ビアリールヘテロ環状のアミン、アミドおよび硫黄−含有化合物、並びに該化合物の製造方法および使用方法
本発明は一般的に、抗感染剤、抗増殖剤、抗炎症剤および運動促進剤の分野に関する。より具体的には、本発明は、それらの剤として有用な、ビアリールヘテロ環状のアミン、アミドおよび硫黄−含有化合物のファミリーに関する。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、米国特許出願第60/490,855号（2003年7月29日出願）（これは、本明細書の一部を構成する）の利益および優先権を主張する。
【０００２】
(技術分野)
本発明は通常、抗感染剤、抗増殖剤、抗炎症剤、および運動促進剤の分野に関する。より具体的には、本発明は、治療学的な薬剤として有用なビアリールヘテロ環状のアミンおよびアミド化合物のファミリーに関する。
【０００３】
（背景技術）
１９２０年代のペニシリンおよび１９４０年代のストレプトマイシンの発見以来、多数の化合物が発見され、または抗生物質としての使用について具体的に設計されている。かって、感染疾患はそれらの治療学的な薬剤の使用を用いて完全に制御しまたは根絶することができると信じられていた。しかしながら、それらの信念は、現在有効な治療学的な薬剤に対して耐性である細胞または微生物の菌株が進化し続ける事実によってゆさぶられている。実際に、臨床的な使用のために開発されている実質的にあらゆる抗菌剤は、最後には耐性細菌の出現という問題に遭遇している。例えば、メチシリン耐性ブドウ球菌(staphylocci)、ペニシリン耐性連鎖球菌、およびバンコマイシン耐性腸球菌などのグラム陽性菌が発生しており、これらは、それらの耐性細菌に感染した患者に重大な結果および致死的な結果さえ引き起こし得る。マクロリド抗生物質（１４〜１６員のラクトン環をベースとする抗生物質）に対して耐性である細菌が発生している。また、例えばＨ．インフルエンザ菌、およびＭ．カタル球菌(catarrhalis)などのグラム陰性菌が同定されている。例えば、F. D. Lowryによる, 「Antimicrobial Resistance: The Example of Staphylococcus aureus」, J. Clin. Invest., 2003, 111(9), 1265-1273；並びに、Gold, H. S.およびMoellering, R. C., Jr.による, 「Antimicrobial-Drug Resistance」, N. Engl. J. Med., 1996, 335, 1445-53を参照。
【０００４】
耐性の問題は、耐性はまた癌化学療法において使用される抗増殖剤を用いても遭遇するために、抗感染剤の分野に限られない。従って、癌細胞の耐性細菌および耐性菌株の両方に対して有効である、新規な抗感染剤および抗増殖剤に対する要求が存在する。
【０００５】
抗生物質の分野において、抗生物質耐性が増加しているという問題にもかかわらず、オキサゾリジノン環含有の抗生物質である、Ｎ−[(５Ｓ)−３−[３−フルオロ−４−(４−モルホリニル)フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチルアセトアミド（これは、リネゾリドとして知られており、そして商標名ジボックス(Zyvox)（登録商標）（化合物Ａを参照）で販売されている）の２０００年での米国における承認のために、新規な主要なクラスの抗生物質が臨床的な使用のために開発されている。R. C. Moellering, Jr.による, 「Linezolid: The First Oxazolidinone Antimicrobial」, Annals of Internal Medicine, 2003, 138(2), 135-142を参照。
【化１】
【０００６】
リネゾリドは、グラム陽性生物に対して活性である抗菌剤としての使用において承認されている。残念なことに、生物のリネゾリド耐性菌株は既に報告されている。Tsiodrasらによる, Lancet, 2001, 358, 207；Gonzalesらによる, Lancet, 2001, 357, 1179；Zurenkoらによる, Proceedings Of The 39th Annual Interscience Conference On Antibacterial Agents And Chemotherapy (ICAAC)；San Francisco, CA, USA, (1999年9月26-29日)を参照。リネゾリドは臨床的に有効であってそして商業的に重要な抗菌剤でもあるために、研究者は他の有効なリネゾリド誘導体を開発するために従事している。
【０００７】
上述にもかかわらず、新規な抗感染剤および抗増殖剤に対する要求がいまなお存在する。その上、多数の抗感染剤および抗増殖剤が抗炎症剤および運動促進剤としての有用性を有しているので、抗感染剤および抗増殖剤として有用な新規な化合物に対する要求がいまなお存在する。
【０００８】
（発明の概要）
本発明は、式：
【化２】
を有する、抗感染剤および／または抗増殖剤、例えば化学療法剤、抗微生物剤、抗菌剤、抗真菌剤、駆虫剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、および／または運動促進（胃腸管調節）剤として有用な化合物のファミリー、またはその医薬的に許容し得る塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。上記式中、ＡおよびＢは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、およびピリダジニルからなる群から選ばれ；Ｈｅｔ−ＣＨ２−Ｒ３は、式：
【化３】
からなる群から選ばれ；Ｌは、場合により置換されたＣ１〜６アルキル基であり；Ｘは、−ＮＲ４−、−ＮＲ４ＮＲ４−、または−Ｓ−であり；Ｍは、式：
【化４】
を有し；そして、変数Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ、ｍおよびｎは、詳細な記載中で以下に定義する化学的な部分または整数のそれぞれの群から選ばれる。
【０００９】
本発明の化合物のある実施態様は、式：
【化５】
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、エステルもしくはプロドラッグをを含み、ここで、上記式中、Ａ、Ｌ、Ｍ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、およびｍは、詳細な記載中で以下に定義する化学的な部分または整数のそれぞれの群から選ばれる。
【００１０】
加えて、本発明は、上記の化合物の製造方法を提供する。製造方法に従って、有効な量の１個以上の該化合物を、抗癌剤、抗微生物剤、抗生物質、抗真菌剤、駆虫剤、もしくは抗ウイルス剤として、または増殖性疾患、炎症性疾患もしくは胃腸管運動障害を処置するための使用として、哺乳動物に投与するために、医薬的に許容し得る担体と一緒に製剤化することができる。該化合物または製剤は、例えば経口、非経口、または局所的な経路によって投与して、有効な量の該化合物を哺乳動物に供することができる。
【００１１】
本発明の上記および他の態様および実施態様は、以下の詳細な記載および特許請求の範囲を参照することによってより十分に理解することができる。
【００１２】
（発明の詳細な記載）
本発明は、抗増殖剤および／または抗感染剤として使用することができる化合物のファミリーを提供する。該化合物は、例えば抗癌剤、抗微生物剤、抗菌剤、抗真菌剤、駆虫剤および／または抗ウイルス剤として使用することができるが、これらに限定されない。更に、本発明は、抗炎症剤（例えば、慢性的な炎症性気道疾患を処置する際に使用する）および／または運動促進剤（例えば、胃腸管運動障害（例えば、胃食道逆流症、胃不全麻痺（糖尿病性および術後）、過敏性大腸症候群および便秘症）を処置する際に使用する）（これらに限定されない）として使用することができる化合物のファミリーを提供する。
【００１３】
１．定義
本明細書中で使用する用語「置換（された）」とは、指定する原子の正常な原子価を超えないで、そして置換により安定な化合物を与えるという条件で、指定する原子上のいずれかの１個以上の原子が示す基からの選択肢で置き代えられることを意味する。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合には、該原子上の２個の水素が置換されている。ケト置換基は、芳香族部分上には存在しない。本明細書中で使用する環内二重結合とは、２個の隣接環内原子の間で形成する二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）である。
【００１４】
本発明は、本発明の化合物中に存在する原子の全ての同位体を含むと意図する。同位体は、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を含む。一般的な例であって限定するものではないが、水素の同位体としては、トリチウムおよびジュウテリウムを含み、そして炭素の同位体としてはＣ−１３およびＣ−１４を含む。
【００１５】
本明細書中に記載する化合物は、不斉中心を有し得る。非対称的に置換された原子を含有する本発明の化合物は、光学的に活性な形態またはラセミ形態で単離することができる。光学的に活性な形態を製造する方法（例えば、ラセミ形態の分割または光学活性な出発物質からの製造）が当該分野においてよく知られる。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多数の幾何異性体がまた本明細書中に記載する化合物中に存在し得て、そしてそれらの安定な異性体の全てが本発明に企図される。本発明の化合物のシスおよびトランスの幾何異性体を記載し、そしてこれらは異性体の混合物としてまたは分離された異性体形態として単離することができる。特に具体的な立体化学または異性体形態が具体的に示さない限り、構造の全てのキラル形態、ジアステレオマー形態、ラセミ形態および幾何異性体形態を意図する。本発明の化合物を製造するのに使用する全ての製法およびそれらの中で製造される中間体は、本発明の一部であるとみなす。示したりまたは記載する化合物の全ての互変異性体もまた、本発明の一部であるとみなす。
【００１６】
いずれかの変数（例えば、Ｒ１）が化合物におけるいずれかの構成または式の中に１回以上存在する場合には、各々の場合におけるその定義は、あらゆる他の出現におけるその定義とは別個である。従って、例えば基が０〜２個のＲ１部分で置換されていると示す場合には、該基は場合により２個までのＲ１部分で置換され得て、そして各Ｒ１はＲ１の定義から独立して選ばれる。また、置換基および／または変数の組み合わせが許容され得るが、しかし、それらの組み合わせだけが安定な化合物を与える。
【００１７】
置換基との結合が環内の２個の原子を連結する結合とクロスすると示す場合には、それらの置換基は該環中のいずれかの原子と結合することができる。置換基が原子を示さずに例示される（このことによって、該置換基は示す式の化合物の残りと結合する）場合には、該置換基は該置換基中のいずれかの原子によって結合することができる。置換基および／または変数の組み合わせが許容され得るが、しかし、それらの組み合わせが安定な化合物を与える場合だけである。
【００１８】
窒素を含む本発明の化合物は、酸化剤（例えば、３−クロロペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）および／または過酸化水素）を用いる処理によってＮ−オキシドに変換して、本発明の他の化合物を得ることができる。従って、全ての示すそして特許請求する窒素−含有化合物は、原子価および構造が許容される場合には、示す化合物およびそのＮ−オキシド誘導体（これは、Ｎ→ＯまたはＮ＋−Ｏ−として示すことができる）の両方を含むと考える。その上、他の場合において、本発明の化合物中の窒素はＮ−ヒドロキシまたはＮ−アルコキシの化合物に変換することができる。例えば、Ｎ−ヒドロキシ化合物は、親アミンを酸化剤（例えば、ｍ−ＣＰＢＡ）によって酸化することによって製造することができる。全ての示すそして特許請求する窒素含有化合物はまた、原子価および構造が許容される場合には、示す化合物およびそのＮ−ヒドロキシ（すなわち、Ｎ−ＯＨ）およびＮ−アルコキシ（すなわち、Ｎ−ＯＲ、ここで、Ｒは、置換または無置換のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ３〜１４炭素環、または３〜１４員ヘテロ環である）誘導体の両方を含むとも考える。
【００１９】
原子または化学部分が下付きの数値範囲（例えば、Ｃ１〜６）を伴う場合には、本発明は該範囲内の各数値、並びに全ての中間の範囲を包含することを意図する。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」とは、１、２、３、４、５、６、１〜６、１〜５、１〜４、１〜３、１〜２、２〜６、２〜５、２〜４、２〜３、３〜６、３〜５、３〜４、４〜６、４〜５、および５〜６の炭素を有するアルキル基を含むと意図する。
【００２０】
本明細書中で使用する「アルキル」とは、具体的な数の炭素原子を有する分枝および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。例えば、Ｃ１〜６アルキルは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキル基を含むことを意図する。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチル、およびｎ−ヘキシルを含むが、これらに限定されない。
【００２１】
本明細書中で使用する「アルケニル」とは、鎖に沿ったいずれかの安定な位置に存在する１個以上の炭素−炭素二重結合を有する、直鎖または分枝のいずれかの配置の炭化水素鎖を含むと意図する。例えば、Ｃ２〜６アルケニルは、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルケニル基を含むと意図する。アルケニルの例としては、エテニルおよびプロペニルを含むが、これらに限定されない。
【００２２】
本明細書中で使用する「アルキニル」とは、鎖に沿ったいずれかの安定な位置に存在する１個以上の炭素−炭素三重結合を有する、直鎖または分枝のいずれかの配置の炭化水素鎖を含むと意図する。例えば、Ｃ２〜６アルケニルは、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキニル基を含むと意図する。アルキニルの例としては、エチニルおよびプロピニルを含むが、これらに限定されない。
【００２３】
本明細書中で使用する「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。「対イオン」は、小さい負電荷の種（例えば、クロリド、ブロミド、ヒドロキシド、アセテート、およびスルフェート）を示すのに使用する。
【００２４】
本明細書中で使用する「炭素環」または「炭素環状の環」とは、具体的な数の炭素を有するいずれかの安定な単環、二環、または三環（これらのいずれかは、飽和、不飽和、または芳香族であり得る）を意味すると意図する。例えば、Ｃ３〜１４炭素環は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個の炭素原子を有する単環、二環、または三環を意味すると意図する。炭素環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロへプテニル、シクロヘプチル、シクロへプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、およびテトラヒドロナフチルを含むが、これらに限定されない。架橋環はまた炭素環の定義中に含まれ、例えば[３.３.０]ビシクロオクタン、[４.３.０]ビシクロノナン、[４.４.０]ビシクロデカン、および[２.２.２]ビシクロオクタンを含む。１個以上の炭素原子が２個の非隣接炭素原子と連結する場合に、架橋環が生じる。好ましい架橋は、１個または２個の炭素原子である。架橋は常に、単環を三環に変換すると述べておく。環が架橋している場合には、該環について記載する置換基もまた該架橋上に存在し得る。縮合（例えば、ナフチルおよびテトラヒドロナフチル）およびスピロ環もまた含む。
【００２５】
本明細書中で使用する用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環状」とは、飽和、不飽和または芳香族であり、そして窒素、酸素および硫黄からなる群から選ばれる１個以上の環内ヘテロ原子（例えば、１、１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、または１〜６個のヘテロ原子）を含む、いずれかの安定な単環、二環、または三環を意味すると意図する。二環または三環のヘテロ環は１個の環中に１個以上のヘテロ原子を有し得るか、あるいは該ヘテロ原子は１個以上の環中に存在し得る。該窒素および硫黄のヘテロ原子は、場合により酸化され得る（すなわち、Ｎ→Ｏ、およびＳ(Ｏ)ｐ、ここで、ｐ＝１または２である）。窒素原子が該環中に含まれる場合には、それが該環中の二重結合と結合するかどうかによって、ＮまたはＮＨのいずれかである（すなわち、窒素原子の三原子価を維持するのに必要である場合には、水素が存在する）。該窒素原子は、置換または無置換であり得る（すなわち、ＮまたはＮＲ（ここで、Ｒは、Ｈまたは定義する別の置換基である））。該ヘテロ環はいずれかのヘテロ原子または炭素原子上でそのペンダント基(pendant group)と結合することができ、安定な構造を与える。本明細書中に記載する該ヘテロ環は、得られる化合物が安定である場合には、炭素原子または窒素原子上で置換され得る。該ヘテロ環中の窒素は場合により４級化され得る。該ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合には、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないことが好ましい。架橋環はまた、ヘテロ環の定義に含まれる。１個以上の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が２個の非隣接の炭素原子または窒素原子と連結する場合に、架橋環が生成する。好ましい架橋は、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子、および炭素−窒素基を含むが、これらに限定されない。架橋は常に、単環を三環に変換すると述べておく。環が架橋する場合には、環について記載する置換基はまた、該架橋上に存在し得る。スピロ環および縮合環もまた含む。
【００２６】
本明細書中で使用する用語「芳香族ヘテロ環」または「ヘテロアリール」とは、安定な５、６もしくは７−員の単環もしくは二環の芳香族ヘテロ環、または７、８、９、１０、１１もしくは１２−員の二環の芳香族ヘテロ環であって、これらは、炭素原子、および窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選ばれる１個以上のヘテロ原子（例えば、１、１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、または１〜６個のヘテロ原子）から構成される、を意味すると意図する。二環のヘテロ環状の芳香族環の場合には、両方の場合もあり得るが（例えば、キノリン）、２個の環のうちの１個だけが芳香族（例えば、２,３−ジヒドロインドール）であることが必要である。該二番目の環はまた、ヘテロ環について上で定義する通り、縮合または架橋であり得る。該窒素原子は、置換または無置換であり得る（すなわち、ＮまたはＮＲ、ここで、Ｒは、Ｈまたは定義する別の置換基である）。該窒素および硫黄のヘテロ原子は、場合により酸化され得る（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ(Ｏ)ｐ、ここで、ｐ＝１または２である）。該芳香族ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は１を超えないことに注意すべきである。
【００２７】
ヘテロ環の例としては、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ,６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、ジヒドロフロ[２,３−ｂ]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチオニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフタリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシインドリル(oxindolyl)、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノオキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリル、およびキサンテニルを含むが、これらに限定されない。
【００２８】
本明細書中で使用する用語「医薬的に許容し得る」とは、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適当であって、合理的な利点／危険の比率と釣り合った、正常な医学的な判断の範囲内である、化合物、物質、組成物、担体および／または剤形を意味する。
【００２９】
本明細書中で使用する「医薬的に許容し得る塩」とは、親化合物がその酸または塩基の塩を生成することによって改変される、開示する化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容し得る塩としては例えば、塩基性残基（例えば、アミン、アルカリ）の鉱酸もしくは有機酸の塩、または酸性残基（例えば、カルボン酸）の有機塩などを含むが、これらに限定されない。該医薬的に許容し得る塩は、生成する親化合物（例えば、非毒性の無機または有機の酸）の通常の非毒性塩または第４級アンモニウム塩を含む。例えば、該通常の非毒性塩としては例えば、無機および有機の酸から誘導される塩を含むが、これらに限定されない。ここで、該酸は、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコへプトン酸(glucoheptonic)、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリルアルサニル酸(glycollyarsanilic)、ヘキシルレソルシン酸(hexylresorcinic)、ヒドラバミン酸(hydrabamic)、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸(naphthoic)、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸(napsylic)、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロ酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スバセト酸(subacetic)、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、およびトルエンスルホン酸から選ばれる。
【００３０】
本発明の医薬的に許容し得る塩は、塩基性または酸性の部分を含む親化合物から通常の化学的な方法によって製造することができる。通常、該塩は、水もしくは有機溶媒またはそれら２つの混合物（通常、非水性媒質（エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルが好ましい））中で、これらの化合物の遊離の酸または塩基の形態を定量の適当な塩基または酸と反応させることによって製造することができる。適当な塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18版（Mack Publishing Company, 1990）中で知られる。
【００３１】
プロドラッグは医薬の多数の所望する性質（例えば、溶解度、バイオアベイラビリティ、製造し易さ）を増大することが知られているために、本発明の化合物はプロドラッグ形態で運搬することができる。従って、本発明は、本発明で特許請求する化合物のプロドラッグ、そのものの運搬方法、およびそのものを含有する組成物を包含することを意図する。「プロドラッグ」とは、該プロドラッグを哺乳動物の被験者に投与する場合に、インビボで本発明の活性な親薬物を放出するいずれかの共有結合した担体を含むことを意図する。本発明のプロドラッグは、修飾がルーチンな操作またはインビボのいずれかで切断されて親化合物となるような様式で、該化合物中に存在する官能基を改変することによって製造される。プロドラッグは、本発明のプロドラッグが哺乳動物の被験者に投与されると、切断されてそれぞれ遊離のヒドロキシル基、遊離アミノ基、または遊離スルフヒドリル基を生成する、ヒドロキシ、アミノ、またはスルフヒドリル基がいずれかの基と結合している本発明の化合物を含む。プロドラッグの例としては、本発明の化合物中のアルコールおよびアミンの官能基のアセテート、ホルメート、およびベンゾエート誘導体を含むが、これらに限定されない。
【００３２】
「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な程度の純度にまでの単離、および有効な治療学的な薬剤への製剤化に耐えるのに十分に頑強である化合物を意味すると意図する。
【００３３】
本明細書中で使用する「処置する」または「処置」とは、哺乳動物（特に、ヒト）における疾患状態の処置を意味し、そしてこのものは、（ａ）哺乳動物（特に、該哺乳動物は該疾患状態に罹りやすいが、しかし、そのものを有するとこれまでに診断されていない）において生じる疾患状態の予防；（ｂ）該疾患状態の抑制（すなわち、その発症の抑止）；および／または、（ｃ）該疾患状態の軽減（すなわち、該疾患状態の後退を引き起こすこと）を含む。
【００３４】
本明細書中で使用する「哺乳動物」とは、ヒトおよび非ヒトの患者を意味する。
【００３５】
本明細書中で使用する用語「有効な量」とは、単独であるいは抗増殖剤および／または抗感染剤と組み合わせて投与する場合に有効である、本発明の化合物またはその化合物の組み合わせの量を意味する。化合物の組み合わせは、相乗的な組み合わせであることが好ましい。例えば、ChouおよびTalalayによる, Adv. Enzyme Regul. 1984, 22: 27-55によって記載されている相乗作用は、組み合わせて投与する場合に該化合物の効果が単一剤として単独で投与する場合の該化合物の相加効果よりも大きい。通常、相乗効果は化合物の最適以下濃度でほとんど明らかに実証される。相乗作用は、より低い細胞毒性の観点では、抗増殖および／または抗感染の効果、または個々の成分と比較して組み合わせのいくつかの他の有利な効果を増大することができる。
【００３６】
本明書中で使用する全てのパーセントおよび比率は、特に断らない限り、重量比である。
【００３７】
組成物が特有の成分を有し、含み、または含有すると記載する記載において、組成物はまた、該記載する成分から本質的に構成されるかまたは構成されることを企図する。同様に、プロセスが特有のプロセス工程を有し、含み、または含有すると記載する場合には、該プロセスは、該記載するプロセス工程から本質的に構成されるかまたは構成される。更に、工程の順序または特定の作用を実施する順序は、発明が操作可能なままである限り重要でないと理解されるべきである。その上、２以上の工程または作用を同時に行なうことができる。
【００３８】
２．本発明の化合物
１態様において、本発明は、式：
【化６】
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。ここで、上記式中、
Ａは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、およびピリダジニルからなる群から選ばれ;
Ｂは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、およびピリダジニルからなる群から選ばれ；
Ｈｅｔ-ＣＨ２-Ｒ３は、式：
【化７】
からなる群から選ばれ；
Ｍは、式：
【化８】
（式中、
Ｌ１は、結合、または場合により１個以上のＲ４基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｌ２は、結合、または場合により１個以上のＲ４基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｑは、ａ）Ｈ、ｂ）−ＮＲ４Ｒ４、ｃ）−ＯＲ４、およびｄ）場合により１個以上のＲ４基で置換されたＣ１〜６アルキルからなる群から選ばれ；そして、
Ｗは、ＯおよびＳからなる群から選ばれる）
を有し；
Ｘは、ａ）−ＮＲ４−、ｂ）−ＮＲ４ＮＲ４−、およびｃ）−Ｓ−からなる群から選ばれ；
Ｌは、場合により１個以上のＲ４基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
各Ｒ１は独立して、
ａ）Ｆ、ｂ）Ｃｌ、ｃ）Ｂｒ、ｄ）Ｉ、ｅ）−ＣＦ３、ｆ）−ＯＲ７、ｇ）−ＣＮ、ｈ）−ＮＯ２、ｉ）−ＮＲ７Ｒ７、ｊ）−Ｃ(Ｏ)Ｒ７、ｋ）−Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、ｌ）−ＯＣ(Ｏ)Ｒ７、ｍ）−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ７、ｎ）−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)Ｒ７、ｏ）−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ７、ｐ）−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、ｑ）−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ７、ｒ）−Ｃ(Ｓ)Ｒ７、ｓ）−Ｃ(Ｓ)ＯＲ７、ｔ）−ＯＣ(Ｓ)Ｒ７、ｕ）−Ｃ(Ｓ)ＮＲ７Ｒ７、ｖ）−ＮＲ７Ｃ(Ｓ)Ｒ７、ｗ）−ＯＣ(Ｓ)ＮＲ７Ｒ７、ｘ）−ＮＲ７Ｃ(Ｓ)ＯＲ７、ｙ）−ＮＲ７Ｃ(Ｓ)ＮＲ７Ｒ７、ｚ）−Ｃ(ＮＲ７)Ｒ７、ａａ）−Ｃ(ＮＲ７)ＯＲ７、ｂｂ）−ＯＣ(ＮＲ７)Ｒ７、ｃｃ）−Ｃ(ＮＲ７)ＮＲ７Ｒ７、ｄｄ）−ＮＲ７Ｃ(ＮＲ７)Ｒ７、ｅｅ）−ＯＣ(ＮＲ７)ＮＲ７Ｒ７、ｆｆ）−ＮＲ７Ｃ(ＮＲ７)ＯＲ７、ｇｇ）−ＮＲ７Ｃ(ＮＲ７)ＮＲ７Ｒ７、ｈｈ）−Ｓ(Ｏ)ｐＲ７、ｉｉ）−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、およびｊｊ）Ｒ７
からなる群から選ばれ；
各Ｒ２は独立して、
ａ）Ｆ、ｂ）Ｃｌ、ｃ）Ｂｒ、ｄ）Ｉ、ｅ）−ＣＦ３、ｆ）−ＯＲ７、ｇ）−ＣＮ、ｈ）−ＮＯ２、ｉ）−ＮＲ７Ｒ７、ｊ）−Ｃ(Ｏ)Ｒ７、ｋ）−Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、ｌ）−ＯＣ(Ｏ)Ｒ７、ｍ）−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ７、ｎ）−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)Ｒ７、ｏ）−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ７、ｐ）−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、ｑ）−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ７、ｒ）−Ｃ(Ｓ)Ｒ７、ｓ）−Ｃ(Ｓ)ＯＲ７、ｔ）−ＯＣ(Ｓ)Ｒ７、ｕ）−Ｃ(Ｓ)ＮＲ７Ｒ７、ｖ）−ＮＲ７Ｃ(Ｓ)Ｒ７、ｗ）−ＯＣ(Ｓ)ＮＲ７Ｒ７、ｘ）−ＮＲ７Ｃ(Ｓ)ＯＲ７、ｙ）−ＮＲ７Ｃ(Ｓ)ＮＲ７Ｒ７、ｚ）−Ｃ(ＮＲ７)Ｒ７、ａａ）−Ｃ(ＮＲ７)ＯＲ７、ｂｂ）−ＯＣ(ＮＲ７)Ｒ７、ｃｃ）−Ｃ(ＮＲ７)ＮＲ７Ｒ７、ｄｄ）−ＮＲ７Ｃ(ＮＲ７)Ｒ７、ｅｅ）−ＯＣ(ＮＲ７)ＮＲ７Ｒ７、ｆｆ）−ＮＲ７Ｃ(ＮＲ７)ＯＲ７、ｇｇ）−ＮＲ７Ｃ(ＮＲ７)ＮＲ７Ｒ７、ｈｈ）−Ｓ(Ｏ)ｐＲ７、ｉｉ）−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、およびｊｊ）Ｒ７
からなる群から選ばれ；
Ｒ３は、
ａ）−ＯＲ７、ｂ）−ＮＲ７Ｒ７、ｃ）−Ｃ(Ｏ)Ｒ７、ｄ）−Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、ｅ）−ＯＣ(Ｏ)Ｒ７、ｆ）−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ７、ｇ）−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)Ｒ７、ｈ）−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ７、ｉ）−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、ｊ）−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ７、ｋ）−Ｃ(Ｓ)Ｒ７、ｌ）−Ｃ(Ｓ)ＯＲ７、ｍ）−ＯＣ(Ｓ)Ｒ７、ｎ）−Ｃ(Ｓ)ＮＲ７Ｒ７、ｏ）−ＮＲ７Ｃ(Ｓ)Ｒ７、ｐ）−ＯＣ(Ｓ)ＮＲ７Ｒ７、ｑ）−ＮＲ７Ｃ(Ｓ)ＯＲ７、ｒ）−ＮＲ７Ｃ(Ｓ)ＮＲ７Ｒ７、ｓ）−Ｃ(ＮＲ７)Ｒ７、ｔ）−Ｃ(ＮＲ７)ＯＲ７、ｕ）−ＯＣ(ＮＲ７)Ｒ７、ｖ）−Ｃ(ＮＲ７)ＮＲ７Ｒ７、ｗ）−ＮＲ７Ｃ(ＮＲ７)Ｒ７、ｘ）−ＯＣ(ＮＲ７)ＮＲ７Ｒ７、ｙ）−ＮＲ７Ｃ(ＮＲ７)ＯＲ７、ｚ）−ＮＲ７Ｃ(ＮＲ７)ＮＲ７Ｒ７、ａａ）−Ｓ(Ｏ)ｐＲ７、ｂｂ）−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、およびｃｃ）Ｒ７
からなる群から選ばれ；
各Ｒ４は独立して、
ａ）Ｈ、ｂ）＝Ｏ、ｃ）＝Ｓ、ｄ）＝ＮＲ５、ｅ）＝ＮＯＲ５、ｆ）＝Ｎ−ＮＲ５Ｒ５、ｇ）−ＯＲ５、ｈ）−ＮＯ２、ｉ）−ＮＲ５Ｒ５、ｊ）−Ｃ(Ｏ)Ｒ５、ｋ）−Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、ｌ）−ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、ｍ）−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ５、ｎ）−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ５、ｏ）−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ５、ｐ）−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、ｑ）−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ５、ｒ）−Ｃ(Ｓ)Ｒ５、ｓ）−Ｃ(Ｓ)ＯＲ５、ｔ）−ＯＣ(Ｓ)Ｒ５、ｕ）−Ｃ(Ｓ)ＮＲ５Ｒ５、ｖ）−ＮＲ５Ｃ(Ｓ)Ｒ５、ｗ）−ＯＣ(Ｓ)ＮＲ５Ｒ５、ｘ）−Ｒ５Ｃ(Ｓ)ＯＲ５、ｙ）−ＮＲ５Ｃ(Ｓ)ＮＲ５Ｒ５、ｚ）−Ｃ(ＮＲ５)Ｒ５、ａａ）−Ｃ(ＮＲ５)ＯＲ５、ｂｂ）−ＯＣ(ＮＲ５)Ｒ５、ｃｃ）−Ｃ(ＮＲ５)ＮＲ５Ｒ５、ｄｄ）−ＮＲ５Ｃ(ＮＲ５)Ｒ５、ｅｅ）−ＯＣ(ＮＲ５)ＮＲ５Ｒ５、ｆｆ）−ＮＲ５Ｃ(ＮＲ５)ＯＲ５、ｇｇ）−ＮＲ５Ｃ(ＮＲ５)ＮＲ５Ｒ５、ｈｈ）−Ｓ(Ｏ)ｐＲ５、およびｉｉ）Ｒ５
からなる群から選ばれ；
各Ｒ５は独立して、
ａ）Ｈ、ｂ）Ｃ１〜６アルキル、ｃ）−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１〜６アルキル、およびｄ）−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選ばれ、ここで、ｂ）〜ｄ）のいずれかは場合により１個以上のＲ６基で置換され；
各Ｒ６は独立して、
ａ）−ＯＨ、ｂ）−ＯＣ１〜６アルキル、ｃ）−ＳＨ、ｄ）−ＮＯ２、ｅ）−ＮＨ２、ｆ）−ＮＨＣ１〜６アルキル、ｇ）−Ｎ(Ｃ１〜６アルキル)２、ｈ）−Ｃ(Ｏ)Ｈ、ｉ）−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、ｊ）−Ｃ(Ｏ)Ｃ１〜６アルキル、ｋ）−ＯＣ(Ｏ)Ｃ１〜６アルキル、ｌ）−Ｃ(Ｏ)ＯＣ１〜６アルキル、ｍ）−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ｎ）−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ１〜６アルキル、ｏ）−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１〜６アルキル)２、ｐ）−ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ１〜６アルキル、およびｑ）−Ｓ(Ｏ)ｐＣ１〜６アルキル
からなる群から選ばれ；
各Ｒ７は独立して、
ａ）Ｈ、ｂ）Ｃ１〜６アルキル、ｃ）Ｃ２〜６アルケニル、ｄ）Ｃ２〜６アルキニル、ｅ）Ｃ３〜１４の飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環、ｆ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選ばれる１個以上のヘテロ原子を含有する３〜１４員の飽和、不飽和もしくは芳香族ヘテロ環、ｇ）−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１〜６アルキル、ｈ）−Ｃ(Ｏ)−Ｃ２〜６アルケニル、ｉ）−Ｃ(Ｏ)−Ｃ２〜６アルキニル、ｊ）−Ｃ(Ｏ)−Ｃ３〜１４の飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環、ｋ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選ばれる１個以上のヘテロ原子を含有する−Ｃ(Ｏ)−３〜１４員の飽和、不飽和もしくは芳香族のヘテロ環、ｌ）−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ｍ）−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ２〜６アルケニル、ｎ）−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ２〜６アルキニル、ｏ）−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ３〜１４の飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環、およびｐ）窒素、酸素、および硫黄からなる群から選ばれる１個以上のヘテロ原子を含有する−Ｃ(Ｏ)Ｏ−３〜１４員の飽和、不飽和もしくは芳香族ヘテロ環
からなる群から選ばれ、ここで、ｂ）〜ｐ）のいずれかは場合により１個以上のＲ８基で置換され；
各Ｒ８は独立して、
ａ）Ｆ、ｂ）Ｃｌ、ｃ）Ｂｒ、ｄ）Ｉ、ｅ）＝Ｏ、ｆ）＝Ｓ、ｇ）＝ＮＲ９、ｈ）＝ＮＯＲ９、ｉ）＝Ｎ−ＮＲ９Ｒ９、ｊ）−ＣＦ３、ｋ）−ＯＲ９、ｌ）−ＣＮ、ｍ）−ＮＯ２、ｎ）−ＮＲ９Ｒ９、ｏ）−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、ｐ）−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、ｑ）−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、ｒ）−(Ｏ)ＮＲ９Ｒ９、ｓ）−ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ９、ｔ）−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ９、ｕ）−ＮＲ９Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、ｖ）−ＮＲ９Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ９、ｗ）−Ｃ(Ｓ)Ｒ９、ｘ）−Ｃ(Ｓ)ＯＲ９、ｙ）−ＯＣ(Ｓ)Ｒ９、ｚ）−Ｃ(Ｓ)ＮＲ９Ｒ９、ａａ）−ＮＲ９Ｃ(Ｓ)Ｒ９、ｂｂ）−ＯＣ(Ｓ)ＮＲ９Ｒ９、ｃｃ）−ＮＲ９Ｃ(Ｓ)ＯＲ９、ｄｄ）−ＮＲ９Ｃ(Ｓ)ＮＲ９Ｒ９、ｅｅ）−Ｃ(ＮＲ９)Ｒ９、ｆｆ）−Ｃ(ＮＲ９)ＯＲ９、ｇｇ）−ＯＣ(ＮＲ９)Ｒ９、ｈｈ）−Ｃ(ＮＲ９)ＮＲ９Ｒ９、ｉｉ）−ＮＲ９Ｃ(ＮＲ９)Ｒ９、ｊｊ）−ＯＣ(ＮＲ９)ＮＲ９Ｒ９、ｋｋ）−ＮＲ９Ｃ(ＮＲ９)ＯＲ９、ｌｌ）−ＮＲ９Ｃ(ＮＲ９)ＮＲ９Ｒ９、ｍｍ）−Ｓ(Ｏ)ｐＲ９、ｎｎ）−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ９、およびｏｏ）Ｒ９
からなる群から選ばれ、
各Ｒ９は独立して、
ａ）Ｈ、ｂ）Ｃ１〜６アルキル、ｃ）Ｃ２〜６アルケニル、ｄ）Ｃ２〜６アルキニル、ｅ）Ｃ３〜１４の飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環、ｆ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選ばれる１個以上のヘテロ原子を含有する３〜１４員の飽和、不飽和もしくは芳香族のヘテロ環、ｇ）−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１〜６アルキル、ｈ）−Ｃ(Ｏ)−Ｃ２〜６アルケニル、ｉ）−Ｃ(Ｏ)−Ｃ２〜６アルキニル、ｊ）−Ｃ(Ｏ)−Ｃ３〜１４の飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環、ｋ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選ばれる１個以上のヘテロ原子を含有する−Ｃ(Ｏ)−３〜１４員の飽和、不飽和もしくは芳香族のヘテロ環、ｌ）−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ｍ）−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ２〜６アルケニル、ｎ）−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ２〜６アルキニル、ｏ）−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ３〜１４飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環、および、ｐ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選ばれる１個以上のヘテロ原子を含有する、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−３〜１４員の飽和、不飽和もしくは芳香族ヘテロ環
からなる群から選ばれ、ここで、ｂ）〜ｐ）のいずれかは場合により、
ａ）Ｆ、ｂ）Ｃｌ、ｃ）Ｂｒ、ｄ）Ｉ、ｅ）−ＣＦ３、ｆ）−ＯＨ、ｇ）−ＯＣ１〜６アルキル、ｈ）−ＳＨ、ｉ）−ＳＣ１〜６アルキル、ｊ）−ＣＮ、ｋ）−ＮＯ２、ｌ）−ＮＨ２、ｍ）−ＮＨＣ１〜６アルキル、ｎ）−Ｎ(Ｃ１〜６アルキル)２、ｏ）−Ｃ(Ｏ)Ｃ１〜６アルキル、ｐ）−ＯＣ(Ｏ)Ｃ１〜６アルキル、ｑ）−Ｃ(Ｏ)ＯＣ１〜６アルキル、ｒ）−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ｓ）−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ１〜６アルキル、ｔ）−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１〜６アルキル)２、ｕ）−ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ１〜６アルキル、ｖ）−ＳＯ２ＮＨ２−、ｗ）−ＳＯ２ＮＨＣ１〜６アルキル、ｘ）−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１〜６アルキル)２、およびｙ）−Ｓ(Ｏ)ｐＣ１〜６アルキルからなる群から選ばれる１個以上の部分で置換され；
ｍは、０、１、２、３、または４であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；そして、
各ｐは独立して０、１、または２であり；
但し、該化合物は、式：
【化９】
からなる群から選ばれる式を有しない。
【００３９】
本発明のある実施態様は、式：
【化１０】
［式中、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ｍ、およびｎは上に定義する通りである］
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、エステルもしくはプロドラッグを含む。
【００４０】
他の実施態様は、式：
【化１１】
［式中、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ｍ、およびｎは上に定義する通りである］
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、エステルもしくはプロドラッグを含む。
【００４１】
Ａは、フェニルおよびピリジルからなる群から選ばれ；Ｂは、フェニルおよびピリジルからなる群から選ばれ；ｍは、０、１、または２であり；そして、ｎは、０、１、または２である、化合物を含む。
【００４２】
ある実施態様において、Ａ−Ｂは、式：
【化１２】
［式中、Ａ、Ｒ２およびｎは上に定義する通りである］
である。ある実施態様において、Ａ−Ｂは、式：
【化１３】
［Ａは、上に記載する通りに定義する］
である。
【００４３】
様々な実施態様において、Ａ−Ｂは、式：
【化１４】
［式中、Ｂは上に記載する通りに定義する］
である。
【００４４】
いくつかの実施態様において、Ｒ３は−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ７である。これらの実施態様に記載する化合物は、Ｒ７が−ＣＨ３である化合物を含む。他の実施態様において、Ｒ３は、式：
【化１５】
である。
【００４５】
本発明の実施態様は、式：
【化１６】
［式中、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、ｍおよびｎは上に記載する通りに定義する］
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、エステルもしくはプロドラッグを含む。
【００４６】
本発明の他の実施態様は、式：
【化１７】
［式中、Ａ、Ｌ、Ｍ、Ｒ１、Ｒ３、Ｘ、およびｍは上に記載する通りに定義する］
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、エステルもしくはプロドラッグを含む。これらの実施態様に記載する化合物は、式：
【化１８】
［式中、Ａ、Ｌ、Ｍ、Ｒ１、Ｘ、およびｍは上に記載する通りに定義する］
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、エステルもしくはプロドラッグを含む。
【００４７】
本発明の実施態様は、式：
【化１９】
［式中、Ｌ、Ｍ、Ｘ、およびＲ３は上に記載する通りに定義する］
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、エステルもしくはプロドラッグを含む。これらの実施態様に記載する化合物は、式：
【化２０】
［式中、Ｌ、ＭおよびＸは上に記載する通りに定義する］
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、エステルもしくはプロドラッグを含む。
【００４８】
ある実施態様において、Ｍは、式：
【化２１】
［式中、各Ｒ４は独立して請求項１に記載する通りに定義する］
である。これらの実施態様に記載する化合物は、式：
【化２２】
で示される化合物を含む。
【００４９】
他の実施態様において、Ｍは、式：
【化２３】
［式中、各Ｒ４は独立して請求項１に記載する通りに定義する］
である。これらの実施態様に記載する化合物は、式：
【化２４】
で示される化合物を含む。
【００５０】
ある実施態様において、Ｘは−ＮＨ−である。他の実施態様において、Ｘは式：
【化２５】
である。
【００５１】
別の態様において、本発明は、本発明に記載する化合物の製造方法を提供する。更に別の態様において、本発明は、上記の化合物の１個以上の有効な量および医薬的に許容し得る担体を含有する医薬組成物を提供する。適当な製剤化剤は、本明細書中の以下の項目４中で詳細に記載する。
【００５２】
上記の化合物の１個以上はまた、医学的なデバイス中に含有され得る。例えば、医学的なデバイス（例えば、医学的なステント）は、本発明の化合物の１個以上を含むかあるいはこのものでコーティングされ得る。
【００５３】
別の態様において、本発明は、哺乳動物における微生物感染症、真菌感染症、ウイルス感染症、寄生虫疾患、増殖性疾患、炎症性疾患、または胃腸管運動障害を処置する方法を提供する。該方法は、本発明の医薬組成物の化合物または１個以上の有効な量を、例えば経口、非経口、または局所的な経路によって投与することを含む。
【００５４】
本発明は、本発明の化合物の１個以上の有効な量を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物における疾患を処置し、それによって該疾患の症状を軽減する方法を提供する。該疾患は、皮膚感染症、院内肺炎、ウイルス感染後の肺炎、腹腔感染症、泌尿器感染症、菌血症、敗血症、心内膜炎、房室シャント感染症、血管アクセス感染症、髄膜炎、術後予防、腹膜感染症、骨感染症、関節感染症、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌感染症、バンコマイシン耐性腸球菌感染症、リネゾリド耐性生物感染症、および結核からなる群から選ばれる。
【００５５】
３．本発明の化合物の確認
製造後に、上記の方法によって設計し、選択し、および／または最適化した化合物は、該化合物が生物学的な活性を有するかどうかを測定するために、当該分野における当業者にとって知られる様々なアッセイを用いて確認することができる。例えば、該分子は、通常のアッセイ（例えば、以下に記載するアッセイを含むが、これらに限定されない）によって、それらが予想する活性、結合活性および／または結合特異度を有するかどうかを測定することによって、確認することができる。
【００５６】
その上、ハイスループットスクリーニングを用いて、該アッセイを用いる分析をスピードアップすることができる。結果として、本明細書中に記載する該分子を活性（例えば、抗癌剤、抗菌剤、抗真菌剤、駆虫剤、または抗ウイルス剤）について素早くスクリーニングすることが可能となり得る。また、当該分野において知られる技術を用いて、該化合物が、リボソームもしくはリボソームのサブユニットといかに相互作用するかどうか、および／またはタンパク質の合成の調節剤（例えば、インヒビター）として有効かどうかをアッセイすることが可能となり得る。ハイスループットスクリーニングを実施するための一般的な方法論は、例えばDevlinによる, High-throughput screening, (Marcel Dekker, 1998)；および米国特許第5,763,263号中に記載されている。ハイスループットアッセイは、１個以上の異なるアッセイ技術（これは、以下に記載する技術を含むが、これらに限定されない）を使用することができる。
【００５７】
（１）表面結合の研究
様々な結合アッセイが、それらの結合活性について新規な分子をスクリーニングするのに有用であり得る。１方法は、表面プラズモン共鳴法（ＳＰＲ）を含み、これを用いて、リボソーム、リボソームのサブユニット、またはそれらのフラグメントに関して本発明の分子の結合性質を評価することができる。
【００５８】
ＳＰＲ方法論は、量子−メカニカル表面プラズモン(quantum-mechanical surface plasmon)の発生によって、リアルタイムで２個以上の巨大分子の間の相互作用を測定する。１個のデバイス（ビアコアバイオセンサー(BIAcore Biosensor)ＲＴＭ（Pharmacia Biosensor, Piscatawy, N. J.製）は、金薄膜（これは、使い捨てバイオセンサー「チップ(chip)」として供する）とユーザーによって調節可能なバッファーコンパートメントとの間の界面に、多色灯(polychromatic light)の集光ビーム(focused beam)を供する。１００ｎｍの厚さの「ハイドロゲル」（これは、目的の分析の共有固定化のためのマトリックスを供する、カルボキシル化デキストランから構成される）は、該金薄膜と結合する。集光が金薄膜のフリーな電子捕獲(electron cloud)と相互作用する場合に、プラズモン共鳴は増大する。得られる反射光は、該共鳴を最適に放出する波長ではスペクトル的に枯渇(deplete)する。該反射した多色灯をその構成波長に分離し（プリズムによる）、そして枯渇する振動数を測定することによって、該ビアコアは、発生する表面プラズモン共鳴の挙動を正確に伝える光学インターフェイス(optical interface）を確立する。上記の通り設計する場合に、該プラズモン共鳴（従って、枯渇スペクトル）は、エバネッセント場(evanescent field)（これは、該ハイドロゲルの厚さにおおよそ相当する）中の質量(mass)に対して感受性である。相互作用している対の一方の成分が該ハイドロゲルに固定化され、そして該相互作用しているパートナーがバッファーコンパートメントによって供される場合には、該２個の成分間の相互作用は、該エバネッセント場中の質量の蓄積、および該枯渇スペクトルによって測定される該プラズモン共鳴のその対応する効果に基づいてリアルタイムで測定することができる。このシステムにより、いずれの成分をも標識化する必要がなく、該分子相互作用の速くて且つ鋭敏なリアルタイムの測定が可能となる。
【００５９】
（２）蛍光偏光
蛍光偏光（ＦＰ）は、２個の分子間の結合反応のＩＣ５０およびＫｄを引き出すために、タンパク質−タンパク質、タンパク質−リガンド、またはＲＮＡ−リガンドの相互作用に容易に適用することができる測定技術である。この技術において、本発明の分子の１つは、フルオロフォアと接合する。このものは通常、該システムにおいてより小分子（この場合には、本発明の化合物）である。リガンド−プローブ接合体、およびリボソーム、リボソームのサブユニットまたはそれらのフラグメントの両方を含有する試料混合物は、垂直(vertically)偏光で励起する。光をプローブフルオロフォアによって吸収し、そして短時間(short time)レーザーを再発光する。該発光の偏光(polarization)の程度を測定する。該発光の偏光はいくつかの因子に依存するが、最も重要なのは、該溶液の粘性および該フルオロフォアのみかけの分子量(apparent molecular weight)である。適当なコントロールの場合には、該発光の偏光の程度の変化は、該フルオロフォアのみかけの分子量の変化にだけ依存し、このことは言い換えれば、該プローブ−リガンド接合体が該溶液中で遊離であるかまたは受容体と結合するかどうかに依存する。ＦＰに基づく結合アッセイは多数の重要な利点を有し、例えば真の均一な平衡条件下でのＩＣ５０およびＫｄ、分析の速さおよび自動化への快適さ、並びに濁った懸濁液および着色溶液中でスクリーニングできる可能性を含む。
【００６０】
（３）タンパク質の合成
上記の生化学アッセイによる確認に加えて、本発明の化合物はまた、リボソームまたはリボソームのサブユニットの機能上の活性の調節剤（例えば、タンパク質合成のインヒビター）として確認することができると企図する。
【００６１】
その上、より具体的なタンパク質合成の阻害アッセイは、全ての生物、組織、臓器、細胞小器官、細胞、細胞もしくは細胞内のエキス、または精製されたリボソーム製造物に該化合物を投与し、そして例えばタンパク質合成を阻害する際の阻害定数（ＩＣ５０）を測定することによってその薬理学的な性質および阻害の性質を観察することによって、実施することができる。３Ｈロイシンもしくは３５Ｓメチオニンの取り込みまたは同様な実験を実施して、タンパク質合成の活性を研究することができる。本発明の分子の存在下、細胞中でのタンパク質合成の量または割合の変化は、該分子はタンパク質合成の調節物質であることを示す。タンパク質合成の割合または量の増大は、該分子がタンパク質の合成のインヒビターであることを示す。
【００６２】
その上、該化合物は、抗増殖性質または抗感染性質について細胞レベルでアッセイすることができる。例えば、標的生物が微生物である場合には、本発明の化合物の活性は該化合物を含有するかまたは欠いているかのいずれかの媒質中での目的の微生物を増殖させることによってアッセイすることができる。増殖の抑制は、該分子がタンパク質合成インヒビターとして作用することができることの指標となり得る。より具体的には、細菌病原に対する本発明の化合物の活性は、ヒト病原体の定まった菌株の増殖を抑制する該化合物の能力によって実証され得る。本目的のために、細菌菌株のパネルは様々な標的病原種（いくつかは耐性機構は確認されている）を含むようにアセンブルすることができる。それらの生物のパネルの使用により、効力とスペクトルの観点だけでなく、耐性機構を未然に回避する観点での構造−活性の関係の測定が可能となる。該アッセイは、The National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) guidelines（NCCLS. M7-A5-Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard-Fifth Edition. NCCLS Document M100-S12/M7 (ISBN 1-56238-394-9)）によって公開されている通常の方法論に従って、マイクロタイタートレイ(microtiter tray)中で実施することができる。
【００６３】
４．製剤化および投与
本発明の化合物は、様々なヒトまたは他の動物の疾患（例えば、細菌感染症、真菌感染症、ウイルス感染症、寄生虫疾患、および癌を含む）の予防または治療において有用であり得る。同定後に、本発明の活性分子は使用する前にいずれかの適当な担体中に包含され得る。活性分子の用量、投与の様式および適当な担体の使用は、意図するレシピエントおよび標的生物に依存する。本発明に記載する化合物の獣医学的な使用およびヒトの医学的な使用の両方における製剤は典型的に、該化合物を医薬的に許容し得る担体と合わせて含む。
【００６４】
該担体は、該製剤の他の成分と適合し得てそして該レシピエントにとって有害でないという意味で「許容し得る」ものでなければいけない。この点で医薬的に許容し得る担体は、いずれかおよび全ての溶媒、分散媒質、コーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤、並びに医薬的な投与に適合し得るその他のものを含むと意図する。医薬的な活性物質のそれらの媒質および剤の使用は、当該分野において知られる。いずれかの通常の媒質または剤が該活性化合物と不適合である限り以外には、該組成物におけるその使用を企図する。補助的な活性化合物（これは、本発明に従って同定されもしくは設計され、および／または当該分野において知られる）はまた、該組成物中に含有することができる。該製剤は通常、剤形で供することができ、そしてこのものは薬学／微生物学の分野においてよく知られる方法のいずれかによって製造することができる。通常、いくつかの製剤は、該化合物を液体担体もしくは細かく分割した固体担体またはその両方と合わせて、次いで必要な場合には、該製品を所望する製剤に成型することによって製造する。
【００６５】
本発明の医薬組成物は、投与の意図する経路と適合し得るように製剤化するべきである。投与の経路の例としては、経口、または非経口（例えば、静脈内、皮内、吸入、経皮（局所）、経粘膜、および直腸の投与）を含む。非経口、皮内、または皮下の塗布のために使用する溶液または懸濁液としては、以下の成分を含む：減菌希釈物（例えば、注射用の水、生理食塩水、キャリアオイル(fixed oils)、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒）；抗菌剤（例えば、ベンジルアルコールまたはメチルパラベン）；抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸または硫酸水素ナトリウム）；キレート剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸）；緩衝剤（例えば、酢酸、クエン酸、またはリン酸）；および、張度の調節のための剤（例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロース）。ｐＨは、酸または塩基（例えば、塩酸または水酸化ナトリウム）を用いて調節することができる。
【００６６】
経口または非経口のための有用な液剤は、製薬の分野においてよく知られる方法のいずれか（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18版, (Mack Publishing Company, 1990）中に記載）によって製造することができる。非経口投与のための製剤はまた、頬側投与のためのグリコール酸、直腸投与のためのメトキシサリチル酸、または膣投与のためのクエン酸をも含む。該非経口製剤は、アンプル、廃棄可能なシリンジ、またはガラスもしくはプラスチック製の複数回投与バイアル中に含有することができる。直腸投与のための坐剤はまた、該薬物を非刺激性賦形剤（例えば、ココアバター、他のグリセリド）、または室温で固体であってそして体温で液体である他の構成成分と混合することによって製剤することができる。製剤はまた、例えばポリアルキレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール、植物起源の油、および水素化ナフタレン）を含み得る。直接投与のための製剤は、グリセロールおよび高い粘性の他の構成成分を含み得る。これらの薬物のための他の潜在的に有用な非経口担体としては例えば、エチレン−ビニルアセテート共重合体粒子、浸透性ポンプ、インプラント可能な注入システム、およびリポソームを含む。吸入投与のための製剤は、例えばラクトースを賦形剤として含み得て、あるいは、点鼻薬の形態での投与のためのまたは鼻腔的に適用するゲルとしての、例えばポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、グリコール酸およびデオキシコール酸を含有する水溶液または油状溶液であり得る。停留浣腸剤(retention enemas)はまた、直腸運搬に使用することができる。
【００６７】
経口投与に適当な本発明の製剤は、以下の形態であり得る：別個の単位（例えば、カプセル剤、ゼラチンカプセル剤、サッシェ剤、錠剤、トローチ剤、もしくは薬用ドロップ(lozenges)（各々は、予め決めた量の薬物を含有する）；粉末もしくは顆粒の組成物；水性液体もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤；または、水中油滴乳剤もしくは油中水滴乳剤。該薬物はまた、ボーラス、練り薬(electuary)またはペーストの形態で投与することができる。錠剤は、該薬物を場合により１個以上の補助的な成分と一緒に圧縮しまたは成型することによって製造することができる。圧縮錠剤は、適当な機械中で、流動性形態（例えば、粉末または顆粒）の該薬物を圧縮し、場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤によって混合することによって、製造することができる。成型錠剤は、適当な機械中で、該粉末状の薬物と不活性液体希釈物で湿らせた適当な担体との混合物を成型することによって製造することができる。
【００６８】
経口組成物は通常、不活性な希釈物または食用担体を含む。経口的な治療学的な投与の目的のために、該活性化合物は賦形剤と一緒に含有することができる。洗口剤としての使用のための液体担体を用いて製造される経口組成物は液体担体中に該化合物を含み、このものは経口的に使用され、そして去痰されまたは嚥下される。医薬的に適合可能な結合剤および／またはアジュバント物質は、該組成物の一部として含むことができる。該錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、同様な性質の以下の成分または化合物を含むことができる：結合剤（例えば、微結晶性セルロース、トラガカントガム、またはゼラチン）；賦形剤（例えば、デンプン、またはラクトース）；崩壊剤（例えば、アルギン酸、プリモゲル(Primogel)、またはコーンデンプン）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、またはステロテス(Sterotes)）；流動促進剤(glidant)（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）；甘味剤（例えば、スクロース、またはサッカリン）；または、芳香剤（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジフレーバー(orange flavoring)）。
【００６９】
注射使用に適当な医薬組成物としては、減菌水性剤（この場合は、水溶性である）、または減菌注射可能な液剤もしくは分散剤の即座の調製のための分散剤および減菌散剤を含む。静脈投与の場合には、適当な担体としては、生理学的な食塩水、静菌水、クレモフォール(Cremophor)ＥＬＴＭ（BASF, Parsippany, NJ）またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）を含む。そのものは、製造および保存の条件下で安定であるべきであり、そしてこのものは微生物（例えば、細菌または真菌）の混入作用から保存されるべきである。該担体は、溶媒、または分散媒質（これは、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）を含有する）、およびそれらの適当な混合物であり得る。該適当な流動度は、例えばコーティング剤（例えば、レシチン）の使用によって、分散剤の場合には必要な粒子サイズの維持によって、および界面活性剤の使用によって、保つことができる。多くの場合に、該組成物中に等張性剤（例えば、糖類、ポリアルコール（例えば、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム）を含むことが好ましい。該注射可能な組成物の長期間の吸収は、吸収を遅延する剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）を該組成物中に含有することによって生じ得る。
【００７０】
減菌注射可能な液剤は、必要な量の活性化合物を適当な溶媒中に、上記の成分の１つまたはその組み合わせと一緒に含有し、必要に応じて続いてろ過滅菌法によって製造することができる。通常、分散剤は、該活性化合物を減菌ビヒクル（これは、基材分散媒質および上記のもの由来の必要な他の成分を含む）中に含有することによって製造する。減菌注射可能な液剤の製造のための減菌粉末の場合には、製造法は真空乾燥および凍結乾燥を含み、これにより、上記の減菌ろ過した溶液から活性成分およびいずれかの更なる所望する成分の粉末を得る。
【００７１】
関節内投与に適当な製剤は、微結晶形態（例えば、水性の微結晶性懸濁剤の形態）であり得る該薬物の減菌水性製剤の形態であり得る。リポソーム製剤または生分解性高分子システムをも用いて、関節内投与および眼投与の両方のための薬剤を供することができる。
【００７２】
局所投与（眼処置を含む）に適当な製剤は、液体もしくは半−液体の製剤（例えば、リニメント剤、ローション剤、ゲル剤、塗布剤(applicants)、水中油滴乳剤もしくは油中水滴乳剤（例えば、クリーム剤、軟膏剤、またはペースト剤））；または、液剤もしくは懸濁剤（例えば、点剤）を含む。皮膚表面への局所投与のための製剤は、該薬物を皮膚科学的に許容し得る担体（例えば、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤、またはせっけん）と一緒に分散することによって製造することができる。塗布を局在化しそして除去を抑制するために皮膚上にフィルムまたは層を形成することができる担体が特に有用である。内部組織表面への局所投与の場合には、該薬物は、組織表面に接着する液体組織または組織表面への吸収を増大することが知られる他の物質中に分散することができる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロースまたはフィブリノーゲン／トロンビンの溶液を有利となるように使用することができる。別法として、組織コーティング溶液（例えば、ペクチン含有製剤）を使用することができる。
【００７３】
吸入処置の場合には、スプレーを用いて分散される粉末（自己噴霧剤(self-propelling)またはスプレー製剤）の吸入、ネブライザ、またはアトマイザ(atomizer)を使用することができる。自己噴霧液剤およびスプレー製剤の場合には、該効果は、所望するスプレー性質（すなわち、所望する粒子サイズを有するスプレーを与えることができる）を有するバルブを選択するか、あるいは徐放性粒子サイズの懸濁された粉末として該活性成分を含有するかのいずれかによって達成し得る。該製剤は、粉末吸入デバイスまたは自己噴霧粉末を分散した製剤からの鼻腔投与のための微粉末の形態を採り得る。吸入による投与の場合には、該化合物はまた、耐圧容器もしくはディスペンサー（これは、適当なプロペラント（例えば、二酸化炭素などのガス）を含む）またはネブライザからのエアロゾルスプレーの形態で運搬することができる。
【００７４】
全身投与はまた、経粘膜または経皮の手段によっても採り得る。経粘膜または経皮の投与の場合には、浸透するバリアーに適当な浸透剤(penetrants)を、該製剤化において使用する。該浸透剤は通常、当該分野において知られており、そして例えば経粘膜投与の場合には、洗浄剤および胆汁塩を含む。経粘膜投与は、鼻腔スプレーまたは坐剤の使用によって達成することができる。経皮投与の場合には、該活性化合物は典型的に、当該分野において通常知られる、軟膏剤、ロウ膏剤、ゲル剤、またはクリーム剤に製剤化する。
【００７５】
該活性化合物は、該化合物を身体からの速い排出から防止する担体と一緒に製造することができ、例えば徐放性製剤（これは、インプラントおよびマイクロカプセルの運搬システムを含む）が挙げられる。生分解性、生体適合性の高分子（例えば、エチレンビニルアセテート、ポリ無水物(polyanhydrides)、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸）を使用することができる。該製剤の製造方法は、当該分野の当業者によって明らかである。リポソーム懸濁剤はまた、医薬的に許容し得る担体として使用することができる。これらは、当該分野の当業者にとって知られる方法（例えば、米国特許第4,522,811号中に記載）に従って製造することができる。
【００７６】
経口または非経口の組成物は、投与の容易さおよび用量の均一性のために用量単位形態で製剤化することができる。用量単位形態は、処置する被験者のための単位用量として適合する物理学的に別個な単位であって、各単位が必要な医薬的な担体と合わせて所望する治療学的な効果を生むと算出した予め決めた量の活性化合物を含有する、ことを意味する。本発明の用量単位形態の規格は、活性化合物の特異的な性質および達成する特定の治療学的な効果、並びに個体の処置のために該活性化合物を配合するという当該分野に固有の限界によって決まり、そしてこれらによって直接に依存する。その上、投与は、ボーラスの周期的な注射により、または外部レザバー（例えば、静脈内用の嚢）からの静脈内、筋肉内、もしくは腹腔内の投与によってより連続的に行なうことができる。
【００７７】
組織表面への接着が所望される場合には、該組成物は、フィブリノーゲン−トロンビン組成物または他のバイオアドヒーシブ(bioadhesive)中に分散された薬物を含み得る。次いで、該化合物は、ペイントし、スプレーし、またはそれ以外には所望する組織表面に塗布することができる。別法として、該薬物は、例えば有効な量（例えば、該薬物の適当な濃度を所望する効果を誘発するのに十分な時間で供する量）で、ヒトまたは他の哺乳動物に非経口または経口の投与のために製剤化することができる。
【００７８】
活性化合物を移植方法の一部として使用する場合には、そのものは、ドナーからの組織または臓器の取り出し前に、生体組織もしくは臓器に供することができる。該化合物を、ドナー宿主に供することができる。別法としてまたは加えて、ドナーから取り出した後に、該臓器または生体組織を、活性化合物を含有する保存溶液中に置くことができる。全ての場合に、該活性化合物を、組織への注射によって所望する組織に直接に投与することができ、あるいはそのものを、本明細書中に記載しおよび／または当該分野において知られる方法および製剤のいずれかを用いた経口または非経口のいずれかの投与によって、全身的に供することができる。薬物が組織または臓器の保存溶液の部を含む場合には、いずれかの商業的に入手可能な保存溶液を使用すると、有利となり得る。例えば、当該分野において知られる有用な溶液は、コリンズ(Collins)溶液、ウィスコンシン(Wisconsin)溶液、ベルザー(Belzer)溶液、ユーロコリンズ(Eurocollins)溶液、および乳酸リンガー溶液を含む。
【００７９】
本明細書中に記載する方法によって同定されまたは設計される活性化合物は、疾患を処置するために（予防学的にまたは治療学的に）、個体に投与することができる。該処置と組み合わせて、薬物ゲノミクス（すなわち、個体のゲノムタイプと、外来の化合物または薬物に対する個体の応答との間の関係の研究）を考えることができる。治療学における代謝の相違は、薬理学的に活性な薬物の用量および血中濃度の間の相関を変えることによって、激しい毒性または治療学的な失敗を生じ得る。従って、医師または臨床医は、該薬物を投与するかどうかを決定する際に、並びに該薬物を用いる処置の用量および／または治療学的なレジメを目的に合わせる(tailor)際に、関連薬物ゲノミクス研究で得られる知識を用いて考えることができる。
【００８０】
哺乳動物における細菌感染症を処置しまたは闘うための治療学的な使用において、該化合物またはその医薬組成物は、抗菌的に有効であろう処置を受けている動物における活性成分の量、血中レベルまたは組織中レベルである濃度を得てそして保つための用量で、経口、非経口および／または局所的に投与する。用語「有効な量」とは、本発明の化合物が生物学的な活性（例えば、抗菌活性、抗真菌活性、抗ウイルス活性、駆虫活性、および／または抗増殖活性）を誘発するのに十分な量でレシピエント中またはレシピエント上に存在する、ことを意味すると理解する。通常、活性成分の用量の有効な量は、約０．１〜約１００ｍｇ／体重ｋｇ／日（約１．０〜約５０ｍｇ／体重ｋｇ／日がより好ましい）の範囲である。投与する量はまた、変数（例えば、疾患のタイプおよび大きさ、処置の指標、患者の全体の健康状態、運搬する化合物の相対的な生物学的な効力、薬物の製剤化、製剤中の賦形剤の存在およびタイプ、並びに投与の経路）に依存するであろう。投与する初期用量は、所望する血中レベルもしくは組織中レベルを速く達成するのに上記の上限レベル以下で増大することができ、あるいは該初期用量は最適値より低くすることも可能であり、そして１日用量は特定の状況に依存する処置期間中に連続的に増大することができる、と理解されるべきである。所望する場合には、１日用量はまた、複数回の投与の用量（例えば、１日に２〜４回）に分けることもできる。
【００８１】
５．実施例
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、ブルカーアバンス(Bruker Avance)３００もしくはアバンス５００分光計、または場合によりＧＥ−ニコレット(Nicolet)３００分光計を用いて得た。通常の反応溶媒は、特に断らなければ、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）グレードまたは米国化学会（ＡＣＳ）グレードのいずれか、および該製造主から得られる無水物とした。「クロマトグラフィー」または「シリカゲルによる精製」とは、特に断らなければ、シリカゲル（EM Merck社製、シリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを意味する。Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)アミノ酸アミドは、文献の製法（例えば、Pozdnev, V. F.による, Tetrahedron Lett. 1995, 36 (39), 7115-7118）に従って製造した。
【００８２】
本発明に記載する典型的な化合物を、表１中に例示する。
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【表１６】
【表１７】
【表１８】
【表１９】
【表２０】
【表２１】
【表２２】
【００８３】
上記の化合物およびその他は、当該分野において知られそして使用される通常の化学を用いて直接的に製造することができる。ある例示的な合成反応式の例を、非限定例として以下に例示する。
【００８４】
実施例１−ビアリール前駆体の製造
反応式１は、本発明の化合物を製造するのに有用な様々なビアリール中間体の製造を示す。公知のヨードアリールオキサゾリジノン中間体１（米国特許第5,523,403号および第5,565,571号を参照）は置換されたアリールボロン酸とカップリングして（スズキ反応）、ビアリールアルコール２を得た。次いで、メシレート３、アジド４およびアミン５は、当該分野における当業者にとってよく知られる化学を用いて製造した。
【化２６】
【００８５】
アルコール２の製造
トルエン（１２０ｍＬ）中のＮ−[３−(３−フルオロ−４−ヨード−フェニル)−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル]−アセトアミド１（１４．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、４−(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸（７．８７ｇ、５１．８ｍｍｏｌ、１．４当量）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３、１５．３２ｇ、１１１ｍｍｏｌ、３．０当量）、エタノール（ＥｔＯＨ、４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４０ｍＬ）を用いて２５℃で処理し、そして得られた混合物を定常流のアルゴン下、２５℃で３回脱気した。引き続いて、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（Ｐｄ(ＰＰｈ３)４、２．１４ｇ、１．８５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を該反応混合物に加え、そして得られた反応混合物を再び３回脱気し、その後に穏やかな還流まで６時間加熱した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）およびＨＰＬＣにより該カップリング反応が完結したことを示した後に、該反応混合物を室温まで冷却し、その後にＨ２Ｏ（２４０ｍＬ）を用いて処理した。次いで、得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、その後にこのものを０〜５℃まで１時間冷却した。該固体沈殿物をろ過によって集め、Ｈ２Ｏ（２×１００ｍＬ）および２０％酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン（２×５０ｍＬ）を用いて洗浄し、そして真空下で乾燥した。粗の目的のＮ−[３−(２−フルオロ−４’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル]−アセトアミド２（１２．５０ｇ、９４％収率）を、オフホワイト色固体として得た。この物質は、ＨＰＬＣおよび１Ｈ ＮＭＲによって本質的に純粋であることが分かり、そしてこのものを更に精製することなく続く反応に直接に使用した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.76 (s, 3H, COCH3), 3.35 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 3.69 (dd, 1H, J = 6.4, 9.2 Hz), 4.08 (t, 1H, J = 9.1 Hz), 4.46 (d, 2H, J = 5.7 Hz, CH2OH), 4.68 (m, 1H), 5.16 (t, 1H, J = 5.7 Hz, OH), 7.25-7.52 (m, 7H, 芳香族-H), 8.18 (t, 1H, J = 5.8 Hz, NHCOCH3)。LCMS (ESI) m/e 359 (M + H)+。
【００８６】
メシレート３の製造
塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２、１５０ｍＬ）中の２（１２．４９ｇ、３４．９０ｍｍｏｌ）の懸濁液をトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ、７．０７ｇ、９．７ｍＬ、７０ｍｍｏｌ、２．０当量）を用いて２５℃で処理し、そして得られた混合物を０〜５℃まで冷却し、その後にメタンスルホニルクロリド（４．８０ｇ、３．２４ｍＬ、４１．９ｍｍｏｌ、１．２当量）を用いて０〜５℃で滴下処理した。引き続いて、得られた反応混合物を０〜５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣにより該反応が完結したことを示した後に、該反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を用いて０〜５℃で処理した。次いで、該混合物を真空下で濃縮して、ほとんどのＣＨ２Ｃｌ２を除去し、そして得られたスラリーをＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）を用いて処理した。該混合物を室温で１０分間撹拌し、その後にこのものを０〜５℃まで３０分間冷却した。該固体の沈降物をろ過によって集めて、Ｈ２Ｏ（２×１００ｍＬ）および２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２×５０ｍＬ）を用いて洗浄し、そして真空下で乾燥した。粗の目的のメタンスルホン酸４’−[５−(アセチルアミノ−メチル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−２’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチルエステル３（１１．８４ｇ、７８％収率）をオフホワイト色固体として得て、このものはＴＬＣおよびＨＰＬＣによって本質的に純粋であることが分かり、そしてこのものを更に精製することなく続く反応に直接に使用した。LCMS (ESI) m/e 437 (M + H)+。
【００８７】
アジド４の製造
無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、５０ｍＬ）中の３（９．２７ｇ、２１．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、アジドナトリウム（ＮａＮ３、５．５３ｇ、８５．０４ｍｍｏｌ、４．０当量）を用いて２５℃で処理し、そして得られた反応混合物を７０〜８０℃まで４時間加温した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣにより該反応が完結したことを示した後に、該反応混合物を室温まで冷却し、その後にＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）を用いて処理した。得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、その後に０〜５℃まで１時間冷却した。該固体の沈降物をろ過によって集めて、Ｈ２Ｏ（２×１００ｍＬ）および２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２×５０ｍＬ）を用いて洗浄し、そして真空下で乾燥した。粗の目的のＮ−[３−(４’−アジドメチル−２−フルオロ−ジフェニル−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル]−アセトアミド４（７．１６ｇ、８８％収率）をオフホワイト色固体として得た。該物質はＴＬＣおよびＨＰＬＣによって本質的に純粋であることが分かり、そしてこのものは更に精製することなく続く反応に直接に使用した。LCMS (ESI) m/e 384 (M + H)+。
【００８８】
アミン５の製造
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍＬ）中の４（７．１６ｇ、１８．６９ｍｍｏｌ）の溶液をトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３、５．８８ｇ、２２．４３ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＨ２Ｏ（３．６ｇ、３．６ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ、１１．０当量）を用いて２５℃で処理し、そして得られた反応混合物を５０〜５５℃まで１２時間加温した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣにより該還元反応が完結したことを示した後に、該反応混合物を室温まで冷却し、その後に溶媒を真空下で除去した。該残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１５％のメタノール（ＭｅＯＨ）−ＣＨ２Ｃｌ２の勾配溶出）によって精製して、オフホワイト色結晶の目的のＮ−[３−(４’−アミノメチル−２−フルオロ−ビフェニル−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル]−アセトアミド５（５．８２ｇ、８７％収率）を得て、このものは続く反応に直接に使用するのに十分な純度であった。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.85 (s, 3H, COCH3), 3.04 (br.s, 2H, NH2), 3.44 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 3.78 (m, 3H), 4.18 (t, 1H, J = 9.1 Hz), 4.77 (m, 1H), 7.25-7.60 (m, 7H, 芳香族-H), 8.20 (t, 1H, J = 5.8 Hz, NHCOCH3)。LCMS (ESI) m/e 359 (M + 2H)2+。
【００８９】
実施例２−化合物１０１の製造
化合物１０１は、以下の反応式２に示す通りに、アミン５およびブロモアセトアミド６から製造した。
【化２７】
方法Ａ：
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基(Hunig's base)、２ｍＬ）中のアミン５（０．０７５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびブロモアセトアミド６（０．０３０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１８時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、そして該粗生成物をシリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨの２０：１：０．０５〜１８：１：０．０５〜１６：１：０．０５〜１４：１：０．０５）で精製して、白色固体の化合物１０１（０．０６４ｇ、７４％）を得た。
【００９０】
アルデヒド７およびグリシンアミド塩酸塩８からの化合物１０１の別製造法は、以下の反応式３中に示す。
【化２８】
【００９１】
方法Ｂ：
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中のグリシンアミド塩酸塩８（０．０７６ｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４、０．２５０ｇ、２．０８０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、オキサゾリジノンアルデヒド７（これは、ヨード１および４−ホルミルボロン酸から、実施例１におけるアルコール２の製造と同じ方法で製造する）（０．１２０ｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で２時間撹拌した。トリアセトキ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３、０．２００ｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌を３時間続けた。該反応液をろ過し、そして溶媒を真空下で除去した。該粗物を上記の方法Ａと同様に精製して、白色固体の１０１（０．０２６ｇ、１９％）を得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (t, J = 6 Hz, 1H), 7.65-7.39 (m, 7H), 7.32 (bs, 1H), 7.07 (bs, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.17 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.81-3.72 (m, 3H), 3.43 (t, J = 5 Hz, 2H), 3.05 (s, 2H), 1.84 (s, 3H)。LCMS (ESI) m/e 415.2 (M + H)+。
【００９２】
実施例３−化合物１０２の製造
【化２９】
化合物１０２は、最初にＢｏｃ−アランアミド(alanamide)９をＣＨ２Ｃｌ２中の５０％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を用いて０℃で３０分間処理することによって製造した。溶媒を真空下で除去後に、該粗Ｂｏｃ−脱保護生成物を、１０１の製造についての方法Ｂに記載する通り（ＮａＢＨ４をヒドリド源として使用することを除く）、アルデヒド７と反応した。カラム精製（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨの２５：１：０．０５〜２０：１：０．０５〜１５：１：０．０５）後に、白色固体の化合物１０２を約１．４％収率で単離した。1H-NMR (300 MHz, CDCl3/CD3OD) δ 7.53-7.25 (m, 7H), 4.73 (m, 1H), 4.10 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.79-3.57 (m, 3H), 3.49 (d, J = 5 Hz, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.20 (d, J = 7 Hz, 3H)。LCMS (ESI) m/e 429.2 (M + H)+。
【００９３】
実施例４−化合物１０３の製造
【化３０】
アミド１０（０．１０１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中に０℃で溶解した。トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、そして該混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後に溶媒を真空下で除去した。該粗物に、メシレート３（０．１００ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３ｍＬ）およびヒューニッヒ塩基（０．３ｍＬ）を加え、そして該混合物を７５〜８０℃で２時間加熱した。該溶媒を真空下で除去し、そして該粗物を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）および１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）の間で分配した。該粗水相を１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）を用いて抽出し直し、該有機相を合わせて硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）を用いて乾燥し、そして該溶媒を真空下で除去した。該粗物をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨの２０：１：０．０５〜１５：１：０．０５）で精製して、白色吸湿性固体の化合物１０３（０．０３２ｇ、３２％）を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3/CD3OD) δ 7.70-7.28 (m, 7H), 4.82 (m, 1H), 4.15 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.87-3.59 (m, 5H), 3.22 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.29 (d, J = 7 Hz, 3H)。LCMS (ESI) m/e 443.2 (M + H)+。
【００９４】
実施例５−化合物１０４の製造
【化３１】
化合物１０４は、化合物１０３について記載する通り（該粗物を溶媒の蒸留後に、直接にシリカゲルで精製（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（２０：１：０．０５〜１５：１：０．０５〜１２：１：０．０５）を用いて溶出）することを除く）、アミド１１およびメシレート３から製造して、白色固体の化合物１０４を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3/CD3OD) δ 7.51-7.21 (m, 7H), 4.72 (m, 1H), 4.08 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.83-3.41 (m, 6H), 2.93 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.75 (d, J = 7 Hz, 3H)。LCMS (ESI) m/e 459.3 (M + H)+。
【００９５】
実施例６−化合物１０５の製造
【化３２】
メチルアルコール（２ｍＬ）、塩化メチレン（２ｍＬ）およびヒューニッヒ塩基（２ｍＬ）の混合物中のアミン１２（これは、ヨード１および４−ホルミル−３−フルオロフェニルボロン酸から、実施例１のアミン５と同様な方法で製造する）の溶液に、ブロモアセトアミド６（３２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。該反応混合物を室温まで昇温させ、そしてこのものを８０℃の油浴で１８時間加熱した。該溶液を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（１４：１：０．０５のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、化合物１０５（６６ｍｇ）を得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.27 (t, J = 6 Hz, 1H), 7.65-7.54 (m, 3H), 7.44-7.35 (m, 4H), 7.14 (s, 1H), 4.81-4.72 (m, 1H), 4.17 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.80-3.71 (m, 3H), 3.43 (t, J = 5 Hz, 2H), 3.13 (s, 2H), 1.84 (s, 3H)。LCMS (ESI) m/e 433 (M+H)+。
【００９６】
実施例７−化合物１０６の製造
【化３３】
化合物１０６は、化合物１０３について記載する通りに、アミド１３およびメシレート３から製造した。該粗物を、シリカゲル（最初にＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２４：１〜２０：１）、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（２０：１：０．０５〜１５：１：０．０５）を用いて溶出）で精製して、白色吸湿性固体の化合物１０６を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.21 (m, 7H), 5.98 (t, J = 6 Hz, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.02 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.78-3.48 (m, 6H), 2.93 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.17 (d, J = 7 Hz, 3H)。LCMS (ESI) m/e 457.3 (M + H)+。
【００９７】
実施例８−化合物１０７の製造
【化３４】
化合物１０７は、化合物１０３について記載する通り（反応液を１２時間加熱することを除く）、アミド１４およびメシレート３から製造した。該粗物をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨの３０：１：０．０４〜２５：１：０．０４〜２０：１：０．０４〜１５：１：０．０５〜１５：１：０．１）で精製して、白色吸湿性固体の化合物１０７を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3/CD3OD) δ 7.48-7.20 (m, 7H), 4.74 (m, 1H), 4.07 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.79-3.50 (m, 5H), 3.19 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.25 (d, J = 7 Hz, 3H)。LCMS (ESI) m/e 429.2 (M + H)+。
【００９８】
実施例９−化合物１０８の製造
【化３５】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の２−ブロモアセトアミド６（８２７ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ）および４−ブロモベンジルエチルアミン１５（１．００ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）の溶液に室温で、ヒューニッヒ塩基（１５ｍＬ）を加えた。該混合物を５０〜６０℃で１６時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、そして該混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４×３０ｍＬ）を用いて抽出し、そしてＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥して、白色結晶のアミド１６（１．２７ｇ、１００％収率）を得た。この生成物を更に精製することなく次の工程に使用した。1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 7.38 (d, J = 8Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8Hz, 1H), 6.77 (s br, 1H), 5.69 (s br, 1H), 3.67 (q, J = 7Hz, 1H), 3.07 (s, 2H), 1.29 (d, J = 7Hz, 3H)。
【００９９】
ボロン酸エステル１７（これは、PCT国際特許出願WO 03/027083A1中に記載する通り製造）（１６８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のアミド１６（１０３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ジクロロ[１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２、１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２２１ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。該混合物をアルゴンを用いて脱気し、そしてこのものを９０〜９５℃で３時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、該混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４×３０ｍＬ）を用いて抽出し、そして該抽出物をＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。該残渣をカラムクロマトグラフィー（７：１００：０．１のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、化合物１０８（８５ｍｇ、５０％収率）を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm, 一部(partial)): δ 7.70-7.30 (m, 7H), 7.09 (s br, 1H), 6.31 (s br, 1H), 5.63 (s br, 1H), 4.96-4.92 (m, 1H), 4.22 (t, J = 9Hz, 1H), 3.33 (s, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.55 (d, J = 7Hz, 3H)。LCMS (ESI) m/e 451.2 (M + Na)+。
【０１００】
実施例１０−化合物１０９の製造
【化３６】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の高分子４−ヒドロキシ−２,３,５,６−テトラフルオロフェノールアミド樹脂（ＴＦＰ, J. Comb. Chem. 2000, 2, 691）（１．００ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ポリプロピレンカートリッジ（７０ｍＬ）中で１０分間振り混ぜ、次いでこのものをＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−グリシン（１．１１ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルカルボジイミド（１．２ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該反応混合物を２３℃で１８時間振り混ぜ、次いで該樹脂をＤＭＦ（１０×５０ｍＬ）、ＴＨＦ（１０×５０ｍＬ）および塩化メチレン（１０×５０ｍＬ）を用いて洗浄し、そして真空下で乾燥した。
【０１０１】
ＤＭＦ（７ｍＬ）中のＴＦＰエステル（２７０ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）の懸濁液をアミン５（７０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を用いて処理し、そしてこのものをポリプロピレンカートリッジ（１０ｍＬ）中で１８時間振り混ぜた。該ろ液を集め、そして乾燥してアミド１８（９０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、８９％）を得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.44-8.40 (m, 1H), 8.37-8.33 (m, 1H), 7.68-7.53 (m, 4H), 7.49-7.40 (m, 3H), 7.12-7.08 (m, 1H), 4.87-4.79 (m, 1H), 4.39 (d, J = 6 Hz, 2H), 4.26-4.20 (m, 1H), 3.84 (dd, J = 9.6 Hz, 1H), 3.66-3.62 (m, 2H), 3.52-3.48 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.46 (s, 9H)。
【０１０２】
４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）中のアミド１８（９０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）の溶液を、２３℃で０．５時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去した。該反応液をジクロロメタン（５ｍＬ）を用いて２回希釈し、そして該溶媒を真空下で蒸発させて、化合物１０９の塩酸塩（５７ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、７９％）を得た。MS (ESI): 415.1 (M+H)+。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.06-9.02 (m, 1H), 8.40-8.36 (m, 1H), 8.20 (s, 3H), 7.68-7.56 (m, 4H), 7.49-7.45 (m, 3H), 4.87-4.78 (m, 1H), 4.46-4.44 (m, 2H), 4.26-4.20 (m, 1H), 3.85 (dd, J = 9.6 Hz, 1H), 3.72-3.65 (m, 2H), 3.51-3.47 (m, 2H), 1.90 (s, 3H)。
【０１０３】
実施例１１−化合物１１０の製造
【化３７】
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中のＢｏｃ−グリシン１９（１．０４ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）および４−ブロモベンジルエチルアミン１５（１．００ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）の溶液に室温で、ヒューニッヒ塩基（１．３０ｍＬ、７．３５ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で１６時間撹拌した。該混合物を水（４０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）中にそそぎ、次いでこのものをＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）を用いて抽出し、水洗し（１００ｍＬ）、そしてＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。該残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＮＨ４ＯＨ（５０：５０：０．１））によって精製して、白色結晶のアミド２０（１．３０ｇ、６９％収率）を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 7.37 (d, J = 7Hz, 2H), 7.09 (d, J = 7Hz, 1H), 6.50 (s br, 1H), 5.15 (s br, 1H), 5.01-4.95 (m, 1H), 3.69 (d, J = 6Hz, 2H), 1.39 (d, J = 7Hz, 3H), 1.37 (s, 9H)。
【０１０４】
ジオキサン（３ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の２０（１４３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ボロン酸エステル１７（１６８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２２１ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンを用いて脱気した。該混合物を９０〜９５℃で３時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、そして該混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４×３０ｍＬ）を用いて抽出し、そして該有機抽出物をＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。該残渣をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨの５：１００：０．１）によって精製して、Ｂｏｃ−保護生成物（２００ｍｇ、１００％収率）を得た。この中間体に、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、そして該混合物を室温で３時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨの１５：８５：０．１）によって精製して、化合物１１０（１６８ｍｇ、９９％収率）を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm, 一部): δ 7.64-7.33 (m, 7H), 5.13-5.07 (m, 1H), 4.19 (ddd, J = 9.3, 3Hz, 1H), 3.87 (ddd, J = 9.7, 3Hz, 1H), 3.77-3.50 (m, 5H), 1.99 (s, 3H), 1.54 (d, J = 7Hz, 3H)。LCMS (ESI) m/e 429 (M + H)+。
【０１０５】
実施例１２−化合物１１の製造
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のアミン５（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）溶液をジイソプロピルエチルアミン（０．０６８ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を用いて処理し、次いで０℃まで冷却した。該反応混合物を、Ｎ,Ｎ−ジメチルグリシン（２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および１−(３−次メチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ、４１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該反応液を０℃で２時間撹拌した。更なるＮ,Ｎ−ジメチルグリシン（２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（３４ｍｇ、０．２０当量）を加え、そして該反応液を２３℃で２４時間撹拌した。３−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応液を２３℃で１６時間撹拌した。該反応液をトルエンを用いて希釈し、そして該溶媒を真空下で除去した。該粗生成物をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨの１０：１：０．１）によって精製して、化合物１１１（７ｍｇ、８％収率）を得た。MS (ESI): 443.1 (M+H)+。1H-NMR (300 MHz, CH2Cl2): δ 7.56-4.47 (m, 4H), 7.43-7.33 (m, 3H), 7.24-7.23 (m, 1H), 6.35-6.45 (m, 1H), 4.84-4.76 (m, 1H), 4.52-4.50 (m, 2H), 4.10-4.04 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 9.7 Hz, 1H), 3.71-3.61 (m, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.02 (s, 3H)。
【０１０６】
実施例１３−化合物１１３の製造
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の高分子の４−ヒドロキシ−２,３,５,６−テトラフルオロフェノール（ＴＦＰ、J. Comb. Chem. 2000, 2, 691）、アミド樹脂（１．００ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ポリプロピレンカートリッジ（７０ｍＬ）中で１０分間振り混ぜ、次いでこのものをＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−グリシン（１．１１ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルカルボジイミド（１．２ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該反応混合物を２３℃で１８時間振り混ぜ、次いで該樹脂をＤＭＦ（１０×５０ｍＬ）、ＴＨＦ（１０×５０ｍＬ）、および塩化メチレン（１０×５０ｍＬ）を用いて洗浄し、そして真空下で乾燥した。
【０１０７】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ−ＢｏｃグリシンをロードしたＴＦＰエステル樹脂（０．０５１ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の懸濁液をアミン１２（０．０１４ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を用いて処理し、そしてポリプロピレンカートリッジ（７ｍＬ）中で１２時間振り混ぜた。該ろ液を集めそして蒸発させて、粗Ｂｏｃ−保護生成物（１７ｍｇ）を得て、このものをジクロロメタン（２ｍＬ）およびエタノール（２ｍＬ）中に溶かし、そして４．０Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）を用いて処理した。該反応液を２３℃で２時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去することにより、塩酸塩の化合物１１３（０．０１５ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、２工程で８７％）を得た。MS (ESI): 433 (M + H)+。
【０１０８】
実施例１４−化合物１１４の製造
【化３８】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のアミン２１（０．０７９ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ−Ｂｏｃ−グリシン（０．０５４ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．０６０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を用いて処理し、そして２３℃で２時間撹拌した。該反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）を用いて希釈し、１Ｍ塩酸（２×５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。該溶媒を真空下で除去して、白色粉末のＢｏｃ−保護生成物（８９ｍｇ）を得た。ジクロロメタン（１５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）中の粗Ｂｏｃ−保護生成物の溶液を、ジオキサン（５ｍＬ）中の４．０Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）を用いて処理し、そして２３℃で２時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去することにより、塩酸塩の化合物１１４（０．０６５ｇ、６６％収率）を得た。MS (ESI): 433 (M + H)+。
【０１０９】
実施例１５−化合物１１７の製造
【化３９】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中のアミン５（０．０７０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液をジイソプロピルエチルアミン（０．０６８ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を用いて処理し、そして溶解が達成するまで加熱した。該反応混合物を０℃まで冷却し、そしてＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アラニン（０．０３７ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．０４１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を用いて処理した。更なるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アラニン（０．０３７ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．０３４ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応混合物を２３℃で１２時間撹拌した。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０２９ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物をトルエン中に希釈し、そして該溶媒を真空下で除去して粗生成物を得て、このものをフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）中の２〜５％ＭｅＯＨ）によって精製して、アミド２２（０．０５３ｇ、５０％収率）を得た。
【０１１０】
塩化メチレン（１．０ｍＬ）中のアミド２２（０．０４２ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化水素（ジオキサン中の４．０Ｍ、０．２４ｍＬ）を用いて処理し、そして２３℃で１時間撹拌した。該反応混合物を塩化メチレンを用いて希釈し、そして該溶媒を真空下で除去して、化合物１７を得た。MS (ESI): 429 (M + H)+。
【０１１１】
実施例１６−化合物１１９の製造
【化４０】
ＤＭＦ（０．５６ｍＬ）中のアミン５（０．０２０ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−アラニン（０．０１２ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．０１６ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を用いて処理し、そして２３℃で１．５時間撹拌した。該反応混合物を塩化メチレン（１５ｍＬ）を用いて希釈し、１．０Ｍ塩酸（２×１５ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を用いて洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥して、アミド２３を得た。
【０１１２】
塩化メチレン（１．０ｍｌ）中のアミド２３（０．０４５ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化水素（ジオキサン中の４．０Ｍ、０．５０ｍＬ）を用いて処理し、そして２３℃で１時間撹拌した。該反応混合物を塩化メチレンを用いて希釈し、そして該溶媒を真空下で除去して、化合物１１９を得た。MS (ESI): 429 (M + H)+。
【０１１３】
実施例１７−化合物１２６の製造
【化４１】
ＤＭＦ（０．５０ｍＬ）中のアミン５（０．０５０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）溶液を、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−セリン（０．０３２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、ＤＭＦ中の０．８Ｍ、０．１７ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．０３０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を用いて処理し、そして２３℃で０．５時間撹拌した。該反応混合物をシリカゲルカラムに直接に加え、そしてフラッシュクロマトグラフィー（５０〜１００％アセトン／ヘキサン）によって精製して、アミド２４（０．０３８ｇ、４８％収率）を得た。
【０１１４】
塩化メチレン（１．０ｍＬ）中のアミド２４（０．０３８ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化水素（ジオキサン中の４．０Ｍ、０．８０ｍＬ）を用いて処理し、そして２３℃で１時間撹拌した。該反応混合物を塩化メチレンを用いて希釈し、そして該溶媒を真空下で除去して、化合物１２６を得た。MS (ESI): 445 (M + H)+。
【０１１５】
実施例１８−化合物１２７の製造
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のアミン５（０．０２５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液をＮ−Ｂｏｃ−グルタミン酸（０．０５４ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０１０ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．０１６ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を用いて処理し、そして２３℃で２時間撹拌した。該反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）を用いて希釈し、１Ｍ ＨＣｌ（２×１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を用いて洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。該溶媒を真空下で除去して白色固体のＢｏｃ−保護生成物（６２ｍｇ）を得て、このものを更にシリカゲルクロマトグラフィー（アセトン）によって精製して、白色粉末のＢｏｃ−保護アミン（４１ｍｇ）を得た。この固体をＴＨＦ（０．５ｍＬ）中に溶かし、０℃まで冷却し、そしてジオキサン中の２Ｎ ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を用いて処理した。該混合物を０℃で４時間撹拌し、次いでこのものを濃縮して吸湿性白色固体の化合物１２７の塩酸塩（０．０２９ｇ、０．０６ｍＬ、２工程で８６％）を得た。MS (ESI): 486 (M + H)+。
【０１１６】
実施例１９−化合物１２９の製造
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のアミン５（０．０２５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液をＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−メチオニン（０．０２０ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０１０ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．０１６ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を用いて処理し、そしてこのものを２３℃で２時間撹拌した。該反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）を希釈し、１Ｍ ＨＣｌ（２×１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を用いて洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。該溶媒を真空下で除去して、白色固体のＢｏｃ−保護生成物（６２ｍｇ）を得て、このものを更にシリカゲルクロマトグラフィー（アセトン）によって精製して、白色粉末の純粋なＢｏｃ−保護アミン（３４ｍｇ）を得た。この固体をＴＨＦ（０．５ｍＬ）中に溶かし、０℃まで冷却し、そしてジオキサン中の２Ｍ ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を用いて処理した。該混合物を０℃で４時間撹拌し、次いで濃縮して、吸湿性白色固体の化合物１２９の塩酸塩（０．０２７ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、２工程で７９％）を得た。MS (ESI): 489 (M + H)+。
【０１１７】
実施例２０−化合物１３８の製造
ジクロロメタン（０．５ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）中の化合物１２９（０．０１０ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（０．００５ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、そして該溶液を０℃で６時間撹拌した。該溶液をジクロロメタン（３０ｍＬ）を用いて希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインを用いて洗浄した。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（アセトン）によって精製して、白色固体の化合物１３８（０．０１１ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１００％収率）を得た。MS (ESI): 521 (M + H)+。
【０１１８】
実施例２１−化合物の１４６の製造
【化４２】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびヒューニッヒ塩基（４ｍＬ）中のグリシンアミド塩酸塩８（０．４０ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）およびメシル−オキサゾリジノン２５（０．５０ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃〜８５℃の間で６０時間加熱した。該溶媒を真空下で除去し、そして該粗物を希水酸化アンモニウム（ｐＨ＝１０）中で懸濁し、そしてろ過した。該残渣を乾燥し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（１％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、次いで１６：１：０．１〜１２：１：０．１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、白色固体の化合物１４６（０．１９２ｇ、４１％）を得た。LCMS (ESI): m/e 429.1 (M + H)+。
【０１１９】
実施例２２−化合物１４８の製造
【化４３】
ＤＭＦ（０．５０ｍＬ）中のアミン２６（０．０５０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−グリシン（０．０２６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（ＤＭＦ中の０．８Ｍ、０．１７ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（０．０３０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を用いて処理し、そして２３℃で０．５時間撹拌した。該反応混合物をシリカゲルカラムに直接に加え、そしてこのものをフラッシュクロマトグラフィー（５０〜１００％アセトン／ヘキサン）によって精製して、アミド２７（０．０３１ｇ、４２％収率）を得た。
【０１２０】
アミド２７（０．０９３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を塩化水素（ジオキサン中の４．０Ｍ、１．０ｍＬ）を用いて処理し、そして２３℃で０．５時間撹拌した。該反応混合物を塩化メチレンを用いて希釈し、そして溶媒を真空下で除去して、化合物１４８（０．０８２ｇ、１００％収率）を得た。MS (ESI): 429 (M + H)+。
【０１２１】
実施例２３−化合物１５０の製造
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のアミン５（０．１８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液を、アセトキシ酢酸（０．０６５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．１１ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０６１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を用いて処理し、そして２３℃で２時間撹拌した。該反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（５０〜１００％のアセトン／ヘキサン）によって精製して、Ｏ−アセチル化生成物（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、５２％）を得た。ＴＨＦ／メタノール／Ｈ２Ｏ（３：１：１）（２．５ｍＬ）中のＯ−アセチル化生成物（０．１１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化リチウムモノ水和物（０．０２０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を用いて処理し、そして２３℃で１５分間撹拌した。該反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）を用いて希釈し、１Ｍ 塩酸（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。該溶媒を真空下で除去して、白色粉末の化合物１５０（９０ｍｇ、９０％収率）を得た。MS (ESI): 416 (M + H)+。
【０１２２】
実施例２４−化合物１５７の製造
ＤＭＦ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中のメシレート３（２２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、ヒューニッヒ塩基（０．３ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、２当量）およびチオセミカルバジド（１８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、４．０当量）を用いて室温で処理し、該得られた混合物を加熱還流し、そして６時間撹拌した。該反応混合物から沈降した目的の生成物をろ過によって集めた。カラムクロマトグラフィー（５〜１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配で溶出）によって精製することにより、オフホワイト色固体の(５Ｓ)−Ｎ−[３−(４’−Ｎ−チオカルバモイルヒドラジノメチル−２−フルオロ−ビフェニル−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル]−アセトアミド１５７（５２ｍｇ、理論収量２１５．５ｍｇ、２４％）を得た。Ｃ２０Ｈ２２ＦＮ５Ｏ３Ｓとして計算、LCMS (EI): m/e 432 (M+ + H)。
【０１２３】
実施例２５−化合物１７０の製造
【化４４】
ジオキサン（２０ｍＬ）およびピリジン（４ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｓｅｒ−ＯＨ ２８（２．０ｇ、８．０２２ｍｍｏｌ）溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．１ｇ、９．６２６ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで炭酸水素アンモニウム（３．１７ｇ、４０．１１ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）を用いて希釈し、そして飽和炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして真空下で蒸発した。該残渣をＴＦＡ（５ｍＬ）中に溶解し、そして室温で３０分間撹拌した。該混合物を真空下で濃縮し、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）および炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）の間で分配した。該混合物を激しく振り混ぜ、そして相分離した。該有機相をブライン（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして真空下で濃縮して、無色油状物のアミド２９（０．８５ｇ）を得た。この物質を更に精製することなく次の反応に用いた。
【０１２４】
ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（０．０６ｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）中のメシレート３（０．１ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）およびアミド２９（０．０２ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１６時間加熱した。該反応液を冷却し、酢酸エチルを用いて希釈し、そして水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）を用いて洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥しそして真空下で濃縮することにより、黄色固体を得て、このものをプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（９５％ＣＨ２Ｃｌ２、５％ＭｅＯＨ）によって精製して、白色固体の化合物１７０を得た。LCMS (ESI): 445 (M + H)+。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.25 (t, J = 5 Hz, 1H), 7.61-7.39 (m, 7H), 5.25 (s, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.15 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.43 (d, 2H), 1.8 (s, 3H)。
【０１２５】
実施例２６−化合物１７３の製造
化合物１０１（０．２５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、アセト酢酸５（０．０９ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）中に溶解し、そしてこの溶液にＥＤＣＩ（０．１４ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で２時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣を２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）の間で分配した。該２個の相を分離し、該水相を２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）を用いて抽出し、そして該有機相を合わせてＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。該溶媒を真空下で除去し、そして該粗物をシリカゲルクロマトグラフィー（１〜１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、黄色−白色固体の化合物１７３（０．１１６ｇ、３７％）を得た。LCMS (ESI): m/e 537.1 (M + Na)+。
【０１２６】
本明細書中に引用する特許および科学的な文書の各々の完全な開示は、本明細書の一部を構成する。
【０１２７】
本発明は、その精神または本質的な性質から逸脱することなく、他の具体的な形態に具現化され得る。従って、上記の実施態様は全ての面において、本明細書中に記載する本発明を限定するよりもむしろ例示するものであると考えるべきである。従って、本発明の範囲は、上記の記載によってよりも特許請求の範囲によって示され、そして請求項の意義および均等物の範囲内にある全ての改変は本明細書中に包含されると意図する。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、米国特許出願第60/490,855号（2003年7月29日出願）（これは、本明細書の一部を構成する）の利益および優先権を主張する。
【０００２】
(技術分野)
本発明は通常、抗感染剤、抗増殖剤、抗炎症剤、および運動促進剤の分野に関する。より具体的には、本発明は、治療学的な薬剤として有用なビアリールヘテロ環状のアミンおよびアミド化合物のファミリーに関する。
【０００３】
（背景技術）
１９２０年代のペニシリンおよび１９４０年代のストレプトマイシンの発見以来、多数の化合物が発見され、または抗生物質としての使用について具体的に設計されている。かって、感染疾患はそれらの治療学的な薬剤の使用を用いて完全に制御しまたは根絶することができると信じられていた。しかしながら、それらの信念は、現在有効な治療学的な薬剤に対して耐性である細胞または微生物の菌株が進化し続ける事実によってゆさぶられている。実際に、臨床的な使用のために開発されている実質的にあらゆる抗菌剤は、最後には耐性細菌の出現という問題に遭遇している。例えば、メチシリン耐性ブドウ球菌(staphylocci)、ペニシリン耐性連鎖球菌、およびバンコマイシン耐性腸球菌などのグラム陽性菌が発生しており、これらは、それらの耐性細菌に感染した患者に重大な結果および致死的な結果さえ引き起こし得る。マクロリド抗生物質（１４〜１６員のラクトン環をベースとする抗生物質）に対して耐性である細菌が発生している。また、例えばＨ．インフルエンザ菌、およびＭ．カタル球菌(catarrhalis)などのグラム陰性菌が同定されている。例えば、F. D. Lowryによる, 「Antimicrobial Resistance: The Example of Staphylococcus aureus」, J. Clin. Invest., 2003, 111(9), 1265-1273；並びに、Gold, H. S.およびMoellering, R. C., Jr.による, 「Antimicrobial-Drug Resistance」, N. Engl. J. Med., 1996, 335, 1445-53を参照。
【０００４】
耐性の問題は、耐性はまた癌化学療法において使用される抗増殖剤を用いても遭遇するために、抗感染剤の分野に限られない。従って、癌細胞の耐性細菌および耐性菌株の両方に対して有効である、新規な抗感染剤および抗増殖剤に対する要求が存在する。
【０００５】
抗生物質の分野において、抗生物質耐性が増加しているという問題にもかかわらず、オキサゾリジノン環含有の抗生物質である、Ｎ−[(５Ｓ)−３−[３−フルオロ−４−(４−モルホリニル)フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチルアセトアミド（これは、リネゾリドとして知られており、そして商標名ジボックス(Zyvox)（登録商標）（化合物Ａを参照）で販売されている）の２０００年での米国における承認のために、新規な主要なクラスの抗生物質が臨床的な使用のために開発されている。R. C. Moellering, Jr.による, 「Linezolid: The First Oxazolidinone Antimicrobial」, Annals of Internal Medicine, 2003, 138(2), 135-142を参照。
【化１】
【０００６】
リネゾリドは、グラム陽性生物に対して活性である抗菌剤としての使用において承認されている。残念なことに、生物のリネゾリド耐性菌株は既に報告されている。Tsiodrasらによる, Lancet, 2001, 358, 207；Gonzalesらによる, Lancet, 2001, 357, 1179；Zurenkoらによる, Proceedings Of The 39th Annual Interscience Conference On Antibacterial Agents And Chemotherapy (ICAAC)；San Francisco, CA, USA, (1999年9月26-29日)を参照。リネゾリドは臨床的に有効であってそして商業的に重要な抗菌剤でもあるために、研究者は他の有効なリネゾリド誘導体を開発するために従事している。
【０００７】
上述にもかかわらず、新規な抗感染剤および抗増殖剤に対する要求がいまなお存在する。その上、多数の抗感染剤および抗増殖剤が抗炎症剤および運動促進剤としての有用性を有しているので、抗感染剤および抗増殖剤として有用な新規な化合物に対する要求がいまなお存在する。
【０００８】
（発明の概要）
本発明は、式：
【化２】
を有する、抗感染剤および／または抗増殖剤、例えば化学療法剤、抗微生物剤、抗菌剤、抗真菌剤、駆虫剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、および／または運動促進（胃腸管調節）剤として有用な化合物のファミリー、またはその医薬的に許容し得る塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。上記式中、ＡおよびＢは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、およびピリダジニルからなる群から選ばれ；Ｈｅｔ−ＣＨ２−Ｒ３は、式：
【化３】
からなる群から選ばれ；Ｌは、場合により置換されたＣ１〜６アルキル基であり；Ｘは、−ＮＲ４−、−ＮＲ４ＮＲ４−、または−Ｓ−であり；Ｍは、式：
【化４】
を有し；そして、変数Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ、ｍおよびｎは、詳細な記載中で以下に定義する化学的な部分または整数のそれぞれの群から選ばれる。
【０００９】
本発明の化合物のある実施態様は、式：
【化５】
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、エステルもしくはプロドラッグをを含み、ここで、上記式中、Ａ、Ｌ、Ｍ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、およびｍは、詳細な記載中で以下に定義する化学的な部分または整数のそれぞれの群から選ばれる。
【００１０】
加えて、本発明は、上記の化合物の製造方法を提供する。製造方法に従って、有効な量の１個以上の該化合物を、抗癌剤、抗微生物剤、抗生物質、抗真菌剤、駆虫剤、もしくは抗ウイルス剤として、または増殖性疾患、炎症性疾患もしくは胃腸管運動障害を処置するための使用として、哺乳動物に投与するために、医薬的に許容し得る担体と一緒に製剤化することができる。該化合物または製剤は、例えば経口、非経口、または局所的な経路によって投与して、有効な量の該化合物を哺乳動物に供することができる。
【００１１】
本発明の上記および他の態様および実施態様は、以下の詳細な記載および特許請求の範囲を参照することによってより十分に理解することができる。
【００１２】
（発明の詳細な記載）
本発明は、抗増殖剤および／または抗感染剤として使用することができる化合物のファミリーを提供する。該化合物は、例えば抗癌剤、抗微生物剤、抗菌剤、抗真菌剤、駆虫剤および／または抗ウイルス剤として使用することができるが、これらに限定されない。更に、本発明は、抗炎症剤（例えば、慢性的な炎症性気道疾患を処置する際に使用する）および／または運動促進剤（例えば、胃腸管運動障害（例えば、胃食道逆流症、胃不全麻痺（糖尿病性および術後）、過敏性大腸症候群および便秘症）を処置する際に使用する）（これらに限定されない）として使用することができる化合物のファミリーを提供する。
【００１３】
１．定義
本明細書中で使用する用語「置換（された）」とは、指定する原子の正常な原子価を超えないで、そして置換により安定な化合物を与えるという条件で、指定する原子上のいずれかの１個以上の原子が示す基からの選択肢で置き代えられることを意味する。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合には、該原子上の２個の水素が置換されている。ケト置換基は、芳香族部分上には存在しない。本明細書中で使用する環内二重結合とは、２個の隣接環内原子の間で形成する二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）である。
【００１４】
本発明は、本発明の化合物中に存在する原子の全ての同位体を含むと意図する。同位体は、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を含む。一般的な例であって限定するものではないが、水素の同位体としては、トリチウムおよびジュウテリウムを含み、そして炭素の同位体としてはＣ−１３およびＣ−１４を含む。
【００１５】
本明細書中に記載する化合物は、不斉中心を有し得る。非対称的に置換された原子を含有する本発明の化合物は、光学的に活性な形態またはラセミ形態で単離することができる。光学的に活性な形態を製造する方法（例えば、ラセミ形態の分割または光学活性な出発物質からの製造）が当該分野においてよく知られる。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多数の幾何異性体がまた本明細書中に記載する化合物中に存在し得て、そしてそれらの安定な異性体の全てが本発明に企図される。本発明の化合物のシスおよびトランスの幾何異性体を記載し、そしてこれらは異性体の混合物としてまたは分離された異性体形態として単離することができる。特に具体的な立体化学または異性体形態が具体的に示さない限り、構造の全てのキラル形態、ジアステレオマー形態、ラセミ形態および幾何異性体形態を意図する。本発明の化合物を製造するのに使用する全ての製法およびそれらの中で製造される中間体は、本発明の一部であるとみなす。示したりまたは記載する化合物の全ての互変異性体もまた、本発明の一部であるとみなす。
【００１６】
いずれかの変数（例えば、Ｒ１）が化合物におけるいずれかの構成または式の中に１回以上存在する場合には、各々の場合におけるその定義は、あらゆる他の出現におけるその定義とは別個である。従って、例えば基が０〜２個のＲ１部分で置換されていると示す場合には、該基は場合により２個までのＲ１部分で置換され得て、そして各Ｒ１はＲ１の定義から独立して選ばれる。また、置換基および／または変数の組み合わせが許容され得るが、しかし、それらの組み合わせだけが安定な化合物を与える。
【００１７】
置換基との結合が環内の２個の原子を連結する結合とクロスすると示す場合には、それらの置換基は該環中のいずれかの原子と結合することができる。置換基が原子を示さずに例示される（このことによって、該置換基は示す式の化合物の残りと結合する）場合には、該置換基は該置換基中のいずれかの原子によって結合することができる。置換基および／または変数の組み合わせが許容され得るが、しかし、それらの組み合わせが安定な化合物を与える場合だけである。
【００１８】
窒素を含む本発明の化合物は、酸化剤（例えば、３−クロロペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）および／または過酸化水素）を用いる処理によってＮ−オキシドに変換して、本発明の他の化合物を得ることができる。従って、全ての示すそして特許請求する窒素−含有化合物は、原子価および構造が許容される場合には、示す化合物およびそのＮ−オキシド誘導体（これは、Ｎ→ＯまたはＮ＋−Ｏ−として示すことができる）の両方を含むと考える。その上、他の場合において、本発明の化合物中の窒素はＮ−ヒドロキシまたはＮ−アルコキシの化合物に変換することができる。例えば、Ｎ−ヒドロキシ化合物は、親アミンを酸化剤（例えば、ｍ−ＣＰＢＡ）によって酸化することによって製造することができる。全ての示すそして特許請求する窒素含有化合物はまた、原子価および構造が許容される場合には、示す化合物およびそのＮ−ヒドロキシ（すなわち、Ｎ−ＯＨ）およびＮ−アルコキシ（すなわち、Ｎ−ＯＲ、ここで、Ｒは、置換または無置換のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ３〜１４炭素環、または３〜１４員ヘテロ環である）誘導体の両方を含むとも考える。
【００１９】
原子または化学部分が下付きの数値範囲（例えば、Ｃ１〜６）を伴う場合には、本発明は該範囲内の各数値、並びに全ての中間の範囲を包含することを意図する。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」とは、１、２、３、４、５、６、１〜６、１〜５、１〜４、１〜３、１〜２、２〜６、２〜５、２〜４、２〜３、３〜６、３〜５、３〜４、４〜６、４〜５、および５〜６の炭素を有するアルキル基を含むと意図する。
【００２０】
本明細書中で使用する「アルキル」とは、具体的な数の炭素原子を有する分枝および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。例えば、Ｃ１〜６アルキルは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキル基を含むことを意図する。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチル、およびｎ−ヘキシルを含むが、これらに限定されない。
【００２１】
本明細書中で使用する「アルケニル」とは、鎖に沿ったいずれかの安定な位置に存在する１個以上の炭素−炭素二重結合を有する、直鎖または分枝のいずれかの配置の炭化水素鎖を含むと意図する。例えば、Ｃ２〜６アルケニルは、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルケニル基を含むと意図する。アルケニルの例としては、エテニルおよびプロペニルを含むが、これらに限定されない。
【００２２】
本明細書中で使用する「アルキニル」とは、鎖に沿ったいずれかの安定な位置に存在する１個以上の炭素−炭素三重結合を有する、直鎖または分枝のいずれかの配置の炭化水素鎖を含むと意図する。例えば、Ｃ２〜６アルケニルは、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキニル基を含むと意図する。アルキニルの例としては、エチニルおよびプロピニルを含むが、これらに限定されない。
【００２３】
本明細書中で使用する「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。「対イオン」は、小さい負電荷の種（例えば、クロリド、ブロミド、ヒドロキシド、アセテート、およびスルフェート）を示すのに使用する。
【００２４】
本明細書中で使用する「炭素環」または「炭素環状の環」とは、具体的な数の炭素を有するいずれかの安定な単環、二環、または三環（これらのいずれかは、飽和、不飽和、または芳香族であり得る）を意味すると意図する。例えば、Ｃ３〜１４炭素環は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個の炭素原子を有する単環、二環、または三環を意味すると意図する。炭素環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロへプテニル、シクロヘプチル、シクロへプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、およびテトラヒドロナフチルを含むが、これらに限定されない。架橋環はまた炭素環の定義中に含まれ、例えば[３.３.０]ビシクロオクタン、[４.３.０]ビシクロノナン、[４.４.０]ビシクロデカン、および[２.２.２]ビシクロオクタンを含む。１個以上の炭素原子が２個の非隣接炭素原子と連結する場合に、架橋環が生じる。好ましい架橋は、１個または２個の炭素原子である。架橋は常に、単環を三環に変換すると述べておく。環が架橋している場合には、該環について記載する置換基もまた該架橋上に存在し得る。縮合（例えば、ナフチルおよびテトラヒドロナフチル）およびスピロ環もまた含む。
【００２５】
本明細書中で使用する用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環状」とは、飽和、不飽和または芳香族であり、そして窒素、酸素および硫黄からなる群から選ばれる１個以上の環内ヘテロ原子（例えば、１、１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、または１〜６個のヘテロ原子）を含む、いずれかの安定な単環、二環、または三環を意味すると意図する。二環または三環のヘテロ環は１個の環中に１個以上のヘテロ原子を有し得るか、あるいは該ヘテロ原子は１個以上の環中に存在し得る。該窒素および硫黄のヘテロ原子は、場合により酸化され得る（すなわち、Ｎ→Ｏ、およびＳ(Ｏ)ｐ、ここで、ｐ＝１または２である）。窒素原子が該環中に含まれる場合には、それが該環中の二重結合と結合するかどうかによって、ＮまたはＮＨのいずれかである（すなわち、窒素原子の三原子価を維持するのに必要である場合には、水素が存在する）。該窒素原子は、置換または無置換であり得る（すなわち、ＮまたはＮＲ（ここで、Ｒは、Ｈまたは定義する別の置換基である））。該ヘテロ環はいずれかのヘテロ原子または炭素原子上でそのペンダント基(pendant group)と結合することができ、安定な構造を与える。本明細書中に記載する該ヘテロ環は、得られる化合物が安定である場合には、炭素原子または窒素原子上で置換され得る。該ヘテロ環中の窒素は場合により４級化され得る。該ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合には、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないことが好ましい。架橋環はまた、ヘテロ環の定義に含まれる。１個以上の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が２個の非隣接の炭素原子または窒素原子と連結する場合に、架橋環が生成する。好ましい架橋は、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子、および炭素−窒素基を含むが、これらに限定されない。架橋は常に、単環を三環に変換すると述べておく。環が架橋する場合には、環について記載する置換基はまた、該架橋上に存在し得る。スピロ環および縮合環もまた含む。
【００２６】
本明細書中で使用する用語「芳香族ヘテロ環」または「ヘテロアリール」とは、安定な５、６もしくは７−員の単環もしくは二環の芳香族ヘテロ環、または７、８、９、１０、１１もしくは１２−員の二環の芳香族ヘテロ環であって、これらは、炭素原子、および窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選ばれる１個以上のヘテロ原子（例えば、１、１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、または１〜６個のヘテロ原子）から構成される、を意味すると意図する。二環のヘテロ環状の芳香族環の場合には、両方の場合もあり得るが（例えば、キノリン）、２個の環のうちの１個だけが芳香族（例えば、２,３−ジヒドロインドール）であることが必要である。該二番目の環はまた、ヘテロ環について上で定義する通り、縮合または架橋であり得る。該窒素原子は、置換または無置換であり得る（すなわち、ＮまたはＮＲ、ここで、Ｒは、Ｈまたは定義する別の置換基である）。該窒素および硫黄のヘテロ原子は、場合により酸化され得る（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ(Ｏ)ｐ、ここで、ｐ＝１または２である）。該芳香族ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は１を超えないことに注意すべきである。
【００２７】
ヘテロ環の例としては、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ,６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、ジヒドロフロ[２,３−ｂ]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチオニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフタリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシインドリル(oxindolyl)、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノオキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリル、およびキサンテニルを含むが、これらに限定されない。
【００２８】
本明細書中で使用する用語「医薬的に許容し得る」とは、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適当であって、合理的な利点／危険の比率と釣り合った、正常な医学的な判断の範囲内である、化合物、物質、組成物、担体および／または剤形を意味する。
【００２９】
本明細書中で使用する「医薬的に許容し得る塩」とは、親化合物がその酸または塩基の塩を生成することによって改変される、開示する化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容し得る塩としては例えば、塩基性残基（例えば、アミン、アルカリ）の鉱酸もしくは有機酸の塩、または酸性残基（例えば、カルボン酸）の有機塩などを含むが、これらに限定されない。該医薬的に許容し得る塩は、生成する親化合物（例えば、非毒性の無機または有機の酸）の通常の非毒性塩または第４級アンモニウム塩を含む。例えば、該通常の非毒性塩としては例えば、無機および有機の酸から誘導される塩を含むが、これらに限定されない。ここで、該酸は、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコへプトン酸(glucoheptonic)、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリルアルサニル酸(glycollyarsanilic)、ヘキシルレソルシン酸(hexylresorcinic)、ヒドラバミン酸(hydrabamic)、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸(naphthoic)、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸(napsylic)、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロ酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スバセト酸(subacetic)、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、およびトルエンスルホン酸から選ばれる。
【００３０】
本発明の医薬的に許容し得る塩は、塩基性または酸性の部分を含む親化合物から通常の化学的な方法によって製造することができる。通常、該塩は、水もしくは有機溶媒またはそれら２つの混合物（通常、非水性媒質（エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルが好ましい））中で、これらの化合物の遊離の酸または塩基の形態を定量の適当な塩基または酸と反応させることによって製造することができる。適当な塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18版（Mack Publishing Company, 1990）中で知られる。
【００３１】
プロドラッグは医薬の多数の所望する性質（例えば、溶解度、バイオアベイラビリティ、製造し易さ）を増大することが知られているために、本発明の化合物はプロドラッグ形態で運搬することができる。従って、本発明は、本発明で特許請求する化合物のプロドラッグ、そのものの運搬方法、およびそのものを含有する組成物を包含することを意図する。「プロドラッグ」とは、該プロドラッグを哺乳動物の被験者に投与する場合に、インビボで本発明の活性な親薬物を放出するいずれかの共有結合した担体を含むことを意図する。本発明のプロドラッグは、修飾がルーチンな操作またはインビボのいずれかで切断されて親化合物となるような様式で、該化合物中に存在する官能基を改変することによって製造される。プロドラッグは、本発明のプロドラッグが哺乳動物の被験者に投与されると、切断されてそれぞれ遊離のヒドロキシル基、遊離アミノ基、または遊離スルフヒドリル基を生成する、ヒドロキシ、アミノ、またはスルフヒドリル基がいずれかの基と結合している本発明の化合物を含む。プロドラッグの例としては、本発明の化合物中のアルコールおよびアミンの官能基のアセテート、ホルメート、およびベンゾエート誘導体を含むが、これらに限定されない。
【００３２】
「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な程度の純度にまでの単離、および有効な治療学的な薬剤への製剤化に耐えるのに十分に頑強である化合物を意味すると意図する。
【００３３】
本明細書中で使用する「処置する」または「処置」とは、哺乳動物（特に、ヒト）における疾患状態の処置を意味し、そしてこのものは、（ａ）哺乳動物（特に、該哺乳動物は該疾患状態に罹りやすいが、しかし、そのものを有するとこれまでに診断されていない）において生じる疾患状態の予防；（ｂ）該疾患状態の抑制（すなわち、その発症の抑止）；および／または、（ｃ）該疾患状態の軽減（すなわち、該疾患状態の後退を引き起こすこと）を含む。
【００３４】
本明細書中で使用する「哺乳動物」とは、ヒトおよび非ヒトの患者を意味する。
【００３５】
本明細書中で使用する用語「有効な量」とは、単独であるいは抗増殖剤および／または抗感染剤と組み合わせて投与する場合に有効である、本発明の化合物またはその化合物の組み合わせの量を意味する。化合物の組み合わせは、相乗的な組み合わせであることが好ましい。例えば、ChouおよびTalalayによる, Adv. Enzyme Regul. 1984, 22: 27-55によって記載されている相乗作用は、組み合わせて投与する場合に該化合物の効果が単一剤として単独で投与する場合の該化合物の相加効果よりも大きい。通常、相乗効果は化合物の最適以下濃度でほとんど明らかに実証される。相乗作用は、より低い細胞毒性の観点では、抗増殖および／または抗感染の効果、または個々の成分と比較して組み合わせのいくつかの他の有利な効果を増大することができる。
【００３６】
本明書中で使用する全てのパーセントおよび比率は、特に断らない限り、重量比である。
【００３７】
組成物が特有の成分を有し、含み、または含有すると記載する記載において、組成物はまた、該記載する成分から本質的に構成されるかまたは構成されることを企図する。同様に、プロセスが特有のプロセス工程を有し、含み、または含有すると記載する場合には、該プロセスは、該記載するプロセス工程から本質的に構成されるかまたは構成される。更に、工程の順序または特定の作用を実施する順序は、発明が操作可能なままである限り重要でないと理解されるべきである。その上、２以上の工程または作用を同時に行なうことができる。
【００３８】
２．本発明の化合物
１態様において、本発明は、式：
【化６】
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。ここで、上記式中、
Ａは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、およびピリダジニルからなる群から選ばれ;
Ｂは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、およびピリダジニルからなる群から選ばれ；
Ｈｅｔ-ＣＨ２-Ｒ３は、式：
【化７】
からなる群から選ばれ；
Ｍは、式：
【化８】
（式中、
Ｌ１は、結合、または場合により１個以上のＲ４基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｌ２は、結合、または場合により１個以上のＲ４基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｑは、ａ）Ｈ、ｂ）−ＮＲ４Ｒ４、ｃ）−ＯＲ４、およびｄ）場合により１個以上のＲ４基で置換されたＣ１〜６アルキルからなる群から選ばれ；そして、
Ｗは、ＯおよびＳからなる群から選ばれる）
を有し；
Ｘは、ａ）−ＮＲ４−、ｂ）−ＮＲ４ＮＲ４−、およびｃ）−Ｓ−からなる群から選ばれ；
Ｌは、場合により１個以上のＲ４基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
各Ｒ１は独立して、
ａ）Ｆ、ｂ）Ｃｌ、ｃ）Ｂｒ、ｄ）Ｉ、ｅ）−ＣＦ３、ｆ）−ＯＲ７、ｇ）−ＣＮ、ｈ）−ＮＯ２、ｉ）−ＮＲ７Ｒ７、ｊ）−Ｃ(Ｏ)Ｒ７、ｋ）−Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、ｌ）−ＯＣ(Ｏ)Ｒ７、ｍ）−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ７、ｎ）−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)Ｒ７、ｏ）−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ７、ｐ）−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、ｑ）−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ７、ｒ）−Ｃ(Ｓ)Ｒ７、ｓ）−Ｃ(Ｓ)ＯＲ７、ｔ）−ＯＣ(Ｓ)Ｒ７、ｕ）−Ｃ(Ｓ)ＮＲ７Ｒ７、ｖ）−ＮＲ７Ｃ(Ｓ)Ｒ７、ｗ）−ＯＣ(Ｓ)ＮＲ７Ｒ７、ｘ）−ＮＲ７Ｃ(Ｓ)ＯＲ７、ｙ）−ＮＲ７Ｃ(Ｓ)ＮＲ７Ｒ７、ｚ）−Ｃ(ＮＲ７)Ｒ７、ａａ）−Ｃ(ＮＲ７)ＯＲ７、ｂｂ）−ＯＣ(ＮＲ７)Ｒ７、ｃｃ）−Ｃ(ＮＲ７)ＮＲ７Ｒ７、ｄｄ）−ＮＲ７Ｃ(ＮＲ７)Ｒ７、ｅｅ）−ＯＣ(ＮＲ７)ＮＲ７Ｒ７、ｆｆ）−ＮＲ７Ｃ(ＮＲ７)ＯＲ７、ｇｇ）−ＮＲ７Ｃ(ＮＲ７)ＮＲ７Ｒ７、ｈｈ）−Ｓ(Ｏ)ｐＲ７、ｉｉ）−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、およびｊｊ）Ｒ７
からなる群から選ばれ；
各Ｒ２は独立して、
ａ）Ｆ、ｂ）Ｃｌ、ｃ）Ｂｒ、ｄ）Ｉ、ｅ）−ＣＦ３、ｆ）−ＯＲ７、ｇ）−ＣＮ、ｈ）−ＮＯ２、ｉ）−ＮＲ７Ｒ７、ｊ）−Ｃ(Ｏ)Ｒ７、ｋ）−Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、ｌ）−ＯＣ(Ｏ)Ｒ７、ｍ）−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ７、ｎ）−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)Ｒ７、ｏ）−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ７、ｐ）−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、ｑ）−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ７、ｒ）−Ｃ(Ｓ)Ｒ７、ｓ）−Ｃ(Ｓ)ＯＲ７、ｔ）−ＯＣ(Ｓ)Ｒ７、ｕ）−Ｃ(Ｓ)ＮＲ７Ｒ７、ｖ）−ＮＲ７Ｃ(Ｓ)Ｒ７、ｗ）−ＯＣ(Ｓ)ＮＲ７Ｒ７、ｘ）−ＮＲ７Ｃ(Ｓ)ＯＲ７、ｙ）−ＮＲ７Ｃ(Ｓ)ＮＲ７Ｒ７、ｚ）−Ｃ(ＮＲ７)Ｒ７、ａａ）−Ｃ(ＮＲ７)ＯＲ７、ｂｂ）−ＯＣ(ＮＲ７)Ｒ７、ｃｃ）−Ｃ(ＮＲ７)ＮＲ７Ｒ７、ｄｄ）−ＮＲ７Ｃ(ＮＲ７)Ｒ７、ｅｅ）−ＯＣ(ＮＲ７)ＮＲ７Ｒ７、ｆｆ）−ＮＲ７Ｃ(ＮＲ７)ＯＲ７、ｇｇ）−ＮＲ７Ｃ(ＮＲ７)ＮＲ７Ｒ７、ｈｈ）−Ｓ(Ｏ)ｐＲ７、ｉｉ）−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、およびｊｊ）Ｒ７
からなる群から選ばれ；
Ｒ３は、
ａ）−ＯＲ７、ｂ）−ＮＲ７Ｒ７、ｃ）−Ｃ(Ｏ)Ｒ７、ｄ）−Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、ｅ）−ＯＣ(Ｏ)Ｒ７、ｆ）−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ７、ｇ）−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)Ｒ７、ｈ）−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ７、ｉ）−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、ｊ）−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ７、ｋ）−Ｃ(Ｓ)Ｒ７、ｌ）−Ｃ(Ｓ)ＯＲ７、ｍ）−ＯＣ(Ｓ)Ｒ７、ｎ）−Ｃ(Ｓ)ＮＲ７Ｒ７、ｏ）−ＮＲ７Ｃ(Ｓ)Ｒ７、ｐ）−ＯＣ(Ｓ)ＮＲ７Ｒ７、ｑ）−ＮＲ７Ｃ(Ｓ)ＯＲ７、ｒ）−ＮＲ７Ｃ(Ｓ)ＮＲ７Ｒ７、ｓ）−Ｃ(ＮＲ７)Ｒ７、ｔ）−Ｃ(ＮＲ７)ＯＲ７、ｕ）−ＯＣ(ＮＲ７)Ｒ７、ｖ）−Ｃ(ＮＲ７)ＮＲ７Ｒ７、ｗ）−ＮＲ７Ｃ(ＮＲ７)Ｒ７、ｘ）−ＯＣ(ＮＲ７)ＮＲ７Ｒ７、ｙ）−ＮＲ７Ｃ(ＮＲ７)ＯＲ７、ｚ）−ＮＲ７Ｃ(ＮＲ７)ＮＲ７Ｒ７、ａａ）−Ｓ(Ｏ)ｐＲ７、ｂｂ）−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、およびｃｃ）Ｒ７
からなる群から選ばれ；
各Ｒ４は独立して、
ａ）Ｈ、ｂ）＝Ｏ、ｃ）＝Ｓ、ｄ）＝ＮＲ５、ｅ）＝ＮＯＲ５、ｆ）＝Ｎ−ＮＲ５Ｒ５、ｇ）−ＯＲ５、ｈ）−ＮＯ２、ｉ）−ＮＲ５Ｒ５、ｊ）−Ｃ(Ｏ)Ｒ５、ｋ）−Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、ｌ）−ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、ｍ）−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ５、ｎ）−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ５、ｏ）−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ５、ｐ）−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、ｑ）−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ５、ｒ）−Ｃ(Ｓ)Ｒ５、ｓ）−Ｃ(Ｓ)ＯＲ５、ｔ）−ＯＣ(Ｓ)Ｒ５、ｕ）−Ｃ(Ｓ)ＮＲ５Ｒ５、ｖ）−ＮＲ５Ｃ(Ｓ)Ｒ５、ｗ）−ＯＣ(Ｓ)ＮＲ５Ｒ５、ｘ）−Ｒ５Ｃ(Ｓ)ＯＲ５、ｙ）−ＮＲ５Ｃ(Ｓ)ＮＲ５Ｒ５、ｚ）−Ｃ(ＮＲ５)Ｒ５、ａａ）−Ｃ(ＮＲ５)ＯＲ５、ｂｂ）−ＯＣ(ＮＲ５)Ｒ５、ｃｃ）−Ｃ(ＮＲ５)ＮＲ５Ｒ５、ｄｄ）−ＮＲ５Ｃ(ＮＲ５)Ｒ５、ｅｅ）−ＯＣ(ＮＲ５)ＮＲ５Ｒ５、ｆｆ）−ＮＲ５Ｃ(ＮＲ５)ＯＲ５、ｇｇ）−ＮＲ５Ｃ(ＮＲ５)ＮＲ５Ｒ５、ｈｈ）−Ｓ(Ｏ)ｐＲ５、およびｉｉ）Ｒ５
からなる群から選ばれ；
各Ｒ５は独立して、
ａ）Ｈ、ｂ）Ｃ１〜６アルキル、ｃ）−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１〜６アルキル、およびｄ）−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選ばれ、ここで、ｂ）〜ｄ）のいずれかは場合により１個以上のＲ６基で置換され；
各Ｒ６は独立して、
ａ）−ＯＨ、ｂ）−ＯＣ１〜６アルキル、ｃ）−ＳＨ、ｄ）−ＮＯ２、ｅ）−ＮＨ２、ｆ）−ＮＨＣ１〜６アルキル、ｇ）−Ｎ(Ｃ１〜６アルキル)２、ｈ）−Ｃ(Ｏ)Ｈ、ｉ）−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、ｊ）−Ｃ(Ｏ)Ｃ１〜６アルキル、ｋ）−ＯＣ(Ｏ)Ｃ１〜６アルキル、ｌ）−Ｃ(Ｏ)ＯＣ１〜６アルキル、ｍ）−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ｎ）−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ１〜６アルキル、ｏ）−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１〜６アルキル)２、ｐ）−ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ１〜６アルキル、およびｑ）−Ｓ(Ｏ)ｐＣ１〜６アルキル
からなる群から選ばれ；
各Ｒ７は独立して、
ａ）Ｈ、ｂ）Ｃ１〜６アルキル、ｃ）Ｃ２〜６アルケニル、ｄ）Ｃ２〜６アルキニル、ｅ）Ｃ３〜１４の飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環、ｆ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選ばれる１個以上のヘテロ原子を含有する３〜１４員の飽和、不飽和もしくは芳香族ヘテロ環、ｇ）−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１〜６アルキル、ｈ）−Ｃ(Ｏ)−Ｃ２〜６アルケニル、ｉ）−Ｃ(Ｏ)−Ｃ２〜６アルキニル、ｊ）−Ｃ(Ｏ)−Ｃ３〜１４の飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環、ｋ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選ばれる１個以上のヘテロ原子を含有する−Ｃ(Ｏ)−３〜１４員の飽和、不飽和もしくは芳香族のヘテロ環、ｌ）−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ｍ）−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ２〜６アルケニル、ｎ）−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ２〜６アルキニル、ｏ）−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ３〜１４の飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環、およびｐ）窒素、酸素、および硫黄からなる群から選ばれる１個以上のヘテロ原子を含有する−Ｃ(Ｏ)Ｏ−３〜１４員の飽和、不飽和もしくは芳香族ヘテロ環
からなる群から選ばれ、ここで、ｂ）〜ｐ）のいずれかは場合により１個以上のＲ８基で置換され；
各Ｒ８は独立して、
ａ）Ｆ、ｂ）Ｃｌ、ｃ）Ｂｒ、ｄ）Ｉ、ｅ）＝Ｏ、ｆ）＝Ｓ、ｇ）＝ＮＲ９、ｈ）＝ＮＯＲ９、ｉ）＝Ｎ−ＮＲ９Ｒ９、ｊ）−ＣＦ３、ｋ）−ＯＲ９、ｌ）−ＣＮ、ｍ）−ＮＯ２、ｎ）−ＮＲ９Ｒ９、ｏ）−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、ｐ）−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、ｑ）−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、ｒ）−(Ｏ)ＮＲ９Ｒ９、ｓ）−ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ９、ｔ）−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ９、ｕ）−ＮＲ９Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、ｖ）−ＮＲ９Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ９、ｗ）−Ｃ(Ｓ)Ｒ９、ｘ）−Ｃ(Ｓ)ＯＲ９、ｙ）−ＯＣ(Ｓ)Ｒ９、ｚ）−Ｃ(Ｓ)ＮＲ９Ｒ９、ａａ）−ＮＲ９Ｃ(Ｓ)Ｒ９、ｂｂ）−ＯＣ(Ｓ)ＮＲ９Ｒ９、ｃｃ）−ＮＲ９Ｃ(Ｓ)ＯＲ９、ｄｄ）−ＮＲ９Ｃ(Ｓ)ＮＲ９Ｒ９、ｅｅ）−Ｃ(ＮＲ９)Ｒ９、ｆｆ）−Ｃ(ＮＲ９)ＯＲ９、ｇｇ）−ＯＣ(ＮＲ９)Ｒ９、ｈｈ）−Ｃ(ＮＲ９)ＮＲ９Ｒ９、ｉｉ）−ＮＲ９Ｃ(ＮＲ９)Ｒ９、ｊｊ）−ＯＣ(ＮＲ９)ＮＲ９Ｒ９、ｋｋ）−ＮＲ９Ｃ(ＮＲ９)ＯＲ９、ｌｌ）−ＮＲ９Ｃ(ＮＲ９)ＮＲ９Ｒ９、ｍｍ）−Ｓ(Ｏ)ｐＲ９、ｎｎ）−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ９、およびｏｏ）Ｒ９
からなる群から選ばれ、
各Ｒ９は独立して、
ａ）Ｈ、ｂ）Ｃ１〜６アルキル、ｃ）Ｃ２〜６アルケニル、ｄ）Ｃ２〜６アルキニル、ｅ）Ｃ３〜１４の飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環、ｆ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選ばれる１個以上のヘテロ原子を含有する３〜１４員の飽和、不飽和もしくは芳香族のヘテロ環、ｇ）−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１〜６アルキル、ｈ）−Ｃ(Ｏ)−Ｃ２〜６アルケニル、ｉ）−Ｃ(Ｏ)−Ｃ２〜６アルキニル、ｊ）−Ｃ(Ｏ)−Ｃ３〜１４の飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環、ｋ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選ばれる１個以上のヘテロ原子を含有する−Ｃ(Ｏ)−３〜１４員の飽和、不飽和もしくは芳香族のヘテロ環、ｌ）−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ｍ）−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ２〜６アルケニル、ｎ）−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ２〜６アルキニル、ｏ）−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ３〜１４飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環、および、ｐ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選ばれる１個以上のヘテロ原子を含有する、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−３〜１４員の飽和、不飽和もしくは芳香族ヘテロ環
からなる群から選ばれ、ここで、ｂ）〜ｐ）のいずれかは場合により、
ａ）Ｆ、ｂ）Ｃｌ、ｃ）Ｂｒ、ｄ）Ｉ、ｅ）−ＣＦ３、ｆ）−ＯＨ、ｇ）−ＯＣ１〜６アルキル、ｈ）−ＳＨ、ｉ）−ＳＣ１〜６アルキル、ｊ）−ＣＮ、ｋ）−ＮＯ２、ｌ）−ＮＨ２、ｍ）−ＮＨＣ１〜６アルキル、ｎ）−Ｎ(Ｃ１〜６アルキル)２、ｏ）−Ｃ(Ｏ)Ｃ１〜６アルキル、ｐ）−ＯＣ(Ｏ)Ｃ１〜６アルキル、ｑ）−Ｃ(Ｏ)ＯＣ１〜６アルキル、ｒ）−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ｓ）−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ１〜６アルキル、ｔ）−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１〜６アルキル)２、ｕ）−ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ１〜６アルキル、ｖ）−ＳＯ２ＮＨ２−、ｗ）−ＳＯ２ＮＨＣ１〜６アルキル、ｘ）−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１〜６アルキル)２、およびｙ）−Ｓ(Ｏ)ｐＣ１〜６アルキルからなる群から選ばれる１個以上の部分で置換され；
ｍは、０、１、２、３、または４であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；そして、
各ｐは独立して０、１、または２であり；
但し、該化合物は、式：
【化９】
からなる群から選ばれる式を有しない。
【００３９】
本発明のある実施態様は、式：
【化１０】
［式中、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ｍ、およびｎは上に定義する通りである］
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、エステルもしくはプロドラッグを含む。
【００４０】
他の実施態様は、式：
【化１１】
［式中、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ｍ、およびｎは上に定義する通りである］
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、エステルもしくはプロドラッグを含む。
【００４１】
Ａは、フェニルおよびピリジルからなる群から選ばれ；Ｂは、フェニルおよびピリジルからなる群から選ばれ；ｍは、０、１、または２であり；そして、ｎは、０、１、または２である、化合物を含む。
【００４２】
ある実施態様において、Ａ−Ｂは、式：
【化１２】
［式中、Ａ、Ｒ２およびｎは上に定義する通りである］
である。ある実施態様において、Ａ−Ｂは、式：
【化１３】
［Ａは、上に記載する通りに定義する］
である。
【００４３】
様々な実施態様において、Ａ−Ｂは、式：
【化１４】
［式中、Ｂは上に記載する通りに定義する］
である。
【００４４】
いくつかの実施態様において、Ｒ３は−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ７である。これらの実施態様に記載する化合物は、Ｒ７が−ＣＨ３である化合物を含む。他の実施態様において、Ｒ３は、式：
【化１５】
である。
【００４５】
本発明の実施態様は、式：
【化１６】
［式中、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、ｍおよびｎは上に記載する通りに定義する］
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、エステルもしくはプロドラッグを含む。
【００４６】
本発明の他の実施態様は、式：
【化１７】
［式中、Ａ、Ｌ、Ｍ、Ｒ１、Ｒ３、Ｘ、およびｍは上に記載する通りに定義する］
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、エステルもしくはプロドラッグを含む。これらの実施態様に記載する化合物は、式：
【化１８】
［式中、Ａ、Ｌ、Ｍ、Ｒ１、Ｘ、およびｍは上に記載する通りに定義する］
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、エステルもしくはプロドラッグを含む。
【００４７】
本発明の実施態様は、式：
【化１９】
［式中、Ｌ、Ｍ、Ｘ、およびＲ３は上に記載する通りに定義する］
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、エステルもしくはプロドラッグを含む。これらの実施態様に記載する化合物は、式：
【化２０】
［式中、Ｌ、ＭおよびＸは上に記載する通りに定義する］
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、エステルもしくはプロドラッグを含む。
【００４８】
ある実施態様において、Ｍは、式：
【化２１】
［式中、各Ｒ４は独立して請求項１に記載する通りに定義する］
である。これらの実施態様に記載する化合物は、式：
【化２２】
で示される化合物を含む。
【００４９】
他の実施態様において、Ｍは、式：
【化２３】
［式中、各Ｒ４は独立して請求項１に記載する通りに定義する］
である。これらの実施態様に記載する化合物は、式：
【化２４】
で示される化合物を含む。
【００５０】
ある実施態様において、Ｘは−ＮＨ−である。他の実施態様において、Ｘは式：
【化２５】
である。
【００５１】
別の態様において、本発明は、本発明に記載する化合物の製造方法を提供する。更に別の態様において、本発明は、上記の化合物の１個以上の有効な量および医薬的に許容し得る担体を含有する医薬組成物を提供する。適当な製剤化剤は、本明細書中の以下の項目４中で詳細に記載する。
【００５２】
上記の化合物の１個以上はまた、医学的なデバイス中に含有され得る。例えば、医学的なデバイス（例えば、医学的なステント）は、本発明の化合物の１個以上を含むかあるいはこのものでコーティングされ得る。
【００５３】
別の態様において、本発明は、哺乳動物における微生物感染症、真菌感染症、ウイルス感染症、寄生虫疾患、増殖性疾患、炎症性疾患、または胃腸管運動障害を処置する方法を提供する。該方法は、本発明の医薬組成物の化合物または１個以上の有効な量を、例えば経口、非経口、または局所的な経路によって投与することを含む。
【００５４】
本発明は、本発明の化合物の１個以上の有効な量を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物における疾患を処置し、それによって該疾患の症状を軽減する方法を提供する。該疾患は、皮膚感染症、院内肺炎、ウイルス感染後の肺炎、腹腔感染症、泌尿器感染症、菌血症、敗血症、心内膜炎、房室シャント感染症、血管アクセス感染症、髄膜炎、術後予防、腹膜感染症、骨感染症、関節感染症、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌感染症、バンコマイシン耐性腸球菌感染症、リネゾリド耐性生物感染症、および結核からなる群から選ばれる。
【００５５】
３．本発明の化合物の確認
製造後に、上記の方法によって設計し、選択し、および／または最適化した化合物は、該化合物が生物学的な活性を有するかどうかを測定するために、当該分野における当業者にとって知られる様々なアッセイを用いて確認することができる。例えば、該分子は、通常のアッセイ（例えば、以下に記載するアッセイを含むが、これらに限定されない）によって、それらが予想する活性、結合活性および／または結合特異度を有するかどうかを測定することによって、確認することができる。
【００５６】
その上、ハイスループットスクリーニングを用いて、該アッセイを用いる分析をスピードアップすることができる。結果として、本明細書中に記載する該分子を活性（例えば、抗癌剤、抗菌剤、抗真菌剤、駆虫剤、または抗ウイルス剤）について素早くスクリーニングすることが可能となり得る。また、当該分野において知られる技術を用いて、該化合物が、リボソームもしくはリボソームのサブユニットといかに相互作用するかどうか、および／またはタンパク質の合成の調節剤（例えば、インヒビター）として有効かどうかをアッセイすることが可能となり得る。ハイスループットスクリーニングを実施するための一般的な方法論は、例えばDevlinによる, High-throughput screening, (Marcel Dekker, 1998)；および米国特許第5,763,263号中に記載されている。ハイスループットアッセイは、１個以上の異なるアッセイ技術（これは、以下に記載する技術を含むが、これらに限定されない）を使用することができる。
【００５７】
（１）表面結合の研究
様々な結合アッセイが、それらの結合活性について新規な分子をスクリーニングするのに有用であり得る。１方法は、表面プラズモン共鳴法（ＳＰＲ）を含み、これを用いて、リボソーム、リボソームのサブユニット、またはそれらのフラグメントに関して本発明の分子の結合性質を評価することができる。
【００５８】
ＳＰＲ方法論は、量子−メカニカル表面プラズモン(quantum-mechanical surface plasmon)の発生によって、リアルタイムで２個以上の巨大分子の間の相互作用を測定する。１個のデバイス（ビアコアバイオセンサー(BIAcore Biosensor)ＲＴＭ（Pharmacia Biosensor, Piscatawy, N. J.製）は、金薄膜（これは、使い捨てバイオセンサー「チップ(chip)」として供する）とユーザーによって調節可能なバッファーコンパートメントとの間の界面に、多色灯(polychromatic light)の集光ビーム(focused beam)を供する。１００ｎｍの厚さの「ハイドロゲル」（これは、目的の分析の共有固定化のためのマトリックスを供する、カルボキシル化デキストランから構成される）は、該金薄膜と結合する。集光が金薄膜のフリーな電子捕獲(electron cloud)と相互作用する場合に、プラズモン共鳴は増大する。得られる反射光は、該共鳴を最適に放出する波長ではスペクトル的に枯渇(deplete)する。該反射した多色灯をその構成波長に分離し（プリズムによる）、そして枯渇する振動数を測定することによって、該ビアコアは、発生する表面プラズモン共鳴の挙動を正確に伝える光学インターフェイス(optical interface）を確立する。上記の通り設計する場合に、該プラズモン共鳴（従って、枯渇スペクトル）は、エバネッセント場(evanescent field)（これは、該ハイドロゲルの厚さにおおよそ相当する）中の質量(mass)に対して感受性である。相互作用している対の一方の成分が該ハイドロゲルに固定化され、そして該相互作用しているパートナーがバッファーコンパートメントによって供される場合には、該２個の成分間の相互作用は、該エバネッセント場中の質量の蓄積、および該枯渇スペクトルによって測定される該プラズモン共鳴のその対応する効果に基づいてリアルタイムで測定することができる。このシステムにより、いずれの成分をも標識化する必要がなく、該分子相互作用の速くて且つ鋭敏なリアルタイムの測定が可能となる。
【００５９】
（２）蛍光偏光
蛍光偏光（ＦＰ）は、２個の分子間の結合反応のＩＣ５０およびＫｄを引き出すために、タンパク質−タンパク質、タンパク質−リガンド、またはＲＮＡ−リガンドの相互作用に容易に適用することができる測定技術である。この技術において、本発明の分子の１つは、フルオロフォアと接合する。このものは通常、該システムにおいてより小分子（この場合には、本発明の化合物）である。リガンド−プローブ接合体、およびリボソーム、リボソームのサブユニットまたはそれらのフラグメントの両方を含有する試料混合物は、垂直(vertically)偏光で励起する。光をプローブフルオロフォアによって吸収し、そして短時間(short time)レーザーを再発光する。該発光の偏光(polarization)の程度を測定する。該発光の偏光はいくつかの因子に依存するが、最も重要なのは、該溶液の粘性および該フルオロフォアのみかけの分子量(apparent molecular weight)である。適当なコントロールの場合には、該発光の偏光の程度の変化は、該フルオロフォアのみかけの分子量の変化にだけ依存し、このことは言い換えれば、該プローブ−リガンド接合体が該溶液中で遊離であるかまたは受容体と結合するかどうかに依存する。ＦＰに基づく結合アッセイは多数の重要な利点を有し、例えば真の均一な平衡条件下でのＩＣ５０およびＫｄ、分析の速さおよび自動化への快適さ、並びに濁った懸濁液および着色溶液中でスクリーニングできる可能性を含む。
【００６０】
（３）タンパク質の合成
上記の生化学アッセイによる確認に加えて、本発明の化合物はまた、リボソームまたはリボソームのサブユニットの機能上の活性の調節剤（例えば、タンパク質合成のインヒビター）として確認することができると企図する。
【００６１】
その上、より具体的なタンパク質合成の阻害アッセイは、全ての生物、組織、臓器、細胞小器官、細胞、細胞もしくは細胞内のエキス、または精製されたリボソーム製造物に該化合物を投与し、そして例えばタンパク質合成を阻害する際の阻害定数（ＩＣ５０）を測定することによってその薬理学的な性質および阻害の性質を観察することによって、実施することができる。３Ｈロイシンもしくは３５Ｓメチオニンの取り込みまたは同様な実験を実施して、タンパク質合成の活性を研究することができる。本発明の分子の存在下、細胞中でのタンパク質合成の量または割合の変化は、該分子はタンパク質合成の調節物質であることを示す。タンパク質合成の割合または量の増大は、該分子がタンパク質の合成のインヒビターであることを示す。
【００６２】
その上、該化合物は、抗増殖性質または抗感染性質について細胞レベルでアッセイすることができる。例えば、標的生物が微生物である場合には、本発明の化合物の活性は該化合物を含有するかまたは欠いているかのいずれかの媒質中での目的の微生物を増殖させることによってアッセイすることができる。増殖の抑制は、該分子がタンパク質合成インヒビターとして作用することができることの指標となり得る。より具体的には、細菌病原に対する本発明の化合物の活性は、ヒト病原体の定まった菌株の増殖を抑制する該化合物の能力によって実証され得る。本目的のために、細菌菌株のパネルは様々な標的病原種（いくつかは耐性機構は確認されている）を含むようにアセンブルすることができる。それらの生物のパネルの使用により、効力とスペクトルの観点だけでなく、耐性機構を未然に回避する観点での構造−活性の関係の測定が可能となる。該アッセイは、The National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) guidelines（NCCLS. M7-A5-Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard-Fifth Edition. NCCLS Document M100-S12/M7 (ISBN 1-56238-394-9)）によって公開されている通常の方法論に従って、マイクロタイタートレイ(microtiter tray)中で実施することができる。
【００６３】
４．製剤化および投与
本発明の化合物は、様々なヒトまたは他の動物の疾患（例えば、細菌感染症、真菌感染症、ウイルス感染症、寄生虫疾患、および癌を含む）の予防または治療において有用であり得る。同定後に、本発明の活性分子は使用する前にいずれかの適当な担体中に包含され得る。活性分子の用量、投与の様式および適当な担体の使用は、意図するレシピエントおよび標的生物に依存する。本発明に記載する化合物の獣医学的な使用およびヒトの医学的な使用の両方における製剤は典型的に、該化合物を医薬的に許容し得る担体と合わせて含む。
【００６４】
該担体は、該製剤の他の成分と適合し得てそして該レシピエントにとって有害でないという意味で「許容し得る」ものでなければいけない。この点で医薬的に許容し得る担体は、いずれかおよび全ての溶媒、分散媒質、コーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤、並びに医薬的な投与に適合し得るその他のものを含むと意図する。医薬的な活性物質のそれらの媒質および剤の使用は、当該分野において知られる。いずれかの通常の媒質または剤が該活性化合物と不適合である限り以外には、該組成物におけるその使用を企図する。補助的な活性化合物（これは、本発明に従って同定されもしくは設計され、および／または当該分野において知られる）はまた、該組成物中に含有することができる。該製剤は通常、剤形で供することができ、そしてこのものは薬学／微生物学の分野においてよく知られる方法のいずれかによって製造することができる。通常、いくつかの製剤は、該化合物を液体担体もしくは細かく分割した固体担体またはその両方と合わせて、次いで必要な場合には、該製品を所望する製剤に成型することによって製造する。
【００６５】
本発明の医薬組成物は、投与の意図する経路と適合し得るように製剤化するべきである。投与の経路の例としては、経口、または非経口（例えば、静脈内、皮内、吸入、経皮（局所）、経粘膜、および直腸の投与）を含む。非経口、皮内、または皮下の塗布のために使用する溶液または懸濁液としては、以下の成分を含む：減菌希釈物（例えば、注射用の水、生理食塩水、キャリアオイル(fixed oils)、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒）；抗菌剤（例えば、ベンジルアルコールまたはメチルパラベン）；抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸または硫酸水素ナトリウム）；キレート剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸）；緩衝剤（例えば、酢酸、クエン酸、またはリン酸）；および、張度の調節のための剤（例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロース）。ｐＨは、酸または塩基（例えば、塩酸または水酸化ナトリウム）を用いて調節することができる。
【００６６】
経口または非経口のための有用な液剤は、製薬の分野においてよく知られる方法のいずれか（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18版, (Mack Publishing Company, 1990）中に記載）によって製造することができる。非経口投与のための製剤はまた、頬側投与のためのグリコール酸、直腸投与のためのメトキシサリチル酸、または膣投与のためのクエン酸をも含む。該非経口製剤は、アンプル、廃棄可能なシリンジ、またはガラスもしくはプラスチック製の複数回投与バイアル中に含有することができる。直腸投与のための坐剤はまた、該薬物を非刺激性賦形剤（例えば、ココアバター、他のグリセリド）、または室温で固体であってそして体温で液体である他の構成成分と混合することによって製剤することができる。製剤はまた、例えばポリアルキレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール、植物起源の油、および水素化ナフタレン）を含み得る。直接投与のための製剤は、グリセロールおよび高い粘性の他の構成成分を含み得る。これらの薬物のための他の潜在的に有用な非経口担体としては例えば、エチレン−ビニルアセテート共重合体粒子、浸透性ポンプ、インプラント可能な注入システム、およびリポソームを含む。吸入投与のための製剤は、例えばラクトースを賦形剤として含み得て、あるいは、点鼻薬の形態での投与のためのまたは鼻腔的に適用するゲルとしての、例えばポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、グリコール酸およびデオキシコール酸を含有する水溶液または油状溶液であり得る。停留浣腸剤(retention enemas)はまた、直腸運搬に使用することができる。
【００６７】
経口投与に適当な本発明の製剤は、以下の形態であり得る：別個の単位（例えば、カプセル剤、ゼラチンカプセル剤、サッシェ剤、錠剤、トローチ剤、もしくは薬用ドロップ(lozenges)（各々は、予め決めた量の薬物を含有する）；粉末もしくは顆粒の組成物；水性液体もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤；または、水中油滴乳剤もしくは油中水滴乳剤。該薬物はまた、ボーラス、練り薬(electuary)またはペーストの形態で投与することができる。錠剤は、該薬物を場合により１個以上の補助的な成分と一緒に圧縮しまたは成型することによって製造することができる。圧縮錠剤は、適当な機械中で、流動性形態（例えば、粉末または顆粒）の該薬物を圧縮し、場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤によって混合することによって、製造することができる。成型錠剤は、適当な機械中で、該粉末状の薬物と不活性液体希釈物で湿らせた適当な担体との混合物を成型することによって製造することができる。
【００６８】
経口組成物は通常、不活性な希釈物または食用担体を含む。経口的な治療学的な投与の目的のために、該活性化合物は賦形剤と一緒に含有することができる。洗口剤としての使用のための液体担体を用いて製造される経口組成物は液体担体中に該化合物を含み、このものは経口的に使用され、そして去痰されまたは嚥下される。医薬的に適合可能な結合剤および／またはアジュバント物質は、該組成物の一部として含むことができる。該錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、同様な性質の以下の成分または化合物を含むことができる：結合剤（例えば、微結晶性セルロース、トラガカントガム、またはゼラチン）；賦形剤（例えば、デンプン、またはラクトース）；崩壊剤（例えば、アルギン酸、プリモゲル(Primogel)、またはコーンデンプン）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、またはステロテス(Sterotes)）；流動促進剤(glidant)（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）；甘味剤（例えば、スクロース、またはサッカリン）；または、芳香剤（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジフレーバー(orange flavoring)）。
【００６９】
注射使用に適当な医薬組成物としては、減菌水性剤（この場合は、水溶性である）、または減菌注射可能な液剤もしくは分散剤の即座の調製のための分散剤および減菌散剤を含む。静脈投与の場合には、適当な担体としては、生理学的な食塩水、静菌水、クレモフォール(Cremophor)ＥＬＴＭ（BASF, Parsippany, NJ）またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）を含む。そのものは、製造および保存の条件下で安定であるべきであり、そしてこのものは微生物（例えば、細菌または真菌）の混入作用から保存されるべきである。該担体は、溶媒、または分散媒質（これは、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）を含有する）、およびそれらの適当な混合物であり得る。該適当な流動度は、例えばコーティング剤（例えば、レシチン）の使用によって、分散剤の場合には必要な粒子サイズの維持によって、および界面活性剤の使用によって、保つことができる。多くの場合に、該組成物中に等張性剤（例えば、糖類、ポリアルコール（例えば、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム）を含むことが好ましい。該注射可能な組成物の長期間の吸収は、吸収を遅延する剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）を該組成物中に含有することによって生じ得る。
【００７０】
減菌注射可能な液剤は、必要な量の活性化合物を適当な溶媒中に、上記の成分の１つまたはその組み合わせと一緒に含有し、必要に応じて続いてろ過滅菌法によって製造することができる。通常、分散剤は、該活性化合物を減菌ビヒクル（これは、基材分散媒質および上記のもの由来の必要な他の成分を含む）中に含有することによって製造する。減菌注射可能な液剤の製造のための減菌粉末の場合には、製造法は真空乾燥および凍結乾燥を含み、これにより、上記の減菌ろ過した溶液から活性成分およびいずれかの更なる所望する成分の粉末を得る。
【００７１】
関節内投与に適当な製剤は、微結晶形態（例えば、水性の微結晶性懸濁剤の形態）であり得る該薬物の減菌水性製剤の形態であり得る。リポソーム製剤または生分解性高分子システムをも用いて、関節内投与および眼投与の両方のための薬剤を供することができる。
【００７２】
局所投与（眼処置を含む）に適当な製剤は、液体もしくは半−液体の製剤（例えば、リニメント剤、ローション剤、ゲル剤、塗布剤(applicants)、水中油滴乳剤もしくは油中水滴乳剤（例えば、クリーム剤、軟膏剤、またはペースト剤））；または、液剤もしくは懸濁剤（例えば、点剤）を含む。皮膚表面への局所投与のための製剤は、該薬物を皮膚科学的に許容し得る担体（例えば、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤、またはせっけん）と一緒に分散することによって製造することができる。塗布を局在化しそして除去を抑制するために皮膚上にフィルムまたは層を形成することができる担体が特に有用である。内部組織表面への局所投与の場合には、該薬物は、組織表面に接着する液体組織または組織表面への吸収を増大することが知られる他の物質中に分散することができる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロースまたはフィブリノーゲン／トロンビンの溶液を有利となるように使用することができる。別法として、組織コーティング溶液（例えば、ペクチン含有製剤）を使用することができる。
【００７３】
吸入処置の場合には、スプレーを用いて分散される粉末（自己噴霧剤(self-propelling)またはスプレー製剤）の吸入、ネブライザ、またはアトマイザ(atomizer)を使用することができる。自己噴霧液剤およびスプレー製剤の場合には、該効果は、所望するスプレー性質（すなわち、所望する粒子サイズを有するスプレーを与えることができる）を有するバルブを選択するか、あるいは徐放性粒子サイズの懸濁された粉末として該活性成分を含有するかのいずれかによって達成し得る。該製剤は、粉末吸入デバイスまたは自己噴霧粉末を分散した製剤からの鼻腔投与のための微粉末の形態を採り得る。吸入による投与の場合には、該化合物はまた、耐圧容器もしくはディスペンサー（これは、適当なプロペラント（例えば、二酸化炭素などのガス）を含む）またはネブライザからのエアロゾルスプレーの形態で運搬することができる。
【００７４】
全身投与はまた、経粘膜または経皮の手段によっても採り得る。経粘膜または経皮の投与の場合には、浸透するバリアーに適当な浸透剤(penetrants)を、該製剤化において使用する。該浸透剤は通常、当該分野において知られており、そして例えば経粘膜投与の場合には、洗浄剤および胆汁塩を含む。経粘膜投与は、鼻腔スプレーまたは坐剤の使用によって達成することができる。経皮投与の場合には、該活性化合物は典型的に、当該分野において通常知られる、軟膏剤、ロウ膏剤、ゲル剤、またはクリーム剤に製剤化する。
【００７５】
該活性化合物は、該化合物を身体からの速い排出から防止する担体と一緒に製造することができ、例えば徐放性製剤（これは、インプラントおよびマイクロカプセルの運搬システムを含む）が挙げられる。生分解性、生体適合性の高分子（例えば、エチレンビニルアセテート、ポリ無水物(polyanhydrides)、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸）を使用することができる。該製剤の製造方法は、当該分野の当業者によって明らかである。リポソーム懸濁剤はまた、医薬的に許容し得る担体として使用することができる。これらは、当該分野の当業者にとって知られる方法（例えば、米国特許第4,522,811号中に記載）に従って製造することができる。
【００７６】
経口または非経口の組成物は、投与の容易さおよび用量の均一性のために用量単位形態で製剤化することができる。用量単位形態は、処置する被験者のための単位用量として適合する物理学的に別個な単位であって、各単位が必要な医薬的な担体と合わせて所望する治療学的な効果を生むと算出した予め決めた量の活性化合物を含有する、ことを意味する。本発明の用量単位形態の規格は、活性化合物の特異的な性質および達成する特定の治療学的な効果、並びに個体の処置のために該活性化合物を配合するという当該分野に固有の限界によって決まり、そしてこれらによって直接に依存する。その上、投与は、ボーラスの周期的な注射により、または外部レザバー（例えば、静脈内用の嚢）からの静脈内、筋肉内、もしくは腹腔内の投与によってより連続的に行なうことができる。
【００７７】
組織表面への接着が所望される場合には、該組成物は、フィブリノーゲン−トロンビン組成物または他のバイオアドヒーシブ(bioadhesive)中に分散された薬物を含み得る。次いで、該化合物は、ペイントし、スプレーし、またはそれ以外には所望する組織表面に塗布することができる。別法として、該薬物は、例えば有効な量（例えば、該薬物の適当な濃度を所望する効果を誘発するのに十分な時間で供する量）で、ヒトまたは他の哺乳動物に非経口または経口の投与のために製剤化することができる。
【００７８】
活性化合物を移植方法の一部として使用する場合には、そのものは、ドナーからの組織または臓器の取り出し前に、生体組織もしくは臓器に供することができる。該化合物を、ドナー宿主に供することができる。別法としてまたは加えて、ドナーから取り出した後に、該臓器または生体組織を、活性化合物を含有する保存溶液中に置くことができる。全ての場合に、該活性化合物を、組織への注射によって所望する組織に直接に投与することができ、あるいはそのものを、本明細書中に記載しおよび／または当該分野において知られる方法および製剤のいずれかを用いた経口または非経口のいずれかの投与によって、全身的に供することができる。薬物が組織または臓器の保存溶液の部を含む場合には、いずれかの商業的に入手可能な保存溶液を使用すると、有利となり得る。例えば、当該分野において知られる有用な溶液は、コリンズ(Collins)溶液、ウィスコンシン(Wisconsin)溶液、ベルザー(Belzer)溶液、ユーロコリンズ(Eurocollins)溶液、および乳酸リンガー溶液を含む。
【００７９】
本明細書中に記載する方法によって同定されまたは設計される活性化合物は、疾患を処置するために（予防学的にまたは治療学的に）、個体に投与することができる。該処置と組み合わせて、薬物ゲノミクス（すなわち、個体のゲノムタイプと、外来の化合物または薬物に対する個体の応答との間の関係の研究）を考えることができる。治療学における代謝の相違は、薬理学的に活性な薬物の用量および血中濃度の間の相関を変えることによって、激しい毒性または治療学的な失敗を生じ得る。従って、医師または臨床医は、該薬物を投与するかどうかを決定する際に、並びに該薬物を用いる処置の用量および／または治療学的なレジメを目的に合わせる(tailor)際に、関連薬物ゲノミクス研究で得られる知識を用いて考えることができる。
【００８０】
哺乳動物における細菌感染症を処置しまたは闘うための治療学的な使用において、該化合物またはその医薬組成物は、抗菌的に有効であろう処置を受けている動物における活性成分の量、血中レベルまたは組織中レベルである濃度を得てそして保つための用量で、経口、非経口および／または局所的に投与する。用語「有効な量」とは、本発明の化合物が生物学的な活性（例えば、抗菌活性、抗真菌活性、抗ウイルス活性、駆虫活性、および／または抗増殖活性）を誘発するのに十分な量でレシピエント中またはレシピエント上に存在する、ことを意味すると理解する。通常、活性成分の用量の有効な量は、約０．１〜約１００ｍｇ／体重ｋｇ／日（約１．０〜約５０ｍｇ／体重ｋｇ／日がより好ましい）の範囲である。投与する量はまた、変数（例えば、疾患のタイプおよび大きさ、処置の指標、患者の全体の健康状態、運搬する化合物の相対的な生物学的な効力、薬物の製剤化、製剤中の賦形剤の存在およびタイプ、並びに投与の経路）に依存するであろう。投与する初期用量は、所望する血中レベルもしくは組織中レベルを速く達成するのに上記の上限レベル以下で増大することができ、あるいは該初期用量は最適値より低くすることも可能であり、そして１日用量は特定の状況に依存する処置期間中に連続的に増大することができる、と理解されるべきである。所望する場合には、１日用量はまた、複数回の投与の用量（例えば、１日に２〜４回）に分けることもできる。
【００８１】
５．実施例
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、ブルカーアバンス(Bruker Avance)３００もしくはアバンス５００分光計、または場合によりＧＥ−ニコレット(Nicolet)３００分光計を用いて得た。通常の反応溶媒は、特に断らなければ、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）グレードまたは米国化学会（ＡＣＳ）グレードのいずれか、および該製造主から得られる無水物とした。「クロマトグラフィー」または「シリカゲルによる精製」とは、特に断らなければ、シリカゲル（EM Merck社製、シリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを意味する。Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)アミノ酸アミドは、文献の製法（例えば、Pozdnev, V. F.による, Tetrahedron Lett. 1995, 36 (39), 7115-7118）に従って製造した。
【００８２】
本発明に記載する典型的な化合物を、表１中に例示する。
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【表１６】
【表１７】
【表１８】
【表１９】
【表２０】
【表２１】
【表２２】
【００８３】
上記の化合物およびその他は、当該分野において知られそして使用される通常の化学を用いて直接的に製造することができる。ある例示的な合成反応式の例を、非限定例として以下に例示する。
【００８４】
実施例１−ビアリール前駆体の製造
反応式１は、本発明の化合物を製造するのに有用な様々なビアリール中間体の製造を示す。公知のヨードアリールオキサゾリジノン中間体１（米国特許第5,523,403号および第5,565,571号を参照）は置換されたアリールボロン酸とカップリングして（スズキ反応）、ビアリールアルコール２を得た。次いで、メシレート３、アジド４およびアミン５は、当該分野における当業者にとってよく知られる化学を用いて製造した。
【化２６】
【００８５】
アルコール２の製造
トルエン（１２０ｍＬ）中のＮ−[３−(３−フルオロ−４−ヨード−フェニル)−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル]−アセトアミド１（１４．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、４−(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸（７．８７ｇ、５１．８ｍｍｏｌ、１．４当量）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３、１５．３２ｇ、１１１ｍｍｏｌ、３．０当量）、エタノール（ＥｔＯＨ、４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４０ｍＬ）を用いて２５℃で処理し、そして得られた混合物を定常流のアルゴン下、２５℃で３回脱気した。引き続いて、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（Ｐｄ(ＰＰｈ３)４、２．１４ｇ、１．８５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を該反応混合物に加え、そして得られた反応混合物を再び３回脱気し、その後に穏やかな還流まで６時間加熱した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）およびＨＰＬＣにより該カップリング反応が完結したことを示した後に、該反応混合物を室温まで冷却し、その後にＨ２Ｏ（２４０ｍＬ）を用いて処理した。次いで、得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、その後にこのものを０〜５℃まで１時間冷却した。該固体沈殿物をろ過によって集め、Ｈ２Ｏ（２×１００ｍＬ）および２０％酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン（２×５０ｍＬ）を用いて洗浄し、そして真空下で乾燥した。粗の目的のＮ−[３−(２−フルオロ−４’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル]−アセトアミド２（１２．５０ｇ、９４％収率）を、オフホワイト色固体として得た。この物質は、ＨＰＬＣおよび１Ｈ ＮＭＲによって本質的に純粋であることが分かり、そしてこのものを更に精製することなく続く反応に直接に使用した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.76 (s, 3H, COCH3), 3.35 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 3.69 (dd, 1H, J = 6.4, 9.2 Hz), 4.08 (t, 1H, J = 9.1 Hz), 4.46 (d, 2H, J = 5.7 Hz, CH2OH), 4.68 (m, 1H), 5.16 (t, 1H, J = 5.7 Hz, OH), 7.25-7.52 (m, 7H, 芳香族-H), 8.18 (t, 1H, J = 5.8 Hz, NHCOCH3)。LCMS (ESI) m/e 359 (M + H)+。
【００８６】
メシレート３の製造
塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２、１５０ｍＬ）中の２（１２．４９ｇ、３４．９０ｍｍｏｌ）の懸濁液をトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ、７．０７ｇ、９．７ｍＬ、７０ｍｍｏｌ、２．０当量）を用いて２５℃で処理し、そして得られた混合物を０〜５℃まで冷却し、その後にメタンスルホニルクロリド（４．８０ｇ、３．２４ｍＬ、４１．９ｍｍｏｌ、１．２当量）を用いて０〜５℃で滴下処理した。引き続いて、得られた反応混合物を０〜５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣにより該反応が完結したことを示した後に、該反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を用いて０〜５℃で処理した。次いで、該混合物を真空下で濃縮して、ほとんどのＣＨ２Ｃｌ２を除去し、そして得られたスラリーをＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）を用いて処理した。該混合物を室温で１０分間撹拌し、その後にこのものを０〜５℃まで３０分間冷却した。該固体の沈降物をろ過によって集めて、Ｈ２Ｏ（２×１００ｍＬ）および２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２×５０ｍＬ）を用いて洗浄し、そして真空下で乾燥した。粗の目的のメタンスルホン酸４’−[５−(アセチルアミノ−メチル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−２’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチルエステル３（１１．８４ｇ、７８％収率）をオフホワイト色固体として得て、このものはＴＬＣおよびＨＰＬＣによって本質的に純粋であることが分かり、そしてこのものを更に精製することなく続く反応に直接に使用した。LCMS (ESI) m/e 437 (M + H)+。
【００８７】
アジド４の製造
無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、５０ｍＬ）中の３（９．２７ｇ、２１．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、アジドナトリウム（ＮａＮ３、５．５３ｇ、８５．０４ｍｍｏｌ、４．０当量）を用いて２５℃で処理し、そして得られた反応混合物を７０〜８０℃まで４時間加温した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣにより該反応が完結したことを示した後に、該反応混合物を室温まで冷却し、その後にＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）を用いて処理した。得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、その後に０〜５℃まで１時間冷却した。該固体の沈降物をろ過によって集めて、Ｈ２Ｏ（２×１００ｍＬ）および２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２×５０ｍＬ）を用いて洗浄し、そして真空下で乾燥した。粗の目的のＮ−[３−(４’−アジドメチル−２−フルオロ−ジフェニル−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル]−アセトアミド４（７．１６ｇ、８８％収率）をオフホワイト色固体として得た。該物質はＴＬＣおよびＨＰＬＣによって本質的に純粋であることが分かり、そしてこのものは更に精製することなく続く反応に直接に使用した。LCMS (ESI) m/e 384 (M + H)+。
【００８８】
アミン５の製造
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍＬ）中の４（７．１６ｇ、１８．６９ｍｍｏｌ）の溶液をトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３、５．８８ｇ、２２．４３ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＨ２Ｏ（３．６ｇ、３．６ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ、１１．０当量）を用いて２５℃で処理し、そして得られた反応混合物を５０〜５５℃まで１２時間加温した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣにより該還元反応が完結したことを示した後に、該反応混合物を室温まで冷却し、その後に溶媒を真空下で除去した。該残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１５％のメタノール（ＭｅＯＨ）−ＣＨ２Ｃｌ２の勾配溶出）によって精製して、オフホワイト色結晶の目的のＮ−[３−(４’−アミノメチル−２−フルオロ−ビフェニル−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル]−アセトアミド５（５．８２ｇ、８７％収率）を得て、このものは続く反応に直接に使用するのに十分な純度であった。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.85 (s, 3H, COCH3), 3.04 (br.s, 2H, NH2), 3.44 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 3.78 (m, 3H), 4.18 (t, 1H, J = 9.1 Hz), 4.77 (m, 1H), 7.25-7.60 (m, 7H, 芳香族-H), 8.20 (t, 1H, J = 5.8 Hz, NHCOCH3)。LCMS (ESI) m/e 359 (M + 2H)2+。
【００８９】
実施例２−化合物１０１の製造
化合物１０１は、以下の反応式２に示す通りに、アミン５およびブロモアセトアミド６から製造した。
【化２７】
方法Ａ：
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基(Hunig's base)、２ｍＬ）中のアミン５（０．０７５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびブロモアセトアミド６（０．０３０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１８時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、そして該粗生成物をシリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨの２０：１：０．０５〜１８：１：０．０５〜１６：１：０．０５〜１４：１：０．０５）で精製して、白色固体の化合物１０１（０．０６４ｇ、７４％）を得た。
【００９０】
アルデヒド７およびグリシンアミド塩酸塩８からの化合物１０１の別製造法は、以下の反応式３中に示す。
【化２８】
【００９１】
方法Ｂ：
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中のグリシンアミド塩酸塩８（０．０７６ｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４、０．２５０ｇ、２．０８０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、オキサゾリジノンアルデヒド７（これは、ヨード１および４−ホルミルボロン酸から、実施例１におけるアルコール２の製造と同じ方法で製造する）（０．１２０ｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で２時間撹拌した。トリアセトキ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３、０．２００ｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌を３時間続けた。該反応液をろ過し、そして溶媒を真空下で除去した。該粗物を上記の方法Ａと同様に精製して、白色固体の１０１（０．０２６ｇ、１９％）を得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (t, J = 6 Hz, 1H), 7.65-7.39 (m, 7H), 7.32 (bs, 1H), 7.07 (bs, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.17 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.81-3.72 (m, 3H), 3.43 (t, J = 5 Hz, 2H), 3.05 (s, 2H), 1.84 (s, 3H)。LCMS (ESI) m/e 415.2 (M + H)+。
【００９２】
実施例３−化合物１０２の製造
【化２９】
化合物１０２は、最初にＢｏｃ−アランアミド(alanamide)９をＣＨ２Ｃｌ２中の５０％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を用いて０℃で３０分間処理することによって製造した。溶媒を真空下で除去後に、該粗Ｂｏｃ−脱保護生成物を、１０１の製造についての方法Ｂに記載する通り（ＮａＢＨ４をヒドリド源として使用することを除く）、アルデヒド７と反応した。カラム精製（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨの２５：１：０．０５〜２０：１：０．０５〜１５：１：０．０５）後に、白色固体の化合物１０２を約１．４％収率で単離した。1H-NMR (300 MHz, CDCl3/CD3OD) δ 7.53-7.25 (m, 7H), 4.73 (m, 1H), 4.10 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.79-3.57 (m, 3H), 3.49 (d, J = 5 Hz, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.20 (d, J = 7 Hz, 3H)。LCMS (ESI) m/e 429.2 (M + H)+。
【００９３】
実施例４−化合物１０３の製造
【化３０】
アミド１０（０．１０１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中に０℃で溶解した。トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、そして該混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後に溶媒を真空下で除去した。該粗物に、メシレート３（０．１００ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３ｍＬ）およびヒューニッヒ塩基（０．３ｍＬ）を加え、そして該混合物を７５〜８０℃で２時間加熱した。該溶媒を真空下で除去し、そして該粗物を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）および１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）の間で分配した。該粗水相を１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）を用いて抽出し直し、該有機相を合わせて硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）を用いて乾燥し、そして該溶媒を真空下で除去した。該粗物をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨの２０：１：０．０５〜１５：１：０．０５）で精製して、白色吸湿性固体の化合物１０３（０．０３２ｇ、３２％）を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3/CD3OD) δ 7.70-7.28 (m, 7H), 4.82 (m, 1H), 4.15 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.87-3.59 (m, 5H), 3.22 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.29 (d, J = 7 Hz, 3H)。LCMS (ESI) m/e 443.2 (M + H)+。
【００９４】
実施例５−化合物１０４の製造
【化３１】
化合物１０４は、化合物１０３について記載する通り（該粗物を溶媒の蒸留後に、直接にシリカゲルで精製（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（２０：１：０．０５〜１５：１：０．０５〜１２：１：０．０５）を用いて溶出）することを除く）、アミド１１およびメシレート３から製造して、白色固体の化合物１０４を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3/CD3OD) δ 7.51-7.21 (m, 7H), 4.72 (m, 1H), 4.08 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.83-3.41 (m, 6H), 2.93 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.75 (d, J = 7 Hz, 3H)。LCMS (ESI) m/e 459.3 (M + H)+。
【００９５】
実施例６−化合物１０５の製造
【化３２】
メチルアルコール（２ｍＬ）、塩化メチレン（２ｍＬ）およびヒューニッヒ塩基（２ｍＬ）の混合物中のアミン１２（これは、ヨード１および４−ホルミル−３−フルオロフェニルボロン酸から、実施例１のアミン５と同様な方法で製造する）の溶液に、ブロモアセトアミド６（３２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。該反応混合物を室温まで昇温させ、そしてこのものを８０℃の油浴で１８時間加熱した。該溶液を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（１４：１：０．０５のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、化合物１０５（６６ｍｇ）を得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.27 (t, J = 6 Hz, 1H), 7.65-7.54 (m, 3H), 7.44-7.35 (m, 4H), 7.14 (s, 1H), 4.81-4.72 (m, 1H), 4.17 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.80-3.71 (m, 3H), 3.43 (t, J = 5 Hz, 2H), 3.13 (s, 2H), 1.84 (s, 3H)。LCMS (ESI) m/e 433 (M+H)+。
【００９６】
実施例７−化合物１０６の製造
【化３３】
化合物１０６は、化合物１０３について記載する通りに、アミド１３およびメシレート３から製造した。該粗物を、シリカゲル（最初にＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２４：１〜２０：１）、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（２０：１：０．０５〜１５：１：０．０５）を用いて溶出）で精製して、白色吸湿性固体の化合物１０６を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.21 (m, 7H), 5.98 (t, J = 6 Hz, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.02 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.78-3.48 (m, 6H), 2.93 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.17 (d, J = 7 Hz, 3H)。LCMS (ESI) m/e 457.3 (M + H)+。
【００９７】
実施例８−化合物１０７の製造
【化３４】
化合物１０７は、化合物１０３について記載する通り（反応液を１２時間加熱することを除く）、アミド１４およびメシレート３から製造した。該粗物をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨの３０：１：０．０４〜２５：１：０．０４〜２０：１：０．０４〜１５：１：０．０５〜１５：１：０．１）で精製して、白色吸湿性固体の化合物１０７を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3/CD3OD) δ 7.48-7.20 (m, 7H), 4.74 (m, 1H), 4.07 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.79-3.50 (m, 5H), 3.19 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.25 (d, J = 7 Hz, 3H)。LCMS (ESI) m/e 429.2 (M + H)+。
【００９８】
実施例９−化合物１０８の製造
【化３５】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の２−ブロモアセトアミド６（８２７ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ）および４−ブロモベンジルエチルアミン１５（１．００ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）の溶液に室温で、ヒューニッヒ塩基（１５ｍＬ）を加えた。該混合物を５０〜６０℃で１６時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、そして該混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４×３０ｍＬ）を用いて抽出し、そしてＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥して、白色結晶のアミド１６（１．２７ｇ、１００％収率）を得た。この生成物を更に精製することなく次の工程に使用した。1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 7.38 (d, J = 8Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8Hz, 1H), 6.77 (s br, 1H), 5.69 (s br, 1H), 3.67 (q, J = 7Hz, 1H), 3.07 (s, 2H), 1.29 (d, J = 7Hz, 3H)。
【００９９】
ボロン酸エステル１７（これは、PCT国際特許出願WO 03/027083A1中に記載する通り製造）（１６８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のアミド１６（１０３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ジクロロ[１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２、１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２２１ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。該混合物をアルゴンを用いて脱気し、そしてこのものを９０〜９５℃で３時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、該混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４×３０ｍＬ）を用いて抽出し、そして該抽出物をＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。該残渣をカラムクロマトグラフィー（７：１００：０．１のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、化合物１０８（８５ｍｇ、５０％収率）を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm, 一部(partial)): δ 7.70-7.30 (m, 7H), 7.09 (s br, 1H), 6.31 (s br, 1H), 5.63 (s br, 1H), 4.96-4.92 (m, 1H), 4.22 (t, J = 9Hz, 1H), 3.33 (s, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.55 (d, J = 7Hz, 3H)。LCMS (ESI) m/e 451.2 (M + Na)+。
【０１００】
実施例１０−化合物１０９の製造
【化３６】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の高分子４−ヒドロキシ−２,３,５,６−テトラフルオロフェノールアミド樹脂（ＴＦＰ, J. Comb. Chem. 2000, 2, 691）（１．００ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ポリプロピレンカートリッジ（７０ｍＬ）中で１０分間振り混ぜ、次いでこのものをＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−グリシン（１．１１ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルカルボジイミド（１．２ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該反応混合物を２３℃で１８時間振り混ぜ、次いで該樹脂をＤＭＦ（１０×５０ｍＬ）、ＴＨＦ（１０×５０ｍＬ）および塩化メチレン（１０×５０ｍＬ）を用いて洗浄し、そして真空下で乾燥した。
【０１０１】
ＤＭＦ（７ｍＬ）中のＴＦＰエステル（２７０ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）の懸濁液をアミン５（７０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を用いて処理し、そしてこのものをポリプロピレンカートリッジ（１０ｍＬ）中で１８時間振り混ぜた。該ろ液を集め、そして乾燥してアミド１８（９０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、８９％）を得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.44-8.40 (m, 1H), 8.37-8.33 (m, 1H), 7.68-7.53 (m, 4H), 7.49-7.40 (m, 3H), 7.12-7.08 (m, 1H), 4.87-4.79 (m, 1H), 4.39 (d, J = 6 Hz, 2H), 4.26-4.20 (m, 1H), 3.84 (dd, J = 9.6 Hz, 1H), 3.66-3.62 (m, 2H), 3.52-3.48 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.46 (s, 9H)。
【０１０２】
４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）中のアミド１８（９０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）の溶液を、２３℃で０．５時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去した。該反応液をジクロロメタン（５ｍＬ）を用いて２回希釈し、そして該溶媒を真空下で蒸発させて、化合物１０９の塩酸塩（５７ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、７９％）を得た。MS (ESI): 415.1 (M+H)+。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.06-9.02 (m, 1H), 8.40-8.36 (m, 1H), 8.20 (s, 3H), 7.68-7.56 (m, 4H), 7.49-7.45 (m, 3H), 4.87-4.78 (m, 1H), 4.46-4.44 (m, 2H), 4.26-4.20 (m, 1H), 3.85 (dd, J = 9.6 Hz, 1H), 3.72-3.65 (m, 2H), 3.51-3.47 (m, 2H), 1.90 (s, 3H)。
【０１０３】
実施例１１−化合物１１０の製造
【化３７】
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中のＢｏｃ−グリシン１９（１．０４ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）および４−ブロモベンジルエチルアミン１５（１．００ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）の溶液に室温で、ヒューニッヒ塩基（１．３０ｍＬ、７．３５ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で１６時間撹拌した。該混合物を水（４０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）中にそそぎ、次いでこのものをＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）を用いて抽出し、水洗し（１００ｍＬ）、そしてＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。該残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＮＨ４ＯＨ（５０：５０：０．１））によって精製して、白色結晶のアミド２０（１．３０ｇ、６９％収率）を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 7.37 (d, J = 7Hz, 2H), 7.09 (d, J = 7Hz, 1H), 6.50 (s br, 1H), 5.15 (s br, 1H), 5.01-4.95 (m, 1H), 3.69 (d, J = 6Hz, 2H), 1.39 (d, J = 7Hz, 3H), 1.37 (s, 9H)。
【０１０４】
ジオキサン（３ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の２０（１４３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ボロン酸エステル１７（１６８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２２１ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンを用いて脱気した。該混合物を９０〜９５℃で３時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、そして該混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４×３０ｍＬ）を用いて抽出し、そして該有機抽出物をＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。該残渣をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨの５：１００：０．１）によって精製して、Ｂｏｃ−保護生成物（２００ｍｇ、１００％収率）を得た。この中間体に、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、そして該混合物を室温で３時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨの１５：８５：０．１）によって精製して、化合物１１０（１６８ｍｇ、９９％収率）を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm, 一部): δ 7.64-7.33 (m, 7H), 5.13-5.07 (m, 1H), 4.19 (ddd, J = 9.3, 3Hz, 1H), 3.87 (ddd, J = 9.7, 3Hz, 1H), 3.77-3.50 (m, 5H), 1.99 (s, 3H), 1.54 (d, J = 7Hz, 3H)。LCMS (ESI) m/e 429 (M + H)+。
【０１０５】
実施例１２−化合物１１の製造
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のアミン５（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）溶液をジイソプロピルエチルアミン（０．０６８ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を用いて処理し、次いで０℃まで冷却した。該反応混合物を、Ｎ,Ｎ−ジメチルグリシン（２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および１−(３−次メチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ、４１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該反応液を０℃で２時間撹拌した。更なるＮ,Ｎ−ジメチルグリシン（２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（３４ｍｇ、０．２０当量）を加え、そして該反応液を２３℃で２４時間撹拌した。３−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応液を２３℃で１６時間撹拌した。該反応液をトルエンを用いて希釈し、そして該溶媒を真空下で除去した。該粗生成物をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨの１０：１：０．１）によって精製して、化合物１１１（７ｍｇ、８％収率）を得た。MS (ESI): 443.1 (M+H)+。1H-NMR (300 MHz, CH2Cl2): δ 7.56-4.47 (m, 4H), 7.43-7.33 (m, 3H), 7.24-7.23 (m, 1H), 6.35-6.45 (m, 1H), 4.84-4.76 (m, 1H), 4.52-4.50 (m, 2H), 4.10-4.04 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 9.7 Hz, 1H), 3.71-3.61 (m, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.02 (s, 3H)。
【０１０６】
実施例１３−化合物１１３の製造
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の高分子の４−ヒドロキシ−２,３,５,６−テトラフルオロフェノール（ＴＦＰ、J. Comb. Chem. 2000, 2, 691）、アミド樹脂（１．００ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ポリプロピレンカートリッジ（７０ｍＬ）中で１０分間振り混ぜ、次いでこのものをＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−グリシン（１．１１ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルカルボジイミド（１．２ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該反応混合物を２３℃で１８時間振り混ぜ、次いで該樹脂をＤＭＦ（１０×５０ｍＬ）、ＴＨＦ（１０×５０ｍＬ）、および塩化メチレン（１０×５０ｍＬ）を用いて洗浄し、そして真空下で乾燥した。
【０１０７】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ−ＢｏｃグリシンをロードしたＴＦＰエステル樹脂（０．０５１ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の懸濁液をアミン１２（０．０１４ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を用いて処理し、そしてポリプロピレンカートリッジ（７ｍＬ）中で１２時間振り混ぜた。該ろ液を集めそして蒸発させて、粗Ｂｏｃ−保護生成物（１７ｍｇ）を得て、このものをジクロロメタン（２ｍＬ）およびエタノール（２ｍＬ）中に溶かし、そして４．０Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）を用いて処理した。該反応液を２３℃で２時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去することにより、塩酸塩の化合物１１３（０．０１５ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、２工程で８７％）を得た。MS (ESI): 433 (M + H)+。
【０１０８】
実施例１４−化合物１１４の製造
【化３８】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のアミン２１（０．０７９ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ−Ｂｏｃ−グリシン（０．０５４ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．０６０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を用いて処理し、そして２３℃で２時間撹拌した。該反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）を用いて希釈し、１Ｍ塩酸（２×５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。該溶媒を真空下で除去して、白色粉末のＢｏｃ−保護生成物（８９ｍｇ）を得た。ジクロロメタン（１５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）中の粗Ｂｏｃ−保護生成物の溶液を、ジオキサン（５ｍＬ）中の４．０Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）を用いて処理し、そして２３℃で２時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去することにより、塩酸塩の化合物１１４（０．０６５ｇ、６６％収率）を得た。MS (ESI): 433 (M + H)+。
【０１０９】
実施例１５−化合物１１７の製造
【化３９】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中のアミン５（０．０７０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液をジイソプロピルエチルアミン（０．０６８ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を用いて処理し、そして溶解が達成するまで加熱した。該反応混合物を０℃まで冷却し、そしてＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アラニン（０．０３７ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．０４１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を用いて処理した。更なるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アラニン（０．０３７ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．０３４ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応混合物を２３℃で１２時間撹拌した。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０２９ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物をトルエン中に希釈し、そして該溶媒を真空下で除去して粗生成物を得て、このものをフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）中の２〜５％ＭｅＯＨ）によって精製して、アミド２２（０．０５３ｇ、５０％収率）を得た。
【０１１０】
塩化メチレン（１．０ｍＬ）中のアミド２２（０．０４２ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化水素（ジオキサン中の４．０Ｍ、０．２４ｍＬ）を用いて処理し、そして２３℃で１時間撹拌した。該反応混合物を塩化メチレンを用いて希釈し、そして該溶媒を真空下で除去して、化合物１７を得た。MS (ESI): 429 (M + H)+。
【０１１１】
実施例１６−化合物１１９の製造
【化４０】
ＤＭＦ（０．５６ｍＬ）中のアミン５（０．０２０ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−アラニン（０．０１２ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．０１６ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を用いて処理し、そして２３℃で１．５時間撹拌した。該反応混合物を塩化メチレン（１５ｍＬ）を用いて希釈し、１．０Ｍ塩酸（２×１５ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を用いて洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥して、アミド２３を得た。
【０１１２】
塩化メチレン（１．０ｍｌ）中のアミド２３（０．０４５ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化水素（ジオキサン中の４．０Ｍ、０．５０ｍＬ）を用いて処理し、そして２３℃で１時間撹拌した。該反応混合物を塩化メチレンを用いて希釈し、そして該溶媒を真空下で除去して、化合物１１９を得た。MS (ESI): 429 (M + H)+。
【０１１３】
実施例１７−化合物１２６の製造
【化４１】
ＤＭＦ（０．５０ｍＬ）中のアミン５（０．０５０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）溶液を、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−セリン（０．０３２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、ＤＭＦ中の０．８Ｍ、０．１７ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．０３０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を用いて処理し、そして２３℃で０．５時間撹拌した。該反応混合物をシリカゲルカラムに直接に加え、そしてフラッシュクロマトグラフィー（５０〜１００％アセトン／ヘキサン）によって精製して、アミド２４（０．０３８ｇ、４８％収率）を得た。
【０１１４】
塩化メチレン（１．０ｍＬ）中のアミド２４（０．０３８ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化水素（ジオキサン中の４．０Ｍ、０．８０ｍＬ）を用いて処理し、そして２３℃で１時間撹拌した。該反応混合物を塩化メチレンを用いて希釈し、そして該溶媒を真空下で除去して、化合物１２６を得た。MS (ESI): 445 (M + H)+。
【０１１５】
実施例１８−化合物１２７の製造
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のアミン５（０．０２５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液をＮ−Ｂｏｃ−グルタミン酸（０．０５４ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０１０ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．０１６ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を用いて処理し、そして２３℃で２時間撹拌した。該反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）を用いて希釈し、１Ｍ ＨＣｌ（２×１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を用いて洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。該溶媒を真空下で除去して白色固体のＢｏｃ−保護生成物（６２ｍｇ）を得て、このものを更にシリカゲルクロマトグラフィー（アセトン）によって精製して、白色粉末のＢｏｃ−保護アミン（４１ｍｇ）を得た。この固体をＴＨＦ（０．５ｍＬ）中に溶かし、０℃まで冷却し、そしてジオキサン中の２Ｎ ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を用いて処理した。該混合物を０℃で４時間撹拌し、次いでこのものを濃縮して吸湿性白色固体の化合物１２７の塩酸塩（０．０２９ｇ、０．０６ｍＬ、２工程で８６％）を得た。MS (ESI): 486 (M + H)+。
【０１１６】
実施例１９−化合物１２９の製造
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のアミン５（０．０２５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液をＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−メチオニン（０．０２０ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０１０ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．０１６ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を用いて処理し、そしてこのものを２３℃で２時間撹拌した。該反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）を希釈し、１Ｍ ＨＣｌ（２×１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を用いて洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。該溶媒を真空下で除去して、白色固体のＢｏｃ−保護生成物（６２ｍｇ）を得て、このものを更にシリカゲルクロマトグラフィー（アセトン）によって精製して、白色粉末の純粋なＢｏｃ−保護アミン（３４ｍｇ）を得た。この固体をＴＨＦ（０．５ｍＬ）中に溶かし、０℃まで冷却し、そしてジオキサン中の２Ｍ ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を用いて処理した。該混合物を０℃で４時間撹拌し、次いで濃縮して、吸湿性白色固体の化合物１２９の塩酸塩（０．０２７ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、２工程で７９％）を得た。MS (ESI): 489 (M + H)+。
【０１１７】
実施例２０−化合物１３８の製造
ジクロロメタン（０．５ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）中の化合物１２９（０．０１０ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（０．００５ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、そして該溶液を０℃で６時間撹拌した。該溶液をジクロロメタン（３０ｍＬ）を用いて希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインを用いて洗浄した。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（アセトン）によって精製して、白色固体の化合物１３８（０．０１１ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１００％収率）を得た。MS (ESI): 521 (M + H)+。
【０１１８】
実施例２１−化合物の１４６の製造
【化４２】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびヒューニッヒ塩基（４ｍＬ）中のグリシンアミド塩酸塩８（０．４０ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）およびメシル−オキサゾリジノン２５（０．５０ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃〜８５℃の間で６０時間加熱した。該溶媒を真空下で除去し、そして該粗物を希水酸化アンモニウム（ｐＨ＝１０）中で懸濁し、そしてろ過した。該残渣を乾燥し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（１％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、次いで１６：１：０．１〜１２：１：０．１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、白色固体の化合物１４６（０．１９２ｇ、４１％）を得た。LCMS (ESI): m/e 429.1 (M + H)+。
【０１１９】
実施例２２−化合物１４８の製造
【化４３】
ＤＭＦ（０．５０ｍＬ）中のアミン２６（０．０５０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−グリシン（０．０２６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（ＤＭＦ中の０．８Ｍ、０．１７ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（０．０３０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を用いて処理し、そして２３℃で０．５時間撹拌した。該反応混合物をシリカゲルカラムに直接に加え、そしてこのものをフラッシュクロマトグラフィー（５０〜１００％アセトン／ヘキサン）によって精製して、アミド２７（０．０３１ｇ、４２％収率）を得た。
【０１２０】
アミド２７（０．０９３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を塩化水素（ジオキサン中の４．０Ｍ、１．０ｍＬ）を用いて処理し、そして２３℃で０．５時間撹拌した。該反応混合物を塩化メチレンを用いて希釈し、そして溶媒を真空下で除去して、化合物１４８（０．０８２ｇ、１００％収率）を得た。MS (ESI): 429 (M + H)+。
【０１２１】
実施例２３−化合物１５０の製造
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のアミン５（０．１８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液を、アセトキシ酢酸（０．０６５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．１１ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０６１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を用いて処理し、そして２３℃で２時間撹拌した。該反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（５０〜１００％のアセトン／ヘキサン）によって精製して、Ｏ−アセチル化生成物（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、５２％）を得た。ＴＨＦ／メタノール／Ｈ２Ｏ（３：１：１）（２．５ｍＬ）中のＯ−アセチル化生成物（０．１１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化リチウムモノ水和物（０．０２０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を用いて処理し、そして２３℃で１５分間撹拌した。該反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）を用いて希釈し、１Ｍ 塩酸（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。該溶媒を真空下で除去して、白色粉末の化合物１５０（９０ｍｇ、９０％収率）を得た。MS (ESI): 416 (M + H)+。
【０１２２】
実施例２４−化合物１５７の製造
ＤＭＦ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中のメシレート３（２２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、ヒューニッヒ塩基（０．３ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、２当量）およびチオセミカルバジド（１８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、４．０当量）を用いて室温で処理し、該得られた混合物を加熱還流し、そして６時間撹拌した。該反応混合物から沈降した目的の生成物をろ過によって集めた。カラムクロマトグラフィー（５〜１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配で溶出）によって精製することにより、オフホワイト色固体の(５Ｓ)−Ｎ−[３−(４’−Ｎ−チオカルバモイルヒドラジノメチル−２−フルオロ−ビフェニル−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル]−アセトアミド１５７（５２ｍｇ、理論収量２１５．５ｍｇ、２４％）を得た。Ｃ２０Ｈ２２ＦＮ５Ｏ３Ｓとして計算、LCMS (EI): m/e 432 (M+ + H)。
【０１２３】
実施例２５−化合物１７０の製造
【化４４】
ジオキサン（２０ｍＬ）およびピリジン（４ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｓｅｒ−ＯＨ ２８（２．０ｇ、８．０２２ｍｍｏｌ）溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．１ｇ、９．６２６ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで炭酸水素アンモニウム（３．１７ｇ、４０．１１ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）を用いて希釈し、そして飽和炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして真空下で蒸発した。該残渣をＴＦＡ（５ｍＬ）中に溶解し、そして室温で３０分間撹拌した。該混合物を真空下で濃縮し、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）および炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）の間で分配した。該混合物を激しく振り混ぜ、そして相分離した。該有機相をブライン（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして真空下で濃縮して、無色油状物のアミド２９（０．８５ｇ）を得た。この物質を更に精製することなく次の反応に用いた。
【０１２４】
ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（０．０６ｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）中のメシレート３（０．１ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）およびアミド２９（０．０２ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１６時間加熱した。該反応液を冷却し、酢酸エチルを用いて希釈し、そして水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）を用いて洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥しそして真空下で濃縮することにより、黄色固体を得て、このものをプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（９５％ＣＨ２Ｃｌ２、５％ＭｅＯＨ）によって精製して、白色固体の化合物１７０を得た。LCMS (ESI): 445 (M + H)+。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.25 (t, J = 5 Hz, 1H), 7.61-7.39 (m, 7H), 5.25 (s, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.15 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.43 (d, 2H), 1.8 (s, 3H)。
【０１２５】
実施例２６−化合物１７３の製造
化合物１０１（０．２５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、アセト酢酸５（０．０９ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）中に溶解し、そしてこの溶液にＥＤＣＩ（０．１４ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で２時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣を２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）の間で分配した。該２個の相を分離し、該水相を２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）を用いて抽出し、そして該有機相を合わせてＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。該溶媒を真空下で除去し、そして該粗物をシリカゲルクロマトグラフィー（１〜１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、黄色−白色固体の化合物１７３（０．１１６ｇ、３７％）を得た。LCMS (ESI): m/e 537.1 (M + Na)+。
【０１２６】
本明細書中に引用する特許および科学的な文書の各々の完全な開示は、本明細書の一部を構成する。
【０１２７】
本発明は、その精神または本質的な性質から逸脱することなく、他の具体的な形態に具現化され得る。従って、上記の実施態様は全ての面において、本明細書中に記載する本発明を限定するよりもむしろ例示するものであると考えるべきである。従って、本発明の範囲は、上記の記載によってよりも特許請求の範囲によって示され、そして請求項の意義および均等物の範囲内にある全ての改変は本明細書中に包含されると意図する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、エステルもしくはプロドラッグ。
［式中、
Ａは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、およびピリダジニルからなる群から選ばれ;
Ｂは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、およびピリダジニルからなる群から選ばれ；
Ｈｅｔ-ＣＨ２-Ｒ３は、式：
【化２】
からなる群から選ばれ；
Ｍは、式：
【化３】
（式中、
Ｌ１は、結合、または場合により１個以上のＲ４基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｌ２は、結合、または場合により１個以上のＲ４基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｑは、ａ）Ｈ、ｂ）−ＮＲ４Ｒ４、ｃ）−ＯＲ４、およびｄ）場合により１個以上のＲ４基で置換されたＣ１〜６アルキルからなる群から選ばれ；そして、
Ｗは、ＯおよびＳからなる群から選ばれる）
を有し；
Ｘは、ａ）−ＮＲ４−、ｂ）−ＮＲ４ＮＲ４−、およびｃ）−Ｓ−からなる群から選ばれ；
Ｌは、場合により１個以上のＲ４基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
各Ｒ１は独立して、
ａ）Ｆ、ｂ）Ｃｌ、ｃ）Ｂｒ、ｄ）Ｉ、ｅ）−ＣＦ３、ｆ）−ＯＲ７、ｇ）−ＣＮ、ｈ）−ＮＯ２、ｉ）−ＮＲ７Ｒ７、ｊ）−Ｃ(Ｏ)Ｒ７、ｋ）−Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、ｌ）−ＯＣ(Ｏ)Ｒ７、ｍ）−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ７、ｎ）−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)Ｒ７、ｏ）−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ７、ｐ）−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、ｑ）−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ７、ｒ）−Ｃ(Ｓ)Ｒ７、ｓ）−Ｃ(Ｓ)ＯＲ７、ｔ）−ＯＣ(Ｓ)Ｒ７、ｕ）−Ｃ(Ｓ)ＮＲ７Ｒ７、ｖ）−ＮＲ７Ｃ(Ｓ)Ｒ７、ｗ）−ＯＣ(Ｓ)ＮＲ７Ｒ７、ｘ）−ＮＲ７Ｃ(Ｓ)ＯＲ７、ｙ）−ＮＲ７Ｃ(Ｓ)ＮＲ７Ｒ７、ｚ）−Ｃ(ＮＲ７)Ｒ７、ａａ）−Ｃ(ＮＲ７)ＯＲ７、ｂｂ）−ＯＣ(ＮＲ７)Ｒ７、ｃｃ）−Ｃ(ＮＲ７)ＮＲ７Ｒ７、ｄｄ）−ＮＲ７Ｃ(ＮＲ７)Ｒ７、ｅｅ）−ＯＣ(ＮＲ７)ＮＲ７Ｒ７、ｆｆ）−ＮＲ７Ｃ(ＮＲ７)ＯＲ７、ｇｇ）−ＮＲ７Ｃ(ＮＲ７)ＮＲ７Ｒ７、ｈｈ）−Ｓ(Ｏ)ｐＲ７、ｉｉ）−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、およびｊｊ）Ｒ７
からなる群から選ばれ；
各Ｒ２は独立して、
ａ）Ｆ、ｂ）Ｃｌ、ｃ）Ｂｒ、ｄ）Ｉ、ｅ）−ＣＦ３、ｆ）−ＯＲ７、ｇ）−ＣＮ、ｈ）−ＮＯ２、ｉ）−ＮＲ７Ｒ７、ｊ）−Ｃ(Ｏ)Ｒ７、ｋ）−Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、ｌ）−ＯＣ(Ｏ)Ｒ７、ｍ）−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ７、ｎ）−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)Ｒ７、ｏ）−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ７、ｐ）−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、ｑ）−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ７、ｒ）−Ｃ(Ｓ)Ｒ７、ｓ）−Ｃ(Ｓ)ＯＲ７、ｔ）−ＯＣ(Ｓ)Ｒ７、ｕ）−Ｃ(Ｓ)ＮＲ７Ｒ７、ｖ）−ＮＲ７Ｃ(Ｓ)Ｒ７、ｗ）−ＯＣ(Ｓ)ＮＲ７Ｒ７、ｘ）−ＮＲ７Ｃ(Ｓ)ＯＲ７、ｙ）−ＮＲ７Ｃ(Ｓ)ＮＲ７Ｒ７、ｚ）−Ｃ(ＮＲ７)Ｒ７、ａａ）−Ｃ(ＮＲ７)ＯＲ７、ｂｂ）−ＯＣ(ＮＲ７)Ｒ７、ｃｃ）−Ｃ(ＮＲ７)ＮＲ７Ｒ７、ｄｄ）−ＮＲ７Ｃ(ＮＲ７)Ｒ７、ｅｅ）−ＯＣ(ＮＲ７)ＮＲ７Ｒ７、ｆｆ）−ＮＲ７Ｃ(ＮＲ７)ＯＲ７、ｇｇ）−ＮＲ７Ｃ(ＮＲ７)ＮＲ７Ｒ７、ｈｈ）−Ｓ(Ｏ)ｐＲ７、ｉｉ）−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、およびｊｊ）Ｒ７
からなる群から選ばれ；
Ｒ３は、
ａ）−ＯＲ７、ｂ）−ＮＲ７Ｒ７、ｃ）−Ｃ(Ｏ)Ｒ７、ｄ）−Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、ｅ）−ＯＣ(Ｏ)Ｒ７、ｆ）−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ７、ｇ）−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)Ｒ７、ｈ）−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ７、ｉ）−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、ｊ）−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ７、ｋ）−Ｃ(Ｓ)Ｒ７、ｌ）−Ｃ(Ｓ)ＯＲ７、ｍ）−ＯＣ(Ｓ)Ｒ７、ｎ）−Ｃ(Ｓ)ＮＲ７Ｒ７、ｏ）−ＮＲ７Ｃ(Ｓ)Ｒ７、ｐ）−ＯＣ(Ｓ)ＮＲ７Ｒ７、ｑ）−ＮＲ７Ｃ(Ｓ)ＯＲ７、ｒ）−ＮＲ７Ｃ(Ｓ)ＮＲ７Ｒ７、ｓ）−Ｃ(ＮＲ７)Ｒ７、ｔ）−Ｃ(ＮＲ７)ＯＲ７、ｕ）−ＯＣ(ＮＲ７)Ｒ７、ｖ）−Ｃ(ＮＲ７)ＮＲ７Ｒ７、ｗ）−ＮＲ７Ｃ(ＮＲ７)Ｒ７、ｘ）−ＯＣ(ＮＲ７)ＮＲ７Ｒ７、ｙ）−ＮＲ７Ｃ(ＮＲ７)ＯＲ７、ｚ）−ＮＲ７Ｃ(ＮＲ７)ＮＲ７Ｒ７、ａａ）−Ｓ(Ｏ)ｐＲ７、ｂｂ）−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、およびｃｃ）Ｒ７
からなる群から選ばれ；
各Ｒ４は独立して、
ａ）Ｈ、ｂ）＝Ｏ、ｃ）＝Ｓ、ｄ）＝ＮＲ５、ｅ）＝ＮＯＲ５、ｆ）＝Ｎ−ＮＲ５Ｒ５、ｇ）−ＯＲ５、ｈ）−ＮＯ２、ｉ）−ＮＲ５Ｒ５、ｊ）−Ｃ(Ｏ)Ｒ５、ｋ）−Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、ｌ）−ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、ｍ）−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ５、ｎ）−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ５、ｏ）−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ５、ｐ）−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、ｑ）−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ５、ｒ）−Ｃ(Ｓ)Ｒ５、ｓ）−Ｃ(Ｓ)ＯＲ５、ｔ）−ＯＣ(Ｓ)Ｒ５、ｕ）−Ｃ(Ｓ)ＮＲ５Ｒ５、ｖ）−ＮＲ５Ｃ(Ｓ)Ｒ５、ｗ）−ＯＣ(Ｓ)ＮＲ５Ｒ５、ｘ）−Ｒ５Ｃ(Ｓ)ＯＲ５、ｙ）−ＮＲ５Ｃ(Ｓ)ＮＲ５Ｒ５、ｚ）−Ｃ(ＮＲ５)Ｒ５、ａａ）−Ｃ(ＮＲ５)ＯＲ５、ｂｂ）−ＯＣ(ＮＲ５)Ｒ５、ｃｃ）−Ｃ(ＮＲ５)ＮＲ５Ｒ５、ｄｄ）−ＮＲ５Ｃ(ＮＲ５)Ｒ５、ｅｅ）−ＯＣ(ＮＲ５)ＮＲ５Ｒ５、ｆｆ）−ＮＲ５Ｃ(ＮＲ５)ＯＲ５、ｇｇ）−ＮＲ５Ｃ(ＮＲ５)ＮＲ５Ｒ５、ｈｈ）−Ｓ(Ｏ)ｐＲ５、およびｉｉ）Ｒ５
からなる群から選ばれ；
各Ｒ５は独立して、
ａ）Ｈ、ｂ）Ｃ１〜６アルキル、ｃ）−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１〜６アルキル、およびｄ）−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選ばれ、ここで、ｂ）〜ｄ）のいずれかは場合により１個以上のＲ６基で置換され；
各Ｒ６は独立して、
ａ）−ＯＨ、ｂ）−ＯＣ１〜６アルキル、ｃ）−ＳＨ、ｄ）−ＮＯ２、ｅ）−ＮＨ２、ｆ）−ＮＨＣ１〜６アルキル、ｇ）−Ｎ(Ｃ１〜６アルキル)２、ｈ）−Ｃ(Ｏ)Ｈ、ｉ）−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、ｊ）−Ｃ(Ｏ)Ｃ１〜６アルキル、ｋ）−ＯＣ(Ｏ)Ｃ１〜６アルキル、ｌ）−Ｃ(Ｏ)ＯＣ１〜６アルキル、ｍ）−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ｎ）−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ１〜６アルキル、ｏ）−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１〜６アルキル)２、ｐ）−ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ１〜６アルキル、およびｑ）−Ｓ(Ｏ)ｐＣ１〜６アルキル
からなる群から選ばれ；
各Ｒ７は独立して、
ａ）Ｈ、ｂ）Ｃ１〜６アルキル、ｃ）Ｃ２〜６アルケニル、ｄ）Ｃ２〜６アルキニル、ｅ）Ｃ３〜１４の飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環、ｆ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選ばれる１個以上のヘテロ原子を含有する３〜１４員の飽和、不飽和もしくは芳香族ヘテロ環、ｇ）−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１〜６アルキル、ｈ）−Ｃ(Ｏ)−Ｃ２〜６アルケニル、ｉ）−Ｃ(Ｏ)−Ｃ２〜６アルキニル、ｊ）−Ｃ(Ｏ)−Ｃ３〜１４の飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環、ｋ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選ばれる１個以上のヘテロ原子を含有する−Ｃ(Ｏ)−３〜１４員の飽和、不飽和もしくは芳香族のヘテロ環、ｌ）−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ｍ）−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ２〜６アルケニル、ｎ）−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ２〜６アルキニル、ｏ）−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ３〜１４の飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環、およびｐ）窒素、酸素、および硫黄からなる群から選ばれる１個以上のヘテロ原子を含有する−Ｃ(Ｏ)Ｏ−３〜１４員の飽和、不飽和もしくは芳香族ヘテロ環
からなる群から選ばれ、ここで、ｂ）〜ｐ）のいずれかは場合により１個以上のＲ８基で置換され；
各Ｒ８は独立して、
ａ）Ｆ、ｂ）Ｃｌ、ｃ）Ｂｒ、ｄ）Ｉ、ｅ）＝Ｏ、ｆ）＝Ｓ、ｇ）＝ＮＲ９、ｈ）＝ＮＯＲ９、ｉ）＝Ｎ−ＮＲ９Ｒ９、ｊ）−ＣＦ３、ｋ）−ＯＲ９、ｌ）−ＣＮ、ｍ）−ＮＯ２、ｎ）−ＮＲ９Ｒ９、ｏ）−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、ｐ）−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、ｑ）−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、ｒ）−(Ｏ)ＮＲ９Ｒ９、ｓ）−ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ９、ｔ）−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ９、ｕ）−ＮＲ９Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、ｖ）−ＮＲ９Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ９、ｗ）−Ｃ(Ｓ)Ｒ９、ｘ）−Ｃ(Ｓ)ＯＲ９、ｙ）−ＯＣ(Ｓ)Ｒ９、ｚ）−Ｃ(Ｓ)ＮＲ９Ｒ９、ａａ）−ＮＲ９Ｃ(Ｓ)Ｒ９、ｂｂ）−ＯＣ(Ｓ)ＮＲ９Ｒ９、ｃｃ）−ＮＲ９Ｃ(Ｓ)ＯＲ９、ｄｄ）−ＮＲ９Ｃ(Ｓ)ＮＲ９Ｒ９、ｅｅ）−Ｃ(ＮＲ９)Ｒ９、ｆｆ）−Ｃ(ＮＲ９)ＯＲ９、ｇｇ）−ＯＣ(ＮＲ９)Ｒ９、ｈｈ）−Ｃ(ＮＲ９)ＮＲ９Ｒ９、ｉｉ）−ＮＲ９Ｃ(ＮＲ９)Ｒ９、ｊｊ）−ＯＣ(ＮＲ９)ＮＲ９Ｒ９、ｋｋ）−ＮＲ９Ｃ(ＮＲ９)ＯＲ９、ｌｌ）−ＮＲ９Ｃ(ＮＲ９)ＮＲ９Ｒ９、ｍｍ）−Ｓ(Ｏ)ｐＲ９、ｎｎ）−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ９、およびｏｏ）Ｒ９
からなる群から選ばれ、
各Ｒ９は独立して、
ａ）Ｈ、ｂ）Ｃ１〜６アルキル、ｃ）Ｃ２〜６アルケニル、ｄ）Ｃ２〜６アルキニル、ｅ）Ｃ３〜１４の飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環、ｆ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選ばれる１個以上のヘテロ原子を含有する３〜１４員の飽和、不飽和もしくは芳香族のヘテロ環、ｇ）−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１〜６アルキル、ｈ）−Ｃ(Ｏ)−Ｃ２〜６アルケニル、ｉ）−Ｃ(Ｏ)−Ｃ２〜６アルキニル、ｊ）−Ｃ(Ｏ)−Ｃ３〜１４の飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環、ｋ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選ばれる１個以上のヘテロ原子を含有する−Ｃ(Ｏ)−３〜１４員の飽和、不飽和もしくは芳香族のヘテロ環、ｌ）−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ｍ）−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ２〜６アルケニル、ｎ）−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ２〜６アルキニル、ｏ）−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ３〜１４飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環、および、ｐ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選ばれる１個以上のヘテロ原子を含有する、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−３〜１４員の飽和、不飽和もしくは芳香族ヘテロ環
からなる群から選ばれ、ここで、ｂ）〜ｐ）のいずれかは場合により、
ａ）Ｆ、ｂ）Ｃｌ、ｃ）Ｂｒ、ｄ）Ｉ、ｅ）−ＣＦ３、ｆ）−ＯＨ、ｇ）−ＯＣ１〜６アルキル、ｈ）−ＳＨ、ｉ）−ＳＣ１〜６アルキル、ｊ）−ＣＮ、ｋ）−ＮＯ２、ｌ）−ＮＨ２、ｍ）−ＮＨＣ１〜６アルキル、ｎ）−Ｎ(Ｃ１〜６アルキル)２、ｏ）−Ｃ(Ｏ)Ｃ１〜６アルキル、ｐ）−ＯＣ(Ｏ)Ｃ１〜６アルキル、ｑ）−Ｃ(Ｏ)ＯＣ１〜６アルキル、ｒ）−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ｓ）−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ１〜６アルキル、ｔ）−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１〜６アルキル)２、ｕ）−ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ１〜６アルキル、ｖ）−ＳＯ２ＮＨ２−、ｗ）−ＳＯ２ＮＨＣ１〜６アルキル、ｘ）−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１〜６アルキル)２、およびｙ）−Ｓ(Ｏ)ｐＣ１〜６アルキルからなる群から選ばれる１個以上の部分で置換され；
ｍは、０、１、２、３、または４であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；そして、
各ｐは独立して０、１、または２であり；
但し、該化合物は、式：
【化４】
からなる群から選ばれる式を有しない］
【請求項２】
式：
【化５】
［式中、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ｍ、およびｎは請求項１に記載する通り定義する］
で示される請求項１記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項３】
式：
【化６】
［式中、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ｍおよびｎは請求項１に記載する通り定義する］
で示される請求項１もしくは２記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項４】
Ａは、フェニルおよびピリジルからなる群から選ばれ；
Ｂは、フェニルおよびピリジルからなる群から選ばれ；
ｍは、０、１、または２であり；そして、
ｎは、０、１、または２である、
請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項５】
Ａ−Ｂは、式：
【化７】
［式中、Ａ、Ｒ２、およびｎは請求項１に記載する通り定義する］
である、請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項６】
Ａ−Ｂは、式：
【化８】
［式中、Ａは請求項１に記載する通り定義する］
である、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ａ−Ｂは、式：
【化９】
［式中、Ａは請求項１に記載する通り定義する］
である、請求項５記載の化合物。
【請求項８】
Ａ−Ｂは、式：
【化１０】
［式中、Ｂは請求項１に記載する通り定義する］
である、請求項１〜７のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項９】
Ａ−Ｂは、式：
【化１１】
［式中、Ｂは請求項１に記載する通り定義する］
である、請求項１〜７のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３は−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ７である、請求項１〜９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３は−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３は式：
【化１２】
である、請求項１〜９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１３】
式：
【化１３】
［式中、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、ｍおよびｎは請求項１に記載する通り定義する］
で示される請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項１４】
式：
【化１４】
［式中、Ａ、Ｌ、Ｍ、Ｒ１、Ｒ３、Ｘ、およびｍは請求項１に記載する通り定義する］
で示される請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項１５】
式：
【化１５】
［式中、Ａ、Ｌ、Ｍ、Ｒ１、Ｘおよびｍは請求項１に記載する通り定義する］
で示される請求項１４記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項１６】
式：
【化１６】
［式中、Ｌ、Ｍ、Ｒ３、およびＸは請求項１に記載する通り定義する］
で示される請求項１４記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項１７】
式：
【化１７】
［式中、Ｌ、ＭおよびＸは請求項１に記載する通り定義する］
で示される請求項１６記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項１８】
式：
【化１８】
［式中、Ｌ、Ｍ、Ｒ３、およびＸは請求項１に記載する通り定義する］
で示される請求項１４記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項１９】
式：
【化１９】
［式中、Ｌ、ＭおよびＸは請求項１に記載する通り定義する］
で示される請求項１８記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２０】
式：
【化２０】
［式中、Ａ、Ｌ、Ｍ、Ｒ１、Ｒ３、Ｘ、およびｍは請求項１に記載する通り定義する］
で示される請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２１】
式：
【化２１】
［式中、Ａ、Ｌ、Ｍ、Ｒ１、Ｘおよびｍは請求項１に記載する通り定義する］
で示される請求項２０記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２２】
式：
【化２２】
［式中、Ｌ、Ｍ、Ｒ３、およびＸは請求項１に記載する通り定義する］
で示される請求項２０記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２３】
式：
【化２３】
［式中、Ｌ、ＭおよびＸは請求項１に記載する通り定義する］
で示される請求項２２記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２４】
式：
【化２４】
［式中、Ｌ、Ｍ、Ｒ３、およびＸは請求項１に記載する通り定義する］
で示される請求項２０記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２５】
式：
【化２５】
［式中、Ｌ、ＭおよびＸは請求項１に定義する通りである］
で示される請求項２４に記載する化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２６】
Ｍは、式：
【化２６】
であって、そして各Ｒ４は独立して請求項１に記載する通り定義する、請求項１〜２５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２７】
Ｍは、式：
【化２７】
であって、そしてＲ４は請求項１に記載する通り定義する、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｍは、式：
【化２８】
であって、そして各Ｒ４は独立して請求項１に記載する通り定義する、請求項１〜２５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２９】
Ｍは、式：
【化２９】
であって、そしてＲ４は請求項１に記載する通り定義する、請求項２８記載の化合物。
【請求項３０】
Ｘは−ＮＨ−である、請求項１〜２９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項３１】
Ｘは、式：
【化３０】
である、請求項１〜２９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項３２】
表１中に例示する構造のいずれか１つに相当する構造式を有する化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項３３】
請求項１〜３２のいずれか１つに記載する化合物の１個以上、および医薬的に許容し得る担体を含有する医薬組成物。
【請求項３４】
請求項１〜３２のいずれか１つに記載する化合物の１個以上の有効な量を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物における微生物感染症の処置方法。
【請求項３５】
請求項１〜３２のいずれか１つに記載する化合物の１個以上の有効な量を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物における真菌感染症の処置方法。
【請求項３６】
請求項１〜３２のいずれか１つに記載する化合物の１個以上の有効な量を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物における寄生虫疾患の処置方法。
【請求項３７】
請求項１〜３２のいずれか１つに記載する化合物の１個以上の有効な量を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物における増殖性疾患の処置方法。
【請求項３８】
請求項１〜３２のいずれか１つに記載する化合物の１個以上の有効な量を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物におけるウイルス感染症の処置方法。
【請求項３９】
請求項１〜３２のいずれか１つに記載する化合物の１個以上の有効な量を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物における炎症性疾患の処置方法。
【請求項４０】
請求項１〜３２のいずれか１つに記載する化合物の１個以上の有効な量を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物における胃腸管運動障害の処置方法。
【請求項４１】
請求項１〜３２のいずれか１つに記載する化合物の１個以上の有効な量を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物における疾患を処置し、それによって該疾患の症状を軽減する方法であって、
該疾患は、皮膚感染症、院内肺炎、ウイルス感染後の肺炎、腹腔感染症、泌尿器感染症、菌血症、敗血症、心内膜炎、房室シャント感染症、血管アクセス感染症、髄膜炎、術後予防、腹膜感染症、骨感染症、関節感染症、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌感染症、バンコマイシン耐性腸球菌感染症、リネゾリド耐性生物感染症、および結核からなる群から選ばれる、該方法。
【請求項４２】
化合物を経口、非経口、または局所的に投与する、請求項３４〜４１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４３】
請求項１〜３２のいずれか１つに記載する化合物の製造方法。
【請求項４４】
請求項１〜３２のいずれか１つに記載する１個以上の化合物を含有する医学的なデバイス。
【請求項４５】
デバイスはステントである、請求項４４に記載の医学的なデバイス。
【請求項１】
式：
【化１】
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、エステルもしくはプロドラッグ。
［式中、
Ａは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、およびピリダジニルからなる群から選ばれ;
Ｂは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、およびピリダジニルからなる群から選ばれ；
Ｈｅｔ-ＣＨ２-Ｒ３は、式：
【化２】
からなる群から選ばれ；
Ｍは、式：
【化３】
（式中、
Ｌ１は、結合、または場合により１個以上のＲ４基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｌ２は、結合、または場合により１個以上のＲ４基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｑは、ａ）Ｈ、ｂ）−ＮＲ４Ｒ４、ｃ）−ＯＲ４、およびｄ）場合により１個以上のＲ４基で置換されたＣ１〜６アルキルからなる群から選ばれ；そして、
Ｗは、ＯおよびＳからなる群から選ばれる）
を有し；
Ｘは、ａ）−ＮＲ４−、ｂ）−ＮＲ４ＮＲ４−、およびｃ）−Ｓ−からなる群から選ばれ；
Ｌは、場合により１個以上のＲ４基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
各Ｒ１は独立して、
ａ）Ｆ、ｂ）Ｃｌ、ｃ）Ｂｒ、ｄ）Ｉ、ｅ）−ＣＦ３、ｆ）−ＯＲ７、ｇ）−ＣＮ、ｈ）−ＮＯ２、ｉ）−ＮＲ７Ｒ７、ｊ）−Ｃ(Ｏ)Ｒ７、ｋ）−Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、ｌ）−ＯＣ(Ｏ)Ｒ７、ｍ）−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ７、ｎ）−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)Ｒ７、ｏ）−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ７、ｐ）−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、ｑ）−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ７、ｒ）−Ｃ(Ｓ)Ｒ７、ｓ）−Ｃ(Ｓ)ＯＲ７、ｔ）−ＯＣ(Ｓ)Ｒ７、ｕ）−Ｃ(Ｓ)ＮＲ７Ｒ７、ｖ）−ＮＲ７Ｃ(Ｓ)Ｒ７、ｗ）−ＯＣ(Ｓ)ＮＲ７Ｒ７、ｘ）−ＮＲ７Ｃ(Ｓ)ＯＲ７、ｙ）−ＮＲ７Ｃ(Ｓ)ＮＲ７Ｒ７、ｚ）−Ｃ(ＮＲ７)Ｒ７、ａａ）−Ｃ(ＮＲ７)ＯＲ７、ｂｂ）−ＯＣ(ＮＲ７)Ｒ７、ｃｃ）−Ｃ(ＮＲ７)ＮＲ７Ｒ７、ｄｄ）−ＮＲ７Ｃ(ＮＲ７)Ｒ７、ｅｅ）−ＯＣ(ＮＲ７)ＮＲ７Ｒ７、ｆｆ）−ＮＲ７Ｃ(ＮＲ７)ＯＲ７、ｇｇ）−ＮＲ７Ｃ(ＮＲ７)ＮＲ７Ｒ７、ｈｈ）−Ｓ(Ｏ)ｐＲ７、ｉｉ）−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、およびｊｊ）Ｒ７
からなる群から選ばれ；
各Ｒ２は独立して、
ａ）Ｆ、ｂ）Ｃｌ、ｃ）Ｂｒ、ｄ）Ｉ、ｅ）−ＣＦ３、ｆ）−ＯＲ７、ｇ）−ＣＮ、ｈ）−ＮＯ２、ｉ）−ＮＲ７Ｒ７、ｊ）−Ｃ(Ｏ)Ｒ７、ｋ）−Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、ｌ）−ＯＣ(Ｏ)Ｒ７、ｍ）−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ７、ｎ）−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)Ｒ７、ｏ）−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ７、ｐ）−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、ｑ）−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ７、ｒ）−Ｃ(Ｓ)Ｒ７、ｓ）−Ｃ(Ｓ)ＯＲ７、ｔ）−ＯＣ(Ｓ)Ｒ７、ｕ）−Ｃ(Ｓ)ＮＲ７Ｒ７、ｖ）−ＮＲ７Ｃ(Ｓ)Ｒ７、ｗ）−ＯＣ(Ｓ)ＮＲ７Ｒ７、ｘ）−ＮＲ７Ｃ(Ｓ)ＯＲ７、ｙ）−ＮＲ７Ｃ(Ｓ)ＮＲ７Ｒ７、ｚ）−Ｃ(ＮＲ７)Ｒ７、ａａ）−Ｃ(ＮＲ７)ＯＲ７、ｂｂ）−ＯＣ(ＮＲ７)Ｒ７、ｃｃ）−Ｃ(ＮＲ７)ＮＲ７Ｒ７、ｄｄ）−ＮＲ７Ｃ(ＮＲ７)Ｒ７、ｅｅ）−ＯＣ(ＮＲ７)ＮＲ７Ｒ７、ｆｆ）−ＮＲ７Ｃ(ＮＲ７)ＯＲ７、ｇｇ）−ＮＲ７Ｃ(ＮＲ７)ＮＲ７Ｒ７、ｈｈ）−Ｓ(Ｏ)ｐＲ７、ｉｉ）−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、およびｊｊ）Ｒ７
からなる群から選ばれ；
Ｒ３は、
ａ）−ＯＲ７、ｂ）−ＮＲ７Ｒ７、ｃ）−Ｃ(Ｏ)Ｒ７、ｄ）−Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、ｅ）−ＯＣ(Ｏ)Ｒ７、ｆ）−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ７、ｇ）−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)Ｒ７、ｈ）−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ７、ｉ）−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、ｊ）−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ７、ｋ）−Ｃ(Ｓ)Ｒ７、ｌ）−Ｃ(Ｓ)ＯＲ７、ｍ）−ＯＣ(Ｓ)Ｒ７、ｎ）−Ｃ(Ｓ)ＮＲ７Ｒ７、ｏ）−ＮＲ７Ｃ(Ｓ)Ｒ７、ｐ）−ＯＣ(Ｓ)ＮＲ７Ｒ７、ｑ）−ＮＲ７Ｃ(Ｓ)ＯＲ７、ｒ）−ＮＲ７Ｃ(Ｓ)ＮＲ７Ｒ７、ｓ）−Ｃ(ＮＲ７)Ｒ７、ｔ）−Ｃ(ＮＲ７)ＯＲ７、ｕ）−ＯＣ(ＮＲ７)Ｒ７、ｖ）−Ｃ(ＮＲ７)ＮＲ７Ｒ７、ｗ）−ＮＲ７Ｃ(ＮＲ７)Ｒ７、ｘ）−ＯＣ(ＮＲ７)ＮＲ７Ｒ７、ｙ）−ＮＲ７Ｃ(ＮＲ７)ＯＲ７、ｚ）−ＮＲ７Ｃ(ＮＲ７)ＮＲ７Ｒ７、ａａ）−Ｓ(Ｏ)ｐＲ７、ｂｂ）−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、およびｃｃ）Ｒ７
からなる群から選ばれ；
各Ｒ４は独立して、
ａ）Ｈ、ｂ）＝Ｏ、ｃ）＝Ｓ、ｄ）＝ＮＲ５、ｅ）＝ＮＯＲ５、ｆ）＝Ｎ−ＮＲ５Ｒ５、ｇ）−ＯＲ５、ｈ）−ＮＯ２、ｉ）−ＮＲ５Ｒ５、ｊ）−Ｃ(Ｏ)Ｒ５、ｋ）−Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、ｌ）−ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、ｍ）−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ５、ｎ）−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ５、ｏ）−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ５、ｐ）−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、ｑ）−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ５、ｒ）−Ｃ(Ｓ)Ｒ５、ｓ）−Ｃ(Ｓ)ＯＲ５、ｔ）−ＯＣ(Ｓ)Ｒ５、ｕ）−Ｃ(Ｓ)ＮＲ５Ｒ５、ｖ）−ＮＲ５Ｃ(Ｓ)Ｒ５、ｗ）−ＯＣ(Ｓ)ＮＲ５Ｒ５、ｘ）−Ｒ５Ｃ(Ｓ)ＯＲ５、ｙ）−ＮＲ５Ｃ(Ｓ)ＮＲ５Ｒ５、ｚ）−Ｃ(ＮＲ５)Ｒ５、ａａ）−Ｃ(ＮＲ５)ＯＲ５、ｂｂ）−ＯＣ(ＮＲ５)Ｒ５、ｃｃ）−Ｃ(ＮＲ５)ＮＲ５Ｒ５、ｄｄ）−ＮＲ５Ｃ(ＮＲ５)Ｒ５、ｅｅ）−ＯＣ(ＮＲ５)ＮＲ５Ｒ５、ｆｆ）−ＮＲ５Ｃ(ＮＲ５)ＯＲ５、ｇｇ）−ＮＲ５Ｃ(ＮＲ５)ＮＲ５Ｒ５、ｈｈ）−Ｓ(Ｏ)ｐＲ５、およびｉｉ）Ｒ５
からなる群から選ばれ；
各Ｒ５は独立して、
ａ）Ｈ、ｂ）Ｃ１〜６アルキル、ｃ）−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１〜６アルキル、およびｄ）−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選ばれ、ここで、ｂ）〜ｄ）のいずれかは場合により１個以上のＲ６基で置換され；
各Ｒ６は独立して、
ａ）−ＯＨ、ｂ）−ＯＣ１〜６アルキル、ｃ）−ＳＨ、ｄ）−ＮＯ２、ｅ）−ＮＨ２、ｆ）−ＮＨＣ１〜６アルキル、ｇ）−Ｎ(Ｃ１〜６アルキル)２、ｈ）−Ｃ(Ｏ)Ｈ、ｉ）−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、ｊ）−Ｃ(Ｏ)Ｃ１〜６アルキル、ｋ）−ＯＣ(Ｏ)Ｃ１〜６アルキル、ｌ）−Ｃ(Ｏ)ＯＣ１〜６アルキル、ｍ）−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ｎ）−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ１〜６アルキル、ｏ）−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１〜６アルキル)２、ｐ）−ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ１〜６アルキル、およびｑ）−Ｓ(Ｏ)ｐＣ１〜６アルキル
からなる群から選ばれ；
各Ｒ７は独立して、
ａ）Ｈ、ｂ）Ｃ１〜６アルキル、ｃ）Ｃ２〜６アルケニル、ｄ）Ｃ２〜６アルキニル、ｅ）Ｃ３〜１４の飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環、ｆ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選ばれる１個以上のヘテロ原子を含有する３〜１４員の飽和、不飽和もしくは芳香族ヘテロ環、ｇ）−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１〜６アルキル、ｈ）−Ｃ(Ｏ)−Ｃ２〜６アルケニル、ｉ）−Ｃ(Ｏ)−Ｃ２〜６アルキニル、ｊ）−Ｃ(Ｏ)−Ｃ３〜１４の飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環、ｋ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選ばれる１個以上のヘテロ原子を含有する−Ｃ(Ｏ)−３〜１４員の飽和、不飽和もしくは芳香族のヘテロ環、ｌ）−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ｍ）−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ２〜６アルケニル、ｎ）−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ２〜６アルキニル、ｏ）−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ３〜１４の飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環、およびｐ）窒素、酸素、および硫黄からなる群から選ばれる１個以上のヘテロ原子を含有する−Ｃ(Ｏ)Ｏ−３〜１４員の飽和、不飽和もしくは芳香族ヘテロ環
からなる群から選ばれ、ここで、ｂ）〜ｐ）のいずれかは場合により１個以上のＲ８基で置換され；
各Ｒ８は独立して、
ａ）Ｆ、ｂ）Ｃｌ、ｃ）Ｂｒ、ｄ）Ｉ、ｅ）＝Ｏ、ｆ）＝Ｓ、ｇ）＝ＮＲ９、ｈ）＝ＮＯＲ９、ｉ）＝Ｎ−ＮＲ９Ｒ９、ｊ）−ＣＦ３、ｋ）−ＯＲ９、ｌ）−ＣＮ、ｍ）−ＮＯ２、ｎ）−ＮＲ９Ｒ９、ｏ）−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、ｐ）−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、ｑ）−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、ｒ）−(Ｏ)ＮＲ９Ｒ９、ｓ）−ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ９、ｔ）−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ９、ｕ）−ＮＲ９Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、ｖ）−ＮＲ９Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ９、ｗ）−Ｃ(Ｓ)Ｒ９、ｘ）−Ｃ(Ｓ)ＯＲ９、ｙ）−ＯＣ(Ｓ)Ｒ９、ｚ）−Ｃ(Ｓ)ＮＲ９Ｒ９、ａａ）−ＮＲ９Ｃ(Ｓ)Ｒ９、ｂｂ）−ＯＣ(Ｓ)ＮＲ９Ｒ９、ｃｃ）−ＮＲ９Ｃ(Ｓ)ＯＲ９、ｄｄ）−ＮＲ９Ｃ(Ｓ)ＮＲ９Ｒ９、ｅｅ）−Ｃ(ＮＲ９)Ｒ９、ｆｆ）−Ｃ(ＮＲ９)ＯＲ９、ｇｇ）−ＯＣ(ＮＲ９)Ｒ９、ｈｈ）−Ｃ(ＮＲ９)ＮＲ９Ｒ９、ｉｉ）−ＮＲ９Ｃ(ＮＲ９)Ｒ９、ｊｊ）−ＯＣ(ＮＲ９)ＮＲ９Ｒ９、ｋｋ）−ＮＲ９Ｃ(ＮＲ９)ＯＲ９、ｌｌ）−ＮＲ９Ｃ(ＮＲ９)ＮＲ９Ｒ９、ｍｍ）−Ｓ(Ｏ)ｐＲ９、ｎｎ）−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ９、およびｏｏ）Ｒ９
からなる群から選ばれ、
各Ｒ９は独立して、
ａ）Ｈ、ｂ）Ｃ１〜６アルキル、ｃ）Ｃ２〜６アルケニル、ｄ）Ｃ２〜６アルキニル、ｅ）Ｃ３〜１４の飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環、ｆ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選ばれる１個以上のヘテロ原子を含有する３〜１４員の飽和、不飽和もしくは芳香族のヘテロ環、ｇ）−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１〜６アルキル、ｈ）−Ｃ(Ｏ)−Ｃ２〜６アルケニル、ｉ）−Ｃ(Ｏ)−Ｃ２〜６アルキニル、ｊ）−Ｃ(Ｏ)−Ｃ３〜１４の飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環、ｋ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選ばれる１個以上のヘテロ原子を含有する−Ｃ(Ｏ)−３〜１４員の飽和、不飽和もしくは芳香族のヘテロ環、ｌ）−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ｍ）−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ２〜６アルケニル、ｎ）−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ２〜６アルキニル、ｏ）−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ３〜１４飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環、および、ｐ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選ばれる１個以上のヘテロ原子を含有する、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−３〜１４員の飽和、不飽和もしくは芳香族ヘテロ環
からなる群から選ばれ、ここで、ｂ）〜ｐ）のいずれかは場合により、
ａ）Ｆ、ｂ）Ｃｌ、ｃ）Ｂｒ、ｄ）Ｉ、ｅ）−ＣＦ３、ｆ）−ＯＨ、ｇ）−ＯＣ１〜６アルキル、ｈ）−ＳＨ、ｉ）−ＳＣ１〜６アルキル、ｊ）−ＣＮ、ｋ）−ＮＯ２、ｌ）−ＮＨ２、ｍ）−ＮＨＣ１〜６アルキル、ｎ）−Ｎ(Ｃ１〜６アルキル)２、ｏ）−Ｃ(Ｏ)Ｃ１〜６アルキル、ｐ）−ＯＣ(Ｏ)Ｃ１〜６アルキル、ｑ）−Ｃ(Ｏ)ＯＣ１〜６アルキル、ｒ）−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ｓ）−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ１〜６アルキル、ｔ）−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１〜６アルキル)２、ｕ）−ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ１〜６アルキル、ｖ）−ＳＯ２ＮＨ２−、ｗ）−ＳＯ２ＮＨＣ１〜６アルキル、ｘ）−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１〜６アルキル)２、およびｙ）−Ｓ(Ｏ)ｐＣ１〜６アルキルからなる群から選ばれる１個以上の部分で置換され；
ｍは、０、１、２、３、または４であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；そして、
各ｐは独立して０、１、または２であり；
但し、該化合物は、式：
【化４】
からなる群から選ばれる式を有しない］
【請求項２】
式：
【化５】
［式中、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ｍ、およびｎは請求項１に記載する通り定義する］
で示される請求項１記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項３】
式：
【化６】
［式中、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ｍおよびｎは請求項１に記載する通り定義する］
で示される請求項１もしくは２記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項４】
Ａは、フェニルおよびピリジルからなる群から選ばれ；
Ｂは、フェニルおよびピリジルからなる群から選ばれ；
ｍは、０、１、または２であり；そして、
ｎは、０、１、または２である、
請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項５】
Ａ−Ｂは、式：
【化７】
［式中、Ａ、Ｒ２、およびｎは請求項１に記載する通り定義する］
である、請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項６】
Ａ−Ｂは、式：
【化８】
［式中、Ａは請求項１に記載する通り定義する］
である、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ａ−Ｂは、式：
【化９】
［式中、Ａは請求項１に記載する通り定義する］
である、請求項５記載の化合物。
【請求項８】
Ａ−Ｂは、式：
【化１０】
［式中、Ｂは請求項１に記載する通り定義する］
である、請求項１〜７のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項９】
Ａ−Ｂは、式：
【化１１】
［式中、Ｂは請求項１に記載する通り定義する］
である、請求項１〜７のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３は−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ７である、請求項１〜９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３は−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３は式：
【化１２】
である、請求項１〜９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１３】
式：
【化１３】
［式中、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、ｍおよびｎは請求項１に記載する通り定義する］
で示される請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項１４】
式：
【化１４】
［式中、Ａ、Ｌ、Ｍ、Ｒ１、Ｒ３、Ｘ、およびｍは請求項１に記載する通り定義する］
で示される請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項１５】
式：
【化１５】
［式中、Ａ、Ｌ、Ｍ、Ｒ１、Ｘおよびｍは請求項１に記載する通り定義する］
で示される請求項１４記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項１６】
式：
【化１６】
［式中、Ｌ、Ｍ、Ｒ３、およびＸは請求項１に記載する通り定義する］
で示される請求項１４記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項１７】
式：
【化１７】
［式中、Ｌ、ＭおよびＸは請求項１に記載する通り定義する］
で示される請求項１６記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項１８】
式：
【化１８】
［式中、Ｌ、Ｍ、Ｒ３、およびＸは請求項１に記載する通り定義する］
で示される請求項１４記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項１９】
式：
【化１９】
［式中、Ｌ、ＭおよびＸは請求項１に記載する通り定義する］
で示される請求項１８記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２０】
式：
【化２０】
［式中、Ａ、Ｌ、Ｍ、Ｒ１、Ｒ３、Ｘ、およびｍは請求項１に記載する通り定義する］
で示される請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２１】
式：
【化２１】
［式中、Ａ、Ｌ、Ｍ、Ｒ１、Ｘおよびｍは請求項１に記載する通り定義する］
で示される請求項２０記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２２】
式：
【化２２】
［式中、Ｌ、Ｍ、Ｒ３、およびＸは請求項１に記載する通り定義する］
で示される請求項２０記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２３】
式：
【化２３】
［式中、Ｌ、ＭおよびＸは請求項１に記載する通り定義する］
で示される請求項２２記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２４】
式：
【化２４】
［式中、Ｌ、Ｍ、Ｒ３、およびＸは請求項１に記載する通り定義する］
で示される請求項２０記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２５】
式：
【化２５】
［式中、Ｌ、ＭおよびＸは請求項１に定義する通りである］
で示される請求項２４に記載する化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２６】
Ｍは、式：
【化２６】
であって、そして各Ｒ４は独立して請求項１に記載する通り定義する、請求項１〜２５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２７】
Ｍは、式：
【化２７】
であって、そしてＲ４は請求項１に記載する通り定義する、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｍは、式：
【化２８】
であって、そして各Ｒ４は独立して請求項１に記載する通り定義する、請求項１〜２５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２９】
Ｍは、式：
【化２９】
であって、そしてＲ４は請求項１に記載する通り定義する、請求項２８記載の化合物。
【請求項３０】
Ｘは−ＮＨ−である、請求項１〜２９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項３１】
Ｘは、式：
【化３０】
である、請求項１〜２９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項３２】
表１中に例示する構造のいずれか１つに相当する構造式を有する化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項３３】
請求項１〜３２のいずれか１つに記載する化合物の１個以上、および医薬的に許容し得る担体を含有する医薬組成物。
【請求項３４】
請求項１〜３２のいずれか１つに記載する化合物の１個以上の有効な量を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物における微生物感染症の処置方法。
【請求項３５】
請求項１〜３２のいずれか１つに記載する化合物の１個以上の有効な量を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物における真菌感染症の処置方法。
【請求項３６】
請求項１〜３２のいずれか１つに記載する化合物の１個以上の有効な量を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物における寄生虫疾患の処置方法。
【請求項３７】
請求項１〜３２のいずれか１つに記載する化合物の１個以上の有効な量を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物における増殖性疾患の処置方法。
【請求項３８】
請求項１〜３２のいずれか１つに記載する化合物の１個以上の有効な量を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物におけるウイルス感染症の処置方法。
【請求項３９】
請求項１〜３２のいずれか１つに記載する化合物の１個以上の有効な量を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物における炎症性疾患の処置方法。
【請求項４０】
請求項１〜３２のいずれか１つに記載する化合物の１個以上の有効な量を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物における胃腸管運動障害の処置方法。
【請求項４１】
請求項１〜３２のいずれか１つに記載する化合物の１個以上の有効な量を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物における疾患を処置し、それによって該疾患の症状を軽減する方法であって、
該疾患は、皮膚感染症、院内肺炎、ウイルス感染後の肺炎、腹腔感染症、泌尿器感染症、菌血症、敗血症、心内膜炎、房室シャント感染症、血管アクセス感染症、髄膜炎、術後予防、腹膜感染症、骨感染症、関節感染症、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌感染症、バンコマイシン耐性腸球菌感染症、リネゾリド耐性生物感染症、および結核からなる群から選ばれる、該方法。
【請求項４２】
化合物を経口、非経口、または局所的に投与する、請求項３４〜４１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４３】
請求項１〜３２のいずれか１つに記載する化合物の製造方法。
【請求項４４】
請求項１〜３２のいずれか１つに記載する１個以上の化合物を含有する医学的なデバイス。
【請求項４５】
デバイスはステントである、請求項４４に記載の医学的なデバイス。
【公表番号】特表２００７−５００７０７（Ｐ２００７−５００７０７Ａ）
【公表日】平成１９年１月１８日（２００７．１．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２２０２７（Ｐ２００６−５２２０２７）
【出願日】平成１６年７月２８日（２００４．７．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２４３３４
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１２２７０
【国際公開日】平成１７年２月１０日（２００５．２．１０）
【出願人】（５０２４２７２５３）リブ−エックス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド (22)
【氏名又は名称原語表記】Ｒｉｂ−Ｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．
【住所又は居所原語表記】Ｎｅｗ Ｈａｖｅｎ， Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ，Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１月１８日（２００７．１．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年７月２８日（２００４．７．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２４３３４
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１２２７０
【国際公開日】平成１７年２月１０日（２００５．２．１０）
【出願人】（５０２４２７２５３）リブ−エックス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド (22)
【氏名又は名称原語表記】Ｒｉｂ−Ｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．
【住所又は居所原語表記】Ｎｅｗ Ｈａｖｅｎ， Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ，Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
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