成
【０１３８】
【化１５】
【０１３９】
化合物（4）(210mg, 0.38 mmol) をジクロロメタン (5 mL) に溶解し、2−アジドアセトアルデヒド (260 mg, 3.0 mmol) を加え、室温で 30分撹拌した後、トリエチルアミン (130 mg, 1.3 mmol)、パルミトイルクロライド (310 mg, 1.1 mmol) を順に加えて室温で 15 時間撹拌した。反応液をクロロホルム(10 mL) と水 (10 mL)で分配した。有機層を0.2 N 塩酸 (10 mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (10mL)、飽和食塩水 (10mL) で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (移動層：ヘキサン/酢酸エチル = 5/1) で精製し、化合物（6a）(280mg, 0.32 mmol, 84%) を黄色泡状物質として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.24(br s, 1H, -NH), 7.52 (d, 1H, H-6, J6, 5 = 8.0 Hz),5.87 (br s, 1H, H-1’), 5.83 (br s, 1H, H-1”), 5.75 (d, 1H, H-5, J5,6 = 8.0 Hz), 4.76 (d, 1H, H-5’, J5’, 6’ = 5.8 Hz), 4.66(d, 1H, H-6’, J6’, 5’ = 5.8 Hz), 4.22 (br s, 1H, H-3’), 4.13(m, 2H, H-2’, H-4’), 3.88 (s, 3H, -CO2Me), 3.60 (t, 2H, H-2”),2.24 (m, 2H, -COCH2CH2(CH2)12CH2),1.56 (br s, 2H, -COCH2CH2(CH2)12CH2),1.27 (br s, 24H, -COCH2CH2(CH2)12CH2),0.93 (s, 9H, t-ブチル), 0.91 (s, 9H, t-ブチル), 0.88 (t, 3H, -COCH2CH2(CH2)12CH2,J = 6.9 Hz), 0.14 (s, 3H, Si-Me), 0.13 (s, 3H, Si-Me),0.12 (s, 3H, Si-Me), 0.10 (s, 3H, Si-Me); ESIMS-LR m/z 887[(M+Na)+]; ESIMS-HR 計算値 887.5110, 実測値 887.5133。
【０１４０】
実施例２−４ 化合物（6b）の合成
【０１４１】
【化１６】
【０１４２】
実施例２−３に準じて、化合物（4）(130 mg, 0.22 mmol)、3−アジドプロパナール (180 mg, 1.8 mmol)、ジクロロメタン (3.0mL)、トリエチルアミン (160 mg, 1.6 mmol)、パルミトイルクロライド (440 mg, 1.6 mmol) より、化合物（6b）(68mg, 0.078 mmol, 35%) を黄色泡状物質として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.96(br s, 1H, -NH), 7.49 (d, 1H, H-6, J6, 5 = 8.0 Hz),5.87 (br s, 1H, H-1’), 5.87 (br s, 1H, H-1”), 5.74 (d, 1H, H-5, J5,6 = 8.0 Hz), 4.63 (d, 1H, H-5’, J5’, 6’ = 5.7 Hz), 4.51(d, 1H, H-6’, J6’, 5’ = 5.7 Hz), 4.21 (br s, 1H, H-3’), 4.10(m, 2H, H-2’, H-4’), 3.85 (s, 3H, -CO2Me), 3.43 (t, 2H, H-3”,J3”, 2” = 6.9 Hz), 2.14 (m, 2H, -COCH2CH2(CH2)12CH2),2.10-1.92 (m, 2H, H-2”), 1.56 (br s, 2H, -COCH2CH2(CH2)12CH2),1.21 (br s, 24H, -COCH2CH2(CH2)12CH2),0.90 (s, 9H, t-ブチル), 0.87 (s, 9H, t-ブチル), 0.88 (t, 3H, -COCH2CH2(CH2)12CH2,J = 6.9 Hz), 0.12 (s, 3H, Si-Me), 0.11 (s, 3H, Si-Me),0.09 (s, 3H, Si-Me), 0.07 (s, 3H, Si-Me); ESIMS-LR m/z 901[(M+Na)+]; ESIMS-HR 計算値 901.5267, 実測値 901.5249。
【０１４３】
実施例２−５ 化合物（6c）の合成
【０１４４】
【化１７】
【０１４５】
実施例２−３に準じて、化合物（4）(200 mg, 0.35 mmol)、4−アジドブタナール (320 mg, 2.8 mmol,)、ジクロロメタン (5.0 mL)、トリエチルアミン(320 mg, 3.2 mmol)、パルミトイルクロライド (860 mg, 3.2 mmol) より、化合物（6c）(170 mg, 0.21 mmol,61%) を黄色泡状物質として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.37(br s, 1H, -NH), 7.59 (d, 1H, H-6, J6, 5 = 8.2 Hz),5.89 (d, 1H, H-1’, J1’, 2’ = 2.6 Hz), 5.84 (d, 1H, H-5, J5,6 =8.2 Hz), 5.74 (br s, 1H, H-1”), 4.65 (d, 1H, H-5’, J5’, 6’= 6.4 Hz), 4.53 (d, 1H, H-6’, J6’, 5’ = 6.4 Hz), 4.25 (br s,1H, H-3’), 4.10 (m, 2H, H-2’, H-4’), 3.88 (s, 3H, 3.44, -CO2Me),3.38 (t, 2H, H-4”, J4”, 3” = 7.2 Hz), 2.80 (t, 2H, -COCH2CH2(CH2)12CH2),2.49-2.29 (m, 2H, H-2”), 1.95 (m, 2H, H-3”), 1.73 (br s, 2H, -COCH2CH2(CH2)12CH2),1.26 (br s, 24H, -COCH2CH2(CH2)12CH2),0.92 (s, 9H, t-ブチル), 0.90 (s, 9H, t-ブチル), 0.89 (t, 3H, -COCH2CH2(CH2)12CH2,J = 6.9 Hz), 0.11 (s, 3H, Si-Me), 0.09 (s, 3H, Si-Me),0.05 (s, 3H, Si-Me), 0.03 (s, 3H, Si-Me); ESIMS-LR m/z 915[(M+Na)+]; ESIMS-HR 計算値 915.5423, 実測値 915.5417。
【０１４６】
実施例２−６ 化合物（7a）の合成
【０１４７】
【化１８】
【０１４８】
化合物（6a）(120mg, 0.14 mmol) をテトラヒドロフラン (3 mL) に溶解し、ナトリウムメチルチオラート (32 mg, 0.35 mmol)、チオフェノール(38 mg, 0.35 mmol) を順に加えて 65 ℃ で 3 日間加熱還流した。反応液をクロロホルム (5 mL) と0.2 N 塩酸 (5 mL) で分配した。有機層を飽和食塩水(5 mL) で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (移動層：クロロホルム/メタノール = 99/1) で精製し、化合物（7a）(69mg, 0.084 mmol, 60%) を黄色泡状物質として得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.53(d, 1H, H-6, J6,5 = 8.0 Hz), 5.75 (d, 1H, H-1’, J1’,2’ = 4.6 Hz), 5.73 (d, 1H, H-5, J5, 6 = 8.0 Hz), 5.68(t, 1H, H-1”, J1”, 2” = 2.2 Hz), 4.62 (dd, 1H, H-5’, J5’,6’ = 2.3, J5’, 4’ = 2.8 Hz), 4.45 (d, 1H, H-6’, J6’,5’ = 2.3 Hz), 4.44 (dd, 1H, H-3’, J3’, 2’ = 5.2, J3’,4’ = 5.2 Hz), 4.40 (dd, 1H, H-2’, J2’, 3’ = 5.2, J2’,1’ = 4.6 Hz), 4.14 (dd, 1H, H-4’, J4’, 3’ = 5.2, J4’,5’ = 2.8 Hz), 3.52 -3.24 (m, 1H, H-2”), 2.38-2.18 (m, 2H, -COCH2CH2(CH2)12CH2),1.59 (br s, 2H, -COCH2CH2(CH2)12CH2),1.28 (br s, 24H, -COCH2CH2(CH2)12CH2),0.95 (s, 9H, t-ブチル), 0.91 (s, 9H, t-ブチル), 0.89 (t, 3H, -COCH2CH2(CH2)12CH2,J = 6.9 Hz), 0.18 (s, 3H, Si-Me), 0.15 (s, 3H, Si-Me),0.10 (s, 3H, Si-Me), 0.05 (s, 3H, Si-Me); ESIMS-LR m/z 823[(M-H)-]; ESIMS-HR 計算値 823.5073, 実測値 823.5051。
【０１４９】
実施例２−７ 化合物（8a）の合成
【０１５０】
【化１９】
【０１５１】
化合物（7a）(12mg, 0.015 mmol) をアセトニトリル (0.5 mL) とジクロロメタン (0.5 mL) の混合溶液に溶解し、三フッ化水素トリエチルアミン塩(16 mg, 0.10 mmol) を加え、室温で 7.5 時間撹拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣を HPLC (YMC-Pack R&D ODS,250 × 4.6 mm, 移動層：メタノール/水 = 90/10, 保持時間：9.7 分) で精製し、化合物（8a）(7.5 mg, 0.013 mmol,86%) を白色泡状物質として得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.61(d, 1H, H-6, J6, 5 = 8.0 Hz), 5.83 (br s, 1H, H-1’), 5.70 (d,1H, H-5, J5, 6 = 8.0 Hz), 5.58 (br s, 1H, H-1”), 4.63 (dd, 1H,H-5’, J5’, 4’ = 4.0, J5’, 6’ = 3.5 Hz),4.47 (br s, 1H, H-6’), 4.31 (dd, 1H, H-3’, J3’, 2’ = 5.8, J3’,4’ = 4.6 Hz), 4.23 (dd, 1H, H-2’, J2’, 1’ = 4.0, J2’,3’ = 5.8 Hz), 4.11 (dd, 1H, H-4’, J4’, 3’ = 4.6, J4’,5’ = 4.0 Hz), 3.38-3.12 (m, 1H, H-2”) 2.36-2.24 (m, 2H, -COCH2CH2(CH2)12CH2),1.59 (m, 2H, -COCH2CH2(CH2)12CH2),1.28 (br s, 24H, -COCH2CH2(CH2)12CH2l),0.90 (t, 3H, -COCH2CH2(CH2)12CH2,J = 6.9 Hz): ESIMS-LR m/z 595 [(M-H)-]; ESIMS-HR 計算値595.3343, 実測値 559.3331。
【０１５２】
実施例３ 化合物（8b）および（8c）の合成
【０１５３】
【化２０】
【０１５４】
化合物（8b）および（8c）をスキーム３に従い、合成した。各工程を以下に詳細に示す。
【０１５５】
実施例３−１ 化合物（9b）の合成
【０１５６】
【化２１】
【０１５７】
化合物（6b）(44mg, 0.050 mmol) をテトラヒドロフラン (2 mL) に溶解し、ナトリウムメチルチオラート (11 mg, 0.13 mmol)、チオフェノール(14 mg, 0.13 mmol) を順に加えて 65 ℃ で 3 日間加熱還流した。反応液をクロロホルム (5 mL) と0.2 N 塩酸 (5 mL) で分配した。有機層を飽和食塩水(5 mL) で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (移動層：クロロホルム/メタノール = 99/1) で精製し、化合物（9b）(29mg, 0.033 mmol, 67%) を無色泡状物質として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.43(br s, 1H, -NH), 7.58 (d, 1H, H-6, J6, 5 = 8.1 Hz),5.90 (t, 1H, H-1”, J1”, 2” = 6.3 Hz), 5.76 (br s, 1H, H-1’),5.73 (d, 1H, H-5, J5, 6 = 8.1 Hz), 4.64 (d, 1H, H-5’, J5’,6’ = 5.8 Hz), 4.61 (d, 1H, H-6’, J6’, 5’ = 5.8 Hz),4.28 (br s, 1H, H-3’), 4.11 (m, 2H, H-2’, H-4’), 3.44 (t, 2H, H-3”, J3”,2” = 6.9 Hz), 2.32 (m, 2H, -COCH2CH2(CH2)12CH2),2.13-1.96 (m, 2H, H-2”), 1.59 (br s, 2H, -COCH2CH2(CH2)12CH2),1.24 (br s, 24H, -COCH2CH2(CH2)12CH2),0.91 (s, 9H, t-ブチル), 0.90 (s, 9H, t-ブチル), 0.86 (t, 3H, -COCH2CH2(CH2)12CH2,J = 6.9 Hz), 0.13 (s, 3H, Si-Me), 0.11 (s, 3H, Si-Me),0.10 (s, 3H, Si-Me), 0.09 (s, 3H, Si-Me); ESIMS-LR m/z 863[(M-H)-]; ESIMS-HR 計算値 863.5134, 実測値 863.5142。
【０１５８】
実施例３−２ 化合物（9c）の合成
【０１５９】
【化２２】
【０１６０】
実施例３−１に準じて、化合物（6c）(160 mg, 0.17 mmol)、テトラヒドロフラン (3 mL)、ナトリウムメチルチオラート (40 mg, 0.43mmol)、チオフェノール (48 mg, 0.43 mmol)より、化合物（9c）(110 mg, 0.13 mmol, 75%) を白色泡状物質として得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.67(d, 1H, H-6, J6, 5 = 8.0 Hz), 5.95 (d, 1H, H-1’, J1’,2’ = 5.9 Hz), 5.76 (m, 2H, H-5, H-1”, J5, 6 = 8.0Hz), 4.64 (d, 1H, H-5’, J5’, 6’ = 6.3 Hz), 4.59 (d, 1H, H-6’,J6’, 5’ = 6.3 Hz), 4.32 (m, 3H, H-2’, H-3’, H-4’), 3.37 (t,2H, H-4”, J4”, 3” = 6.9 Hz), 2.34 (m, 2H, H-2”), 2.24 (t, 2H,-COCH2CH2(CH2)12CH2,J = 7.2), 1.76 (m, 2H, H-3”), 1.61 (br s, 2H, -COCH2CH2(CH2)12CH2),1.28 (brs, 24H, -COCH2CH2(CH2)12CH2),0.95 (s, 9H, t-ブチル), 0.94 (s, 9H, t-ブチル), 0.90 (t, 3H, -COCH2CH2(CH2)12CH2,J = 6.9 Hz), 0.14 (s, 3H, Si-Me), 0.13 (s, 3H, Si-Me),0.11 (s, 3H, Si-Me), 0.09 (s, 3H, Si-Me); ESIMS-LR m/z 901[(M+Na)+]; ESIMS-HR 計算値 901.5267, 実測値 887.5282。
【０１６１】
実施例３−３ 化合物（8b）の合成
【０１６２】
【化２３】
【０１６３】
化合物（9b）(12mg, 0.014 mmol) をアセトニトリル (0.5 mL) とジクロロメタン (0.5 mL) の混合溶液に溶解し、三フッ化水素トリエチルアミン塩(16 mg, 0.10 mmol) を加え、室温で 3 日間撹拌した。反応液をクロロホルム (3 mL) と0.1 N 塩酸 (3 mL) で分配した。有機層を飽和食塩水(5 mL) で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をメタノール (1 mL) に溶解し、水酸化パラジウム/炭素 (4.4 mg) を加えた後、水素雰囲気下室温で1 時間撹拌した。反応液をろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を HPLC (YMC-Pack R&D ODS, 250 × 4.6 mm, 移動層：メタノール/水= 90/10, 保持時間：9.9 分) で精製し、化合物（8b）(5.5 mg, 0.0090 mmol, 64 %) を白色泡状物質として得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.59(d, 1H, H-6, J6, 5 = 8.0 Hz), 5.85 (d, 1H, H-1’, J1’,2’ = 4.6 Hz), 5.69 (d, 1H, H-5, J5, 6 = 8.0 Hz), 5.65(t, 1H, H-1”, J1”, 2” = 5.2 Hz), 4.63 (dd, 1H, H-5’, J5’,4’ = 3.4, J5’, 6’ = 5.6 Hz), 4.48 (d, 1H, H-6’, J6’,5’ = 4.6 Hz), 4.28 (dd, 1H, H-3’, J3’, 2’ = 5.9, J3’,4’ = 5.9 Hz), 4.22 (dd, 1H, H-2’, J2’, 1’ = 4.6, J2’,3’ = 5.9 Hz), 4.13 (dd, 1H, H-4’, J4’, 3’ = 5.9, I4’,5’ = 3.4 Hz), 3.06 (m, 2H, H-3”), 2.31 (m, 2H, H-2”), 1.58 (m, 2H, -COCH2CH2(CH2)12CH2),1.34 (br s, 2H, -COCH2CH2(CH2)12CH2),1.29 (br s, 24H, -COCH2CH2(CH2)12CH2),0.90 (t, 3H, -COCH2CH2(CH2)12CH2,J = 6.9 Hz); ESIMS-LR m/z 609 [(M-H)-]; ESIMS-HR 計算値609.3500, 実測値 609.3502。
【０１６４】
実施例３−４ 化合物（8c）の合成
【０１６５】
【化２４】
【０１６６】
実施例３−３に準じて、化合物（9c）(26 mg, 0.029 mmol)、アセトニトリル (0.5 mL)、ジクロロメタン (0.5 mL)、三フッ化水素トリエチルアミン塩(48 mg, 0.29 mmol)、メタノール (1 mL)、水酸化パラジウム/炭素 (8.8 mg) より得られた残渣を HPLC (YMC-PackR&D ODS, 250 × 4.6 mm, 移動層：メタノール/水 = 85/15, 保持時間：17 分) で精製し、化合物（8c）(4.1 mg,0.0066 mmol, 23%) を白色泡状物質として得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.60(d, 1H, H-6, J6, 5 = 8.0 Hz), 5.94 (d, 1H, H-1’, J1’,2’ = 4.5 Hz), 5.68 (d, 1H, H-5, J5, 6 = 8.0 Hz), 5.66(t, 1H, H-1”, J1”, 2” = 6.0 Hz), 4.93 (br s, 1H, H-5’), 4.47(d, 1H, H-6’, J6’, 5’ = 5.7), 4.22 (m, 2H, H-2’, H-3’), 4.18(dd, 1H, H-4’, J4’, 3’ = 5.2, J4’, 5’ = 2.9Hz), 2.29 (m, 2H, H-4”), 2.29 (m, 2H, -COCH2CH2(CH2)12CH2),2.01 (m, 2H, H-2”), 1.80 (m,2H, H-3”), 1.60 (br s, 2H, -COCH2CH2(CH2)12CH2),1.29 (br s, 24H, -COCH2CH2(CH2)12CH2),0.90 (t, 3H, -COCH2CH2(CH2)12CH2,J = 6.9 Hz); ESIMS-LR m/z 623 [(M-H)-]; ESIMS-HR 計算値623.3656, 実測値 623.3664。
【０１６７】
実施例４ 化合物（10）の合成
【０１６８】
【化２５】
【０１６９】
実施例３−３に準じて、上記スキーム４の方法で、化合物（6c）(20 mg, 0.022 mmol)、アセトニトリル (0.5 mL)、ジクロロメタン (0.5 mL)、三フッ化水素トリエチルアミン塩(36 mg, 0.22 mmol)、メタノール (1 mL)、水酸化パラジウム/炭素 (6.7 mg) より得られた残渣を HPLC (YMC-PackR&D ODS, 250 × 4.6 mm, 移動層：メタノール/水 = 85/15, 保持時間：4.5 分) で精製し、化合物（10）(7.2mg, 0.011 mmol, 51%) を白色泡状物質として得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.55(d, 1H, H-6, J6,5 = 8.0 Hz), 5.84 (d, 1H, H-1’, J1’,2’ = 4.0 Hz), 5.69 (d, 1H, H-5, J5, 6 = 8.0 Hz), 5.63(brs, 1H, H-1”, J1”, 2” = 6.9 Hz), 4.93 (dd, 1H, H-5’, J5’,4’ = 4.0, J5’, 6’ = 3.5 Hz), 4.47 (br s, 1H, H-6’), 4.31(dd, 1H, H-3’, J3’, 2’ = 5.8, J3’, 4’ = 4.6Hz), 4.23 (dd, 1H, H-2’, J2’, 1’ = 4.0, J2’, 3’= 5.8 Hz), 4.11 (dd, 1H, H-4’, J4’, 3’ = 4.6, J4’,5’ = 4.0 Hz), 3.38-3.03 (m, 1H, H-2”), 2.36-2.24 (m, 2H, H-3”), 1.89 (m,2H, H-4”), 1.74 (m, 2H, -COCH2CH2(CH2)12CH2),1.59 (br s, 2H, -COCH2CH2(CH2)12CH2),1.28 (br s, 24H, -COCH2CH2(CH2)12CH2),0.90 (t, 3H, -COCH2CH2(CH2)12CH2,J = 6.9 Hz); ESIMS-LR m/z 639 [(M+H)+]; ESIMS-HR 計算値639.3969, 実測値 639.3961。
【０１７０】
試験例１ 抗菌活性のインビトロ測定
（試験方法）
NCCLSに準拠した微量液体希釈法により最小発育阻止濃度（MIC：μg/ml）を求めた。用いた菌種は以下の通りである。
（１）Staphylococcus aureus
（２）Enterococcus faecalis
（３）Enterococcus faecium
MIC測定のために用いた菌の前培養にはBrain Heart Infusion Agarを用いた。またMIC測定用培地にはMuller Hinton Brothを用いた。MIC測定のための接種菌量は５ｘ１０５CFU/mlとし、３５℃、20時間培養後に判定した。
試験結果を以下表１に示す。
【０１７１】
【表１】
【０１７２】
製剤例１
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
【０１７３】
成分 式（Ｉ）で表わされる化合物 10mg
乳糖 700mg
コーンスターチ 274mg
HPC-L 16mg
1000mg
式（Ｉ）で表わされる化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらをV型混合機にて混合する。混合末にHPC-L（低粘度ヒドロキシプロピルセルロース）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒 孔径0.5〜1mm）、乾燥工程する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（12/60メッシュ）で櫛過し顆粒剤を得る。
【０１７４】
製剤例２
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
【０１７５】
成分 式（Ｉ）で表わされる化合物 15mg
乳糖 90mg
コーンスターチ 42mg
HPC-L 3mg
150mg
式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらを混合し、混合末にHPC-L溶液を添加して練合、造粒、乾燥する。得られた乾燥顆粒を整粒後、その150mgを4号硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１７６】
製剤例３
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
【０１７７】
成分 式（Ｉ）で表わされる化合物 10mg
乳糖 90mg
微結晶セルロース 30mg
CMC-Na 15mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
150mg
式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖、微結晶セルロース、CMC-Na（カルボキシメチルセルロース ナトリウム塩）を60メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウム混合し、製錠用混合末を得る。本混合末を直打し、150mgの錠剤を得る。
【０１７８】
製剤例４
以下の成分を加温混合後、滅菌して注射剤とした。
【０１７９】
成分 式（Ｉ）で示される化合物 3mg
非イオン界面活性剤 15mg
注射用精製水 1ml
【産業上の利用可能性】
【０１８０】
本発明に係る化合物は、抗菌剤等の医薬品になりうる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化２６】
（式中、Ｒ１は−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、または−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ２は、Ｃ４−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、Ｃ２−Ｃ２０アルキニル、またはＣ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニルもしくはＣ２−Ｃ２０アルキニルで置換されているアリールであり、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して水素、低級アルキル、炭素環式環、複素環式環、炭素環アルキル、複素環アルキル、またはＲ４もしくはＲ５のいずれかがＲ３と一緒になって複素環を形成していてもよく、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して水素または低級アルキルであり、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して水素、低級アルキル、炭素環式環、複素環式環、炭素環アルキル、複素環アルキル、またはＲ８およびＲ９が一緒になって複素環を形成していてもよく、
ｍは０−３の整数である。）
で示される化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が−ＯＨ、または−Ｏ−低級アルキルである請求項１に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１が−ＮＲ８Ｒ９である請求項１に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ８およびＲ９が、それぞれ独立して水素、低級アルキル、炭素環式環、複素環式環、またはＲ８およびＲ９が一緒になって複素環を形成していてもよい請求項１または3に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ２がＣ４−Ｃ２０アルキル、Ｃ９−Ｃ２０アルケニル、Ｃ３−Ｃ２０アルキニル、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニルもしくはＣ２−Ｃ２０アルキニルで置換されているアリールである請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ２がＣ１１−Ｃ２０アルキル、Ｃ９−Ｃ２０アルケニル、またはＣ１−Ｃ１０アルキル、もしくはＣ２−Ｃ１０アルケニルで置換されているアリールである請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ２がＣ１１−Ｃ２０アルキル、またはＣ９−Ｃ２０アルケニルである請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ３が水素である請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して水素、低級アルキル、またはＲ４もしくはＲ５のいずれかがＲ３と一緒になって複素環を形成していてもよい請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ６およびＲ７が、いずれも水素である請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
【請求項１２】
ＭｒａＹ阻害作用を有する請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
抗菌活性を有する請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化２６】
（式中、Ｒ１は−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、または−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ２は、Ｃ４−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、Ｃ２−Ｃ２０アルキニル、またはＣ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニルもしくはＣ２−Ｃ２０アルキニルで置換されているアリールであり、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して水素、低級アルキル、炭素環式環、複素環式環、炭素環アルキル、複素環アルキル、またはＲ４もしくはＲ５のいずれかがＲ３と一緒になって複素環を形成していてもよく、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して水素または低級アルキルであり、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して水素、低級アルキル、炭素環式環、複素環式環、炭素環アルキル、複素環アルキル、またはＲ８およびＲ９が一緒になって複素環を形成していてもよく、
ｍは０−３の整数である。）
で示される化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が−ＯＨ、または−Ｏ−低級アルキルである請求項１に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１が−ＮＲ８Ｒ９である請求項１に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ８およびＲ９が、それぞれ独立して水素、低級アルキル、炭素環式環、複素環式環、またはＲ８およびＲ９が一緒になって複素環を形成していてもよい請求項１または3に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ２がＣ４−Ｃ２０アルキル、Ｃ９−Ｃ２０アルケニル、Ｃ３−Ｃ２０アルキニル、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニルもしくはＣ２−Ｃ２０アルキニルで置換されているアリールである請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ２がＣ１１−Ｃ２０アルキル、Ｃ９−Ｃ２０アルケニル、またはＣ１−Ｃ１０アルキル、もしくはＣ２−Ｃ１０アルケニルで置換されているアリールである請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ２がＣ１１−Ｃ２０アルキル、またはＣ９−Ｃ２０アルケニルである請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ３が水素である請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して水素、低級アルキル、またはＲ４もしくはＲ５のいずれかがＲ３と一緒になって複素環を形成していてもよい請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ６およびＲ７が、いずれも水素である請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
【請求項１２】
ＭｒａＹ阻害作用を有する請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
抗菌活性を有する請求項１１に記載の医薬組成物。
【公開番号】特開２０１２−１０２０１９（Ｐ２０１２−１０２０１９Ａ）
【公開日】平成２４年５月３１日（２０１２．５．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−４９９６３（Ｐ２００９−４９９６３）
【出願日】平成２１年３月３日（２００９．３．３）
【出願人】（５０４１７３４７１）国立大学法人北海道大学 (971)
【出願人】（０００００１９２６）塩野義製薬株式会社 (229)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年５月３１日（２０１２．５．３１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年３月３日（２００９．３．３）
【出願人】（５０４１７３４７１）国立大学法人北海道大学 (971)
【出願人】（０００００１９２６）塩野義製薬株式会社 (229)
【Ｆターム（参考）】
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