バイオマーカーとして有用なクマリン
【課題】本発明は、新規バイオマーカーを提供することを目的とする。詳細には、本発明は、アルツハイマー病の早期診断および予防ならびにアルツハイマー病の治療的処置の有効性をモニターするのに有用なバイオマーカーを提供することを目的とする。
【解決手段】
〔式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、本明細書において定義したとおりである。〕
で示される新規クマリン誘導体、それらの製造、マーカーとしてのそれらの使用およびそれらを含む組成物を提供することにより、上記課題を解決する。
【解決手段】
〔式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、本明細書において定義したとおりである。〕
で示される新規クマリン誘導体、それらの製造、マーカーとしてのそれらの使用およびそれらを含む組成物を提供することにより、上記課題を解決する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規クマリン誘導体、それらの製造、マーカーとしてのそれらの使用およびそれらを含む組成物に関する。
【発明の開示】
【０００２】
さらに詳しくは、本発明は、マーカーとして使用するための、遊離塩基または酸付加塩の形態の式Ｉ
【化１】
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、ともに水素であり、そしてＲ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、１１ＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＩ、（ＣＨ２）ｎ１２３Ｉ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＦまたは（ＣＨ２）ｎ１８Ｆであり、ｎは２、３または４であるか、あるいはＲ３およびＲ４はそれらが結合している窒素原子と一体となって、式
【化２】
［式中、Ｒ５はＨ、（ＣＨ２）ｎＩ、（ＣＨ２）ｎ１２３Ｉ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＣＨ３、１１ＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＦまたは（ＣＨ２）ｎ１８Ｆであり、ｎは上で定義したとおりである。］
で示される基を形成するか、または、
Ｒ１およびＲ２の一方は水素であり、そして他方はＲ３と一体となって、−（ＣＨ２）ｍ−架橋を形成し、ｍは２または３であり、そしてＲ４はＨ、ＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＩ、（ＣＨ２）ｎ１２３Ｉ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、１１ＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＦまたは（ＣＨ２）ｎ１８Ｆであり、そして
Ｒは、式
【化３】
［式中、ＸはＯ、ＳまたはＮＲ８であり、Ｒ８はＨ、ＣＨ３、１１ＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＩ、（ＣＨ２）ｎ１２３Ｉ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＦまたは（ＣＨ２）ｎ１８Ｆ（ｎは上で定義したとおりである。）であり、ＹはＣＨまたはＮであり、そしてＲ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、ＮＯ２、Ｆ、１８Ｆ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＦ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ１８Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、１１ＣＮ、ＯＣＨ３、Ｏ１１ＣＨ３、Ｉ、１２３Ｉ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＩまたはＯ（ＣＨ２）ｎ１２３Ｉ（ｎは上で定義したとおりである。）である。］
で示される基である。〕
で示される化合物を提供する。
【０００３】
以下の化合物：
７−ジメチルアミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−クロメン−２−オン
３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−７−ジメチルアミノ−クロメン−２−オン
３−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−ジメチルアミノ−クロメン−２−オン
３−ベンゾチアゾール−２−イル−７−ジメチルアミノ−クロメン−２−オン
３−ベンゾオキサゾール−２−イル−７−ジメチルアミノ−クロメン−２−オン
３−ベンゾオキサゾール−２−イル−７−メチルアミノ−クロメン−２−オン
３−（５−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−ジメチルアミノ−クロメン−２−オン
を除く式Ｉの化合物は、文献で開示されたことはなく、そして本発明の一部である。
【０００４】
さらなる態様において、本発明は、式Ｉの化合物およびそれらの塩の製造方法であって、
a）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が１１ＣＨ３、（ＣＨ２）ｎ１８Ｆ、（ＣＨ２）ｎ１２３Ｉ、１８Ｆ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ１８Ｆ、１１ＣＮ、Ｏ１１ＣＨ３、１２３ＩおよびＯ（ＣＨ２）ｎ１２３Ｉでない式Ｉの化合物の製造のために、式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩの化合物と反応させる工程
【化４】
〔式中、Ｒ３およびＲ４、ならびにＲ３およびＲ４中のＲ５；Ｒ中のＲ６およびＲ７；ならびにＸ中のＲ８が１１ＣＨ３、（ＣＨ２）ｎ１８Ｆ、（ＣＨ２）ｎ１２３Ｉ、１８Ｆ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ１８Ｆ、１１ＣＮ、Ｏ１１ＣＨ３、１２３ＩおよびＯ（ＣＨ２）ｎ１２３Ｉではなく、そしてＡｌｋは（Ｃ１−４）アルキルである。〕、
あるいは
b）Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つがＯ１１ＣＨ３である式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つがＯＨである式Ｉの化合物をＩ１１ＣＨ３および塩基と反応させる工程、
あるいは
c）Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つがＯ（ＣＨ２）ｎ１８ＦまたはＯ（ＣＨ２）ｎ１２３Ｉである式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つがＯ（ＣＨ２）ｎＯＴｓまたはＯ（ＣＨ２）ｎＯＭｓである式Ｉの化合物を、１８Ｆ−または１２３Ｉ−と反応させる工程、
あるいは
d）Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つが１８Ｆである式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つがＮＯ２またはハロゲンである式Ｉの化合物を、１８Ｆ−と反応させる工程、
あるいは
e）Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つが１２３Ｉである式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つがＢｕ３Ｓｎである式Ｉの化合物を、１２３Ｉおよび過酸化水素と反応させる工程、
あるいは
f）Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つが１１ＣＮである式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つがＯＳＯ２ＣＦ３である式Ｉの化合物を、［１１Ｃ］シアン化物と反応させる工程、
あるいは
g）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８の少なくとも１つが１１ＣＨ３である式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８の少なくとも１つが水素である式Ｉの化合物を、１１ＣＨ３Ｉと反応させる工程、
あるいは
h）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８の少なくとも１つが（ＣＨ２）ｎ１８Ｆまたは（ＣＨ２）ｎ１２３Ｉである式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８の少なくとも１つが（ＣＨ２）ｎＯＴｓまたは（ＣＨ２）ｎＯＭｓである式Ｉの化合物を、１８Ｆ−またはＩ−と反応させる工程、
ならびに得られる式Ｉの化合物を、遊離塩基の形態または酸付加塩の形態で回収する工程
を含んでなる方法を提供する。
【０００５】
該反応は、既知の反応にしたがって、たとえば実施例において記載されたように実施され得る。
【０００６】
反応混合物の後処理およびかくして得られた化合物の精製は、既知の手順にしたがって行われ得る。
【０００７】
酸付加塩は遊離塩基から既知の方法で製造され得、そしてその逆もあり得る。
【０００８】
遊離塩基または酸付加塩の形態の式Ｉの化合物（以後、本明細書において「本発明の剤」と呼ぶ）は、組織病理学的染色剤、イメージング剤および／またはバイオマーカー（以後、これらを本明細書において「マーカー」と呼ぶ）として価値の高い性質を示す。
【０００９】
さらに特に、本発明の剤は、たとえばアルツハイマー病を有する患者の脳における神経細胞内の神経原線維変化および細胞外のβ−アミロイド斑のような病的構造を標識するためのマーカーとして有用である（実施例５参照）。
【００１０】
したがって、本発明の剤は、アルツハイマー病の早期診断および予防のために、そしてアルツハイマー病の治療的処置の有効性をモニターするのに有用である。
【００１１】
これらの構造を標識できるマーカーを用いてインビボで、かつ非侵襲的にアミロイドおよび神経原線維沈積（neurofibril deposition）を評価することの利点は、たとえばＷＯ ００／１０６１４において報告されている。
【００１２】
上記にしたがって、本発明は、本発明の剤を含んでなる組織病理学的構造をインビボまたはインビトロで標識するための組成物を提供する。
【００１３】
さらなる態様において、本発明は、組織病理学的構造をインビトロまたはインビボで標識する方法であって、脳組織を本発明の剤と接触させることを含んでなる方法を提供する。
【００１４】
当該脳組織は、たとえばβ−アミロイド斑および／または神経原線維変化を含む。
【００１５】
脳組織を本発明の剤と接触させることは、たとえば、本発明の剤を患者、たとえばアルツハイマー病を有する患者に投与することにより実施される。
【００１６】
本発明の方法は、さらに、本発明の剤が標的構造を標識したか否かを決定することを目的とする工程を含み得る。
【００１７】
本発明の剤が非放射性の式Ｉの化合物である場合、当該さらなる工程は、蛍光顕微鏡検査法を用いて、標的構造を観察することにより実施され得る。
【００１８】
本発明の剤が放射性の式Ｉの化合物である場合、当該さらなる工程は、陽電子放射型断層撮影法（ＰＥＴ）または単一光子放出型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）を用いて、標的構造を観察することにより行われ得る。
【００１９】
インビトロでの組織病理学的構造の標識は、たとえばアルツハイマー病の組織病理学的特徴を検出するために実施される。
【００２０】
インビボでの組織病理学的構造の標識は、たとえば、患者におけるアルツハイマー病の診断のために、またはアルツハイマー病の治療的処置の有効性をモニターするために、実施される。
【００２１】
下記の実施例は本発明を説明する。
【実施例】
【００２２】
実施例１：３−ベンゾチアゾール−２−イル−７−［４−（２−フルオロ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−クロメン−２−オン
【００２３】
２００ｍｇ（０.７９３ｍｍｏｌ）の４−［４−（２−フルオロ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドおよび１６４ｍｇ（１当量）のベンゾチアゾール−２−イル−酢酸 メチルエステルを、５ｍＬのベンゼンおよび２.５ｍＬのアセトニトリル中で、０.１５７ｍＬの（２当量）ピペリジンの存在下で３時間加熱還流する。反応混合物を室温にし、そして沈澱を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして高度の真空下で乾燥すると、黄色の粉末として９０ｍｇ（５５％）の所望の生成物を得る（融点：２４６℃）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ = 8.95 (s, 1H); 8.03, 7.97 (2d, 2H); 7.53 (D, 1H); 7.50, 7.39 (2t, 2H); 6.88 (dd, 1H); 6.78 (d, 1H); 4.62 (dt, 2H); 3.45 (t, 4H); 2.78 (dt, 2H); 2.70 (t, 4H)。
【００２４】
出発物質を以下に記載のように製造する。
【００２５】
３−［４−（２−フルオロ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−フェノール
１ｇ（５.６１ｍｍｏｌ）の３−ピペラジン−１−イル−フェノールおよび０.５ｍＬ（１.２５当量）の１−ブロモ−２−フルオロエタンを、５ｍＬのＤＭＦ中で６０℃にて２０時間撹拌し、反応混合物を室温にし、そして蒸発させ、そして残渣をカラムクロマトグラフ（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル ９：１）にかけると、褐色のオイルとして６００ｍｇ（４８％）の所望の生成物を得る。
【００２６】
４−［４−（２−フルオロ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド
６００ｍｇ（２.６７５ｍｍｏｌ）の３−［４−（２−フルオロ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−フェノールを、８ｍＬのＤＭＦに溶かし、そして０℃に冷却する。０.２７ｍＬ（１.１当量）のＰＯＣｌ３を２分以内に滴下し、そして反応混合物をさらに５分間撹拌し、その後、室温にし、次いで加熱し、そして９０℃にて３時間撹拌する。反応混合物を蒸発させ、そして残渣を水および酢酸エチルで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させる。残渣をカラムクロマトグラフ（シリカゲル、酢酸エチル、続いて酢酸エチル／ＭｅＯＨ ８５：１５）にかけると、黄色がかったオイルとして所望の生成物を得る。
【００２７】
ベンゾチアゾール−２−イル−酢酸 メチルエステル
３.２ｍＬ（３０ｍｍｏｌ）の２−アミノ−チオフェノールを１００ｍＬのジエチルエーテルに溶かし、そして４.１７ｍＬ（１当量）のトリエチルアミンで処理すると、懸濁液を得、これに１０ｍＬのジエチルエーテル中の３.２１ｍＬ（１当量）のクロロカルボニル−酢酸メチルエステルを２０分以内に滴下する。得られる懸濁液を撹拌し、そしてさらに室温にて２時間撹拌し、そして沈澱を濾過により除去する。濾液を蒸発させ、そしてカラムクロマトグラフ（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル １：２）にかけると、黄色がかった液体として所望の生成物を得る（５.１ｇ、８２％）。
【００２８】
また、３−ベンゾチアゾール−２−イル−７−［４−（２−フルオロ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−クロメン−２−オンは、以下のように製造され得る：
【００２９】
１０ｍｇ（０.０２５ｍｍｏｌ）の３−ベンゾチアゾール−２−イル−７−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−クロメン−２−オンを、２.５ｍｇ（０.８当量）の４−ジメチルアミノピリジンおよび０.０１３ｍＬ（３当量）のジイソプロピルエチルアミンの入った３ｍＬのジクロロメタンに溶かし、そして０℃に冷却する。５.７ｍｇ（１.２当量）のトシルクロライドを添加し、そして反応混合物を１時間撹拌し、その後、室温にする。さらに２時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させ、残渣をテトラヒドロフランに溶かし、そして０.２ｍＬのフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ）で処理する。３０分間撹拌後、溶液を蒸発させると、黄色の粉末として所望の生成物を得る。
ＭＳ（ＥＩ＋）：４１０ （Ｍ＋１）。
【００３０】
出発物質の製造を、実施例３に記載する。
【００３１】
実施例２：３−（６−クロロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−（２−フルオロ−エチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−オキサ−８−アザ−アントラセン−２−オン
６ｍＬのベンゼンおよび３ｍＬのアセトニトリル中の２００ｍｇ（０.８９６ｍｍｏｌ）の１−（２−フルオロ−エチル）−７−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボアルデヒドおよび２０１ｍｇ（１当量）の（６−クロロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−２−イル）−酢酸 メチルエステルを、０.１７７ｍＬ（２当量）のピペリジンで処理し、そして１８時間加熱還流する。反応混合物を室温にし、そして沈澱を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、そして高度の真空下で乾燥すると、黄色の粉末として２４０ｍｇ（６７％）の所望の生成物を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ = 8.59, 8.44, 8.16 (3s, 3H); 7.51, 7.15 (2d, 2H); 7.13 (s, 1H); 4.68, 3.68 (2dt, 2CH2); 3.50, 2.82 (2dt, 2CH2); 1.99 (m, CH2)。
ＭＳ（ＥＩ＋）：３９８ （Ｍ＋１）。
融点＝２９０℃ （分解）。
【００３２】
出発物質は、本明細書において後記したように製造される。
【００３３】
１−（２−フルオロ−エチル）−７−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボアルデヒド
２９０ｍｇ（１.４８ｍｍｏｌ）の１−（２−フルオロ−エチル）−７−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−７−オールを５ｍＬのＤＭＦに溶かす。０.１５ｍＬのＰＯＣｌ３を０℃にて滴下する。反応混合物を５０℃にまでゆっくりと加熱し、この温度でさらに３時間加熱し、次いで室温まで冷却し、そして酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウムの水性飽和溶液で抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させる。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル １：２）にかけると、褐色の固体として２００ｍｇ（６０％）の所望の生成物を得る。
【００３４】
１−（２−フルオロ−エチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−７−オール
５００ｍｇ（３.３５ｍｍｏｌ）の１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−７−オールを８ｍＬのＤＭＦに溶かし、そして６０℃にて０.３２５ｍＬ（１.３当量）１−ブロモ−２−フルオロエタンとともに、０.６３ｍＬ（１.１当量）のジイソプロピルエチルアミンの存在下で一晩撹拌する。反応混合物を、０.１Ｎ水性ＨＣｌおよび酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、酢酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させる。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル １：２から１：１）にかけると、褐色のオイルとして２９０ｍｇ（４４％）の所望の生成物を得る。
【００３５】
（６−クロロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−２−イル）−酢酸 メチルエステル
１.２８ｇ（１０ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−クロロピリジンおよび１.１８ｍＬ（１当量）の４−クロロ−３−オキソ−酪酸 メチルエステルを、１５ｍＬのトルエン中にて１１５℃で１８時間加熱する。得られる褐色の懸濁液を蒸発させ、そして高度の真空下で９０℃にて１時間加熱し、次いで室温にまで冷却し、そして１００ｍＬのジクロロメタン、１０ｍＬの飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液および４０ｍＬの水中で０℃にて１時間撹拌する。次いで、有機相を分離し、そして蒸発させると、褐色がかった固体を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル ４：１）にかけると、ベージュ色の粉末として７００ｍｇ（３１％）の所望の生成物を得る。
ＭＳ（ＥＩ＋）：２２５−２２７ （Ｍ＋１）。
【００３６】
実施例３：３−ベンゾチアゾール−２−イル−７−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−クロメン−２−オン
１０ｍＬのＤＭＦ中の２４０ｍｇの粗製３−ベンゾチアゾール−２−イル−７−ピペラジン−１−イル−クロメン−２−オンを、室温にて、８５８ｍｇ（少なくとも４当量）の炭酸セシウムおよび０.１０３ｍＬ（少なくとも２当量）の２−ヨードエタノールの存在下で７２時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルおよび炭酸ナトリウムの飽和溶液で抽出し、そしてブラインで洗浄する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させる。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール ９５：５＋１％濃ＮＨ４ＯＨ）にかけると、オレンジ色の固体として７０ｍｇ（２６％）の所望の生成物を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ = 8.97 (s, 1H); 8.03, 7.97 (2d, 2H); 7.56 (1d, 1H); 7.50, 7.39 (2t, 2H); 6.89 (d, 1H); 8.78 (s, 1H); 3.70 (m, CH2); 3.47, 2.72 (2m, 2x2CH2); 2.64 (m, CH2)。
ＭＳ（ＥＩ＋）：４０８ （Ｍ＋１）。
【００３７】
出発物質は、本明細書において後記したように製造される。
【００３８】
３−ベンゾチアゾール−２−イル−７−ピペラジン−１−イル−クロメン−２−オン
８９０ｍｇ（５ｍｍｏｌ）の３−ピペラジン−１−イル−フェノールを１００ｍＬのＥｔＯＨ中に懸濁させ、そして０.４２ｍＬ（１当量）の１２Ｎ ＨＣｌで１０℃以下の温度にて処理する。懸濁液を１時間撹拌し、そしてゆっくりと蒸発させる。残ったベージュ色の粉末を高度の真空下で乾燥し、次いで６０ｍＬのＤＭＦに溶かす。溶液をアルゴン下で５℃に冷却し、０.５０３ｍＬ（１.１当量）のＰＯＣｌ３を滴下し、そして反応混合物を室温で１時間、次いで８０℃にて３０分間撹拌し、そして最後に室温まで冷却し、これに、２ｇ（３当量）の固体の炭酸カリウムを添加する。懸濁液を室温にて３０分間撹拌し、次いで蒸発させ、そして残渣を再懸濁し、そしてジクロロメタンおよびイソプロパノールの１：１混合液中で撹拌する。懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させ、そして乾燥すると、６００ｍｇの粗製２−ヒドロキシ−４−ピペラジン−１−イル−ベンズアルデヒドを得る。この物質をベンゼンおよびアセトニトリルの１：１混合液４０ｍＬに溶かし、２.５ｍＬ（５当量）のピペリジンおよび６８３ｍｇ（０.６６当量）のベンゾチアゾール−２−イル−酢酸 メチルエステルをアルゴン下で添加し、そして反応混合物を１時間加熱還流する。生成物をジクロロメタンおよびブラインで０℃にて抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させ、次いでジイソプロピルエーテルとともに磨砕すると、８００ｍｇの所望の生成物（粗製）を得る。
【００３９】
実施例４：３−（６−クロロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−［４−（２−フルオロ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−クロメン−２−オン
２５３ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の４−［４−（２−フルオロ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドおよび４５０ｍｇ（２当量）の（６−クロロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−２−イル）−酢酸 メチルエステルを、０.３９５ｍＬ（４当量）のピペリジンの存在下で１５ｍＬのベンゼンおよび７.５ｍＬのアセトニトリル中で２１時間加熱還流する。反応混合物を０℃に冷却し、そして沈澱した物質を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして高度の真空下で乾燥すると、黄色の固体として１００ｍｇ（２３％）の所望の生成物を得る。
融点＝２６５℃（分解）。
【００４０】
実施例５：３−ベンゾチアゾール−２−イル−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−クロメン−２−オン
１００ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）の３−ベンゾチアゾール−２−イル−７−ピペラジン−１−イル−クロメン−２−オンを１５ｍＬのＤＭＦに溶かし、そしてアルゴン下にて１８３ｍｇ（２当量）の炭酸セシウムで処理し、５℃に冷却し、そして１当量（０.０１８ｍｌ)のＭｅＩで処理した。４時間撹拌後、反応混合物を１００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、そして氷水で２回洗浄する。有機相を蒸発させ、そして残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／ＥｔＯＨ ９：１）にかける。メタノール／ジクロロメタンから再結晶すると、オレンジ色の粉末として５０ｍｇ（４７％）の所望の生成物を得る。
ＭＳ（ＥＩ＋）：３７８ （Ｍ＋１）。
【００４１】
実施例６：３−ベンゾチアゾール−２−イル−７−［（２−フルオロ−エチル）−メチル−アミノ］−クロメン−２−オン
１３０ｍｇ（約０.６５ｍｍｏｌ）の粗製４−［（２−フルオロ−エチル）−メチル−アミノ］−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドおよび２０２ｍｇ（１.５当量）のベンゾチアゾール−２−イル−酢酸 メチルエステルを３ｍＬのアセトニトリルおよび６ｍＬのベンゼンに溶かし、０.１４ｍＬ（２当量）のピペリジンで処理し、そして４５分間加熱還流する。室温まで冷却後、粗生成物をＡｃＯＥｔ／イソプロパノール ９：１および生理食塩水で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物を２０ｍＬのメタノールに溶かし、そして１０ｍＬまで５０℃にてゆっくりと濃縮する。オレンジ色の結晶を濾過し、そして高度の真空下で乾燥すると、１１０ｍｇ（４８％）の所望の生成物を得る。
融点＝２３１〜２３３℃。
【００４２】
出発物質は、本明細書において後記したように製造される。
【００４３】
４−［（２−フルオロ−エチル）−メチル−アミノ］−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド
１６９ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の３−［（２−フルオロ−エチル）−メチル−アミノ］−フェノールを、４ｍＬのＤＭＦに溶かし、そして１０℃以下に冷却する。０.１０１ｍＬ（１.１当量）のＰＯＣｌ３を１分かけて滴下し、反応混合物を室温にて１０分間撹拌し、次いで９０℃にて３０分間撹拌する。反応混合物を３０℃にまで冷却し、そして８ｍＬの飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液のゆっくりとした添加で注意深く処理する。所望の生成物を酢酸エチルおよび生理食塩水で抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させると、やや褐色がかったオイルとして１３０ｍｇ（６６％）の粗生成物を得る。この化合物は、さらなる精製なしに使用される。
ＭＳ（ＥＩ＋）：１９８ （Ｍ＋１）。
【００４４】
３−［（２−フルオロ−エチル）−メチル−アミノ］−フェノール
４５０ｍｇ（２.４６ｍｍｏｌ）の（２−フルオロ−エチル）−（３−メトキシ−フェニル）−メチル−アミンを１ｍＬの酢酸に溶かし、そして酢酸中ＨＢｒ３３％溶液５ｍＬで１００℃にて２０時間処理する。室温まで冷却し、反応混合物を氷に注ぎ、８ｍＬの４Ｎ水性ＮａＯＨ溶液で処理し、そして酢酸エチルで抽出する。有機相を生理食塩水および炭酸水素ナトリウムの水性溶液で洗浄し、次いで蒸発させると、４００ｍｇの褐色がかったオイルを得る。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル １：４）にかけると、褐色がかった樹脂として３２０ｍｇ（７７％）の所望の生成物を得る。
ＭＳ（ＥＩ＋）：１７０ （Ｍ＋１）。
【００４５】
（２−フルオロ−エチル）−（３−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン
３５０ｍｇ（約１ｍｍｏｌ）の粗製トルエン−４−スルホン酸 ２−［（３−メトキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−エチルエステルをアルゴン下で１０ｍＬのＴＨＦに溶かし、そしてＴＨＦ中の４ｍＬ（４当量）の１Ｎフッ化ｎ−テトラブチルアンモニウムの溶液で７０℃にて２時間処理する。反応混合物を室温まで冷却し、そして氷の上に注ぎ、次いでＴＢＭＥで抽出する。有機相を生理食塩水および炭酸水素ナトリウムの水性溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させると、褐色がかったオイルとして１８０ｍｇ（９９％）の所望の生成物を得る。この化合物は、さらなる精製なしに使用される。
ＭＳ（ＥＩ＋）：１８４ （Ｍ＋１）。
【００４６】
トルエン−４−スルホン酸 ２−［（３−メトキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−エチルエステル
１８１ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の２−［（３−メトキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−エタノールを、８ｍＬのジクロロメタンに溶かし、そして０.２ｍＬ（２.５当量）のピリジン添加後、５℃以下に冷却する。４ｍＬのジクロロメタン中の４８９ｍｇ（１.５当量）のｐ−トルエンスルホン酸無水物を滴下し、そして反応混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、氷および１００ｍＬのＴＢＭＥ、続いて、７０ｍＬの炭酸水素ナトリウム冷水性溶液を添加する。有機相を分離し、生理食塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させる。残渣をトルエンに溶かし、そして蒸発させると、褐色がかったオイルとして３５０ｍｇ（定量的）の所望の粗生成物を得るこの化合物は、さらなる精製なしに使用される。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ = 7.70, 7.25 (2d, 2x2H); 7.04 (t, H); 6.24, 6.19 (2d, 2H); 6.11 (br. S, H); 6.89 (d, 1H); 4.17 (t, CH2); 3.78 (s, Me); 3.59 (t, CH2); 2.86, 2.41 (2s, 2Me)。
【００４７】
実施例７：７−［（２−フルオロ−エチル）−メチル−アミノ］−３−（５−チオフェン−２−イル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−クロメン−２−オン
４０ｍｇ（約０.２ｍｍｏｌ）の粗製４−［（２−フルオロ−エチル）−メチル−アミノ］−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドおよび３０ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）の（５−チオフェン−２−イル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−酢酸 メチルエステルをアルゴン下で４ｍＬのベンゼンおよび２ｍＬのアセトニトリルに溶かし、０.０３ｍＬ（２当量）のピペリジンで処理し、そして１時間加熱還流する。反応混合物を室温にし、蒸発させ、そして残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ／石油エーテル １：１）にかける。蛍光性の、黄色の生成物をジイソプロピルエーテル中で磨砕し、次いで、高度の真空下で乾燥すると、黄色の粉末として９ｍｇ（１９％）の所望の生成物を得る。
ＭＳ（ＥＩ＋）：３７２ （Ｍ＋１）。
【００４８】
出発物質（５−チオフェン−２−イル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−酢酸 メチルエステルを、既知の（５−チオフェン−２−イル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−酢酸 エチルエステルと同様の方法で製造する（Heterocycl Commun 2001 7(5): 411-416）。
【００４９】
実施例８：３−（４−ブタ−１,３−ジエニル−５−メチル−チアゾール−２−イル）−７−［４−（３−フルオロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−クロメン−２−オン
５０ｍｇ（０.０８７ｍｍｏｌ）のトルエン−４−スルホン酸 ３−［４−（３−ベンゾチアゾール−２−イル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピルエステルを１０ｍＬの無水ＴＨＦに溶かし、ＴＨＦ中のフッ化ｎ−テトラブチルアンモニウムの１Ｎ溶液０.１８ｍＬで処理し、そして６０℃で２時間加熱する。反応混合物を氷の上に注ぎ、そして２ｍＬの水性炭酸水素ナトリウム溶液の添加後にジクロロメタンで抽出する。有機相を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／ＥｔＯＨ ９８：２）にかけると、蒸発および高度の真空下での乾燥後に、明褐色がかった粉末として９ｍｇ（２６％）の所望の生成物を得る。
【００５０】
出発物質は、本明細書において後記したように製造される。
【００５１】
トルエン−４−スルホン酸 ３−［４−（３−ベンゾチアゾール−２−イル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピルエステル
７０ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）の３−ベンゾチアゾール−２−イル−７−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−クロメン−２−オンを、アルゴン下で１５ｍＬのジクロロメタンに溶かす。０.０８３ｍＬのヒューニッヒ塩基（Ｈｕｅｎｉｇ ｂａｓｅ）および１０ｍｇのＤＭＡＰを、当該撹拌溶液に添加し、次いで４６ｍｇ（１.５当量）のトシルクロライドを添加する。反応混合物を室温にて２０時間撹拌し、氷の上に注ぎ、２ｍＬの水性炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、そして抽出（ジクロロメタン、生理食塩水）する。有機相を蒸発させ、そして残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／ＥｔＯＨ ９８：２）にかけると、蒸発および高度の真空下での乾燥後に、明褐色がかった粉末として７３ｍｇ（７８％）の所望の生成物を得る。
ＭＳ（ＥＩ＋）：５７６ （Ｍ＋１）。
【００５２】
３−ベンゾチアゾール−２−イル−７−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−クロメン−２−オン
３２０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の３−{４−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル}−フェノールを、１０ｍＬのＤＭＦに溶かし、そして１０℃以下の温度にて０.１ｍＬのＰＯＣｌ３で処理する。反応混合物を室温にて６時間撹拌し、次いで蒸発させ、そして粗生成物を１０ｍＬのアセトニトリルに溶かし、そして０.６ｍＬ（６当量）のピペリジンで処理する。１０ｍＬのトルエン中の２０７ｍｇのベンゾチアゾール−２−イル−酢酸 メチルエステルを添加し、そして反応混合物を９０℃にて３０分間撹拌し、その後、蒸発させる。残渣を２０ｍＬの無水ＴＨＦに溶かし、１ｍＬの６Ｎ水性ＨＣｌ溶液の存在下で２時間撹拌し、そして蒸発させる。残渣をジクロロメタンに溶かし、そして水性炭酸水素ナトリウムおよび生理食塩水で洗浄する。有機相を蒸発させ、そして残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／ＥｔＯＨ／水性ＮＨ３ ９０：９.９：０.１）にかけると、黄橙色の粉末として７０ｍｇ（１７％）の所望の生成物を得る。
ＭＳ（ＥＩ＋）：４２２ （Ｍ＋１）。
【００５３】
３−{４−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル}−フェノール
７１２ｍｇ（４ｍｍｏｌ）の３−ピペラジン−１−イル−フェノールをアルゴン下で３０ｍＬのＤＭＦに溶かし、そして５℃以下に冷却する。１.３８ｇ（２.５当量）のＫ２ＣＯ３、１６６ｍｇ（０.２５当量）のＫＩおよび８８８ｍｇ（１当量）の２−（３−ブロモ−プロポキシ）−テトラヒドロ−ピランの添加後、懸濁液を室温にて２０時間撹拌し、次いで生理食塩水での希釈後にＡｃＯＥｔで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、そして残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨ ９５：５）にかけると、明黄色がかった樹脂として６３０ｍｇ（４８％）の所望の生成物を得る。
ＭＳ（ＥＩ−）：３１９ （Ｍ−１）。
【００５４】
実施例９：３−ベンゾオキサゾール−２−イル−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−クロメン−２−オン
２４０ｍｇ（０.７９ｍｍｏｌ）の７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を１２ｍＬのＭｅＯＨに溶かし、そしてＭｅＯＨ／水 ９：１中の２.３６ｍＬのＫＯＨの存在下で５０℃にて３時間加熱する。室温まで冷却後、反応混合物を６Ｎ水性ＨＣＬ溶液でｐＨ２にまで酸性化し、蒸発させ、そして高度の真空下で乾燥すると、黄色の粉末を得る。この生成物を１０ｍＬのジグリム（diglyme）および１０ｍＬのアセトニトリルに溶かした後に、さらなる精製なしに、０.１１５ｍＬ（２当量）の塩化チオニルおよび０.１ｍＬのＤＭＦで処理する。反応混合物を７０℃にて９０分間加熱し、室温まで冷却し、１０ｍＬの容積まで濃縮し、そして１０５ｍｇ（１.２当量）の２−アミノ−フェノールおよび４００ｍｇのポリリン酸で処理し、その後、１７０℃にて２時間撹拌する。冷却した反応混合物を、炭酸ナトリウムの水性溶液の存在下にてジクロロメタンで抽出し、そして有機相を蒸発させると、粗生成物としてアミドを得る。この化合物を１０ｍＬのＤＭＦに溶かし、０.１ｍＬのＰＯＣｌ３で処理し、そして６０℃で３時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、炭酸水素ナトリウムの水性溶液で処理し、そしてジクロロメタンで抽出する。有機相を蒸発させ、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／ＥｔＯＨ／水性アンモニア ９０：９.９：０.１）にかける。生成物をジクロロメタン／メタノールから再結晶し、そして高度の真空下で乾燥すると、黄橙色の結晶として２０ｍｇの所望の生成物を得る（総計７％）。
ＭＳ（ＥＩ＋）：３６２ （Ｍ＋１）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 8.63 (s, 1H), 7.81, 7.59, 7.48, 7.36, 6.84 (5m, 6H); 6.73 (s, 1H); 3.43, 2.58 (2m, 2x2CH2); 2.38 (s, Me)。
【００５５】
出発物質は、本明細書において後記したように製造される。
【００５６】
７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
５４６ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェノール 臭化水素を１５ｍＬのＤＭＦに溶かし、そして０.２ｍＬ（１.１当量）のＰＯＣｌ３で５℃以下の温度にて処理する。５０℃に加熱し、そして２０時間撹拌後、反応混合物を室温まで冷却し、そして水で処理する。さらに２時間撹拌し、生成物を、炭酸水素ナトリウムの水溶液の存在下にて酢酸エチルで抽出し、そして有機相を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させると、５８０ｍｇの明褐色樹脂を得、これはさらなる精製なしにさらに使用される。
【００５７】
中間生成物を１０ｍＬのＭｅＯＨに溶かし、０.２３ｍＬ（１当量）のマロン酸ジメチルエステルおよび０.０２ｍＬのピペリジンで処理し、１時間還流し、室温まで冷却し、そして蒸発させる。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／ＥｔＯＨ／水性アンモニア ９０：９.９：０.１）にかけると、黄色の固体として２４０ｍｇ（総計３９％）の所望の生成物を得る。
ＭＳ（ＥＩ＋）：３０３ （Ｍ＋１）。
【００５８】
実施例１０：
本発明の剤またはチオフラビンＳ（Thioflabine S）を用いるＡＰＰ２３マウスおよびヒトアルツハイマー病（ＡＤ）脳切片の染色
【００５９】
２６月齢のＡＰＰ２３マウスからの４μｍ厚のパラフィン切片を、キシレン中で脱パラフィン化し、そして再び水和する。１０ｍｇの化合物を、１ｍｌのＤＭＳＯに溶かし、そして脱イオン水で１：１０に希釈する。この染色溶液を、切片に約２０分間適用する。切片のバックグラウンドを９５％エタノールで洗浄することによりきれいにする。最終的に、切片を９９％エタノールで脱水和し、キシレン中できれいにし、そしてＶｅｃｔａｓｈｉｅｌｄ ｔｍでマウントする。切片を、下記のフィルターの組合せで蛍光顕微鏡検査法を用いて調べる：励起４５０〜４９０ｎｍ、発光５１０ｎｍ。ＡＤ大脳皮質からの１２μｍ厚クリオトーム（cryotom）切片を風乾し、そして５分間４％ＰＦＡ中で固定する。水道水で洗浄後、切片をチオフラビンＳまたは本発明の化合物のいずれかで５分間染色し、そして上で記載したようにさらに加工する。化合物をＤＭＳＯに溶かし、そして５０％エタノールで０.０１％の最終濃度にまで希釈する。チオフラビンＳを５０％エタノールに溶かし、最終濃度を０.０１％とする。
【００６０】
本発明の剤でのＡＰＰ２３マウスのＡβのインビボ標識
注射溶液を、９.８ｍｌの滅菌水で希釈された０.２ｍＬのＤＭＳＯ中の１０ｍｇの化合物を溶かすことにより新たに調製する。より低い濃度を、水でさらに希釈することにより調製する。２１月齢の４匹の雌性ＡＰＰ２３マウスに、該化合物を単回注射する（注入容積：１ｍｌ／１００ｇ体重）。１時間後、処置動物を断頭により屠殺する。脳を取り出し、そしてドライアイスで冷凍する。１４μｍ厚の切片をクリオトーム中で切り、解凍マウント（thawmount）し、そして風乾する。染色を上に記載したように行う。切片を、慣用的蛍光顕微鏡検査法および共焦点顕微鏡を用いて分析する。
【００６１】
結果：
１） （アミロイド沈着を含むが神経原線維変化を含まない）ＡＰＰ２３マウス脳切片の染色：
本発明の剤は、強力に、ＡＰＰ２３マウスの脳切片におけるアミロイド斑および血管アミロイド沈着を染色する。
２） （アミロイド沈着および神経原線維変化の両方を含む）ヒトＡＤ脳切片の染色：
ＡＤ患者の前頭皮質から得た脳切片を本発明の剤で染色し、そしてその結果をチオフラビンＳと比較する。本発明の剤は、強くかつ選択的に、アミロイド沈着および神経原線維変化を染色する。
３） ＡＰＰ２３マウスにおけるエクスビボ（ex vivo）染色：
ＡＰＰ２３マウスにおける本発明の剤の静脈内投与は、エクスビボで分析される、アミロイド沈着の選択的かつ強力な染色をもたらす。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規クマリン誘導体、それらの製造、マーカーとしてのそれらの使用およびそれらを含む組成物に関する。
【発明の開示】
【０００２】
さらに詳しくは、本発明は、マーカーとして使用するための、遊離塩基または酸付加塩の形態の式Ｉ
【化１】
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、ともに水素であり、そしてＲ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、１１ＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＩ、（ＣＨ２）ｎ１２３Ｉ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＦまたは（ＣＨ２）ｎ１８Ｆであり、ｎは２、３または４であるか、あるいはＲ３およびＲ４はそれらが結合している窒素原子と一体となって、式
【化２】
［式中、Ｒ５はＨ、（ＣＨ２）ｎＩ、（ＣＨ２）ｎ１２３Ｉ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＣＨ３、１１ＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＦまたは（ＣＨ２）ｎ１８Ｆであり、ｎは上で定義したとおりである。］
で示される基を形成するか、または、
Ｒ１およびＲ２の一方は水素であり、そして他方はＲ３と一体となって、−（ＣＨ２）ｍ−架橋を形成し、ｍは２または３であり、そしてＲ４はＨ、ＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＩ、（ＣＨ２）ｎ１２３Ｉ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、１１ＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＦまたは（ＣＨ２）ｎ１８Ｆであり、そして
Ｒは、式
【化３】
［式中、ＸはＯ、ＳまたはＮＲ８であり、Ｒ８はＨ、ＣＨ３、１１ＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＩ、（ＣＨ２）ｎ１２３Ｉ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＦまたは（ＣＨ２）ｎ１８Ｆ（ｎは上で定義したとおりである。）であり、ＹはＣＨまたはＮであり、そしてＲ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、ＮＯ２、Ｆ、１８Ｆ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＦ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ１８Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、１１ＣＮ、ＯＣＨ３、Ｏ１１ＣＨ３、Ｉ、１２３Ｉ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＩまたはＯ（ＣＨ２）ｎ１２３Ｉ（ｎは上で定義したとおりである。）である。］
で示される基である。〕
で示される化合物を提供する。
【０００３】
以下の化合物：
７−ジメチルアミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−クロメン−２−オン
３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−７−ジメチルアミノ−クロメン−２−オン
３−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−ジメチルアミノ−クロメン−２−オン
３−ベンゾチアゾール−２−イル−７−ジメチルアミノ−クロメン−２−オン
３−ベンゾオキサゾール−２−イル−７−ジメチルアミノ−クロメン−２−オン
３−ベンゾオキサゾール−２−イル−７−メチルアミノ−クロメン−２−オン
３−（５−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−ジメチルアミノ−クロメン−２−オン
を除く式Ｉの化合物は、文献で開示されたことはなく、そして本発明の一部である。
【０００４】
さらなる態様において、本発明は、式Ｉの化合物およびそれらの塩の製造方法であって、
a）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が１１ＣＨ３、（ＣＨ２）ｎ１８Ｆ、（ＣＨ２）ｎ１２３Ｉ、１８Ｆ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ１８Ｆ、１１ＣＮ、Ｏ１１ＣＨ３、１２３ＩおよびＯ（ＣＨ２）ｎ１２３Ｉでない式Ｉの化合物の製造のために、式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩの化合物と反応させる工程
【化４】
〔式中、Ｒ３およびＲ４、ならびにＲ３およびＲ４中のＲ５；Ｒ中のＲ６およびＲ７；ならびにＸ中のＲ８が１１ＣＨ３、（ＣＨ２）ｎ１８Ｆ、（ＣＨ２）ｎ１２３Ｉ、１８Ｆ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ１８Ｆ、１１ＣＮ、Ｏ１１ＣＨ３、１２３ＩおよびＯ（ＣＨ２）ｎ１２３Ｉではなく、そしてＡｌｋは（Ｃ１−４）アルキルである。〕、
あるいは
b）Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つがＯ１１ＣＨ３である式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つがＯＨである式Ｉの化合物をＩ１１ＣＨ３および塩基と反応させる工程、
あるいは
c）Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つがＯ（ＣＨ２）ｎ１８ＦまたはＯ（ＣＨ２）ｎ１２３Ｉである式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つがＯ（ＣＨ２）ｎＯＴｓまたはＯ（ＣＨ２）ｎＯＭｓである式Ｉの化合物を、１８Ｆ−または１２３Ｉ−と反応させる工程、
あるいは
d）Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つが１８Ｆである式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つがＮＯ２またはハロゲンである式Ｉの化合物を、１８Ｆ−と反応させる工程、
あるいは
e）Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つが１２３Ｉである式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つがＢｕ３Ｓｎである式Ｉの化合物を、１２３Ｉおよび過酸化水素と反応させる工程、
あるいは
f）Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つが１１ＣＮである式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つがＯＳＯ２ＣＦ３である式Ｉの化合物を、［１１Ｃ］シアン化物と反応させる工程、
あるいは
g）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８の少なくとも１つが１１ＣＨ３である式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８の少なくとも１つが水素である式Ｉの化合物を、１１ＣＨ３Ｉと反応させる工程、
あるいは
h）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８の少なくとも１つが（ＣＨ２）ｎ１８Ｆまたは（ＣＨ２）ｎ１２３Ｉである式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８の少なくとも１つが（ＣＨ２）ｎＯＴｓまたは（ＣＨ２）ｎＯＭｓである式Ｉの化合物を、１８Ｆ−またはＩ−と反応させる工程、
ならびに得られる式Ｉの化合物を、遊離塩基の形態または酸付加塩の形態で回収する工程
を含んでなる方法を提供する。
【０００５】
該反応は、既知の反応にしたがって、たとえば実施例において記載されたように実施され得る。
【０００６】
反応混合物の後処理およびかくして得られた化合物の精製は、既知の手順にしたがって行われ得る。
【０００７】
酸付加塩は遊離塩基から既知の方法で製造され得、そしてその逆もあり得る。
【０００８】
遊離塩基または酸付加塩の形態の式Ｉの化合物（以後、本明細書において「本発明の剤」と呼ぶ）は、組織病理学的染色剤、イメージング剤および／またはバイオマーカー（以後、これらを本明細書において「マーカー」と呼ぶ）として価値の高い性質を示す。
【０００９】
さらに特に、本発明の剤は、たとえばアルツハイマー病を有する患者の脳における神経細胞内の神経原線維変化および細胞外のβ−アミロイド斑のような病的構造を標識するためのマーカーとして有用である（実施例５参照）。
【００１０】
したがって、本発明の剤は、アルツハイマー病の早期診断および予防のために、そしてアルツハイマー病の治療的処置の有効性をモニターするのに有用である。
【００１１】
これらの構造を標識できるマーカーを用いてインビボで、かつ非侵襲的にアミロイドおよび神経原線維沈積（neurofibril deposition）を評価することの利点は、たとえばＷＯ ００／１０６１４において報告されている。
【００１２】
上記にしたがって、本発明は、本発明の剤を含んでなる組織病理学的構造をインビボまたはインビトロで標識するための組成物を提供する。
【００１３】
さらなる態様において、本発明は、組織病理学的構造をインビトロまたはインビボで標識する方法であって、脳組織を本発明の剤と接触させることを含んでなる方法を提供する。
【００１４】
当該脳組織は、たとえばβ−アミロイド斑および／または神経原線維変化を含む。
【００１５】
脳組織を本発明の剤と接触させることは、たとえば、本発明の剤を患者、たとえばアルツハイマー病を有する患者に投与することにより実施される。
【００１６】
本発明の方法は、さらに、本発明の剤が標的構造を標識したか否かを決定することを目的とする工程を含み得る。
【００１７】
本発明の剤が非放射性の式Ｉの化合物である場合、当該さらなる工程は、蛍光顕微鏡検査法を用いて、標的構造を観察することにより実施され得る。
【００１８】
本発明の剤が放射性の式Ｉの化合物である場合、当該さらなる工程は、陽電子放射型断層撮影法（ＰＥＴ）または単一光子放出型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）を用いて、標的構造を観察することにより行われ得る。
【００１９】
インビトロでの組織病理学的構造の標識は、たとえばアルツハイマー病の組織病理学的特徴を検出するために実施される。
【００２０】
インビボでの組織病理学的構造の標識は、たとえば、患者におけるアルツハイマー病の診断のために、またはアルツハイマー病の治療的処置の有効性をモニターするために、実施される。
【００２１】
下記の実施例は本発明を説明する。
【実施例】
【００２２】
実施例１：３−ベンゾチアゾール−２−イル−７−［４−（２−フルオロ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−クロメン−２−オン
【００２３】
２００ｍｇ（０.７９３ｍｍｏｌ）の４−［４−（２−フルオロ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドおよび１６４ｍｇ（１当量）のベンゾチアゾール−２−イル−酢酸 メチルエステルを、５ｍＬのベンゼンおよび２.５ｍＬのアセトニトリル中で、０.１５７ｍＬの（２当量）ピペリジンの存在下で３時間加熱還流する。反応混合物を室温にし、そして沈澱を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして高度の真空下で乾燥すると、黄色の粉末として９０ｍｇ（５５％）の所望の生成物を得る（融点：２４６℃）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ = 8.95 (s, 1H); 8.03, 7.97 (2d, 2H); 7.53 (D, 1H); 7.50, 7.39 (2t, 2H); 6.88 (dd, 1H); 6.78 (d, 1H); 4.62 (dt, 2H); 3.45 (t, 4H); 2.78 (dt, 2H); 2.70 (t, 4H)。
【００２４】
出発物質を以下に記載のように製造する。
【００２５】
３−［４−（２−フルオロ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−フェノール
１ｇ（５.６１ｍｍｏｌ）の３−ピペラジン−１−イル−フェノールおよび０.５ｍＬ（１.２５当量）の１−ブロモ−２−フルオロエタンを、５ｍＬのＤＭＦ中で６０℃にて２０時間撹拌し、反応混合物を室温にし、そして蒸発させ、そして残渣をカラムクロマトグラフ（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル ９：１）にかけると、褐色のオイルとして６００ｍｇ（４８％）の所望の生成物を得る。
【００２６】
４−［４−（２−フルオロ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド
６００ｍｇ（２.６７５ｍｍｏｌ）の３−［４−（２−フルオロ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−フェノールを、８ｍＬのＤＭＦに溶かし、そして０℃に冷却する。０.２７ｍＬ（１.１当量）のＰＯＣｌ３を２分以内に滴下し、そして反応混合物をさらに５分間撹拌し、その後、室温にし、次いで加熱し、そして９０℃にて３時間撹拌する。反応混合物を蒸発させ、そして残渣を水および酢酸エチルで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させる。残渣をカラムクロマトグラフ（シリカゲル、酢酸エチル、続いて酢酸エチル／ＭｅＯＨ ８５：１５）にかけると、黄色がかったオイルとして所望の生成物を得る。
【００２７】
ベンゾチアゾール−２−イル−酢酸 メチルエステル
３.２ｍＬ（３０ｍｍｏｌ）の２−アミノ−チオフェノールを１００ｍＬのジエチルエーテルに溶かし、そして４.１７ｍＬ（１当量）のトリエチルアミンで処理すると、懸濁液を得、これに１０ｍＬのジエチルエーテル中の３.２１ｍＬ（１当量）のクロロカルボニル−酢酸メチルエステルを２０分以内に滴下する。得られる懸濁液を撹拌し、そしてさらに室温にて２時間撹拌し、そして沈澱を濾過により除去する。濾液を蒸発させ、そしてカラムクロマトグラフ（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル １：２）にかけると、黄色がかった液体として所望の生成物を得る（５.１ｇ、８２％）。
【００２８】
また、３−ベンゾチアゾール−２−イル−７−［４−（２−フルオロ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−クロメン−２−オンは、以下のように製造され得る：
【００２９】
１０ｍｇ（０.０２５ｍｍｏｌ）の３−ベンゾチアゾール−２−イル−７−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−クロメン−２−オンを、２.５ｍｇ（０.８当量）の４−ジメチルアミノピリジンおよび０.０１３ｍＬ（３当量）のジイソプロピルエチルアミンの入った３ｍＬのジクロロメタンに溶かし、そして０℃に冷却する。５.７ｍｇ（１.２当量）のトシルクロライドを添加し、そして反応混合物を１時間撹拌し、その後、室温にする。さらに２時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させ、残渣をテトラヒドロフランに溶かし、そして０.２ｍＬのフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ）で処理する。３０分間撹拌後、溶液を蒸発させると、黄色の粉末として所望の生成物を得る。
ＭＳ（ＥＩ＋）：４１０ （Ｍ＋１）。
【００３０】
出発物質の製造を、実施例３に記載する。
【００３１】
実施例２：３−（６−クロロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−２−イル）−８−（２−フルオロ−エチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−オキサ−８−アザ−アントラセン−２−オン
６ｍＬのベンゼンおよび３ｍＬのアセトニトリル中の２００ｍｇ（０.８９６ｍｍｏｌ）の１−（２−フルオロ−エチル）−７−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボアルデヒドおよび２０１ｍｇ（１当量）の（６−クロロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−２−イル）−酢酸 メチルエステルを、０.１７７ｍＬ（２当量）のピペリジンで処理し、そして１８時間加熱還流する。反応混合物を室温にし、そして沈澱を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、そして高度の真空下で乾燥すると、黄色の粉末として２４０ｍｇ（６７％）の所望の生成物を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ = 8.59, 8.44, 8.16 (3s, 3H); 7.51, 7.15 (2d, 2H); 7.13 (s, 1H); 4.68, 3.68 (2dt, 2CH2); 3.50, 2.82 (2dt, 2CH2); 1.99 (m, CH2)。
ＭＳ（ＥＩ＋）：３９８ （Ｍ＋１）。
融点＝２９０℃ （分解）。
【００３２】
出発物質は、本明細書において後記したように製造される。
【００３３】
１−（２−フルオロ−エチル）−７−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボアルデヒド
２９０ｍｇ（１.４８ｍｍｏｌ）の１−（２−フルオロ−エチル）−７−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−７−オールを５ｍＬのＤＭＦに溶かす。０.１５ｍＬのＰＯＣｌ３を０℃にて滴下する。反応混合物を５０℃にまでゆっくりと加熱し、この温度でさらに３時間加熱し、次いで室温まで冷却し、そして酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウムの水性飽和溶液で抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させる。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル １：２）にかけると、褐色の固体として２００ｍｇ（６０％）の所望の生成物を得る。
【００３４】
１−（２−フルオロ−エチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−７−オール
５００ｍｇ（３.３５ｍｍｏｌ）の１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−７−オールを８ｍＬのＤＭＦに溶かし、そして６０℃にて０.３２５ｍＬ（１.３当量）１−ブロモ−２−フルオロエタンとともに、０.６３ｍＬ（１.１当量）のジイソプロピルエチルアミンの存在下で一晩撹拌する。反応混合物を、０.１Ｎ水性ＨＣｌおよび酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、酢酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させる。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル １：２から１：１）にかけると、褐色のオイルとして２９０ｍｇ（４４％）の所望の生成物を得る。
【００３５】
（６−クロロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−２−イル）−酢酸 メチルエステル
１.２８ｇ（１０ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−クロロピリジンおよび１.１８ｍＬ（１当量）の４−クロロ−３−オキソ−酪酸 メチルエステルを、１５ｍＬのトルエン中にて１１５℃で１８時間加熱する。得られる褐色の懸濁液を蒸発させ、そして高度の真空下で９０℃にて１時間加熱し、次いで室温にまで冷却し、そして１００ｍＬのジクロロメタン、１０ｍＬの飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液および４０ｍＬの水中で０℃にて１時間撹拌する。次いで、有機相を分離し、そして蒸発させると、褐色がかった固体を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル ４：１）にかけると、ベージュ色の粉末として７００ｍｇ（３１％）の所望の生成物を得る。
ＭＳ（ＥＩ＋）：２２５−２２７ （Ｍ＋１）。
【００３６】
実施例３：３−ベンゾチアゾール−２−イル−７−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−クロメン−２−オン
１０ｍＬのＤＭＦ中の２４０ｍｇの粗製３−ベンゾチアゾール−２−イル−７−ピペラジン−１−イル−クロメン−２−オンを、室温にて、８５８ｍｇ（少なくとも４当量）の炭酸セシウムおよび０.１０３ｍＬ（少なくとも２当量）の２−ヨードエタノールの存在下で７２時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルおよび炭酸ナトリウムの飽和溶液で抽出し、そしてブラインで洗浄する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させる。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール ９５：５＋１％濃ＮＨ４ＯＨ）にかけると、オレンジ色の固体として７０ｍｇ（２６％）の所望の生成物を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ = 8.97 (s, 1H); 8.03, 7.97 (2d, 2H); 7.56 (1d, 1H); 7.50, 7.39 (2t, 2H); 6.89 (d, 1H); 8.78 (s, 1H); 3.70 (m, CH2); 3.47, 2.72 (2m, 2x2CH2); 2.64 (m, CH2)。
ＭＳ（ＥＩ＋）：４０８ （Ｍ＋１）。
【００３７】
出発物質は、本明細書において後記したように製造される。
【００３８】
３−ベンゾチアゾール−２−イル−７−ピペラジン−１−イル−クロメン−２−オン
８９０ｍｇ（５ｍｍｏｌ）の３−ピペラジン−１−イル−フェノールを１００ｍＬのＥｔＯＨ中に懸濁させ、そして０.４２ｍＬ（１当量）の１２Ｎ ＨＣｌで１０℃以下の温度にて処理する。懸濁液を１時間撹拌し、そしてゆっくりと蒸発させる。残ったベージュ色の粉末を高度の真空下で乾燥し、次いで６０ｍＬのＤＭＦに溶かす。溶液をアルゴン下で５℃に冷却し、０.５０３ｍＬ（１.１当量）のＰＯＣｌ３を滴下し、そして反応混合物を室温で１時間、次いで８０℃にて３０分間撹拌し、そして最後に室温まで冷却し、これに、２ｇ（３当量）の固体の炭酸カリウムを添加する。懸濁液を室温にて３０分間撹拌し、次いで蒸発させ、そして残渣を再懸濁し、そしてジクロロメタンおよびイソプロパノールの１：１混合液中で撹拌する。懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させ、そして乾燥すると、６００ｍｇの粗製２−ヒドロキシ−４−ピペラジン−１−イル−ベンズアルデヒドを得る。この物質をベンゼンおよびアセトニトリルの１：１混合液４０ｍＬに溶かし、２.５ｍＬ（５当量）のピペリジンおよび６８３ｍｇ（０.６６当量）のベンゾチアゾール−２−イル−酢酸 メチルエステルをアルゴン下で添加し、そして反応混合物を１時間加熱還流する。生成物をジクロロメタンおよびブラインで０℃にて抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させ、次いでジイソプロピルエーテルとともに磨砕すると、８００ｍｇの所望の生成物（粗製）を得る。
【００３９】
実施例４：３−（６−クロロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−［４−（２−フルオロ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−クロメン−２−オン
２５３ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の４−［４−（２−フルオロ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドおよび４５０ｍｇ（２当量）の（６−クロロ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−２−イル）−酢酸 メチルエステルを、０.３９５ｍＬ（４当量）のピペリジンの存在下で１５ｍＬのベンゼンおよび７.５ｍＬのアセトニトリル中で２１時間加熱還流する。反応混合物を０℃に冷却し、そして沈澱した物質を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして高度の真空下で乾燥すると、黄色の固体として１００ｍｇ（２３％）の所望の生成物を得る。
融点＝２６５℃（分解）。
【００４０】
実施例５：３−ベンゾチアゾール−２−イル−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−クロメン−２−オン
１００ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）の３−ベンゾチアゾール−２−イル−７−ピペラジン−１−イル−クロメン−２−オンを１５ｍＬのＤＭＦに溶かし、そしてアルゴン下にて１８３ｍｇ（２当量）の炭酸セシウムで処理し、５℃に冷却し、そして１当量（０.０１８ｍｌ)のＭｅＩで処理した。４時間撹拌後、反応混合物を１００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、そして氷水で２回洗浄する。有機相を蒸発させ、そして残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／ＥｔＯＨ ９：１）にかける。メタノール／ジクロロメタンから再結晶すると、オレンジ色の粉末として５０ｍｇ（４７％）の所望の生成物を得る。
ＭＳ（ＥＩ＋）：３７８ （Ｍ＋１）。
【００４１】
実施例６：３−ベンゾチアゾール−２−イル−７−［（２−フルオロ−エチル）−メチル−アミノ］−クロメン−２−オン
１３０ｍｇ（約０.６５ｍｍｏｌ）の粗製４−［（２−フルオロ−エチル）−メチル−アミノ］−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドおよび２０２ｍｇ（１.５当量）のベンゾチアゾール−２−イル−酢酸 メチルエステルを３ｍＬのアセトニトリルおよび６ｍＬのベンゼンに溶かし、０.１４ｍＬ（２当量）のピペリジンで処理し、そして４５分間加熱還流する。室温まで冷却後、粗生成物をＡｃＯＥｔ／イソプロパノール ９：１および生理食塩水で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物を２０ｍＬのメタノールに溶かし、そして１０ｍＬまで５０℃にてゆっくりと濃縮する。オレンジ色の結晶を濾過し、そして高度の真空下で乾燥すると、１１０ｍｇ（４８％）の所望の生成物を得る。
融点＝２３１〜２３３℃。
【００４２】
出発物質は、本明細書において後記したように製造される。
【００４３】
４−［（２−フルオロ−エチル）−メチル−アミノ］−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド
１６９ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の３−［（２−フルオロ−エチル）−メチル−アミノ］−フェノールを、４ｍＬのＤＭＦに溶かし、そして１０℃以下に冷却する。０.１０１ｍＬ（１.１当量）のＰＯＣｌ３を１分かけて滴下し、反応混合物を室温にて１０分間撹拌し、次いで９０℃にて３０分間撹拌する。反応混合物を３０℃にまで冷却し、そして８ｍＬの飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液のゆっくりとした添加で注意深く処理する。所望の生成物を酢酸エチルおよび生理食塩水で抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させると、やや褐色がかったオイルとして１３０ｍｇ（６６％）の粗生成物を得る。この化合物は、さらなる精製なしに使用される。
ＭＳ（ＥＩ＋）：１９８ （Ｍ＋１）。
【００４４】
３−［（２−フルオロ−エチル）−メチル−アミノ］−フェノール
４５０ｍｇ（２.４６ｍｍｏｌ）の（２−フルオロ−エチル）−（３−メトキシ−フェニル）−メチル−アミンを１ｍＬの酢酸に溶かし、そして酢酸中ＨＢｒ３３％溶液５ｍＬで１００℃にて２０時間処理する。室温まで冷却し、反応混合物を氷に注ぎ、８ｍＬの４Ｎ水性ＮａＯＨ溶液で処理し、そして酢酸エチルで抽出する。有機相を生理食塩水および炭酸水素ナトリウムの水性溶液で洗浄し、次いで蒸発させると、４００ｍｇの褐色がかったオイルを得る。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル １：４）にかけると、褐色がかった樹脂として３２０ｍｇ（７７％）の所望の生成物を得る。
ＭＳ（ＥＩ＋）：１７０ （Ｍ＋１）。
【００４５】
（２−フルオロ−エチル）−（３−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン
３５０ｍｇ（約１ｍｍｏｌ）の粗製トルエン−４−スルホン酸 ２−［（３−メトキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−エチルエステルをアルゴン下で１０ｍＬのＴＨＦに溶かし、そしてＴＨＦ中の４ｍＬ（４当量）の１Ｎフッ化ｎ−テトラブチルアンモニウムの溶液で７０℃にて２時間処理する。反応混合物を室温まで冷却し、そして氷の上に注ぎ、次いでＴＢＭＥで抽出する。有機相を生理食塩水および炭酸水素ナトリウムの水性溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させると、褐色がかったオイルとして１８０ｍｇ（９９％）の所望の生成物を得る。この化合物は、さらなる精製なしに使用される。
ＭＳ（ＥＩ＋）：１８４ （Ｍ＋１）。
【００４６】
トルエン−４−スルホン酸 ２−［（３−メトキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−エチルエステル
１８１ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の２−［（３−メトキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−エタノールを、８ｍＬのジクロロメタンに溶かし、そして０.２ｍＬ（２.５当量）のピリジン添加後、５℃以下に冷却する。４ｍＬのジクロロメタン中の４８９ｍｇ（１.５当量）のｐ−トルエンスルホン酸無水物を滴下し、そして反応混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、氷および１００ｍＬのＴＢＭＥ、続いて、７０ｍＬの炭酸水素ナトリウム冷水性溶液を添加する。有機相を分離し、生理食塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させる。残渣をトルエンに溶かし、そして蒸発させると、褐色がかったオイルとして３５０ｍｇ（定量的）の所望の粗生成物を得るこの化合物は、さらなる精製なしに使用される。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ = 7.70, 7.25 (2d, 2x2H); 7.04 (t, H); 6.24, 6.19 (2d, 2H); 6.11 (br. S, H); 6.89 (d, 1H); 4.17 (t, CH2); 3.78 (s, Me); 3.59 (t, CH2); 2.86, 2.41 (2s, 2Me)。
【００４７】
実施例７：７−［（２−フルオロ−エチル）−メチル−アミノ］−３−（５−チオフェン−２−イル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−クロメン−２−オン
４０ｍｇ（約０.２ｍｍｏｌ）の粗製４−［（２−フルオロ−エチル）−メチル−アミノ］−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドおよび３０ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）の（５−チオフェン−２−イル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−酢酸 メチルエステルをアルゴン下で４ｍＬのベンゼンおよび２ｍＬのアセトニトリルに溶かし、０.０３ｍＬ（２当量）のピペリジンで処理し、そして１時間加熱還流する。反応混合物を室温にし、蒸発させ、そして残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ／石油エーテル １：１）にかける。蛍光性の、黄色の生成物をジイソプロピルエーテル中で磨砕し、次いで、高度の真空下で乾燥すると、黄色の粉末として９ｍｇ（１９％）の所望の生成物を得る。
ＭＳ（ＥＩ＋）：３７２ （Ｍ＋１）。
【００４８】
出発物質（５−チオフェン−２−イル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−酢酸 メチルエステルを、既知の（５−チオフェン−２−イル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−酢酸 エチルエステルと同様の方法で製造する（Heterocycl Commun 2001 7(5): 411-416）。
【００４９】
実施例８：３−（４−ブタ−１,３−ジエニル−５−メチル−チアゾール−２−イル）−７−［４−（３−フルオロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−クロメン−２−オン
５０ｍｇ（０.０８７ｍｍｏｌ）のトルエン−４−スルホン酸 ３−［４−（３−ベンゾチアゾール−２−イル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピルエステルを１０ｍＬの無水ＴＨＦに溶かし、ＴＨＦ中のフッ化ｎ−テトラブチルアンモニウムの１Ｎ溶液０.１８ｍＬで処理し、そして６０℃で２時間加熱する。反応混合物を氷の上に注ぎ、そして２ｍＬの水性炭酸水素ナトリウム溶液の添加後にジクロロメタンで抽出する。有機相を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／ＥｔＯＨ ９８：２）にかけると、蒸発および高度の真空下での乾燥後に、明褐色がかった粉末として９ｍｇ（２６％）の所望の生成物を得る。
【００５０】
出発物質は、本明細書において後記したように製造される。
【００５１】
トルエン−４−スルホン酸 ３−［４−（３−ベンゾチアゾール−２−イル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピルエステル
７０ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）の３−ベンゾチアゾール−２−イル−７−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−クロメン−２−オンを、アルゴン下で１５ｍＬのジクロロメタンに溶かす。０.０８３ｍＬのヒューニッヒ塩基（Ｈｕｅｎｉｇ ｂａｓｅ）および１０ｍｇのＤＭＡＰを、当該撹拌溶液に添加し、次いで４６ｍｇ（１.５当量）のトシルクロライドを添加する。反応混合物を室温にて２０時間撹拌し、氷の上に注ぎ、２ｍＬの水性炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、そして抽出（ジクロロメタン、生理食塩水）する。有機相を蒸発させ、そして残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／ＥｔＯＨ ９８：２）にかけると、蒸発および高度の真空下での乾燥後に、明褐色がかった粉末として７３ｍｇ（７８％）の所望の生成物を得る。
ＭＳ（ＥＩ＋）：５７６ （Ｍ＋１）。
【００５２】
３−ベンゾチアゾール−２−イル−７−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−クロメン−２−オン
３２０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の３−{４−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル}−フェノールを、１０ｍＬのＤＭＦに溶かし、そして１０℃以下の温度にて０.１ｍＬのＰＯＣｌ３で処理する。反応混合物を室温にて６時間撹拌し、次いで蒸発させ、そして粗生成物を１０ｍＬのアセトニトリルに溶かし、そして０.６ｍＬ（６当量）のピペリジンで処理する。１０ｍＬのトルエン中の２０７ｍｇのベンゾチアゾール−２−イル−酢酸 メチルエステルを添加し、そして反応混合物を９０℃にて３０分間撹拌し、その後、蒸発させる。残渣を２０ｍＬの無水ＴＨＦに溶かし、１ｍＬの６Ｎ水性ＨＣｌ溶液の存在下で２時間撹拌し、そして蒸発させる。残渣をジクロロメタンに溶かし、そして水性炭酸水素ナトリウムおよび生理食塩水で洗浄する。有機相を蒸発させ、そして残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／ＥｔＯＨ／水性ＮＨ３ ９０：９.９：０.１）にかけると、黄橙色の粉末として７０ｍｇ（１７％）の所望の生成物を得る。
ＭＳ（ＥＩ＋）：４２２ （Ｍ＋１）。
【００５３】
３−{４−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル}−フェノール
７１２ｍｇ（４ｍｍｏｌ）の３−ピペラジン−１−イル−フェノールをアルゴン下で３０ｍＬのＤＭＦに溶かし、そして５℃以下に冷却する。１.３８ｇ（２.５当量）のＫ２ＣＯ３、１６６ｍｇ（０.２５当量）のＫＩおよび８８８ｍｇ（１当量）の２−（３−ブロモ−プロポキシ）−テトラヒドロ−ピランの添加後、懸濁液を室温にて２０時間撹拌し、次いで生理食塩水での希釈後にＡｃＯＥｔで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、そして残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨ ９５：５）にかけると、明黄色がかった樹脂として６３０ｍｇ（４８％）の所望の生成物を得る。
ＭＳ（ＥＩ−）：３１９ （Ｍ−１）。
【００５４】
実施例９：３−ベンゾオキサゾール−２−イル−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−クロメン−２−オン
２４０ｍｇ（０.７９ｍｍｏｌ）の７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を１２ｍＬのＭｅＯＨに溶かし、そしてＭｅＯＨ／水 ９：１中の２.３６ｍＬのＫＯＨの存在下で５０℃にて３時間加熱する。室温まで冷却後、反応混合物を６Ｎ水性ＨＣＬ溶液でｐＨ２にまで酸性化し、蒸発させ、そして高度の真空下で乾燥すると、黄色の粉末を得る。この生成物を１０ｍＬのジグリム（diglyme）および１０ｍＬのアセトニトリルに溶かした後に、さらなる精製なしに、０.１１５ｍＬ（２当量）の塩化チオニルおよび０.１ｍＬのＤＭＦで処理する。反応混合物を７０℃にて９０分間加熱し、室温まで冷却し、１０ｍＬの容積まで濃縮し、そして１０５ｍｇ（１.２当量）の２−アミノ−フェノールおよび４００ｍｇのポリリン酸で処理し、その後、１７０℃にて２時間撹拌する。冷却した反応混合物を、炭酸ナトリウムの水性溶液の存在下にてジクロロメタンで抽出し、そして有機相を蒸発させると、粗生成物としてアミドを得る。この化合物を１０ｍＬのＤＭＦに溶かし、０.１ｍＬのＰＯＣｌ３で処理し、そして６０℃で３時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、炭酸水素ナトリウムの水性溶液で処理し、そしてジクロロメタンで抽出する。有機相を蒸発させ、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／ＥｔＯＨ／水性アンモニア ９０：９.９：０.１）にかける。生成物をジクロロメタン／メタノールから再結晶し、そして高度の真空下で乾燥すると、黄橙色の結晶として２０ｍｇの所望の生成物を得る（総計７％）。
ＭＳ（ＥＩ＋）：３６２ （Ｍ＋１）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 8.63 (s, 1H), 7.81, 7.59, 7.48, 7.36, 6.84 (5m, 6H); 6.73 (s, 1H); 3.43, 2.58 (2m, 2x2CH2); 2.38 (s, Me)。
【００５５】
出発物質は、本明細書において後記したように製造される。
【００５６】
７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
５４６ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェノール 臭化水素を１５ｍＬのＤＭＦに溶かし、そして０.２ｍＬ（１.１当量）のＰＯＣｌ３で５℃以下の温度にて処理する。５０℃に加熱し、そして２０時間撹拌後、反応混合物を室温まで冷却し、そして水で処理する。さらに２時間撹拌し、生成物を、炭酸水素ナトリウムの水溶液の存在下にて酢酸エチルで抽出し、そして有機相を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させると、５８０ｍｇの明褐色樹脂を得、これはさらなる精製なしにさらに使用される。
【００５７】
中間生成物を１０ｍＬのＭｅＯＨに溶かし、０.２３ｍＬ（１当量）のマロン酸ジメチルエステルおよび０.０２ｍＬのピペリジンで処理し、１時間還流し、室温まで冷却し、そして蒸発させる。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／ＥｔＯＨ／水性アンモニア ９０：９.９：０.１）にかけると、黄色の固体として２４０ｍｇ（総計３９％）の所望の生成物を得る。
ＭＳ（ＥＩ＋）：３０３ （Ｍ＋１）。
【００５８】
実施例１０：
本発明の剤またはチオフラビンＳ（Thioflabine S）を用いるＡＰＰ２３マウスおよびヒトアルツハイマー病（ＡＤ）脳切片の染色
【００５９】
２６月齢のＡＰＰ２３マウスからの４μｍ厚のパラフィン切片を、キシレン中で脱パラフィン化し、そして再び水和する。１０ｍｇの化合物を、１ｍｌのＤＭＳＯに溶かし、そして脱イオン水で１：１０に希釈する。この染色溶液を、切片に約２０分間適用する。切片のバックグラウンドを９５％エタノールで洗浄することによりきれいにする。最終的に、切片を９９％エタノールで脱水和し、キシレン中できれいにし、そしてＶｅｃｔａｓｈｉｅｌｄ ｔｍでマウントする。切片を、下記のフィルターの組合せで蛍光顕微鏡検査法を用いて調べる：励起４５０〜４９０ｎｍ、発光５１０ｎｍ。ＡＤ大脳皮質からの１２μｍ厚クリオトーム（cryotom）切片を風乾し、そして５分間４％ＰＦＡ中で固定する。水道水で洗浄後、切片をチオフラビンＳまたは本発明の化合物のいずれかで５分間染色し、そして上で記載したようにさらに加工する。化合物をＤＭＳＯに溶かし、そして５０％エタノールで０.０１％の最終濃度にまで希釈する。チオフラビンＳを５０％エタノールに溶かし、最終濃度を０.０１％とする。
【００６０】
本発明の剤でのＡＰＰ２３マウスのＡβのインビボ標識
注射溶液を、９.８ｍｌの滅菌水で希釈された０.２ｍＬのＤＭＳＯ中の１０ｍｇの化合物を溶かすことにより新たに調製する。より低い濃度を、水でさらに希釈することにより調製する。２１月齢の４匹の雌性ＡＰＰ２３マウスに、該化合物を単回注射する（注入容積：１ｍｌ／１００ｇ体重）。１時間後、処置動物を断頭により屠殺する。脳を取り出し、そしてドライアイスで冷凍する。１４μｍ厚の切片をクリオトーム中で切り、解凍マウント（thawmount）し、そして風乾する。染色を上に記載したように行う。切片を、慣用的蛍光顕微鏡検査法および共焦点顕微鏡を用いて分析する。
【００６１】
結果：
１） （アミロイド沈着を含むが神経原線維変化を含まない）ＡＰＰ２３マウス脳切片の染色：
本発明の剤は、強力に、ＡＰＰ２３マウスの脳切片におけるアミロイド斑および血管アミロイド沈着を染色する。
２） （アミロイド沈着および神経原線維変化の両方を含む）ヒトＡＤ脳切片の染色：
ＡＤ患者の前頭皮質から得た脳切片を本発明の剤で染色し、そしてその結果をチオフラビンＳと比較する。本発明の剤は、強くかつ選択的に、アミロイド沈着および神経原線維変化を染色する。
３） ＡＰＰ２３マウスにおけるエクスビボ（ex vivo）染色：
ＡＰＰ２３マウスにおける本発明の剤の静脈内投与は、エクスビボで分析される、アミロイド沈着の選択的かつ強力な染色をもたらす。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
マーカーとして使用するための、遊離塩基または酸付加塩の形態の式Ｉ
【化１】
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、ともに水素であり、そしてＲ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、１１ＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＩ、（ＣＨ２）ｎ１２３Ｉ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＦまたは（ＣＨ２）ｎ１８Ｆであり、ｎは２、３または４であるか、あるいはＲ３およびＲ４はそれらが結合している窒素原子と一体となって、式
【化２】
［式中、Ｒ５はＨ、（ＣＨ２）ｎＩ、（ＣＨ２）ｎ１２３Ｉ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＣＨ３、１１ＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＦまたは（ＣＨ２）ｎ１８Ｆであり、ｎは上で定義したとおりである。］
で示される基を形成するか、または、
Ｒ１およびＲ２の一方は水素であり、そして他方はＲ３と一体となって、−（ＣＨ２）ｍ−架橋を形成し、ｍは２または３であり、そしてＲ４はＨ、ＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＩ、（ＣＨ２）ｎ１２３Ｉ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、１１ＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＦまたは（ＣＨ２）ｎ１８Ｆであり、そして
Ｒは、式
【化３】
［式中、ＸはＯ、ＳまたはＮＲ８であり、Ｒ８はＨ、ＣＨ３、１１ＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＩ、（ＣＨ２）ｎ１２３Ｉ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＦまたは（ＣＨ２）ｎ１８Ｆ（ｎは上で定義したとおりである。）であり、ＹはＣＨまたはＮであり、そしてＲ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、ＮＯ２、Ｆ、１８Ｆ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＦ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ１８Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、１１ＣＮ、ＯＣＨ３、Ｏ１１ＣＨ３、Ｉ、１２３Ｉ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＩまたはＯ（ＣＨ２）ｎ１２３Ｉ（ｎは上で定義したとおりである。）である。］
で示される基である。〕
で示される化合物。
【請求項２】
請求項１において定義された式Ｉの化合物、またはその塩の製造方法であって、
a）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が１１ＣＨ３、（ＣＨ２）ｎ１８Ｆ、（ＣＨ２）ｎ１２３Ｉ、１８Ｆ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ１８Ｆ、１１ＣＮ、Ｏ１１ＣＨ３、１２３ＩおよびＯ（ＣＨ２）ｎ１２３Ｉでない式Ｉの化合物の製造のために、式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩの化合物と反応させる工程
【化４】
〔式中、Ｒ３およびＲ４、ならびにＲ３およびＲ４中のＲ５；Ｒ中のＲ６およびＲ７；ならびにＸ中のＲ８が１１ＣＨ３、（ＣＨ２）ｎ１８Ｆ、（ＣＨ２）ｎ１２３Ｉ、１８Ｆ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ１８Ｆ、１１ＣＮ、Ｏ１１ＣＨ３、１２３ＩおよびＯ（ＣＨ２）ｎ１２３Ｉではなく、そしてＡｌｋは（Ｃ１−４）アルキルである。〕、
あるいは
b）Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つがＯ１１ＣＨ３である式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つがＯＨである式Ｉの化合物をＩ１１ＣＨ３および塩基と反応させる工程、
あるいは
c）Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つがＯ（ＣＨ２）ｎ１８ＦまたはＯ（ＣＨ２）ｎ１２３Ｉである式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つがＯ（ＣＨ２）ｎＯＴｓまたはＯ（ＣＨ２）ｎＯＭｓである式Ｉの化合物を、１８Ｆ−または１２３Ｉ−と反応させる工程、
あるいは
d）Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つが１８Ｆである式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つがＮＯ２またはハロゲンである式Ｉの化合物を、１８Ｆ−と反応させる工程、
あるいは
e）Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つが１２３Ｉである式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つがＢｕ３Ｓｎである式Ｉの化合物を、１２３Ｉおよび過酸化水素と反応させる工程、
あるいは
f）Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つが１１ＣＮである式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つがＯＳＯ２ＣＦ３である式Ｉの化合物を、［１１Ｃ］シアン化物と反応させる工程、
あるいは
g）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８の少なくとも１つが１１ＣＨ３である式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８の少なくとも１つが水素である式Ｉの化合物を、１１ＣＨ３Ｉと反応させる工程、
あるいは
h）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８の少なくとも１つが（ＣＨ２）ｎ１８Ｆまたは（ＣＨ２）ｎ１２３Ｉである式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８の少なくとも１つが（ＣＨ２）ｎＯＴｓまたは（ＣＨ２）ｎＯＭｓである式Ｉの化合物を、１８Ｆ−またはＩ−と反応させる工程、
ならびに得られる式Ｉの化合物を、遊離塩基の形態または酸付加塩の形態で回収する工程
を含んでなる方法。
【請求項３】
遊離塩基または酸付加塩の形態の、式Ｉ
【化５】
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、ともに水素であり、そしてＲ３およびＲ４は独立して、Ｈ、ＣＨ３、１１ＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＩ、（ＣＨ２）ｎ１２３Ｉ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＦまたは（ＣＨ２）ｎ１８Ｆであり、ｎは２、３または４であるか、またはＲ３およびＲ４はそれらが結合している窒素原子と一体となって、式
【化６】
［式中、Ｒ５はＨ、（ＣＨ２）ｎＩ、（ＣＨ２）ｎ１２３Ｉ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＣＨ３、１１ＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＦまたは（ＣＨ２）ｎ１８Ｆであり、ｎは上で定義したとおりである。］
で示される基を形成するか、または、
Ｒ１およびＲ２の一方は水素であり、そして他方はＲ３と一体となって、−（ＣＨ２）ｍ−架橋を形成し、ｍは２または３であり、そしてＲ４はＨ、ＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＩ、（ＣＨ２）ｎ１２３Ｉ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、１１ＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＦまたは（ＣＨ２）ｎ１８Ｆであり、そして
Ｒは、式
【化７】
［式中、ＸはＯ、ＳまたはＮＲ８であり、Ｒ８はＨ、ＣＨ３、１１ＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＩ、（ＣＨ２）ｎ１２３Ｉ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＦまたは（ＣＨ２）ｎ１８Ｆ（ｎは上で定義したとおりである。）であり、ＹはＣＨまたはＮであり、そしてＲ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、ＮＯ２、Ｆ、１８Ｆ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＦ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ１８Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、１１ＣＮ、ＯＣＨ３、Ｏ１１ＣＨ３、Ｉ、１２３Ｉ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＩまたはＯ（ＣＨ２）ｎ１２３Ｉ（ｎは上で定義したとおりである。）である。］
で示される基である。〕
で示される化合物、
ただし、
７−ジメチルアミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−クロメン−２−オン
３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−７−ジメチルアミノ−クロメン−２−オン
３−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−ジメチルアミノ−クロメン−２−オン
３−ベンゾチアゾール−２−イル−７−ジメチルアミノ−クロメン−２−オン
３−ベンゾオキサゾール−２−イル−７−ジメチルアミノ−クロメン−２−オン
３−ベンゾオキサゾール−２−イル−７−メチルアミノ−クロメン−２−オン
３−（５−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−ジメチルアミノ−クロメン−２−オン
を除くものとする。
【請求項４】
遊離塩基または酸付加塩の形態の、３−ベンゾチアゾール−２−イル−７−［４−（２−フルオロ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−クロメン−２−オンである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
組織病理学的構造をインビトロまたはインビボで標識するための組成物であって、式Ｉ
【化８】
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、ともに水素であり、そしてＲ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、１１ＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＩ、（ＣＨ２）ｎ１２３Ｉ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＦまたは（ＣＨ２）ｎ１８Ｆであり、ｎは２、３または４であるか、あるいはＲ３およびＲ４はそれらが結合している窒素原子と一体となって、式
【化９】
［式中、Ｒ５はＨ、（ＣＨ２）ｎＩ、（ＣＨ２）ｎ１２３Ｉ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＣＨ３、１１ＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＦまたは（ＣＨ２）ｎ１８Ｆであり、ｎは上で定義したとおりである。］
で示される基を形成するか、または、
Ｒ１およびＲ２の一方は水素であり、そして他方はＲ３と一体となって、−（ＣＨ２）ｍ−架橋を形成し、ｍは２または３であり、そしてＲ４はＨ、ＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＩ、（ＣＨ２）ｎ１２３Ｉ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、１１ＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＦまたは（ＣＨ２）ｎ１８Ｆであり、そして
Ｒは、式
【化１０】
［式中、ＸはＯ、ＳまたはＮＲ８であり、Ｒ８はＨ、ＣＨ３、１１ＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＩ、（ＣＨ２）ｎ１２３Ｉ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＦまたは（ＣＨ２）ｎ１８Ｆ（ｎは上で定義したとおりである。）であり、ＹはＣＨまたはＮであり、そしてＲ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、ＮＯ２、Ｆ、１８Ｆ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＦ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ１８Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、１１ＣＮ、ＯＣＨ３、Ｏ１１ＣＨ３、Ｉ、１２３Ｉ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＩまたはＯ（ＣＨ２）ｎ１２３Ｉ（ｎは上で定義したとおりである。）である。］
で示される基である。〕
で示される化合物を含んでなる組成物。
【請求項６】
組織病理学的構造をインビトロまたはインビボで標識する方法であって、脳組織を、遊離塩基または酸付加塩の形態の式Ｉ
【化１１】
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、ともに水素であり、そしてＲ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、１１ＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＩ、（ＣＨ２）ｎ１２３Ｉ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＦまたは（ＣＨ２）ｎ１８Ｆであり、ｎは２、３または４であるか、あるいはＲ３およびＲ４はそれらが結合している窒素原子と一体となって、式
【化１２】
［式中、Ｒ５はＨ、（ＣＨ２）ｎＩ、（ＣＨ２）ｎ１２３Ｉ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＣＨ３、１１ＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＦまたは（ＣＨ２）ｎ１８Ｆであり、ｎは上で定義したとおりである。］
で示される基を形成するか、または、
Ｒ１およびＲ２の一方は水素であり、そして他方はＲ３と一体となって、−（ＣＨ２）ｍ−架橋を形成し、ｍは２または３であり、そしてＲ４はＨ、ＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＩ、（ＣＨ２）ｎ１２３Ｉ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、１１ＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＦまたは（ＣＨ２）ｎ１８Ｆであり、そして
Ｒは、式
【化１３】
［式中、ＸはＯ、ＳまたはＮＲ８であり、Ｒ８はＨ、ＣＨ３、１１ＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＩ、（ＣＨ２）ｎ１２３Ｉ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＦまたは（ＣＨ２）ｎ１８Ｆ（ｎは上で定義したとおりである。）であり、ＹはＣＨまたはＮであり、そしてＲ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、ＮＯ２、Ｆ、１８Ｆ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＦ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ１８Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、１１ＣＮ、ＯＣＨ３、Ｏ１１ＣＨ３、Ｉ、１２３Ｉ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＩまたはＯ（ＣＨ２）ｎ１２３Ｉ（ｎは上で定義したとおりである。）である。］
で示される基である。〕
で示される化合物と接触させることを含んでなる方法。
【請求項７】
β−アミロイド斑および神経原線維変化を標識するための、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
式Ｉの化合物を患者に投与することを含んでなる、請求項６または７に記載の方法。
【請求項９】
式Ｉの化合物が標的構造を標識したか否かを決定する工程をさらに含んでなる、請求項６〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
蛍光顕微鏡検査法を用いて、非放射性の式Ｉの化合物で標識された標的構造を観察することを含んでなる、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
陽電子放射型断層撮影法（ＰＥＴ）を用いて、非放射性の式Ｉの化合物で標識された標識構造を観察することを含んでなる、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
単一光子放出型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）を用いて、非放射性の式Ｉの化合物で標識された標識構造を観察することを含んでなる、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
アルツハイマー病を診断するための、請求項６〜９、１１および１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
アルツハイマー病の治療的処置の有効性をモニターするための、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
アルツハイマー病の組織病理学的特徴を検出するための、請求項６、７、９および１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１】
マーカーとして使用するための、遊離塩基または酸付加塩の形態の式Ｉ
【化１】
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、ともに水素であり、そしてＲ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、１１ＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＩ、（ＣＨ２）ｎ１２３Ｉ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＦまたは（ＣＨ２）ｎ１８Ｆであり、ｎは２、３または４であるか、あるいはＲ３およびＲ４はそれらが結合している窒素原子と一体となって、式
【化２】
［式中、Ｒ５はＨ、（ＣＨ２）ｎＩ、（ＣＨ２）ｎ１２３Ｉ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＣＨ３、１１ＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＦまたは（ＣＨ２）ｎ１８Ｆであり、ｎは上で定義したとおりである。］
で示される基を形成するか、または、
Ｒ１およびＲ２の一方は水素であり、そして他方はＲ３と一体となって、−（ＣＨ２）ｍ−架橋を形成し、ｍは２または３であり、そしてＲ４はＨ、ＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＩ、（ＣＨ２）ｎ１２３Ｉ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、１１ＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＦまたは（ＣＨ２）ｎ１８Ｆであり、そして
Ｒは、式
【化３】
［式中、ＸはＯ、ＳまたはＮＲ８であり、Ｒ８はＨ、ＣＨ３、１１ＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＩ、（ＣＨ２）ｎ１２３Ｉ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＦまたは（ＣＨ２）ｎ１８Ｆ（ｎは上で定義したとおりである。）であり、ＹはＣＨまたはＮであり、そしてＲ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、ＮＯ２、Ｆ、１８Ｆ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＦ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ１８Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、１１ＣＮ、ＯＣＨ３、Ｏ１１ＣＨ３、Ｉ、１２３Ｉ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＩまたはＯ（ＣＨ２）ｎ１２３Ｉ（ｎは上で定義したとおりである。）である。］
で示される基である。〕
で示される化合物。
【請求項２】
請求項１において定義された式Ｉの化合物、またはその塩の製造方法であって、
a）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が１１ＣＨ３、（ＣＨ２）ｎ１８Ｆ、（ＣＨ２）ｎ１２３Ｉ、１８Ｆ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ１８Ｆ、１１ＣＮ、Ｏ１１ＣＨ３、１２３ＩおよびＯ（ＣＨ２）ｎ１２３Ｉでない式Ｉの化合物の製造のために、式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩの化合物と反応させる工程
【化４】
〔式中、Ｒ３およびＲ４、ならびにＲ３およびＲ４中のＲ５；Ｒ中のＲ６およびＲ７；ならびにＸ中のＲ８が１１ＣＨ３、（ＣＨ２）ｎ１８Ｆ、（ＣＨ２）ｎ１２３Ｉ、１８Ｆ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ１８Ｆ、１１ＣＮ、Ｏ１１ＣＨ３、１２３ＩおよびＯ（ＣＨ２）ｎ１２３Ｉではなく、そしてＡｌｋは（Ｃ１−４）アルキルである。〕、
あるいは
b）Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つがＯ１１ＣＨ３である式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つがＯＨである式Ｉの化合物をＩ１１ＣＨ３および塩基と反応させる工程、
あるいは
c）Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つがＯ（ＣＨ２）ｎ１８ＦまたはＯ（ＣＨ２）ｎ１２３Ｉである式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つがＯ（ＣＨ２）ｎＯＴｓまたはＯ（ＣＨ２）ｎＯＭｓである式Ｉの化合物を、１８Ｆ−または１２３Ｉ−と反応させる工程、
あるいは
d）Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つが１８Ｆである式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つがＮＯ２またはハロゲンである式Ｉの化合物を、１８Ｆ−と反応させる工程、
あるいは
e）Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つが１２３Ｉである式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つがＢｕ３Ｓｎである式Ｉの化合物を、１２３Ｉおよび過酸化水素と反応させる工程、
あるいは
f）Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つが１１ＣＮである式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つがＯＳＯ２ＣＦ３である式Ｉの化合物を、［１１Ｃ］シアン化物と反応させる工程、
あるいは
g）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８の少なくとも１つが１１ＣＨ３である式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８の少なくとも１つが水素である式Ｉの化合物を、１１ＣＨ３Ｉと反応させる工程、
あるいは
h）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８の少なくとも１つが（ＣＨ２）ｎ１８Ｆまたは（ＣＨ２）ｎ１２３Ｉである式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８の少なくとも１つが（ＣＨ２）ｎＯＴｓまたは（ＣＨ２）ｎＯＭｓである式Ｉの化合物を、１８Ｆ−またはＩ−と反応させる工程、
ならびに得られる式Ｉの化合物を、遊離塩基の形態または酸付加塩の形態で回収する工程
を含んでなる方法。
【請求項３】
遊離塩基または酸付加塩の形態の、式Ｉ
【化５】
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、ともに水素であり、そしてＲ３およびＲ４は独立して、Ｈ、ＣＨ３、１１ＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＩ、（ＣＨ２）ｎ１２３Ｉ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＦまたは（ＣＨ２）ｎ１８Ｆであり、ｎは２、３または４であるか、またはＲ３およびＲ４はそれらが結合している窒素原子と一体となって、式
【化６】
［式中、Ｒ５はＨ、（ＣＨ２）ｎＩ、（ＣＨ２）ｎ１２３Ｉ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＣＨ３、１１ＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＦまたは（ＣＨ２）ｎ１８Ｆであり、ｎは上で定義したとおりである。］
で示される基を形成するか、または、
Ｒ１およびＲ２の一方は水素であり、そして他方はＲ３と一体となって、−（ＣＨ２）ｍ−架橋を形成し、ｍは２または３であり、そしてＲ４はＨ、ＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＩ、（ＣＨ２）ｎ１２３Ｉ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、１１ＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＦまたは（ＣＨ２）ｎ１８Ｆであり、そして
Ｒは、式
【化７】
［式中、ＸはＯ、ＳまたはＮＲ８であり、Ｒ８はＨ、ＣＨ３、１１ＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＩ、（ＣＨ２）ｎ１２３Ｉ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＦまたは（ＣＨ２）ｎ１８Ｆ（ｎは上で定義したとおりである。）であり、ＹはＣＨまたはＮであり、そしてＲ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、ＮＯ２、Ｆ、１８Ｆ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＦ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ１８Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、１１ＣＮ、ＯＣＨ３、Ｏ１１ＣＨ３、Ｉ、１２３Ｉ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＩまたはＯ（ＣＨ２）ｎ１２３Ｉ（ｎは上で定義したとおりである。）である。］
で示される基である。〕
で示される化合物、
ただし、
７−ジメチルアミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−クロメン−２−オン
３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−７−ジメチルアミノ−クロメン−２−オン
３−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−ジメチルアミノ−クロメン−２−オン
３−ベンゾチアゾール−２−イル−７−ジメチルアミノ−クロメン−２−オン
３−ベンゾオキサゾール−２−イル−７−ジメチルアミノ−クロメン−２−オン
３−ベンゾオキサゾール−２−イル−７−メチルアミノ−クロメン−２−オン
３−（５−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−ジメチルアミノ−クロメン−２−オン
を除くものとする。
【請求項４】
遊離塩基または酸付加塩の形態の、３−ベンゾチアゾール−２−イル−７−［４−（２−フルオロ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−クロメン−２−オンである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
組織病理学的構造をインビトロまたはインビボで標識するための組成物であって、式Ｉ
【化８】
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、ともに水素であり、そしてＲ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、１１ＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＩ、（ＣＨ２）ｎ１２３Ｉ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＦまたは（ＣＨ２）ｎ１８Ｆであり、ｎは２、３または４であるか、あるいはＲ３およびＲ４はそれらが結合している窒素原子と一体となって、式
【化９】
［式中、Ｒ５はＨ、（ＣＨ２）ｎＩ、（ＣＨ２）ｎ１２３Ｉ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＣＨ３、１１ＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＦまたは（ＣＨ２）ｎ１８Ｆであり、ｎは上で定義したとおりである。］
で示される基を形成するか、または、
Ｒ１およびＲ２の一方は水素であり、そして他方はＲ３と一体となって、−（ＣＨ２）ｍ−架橋を形成し、ｍは２または３であり、そしてＲ４はＨ、ＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＩ、（ＣＨ２）ｎ１２３Ｉ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、１１ＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＦまたは（ＣＨ２）ｎ１８Ｆであり、そして
Ｒは、式
【化１０】
［式中、ＸはＯ、ＳまたはＮＲ８であり、Ｒ８はＨ、ＣＨ３、１１ＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＩ、（ＣＨ２）ｎ１２３Ｉ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＦまたは（ＣＨ２）ｎ１８Ｆ（ｎは上で定義したとおりである。）であり、ＹはＣＨまたはＮであり、そしてＲ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、ＮＯ２、Ｆ、１８Ｆ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＦ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ１８Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、１１ＣＮ、ＯＣＨ３、Ｏ１１ＣＨ３、Ｉ、１２３Ｉ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＩまたはＯ（ＣＨ２）ｎ１２３Ｉ（ｎは上で定義したとおりである。）である。］
で示される基である。〕
で示される化合物を含んでなる組成物。
【請求項６】
組織病理学的構造をインビトロまたはインビボで標識する方法であって、脳組織を、遊離塩基または酸付加塩の形態の式Ｉ
【化１１】
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、ともに水素であり、そしてＲ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、１１ＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＩ、（ＣＨ２）ｎ１２３Ｉ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＦまたは（ＣＨ２）ｎ１８Ｆであり、ｎは２、３または４であるか、あるいはＲ３およびＲ４はそれらが結合している窒素原子と一体となって、式
【化１２】
［式中、Ｒ５はＨ、（ＣＨ２）ｎＩ、（ＣＨ２）ｎ１２３Ｉ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＣＨ３、１１ＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＦまたは（ＣＨ２）ｎ１８Ｆであり、ｎは上で定義したとおりである。］
で示される基を形成するか、または、
Ｒ１およびＲ２の一方は水素であり、そして他方はＲ３と一体となって、−（ＣＨ２）ｍ−架橋を形成し、ｍは２または３であり、そしてＲ４はＨ、ＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＩ、（ＣＨ２）ｎ１２３Ｉ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、１１ＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＦまたは（ＣＨ２）ｎ１８Ｆであり、そして
Ｒは、式
【化１３】
［式中、ＸはＯ、ＳまたはＮＲ８であり、Ｒ８はＨ、ＣＨ３、１１ＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＩ、（ＣＨ２）ｎ１２３Ｉ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＦまたは（ＣＨ２）ｎ１８Ｆ（ｎは上で定義したとおりである。）であり、ＹはＣＨまたはＮであり、そしてＲ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、ＮＯ２、Ｆ、１８Ｆ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＦ、Ｏ（ＣＨ２）ｎ１８Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、１１ＣＮ、ＯＣＨ３、Ｏ１１ＣＨ３、Ｉ、１２３Ｉ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＩまたはＯ（ＣＨ２）ｎ１２３Ｉ（ｎは上で定義したとおりである。）である。］
で示される基である。〕
で示される化合物と接触させることを含んでなる方法。
【請求項７】
β−アミロイド斑および神経原線維変化を標識するための、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
式Ｉの化合物を患者に投与することを含んでなる、請求項６または７に記載の方法。
【請求項９】
式Ｉの化合物が標的構造を標識したか否かを決定する工程をさらに含んでなる、請求項６〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
蛍光顕微鏡検査法を用いて、非放射性の式Ｉの化合物で標識された標的構造を観察することを含んでなる、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
陽電子放射型断層撮影法（ＰＥＴ）を用いて、非放射性の式Ｉの化合物で標識された標識構造を観察することを含んでなる、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
単一光子放出型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）を用いて、非放射性の式Ｉの化合物で標識された標識構造を観察することを含んでなる、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
アルツハイマー病を診断するための、請求項６〜９、１１および１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
アルツハイマー病の治療的処置の有効性をモニターするための、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
アルツハイマー病の組織病理学的特徴を検出するための、請求項６、７、９および１０のいずれかに記載の方法。
【公開番号】特開２００９−１０２３２２（Ｐ２００９−１０２３２２Ａ）
【公開日】平成２１年５月１４日（２００９．５．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−３０２５７０（Ｐ２００８−３０２５７０）
【出願日】平成２０年１１月２７日（２００８．１１．２７）
【分割の表示】特願２００３−５７２９８７（Ｐ２００３−５７２９８７）の分割
【原出願日】平成１５年３月５日（２００３．３．５）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年５月１４日（２００９．５．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１１月２７日（２００８．１１．２７）
【分割の表示】特願２００３−５７２９８７（Ｐ２００３−５７２９８７）の分割
【原出願日】平成１５年３月５日（２００３．３．５）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
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