ビフェプルノックスメシラートの安定な多形体
本発明は、化合物７−〔４−（〔１，１’−ビフェニル〕−３−イルメチル）−１−ピペラジニル〕−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン モノメタンスルホナート（ＩＮＮＭ、ビフェプルノックスメシラート）の安定な多型体形態、該多型体形態の製造方法および製薬学的製品、殊には精神病的障害およびパーキンソン病の処置のための製薬学的製品における使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物７−〔４−（〔１，１’−ビフェニル〕−３−イルメチル）−１−ピペラジニル〕−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン モノメタンスルホナートの安定な多型体形態、該多型体形態の製造方法および製薬学的製品、特には精神病的障害およびパーキンソン病の処置のための製薬学的製品における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
化合物７−〔４−（〔１，１’−ビフェニル〕−３−イルメチル）−１−ピペラジニル〕−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン モノメタンスルホナートのメシラート（ＩＮＮＭ、ビフェプルノックスメシラート（ｂｉｆｅｐｒｕｎｏｘ ｍｅｓｉｌａｔｅ））は、式
【０００３】
【化１】
【０００４】
を有する。本化合物７−〔４−（〔１，１’−ビフェニル〕−３−イルメチル）−１−ピペラジニル〕−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン（ビフェプルノックス）の塩酸塩は、特許文献１中に記載および特許請求されており、そしてモノメタンスルホン酸塩は、特許文献２中に記載および特許請求されている。第二の特許公開明細書中には、Ｎ，Ｎ，Ｎ−ビス（２−エタノール）−ｍ−フェニルベンジルアミンの反応性メシラートエステルと７−アミノ−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロンとの間の反応によるモノメタンスルホン酸塩の直接形成が公開されている。
【０００５】
本発明者は、特許文献２中に記載の方法により、ビフェプルノックスメシラートが、以下の本出願中では多型体δ（デルタ）と称する多型体形態での粗製品（特許文献２中に記載の融点範囲、２６３〜２７５℃）として正常に得られることをここに発見した。さらに精製すると、製品は、二種の結晶性変態またはそれら二種の変態の混合物として得られる。該二種の変態の第一は、すでに述べた多型体δ（デルタ）でありそして２６５℃の純粋形態での融点を有する。第二の変態は、以下に多型体γ（ガンマ）と称する。γ多型体が主として得られる場合には、ほとんどすべての場合に該多型体と多型体δとの混合物として得られ、その混合物は約２７３℃の融点を有する。
【０００６】
さらなる研究の間に、多型体γおよびδは準安定状態であり、従って製薬学的製品中に使用した場合に数々の欠点を有するであろうと考えられた。二種の多型体γおよびδの一方のまたはそれらの混合物の予測出来ない形成も望ましくない。
【特許文献１】国際特許出願公開（ＷＯ）第９７／３６８９３号明細書
【特許文献２】国際特許出願公開（ＷＯ）第０２／０６６４４９号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、本発明の課題は、再現性を有する様式で製造できる、製薬学的使用のための７−〔４−（〔１，１’−ビフェニル〕−３−イルメチル）−１−ピペラジニル〕−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン モノメタンスルホナートの安定な結晶形態を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
７−〔４−（〔１，１’−ビフェニル〕−３−イルメチル）−１−ピペラジニル〕−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン モノメタンスルホナートが、上記の多型体の欠点を持たないもう一つの結晶性多型体形態（以下で多型体α（アルファ）と称する）も有することをここに意外にも発見した。ビフェプルノックスメシラートの該結晶性形態は、熱力学的にさらに安定である。多型体形態αは、高い大気湿度またはより高い温度でも転化を起こさない。さらに、該結晶性形態は、容易に濾過できそして高い純度を有する大きい結晶の形態に結晶化する。従って、この多型体αは、所望の場合には粒径低下の後に、固体形態のビフェプルノックスメシラートの製剤に特に適する。
【０００９】
本発明によるビフェプルノックスメシラートの結晶性多型体形態は、下記の物理化学的パラメーターにより定義される：
Ｘ線回折パターン（表１および図１参照）；
多型体形態αの融点が２７７℃である（ＤＳＣ加熱速度１０Ｋ／分）（ＤＳＣサーモグラフ、図２参照）；
ＩＲスペクトル（表２および図３）；本形態を形態γおよびδから区別するために使用できるビフェプルノックスメシラートの形態αの最も重要なＩＲ吸収バンドが表２ａに記載されている；
固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル（表３および図４）；本形態を形態γおよびδから区別するために使用できるビフェプルノックスメシラートの形態αの最も重要な１３Ｃ−ＮＭＲシフトが表３ａに記載されている；
単結晶Ｘ線回折（表４および５ならびに図５）。
【００１０】
本明細書中のすべてのデータは、例えばピーク位置およびピーク強度に影響する使用装置およびその他のパラメーターに依存するので、近似的でありそして通常の測定誤差を有するものと理解されるべきである。
【００１１】
【表１】
【００１２】
【表２】
【００１３】
【表３】
【００１４】
【表４】
【００１５】
【表５】
【００１６】
多型体形態αは、形態γおよびδと、その物理化学的パラメーター：ＤＳＣ溶融挙動、Ｘ線回折パターン、ＩＲスペクトルおよび固体１３Ｃ ＮＭＲスペクトルが本質的に異なる。形態γおよびδの物理化学的パラメーターを表１〜４、６および図６〜１５に示す。
【００１７】
本発明は、ビフェプルノックスメシラートの少なくとも約５０重量百分率（重量％）、好ましくはその少なくとも約６０重量％、さらに好ましくはその少なくとも約８０重量％、さらに有利には少なくとも約９０重量％、その上さらに好ましくはビフェプルノックスメシラートの少なくとも約９５重量％が、多型体α形態でありそしてそのγまたはδ多型体形態のいずれも本質的に含まないビフェプルノックスメシラートにも関する。本質的に
含まないとは、１０％未満、好ましくは５％ｗ／ｗ（重量／重量）の量を意味する。その上さらに好ましくはビフェプルノックスメシラートの少なくとも約９９％質量％が多型体α形態である。
【００１８】
本発明による多型体形態αの製造は、有機溶剤もしくは有機溶剤と水との混合物、好ましくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコールと水との混合物もしくはアセトニトリルと水との混合物からの再結晶により遂行される。さらに好ましくは、２−プロパノールと水との混合物またはアセトニトリルと水との混合物である。最も好ましい溶剤は、アセトニトリルと水との混合物である。多型体形態γは、ビフェプルノックスの遊離塩基を製造し、直ちに続いてメタンスルホン酸を添加しそしてメチルエチルケトンから結晶化して製造できる。
【００１９】
本発明による多型体形態αおよびγは、結晶性有効成分が当該技術分野で公知の方法により固体剤型内に存在する投与剤型に製剤できる。かかる投与剤型の例は、（場合により被覆されている）錠剤、カプセル剤、顆粒エーロゾル剤、座薬および懸濁剤でありそれらは有効成分の多型体形態αまたはγと不活性で製薬学的に許容できる賦形剤および担体とを混合物して製造できる。最も好ましくは、投与剤型は錠剤またはカプセル剤である。
【００２０】
本発明による多型体形態αおよびγの好ましい製剤において、組成物は、磨砕およびふるい分けされた有効成分の外に、ラクトース一水和物、微結晶セルロース、グリコール酸デンプンナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｓｔａｒｃｈ ｇｌｕｃｏｌａｔｅ） タイプＡ、ステアリルフマル酸ナトリウムおよび場合によりコロイド状無水シリカを含む。ラクトースの量は、錠剤コアの全重量の２０〜９０％ｗ／ｗ、好ましくは７０〜９０％ｗ／ｗそして最も好ましくは７５〜８５％ｗ／ｗである。微結晶セルロースの量は、錠剤コアの全重量の５〜９０％ｗ／ｗ、好ましくは１０〜１５％ｗ／ｗそして最も好ましくは１１〜１２％ｗ／ｗである。グリコールデンプンナトリウム タイプＡの量は、錠剤コアの全重量の０．１〜２．５％ｗ／ｗ、好ましくは０．３〜０．７％ｗ／ｗそして最も好ましくは約０．５％ｗ／ｗである。ステアリルフマル酸ナトリウムの量は、錠剤コアの全重量の０．１〜１．５％、好ましくは０．６〜１．３％ｗ／ｗそして最も好ましくは約１．０％ｗ／ｗである。コロイド状無水シリカは、粉末の流動特性を改善するために製剤中に場合により添加される。添加される場合には、それは好ましくは錠剤コアの全重量の０．０５％〜０．５％ｗ／ｗ、好ましくは約０．４％ｗ／ｗの量を添加される。被覆の量は、錠剤コアの重量の２．０％〜５．０％ｗ／ｗ、好ましくは３．０〜４．０％ｗ／ｗそして最も好ましくは約３．５％ｗ／ｗである。
【００２１】
さらなる局面において、本発明は、上記の製剤を製造する方法に関し、ここで、本発明による多型体形態αまたはγを有する有効成分を磨砕しそして続いて適当な混合機（例えばオービタル・スクリュー（ｏｒｂｉｔａｌ ｓｃｒｅｗ）混合機）（ナウタ（Ｎａｕｔａ）混合機）または拡散混合機（ビンブレンダー）と回転インペラーミル（クアドロ・コ−ミル（ｑｕａｄｒｏ ｃｏ−ｍｉｌｌ）との併用）を用いて、ラクトース一水和物、微結晶セルロース、グリコールデンプンナトリウム タイプＡ、ステアリルフマル酸ナトリウムおよび場合によりコロイド状無水シリカと混合しそして所望強度の錠剤にプレスする。錠剤製造の間に、圧力は２００〜４００ＭＰａ、好ましくは２５０〜３５０ＭＰａそして最も好ましくは３００ＭＰａである。製品は、適切な被覆装置（例えば多孔板被覆装置または流動床被覆装置）内で錠剤コア上に被覆懸濁液を噴霧して着色料および調味料で被覆される。
【００２２】
本発明による多型体形態αおよびγは、生物体に投与することにより使用できる。ビフェプルノックスメシラートは、精神病的障害またはパーキンソン病を患うヒトの処置に特に有用である。
【００２３】
下記の実施例は、本発明をさらに詳細に例示するためを意図するだけであり、従ってそれらの実施例は本発明の範囲をいかなる意味でも限定するとみなしてはならない。
【実施例１】
【００２４】
ビフェプルノックスメシラートの製造
実施例１ａ Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アセトアミドの製造．
２−アミノ−４−クロロフェノール１４３．６ｇ（１ｍｏｌ）を温和な窒素パージ下でメチルｔ−ブチルエーテル５５０ｍｌ中に懸濁した。物質が溶解するまで混合物を還流して加熱した。４０分間で無水酢酸１１２．３ｇを加えた。添加の後、混合物を１時間で２０〜２５℃まで冷却した。さらに１時間攪拌した後に、混合物を攪拌しながら０〜５℃まで冷却しそしてこの温度にさらに１時間保持した。製品を濾過分離し、メチルｔ−ブチルエーテル２００ｍｌを用いて２回洗浄しそして温和な窒素流中で乾燥するまで５０℃および１００ｍｂａｒで乾燥した。収率約９２％。
実施例１ｂ Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）アセトアミドの製造
硫酸（５０％ｗ／ｗ）２２４．５ｇを水３００ｍｌ中に溶解しそして温和な窒素パージ下で攪拌しながら２５℃まで冷却した。実施例１ａに従って製造したＮ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アセトアミド１８５．１ｇ（１ｍｏｌ）を希硫酸に加えそして強く攪拌した。低速で攪拌している反応混合物の上に形成された泡に６５％ｗ／ｗ硝酸４ｍｌを加えた。攪拌速度を上昇しそして６５％ｗ／ｗ硝酸７５ｍｌを４５分間で加え、その間温度は２３〜２６℃に保持した。混合物をさらに１時間、２３〜２６℃で強く攪拌した。次いで混合物を０〜５℃に冷却し、この温度で１時間強く攪拌した。固体を手早く濾過分離し、冷水３００ｍｌを用いて３回洗浄し、少なくとも３０分間吸引しそして温和な窒素流中で乾燥するまで５０℃および１００ｍｂａｒで乾燥した。
【００２５】
粗製品を９６％エタノール２０００ｍｌ中に懸濁し、還流するまで加熱しそして透明な溶液が得られるまで約１５分間攪拌しながら還流した。溶液を２５〜３０℃に約１時間で冷却し、その間低速で攪拌し、さらに０〜５℃まで冷却しそしてこの温度でさらに１時間攪拌した。固体を濾過分離し、冷９６％エタノール２５０ｍｌを用いて２回洗浄し、そして温和な窒素流中で乾燥するまで５０℃および１００ｍｂａｒで乾燥した。収率約７８％。
実施例１ｃ ６−アミノ−４−クロロ−２−ニトロフェノールの製造
実施例１ｂに従って製造したＮ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）アセトアミド２３０．６ｇ（１ｍｏｌ）を温和な窒素パージ下で水９５０ｍｌおよび２−プロパノール１００ｍｌの混合物中に懸濁した。３６％ｗ／ｗ塩酸３４５ｍｌ次いで水２５ｍｌを加えた。混合物を強く攪拌しながら約３０℃で還流するまで加熱しそして２時間還流した。約１時間で混合物を０〜５℃に冷却しそしてさらに１時間０〜５℃で攪拌した。固体を濾過分離し、水２５０ｍｌを用いて２回洗浄し、そして温和な窒素流中で乾燥するまで５０℃および１００ｍｂａｒで乾燥した。収率約９１％。
実施例１ｄ ５−クロロ−７−ニトロ−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロンの製造．
実施例１ｃに従って製造した６−アミノ−４−クロロ−２−ニトロフェノール１８８．６ｇ（１ｍｏｌ）を温和な窒素パージ下で酢酸エチル１０００ｍｌ中に懸濁しそして場合により存在する水を溶剤２５０ｍｌとの共沸蒸留により除去した。混合物を２０〜２５℃に冷却しそして酢酸エチル６５０ｍｌ中のスラリーとしてカルボニルジイミダゾール２２４ｇを加えた。追加して酢酸エチル１００ｍｌを加えそして混合物を２時間、冷却しないで強く攪拌した。水１０００ｍｌを加えそして混合物を１５分間攪拌した。酢酸エチル１４５０〜１５００ｍｌを約２００ｍＢａｒおよび５０℃で蒸留除去した。混合物を０〜５℃に冷却し、３６％ＨＣｌ２２５ｍｌを加えそして混合物を再び０〜５℃に冷却しそしてこの温度で１５分間攪拌した。固体を蒸留分離し、１Ｎ ＨＣｌ４００ｍｌを用いて洗浄し、冷水５００ｍｌを用いて２回および冷い水／エタノール（４／１）５００ｍｌを用いて１回洗浄し、そして温和な窒素流中で乾燥するまで５０℃および１００ｍｂａｒで乾燥した。収率約９９％。
実施例１ｅ ７−アミノ−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロンの製造
実施例１ｄに従って製造した５−クロロ−７−ニトロ−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン１０７．５ｇ（１ｍｏｌ）をエタノール１０００ｍｌ中に懸濁した。Ｐｄ／Ｃ５％９．２５ｇおよびエタノール５０ｍｌを加えそして水素圧力４ｂａｒで４〜６時間、６０〜６５℃で強く攪拌しながら混合物を水素化した。水素化が完了すると、混合物を４５℃に冷却しそしてハイフロー（Ｈｙｆｌｏ）（Ｒ）上で濾過した。ハイフローをメタノール１７５ｍｌを用いて２回洗浄した。減圧下、５０℃で溶剤５００ｍｌを蒸留除去し、次いで水２５０１ｍｌを加えそして減圧下、５０℃で蒸留して溶剤３００ｍｌを除去した。最後の手順を二回反復しそして最後に水２５０ｍｌを加えそして溶剤４００ｍｌを蒸留除去した。得られた混合物を約１時間で０〜５℃に冷却した。固体を濾過分離しそして、冷水１２５ｍｌを用いて３回洗浄し、そして温和な窒素流中で乾燥するまで５０℃および１００ｍｂａｒで乾燥した。収率約９４％。
実施例１ｆ ３−〔〔ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ〕メチル〕−１，１’−ビフェニルの製造
ジエタノールアミン１２３．４ｇ、水１００ｍｌおよびメチルエチルケトン（ＭＥＫ）１００ｍｌの混合物を製造しそしてメチルｔ−ブチルエーテル５００ｍｌに攪拌しながら温和な窒素パージ下で、３−（ブロモメチル）−１，１’−ビフェニル１２４．７５ｇをメチルｔ−ブチルエーテル７５０ｍｌと一緒に加えた。混合物を還流するまで加熱しそして１８時間還流し、次いで室温まで冷却した。その後、混合物を２Ｎ ＮａＯＨ３７５ｍｌを用いて１回および水３７５ｍｌを用いて４回洗浄した。一緒にした２Ｎ ＮａＯＨおよび水の層をメチルｔ−ブチルエーテル７５０ｍｌを用いて抽出した。一緒にしたメチルｔ−ブチルエーテル層を水２５０ｍｌで洗浄し次いで有機層からできるだけ多量のメチルｔ−ブチルエーテルを蒸留した。メチルエチルケトン１３５０ｍｌを加えそして溶剤６００ｍｌを大気圧で蒸留した。溶液を室温まで冷却しそして次の段階に使用するまで保管した。定量アッセイに基づく収率９７％。
実施例１ｇ ビフェプルノックスメシラート（粗）の製造
実施例１ｆに従って製造した３−〔〔ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ〕メチル〕−１，１’−ビフェニル１２８．９ｇのメチルエチルケトン約７５０ｍｌ中の溶液を温和な窒素パージ下で攪拌した。別の容器中で無水メタンスルホン酸２０２ｇをメチルエチルケトン６００ｍｌ中に１０〜２０℃で溶解した。メチルエチルケトン中の３−〔〔ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ〕メチル〕−１，１’−ビフェニルの溶液にトリエチルアミン２１２．８ｇよびメチルエチルケトン６０ｍｌを加えた。無水メタンスルホン酸の溶液を約４５〜６０分間で３−〔〔ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ〕メチル〕−１，１’−ビフェニル／トリエチルアミン溶液に加え、その間温度を１０℃未満に保持した。メチルエチルケトン６０ｍｌを加えそして混合物をさらに１５分間攪拌し、次いでメタンスルホン酸１０９．７ｇを滴下して加えそして添加容器を洗浄するためにメチルエチルケトン６０ｍｌを加えた。
【００２６】
実施例１ｅに従って製造した７−アミノ−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン７１．３ｇをメチルエチルケトン１００ｍｌ中に懸濁し、そして反応混合物に加え次いでメチルエチルケトン６０ｍｌを加えた。反応混合物を還流まで加熱しそして２０〜２４時間還流した。還流の２０〜２４時間後に、水４８ｍｌを加えそして混合物をさらに１時間還流した。メチルエチルケトン４２０ｍｌを加えそしてメチルエチルケトン／水４９０ｍｌを蒸留除去した。最後の工程を３回反復した。メタンスルホン酸４６．１ｇを加え、混合物をさらに１時間還流しそして１時間で室温まで冷却した。混合物をさらに０〜５℃まで冷却しそしてこの温度でさらに１時間攪拌した。固体を濾過分離しそして、冷メチルエチルケトン７５ｍｌを用いて２回洗浄し、そして温和な窒素流中で乾燥するまで５０℃および１００ｍｂａｒで乾燥した。収率約７６％。
【実施例２】
【００２７】
２−プロパノール中でビフェプルノックスメシラートの多型体形態αの製造
実施例１ｇに記載の様にして製造した粗ビフェプルノックスメシラート１０．０６ｇを２−プロパノール２００ｍｌおよび水４０ｍｌの混合物中に窒素パージ下で懸濁した。懸濁液を還流まで加熱しそして攪拌しながら１２０分間で室温まで冷却した。形成された懸濁液を攪拌しながらさらに０℃まで冷却しそしてこの温度でさらに１２０分間攪拌した。結晶を濾過分離しそして５０℃および１００ｍｂａｒで乾燥した。
【実施例３】
【００２８】
アセトニトリル中でビフェプルノックスメシラートの多型体形態αの製造
実施例１ｇに記載の様にして製造した粗ビフェプルノックスメシラート５０ｇをアセトニトリル８７５ｍｌおよび水２５０ｍｌの混合物中に窒素パージ下で懸濁した。アセトニトリル３７５ｍｌを加えそして反応混合物を還流まで加熱した。溶剤５００ｍｌを蒸留除去しそしてアセトニトリル５００ｍｌを加えそしてこの手順をもう一回反復した。溶剤をさらに５００ｍｌ蒸留した後混合物を１２０分間で室温まで冷却した。混合物を５〜０℃までさらに冷却しそしてこの温度で１２０分間攪拌した。形成された結晶を濾過分離しそしてアセトニトリルを用いて２回洗浄した。単離された結晶を温和な窒素パージ下で５０℃および１００ｍｂａｒで乾燥した。収率約８５．６％。
【実施例４】
【００２９】
ビフェプルノックスメシラートの多型体形態γの製造
実施例１ｇに記載の様にして製造したビフェプルノックスメシラート（粗）１２．５０ｇのメチルエチルケトン（ＭＥＫ）１５０ｍｌ中の懸濁液に、５％ＮａＨＣＯ３溶液７５ｍｌを約１０〜１５分間で加えた。５〜１０分間の攪拌の後、懸濁液をハイフロー（Ｒ）またはセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（Ｒ）上で別の容器中に濾過し、ここで層が分離した。水層をメチルエチルケトン１２５および７５ｍｌを用いて抽出した。メチルエチルケトン層を一緒にしそして水５０ｍｌおよび９６％エタノール１０ｍｌの混合物を用いて洗浄した。
【００３０】
１μｍフィルターを通してメチルエチルケトン層を清浄な容器中に濾過し、その後フィルターをメチルエチルケトン２５ｍｌを用いて洗浄した。メチルエチルケトンを体積約１３０ｍｌに達するまで濾過除去し、メチルエチルケトン２００ｍｌを加えそして再度体積１７５ｍｌに達するまでメチルエチルケトンを蒸留除去した。
【００３１】
次いでメチルエチルケトン５０ｍｌ中のメタンスルホン酸３．００ｇの溶液を約３０分間で加えた。５℃に冷却しそしてその温度で１．５時間攪拌した後、製品を蒸留分離しそして冷メチルエチルケトン５０ｍｌを用いて２回洗浄した。温和な窒素パージ下で５０℃および１００ｍｂａｒで乾燥した後、ビフェプルノックスメシラートのガンマ多型体が約８０％の収率で得られた。
【実施例５】
【００３２】
ビフェプルノックスメシラートの多型体形態αの１０ｍｇカプセル製剤の製造
ラクトース２．２２７ｋｇをふるい分けそして高剪断混合機内に充填した。多型体形態αのビフェプルノックスメシラート１２５ｇをふるい分けそして加えた。組成物を高剪断混合機（例えばコレットグラル（Ｃｏｌｌｅｔｔｅ Ｇｒａｌ）１０またはコレットグラル７５）を用いてそれが均質となるまで混合した（約４分間）。崩壊剤（例えばグリコール酸デンプンナトリウムＵＳＰ−ＮＦ、例えばプリモジェル（Ｐｒｉｍｏｊｅｌ）（Ｒ））２４ｇおよび滑沢剤（例えばステアリルフマル酸ナトリウム、例えばＰＲＵＶ（Ｒ））２４ｇを加えそしてそれが均質になるまで再度混合した（約１分間）。粉末をカプセルあ
たりに０．２４０ｍｇのカプセルサイズに、カプセル充填機（例えばザナシ（Ｚａｎａｓｉ）ＬＺ６４またはザナシＲＭ６３Ｄプラグ充填機）を利用して充填した。約１０，０００個の充填カプセルが得られた。
【実施例６】
【００３３】
ビフェプルノックスメシラート多型体形態αの１０ｍｇ錠剤製剤の製造
下記の手順に従って１０ｍｇの力価の錠剤を製造した（所要量は表８に示す）。ラクトース一水和物の記載量の三分の一をふるい分けそして高剪断混合機内に充填し５分間混合した。多型体形態αの磨砕ビフェプルノックスメシラートの所要量を、グリコール酸デンプンナトリウム タイプＡ０．１００ｋｇ、微結晶セルロース２．３２ｋｇおよびラクトース一水和物の残量と一緒に混合物に加えた。組成物を高剪断混合機（例えばコレットグラル１０またはコレットグラル７５）を用いてそれが均質となるまで混合した（約１０分間）。０．４２ｍｍふるいを通してふるい分けたステアリルフマル酸ナトリウム（例えばＰＲＵＶ（Ｒ））の所要量を加えそして組成物をそれが均質となるまで再度混合した（約５分間）。最終製品を３００ＭＰａで圧縮して錠剤とした。製品を指定されたオパドライ（Ｏｐａｄｒｙ）ＩＩ ＨＰ水懸濁液１５％ｍ／ｍを用いてコア重量の３．５％まで被覆した。
【００３４】
【表６】
【実施例７】
【００３５】
分析方法
ＸＲＰＤパターンは、単色光ＣｕＫα放射（管電圧４０ｋＶ、管電流４０ｍＡ）を用いて回折計により室温で測定した。ＩＲスペクトルは、水銀テルル化カドミニウム（ｍｅｒｃｕｒｙ ｃａｄｍｉｕｍ ｔｅｌｌｕｒｉｄｅ）検出器を用い２ｃｍ−１のスペクトル分解能を有する全反射減衰法（シリコン結晶）によりフーリエ変換分光ＩＲ分析計で記録した。
【００３６】
融点は、覗き蓋（ｐｉｅｒｃｅｄ ｌｉｄ）を有する４０μＬアルミニウムるつぼを用いて溶融吸熱の開始温度としてＤＳＣ装置で決定した。温度プログラム：１０Ｋ分−１で
２５℃から３００℃まで加熱、８０ｍＬ分−１の流量のＮ２雰囲気。
【００３７】
固体１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、ブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）ＡＭ３００計器
で交差分極マジック角回転（ＣＰ／ＭＡＳ）アクセサリを用いて（接触時間４ミリ秒、リサイクル遅れ３秒、スペクトル幅３０ｋＨｚ、１Ｈ９０°パルス６μ秒、回転速度約８．５ｋＨｚ）得られた。標準の４ｍｍブルカーＣＰ／ＭＡＳプローブを使用した。化学シフトは、グリシンを参照とした（Ｃ＝Ｏ共鳴に対してδｃ＝１７６．０３ｐｐｍ）。
【００３８】
アルファおよびデルタ結晶形態の分析は、ユトレヒト大学バイフート生物分子研究センター（Ｂｉｊｖｏｅｔ Ｃｅｎｔｒｅ ｆｏｒ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｕｔｒｅｃｈｔ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）で行った。γ結晶形態の分析は、ブラウンシュヴァイク大学無機および分析化学研究所内のピータージョーンズ研究室（Ｐｅｔｅｒ Ｊｏｎｅｓ’ｌａｂ ｉｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｂｒａｕｎｓｗｅｉｇ）で行った。
【００３９】
アルファ形態の結晶は、顕微鏡下でブロック形として見られ、ガンマ結晶形態のものは平板または棒状であり、一方デルタ結晶形態の結晶は丸い端部を有するブロック形に見えた。
【００４０】
各々の結晶形態について、冷窒素流内で回転陽極Ｘ線回折計内に結晶を移した。構造は自動化された直接法により解析した。窒素に結合した水素原子は、電子密度マップで位置を決定しそしてそれらの座標は精密化（ｒｅｆｉｎｅｍｅｎｔ）におけるパラメーターとして含まれた。その他の水素原子はそれらのキャリヤ原子上に乗っている算定位置で精密化に含まれた。水素以外のすべての原子は、非等方性原子変位パラメーターを用いて精密化された。水素原子は、それらのキャリヤ原子に関して、固定変位因子を与えられた。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】ビフェプルノックスメシラートの多型体形態αのＸＲＰＤパターン
【図２】ビフェプルノックスメシラートの多型体形態αのＤＳＣトレース
【図３】ビフェプルノックスメシラートの多型体形態αのＩＲ（ＡＴＲ）スペクトル
【図４】ビフェプルノックスメシラートの多型体形態αの１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル
【図５】Ｘ線結晶解析から誘導されたビフェプルノックスメシラートの多型体形態の立体配置
【図６】ビフェプルノックスメシラートの多型体形態γのＸＲＰＤパターン
【図７】ビフェプルノックスメシラートの多型体形態γのＤＳＣトレース
【図８】ビフェプルノックスメシラートの多型体形態γのＩＲ（ＡＴＲ）スペクトル
【図９】ビフェプルノックスメシラートの多型体形態γの１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル
【図１０】Ｘ線結晶解析から導かれたビフェプルノックスメシラートの多型体形態γの立体配置
【図１１】ビフェプルノックスメシラートの多型体形態δのＸＲＰＤパターン
【図１２】ビフェプルノックスメシラートの多型体形態δのＤＳＣトレース
【図１３】ビフェプルノックスメシラートの多型体形態δのＩＲ（ＡＴＲ）スペクトル
【図１４】ビフェプルノックスメシラートの多型体形態δの１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル
【図１５】Ｘ線結晶解析から導かれたビフェプルノックスメシラートの多型体形態δの立体配置
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物７−〔４−（〔１，１’−ビフェニル〕−３−イルメチル）−１−ピペラジニル〕−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン モノメタンスルホナートの安定な多型体形態、該多型体形態の製造方法および製薬学的製品、特には精神病的障害およびパーキンソン病の処置のための製薬学的製品における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
化合物７−〔４−（〔１，１’−ビフェニル〕−３−イルメチル）−１−ピペラジニル〕−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン モノメタンスルホナートのメシラート（ＩＮＮＭ、ビフェプルノックスメシラート（ｂｉｆｅｐｒｕｎｏｘ ｍｅｓｉｌａｔｅ））は、式
【０００３】
【化１】
【０００４】
を有する。本化合物７−〔４−（〔１，１’−ビフェニル〕−３−イルメチル）−１−ピペラジニル〕−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン（ビフェプルノックス）の塩酸塩は、特許文献１中に記載および特許請求されており、そしてモノメタンスルホン酸塩は、特許文献２中に記載および特許請求されている。第二の特許公開明細書中には、Ｎ，Ｎ，Ｎ−ビス（２−エタノール）−ｍ−フェニルベンジルアミンの反応性メシラートエステルと７−アミノ−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロンとの間の反応によるモノメタンスルホン酸塩の直接形成が公開されている。
【０００５】
本発明者は、特許文献２中に記載の方法により、ビフェプルノックスメシラートが、以下の本出願中では多型体δ（デルタ）と称する多型体形態での粗製品（特許文献２中に記載の融点範囲、２６３〜２７５℃）として正常に得られることをここに発見した。さらに精製すると、製品は、二種の結晶性変態またはそれら二種の変態の混合物として得られる。該二種の変態の第一は、すでに述べた多型体δ（デルタ）でありそして２６５℃の純粋形態での融点を有する。第二の変態は、以下に多型体γ（ガンマ）と称する。γ多型体が主として得られる場合には、ほとんどすべての場合に該多型体と多型体δとの混合物として得られ、その混合物は約２７３℃の融点を有する。
【０００６】
さらなる研究の間に、多型体γおよびδは準安定状態であり、従って製薬学的製品中に使用した場合に数々の欠点を有するであろうと考えられた。二種の多型体γおよびδの一方のまたはそれらの混合物の予測出来ない形成も望ましくない。
【特許文献１】国際特許出願公開（ＷＯ）第９７／３６８９３号明細書
【特許文献２】国際特許出願公開（ＷＯ）第０２／０６６４４９号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、本発明の課題は、再現性を有する様式で製造できる、製薬学的使用のための７−〔４−（〔１，１’−ビフェニル〕−３−イルメチル）−１−ピペラジニル〕−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン モノメタンスルホナートの安定な結晶形態を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
７−〔４−（〔１，１’−ビフェニル〕−３−イルメチル）−１−ピペラジニル〕−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン モノメタンスルホナートが、上記の多型体の欠点を持たないもう一つの結晶性多型体形態（以下で多型体α（アルファ）と称する）も有することをここに意外にも発見した。ビフェプルノックスメシラートの該結晶性形態は、熱力学的にさらに安定である。多型体形態αは、高い大気湿度またはより高い温度でも転化を起こさない。さらに、該結晶性形態は、容易に濾過できそして高い純度を有する大きい結晶の形態に結晶化する。従って、この多型体αは、所望の場合には粒径低下の後に、固体形態のビフェプルノックスメシラートの製剤に特に適する。
【０００９】
本発明によるビフェプルノックスメシラートの結晶性多型体形態は、下記の物理化学的パラメーターにより定義される：
Ｘ線回折パターン（表１および図１参照）；
多型体形態αの融点が２７７℃である（ＤＳＣ加熱速度１０Ｋ／分）（ＤＳＣサーモグラフ、図２参照）；
ＩＲスペクトル（表２および図３）；本形態を形態γおよびδから区別するために使用できるビフェプルノックスメシラートの形態αの最も重要なＩＲ吸収バンドが表２ａに記載されている；
固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル（表３および図４）；本形態を形態γおよびδから区別するために使用できるビフェプルノックスメシラートの形態αの最も重要な１３Ｃ−ＮＭＲシフトが表３ａに記載されている；
単結晶Ｘ線回折（表４および５ならびに図５）。
【００１０】
本明細書中のすべてのデータは、例えばピーク位置およびピーク強度に影響する使用装置およびその他のパラメーターに依存するので、近似的でありそして通常の測定誤差を有するものと理解されるべきである。
【００１１】
【表１】
【００１２】
【表２】
【００１３】
【表３】
【００１４】
【表４】
【００１５】
【表５】
【００１６】
多型体形態αは、形態γおよびδと、その物理化学的パラメーター：ＤＳＣ溶融挙動、Ｘ線回折パターン、ＩＲスペクトルおよび固体１３Ｃ ＮＭＲスペクトルが本質的に異なる。形態γおよびδの物理化学的パラメーターを表１〜４、６および図６〜１５に示す。
【００１７】
本発明は、ビフェプルノックスメシラートの少なくとも約５０重量百分率（重量％）、好ましくはその少なくとも約６０重量％、さらに好ましくはその少なくとも約８０重量％、さらに有利には少なくとも約９０重量％、その上さらに好ましくはビフェプルノックスメシラートの少なくとも約９５重量％が、多型体α形態でありそしてそのγまたはδ多型体形態のいずれも本質的に含まないビフェプルノックスメシラートにも関する。本質的に
含まないとは、１０％未満、好ましくは５％ｗ／ｗ（重量／重量）の量を意味する。その上さらに好ましくはビフェプルノックスメシラートの少なくとも約９９％質量％が多型体α形態である。
【００１８】
本発明による多型体形態αの製造は、有機溶剤もしくは有機溶剤と水との混合物、好ましくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコールと水との混合物もしくはアセトニトリルと水との混合物からの再結晶により遂行される。さらに好ましくは、２−プロパノールと水との混合物またはアセトニトリルと水との混合物である。最も好ましい溶剤は、アセトニトリルと水との混合物である。多型体形態γは、ビフェプルノックスの遊離塩基を製造し、直ちに続いてメタンスルホン酸を添加しそしてメチルエチルケトンから結晶化して製造できる。
【００１９】
本発明による多型体形態αおよびγは、結晶性有効成分が当該技術分野で公知の方法により固体剤型内に存在する投与剤型に製剤できる。かかる投与剤型の例は、（場合により被覆されている）錠剤、カプセル剤、顆粒エーロゾル剤、座薬および懸濁剤でありそれらは有効成分の多型体形態αまたはγと不活性で製薬学的に許容できる賦形剤および担体とを混合物して製造できる。最も好ましくは、投与剤型は錠剤またはカプセル剤である。
【００２０】
本発明による多型体形態αおよびγの好ましい製剤において、組成物は、磨砕およびふるい分けされた有効成分の外に、ラクトース一水和物、微結晶セルロース、グリコール酸デンプンナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｓｔａｒｃｈ ｇｌｕｃｏｌａｔｅ） タイプＡ、ステアリルフマル酸ナトリウムおよび場合によりコロイド状無水シリカを含む。ラクトースの量は、錠剤コアの全重量の２０〜９０％ｗ／ｗ、好ましくは７０〜９０％ｗ／ｗそして最も好ましくは７５〜８５％ｗ／ｗである。微結晶セルロースの量は、錠剤コアの全重量の５〜９０％ｗ／ｗ、好ましくは１０〜１５％ｗ／ｗそして最も好ましくは１１〜１２％ｗ／ｗである。グリコールデンプンナトリウム タイプＡの量は、錠剤コアの全重量の０．１〜２．５％ｗ／ｗ、好ましくは０．３〜０．７％ｗ／ｗそして最も好ましくは約０．５％ｗ／ｗである。ステアリルフマル酸ナトリウムの量は、錠剤コアの全重量の０．１〜１．５％、好ましくは０．６〜１．３％ｗ／ｗそして最も好ましくは約１．０％ｗ／ｗである。コロイド状無水シリカは、粉末の流動特性を改善するために製剤中に場合により添加される。添加される場合には、それは好ましくは錠剤コアの全重量の０．０５％〜０．５％ｗ／ｗ、好ましくは約０．４％ｗ／ｗの量を添加される。被覆の量は、錠剤コアの重量の２．０％〜５．０％ｗ／ｗ、好ましくは３．０〜４．０％ｗ／ｗそして最も好ましくは約３．５％ｗ／ｗである。
【００２１】
さらなる局面において、本発明は、上記の製剤を製造する方法に関し、ここで、本発明による多型体形態αまたはγを有する有効成分を磨砕しそして続いて適当な混合機（例えばオービタル・スクリュー（ｏｒｂｉｔａｌ ｓｃｒｅｗ）混合機）（ナウタ（Ｎａｕｔａ）混合機）または拡散混合機（ビンブレンダー）と回転インペラーミル（クアドロ・コ−ミル（ｑｕａｄｒｏ ｃｏ−ｍｉｌｌ）との併用）を用いて、ラクトース一水和物、微結晶セルロース、グリコールデンプンナトリウム タイプＡ、ステアリルフマル酸ナトリウムおよび場合によりコロイド状無水シリカと混合しそして所望強度の錠剤にプレスする。錠剤製造の間に、圧力は２００〜４００ＭＰａ、好ましくは２５０〜３５０ＭＰａそして最も好ましくは３００ＭＰａである。製品は、適切な被覆装置（例えば多孔板被覆装置または流動床被覆装置）内で錠剤コア上に被覆懸濁液を噴霧して着色料および調味料で被覆される。
【００２２】
本発明による多型体形態αおよびγは、生物体に投与することにより使用できる。ビフェプルノックスメシラートは、精神病的障害またはパーキンソン病を患うヒトの処置に特に有用である。
【００２３】
下記の実施例は、本発明をさらに詳細に例示するためを意図するだけであり、従ってそれらの実施例は本発明の範囲をいかなる意味でも限定するとみなしてはならない。
【実施例１】
【００２４】
ビフェプルノックスメシラートの製造
実施例１ａ Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アセトアミドの製造．
２−アミノ−４−クロロフェノール１４３．６ｇ（１ｍｏｌ）を温和な窒素パージ下でメチルｔ−ブチルエーテル５５０ｍｌ中に懸濁した。物質が溶解するまで混合物を還流して加熱した。４０分間で無水酢酸１１２．３ｇを加えた。添加の後、混合物を１時間で２０〜２５℃まで冷却した。さらに１時間攪拌した後に、混合物を攪拌しながら０〜５℃まで冷却しそしてこの温度にさらに１時間保持した。製品を濾過分離し、メチルｔ−ブチルエーテル２００ｍｌを用いて２回洗浄しそして温和な窒素流中で乾燥するまで５０℃および１００ｍｂａｒで乾燥した。収率約９２％。
実施例１ｂ Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）アセトアミドの製造
硫酸（５０％ｗ／ｗ）２２４．５ｇを水３００ｍｌ中に溶解しそして温和な窒素パージ下で攪拌しながら２５℃まで冷却した。実施例１ａに従って製造したＮ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アセトアミド１８５．１ｇ（１ｍｏｌ）を希硫酸に加えそして強く攪拌した。低速で攪拌している反応混合物の上に形成された泡に６５％ｗ／ｗ硝酸４ｍｌを加えた。攪拌速度を上昇しそして６５％ｗ／ｗ硝酸７５ｍｌを４５分間で加え、その間温度は２３〜２６℃に保持した。混合物をさらに１時間、２３〜２６℃で強く攪拌した。次いで混合物を０〜５℃に冷却し、この温度で１時間強く攪拌した。固体を手早く濾過分離し、冷水３００ｍｌを用いて３回洗浄し、少なくとも３０分間吸引しそして温和な窒素流中で乾燥するまで５０℃および１００ｍｂａｒで乾燥した。
【００２５】
粗製品を９６％エタノール２０００ｍｌ中に懸濁し、還流するまで加熱しそして透明な溶液が得られるまで約１５分間攪拌しながら還流した。溶液を２５〜３０℃に約１時間で冷却し、その間低速で攪拌し、さらに０〜５℃まで冷却しそしてこの温度でさらに１時間攪拌した。固体を濾過分離し、冷９６％エタノール２５０ｍｌを用いて２回洗浄し、そして温和な窒素流中で乾燥するまで５０℃および１００ｍｂａｒで乾燥した。収率約７８％。
実施例１ｃ ６−アミノ−４−クロロ−２−ニトロフェノールの製造
実施例１ｂに従って製造したＮ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）アセトアミド２３０．６ｇ（１ｍｏｌ）を温和な窒素パージ下で水９５０ｍｌおよび２−プロパノール１００ｍｌの混合物中に懸濁した。３６％ｗ／ｗ塩酸３４５ｍｌ次いで水２５ｍｌを加えた。混合物を強く攪拌しながら約３０℃で還流するまで加熱しそして２時間還流した。約１時間で混合物を０〜５℃に冷却しそしてさらに１時間０〜５℃で攪拌した。固体を濾過分離し、水２５０ｍｌを用いて２回洗浄し、そして温和な窒素流中で乾燥するまで５０℃および１００ｍｂａｒで乾燥した。収率約９１％。
実施例１ｄ ５−クロロ−７−ニトロ−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロンの製造．
実施例１ｃに従って製造した６−アミノ−４−クロロ−２−ニトロフェノール１８８．６ｇ（１ｍｏｌ）を温和な窒素パージ下で酢酸エチル１０００ｍｌ中に懸濁しそして場合により存在する水を溶剤２５０ｍｌとの共沸蒸留により除去した。混合物を２０〜２５℃に冷却しそして酢酸エチル６５０ｍｌ中のスラリーとしてカルボニルジイミダゾール２２４ｇを加えた。追加して酢酸エチル１００ｍｌを加えそして混合物を２時間、冷却しないで強く攪拌した。水１０００ｍｌを加えそして混合物を１５分間攪拌した。酢酸エチル１４５０〜１５００ｍｌを約２００ｍＢａｒおよび５０℃で蒸留除去した。混合物を０〜５℃に冷却し、３６％ＨＣｌ２２５ｍｌを加えそして混合物を再び０〜５℃に冷却しそしてこの温度で１５分間攪拌した。固体を蒸留分離し、１Ｎ ＨＣｌ４００ｍｌを用いて洗浄し、冷水５００ｍｌを用いて２回および冷い水／エタノール（４／１）５００ｍｌを用いて１回洗浄し、そして温和な窒素流中で乾燥するまで５０℃および１００ｍｂａｒで乾燥した。収率約９９％。
実施例１ｅ ７−アミノ−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロンの製造
実施例１ｄに従って製造した５−クロロ−７−ニトロ−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン１０７．５ｇ（１ｍｏｌ）をエタノール１０００ｍｌ中に懸濁した。Ｐｄ／Ｃ５％９．２５ｇおよびエタノール５０ｍｌを加えそして水素圧力４ｂａｒで４〜６時間、６０〜６５℃で強く攪拌しながら混合物を水素化した。水素化が完了すると、混合物を４５℃に冷却しそしてハイフロー（Ｈｙｆｌｏ）（Ｒ）上で濾過した。ハイフローをメタノール１７５ｍｌを用いて２回洗浄した。減圧下、５０℃で溶剤５００ｍｌを蒸留除去し、次いで水２５０１ｍｌを加えそして減圧下、５０℃で蒸留して溶剤３００ｍｌを除去した。最後の手順を二回反復しそして最後に水２５０ｍｌを加えそして溶剤４００ｍｌを蒸留除去した。得られた混合物を約１時間で０〜５℃に冷却した。固体を濾過分離しそして、冷水１２５ｍｌを用いて３回洗浄し、そして温和な窒素流中で乾燥するまで５０℃および１００ｍｂａｒで乾燥した。収率約９４％。
実施例１ｆ ３−〔〔ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ〕メチル〕−１，１’−ビフェニルの製造
ジエタノールアミン１２３．４ｇ、水１００ｍｌおよびメチルエチルケトン（ＭＥＫ）１００ｍｌの混合物を製造しそしてメチルｔ−ブチルエーテル５００ｍｌに攪拌しながら温和な窒素パージ下で、３−（ブロモメチル）−１，１’−ビフェニル１２４．７５ｇをメチルｔ−ブチルエーテル７５０ｍｌと一緒に加えた。混合物を還流するまで加熱しそして１８時間還流し、次いで室温まで冷却した。その後、混合物を２Ｎ ＮａＯＨ３７５ｍｌを用いて１回および水３７５ｍｌを用いて４回洗浄した。一緒にした２Ｎ ＮａＯＨおよび水の層をメチルｔ−ブチルエーテル７５０ｍｌを用いて抽出した。一緒にしたメチルｔ−ブチルエーテル層を水２５０ｍｌで洗浄し次いで有機層からできるだけ多量のメチルｔ−ブチルエーテルを蒸留した。メチルエチルケトン１３５０ｍｌを加えそして溶剤６００ｍｌを大気圧で蒸留した。溶液を室温まで冷却しそして次の段階に使用するまで保管した。定量アッセイに基づく収率９７％。
実施例１ｇ ビフェプルノックスメシラート（粗）の製造
実施例１ｆに従って製造した３−〔〔ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ〕メチル〕−１，１’−ビフェニル１２８．９ｇのメチルエチルケトン約７５０ｍｌ中の溶液を温和な窒素パージ下で攪拌した。別の容器中で無水メタンスルホン酸２０２ｇをメチルエチルケトン６００ｍｌ中に１０〜２０℃で溶解した。メチルエチルケトン中の３−〔〔ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ〕メチル〕−１，１’−ビフェニルの溶液にトリエチルアミン２１２．８ｇよびメチルエチルケトン６０ｍｌを加えた。無水メタンスルホン酸の溶液を約４５〜６０分間で３−〔〔ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ〕メチル〕−１，１’−ビフェニル／トリエチルアミン溶液に加え、その間温度を１０℃未満に保持した。メチルエチルケトン６０ｍｌを加えそして混合物をさらに１５分間攪拌し、次いでメタンスルホン酸１０９．７ｇを滴下して加えそして添加容器を洗浄するためにメチルエチルケトン６０ｍｌを加えた。
【００２６】
実施例１ｅに従って製造した７−アミノ−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン７１．３ｇをメチルエチルケトン１００ｍｌ中に懸濁し、そして反応混合物に加え次いでメチルエチルケトン６０ｍｌを加えた。反応混合物を還流まで加熱しそして２０〜２４時間還流した。還流の２０〜２４時間後に、水４８ｍｌを加えそして混合物をさらに１時間還流した。メチルエチルケトン４２０ｍｌを加えそしてメチルエチルケトン／水４９０ｍｌを蒸留除去した。最後の工程を３回反復した。メタンスルホン酸４６．１ｇを加え、混合物をさらに１時間還流しそして１時間で室温まで冷却した。混合物をさらに０〜５℃まで冷却しそしてこの温度でさらに１時間攪拌した。固体を濾過分離しそして、冷メチルエチルケトン７５ｍｌを用いて２回洗浄し、そして温和な窒素流中で乾燥するまで５０℃および１００ｍｂａｒで乾燥した。収率約７６％。
【実施例２】
【００２７】
２−プロパノール中でビフェプルノックスメシラートの多型体形態αの製造
実施例１ｇに記載の様にして製造した粗ビフェプルノックスメシラート１０．０６ｇを２−プロパノール２００ｍｌおよび水４０ｍｌの混合物中に窒素パージ下で懸濁した。懸濁液を還流まで加熱しそして攪拌しながら１２０分間で室温まで冷却した。形成された懸濁液を攪拌しながらさらに０℃まで冷却しそしてこの温度でさらに１２０分間攪拌した。結晶を濾過分離しそして５０℃および１００ｍｂａｒで乾燥した。
【実施例３】
【００２８】
アセトニトリル中でビフェプルノックスメシラートの多型体形態αの製造
実施例１ｇに記載の様にして製造した粗ビフェプルノックスメシラート５０ｇをアセトニトリル８７５ｍｌおよび水２５０ｍｌの混合物中に窒素パージ下で懸濁した。アセトニトリル３７５ｍｌを加えそして反応混合物を還流まで加熱した。溶剤５００ｍｌを蒸留除去しそしてアセトニトリル５００ｍｌを加えそしてこの手順をもう一回反復した。溶剤をさらに５００ｍｌ蒸留した後混合物を１２０分間で室温まで冷却した。混合物を５〜０℃までさらに冷却しそしてこの温度で１２０分間攪拌した。形成された結晶を濾過分離しそしてアセトニトリルを用いて２回洗浄した。単離された結晶を温和な窒素パージ下で５０℃および１００ｍｂａｒで乾燥した。収率約８５．６％。
【実施例４】
【００２９】
ビフェプルノックスメシラートの多型体形態γの製造
実施例１ｇに記載の様にして製造したビフェプルノックスメシラート（粗）１２．５０ｇのメチルエチルケトン（ＭＥＫ）１５０ｍｌ中の懸濁液に、５％ＮａＨＣＯ３溶液７５ｍｌを約１０〜１５分間で加えた。５〜１０分間の攪拌の後、懸濁液をハイフロー（Ｒ）またはセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（Ｒ）上で別の容器中に濾過し、ここで層が分離した。水層をメチルエチルケトン１２５および７５ｍｌを用いて抽出した。メチルエチルケトン層を一緒にしそして水５０ｍｌおよび９６％エタノール１０ｍｌの混合物を用いて洗浄した。
【００３０】
１μｍフィルターを通してメチルエチルケトン層を清浄な容器中に濾過し、その後フィルターをメチルエチルケトン２５ｍｌを用いて洗浄した。メチルエチルケトンを体積約１３０ｍｌに達するまで濾過除去し、メチルエチルケトン２００ｍｌを加えそして再度体積１７５ｍｌに達するまでメチルエチルケトンを蒸留除去した。
【００３１】
次いでメチルエチルケトン５０ｍｌ中のメタンスルホン酸３．００ｇの溶液を約３０分間で加えた。５℃に冷却しそしてその温度で１．５時間攪拌した後、製品を蒸留分離しそして冷メチルエチルケトン５０ｍｌを用いて２回洗浄した。温和な窒素パージ下で５０℃および１００ｍｂａｒで乾燥した後、ビフェプルノックスメシラートのガンマ多型体が約８０％の収率で得られた。
【実施例５】
【００３２】
ビフェプルノックスメシラートの多型体形態αの１０ｍｇカプセル製剤の製造
ラクトース２．２２７ｋｇをふるい分けそして高剪断混合機内に充填した。多型体形態αのビフェプルノックスメシラート１２５ｇをふるい分けそして加えた。組成物を高剪断混合機（例えばコレットグラル（Ｃｏｌｌｅｔｔｅ Ｇｒａｌ）１０またはコレットグラル７５）を用いてそれが均質となるまで混合した（約４分間）。崩壊剤（例えばグリコール酸デンプンナトリウムＵＳＰ−ＮＦ、例えばプリモジェル（Ｐｒｉｍｏｊｅｌ）（Ｒ））２４ｇおよび滑沢剤（例えばステアリルフマル酸ナトリウム、例えばＰＲＵＶ（Ｒ））２４ｇを加えそしてそれが均質になるまで再度混合した（約１分間）。粉末をカプセルあ
たりに０．２４０ｍｇのカプセルサイズに、カプセル充填機（例えばザナシ（Ｚａｎａｓｉ）ＬＺ６４またはザナシＲＭ６３Ｄプラグ充填機）を利用して充填した。約１０，０００個の充填カプセルが得られた。
【実施例６】
【００３３】
ビフェプルノックスメシラート多型体形態αの１０ｍｇ錠剤製剤の製造
下記の手順に従って１０ｍｇの力価の錠剤を製造した（所要量は表８に示す）。ラクトース一水和物の記載量の三分の一をふるい分けそして高剪断混合機内に充填し５分間混合した。多型体形態αの磨砕ビフェプルノックスメシラートの所要量を、グリコール酸デンプンナトリウム タイプＡ０．１００ｋｇ、微結晶セルロース２．３２ｋｇおよびラクトース一水和物の残量と一緒に混合物に加えた。組成物を高剪断混合機（例えばコレットグラル１０またはコレットグラル７５）を用いてそれが均質となるまで混合した（約１０分間）。０．４２ｍｍふるいを通してふるい分けたステアリルフマル酸ナトリウム（例えばＰＲＵＶ（Ｒ））の所要量を加えそして組成物をそれが均質となるまで再度混合した（約５分間）。最終製品を３００ＭＰａで圧縮して錠剤とした。製品を指定されたオパドライ（Ｏｐａｄｒｙ）ＩＩ ＨＰ水懸濁液１５％ｍ／ｍを用いてコア重量の３．５％まで被覆した。
【００３４】
【表６】
【実施例７】
【００３５】
分析方法
ＸＲＰＤパターンは、単色光ＣｕＫα放射（管電圧４０ｋＶ、管電流４０ｍＡ）を用いて回折計により室温で測定した。ＩＲスペクトルは、水銀テルル化カドミニウム（ｍｅｒｃｕｒｙ ｃａｄｍｉｕｍ ｔｅｌｌｕｒｉｄｅ）検出器を用い２ｃｍ−１のスペクトル分解能を有する全反射減衰法（シリコン結晶）によりフーリエ変換分光ＩＲ分析計で記録した。
【００３６】
融点は、覗き蓋（ｐｉｅｒｃｅｄ ｌｉｄ）を有する４０μＬアルミニウムるつぼを用いて溶融吸熱の開始温度としてＤＳＣ装置で決定した。温度プログラム：１０Ｋ分−１で
２５℃から３００℃まで加熱、８０ｍＬ分−１の流量のＮ２雰囲気。
【００３７】
固体１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、ブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）ＡＭ３００計器
で交差分極マジック角回転（ＣＰ／ＭＡＳ）アクセサリを用いて（接触時間４ミリ秒、リサイクル遅れ３秒、スペクトル幅３０ｋＨｚ、１Ｈ９０°パルス６μ秒、回転速度約８．５ｋＨｚ）得られた。標準の４ｍｍブルカーＣＰ／ＭＡＳプローブを使用した。化学シフトは、グリシンを参照とした（Ｃ＝Ｏ共鳴に対してδｃ＝１７６．０３ｐｐｍ）。
【００３８】
アルファおよびデルタ結晶形態の分析は、ユトレヒト大学バイフート生物分子研究センター（Ｂｉｊｖｏｅｔ Ｃｅｎｔｒｅ ｆｏｒ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｕｔｒｅｃｈｔ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）で行った。γ結晶形態の分析は、ブラウンシュヴァイク大学無機および分析化学研究所内のピータージョーンズ研究室（Ｐｅｔｅｒ Ｊｏｎｅｓ’ｌａｂ ｉｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｂｒａｕｎｓｗｅｉｇ）で行った。
【００３９】
アルファ形態の結晶は、顕微鏡下でブロック形として見られ、ガンマ結晶形態のものは平板または棒状であり、一方デルタ結晶形態の結晶は丸い端部を有するブロック形に見えた。
【００４０】
各々の結晶形態について、冷窒素流内で回転陽極Ｘ線回折計内に結晶を移した。構造は自動化された直接法により解析した。窒素に結合した水素原子は、電子密度マップで位置を決定しそしてそれらの座標は精密化（ｒｅｆｉｎｅｍｅｎｔ）におけるパラメーターとして含まれた。その他の水素原子はそれらのキャリヤ原子上に乗っている算定位置で精密化に含まれた。水素以外のすべての原子は、非等方性原子変位パラメーターを用いて精密化された。水素原子は、それらのキャリヤ原子に関して、固定変位因子を与えられた。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】ビフェプルノックスメシラートの多型体形態αのＸＲＰＤパターン
【図２】ビフェプルノックスメシラートの多型体形態αのＤＳＣトレース
【図３】ビフェプルノックスメシラートの多型体形態αのＩＲ（ＡＴＲ）スペクトル
【図４】ビフェプルノックスメシラートの多型体形態αの１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル
【図５】Ｘ線結晶解析から誘導されたビフェプルノックスメシラートの多型体形態の立体配置
【図６】ビフェプルノックスメシラートの多型体形態γのＸＲＰＤパターン
【図７】ビフェプルノックスメシラートの多型体形態γのＤＳＣトレース
【図８】ビフェプルノックスメシラートの多型体形態γのＩＲ（ＡＴＲ）スペクトル
【図９】ビフェプルノックスメシラートの多型体形態γの１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル
【図１０】Ｘ線結晶解析から導かれたビフェプルノックスメシラートの多型体形態γの立体配置
【図１１】ビフェプルノックスメシラートの多型体形態δのＸＲＰＤパターン
【図１２】ビフェプルノックスメシラートの多型体形態δのＤＳＣトレース
【図１３】ビフェプルノックスメシラートの多型体形態δのＩＲ（ＡＴＲ）スペクトル
【図１４】ビフェプルノックスメシラートの多型体形態δの１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル
【図１５】Ｘ線結晶解析から導かれたビフェプルノックスメシラートの多型体形態δの立体配置
【特許請求の範囲】
【請求項１】
おおよそ７．０、９．３、１０．０、１２．５、１５．４、１６．７、１７．２、１７．４、１７．７、１８．７、２１．３、２２．２、２５．２、２７．２、２８．３、２８．８および３０．１の、角度２θに現れる特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す、７−〔４−（〔１，１’−ビフェニル〕−３−イルメチル）−１−ピペラジニル〕−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン モノメタンスルホナートの結晶性多型体。
【請求項２】
本質的に図１に示すＸ線粉末回折（＝ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、７−〔４−（〔１，１’−ビフェニル〕−３−イルメチル）−１−ピペラジニル〕−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン モノメタンスルホナートの結晶性多型体。
【請求項３】
おおよそ２７７℃に融点を有する、７−〔４−（〔１，１’−ビフェニル〕−３−イルメチル）−１−ピペラジニル〕−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン モノメタンスルホナートの結晶性多型体。
【請求項４】
本質的に図２に示す完全ＤＳＣトレースを特徴とする、７−〔４−（〔１，１’−ビフェニル〕−３−イルメチル）−１−ピペラジニル〕−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン モノメタンスルホナートの結晶性多型体。
【請求項５】
センチメートルの逆数で表しておおよそ１７６４、１２１７、７９５、７４６および６９４に特性吸収バンドを有する減衰全反射赤外スペクトルを示す、７−〔４−（〔１，１’−ビフェニル〕−３−イルメチル）−１−ピペラジニル〕−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン モノメタンスルホナートの結晶性多型体。
【請求項６】
センチメートルの逆数で表しておおよそ１７６４、１６３６、１２８４、１２１７、８０９、７９５、７４６、６９４、６６３および５０９に特性吸収バンドを有する減衰全反射赤外スペクトルを示す、請求項５に記載の７−〔４−（〔１，１’−ビフェニル〕−３−イルメチル）−１−ピペラジニル〕−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン モノメタンスルホナートの結晶性多型体。
【請求項７】
本質的に図３に示す完全ＩＲスペクトルを特徴とする、７−〔４−（〔１，１’−ビフェニル〕−３−イルメチル）−１−ピペラジニル〕−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン モノメタンスルホナートの結晶性多型体。
【請求項８】
グリシン（Ｃ＝Ｏ共鳴に関してδｃ＝１７６．０３）に対して表しておおよそ４０．４、４８．７、５６．５、１０６．８および１３７．７ｐｐｍに１３Ｃ固体ＮＭＲ化学シフトを示す、７−〔４−（〔１，１’−ビフェニル〕−３−イルメチル）−１−ピペラジニル〕−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン モノメタンスルホナートの結晶性多型体。
【請求項９】
グリシン（Ｃ＝Ｏ共鳴に関してδｃ＝１７６．０３）に対して表しておおよそ４０．４、４８．７、５０．３、５６．５、１０６．８、１１０．７、１２４．９、１２６．９、１２７．８、１２９．２、１３０．８、１３４．２、１３７．７、１４１．６および１５３．８ｐｐｍに１３Ｃ固体ＮＭＲ化学シフトを示す、請求項８に記載の７−〔４−（〔１，１’−ビフェニル〕−３−イルメチル）−１−ピペラジニル〕−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン モノメタンスルホナートの結晶性多型体。
【請求項１０】
本質的に図４に示す完全１３Ｃ 固体ＮＭＲ化学シフトを特徴とする、７−〔４−（〔１，１’−ビフェニル〕−３−イルメチル）−１−ピペラジニル〕−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン モノメタンスルホナートの結晶性多型体。
【請求項１１】
（ａ）下記におおよそ等しい結晶パラメーター
【表１】
および（ｂ）表５に列挙のような単位セルの原点に関するすべての原子の原子位置
の、１５０Ｋでの単結晶Ｘ線結晶構造解析を示す、７−〔４−（〔１，１’−ビフェニル〕−３−イルメチル）−１−ピペラジニル〕−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン モノメタンスルホナートの結晶性多型体。
【請求項１２】
本質的に図５に示す単一Ｘ線回折を特徴とする、７−〔４−（〔１，１’−ビフェニル〕−３−イルメチル）−１−ピペラジニル〕−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン モノメタンスルホナートの結晶性多型体。
【請求項１３】
化合物の少なくとも約５０重量％が請求項１〜１２のいずれかに記載の結晶性多型体形態である、７−〔４−（〔１，１’−ビフェニル〕−３−イルメチル）−１−ピペラジニル〕−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン モノメタンスルホナート。
【請求項１４】
化合物の少なくとも約６０重量％が請求項１〜８のいずれかに記載の結晶性多型体形態であることを特徴とする、請求項１３記載の組成物。
【請求項１５】
化合物の少なくとも約８０重量％が請求項１〜８のいずれかに記載の結晶性多型体形態であることを特徴とする、請求項１４記載の組成物。
【請求項１６】
化合物の少なくとも約９０重量％が請求項１〜８のいずれかに記載の結晶性多型体形態であることを特徴とする、請求項１５記載の組成物。
【請求項１７】
化合物の少なくとも９５重量％が請求項１〜８のいずれかに記載の結晶性多型体形態であることを特徴とする、請求項１６記載の組成物。
【請求項１８】
７−〔４−（〔１，１’−ビフェニル〕−３−イルメチル）−１−ピペラジニル〕−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン モノメタンスルホナートを有機溶剤または有機溶剤と水との混合物中のその溶液から結晶化することを含んでなる、請求項１〜１２のいずれかに記載の結晶性多型体の製造方法。
【請求項１９】
７−〔４−（〔１，１’−ビフェニル〕−３−イルメチル）−１−ピペラジニル〕−２
（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン モノメタンスルホナートのγまたはδ多型体または二種の多型体の混合物を、有機溶剤または有機溶剤と水との混合物中のその溶液から再結晶化することを含んでなる、請求項１〜１２のいずれかに記載の結晶性多型体の製造方法。
【請求項２０】
該有機溶剤が、２−プロパノールおよびアセトニトリルからなる群から選ばれそして好ましくはアセトニトリルである、請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項２１】
請求項１〜１２のいずれかに記載の結晶性多型体の有効量および少なくとも一種の製薬学的に許容できる賦形剤を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項２２】
７−〔４−（〔１，１’−ビフェニル〕−３−イルメチル）−１−ピペラジニル〕−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン モノメタンスルホナートの有効量、およびラクトース一水和物、結晶性ラクトース、微結晶セルロース、グリコールデンプンナトリウム タイプＡ、ステアリルフマル酸ナトリウムおよび場合によりコロイド状無水シリカの混合物を含んでなる、製薬学的組成物。
【請求項２３】
請求項１〜１２のいずれかに記載の結晶性多型体の有効量、ラクトース一水和物７０％〜９０％ｗ／ｗ、微結晶セルロース１０％〜１５％ｗ／ｗ、グリコール酸デンプンナトリウム タイプＡ０．３％〜０．７％ｗ／ｗ、ステアリルフマル酸ナトリウム０．６％〜１．３％ｗ／ｗおよび場合によりコロイド状無水シリカ０．０５％〜０．５％ｗ／ｗを含んでなる、請求項２２記載の製薬学的組成物。
【請求項２４】
請求項１〜１２のいずれかに記載の結晶性多型体の有効量を含んでなる、請求項２２〜２３記載の製薬学的組成物。
【請求項２５】
医薬として使用するための請求項１〜１２のいずれかに記載の結晶性多型体。
【請求項２６】
請求項１〜１２のいずれかに記載の結晶性多型体の有効量を投与することを含んでなる、中枢神経系障害の処置のための方法。
【請求項２７】
該中枢神経系障害が精神病的障害またはパーキンソン病である、請求項２５記載の方法。
【請求項２８】
該中枢神経系障害が精神分裂病である、請求項２５記載の方法。
【請求項１】
おおよそ７．０、９．３、１０．０、１２．５、１５．４、１６．７、１７．２、１７．４、１７．７、１８．７、２１．３、２２．２、２５．２、２７．２、２８．３、２８．８および３０．１の、角度２θに現れる特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す、７−〔４−（〔１，１’−ビフェニル〕−３−イルメチル）−１−ピペラジニル〕−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン モノメタンスルホナートの結晶性多型体。
【請求項２】
本質的に図１に示すＸ線粉末回折（＝ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、７−〔４−（〔１，１’−ビフェニル〕−３−イルメチル）−１−ピペラジニル〕−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン モノメタンスルホナートの結晶性多型体。
【請求項３】
おおよそ２７７℃に融点を有する、７−〔４−（〔１，１’−ビフェニル〕−３−イルメチル）−１−ピペラジニル〕−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン モノメタンスルホナートの結晶性多型体。
【請求項４】
本質的に図２に示す完全ＤＳＣトレースを特徴とする、７−〔４−（〔１，１’−ビフェニル〕−３−イルメチル）−１−ピペラジニル〕−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン モノメタンスルホナートの結晶性多型体。
【請求項５】
センチメートルの逆数で表しておおよそ１７６４、１２１７、７９５、７４６および６９４に特性吸収バンドを有する減衰全反射赤外スペクトルを示す、７−〔４−（〔１，１’−ビフェニル〕−３−イルメチル）−１−ピペラジニル〕−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン モノメタンスルホナートの結晶性多型体。
【請求項６】
センチメートルの逆数で表しておおよそ１７６４、１６３６、１２８４、１２１７、８０９、７９５、７４６、６９４、６６３および５０９に特性吸収バンドを有する減衰全反射赤外スペクトルを示す、請求項５に記載の７−〔４−（〔１，１’−ビフェニル〕−３−イルメチル）−１−ピペラジニル〕−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン モノメタンスルホナートの結晶性多型体。
【請求項７】
本質的に図３に示す完全ＩＲスペクトルを特徴とする、７−〔４−（〔１，１’−ビフェニル〕−３−イルメチル）−１−ピペラジニル〕−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン モノメタンスルホナートの結晶性多型体。
【請求項８】
グリシン（Ｃ＝Ｏ共鳴に関してδｃ＝１７６．０３）に対して表しておおよそ４０．４、４８．７、５６．５、１０６．８および１３７．７ｐｐｍに１３Ｃ固体ＮＭＲ化学シフトを示す、７−〔４−（〔１，１’−ビフェニル〕−３−イルメチル）−１−ピペラジニル〕−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン モノメタンスルホナートの結晶性多型体。
【請求項９】
グリシン（Ｃ＝Ｏ共鳴に関してδｃ＝１７６．０３）に対して表しておおよそ４０．４、４８．７、５０．３、５６．５、１０６．８、１１０．７、１２４．９、１２６．９、１２７．８、１２９．２、１３０．８、１３４．２、１３７．７、１４１．６および１５３．８ｐｐｍに１３Ｃ固体ＮＭＲ化学シフトを示す、請求項８に記載の７−〔４−（〔１，１’−ビフェニル〕−３−イルメチル）−１−ピペラジニル〕−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン モノメタンスルホナートの結晶性多型体。
【請求項１０】
本質的に図４に示す完全１３Ｃ 固体ＮＭＲ化学シフトを特徴とする、７−〔４−（〔１，１’−ビフェニル〕−３−イルメチル）−１−ピペラジニル〕−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン モノメタンスルホナートの結晶性多型体。
【請求項１１】
（ａ）下記におおよそ等しい結晶パラメーター
【表１】
および（ｂ）表５に列挙のような単位セルの原点に関するすべての原子の原子位置
の、１５０Ｋでの単結晶Ｘ線結晶構造解析を示す、７−〔４−（〔１，１’−ビフェニル〕−３−イルメチル）−１−ピペラジニル〕−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン モノメタンスルホナートの結晶性多型体。
【請求項１２】
本質的に図５に示す単一Ｘ線回折を特徴とする、７−〔４−（〔１，１’−ビフェニル〕−３−イルメチル）−１−ピペラジニル〕−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン モノメタンスルホナートの結晶性多型体。
【請求項１３】
化合物の少なくとも約５０重量％が請求項１〜１２のいずれかに記載の結晶性多型体形態である、７−〔４−（〔１，１’−ビフェニル〕−３−イルメチル）−１−ピペラジニル〕−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン モノメタンスルホナート。
【請求項１４】
化合物の少なくとも約６０重量％が請求項１〜８のいずれかに記載の結晶性多型体形態であることを特徴とする、請求項１３記載の組成物。
【請求項１５】
化合物の少なくとも約８０重量％が請求項１〜８のいずれかに記載の結晶性多型体形態であることを特徴とする、請求項１４記載の組成物。
【請求項１６】
化合物の少なくとも約９０重量％が請求項１〜８のいずれかに記載の結晶性多型体形態であることを特徴とする、請求項１５記載の組成物。
【請求項１７】
化合物の少なくとも９５重量％が請求項１〜８のいずれかに記載の結晶性多型体形態であることを特徴とする、請求項１６記載の組成物。
【請求項１８】
７−〔４−（〔１，１’−ビフェニル〕−３−イルメチル）−１−ピペラジニル〕−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン モノメタンスルホナートを有機溶剤または有機溶剤と水との混合物中のその溶液から結晶化することを含んでなる、請求項１〜１２のいずれかに記載の結晶性多型体の製造方法。
【請求項１９】
７−〔４−（〔１，１’−ビフェニル〕−３−イルメチル）−１−ピペラジニル〕−２
（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン モノメタンスルホナートのγまたはδ多型体または二種の多型体の混合物を、有機溶剤または有機溶剤と水との混合物中のその溶液から再結晶化することを含んでなる、請求項１〜１２のいずれかに記載の結晶性多型体の製造方法。
【請求項２０】
該有機溶剤が、２−プロパノールおよびアセトニトリルからなる群から選ばれそして好ましくはアセトニトリルである、請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項２１】
請求項１〜１２のいずれかに記載の結晶性多型体の有効量および少なくとも一種の製薬学的に許容できる賦形剤を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項２２】
７−〔４−（〔１，１’−ビフェニル〕−３−イルメチル）−１−ピペラジニル〕−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン モノメタンスルホナートの有効量、およびラクトース一水和物、結晶性ラクトース、微結晶セルロース、グリコールデンプンナトリウム タイプＡ、ステアリルフマル酸ナトリウムおよび場合によりコロイド状無水シリカの混合物を含んでなる、製薬学的組成物。
【請求項２３】
請求項１〜１２のいずれかに記載の結晶性多型体の有効量、ラクトース一水和物７０％〜９０％ｗ／ｗ、微結晶セルロース１０％〜１５％ｗ／ｗ、グリコール酸デンプンナトリウム タイプＡ０．３％〜０．７％ｗ／ｗ、ステアリルフマル酸ナトリウム０．６％〜１．３％ｗ／ｗおよび場合によりコロイド状無水シリカ０．０５％〜０．５％ｗ／ｗを含んでなる、請求項２２記載の製薬学的組成物。
【請求項２４】
請求項１〜１２のいずれかに記載の結晶性多型体の有効量を含んでなる、請求項２２〜２３記載の製薬学的組成物。
【請求項２５】
医薬として使用するための請求項１〜１２のいずれかに記載の結晶性多型体。
【請求項２６】
請求項１〜１２のいずれかに記載の結晶性多型体の有効量を投与することを含んでなる、中枢神経系障害の処置のための方法。
【請求項２７】
該中枢神経系障害が精神病的障害またはパーキンソン病である、請求項２５記載の方法。
【請求項２８】
該中枢神経系障害が精神分裂病である、請求項２５記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【公表番号】特表２００７−５０２８０２（Ｐ２００７−５０２８０２Ａ）
【公表日】平成１９年２月１５日（２００７．２．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２３６３３（Ｐ２００６−５２３６３３）
【出願日】平成１６年８月１８日（２００４．８．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０５１８１６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１６８９８
【国際公開日】平成１７年２月２４日（２００５．２．２４）
【出願人】（５０１４３９１４９）ソルベイ・フアーマシユーチカルズ・ベー・ブイ (71)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年２月１５日（２００７．２．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年８月１８日（２００４．８．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０５１８１６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１６８９８
【国際公開日】平成１７年２月２４日（２００５．２．２４）
【出願人】（５０１４３９１４９）ソルベイ・フアーマシユーチカルズ・ベー・ブイ (71)
【Ｆターム（参考）】
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