ビアリール化合物の製造方法
【課題】美白剤として有用なチロシナーゼ阻害活性のあるビアリール化合物の製造方法を提供する。
【解決手段】２位の水酸基を所定の保護基で保護し、５位をホウ素化した６−メトキシ安息香酸メチル誘導体と、２位および４位の水酸基を所定の保護基で保護した６−メチルベンジルブロマイド誘導体とを反応させた後、脱保護して、
で表されるビアリール化合物を製造する。
【解決手段】２位の水酸基を所定の保護基で保護し、５位をホウ素化した６−メトキシ安息香酸メチル誘導体と、２位および４位の水酸基を所定の保護基で保護した６−メチルベンジルブロマイド誘導体とを反応させた後、脱保護して、
で表されるビアリール化合物を製造する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、美白剤として有用なチロシナーゼ阻害活性のあるビアリール化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
肌の黒化、シミ、ソバカスなどは、ホルモンの分泌異常や紫外線刺激などの影響を受けて増加または活性化したメラノサイト中でチロシナーゼの働きによってチロシンからメラニンが生成し、それが皮膚組織に放出され沈着するために生じる。
【０００３】
そこで、上記機構によるメラニンの生成を阻止するため、チロシナーゼの作用を阻害する種々の物質が化粧品や食品の分野で従来から使われ、または提案されている。
【０００４】
たとえば、特許文献１には、ハナビラタケ科ハナビラタケ属に属する食用キノコであるハナビラタケ（学名：Sparassis crispa）の抽出物を含む化粧料が開示されている。特許文献１では、チロシナーゼ阻害活性を有して美白効果のあるハナビラタケ抽出物として、ハナビラタケからクロロホルムを用いて抽出される画分、ならびにハナビラタケからエタノール、アセトンおよびヘキサンを用いて抽出される画分が挙げられている。
【０００５】
【特許文献１】特開２００５−２８１２２４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
特許文献１に開示されるように、チロシナーゼ阻害活性を有する物質として、キノコ類などの植物の抽出物は、数多く提案されている。しかしながら、チロシナーゼ阻害活性を有する化合物を、化学合成法によって得ることは、あまり提案されていないのが現状である。
【０００７】
したがって本発明の目的は、美白剤として有用なチロシナーゼ阻害活性のあるビアリール化合物を、化学合成法によって得るビアリール化合物の製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、２位の水酸基を所定の保護基で保護し、５位をホウ素化した下記式（１）
【０００９】
【化１０】
［式中、（Ｐｒ１）は保護基を示す。］
【００１０】
で表される化合物と、
２位および４位の水酸基を所定の保護基で保護し、１位を臭素化した下記式（２）
【００１１】
【化１１】
［式中、（Ｐｒ２）は保護基を示す。］
【００１２】
で表される化合物とを反応させた後、脱保護して、下記構造式（３）
【００１３】
【化１２】
【００１４】
で表されるビアリール化合物を得ることを特徴とするビアリール化合物の製造方法である。
【００１５】
また本発明は、２位の水酸基を所定の保護基で保護し、５位をホウ素化した下記式（４）
【００１６】
【化１３】
［式中、（Ｐｒ３）は保護基を示す。］
【００１７】
で表される化合物と、
２位および４位の水酸基を所定の保護基で保護し、１位を臭素化した下記式（５）
【００１８】
【化１４】
［式中、（Ｐｒ４）は保護基を示す。］
【００１９】
で表される化合物とを反応させた後、脱保護して、下記構造式（６）
【００２０】
【化１５】
【００２１】
で表されるビアリール化合物を得ることを特徴とするビアリール化合物の製造方法である。
【００２２】
また本発明は、２位の水酸基を所定の保護基で保護し、５位をホウ素化した下記式（７）
【００２３】
【化１６】
［式中、（Ｐｒ５）は保護基を示す。］
【００２４】
で表される化合物と、
２位および４位の水酸基を所定の保護基で保護し、１位を臭素化した下記式（８）
【００２５】
【化１７】
［式中、（Ｐｒ６）は保護基を示す。］
【００２６】
で表される化合物とを反応させた後、脱保護して、下記構造式（９）
【００２７】
【化１８】
【００２８】
で表されるビアリール化合物を得ることを特徴とするビアリール化合物の製造方法である。
【発明の効果】
【００２９】
本発明によれば、２位の水酸基を所定の保護基で保護し、５位をホウ素化した式（１）で表される化合物と、２位および４位の水酸基を所定の保護基で保護し、１位を臭素化した式（２）で表される化合物とを反応させた後、脱保護して、下記構造式（３）
【００３０】
【化１９】
【００３１】
で表されるビアリール化合物を合成することができる。この構造式（３）で表されるビアリール化合物は、チロシナーゼに対する阻害活性（以下「チロシナーゼ阻害活性」という）を有し、美白効果が期待できる。
【００３２】
また本発明によれば、２位の水酸基を所定の保護基で保護し、５位をホウ素化した式（４）で表される化合物と、２位および４位の水酸基を所定の保護基で保護し、１位を臭素化した式（５）で表される化合物とを反応させた後、脱保護して、下記構造式（６）
【００３３】
【化２０】
【００３４】
で表されるビアリール化合物を合成することができる。この構造式（６）で表されるビアリール化合物は、チロシナーゼ阻害活性を有し、美白効果が期待できる。
【００３５】
また本発明によれば、２位の水酸基を所定の保護基で保護し、５位をホウ素化した式（７）で表される化合物と、２位および４位の水酸基を所定の保護基で保護し、１位を臭素化した式（８）で表される化合物とを反応させた後、脱保護して、下記構造式（９）
【００３６】
【化２１】
【００３７】
で表されるビアリール化合物を合成することができる。この構造式（９）で表されるビアリール化合物は、チロシナーゼ阻害活性を有し、美白効果が期待できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３８】
本発明は、化粧料の材料として有用なチロシナーゼ阻害活性を有するビアリール化合物を化学合成法によって得るビアリール化合物の製造方法を提供する。本発明のビアリール化合物の製造方法では、２位の水酸基を所定の保護基で保護し、５位をホウ素化した特定構造の化合物と、２位および４位の水酸基を所定の保護基で保護し、１位を臭素化した特定構造の化合物とを反応させた後、脱保護して、特定構造を有するビアリール化合物１、２および３を化学合成して得る。
【００３９】
以下、本発明の詳細を、実施例に基づいて説明する。
（実施例１）
＜ビアリール化合物１の製造＞
本実施例では、下記構造式（Ｉ）で表されるビアリール化合物１である３−（２，４−ジヒドロキシ−６−メチルベンジル）−６−ヒドロキシ−２−メトキシ−４−メチル安息香酸（3-(2,4-dihydroxy-6-methylbenzyl)-6-hydroxy-2-methoxy-4-methylbenzoic acid
）を化学合成して得る。ここで、下記構造式（Ｉ）は、前記構造式（３）に対応する。
【００４０】
【化２２】
【００４１】
ビアリール化合物１の合成は、３つのステップからなる。ステップ１では、原料化合物１から中間体１，２を生成し、さらに中間体２から中間体３を生成する。ステップ２では、原料化合物２から中間体４，５を生成し、さらに中間体５から中間体６を生成する。ステップ３では、中間体３から中間体７を生成し、得られた中間体７と中間体６とを反応させて中間体８を生成する。そして、得られた中間体８から中間体９，１０を生成し、さらに中間体１０から最終生成物であるビアリール化合物１を生成する。
【００４２】
［ステップ１］
（中間体１の合成）
下記構造式（ＩＩ）で表される原料化合物１（Methyl-2,6-dihydroxy-4-methyl-
benzoate）の２位の水酸基を保護基で保護して、中間体１を得る。
【００４３】
【化２３】
【００４４】
原料化合物１の２位の水酸基の保護基としては、２位の水酸基を保護するとともに、後述する中間体３において５位の位置に選択的に臭素を導入できるように、立体構造の大きい基である必要がある。このような保護基としては、たとえば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（tert-butyldimethylsilyl）基、トリメチルシリル（trimethylsilyl）基、トリエチルシリル（triethylsilyl）基、トリイソプロピルシリル（triisopropylsilyl）基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（tert-butyldiphenylsilyl）基、ジエチルイソプロピルシリル（diethylisopropylsilyl）基、ジメチルイソプロピルシリル（
dimethylisopropylsilyl）基、ジメチルフェニルシリル（dimethylphenylsilyl）基、
ジフェニルイソプロピルシリル（diphenylisopropylsilyl）基、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルシリル（di-tert-butylmethylsilyl）基、メチルジイソプロピルシリル（
methyldiisopropylsilyl）基、メチルジフェニルシリル（methyldiphenylsilyl）基、
ｔｅｒｔ−ブチルフェニルシリル（tert-butylphenylsilyl）基、ｔｅｒｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（tert-butylmethoxyphenylsilyl）基、テキシルジメチルシリル（
thexyldimethylsilyl）基などを挙げることができる。
【００４５】
本実施例では、上記保護基の中でも、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（tert-
butyldimethylsilyl）基（略称：ＴＢＳ基）で、原料化合物１の２位の水酸基を保護して中間体１（Methyl-2-tert-butyldimethylsilyl-6-hydroxy-4-methylbenzoate）を得る。その反応式（ＩＩＩ）を以下に示す。
【００４６】
【化２４】
【００４７】
反応式（ＩＩＩ）に示す反応は、アルゴン雰囲気下で行った。６０％ＮａＨ（ナトリウムハイドライド）７２０ｍｇ（１８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）に懸濁し、無水ＴＨＦに原料化合物１を１．０９３ｇ（６ｍｍｏｌ）溶解した溶液を０℃で滴下した。その後、混合液を３０分間撹拌し、無水ＴＨＦにｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（tert-butyldimethylsilyl chrolide、略称：ＴＢＳ−Ｃｌ）を１．０８５ｇ（７．２ｍｍｏｌ）溶解した溶液を０℃でゆっくりと滴下した。その後、室温（２０〜３０℃程度）で一晩撹拌して反応させた。
【００４８】
なお、薄層クロマトグラフィー(展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１)で、中間体１（Methyl-2-tert-butyldimethylsilyl-6-hydroxy-4-methylbenzoate）が生成していることを確認した。
【００４９】
（中間体２の合成）
前述のようにして合成した中間体１の６位の水酸基をメトキシ基として中間体２を得る。その反応式（ＩＶ）を以下に示す。
【００５０】
【化２５】
【００５１】
反応式（ＩＶ）に示す反応は、アルゴン雰囲気下で行った。前述のようにして中間体１が生成された反応液に、ヨウ化メチル（ＣＨ３Ｉ）を７４０μｌ（１２ｍｍｏｌ）滴下し、２０〜８０℃（本実施例では４０℃）で２時間還流した。反応終了後、反応液に水と酢酸エチルを添加して相分離させ、回収した酢酸エチル相を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）を用いて精製し、２９７．９ｇ（０．９６ｍｍｏｌ）の中間体２（Methyl-2-tert-butyldimethylsilyl-6-
methoxy-4-methylbenzoate）を得た。このとき、反応式（ＩＶ）で示される反応において、中間体１から中間体２を生成する収率は１６％であった。
【００５２】
（中間体３の合成）
前述のようにして合成した中間体２の５位に臭素を導入して中間体３を得る。その反応式（Ｖ）を以下に示す。
【００５３】
【化２６】
【００５４】
反応式（Ｖ）に示す反応は、空気中で行った。まず、Ｎ−ブロモこはく酸イミド（N-
Bromosuccinimide、略称：ＮＢＳ）１７０．９ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）と、塩化鉄（ＩＩＩ）（ＦｅＣｌ３）１５．６ｍｇ（０．０９６ｍｍｏｌ）とを無水アセトニトリルに溶解した。そして、この溶液に中間体２を２９７．９ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）添加し、室温（２０〜３０℃程度）で２０分間反応させた。
【００５５】
このとき、ＮＢＳとＦｅＣｌ３とを無水アセトニトリルに溶解した後に、中間体２を添加して反応させることが重要である。つまり、たとえば、無水アセトニトリルにＮＢＳを溶解させた溶液に中間体２を添加し、次いでＦｅＣｌ３を添加しても、反応は全く進行しない。
【００５６】
反応終了後、反応液に水と酢酸エチルを添加して相分離させ、回収した酢酸エチル相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。その液をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）を用いて精製し、３３．４ｍｇ（０．０８６ｍｍｏｌ）の中間体３（Methyl-2-tert-butyldimethylsilyl-
5-bromo-6-methoxy-4-methylbenzoate）を得た。このとき、反応式（Ｖ）で示される反応において、中間体２から中間体３を生成する収率は９％であった。
【００５７】
得られた中間体３について、ＭＳおよび１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを測定した。その中間体３のスペクトルデータを表１に示す。
【００５８】
【表１】
【００５９】
一般的にＴＢＳ基のｔｅｒｔ−ブチル基はイオン化しやすい。そのため、ＭＳデータにおいて、ＭＳは分子量から５７（ｔｅｒｔ−ブチル基）少ないイオンピークが大きく検出される。そのため、分子イオンピークは極端に小さい、もしくは検出されない。なお、臭素の付加位置については、ＮＯＥで６．６６ｐｐｍ（ベンゼン環由来の水素）を照射した時に、２．３７ｐｐｍのメチル基のシグナルが増幅することにより確認した。
【００６０】
［ステップ２］
（中間体４の合成）
下記構造式（ＶＩ）で表される原料化合物２（2,4-dihydroxy-6-methylbenzaldehyde）の２位および４位の水酸基を保護基で保護して、中間体４を得る。
【００６１】
【化２７】
【００６２】
原料化合物２の２位および４位の水酸基の保護基としては、たとえば、メチルメチルエーテル（methylmethylether）基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（tert-butoxycarbonyl）基、２−メトキシエトキシメチル（2-methoxyethoxymethyl）基、ｔｅｒｔ−ブチル（
tert-butyl）基、メチルチオメチル（methylthiomethyl）基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（tert-butyldimethylsilyl）基、トリメチルシリル（trimethylsilyl）基、トリエチルシリル（triethylsilyl）基、トリイソプロピルシリル（triisopropylsilyl）基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（tert-butyldiphenylsilyl）基、ジエチルイソプロピルシリル（diethylisopropylsilyl）基、ジメチルイソプロピルシリル（
dimethylisopropylsilyl）基、ジメチルフェニルシリル（dimethylphenylsilyl）基、ジフェニルイソプロピルシリル（diphenylisopropylsilyl）基、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルシリル（di-tert-butylmethylsilyl）基、メチルジイソプロピルシリル（
methyldiisopropylsilyl）基、メチルジフェニルシリル（methyldiphenylsilyl）基、ｔｅｒｔ−ブチルフェニルシリル（tert-butylphenylsilyl）基、ｔｅｒｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（tert-butylmethoxyphenylsilyl）基、テキシルジメチルシリル（
thexyldimethylsilyl）基などを挙げることができる。
【００６３】
本実施例では、上記保護基の中でも、メチルメチルエーテル（methylmethylether）基（略称：ＭＯＭ基）で、原料化合物２の２位および４位の水酸基を保護して、中間体４（
2,4-dimethoxymethyl-6-methylbenzaldehyde）を得る。その反応式（ＶＩＩ）を以下に示す。
【００６４】
【化２８】
【００６５】
反応式（ＶＩＩ）に示す反応は、アルゴン雰囲気下で行った。６０％ＮａＨ（ナトリウムハライド）９４８ｍｇ（３９．５ｍｍｏｌ）と原料化合物２の２．００２９ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）とを、無水ＴＨＦに懸濁し、０℃で５分間撹拌した。その後、混合液に、クロロメチルメチルエーテル（Chloromethylmethylether、略称：ＭＯＭ−Ｃｌ）を３．０ｍｌ（３９．５ｍｍｏｌ）滴下し、２５〜８０℃（本実施例では６５℃）で一晩撹拌した。反応終了後、反応液に水と酢酸エチルを添加して相分離させ、回収した酢酸エチル相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。その液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）を用いて精製し、２．３ｇ（９．６ｍｍｏｌ）の中間体４（2,4-dimethoxymethyl-6-methylbenzaldehyde）を得た。このとき、反応式（ＶＩＩ）で示される反応において、原料化合物２から中間体４を生成する収率は７３％であった。
【００６６】
（中間体５の合成）
前述のようにして合成した中間体４のアルデヒド基を水酸基として中間体５を得る。ここで、中間体４はアルデヒドであるので、カルボン酸へと酸化しやすい。そのため、中間体４を得る反応が終了して直ちに、中間体５を得る反応を進めなければならない。その反応式（ＶＩＩＩ）を以下に示す。
【００６７】
【化２９】
【００６８】
反応式（ＶＩＩＩ）に示す反応は、空気中で行った。水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）７２３ｍｇ（１９．１ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、そこへメタノールに中間体４を２．３ｇ（９．６ｍｍｏｌ）溶解した溶液を滴下し、３０分間撹拌した。その後、反応液に水とクロロホルムを添加して相分離させ、回収したクロロホルム相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。その液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、１．７ｇ（７．０ｍｍｏｌ）の中間体５（2,4-dimethoxymethyl-6-methylbenzylalcohol）を得た。このとき、反応式（ＶＩＩＩ）で示される反応において、中間体４から中間体５を生成する収率は７３％であった。
【００６９】
（中間体６の合成）
前述のようにして合成した中間体５の水酸基を臭素化して中間体６を得る。その反応式（ＩＸ）を以下に示す。
【００７０】
【化３０】
【００７１】
反応式（ＩＸ）に示す反応は、アルゴン雰囲気下で行った。Ｎ−ブロモこはく酸イミド（N-Bromosuccinimide、略称：ＮＢＳ）１０７ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）と、ジメチルスルフィド（（ＣＨ３）２Ｓ）５３ｍｌ（０．５ｍｍｏｌ）とを無水ジクロロメタンに溶解し、０℃で１０分間撹拌した。反応液を０℃未満（本実施例では−２０℃）にして、中間体５を９７ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）添加し、その後、０℃で２時間撹拌した。そして、反応液に水とジクロロメタンを添加して相分離させ、回収したジクロロメタン相を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮後、活性アルミナが充填されたカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）を用いて精製し、３６ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の中間体６（
2,4-Dimethoxymethyl-6-methylbenzyl-bromide）を得た。このとき、反応式（ＩＸ）で示される反応において、中間体５から中間体６を生成する収率は３０％であった。
【００７２】
得られた中間体６について、ＭＳおよび１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを測定した。その中間体６のスペクトルデータを表２に示す。
【００７３】
【表２】
【００７４】
ここで、中間体５を反応液に添加するときの温度は、前述したように０℃未満であることが重要である。中間体５を反応液に添加するときの温度が０℃以上である場合には、目的とする中間体６を得ることができない。また、臭素化に使用する試薬は、ＮＢＳと（ＣＨ３）２Ｓとの組み合わせであることが重要である。たとえば、四臭化炭素（ＣＢｒ４）とトリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）との組み合わせ、ＮＢＳとＰｈ３Ｐとの組み合わせ、トリブロモホスフィン（ＰＢｒ３）とピリジンとの組み合わせでは、反応が進まず中間体６を得ることができない。また、臭素以外の他のハロゲンである塩素やヨウ素では、中間体５の水酸基をハロゲン化することができない。また、中間体６は不安定で、薄黄色の油状物質が橙色の結晶へとすぐに変化してしまう。そのため、生成物である中間体６を精製するときには、前述したように、活性アルミナを用いた精製を行う必要があり、シリカゲルカラムでは中間体６が分解してしまう。
【００７５】
［ステップ３］
（中間体７の合成）
中間体３の５位の臭素をホウ素化して中間体７を得る。その反応式（Ｘ）を以下に示す。
【００７６】
【化３１】
【００７７】
反応式（Ｘ）に示す反応は、アルゴン雰囲気下で行った。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２．１ｍｇ（２．５８μｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解した。ＰｄＣｌ２の代わりに、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ｄｂａ）２、Ｐｔ（ｄｂａ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４を用いても構わない。そして、酢酸カリウム（ＫＯＡｃ）２５．３ｍｇ（０．２５８ｍｍｏｌ）と、ビス（ピナコラート）ジボロン（Bis(pinacolate)diboron）２４．０ｍｇ（０．０９４６ｍｍｏｌ）を添加後、次いで中間体３の３３．４ｍｇ（０．０８６ｍｍｏｌ）を加え、４０〜１００℃（本実施例では８０℃）で２時間還流した。このとき、酢酸カルシウムの代わりに、カリウムフェノキシド、トリエチルアミン（Triethylamine）、ジイソプロピルエチルアミン（diisopropylethylamine）、炭酸カリウムを用いても構わない。
【００７８】
なお、薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で、中間体７（Methyl-6-(tert-butyldimethylsiloxy)-2-methoxy-4-methyl-3-(4,4,5,5-
tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoate）が生成していることを確認した。
【００７９】
ここで、本実施例では、前述のように、ホウ素化を行う試薬としてビス（ピナコラート）ジボロンを用いたが、１量体であるピナコールボラン（4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-
dioxaborolane）をホウ素化試薬として用いた場合には、中間体３の５位の臭素をホウ素化することができない。
【００８０】
（中間体８の合成）
２位の水酸基をＴＢＳ基で保護し、５位をホウ素化した化合物である中間体７と、２位および４位の水酸基をＭＯＭ基で保護し、１位を臭素化した中間体６とを反応させて中間体８を得る。その反応式（ＸＩ）を以下に示す。
【００８１】
【化３２】
【００８２】
反応式（ＸＩ）に示す反応は、アルゴン雰囲気下で行った。前述のようにして中間体７が生成された反応液に、Ｂａ（ＯＨ）２・８Ｈ２Ｏを８１．４ｍｇ（０．２５８ｍｍｏｌ）、中間体６を２６．２ｍｇ（０．０８６ｍｍｏｌ）加え、６０〜１２０℃（本実施例では１００℃）で１時間還流した。反応液をセライトろ過し、ジクロロメタンで抽出後、飽和食塩水で洗浄した。ジクロロメタン相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、そのろ液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）を用いて精製し、３３．１ｍｇ（６１．９μｍｏｌ）の中間体８（
Methyl-3-(2,4-bis(methoxymethyl)-6-methylbenzyl)-6-(tert-butyldimethyl-silyloxy)-2-methoxy-4-methylbenzoate）を得た。このとき、反応式（ＸＩ）で示される反応において、中間体７と中間体６とを反応させて中間体８を生成する収率は７２％であった。
【００８３】
（中間体９の合成）
前述のようにして合成した中間体８のＴＢＳ保護基を脱離して脱保護し、中間体９を得る。その反応式（ＸＩＩ）を以下に示す。
【００８４】
【化３３】
【００８５】
反応式（ＸＩＩ）に示す反応は、空気中で行った。中間体８の３３．１ｍｇ（６１．９μｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、そこへＢｕ４ＮＦを６４．７ｍｇ（０．２４７６ｍｍｏｌ）加えて、室温（２０〜３０℃程度）で２０分間反応させた。その後、酢酸エチルを加え、飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液で洗浄した。そして、酢酸エチル相をさらに飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。その液をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル)を用いて精製し、１７．６ｍｇ（４２．０μｍｏｌ）の中間体９（Methyl-3-(2,4-
bis(methoxymethyl)-6-methylbenzyl)-6-hydroxy-2-methoxy-4-methylbenzoate）を得た。このとき、反応式（ＸＩＩ）で示される反応において、中間体８から中間体９を生成する収率は６８％であった。
【００８６】
（中間体１０の合成）
前述のようにして合成した中間体９のＭＯＭ保護基を脱離して脱保護し、中間体１０を得る。その反応式（ＸＩＩＩ）を以下に示す。
【００８７】
【化３４】
【００８８】
反応式（ＸＩＩＩ）に示す反応は、空気中で行った。ヨウ化ナトリウム（ＮａＩ）６３．０ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）と、トリメチルシリルクロライド（
Trimethylsilylchrolide、略称ＴＭＳ−Ｃｌ）４５．６ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）とをアセトニトリルに溶解し、そこへ中間体９を１７．６ｍｇ（４２．０μｍｏｌ）添加して、室温（２０〜３０℃程度）で１５分間反応させた。その後、酢酸エチルと飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液とを加えて、さらに１時間撹拌し、酢酸エチル相を回収した。酢酸エチル相を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その後、ろ過したろ液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２０：１）を用いて精製し、１１．９ｍｇ（３５．７μｍｏｌ）の中間体１０（Methyl-3-(2,4-dihydroxy-6-methylbenzyl)-6-hydroxy-2-methoxy-4-methylbenzoate）を得た。このとき、反応式（ＸＩＩＩ）で示される反応において、中間体９から中間体１０を生成する収率は８５％であった。
【００８９】
（ビアリール化合物１の合成）
前述のようにして合成した中間体１０から目的化合物である構造式（Ｉ）で表されるビアリール化合物１を得る。その反応式（ＸＩＶ）を以下に示す。
【００９０】
【化３５】
【００９１】
反応式（ＸＩＶ）に示す反応は、空気中で行った。中間体１０の１１．９ｍｇ（３５．７μｍｏｌ）をアセトニトリルに溶解し、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）を０．０１Ｎになるように加え、室温（２０〜３０℃程度）で１時間反応させた。その後、反応液に酢酸エチルを加え、酢酸エチル相を水で洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝５：１）を用いて精製し、６．９ｍｇ（２１．７μｍｏｌ）のビアリール化合物１（3-(2,4-dihydroxy-
6-methylbenzyl)-6-hydroxy-2-methoxy-4-methylbenzoic acid）を得た。このとき、反応式（ＸＩＶ）で示される反応において、中間体１０からビアリール化合物１を生成する収率は６１％であった。
【００９２】
得られたビアリール化合物１について、ＭＳおよび１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを測定した。そのビアリール化合物１のスペクトルデータを表３に示す。
【００９３】
【表３】
【００９４】
以上のようにして製造されたビアリール化合物１における、チロシナーゼ阻害活性を評価した。
【００９５】
［チロシナーゼ阻害活性評価方法］
（ａ）原理
チロシナーゼ（ＥＣ １．１４．１８．１）は、メラニン生成の初期反応であるアミノ酸チロシンからＬ−ＤＯＰＡ（Ｌ−β−（３，４−Dihydroxyphenyl）alanine）への水酸化、Ｌ−ＤＯＰＡからＤＯＰＡキノンへの酸化を触媒する酵素である。本試験では、Ｌ−ＤＯＰＡを基質として用い、その反応生成物であるＤＯＰＡキノンの吸収波長である４７５ｎｍにおける吸光度を測定し、ＤＯＰＡキノンの生成阻害からチロシナーゼ活性阻害率を求めた。
【００９６】
（ｂ）試験方法
前述のようにして合成したビアリール化合物１を、任意の濃度で２０％ＤＭＳＯ−１／１５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）に溶解させて試料溶液を調製する。調製した試料溶液１００μＬと１／１５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．８、株式会社ヤトロン製）４００μＬとを混合し、これにチロシナーゼ（３０ｕｎｉｔｓ、シグマ（ＳＩＧＭＡ）社製）６０μＬを加え、３７℃のウォーターバス上で２０分間馴致した。その後、２ｍＭに調製したＬ−ＤＯＰＡ（和光純薬株式会社製）４４０μＬを加えて、３７℃で５分間反応させた。これをサンプルＳとする。
【００９７】
また同様にして、試料溶液を添加しないもの（以下「コントロールＣ」という）、チロシナーゼを添加しないもの（以下「サンプルブランクＳＢｌ」という）、ならびに試料溶液およびチロシナーゼをともに添加しないもの（以下「コントロールブランクＣＢｌ）を準備した。検定試料、チロシナーゼおよびＬ−ＤＯＰＡは、いずれも１／１５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）で溶解して試験に用いた。
【００９８】
コントロールブランクＣＢｌを測定ブランクとして、サンプルＳ、コントロールＣおよびコントロールブランクＣＢｌについて、波長４７５ｎｍにおける吸光度を測定した。測定結果から、チロシナーゼ活性阻害率を下記式（Ａ）に従い、算出した。試験は３回行い、その平均を１データとして表した。チロシナーゼ活性阻害率は、その値が大きいほど、チロシナーゼ阻害活性が高いことを示す。
チロシナーゼ活性阻害率（％）＝Ｃ−｛Ｓ−（ＳＢｌ）｝／Ｃ …（Ａ）
［式中、符号ＣはコントロールＣの吸光度を示し、ＳはサンプルＳの吸光度を示し、ＳＢｌはサンプルブランクＳＢｌの吸光度を示す。］
【００９９】
［チロシナーゼ阻害活性評価結果］
前述のようにして製造したビアリール化合物１のチロシナーゼ活性阻害率は、処理濃度５０μｇ／ｍｌで８９．９％であり、美白効果が期待できる結果となった。
【０１００】
（実施例２）
＜ビアリール化合物２の製造＞
本実施例では、下記構造式（ＸＶ）で表されるビアリール化合物２である４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，３−ジメチルベンジル)−５−メチルベンゼン−１，３−ジオール（4-(4-Hydroxy-6-methoxy-2,3-dimethylbenzyl)-5-methyl-benzene-1,3-diol）を化学合成して得る。ここで、下記構造式（ＸＶ）は、前記構造式（６）に対応する。
【０１０１】
【化３６】
【０１０２】
ビアリール化合物２は、前述したビアリール化合物１と同様にして合成することができる。
【０１０３】
具体的には、前述した原料化合物１の代わりに、下記構造式（ＸＶＩ）で表される原料化合物３を用いて、ステップ１に対応した反応を行う。なお、ステップ２はビアリール化合物１と同様にして行う。
【０１０４】
【化３７】
【０１０５】
ビアリール化合物２の製造においては、前述したステップ１に対応して、原料化合物３の２位の水酸基をＴＢＳ基などの保護基で保護し、６位の水酸基をメトキシ基とし、５位に臭素を導入する。そして、５位の臭素をホウ素化して下記構造式（ＸＶＩＩ）で表される中間体１１を得る。
【０１０６】
【化３８】
【０１０７】
そして、前述したステップ３に対応して、中間体１１と、前述したステップ２で生成した中間体６とを反応させた後、脱保護して、構造式（ＸＶ）で表されるビアリール化合物２（4-(4-Hydroxy-6-methoxy-2,3-dimethylbenzyl)-5-methyl-benzene-1,3-diol）を得ることができる。
【０１０８】
（実施例３）
＜ビアリール化合物３の製造＞
本実施例では、下記構造式（ＸＶＩＩＩ）で表されるビアリール化合物３である４−（４−ヒドロキシ−２−メトキシ−６−メチルベンジル）−５−メチルベンゼン−１，３−ジオール（4-(4-Hydroxy-2-methoxy-6-methyl-benzyl)-5-methyl-benzene-1,3-diol）を化学合成して得る。ここで、下記構造式（ＸＶＩＩＩ）は、前記構造式（９）に対応する。
【０１０９】
【化３９】
【０１１０】
ビアリール化合物３は、前述したビアリール化合物１と同様にして合成することができる。
【０１１１】
具体的には、前述した原料化合物１の代わりに、下記構造式（ＸＩＸ）で表される原料化合物４を用いて、ステップ１に対応した反応を行う。なお、ステップ２はビアリール化合物１と同様にして行う。
【０１１２】
【化４０】
【０１１３】
ビアリール化合物３の製造においては、前述したステップ１に対応して、原料化合物４の２位の水酸基をＴＢＳ基などの保護基で保護し、６位の水酸基をメトキシ基とし、５位に臭素を導入する。そして、５位の臭素をホウ素化して下記構造式（ＸＸ）で表される中間体１２を得る。
【０１１４】
【化４１】
【０１１５】
そして、前述したステップ３に対応して、中間体１２と、前述したステップ２で生成した中間体６とを反応させた後、脱保護して、構造式（ＸＶＩＩＩ）で表されるビアリール化合物３（4-(4-Hydroxy-2-methoxy-6-methyl-benzyl)-5-methyl-benzene-1,3-diol）を得ることができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、美白剤として有用なチロシナーゼ阻害活性のあるビアリール化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
肌の黒化、シミ、ソバカスなどは、ホルモンの分泌異常や紫外線刺激などの影響を受けて増加または活性化したメラノサイト中でチロシナーゼの働きによってチロシンからメラニンが生成し、それが皮膚組織に放出され沈着するために生じる。
【０００３】
そこで、上記機構によるメラニンの生成を阻止するため、チロシナーゼの作用を阻害する種々の物質が化粧品や食品の分野で従来から使われ、または提案されている。
【０００４】
たとえば、特許文献１には、ハナビラタケ科ハナビラタケ属に属する食用キノコであるハナビラタケ（学名：Sparassis crispa）の抽出物を含む化粧料が開示されている。特許文献１では、チロシナーゼ阻害活性を有して美白効果のあるハナビラタケ抽出物として、ハナビラタケからクロロホルムを用いて抽出される画分、ならびにハナビラタケからエタノール、アセトンおよびヘキサンを用いて抽出される画分が挙げられている。
【０００５】
【特許文献１】特開２００５−２８１２２４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
特許文献１に開示されるように、チロシナーゼ阻害活性を有する物質として、キノコ類などの植物の抽出物は、数多く提案されている。しかしながら、チロシナーゼ阻害活性を有する化合物を、化学合成法によって得ることは、あまり提案されていないのが現状である。
【０００７】
したがって本発明の目的は、美白剤として有用なチロシナーゼ阻害活性のあるビアリール化合物を、化学合成法によって得るビアリール化合物の製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、２位の水酸基を所定の保護基で保護し、５位をホウ素化した下記式（１）
【０００９】
【化１０】
［式中、（Ｐｒ１）は保護基を示す。］
【００１０】
で表される化合物と、
２位および４位の水酸基を所定の保護基で保護し、１位を臭素化した下記式（２）
【００１１】
【化１１】
［式中、（Ｐｒ２）は保護基を示す。］
【００１２】
で表される化合物とを反応させた後、脱保護して、下記構造式（３）
【００１３】
【化１２】
【００１４】
で表されるビアリール化合物を得ることを特徴とするビアリール化合物の製造方法である。
【００１５】
また本発明は、２位の水酸基を所定の保護基で保護し、５位をホウ素化した下記式（４）
【００１６】
【化１３】
［式中、（Ｐｒ３）は保護基を示す。］
【００１７】
で表される化合物と、
２位および４位の水酸基を所定の保護基で保護し、１位を臭素化した下記式（５）
【００１８】
【化１４】
［式中、（Ｐｒ４）は保護基を示す。］
【００１９】
で表される化合物とを反応させた後、脱保護して、下記構造式（６）
【００２０】
【化１５】
【００２１】
で表されるビアリール化合物を得ることを特徴とするビアリール化合物の製造方法である。
【００２２】
また本発明は、２位の水酸基を所定の保護基で保護し、５位をホウ素化した下記式（７）
【００２３】
【化１６】
［式中、（Ｐｒ５）は保護基を示す。］
【００２４】
で表される化合物と、
２位および４位の水酸基を所定の保護基で保護し、１位を臭素化した下記式（８）
【００２５】
【化１７】
［式中、（Ｐｒ６）は保護基を示す。］
【００２６】
で表される化合物とを反応させた後、脱保護して、下記構造式（９）
【００２７】
【化１８】
【００２８】
で表されるビアリール化合物を得ることを特徴とするビアリール化合物の製造方法である。
【発明の効果】
【００２９】
本発明によれば、２位の水酸基を所定の保護基で保護し、５位をホウ素化した式（１）で表される化合物と、２位および４位の水酸基を所定の保護基で保護し、１位を臭素化した式（２）で表される化合物とを反応させた後、脱保護して、下記構造式（３）
【００３０】
【化１９】
【００３１】
で表されるビアリール化合物を合成することができる。この構造式（３）で表されるビアリール化合物は、チロシナーゼに対する阻害活性（以下「チロシナーゼ阻害活性」という）を有し、美白効果が期待できる。
【００３２】
また本発明によれば、２位の水酸基を所定の保護基で保護し、５位をホウ素化した式（４）で表される化合物と、２位および４位の水酸基を所定の保護基で保護し、１位を臭素化した式（５）で表される化合物とを反応させた後、脱保護して、下記構造式（６）
【００３３】
【化２０】
【００３４】
で表されるビアリール化合物を合成することができる。この構造式（６）で表されるビアリール化合物は、チロシナーゼ阻害活性を有し、美白効果が期待できる。
【００３５】
また本発明によれば、２位の水酸基を所定の保護基で保護し、５位をホウ素化した式（７）で表される化合物と、２位および４位の水酸基を所定の保護基で保護し、１位を臭素化した式（８）で表される化合物とを反応させた後、脱保護して、下記構造式（９）
【００３６】
【化２１】
【００３７】
で表されるビアリール化合物を合成することができる。この構造式（９）で表されるビアリール化合物は、チロシナーゼ阻害活性を有し、美白効果が期待できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３８】
本発明は、化粧料の材料として有用なチロシナーゼ阻害活性を有するビアリール化合物を化学合成法によって得るビアリール化合物の製造方法を提供する。本発明のビアリール化合物の製造方法では、２位の水酸基を所定の保護基で保護し、５位をホウ素化した特定構造の化合物と、２位および４位の水酸基を所定の保護基で保護し、１位を臭素化した特定構造の化合物とを反応させた後、脱保護して、特定構造を有するビアリール化合物１、２および３を化学合成して得る。
【００３９】
以下、本発明の詳細を、実施例に基づいて説明する。
（実施例１）
＜ビアリール化合物１の製造＞
本実施例では、下記構造式（Ｉ）で表されるビアリール化合物１である３−（２，４−ジヒドロキシ−６−メチルベンジル）−６−ヒドロキシ−２−メトキシ−４−メチル安息香酸（3-(2,4-dihydroxy-6-methylbenzyl)-6-hydroxy-2-methoxy-4-methylbenzoic acid
）を化学合成して得る。ここで、下記構造式（Ｉ）は、前記構造式（３）に対応する。
【００４０】
【化２２】
【００４１】
ビアリール化合物１の合成は、３つのステップからなる。ステップ１では、原料化合物１から中間体１，２を生成し、さらに中間体２から中間体３を生成する。ステップ２では、原料化合物２から中間体４，５を生成し、さらに中間体５から中間体６を生成する。ステップ３では、中間体３から中間体７を生成し、得られた中間体７と中間体６とを反応させて中間体８を生成する。そして、得られた中間体８から中間体９，１０を生成し、さらに中間体１０から最終生成物であるビアリール化合物１を生成する。
【００４２】
［ステップ１］
（中間体１の合成）
下記構造式（ＩＩ）で表される原料化合物１（Methyl-2,6-dihydroxy-4-methyl-
benzoate）の２位の水酸基を保護基で保護して、中間体１を得る。
【００４３】
【化２３】
【００４４】
原料化合物１の２位の水酸基の保護基としては、２位の水酸基を保護するとともに、後述する中間体３において５位の位置に選択的に臭素を導入できるように、立体構造の大きい基である必要がある。このような保護基としては、たとえば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（tert-butyldimethylsilyl）基、トリメチルシリル（trimethylsilyl）基、トリエチルシリル（triethylsilyl）基、トリイソプロピルシリル（triisopropylsilyl）基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（tert-butyldiphenylsilyl）基、ジエチルイソプロピルシリル（diethylisopropylsilyl）基、ジメチルイソプロピルシリル（
dimethylisopropylsilyl）基、ジメチルフェニルシリル（dimethylphenylsilyl）基、
ジフェニルイソプロピルシリル（diphenylisopropylsilyl）基、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルシリル（di-tert-butylmethylsilyl）基、メチルジイソプロピルシリル（
methyldiisopropylsilyl）基、メチルジフェニルシリル（methyldiphenylsilyl）基、
ｔｅｒｔ−ブチルフェニルシリル（tert-butylphenylsilyl）基、ｔｅｒｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（tert-butylmethoxyphenylsilyl）基、テキシルジメチルシリル（
thexyldimethylsilyl）基などを挙げることができる。
【００４５】
本実施例では、上記保護基の中でも、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（tert-
butyldimethylsilyl）基（略称：ＴＢＳ基）で、原料化合物１の２位の水酸基を保護して中間体１（Methyl-2-tert-butyldimethylsilyl-6-hydroxy-4-methylbenzoate）を得る。その反応式（ＩＩＩ）を以下に示す。
【００４６】
【化２４】
【００４７】
反応式（ＩＩＩ）に示す反応は、アルゴン雰囲気下で行った。６０％ＮａＨ（ナトリウムハイドライド）７２０ｍｇ（１８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）に懸濁し、無水ＴＨＦに原料化合物１を１．０９３ｇ（６ｍｍｏｌ）溶解した溶液を０℃で滴下した。その後、混合液を３０分間撹拌し、無水ＴＨＦにｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（tert-butyldimethylsilyl chrolide、略称：ＴＢＳ−Ｃｌ）を１．０８５ｇ（７．２ｍｍｏｌ）溶解した溶液を０℃でゆっくりと滴下した。その後、室温（２０〜３０℃程度）で一晩撹拌して反応させた。
【００４８】
なお、薄層クロマトグラフィー(展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１)で、中間体１（Methyl-2-tert-butyldimethylsilyl-6-hydroxy-4-methylbenzoate）が生成していることを確認した。
【００４９】
（中間体２の合成）
前述のようにして合成した中間体１の６位の水酸基をメトキシ基として中間体２を得る。その反応式（ＩＶ）を以下に示す。
【００５０】
【化２５】
【００５１】
反応式（ＩＶ）に示す反応は、アルゴン雰囲気下で行った。前述のようにして中間体１が生成された反応液に、ヨウ化メチル（ＣＨ３Ｉ）を７４０μｌ（１２ｍｍｏｌ）滴下し、２０〜８０℃（本実施例では４０℃）で２時間還流した。反応終了後、反応液に水と酢酸エチルを添加して相分離させ、回収した酢酸エチル相を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）を用いて精製し、２９７．９ｇ（０．９６ｍｍｏｌ）の中間体２（Methyl-2-tert-butyldimethylsilyl-6-
methoxy-4-methylbenzoate）を得た。このとき、反応式（ＩＶ）で示される反応において、中間体１から中間体２を生成する収率は１６％であった。
【００５２】
（中間体３の合成）
前述のようにして合成した中間体２の５位に臭素を導入して中間体３を得る。その反応式（Ｖ）を以下に示す。
【００５３】
【化２６】
【００５４】
反応式（Ｖ）に示す反応は、空気中で行った。まず、Ｎ−ブロモこはく酸イミド（N-
Bromosuccinimide、略称：ＮＢＳ）１７０．９ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）と、塩化鉄（ＩＩＩ）（ＦｅＣｌ３）１５．６ｍｇ（０．０９６ｍｍｏｌ）とを無水アセトニトリルに溶解した。そして、この溶液に中間体２を２９７．９ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）添加し、室温（２０〜３０℃程度）で２０分間反応させた。
【００５５】
このとき、ＮＢＳとＦｅＣｌ３とを無水アセトニトリルに溶解した後に、中間体２を添加して反応させることが重要である。つまり、たとえば、無水アセトニトリルにＮＢＳを溶解させた溶液に中間体２を添加し、次いでＦｅＣｌ３を添加しても、反応は全く進行しない。
【００５６】
反応終了後、反応液に水と酢酸エチルを添加して相分離させ、回収した酢酸エチル相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。その液をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）を用いて精製し、３３．４ｍｇ（０．０８６ｍｍｏｌ）の中間体３（Methyl-2-tert-butyldimethylsilyl-
5-bromo-6-methoxy-4-methylbenzoate）を得た。このとき、反応式（Ｖ）で示される反応において、中間体２から中間体３を生成する収率は９％であった。
【００５７】
得られた中間体３について、ＭＳおよび１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを測定した。その中間体３のスペクトルデータを表１に示す。
【００５８】
【表１】
【００５９】
一般的にＴＢＳ基のｔｅｒｔ−ブチル基はイオン化しやすい。そのため、ＭＳデータにおいて、ＭＳは分子量から５７（ｔｅｒｔ−ブチル基）少ないイオンピークが大きく検出される。そのため、分子イオンピークは極端に小さい、もしくは検出されない。なお、臭素の付加位置については、ＮＯＥで６．６６ｐｐｍ（ベンゼン環由来の水素）を照射した時に、２．３７ｐｐｍのメチル基のシグナルが増幅することにより確認した。
【００６０】
［ステップ２］
（中間体４の合成）
下記構造式（ＶＩ）で表される原料化合物２（2,4-dihydroxy-6-methylbenzaldehyde）の２位および４位の水酸基を保護基で保護して、中間体４を得る。
【００６１】
【化２７】
【００６２】
原料化合物２の２位および４位の水酸基の保護基としては、たとえば、メチルメチルエーテル（methylmethylether）基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（tert-butoxycarbonyl）基、２−メトキシエトキシメチル（2-methoxyethoxymethyl）基、ｔｅｒｔ−ブチル（
tert-butyl）基、メチルチオメチル（methylthiomethyl）基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（tert-butyldimethylsilyl）基、トリメチルシリル（trimethylsilyl）基、トリエチルシリル（triethylsilyl）基、トリイソプロピルシリル（triisopropylsilyl）基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（tert-butyldiphenylsilyl）基、ジエチルイソプロピルシリル（diethylisopropylsilyl）基、ジメチルイソプロピルシリル（
dimethylisopropylsilyl）基、ジメチルフェニルシリル（dimethylphenylsilyl）基、ジフェニルイソプロピルシリル（diphenylisopropylsilyl）基、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルシリル（di-tert-butylmethylsilyl）基、メチルジイソプロピルシリル（
methyldiisopropylsilyl）基、メチルジフェニルシリル（methyldiphenylsilyl）基、ｔｅｒｔ−ブチルフェニルシリル（tert-butylphenylsilyl）基、ｔｅｒｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（tert-butylmethoxyphenylsilyl）基、テキシルジメチルシリル（
thexyldimethylsilyl）基などを挙げることができる。
【００６３】
本実施例では、上記保護基の中でも、メチルメチルエーテル（methylmethylether）基（略称：ＭＯＭ基）で、原料化合物２の２位および４位の水酸基を保護して、中間体４（
2,4-dimethoxymethyl-6-methylbenzaldehyde）を得る。その反応式（ＶＩＩ）を以下に示す。
【００６４】
【化２８】
【００６５】
反応式（ＶＩＩ）に示す反応は、アルゴン雰囲気下で行った。６０％ＮａＨ（ナトリウムハライド）９４８ｍｇ（３９．５ｍｍｏｌ）と原料化合物２の２．００２９ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）とを、無水ＴＨＦに懸濁し、０℃で５分間撹拌した。その後、混合液に、クロロメチルメチルエーテル（Chloromethylmethylether、略称：ＭＯＭ−Ｃｌ）を３．０ｍｌ（３９．５ｍｍｏｌ）滴下し、２５〜８０℃（本実施例では６５℃）で一晩撹拌した。反応終了後、反応液に水と酢酸エチルを添加して相分離させ、回収した酢酸エチル相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。その液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）を用いて精製し、２．３ｇ（９．６ｍｍｏｌ）の中間体４（2,4-dimethoxymethyl-6-methylbenzaldehyde）を得た。このとき、反応式（ＶＩＩ）で示される反応において、原料化合物２から中間体４を生成する収率は７３％であった。
【００６６】
（中間体５の合成）
前述のようにして合成した中間体４のアルデヒド基を水酸基として中間体５を得る。ここで、中間体４はアルデヒドであるので、カルボン酸へと酸化しやすい。そのため、中間体４を得る反応が終了して直ちに、中間体５を得る反応を進めなければならない。その反応式（ＶＩＩＩ）を以下に示す。
【００６７】
【化２９】
【００６８】
反応式（ＶＩＩＩ）に示す反応は、空気中で行った。水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）７２３ｍｇ（１９．１ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、そこへメタノールに中間体４を２．３ｇ（９．６ｍｍｏｌ）溶解した溶液を滴下し、３０分間撹拌した。その後、反応液に水とクロロホルムを添加して相分離させ、回収したクロロホルム相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。その液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、１．７ｇ（７．０ｍｍｏｌ）の中間体５（2,4-dimethoxymethyl-6-methylbenzylalcohol）を得た。このとき、反応式（ＶＩＩＩ）で示される反応において、中間体４から中間体５を生成する収率は７３％であった。
【００６９】
（中間体６の合成）
前述のようにして合成した中間体５の水酸基を臭素化して中間体６を得る。その反応式（ＩＸ）を以下に示す。
【００７０】
【化３０】
【００７１】
反応式（ＩＸ）に示す反応は、アルゴン雰囲気下で行った。Ｎ−ブロモこはく酸イミド（N-Bromosuccinimide、略称：ＮＢＳ）１０７ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）と、ジメチルスルフィド（（ＣＨ３）２Ｓ）５３ｍｌ（０．５ｍｍｏｌ）とを無水ジクロロメタンに溶解し、０℃で１０分間撹拌した。反応液を０℃未満（本実施例では−２０℃）にして、中間体５を９７ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）添加し、その後、０℃で２時間撹拌した。そして、反応液に水とジクロロメタンを添加して相分離させ、回収したジクロロメタン相を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮後、活性アルミナが充填されたカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）を用いて精製し、３６ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の中間体６（
2,4-Dimethoxymethyl-6-methylbenzyl-bromide）を得た。このとき、反応式（ＩＸ）で示される反応において、中間体５から中間体６を生成する収率は３０％であった。
【００７２】
得られた中間体６について、ＭＳおよび１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを測定した。その中間体６のスペクトルデータを表２に示す。
【００７３】
【表２】
【００７４】
ここで、中間体５を反応液に添加するときの温度は、前述したように０℃未満であることが重要である。中間体５を反応液に添加するときの温度が０℃以上である場合には、目的とする中間体６を得ることができない。また、臭素化に使用する試薬は、ＮＢＳと（ＣＨ３）２Ｓとの組み合わせであることが重要である。たとえば、四臭化炭素（ＣＢｒ４）とトリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）との組み合わせ、ＮＢＳとＰｈ３Ｐとの組み合わせ、トリブロモホスフィン（ＰＢｒ３）とピリジンとの組み合わせでは、反応が進まず中間体６を得ることができない。また、臭素以外の他のハロゲンである塩素やヨウ素では、中間体５の水酸基をハロゲン化することができない。また、中間体６は不安定で、薄黄色の油状物質が橙色の結晶へとすぐに変化してしまう。そのため、生成物である中間体６を精製するときには、前述したように、活性アルミナを用いた精製を行う必要があり、シリカゲルカラムでは中間体６が分解してしまう。
【００７５】
［ステップ３］
（中間体７の合成）
中間体３の５位の臭素をホウ素化して中間体７を得る。その反応式（Ｘ）を以下に示す。
【００７６】
【化３１】
【００７７】
反応式（Ｘ）に示す反応は、アルゴン雰囲気下で行った。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２．１ｍｇ（２．５８μｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解した。ＰｄＣｌ２の代わりに、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ｄｂａ）２、Ｐｔ（ｄｂａ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４を用いても構わない。そして、酢酸カリウム（ＫＯＡｃ）２５．３ｍｇ（０．２５８ｍｍｏｌ）と、ビス（ピナコラート）ジボロン（Bis(pinacolate)diboron）２４．０ｍｇ（０．０９４６ｍｍｏｌ）を添加後、次いで中間体３の３３．４ｍｇ（０．０８６ｍｍｏｌ）を加え、４０〜１００℃（本実施例では８０℃）で２時間還流した。このとき、酢酸カルシウムの代わりに、カリウムフェノキシド、トリエチルアミン（Triethylamine）、ジイソプロピルエチルアミン（diisopropylethylamine）、炭酸カリウムを用いても構わない。
【００７８】
なお、薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で、中間体７（Methyl-6-(tert-butyldimethylsiloxy)-2-methoxy-4-methyl-3-(4,4,5,5-
tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoate）が生成していることを確認した。
【００７９】
ここで、本実施例では、前述のように、ホウ素化を行う試薬としてビス（ピナコラート）ジボロンを用いたが、１量体であるピナコールボラン（4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-
dioxaborolane）をホウ素化試薬として用いた場合には、中間体３の５位の臭素をホウ素化することができない。
【００８０】
（中間体８の合成）
２位の水酸基をＴＢＳ基で保護し、５位をホウ素化した化合物である中間体７と、２位および４位の水酸基をＭＯＭ基で保護し、１位を臭素化した中間体６とを反応させて中間体８を得る。その反応式（ＸＩ）を以下に示す。
【００８１】
【化３２】
【００８２】
反応式（ＸＩ）に示す反応は、アルゴン雰囲気下で行った。前述のようにして中間体７が生成された反応液に、Ｂａ（ＯＨ）２・８Ｈ２Ｏを８１．４ｍｇ（０．２５８ｍｍｏｌ）、中間体６を２６．２ｍｇ（０．０８６ｍｍｏｌ）加え、６０〜１２０℃（本実施例では１００℃）で１時間還流した。反応液をセライトろ過し、ジクロロメタンで抽出後、飽和食塩水で洗浄した。ジクロロメタン相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、そのろ液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）を用いて精製し、３３．１ｍｇ（６１．９μｍｏｌ）の中間体８（
Methyl-3-(2,4-bis(methoxymethyl)-6-methylbenzyl)-6-(tert-butyldimethyl-silyloxy)-2-methoxy-4-methylbenzoate）を得た。このとき、反応式（ＸＩ）で示される反応において、中間体７と中間体６とを反応させて中間体８を生成する収率は７２％であった。
【００８３】
（中間体９の合成）
前述のようにして合成した中間体８のＴＢＳ保護基を脱離して脱保護し、中間体９を得る。その反応式（ＸＩＩ）を以下に示す。
【００８４】
【化３３】
【００８５】
反応式（ＸＩＩ）に示す反応は、空気中で行った。中間体８の３３．１ｍｇ（６１．９μｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、そこへＢｕ４ＮＦを６４．７ｍｇ（０．２４７６ｍｍｏｌ）加えて、室温（２０〜３０℃程度）で２０分間反応させた。その後、酢酸エチルを加え、飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液で洗浄した。そして、酢酸エチル相をさらに飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。その液をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル)を用いて精製し、１７．６ｍｇ（４２．０μｍｏｌ）の中間体９（Methyl-3-(2,4-
bis(methoxymethyl)-6-methylbenzyl)-6-hydroxy-2-methoxy-4-methylbenzoate）を得た。このとき、反応式（ＸＩＩ）で示される反応において、中間体８から中間体９を生成する収率は６８％であった。
【００８６】
（中間体１０の合成）
前述のようにして合成した中間体９のＭＯＭ保護基を脱離して脱保護し、中間体１０を得る。その反応式（ＸＩＩＩ）を以下に示す。
【００８７】
【化３４】
【００８８】
反応式（ＸＩＩＩ）に示す反応は、空気中で行った。ヨウ化ナトリウム（ＮａＩ）６３．０ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）と、トリメチルシリルクロライド（
Trimethylsilylchrolide、略称ＴＭＳ−Ｃｌ）４５．６ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）とをアセトニトリルに溶解し、そこへ中間体９を１７．６ｍｇ（４２．０μｍｏｌ）添加して、室温（２０〜３０℃程度）で１５分間反応させた。その後、酢酸エチルと飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液とを加えて、さらに１時間撹拌し、酢酸エチル相を回収した。酢酸エチル相を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その後、ろ過したろ液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２０：１）を用いて精製し、１１．９ｍｇ（３５．７μｍｏｌ）の中間体１０（Methyl-3-(2,4-dihydroxy-6-methylbenzyl)-6-hydroxy-2-methoxy-4-methylbenzoate）を得た。このとき、反応式（ＸＩＩＩ）で示される反応において、中間体９から中間体１０を生成する収率は８５％であった。
【００８９】
（ビアリール化合物１の合成）
前述のようにして合成した中間体１０から目的化合物である構造式（Ｉ）で表されるビアリール化合物１を得る。その反応式（ＸＩＶ）を以下に示す。
【００９０】
【化３５】
【００９１】
反応式（ＸＩＶ）に示す反応は、空気中で行った。中間体１０の１１．９ｍｇ（３５．７μｍｏｌ）をアセトニトリルに溶解し、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）を０．０１Ｎになるように加え、室温（２０〜３０℃程度）で１時間反応させた。その後、反応液に酢酸エチルを加え、酢酸エチル相を水で洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝５：１）を用いて精製し、６．９ｍｇ（２１．７μｍｏｌ）のビアリール化合物１（3-(2,4-dihydroxy-
6-methylbenzyl)-6-hydroxy-2-methoxy-4-methylbenzoic acid）を得た。このとき、反応式（ＸＩＶ）で示される反応において、中間体１０からビアリール化合物１を生成する収率は６１％であった。
【００９２】
得られたビアリール化合物１について、ＭＳおよび１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを測定した。そのビアリール化合物１のスペクトルデータを表３に示す。
【００９３】
【表３】
【００９４】
以上のようにして製造されたビアリール化合物１における、チロシナーゼ阻害活性を評価した。
【００９５】
［チロシナーゼ阻害活性評価方法］
（ａ）原理
チロシナーゼ（ＥＣ １．１４．１８．１）は、メラニン生成の初期反応であるアミノ酸チロシンからＬ−ＤＯＰＡ（Ｌ−β−（３，４−Dihydroxyphenyl）alanine）への水酸化、Ｌ−ＤＯＰＡからＤＯＰＡキノンへの酸化を触媒する酵素である。本試験では、Ｌ−ＤＯＰＡを基質として用い、その反応生成物であるＤＯＰＡキノンの吸収波長である４７５ｎｍにおける吸光度を測定し、ＤＯＰＡキノンの生成阻害からチロシナーゼ活性阻害率を求めた。
【００９６】
（ｂ）試験方法
前述のようにして合成したビアリール化合物１を、任意の濃度で２０％ＤＭＳＯ−１／１５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）に溶解させて試料溶液を調製する。調製した試料溶液１００μＬと１／１５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．８、株式会社ヤトロン製）４００μＬとを混合し、これにチロシナーゼ（３０ｕｎｉｔｓ、シグマ（ＳＩＧＭＡ）社製）６０μＬを加え、３７℃のウォーターバス上で２０分間馴致した。その後、２ｍＭに調製したＬ−ＤＯＰＡ（和光純薬株式会社製）４４０μＬを加えて、３７℃で５分間反応させた。これをサンプルＳとする。
【００９７】
また同様にして、試料溶液を添加しないもの（以下「コントロールＣ」という）、チロシナーゼを添加しないもの（以下「サンプルブランクＳＢｌ」という）、ならびに試料溶液およびチロシナーゼをともに添加しないもの（以下「コントロールブランクＣＢｌ）を準備した。検定試料、チロシナーゼおよびＬ−ＤＯＰＡは、いずれも１／１５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）で溶解して試験に用いた。
【００９８】
コントロールブランクＣＢｌを測定ブランクとして、サンプルＳ、コントロールＣおよびコントロールブランクＣＢｌについて、波長４７５ｎｍにおける吸光度を測定した。測定結果から、チロシナーゼ活性阻害率を下記式（Ａ）に従い、算出した。試験は３回行い、その平均を１データとして表した。チロシナーゼ活性阻害率は、その値が大きいほど、チロシナーゼ阻害活性が高いことを示す。
チロシナーゼ活性阻害率（％）＝Ｃ−｛Ｓ−（ＳＢｌ）｝／Ｃ …（Ａ）
［式中、符号ＣはコントロールＣの吸光度を示し、ＳはサンプルＳの吸光度を示し、ＳＢｌはサンプルブランクＳＢｌの吸光度を示す。］
【００９９】
［チロシナーゼ阻害活性評価結果］
前述のようにして製造したビアリール化合物１のチロシナーゼ活性阻害率は、処理濃度５０μｇ／ｍｌで８９．９％であり、美白効果が期待できる結果となった。
【０１００】
（実施例２）
＜ビアリール化合物２の製造＞
本実施例では、下記構造式（ＸＶ）で表されるビアリール化合物２である４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，３−ジメチルベンジル)−５−メチルベンゼン−１，３−ジオール（4-(4-Hydroxy-6-methoxy-2,3-dimethylbenzyl)-5-methyl-benzene-1,3-diol）を化学合成して得る。ここで、下記構造式（ＸＶ）は、前記構造式（６）に対応する。
【０１０１】
【化３６】
【０１０２】
ビアリール化合物２は、前述したビアリール化合物１と同様にして合成することができる。
【０１０３】
具体的には、前述した原料化合物１の代わりに、下記構造式（ＸＶＩ）で表される原料化合物３を用いて、ステップ１に対応した反応を行う。なお、ステップ２はビアリール化合物１と同様にして行う。
【０１０４】
【化３７】
【０１０５】
ビアリール化合物２の製造においては、前述したステップ１に対応して、原料化合物３の２位の水酸基をＴＢＳ基などの保護基で保護し、６位の水酸基をメトキシ基とし、５位に臭素を導入する。そして、５位の臭素をホウ素化して下記構造式（ＸＶＩＩ）で表される中間体１１を得る。
【０１０６】
【化３８】
【０１０７】
そして、前述したステップ３に対応して、中間体１１と、前述したステップ２で生成した中間体６とを反応させた後、脱保護して、構造式（ＸＶ）で表されるビアリール化合物２（4-(4-Hydroxy-6-methoxy-2,3-dimethylbenzyl)-5-methyl-benzene-1,3-diol）を得ることができる。
【０１０８】
（実施例３）
＜ビアリール化合物３の製造＞
本実施例では、下記構造式（ＸＶＩＩＩ）で表されるビアリール化合物３である４−（４−ヒドロキシ−２−メトキシ−６−メチルベンジル）−５−メチルベンゼン−１，３−ジオール（4-(4-Hydroxy-2-methoxy-6-methyl-benzyl)-5-methyl-benzene-1,3-diol）を化学合成して得る。ここで、下記構造式（ＸＶＩＩＩ）は、前記構造式（９）に対応する。
【０１０９】
【化３９】
【０１１０】
ビアリール化合物３は、前述したビアリール化合物１と同様にして合成することができる。
【０１１１】
具体的には、前述した原料化合物１の代わりに、下記構造式（ＸＩＸ）で表される原料化合物４を用いて、ステップ１に対応した反応を行う。なお、ステップ２はビアリール化合物１と同様にして行う。
【０１１２】
【化４０】
【０１１３】
ビアリール化合物３の製造においては、前述したステップ１に対応して、原料化合物４の２位の水酸基をＴＢＳ基などの保護基で保護し、６位の水酸基をメトキシ基とし、５位に臭素を導入する。そして、５位の臭素をホウ素化して下記構造式（ＸＸ）で表される中間体１２を得る。
【０１１４】
【化４１】
【０１１５】
そして、前述したステップ３に対応して、中間体１２と、前述したステップ２で生成した中間体６とを反応させた後、脱保護して、構造式（ＸＶＩＩＩ）で表されるビアリール化合物３（4-(4-Hydroxy-2-methoxy-6-methyl-benzyl)-5-methyl-benzene-1,3-diol）を得ることができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２位の水酸基を所定の保護基で保護し、５位をホウ素化した下記式（１）
【化１】
［式中、（Ｐｒ１）は保護基を示す。］
で表される化合物と、
２位および４位の水酸基を所定の保護基で保護し、１位を臭素化した下記式（２）
【化２】
［式中、（Ｐｒ２）は保護基を示す。］
で表される化合物とを反応させた後、脱保護して、下記構造式（３）
【化３】
で表されるビアリール化合物を得ることを特徴とするビアリール化合物の製造方法。
【請求項２】
２位の水酸基を所定の保護基で保護し、５位をホウ素化した下記式（４）
【化４】
［式中、（Ｐｒ３）は保護基を示す。］
で表される化合物と、
２位および４位の水酸基を所定の保護基で保護し、１位を臭素化した下記式（５）
【化５】
［式中、（Ｐｒ４）は保護基を示す。］
で表される化合物とを反応させた後、脱保護して、下記構造式（６）
【化６】
で表されるビアリール化合物を得ることを特徴とするビアリール化合物の製造方法。
【請求項３】
２位の水酸基を所定の保護基で保護し、５位をホウ素化した下記式（７）
【化７】
［式中、（Ｐｒ５）は保護基を示す。］
で表される化合物と、
２位および４位の水酸基を所定の保護基で保護し、１位を臭素化した下記式（８）
【化８】
［式中、（Ｐｒ６）は保護基を示す。］
で表される化合物とを反応させた後、脱保護して、下記構造式（９）
【化９】
で表されるビアリール化合物を得ることを特徴とするビアリール化合物の製造方法。
【請求項１】
２位の水酸基を所定の保護基で保護し、５位をホウ素化した下記式（１）
【化１】
［式中、（Ｐｒ１）は保護基を示す。］
で表される化合物と、
２位および４位の水酸基を所定の保護基で保護し、１位を臭素化した下記式（２）
【化２】
［式中、（Ｐｒ２）は保護基を示す。］
で表される化合物とを反応させた後、脱保護して、下記構造式（３）
【化３】
で表されるビアリール化合物を得ることを特徴とするビアリール化合物の製造方法。
【請求項２】
２位の水酸基を所定の保護基で保護し、５位をホウ素化した下記式（４）
【化４】
［式中、（Ｐｒ３）は保護基を示す。］
で表される化合物と、
２位および４位の水酸基を所定の保護基で保護し、１位を臭素化した下記式（５）
【化５】
［式中、（Ｐｒ４）は保護基を示す。］
で表される化合物とを反応させた後、脱保護して、下記構造式（６）
【化６】
で表されるビアリール化合物を得ることを特徴とするビアリール化合物の製造方法。
【請求項３】
２位の水酸基を所定の保護基で保護し、５位をホウ素化した下記式（７）
【化７】
［式中、（Ｐｒ５）は保護基を示す。］
で表される化合物と、
２位および４位の水酸基を所定の保護基で保護し、１位を臭素化した下記式（８）
【化８】
［式中、（Ｐｒ６）は保護基を示す。］
で表される化合物とを反応させた後、脱保護して、下記構造式（９）
【化９】
で表されるビアリール化合物を得ることを特徴とするビアリール化合物の製造方法。
【公開番号】特開２０１０−３７２３８（Ｐ２０１０−３７２３８Ａ）
【公開日】平成２２年２月１８日（２０１０．２．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−２００２６６（Ｐ２００８−２００２６６）
【出願日】平成２０年８月１日（２００８．８．１）
【出願人】（３９５００５４２４）
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年２月１８日（２０１０．２．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年８月１日（２００８．８．１）
【出願人】（３９５００５４２４）
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]