ピラゾロピリミジンＪＡＫ阻害剤化合物及び方法
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がここで定義される式Ｉの化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体又は薬学的に許容可能な塩は、一又は複数のヤヌスキナーゼの阻害剤として有用である。式Ｉの化合物及び薬学的に許容可能な担体、アジュバント又はビヒクルを含む薬学的組成物、及び患者のヤヌスキナーゼの阻害に応答する疾患又は症状の重篤性を治療又は減少する方法が開示される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
［上式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７又はハロゲンであり；
Ｒ２は５又は６員環のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ２ は１から３個のＲ４で置換されていてもよく；
Ｒ３はフェニル、５−６員環のヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又は３から１０員環のヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ３は１から５個のＲ５で置換されていてもよく；
Ｒ４は独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＲ６、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＳＲ６、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）３−６員環のヘテロシクリル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）５−６員環のヘテロアリール又は−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）（３−６員環のヘテロシクリル）であり、ここで、Ｒ４は独立してＲ１５で置換されていてもよく；
Ｒ５は独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、オキソ、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＳＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＯ２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（３−６員環のヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）（３−６員環のヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（５−６員環のヘテロアリール）又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニルであり、ここで、Ｒ５は独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、オキソ、−ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１３又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１３Ｒ１４で置換されていてもよく；又は
２個のＲ５は一緒になって−Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｏ−を形成し；
Ｒ６及びＲ７は独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、３−６員環のヘテロシクリル又は５−６員環のヘテロアリールであり、ここで、前記Ｒ６及びＲ７は独立してＲ２０で置換されていてもよく、又は
Ｒ６とＲ７はそれらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい３−６員環のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ８及びＲ９は独立して水素又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；又は
Ｒ８とＲ９はそれらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい３−６員環のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１１は独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３−６員環のヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１４又は−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１３Ｒ１４であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは独立してオキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４又はハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ１２は独立して水素又はＣ１−Ｃ３アルキルであり、ここで、前記アルキルは独立してハロゲン又はオキソで置換されていてもよく；又は
Ｒ１１とＲ１２はそれらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい３−６員環のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１３及びＲ１４は独立して水素又はハロゲン若しくはオキソで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであり；又は
Ｒ１３とＲ１４はそれらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい３−６員環のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１５はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１６、−ＳＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１６、Ｃ３−Ｃ６ シクロアルキル、３−６員環のヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）（３−６員環のヘテロシクリル、５−６員環のヘテロアリール又はフェニルであり、ここで、Ｒ１５は独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ アルキル、オキソ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ１８、−ＮＲ１８Ｒ１９で置換されていてもよく；
Ｒ１６とＲ１７は独立して水素又はオキソ若しくはハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；又は
Ｒ１６とＲ１７はそれらが結合している原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい３−６員環のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１８とＲ１９は独立して水素又はオキソ若しくはハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；又は
Ｒ１８とＲ１９はそれらが結合している原子と一緒になってオキソ、ハロゲン又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい３−６員環のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２０はＣ１−Ｃ６アルキル、オキソ、ハロゲン、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、３−６員環のヘテロシクリル又は５−６員環のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ２０はオキソ、ハロゲン又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよく；及び
Ｒ２０とＲ２１は独立して水素又はオキソ若しくはハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；又は
Ｒ２０とＲ２１はそれらが結合している原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい３−６員環のヘテロシクリルを形成する］
の化合物であり、
但し、前記化合物が、Ｎ−（５−メチル−４−（４−プロピルフェニル）チアゾール−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド； Ｎ−（４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；又はＮ−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド以外である化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー又は薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ１は水素又は−ＮＨ２である請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ２は１−３個のＲ４で置換されていてもよいピラゾール又はチアゾリルから選択される、請求項１及び２の化合物。
【請求項４】
Ｒ２は
であり、ここで、
Ｒ１０は水素又はＲ４である、請求項１から３の化合物。
【請求項５】
Ｒ４は独立して−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＲ６、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＳＲ６、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル若しくはＣ２−Ｃ６アルキニル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＮＲ７、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７若しくは−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（３−６員環のヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）（３−６−員環のヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ６Ｒ７若しくは−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＦ３であり、ここで、Ｒ４ は独立してＲ１５で置換されていてもよい請求項１から４の化合物。
【請求項６】
Ｒ４ は独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、
から選択され、ここで、波線はＲ２への結合点を表す請求項１から５の化合物。
【請求項７】
Ｒ３はフェニル、ピリジニル又は４−６員環のヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ３はＲ５で置換されていてもよい請求項１から６の化合物。
【請求項８】
Ｒ５は独立してＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＳＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＣＦ３又は−ＣＦ３であり、ここで、前記アルキルは、独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、オキソ、−ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１３又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１３Ｒ１４で置換されていてもよい請求項１から７の化合物。
【請求項９】
Ｒ３は
から選択され、ここで、波線がＲ２の結合点を表す請求項１から８の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３は１−２個のＲ５で置換されていてもよいフェニルである請求項１から９の化合物。
【請求項１１】
−Ｒ２−Ｒ３は
であり、ここで、
ｎは０、１、２又は３である、請求項１から１０の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７又はハロゲンであり；
Ｒ２は５又は６員環のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ２は１−３個のＲ４で置換されていてもよく；
Ｒ３はフェニル、５又は６員環のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ３は１−５個のＲ５で置換されていてもよく；
Ｒ４は独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＲ６、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＳＲ６、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）又は−（Ｃ０−Ｃ６ アルキル）（３−６員環のヘテロシクリル）であり、ここで、Ｒ４は独立してＣ１−Ｃ３アルキル、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ８又は−ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよく；
Ｒ５は独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＳＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＯ２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（３−６−員環のヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）（３−６−員環のヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（５−６−員環のヘテロアリール）又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニルであり、ここで、Ｒ５は独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ アルキル、オキソ、−ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１３又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１３Ｒ１４で置換されていてもよく；又は
２個のＲ５は一緒になって−Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｏ−を形成し；
Ｒ６は独立して水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ９又は−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ８Ｒ９であり、ここで、前記アルキルは独立してオキソ、ＯＨ又はハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ７は独立して水素又はＣ１−Ｃ３アルキルであり、ここで前記アルキルは独立してハロゲンで置換されていてもよく；又は
Ｒ６とＲ７はそれらが結合している原子と一緒になってハロゲン、オキソ、−ＣＦ３又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい５又は６員環のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ８及びＲ９は独立して水素又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；又は
Ｒ８とＲ９はそれらが結合している原子と一緒になってハロゲン、オキソ、−ＣＦ３又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい５又は６員環のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１１は独立して水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１４又は−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１３Ｒ１４であり、ここで前記アルキルは独立してオキソ、ＯＨ又はハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ１２は独立して水素又はＣ１−Ｃ３アルキルであり、ここで、前記アルキルは独立してハロゲンで置換されていてもよく；又は
Ｒ１１とＲ１２はそれらが結合している原子と一緒になってハロゲン、オキソ、−ＣＦ３又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい５又は６員環のヘテロシクリルを形成し；及び
Ｒ１３及びＲ１４は独立して水素又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；又は
Ｒ１３とＲ１４はそれらが結合している原子と一緒になってハロゲン、オキソ、−ＣＦ３又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい５又は６員環のヘテロシクリルを形成する請求項１の化合物であり、
但し、前記化合物が、Ｎ−（５−メチル−４−（４−プロピルフェニル）チアゾール−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド； Ｎ−（４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；又はＮ−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド以外である化合物そのエナンチオマー、ジアステレオマー又は薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
実施例１−５０８から選択される請求項１から１２の化合物。
【請求項１４】
請求項１から１３の化合物及び薬学的に許容可能な担体、アジュバント、ビヒクルを含む薬学的組成物。
【請求項１５】
患者のヤヌスキナーゼ活性の阻害に応答する疾患又は症状の重篤性を予防、治療又は低減する方法であって、前記患者に請求項１から１３の化合物の治療的有効量を投与することを含む方法。
【請求項１６】
前記疾患又は症状が癌、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、関節リウマチ、炎症性腸症候群、クローン病、乾癬、接触皮膚炎又は遅延型過敏反応である請求項１５の方法。
【請求項１７】
癌、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、関節リウマチ、炎症性腸症候群、クローン病、乾癬、接触皮膚炎又は遅延型過敏反応の治療のための請求項１から１３の化合物の使用。
【請求項１】
式Ｉ：
［上式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７又はハロゲンであり；
Ｒ２は５又は６員環のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ２ は１から３個のＲ４で置換されていてもよく；
Ｒ３はフェニル、５−６員環のヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又は３から１０員環のヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ３は１から５個のＲ５で置換されていてもよく；
Ｒ４は独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＲ６、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＳＲ６、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）３−６員環のヘテロシクリル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）５−６員環のヘテロアリール又は−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）（３−６員環のヘテロシクリル）であり、ここで、Ｒ４は独立してＲ１５で置換されていてもよく；
Ｒ５は独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、オキソ、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＳＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＯ２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（３−６員環のヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）（３−６員環のヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（５−６員環のヘテロアリール）又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニルであり、ここで、Ｒ５は独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、オキソ、−ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１３又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１３Ｒ１４で置換されていてもよく；又は
２個のＲ５は一緒になって−Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｏ−を形成し；
Ｒ６及びＲ７は独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、３−６員環のヘテロシクリル又は５−６員環のヘテロアリールであり、ここで、前記Ｒ６及びＲ７は独立してＲ２０で置換されていてもよく、又は
Ｒ６とＲ７はそれらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい３−６員環のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ８及びＲ９は独立して水素又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；又は
Ｒ８とＲ９はそれらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい３−６員環のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１１は独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３−６員環のヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１４又は−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１３Ｒ１４であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは独立してオキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４又はハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ１２は独立して水素又はＣ１−Ｃ３アルキルであり、ここで、前記アルキルは独立してハロゲン又はオキソで置換されていてもよく；又は
Ｒ１１とＲ１２はそれらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい３−６員環のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１３及びＲ１４は独立して水素又はハロゲン若しくはオキソで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであり；又は
Ｒ１３とＲ１４はそれらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい３−６員環のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１５はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１６、−ＳＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１６、Ｃ３−Ｃ６ シクロアルキル、３−６員環のヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）（３−６員環のヘテロシクリル、５−６員環のヘテロアリール又はフェニルであり、ここで、Ｒ１５は独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ アルキル、オキソ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ１８、−ＮＲ１８Ｒ１９で置換されていてもよく；
Ｒ１６とＲ１７は独立して水素又はオキソ若しくはハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；又は
Ｒ１６とＲ１７はそれらが結合している原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい３−６員環のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１８とＲ１９は独立して水素又はオキソ若しくはハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；又は
Ｒ１８とＲ１９はそれらが結合している原子と一緒になってオキソ、ハロゲン又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい３−６員環のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２０はＣ１−Ｃ６アルキル、オキソ、ハロゲン、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、３−６員環のヘテロシクリル又は５−６員環のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ２０はオキソ、ハロゲン又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよく；及び
Ｒ２０とＲ２１は独立して水素又はオキソ若しくはハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；又は
Ｒ２０とＲ２１はそれらが結合している原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい３−６員環のヘテロシクリルを形成する］
の化合物であり、
但し、前記化合物が、Ｎ−（５−メチル−４−（４−プロピルフェニル）チアゾール−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド； Ｎ−（４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；又はＮ−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド以外である化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー又は薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ１は水素又は−ＮＨ２である請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ２は１−３個のＲ４で置換されていてもよいピラゾール又はチアゾリルから選択される、請求項１及び２の化合物。
【請求項４】
Ｒ２は
であり、ここで、
Ｒ１０は水素又はＲ４である、請求項１から３の化合物。
【請求項５】
Ｒ４は独立して−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＲ６、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＳＲ６、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル若しくはＣ２−Ｃ６アルキニル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＮＲ７、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７若しくは−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（３−６員環のヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）（３−６−員環のヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ６Ｒ７若しくは−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＦ３であり、ここで、Ｒ４ は独立してＲ１５で置換されていてもよい請求項１から４の化合物。
【請求項６】
Ｒ４ は独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、
から選択され、ここで、波線はＲ２への結合点を表す請求項１から５の化合物。
【請求項７】
Ｒ３はフェニル、ピリジニル又は４−６員環のヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ３はＲ５で置換されていてもよい請求項１から６の化合物。
【請求項８】
Ｒ５は独立してＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＳＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＣＦ３又は−ＣＦ３であり、ここで、前記アルキルは、独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、オキソ、−ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１３又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１３Ｒ１４で置換されていてもよい請求項１から７の化合物。
【請求項９】
Ｒ３は
から選択され、ここで、波線がＲ２の結合点を表す請求項１から８の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３は１−２個のＲ５で置換されていてもよいフェニルである請求項１から９の化合物。
【請求項１１】
−Ｒ２−Ｒ３は
であり、ここで、
ｎは０、１、２又は３である、請求項１から１０の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７又はハロゲンであり；
Ｒ２は５又は６員環のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ２は１−３個のＲ４で置換されていてもよく；
Ｒ３はフェニル、５又は６員環のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ３は１−５個のＲ５で置換されていてもよく；
Ｒ４は独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＲ６、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＳＲ６、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）又は−（Ｃ０−Ｃ６ アルキル）（３−６員環のヘテロシクリル）であり、ここで、Ｒ４は独立してＣ１−Ｃ３アルキル、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ８又は−ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよく；
Ｒ５は独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＳＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＯ２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（３−６−員環のヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）（３−６−員環のヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（５−６−員環のヘテロアリール）又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニルであり、ここで、Ｒ５は独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ アルキル、オキソ、−ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１３又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１３Ｒ１４で置換されていてもよく；又は
２個のＲ５は一緒になって−Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｏ−を形成し；
Ｒ６は独立して水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ９又は−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ８Ｒ９であり、ここで、前記アルキルは独立してオキソ、ＯＨ又はハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ７は独立して水素又はＣ１−Ｃ３アルキルであり、ここで前記アルキルは独立してハロゲンで置換されていてもよく；又は
Ｒ６とＲ７はそれらが結合している原子と一緒になってハロゲン、オキソ、−ＣＦ３又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい５又は６員環のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ８及びＲ９は独立して水素又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；又は
Ｒ８とＲ９はそれらが結合している原子と一緒になってハロゲン、オキソ、−ＣＦ３又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい５又は６員環のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１１は独立して水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１４又は−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１３Ｒ１４であり、ここで前記アルキルは独立してオキソ、ＯＨ又はハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ１２は独立して水素又はＣ１−Ｃ３アルキルであり、ここで、前記アルキルは独立してハロゲンで置換されていてもよく；又は
Ｒ１１とＲ１２はそれらが結合している原子と一緒になってハロゲン、オキソ、−ＣＦ３又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい５又は６員環のヘテロシクリルを形成し；及び
Ｒ１３及びＲ１４は独立して水素又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；又は
Ｒ１３とＲ１４はそれらが結合している原子と一緒になってハロゲン、オキソ、−ＣＦ３又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい５又は６員環のヘテロシクリルを形成する請求項１の化合物であり、
但し、前記化合物が、Ｎ−（５−メチル−４−（４−プロピルフェニル）チアゾール−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド； Ｎ−（４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；又はＮ−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド以外である化合物そのエナンチオマー、ジアステレオマー又は薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
実施例１−５０８から選択される請求項１から１２の化合物。
【請求項１４】
請求項１から１３の化合物及び薬学的に許容可能な担体、アジュバント、ビヒクルを含む薬学的組成物。
【請求項１５】
患者のヤヌスキナーゼ活性の阻害に応答する疾患又は症状の重篤性を予防、治療又は低減する方法であって、前記患者に請求項１から１３の化合物の治療的有効量を投与することを含む方法。
【請求項１６】
前記疾患又は症状が癌、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、関節リウマチ、炎症性腸症候群、クローン病、乾癬、接触皮膚炎又は遅延型過敏反応である請求項１５の方法。
【請求項１７】
癌、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、関節リウマチ、炎症性腸症候群、クローン病、乾癬、接触皮膚炎又は遅延型過敏反応の治療のための請求項１から１３の化合物の使用。
【公表番号】特表２０１２−５３２１１２（Ｐ２０１２−５３２１１２Ａ）
【公表日】平成２４年１２月１３日（２０１２．１２．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５１７９１７（Ｐ２０１２−５１７９１７）
【出願日】平成２２年７月２日（２０１０．７．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４０９０６
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／００３０６５
【国際公開日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【出願人】（５０９０１２６２５）ジェネンテック， インコーポレイテッド (357)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１２月１３日（２０１２．１２．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年７月２日（２０１０．７．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４０９０６
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／００３０６５
【国際公開日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【出願人】（５０９０１２６２５）ジェネンテック， インコーポレイテッド (357)
【Ｆターム（参考）】
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