ピリジン誘導体の合成法
【課題】 医薬品や農薬、電子写真感光体、染料等の中間体として有用なピリジン誘導体を、高価な触媒や特殊な設備を用いることなく、工業的規模で生産可能な製造方法を提供すること、更に詳しくは高純度、高収率、低コストで製造でき、公害問題を生じない、位置特異的なピリジン誘導体の製造方法を提供すること。
【解決手段】 特定のアセチル化合物と特定の３−アミノ−２−プロペニリデンアンモニウム塩類を反応させる工程を含むことを特徴とするピリジン誘導体の製造方法。
【解決手段】 特定のアセチル化合物と特定の３−アミノ−２−プロペニリデンアンモニウム塩類を反応させる工程を含むことを特徴とするピリジン誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬品、農薬、触媒配位子、有機エレクトロルミネッセンス素子、電荷移動体、電子写真感光体、染料等の分野において重要な中間体となるピリジン誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】アセチル化合物を出発物質としてピリジン環を生成する従来の方法は、総説（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｐｐ．１（１９７６））に紹介されている。例えば、アセチル化合物のケトンのα−位をハロゲン化した後にピリジニウムイオンとし、α，β−不飽和ケトン誘導体と反応させてピリジン環を形成する反応が報告されているが、ハロゲンに活性な置換基が分子内にある場合は適応できない。また、この方法では２位に置換基のあるピリジン環の合成には適用するが、３位に置換基のあるピリジン環の合成には不向きである。
【０００３】また、２−ピリジルピリジン誘導体の合成法を例に取ると、ニトロベンゼン中２−ブロモピリジンと４−クロロピリジン同士のウルマン反応（Ｋｈｉｍ．Ｇｅｏｌ．Ｎａｕｋ．，ｐｐ．１１４（１９７０））やコバルト触媒を利用したもの（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｐｐ．６００（１９７５）、 Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３３，ｐｐ．４７５５（１９８５）） 、更にはＰｄ触媒存在下アルキルスズ誘導体とハロゲン化ピリジンのカップリング反応（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３３，ｐｐ．２１９９（１９９２））、Ｎｉ金属触媒下、ハロゲン化ピリジン誘導体同士のカップリング反応（ＷＯ９８５２９２２号）などが知られているが、使用する触媒や試薬が非常に高価なこと、金属廃液などに特別の処理が必要なこと、副生成物の分離が困難なこと等の問題点が多く、工業的に有利な方法とは言えない。
【０００４】また、グリニヤ−ル反応を利用したクロスカップリング反応（特開昭６４−３１６９号、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２８，ｐｐ．５８４５（１９８７））やハロゲン化ピリジン誘導体同士のＬｉ金属存在下での超音波を照射してのウルツ反応による合成（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３０，ｐｐ．３５６７（１９８９）、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｐｐ．５６４（１９８６））も提案されているが、専用の設備が必要であり、大量生産するには問題点が多い。
【０００５】また、アセチルピリジン誘導体をヨウ素化し、ピリジニウムイオンを経由してピリジン環を形成する方法（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｐｐ．８１５（１９９９））が提案されている。しかし、この場合ヨウ素化の際のヨウ素が残存すると、次工程で副生物が生じるため、ヨウ素化の後に精製工程が必要となり大量合成には不向きである。また、ハロゲン化により環境上の問題も懸念される。
【０００６】更に、下記に示すような四級塩を利用してのピリジン環の形成反応も報告されている（Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．，Ｓｅｃｔ Ｂ．，pp.３４１（１９８５）、Ｉｎｄｉａｎ Ｊ． Ｃｈｅｍ．，Ｓｅｃｔ Ｂ．，pp.５５９（１９８８））が、この場合は多段階反応で取り出しが必要なこと、収率が低いこと等の問題点があった。
【０００７】
【化４】
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、医薬品や農薬、電子写真感光体、染料等の中間体として有用なピリジン誘導体を、高価な触媒や特殊な設備を用いることなく、工業的規模で生産可能な製造方法を提供することにある。更に詳しくは高純度、高収率、低コストで製造でき、公害問題を生じない、位置特異的なピリジン誘導体の製造方法を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者は上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、下記の方法によって上記目的が達成されることを見出した。即ち、（１）一般式（Ｉ）で表されるアセチル化合物と一般式（II）で表される３−アミノ−２−プロペニリデンアンモニウム塩類を反応させる工程を含むことを特徴とするピリジン誘導体の製造方法。
【００１０】
【化５】
【００１１】式中、Ｒ１は水素原子、置換または未置換のアルキル基、置換または未置換のアリ−ル基、置換または未置換のヘテロ環残基、置換または未置換のアルケニル基、置換または未置換のアルキニル基、カルボニル基、スルホニル基、シアノ基を表す。Ｒ２は水素原子、置換または未置換のアルキル基、置換または未置換のアリ−ル基、置換または未置換のヘテロ環残基、置換または未置換のアルケニル基、置換または未置換のアルキニル基、アルコキシ基、アリ−ルオキシ基、ヒドロキシル基、アルキルチオ基、アリ−ルチオ基、カルボニル基、スルホニル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子を表わす。また、Ｒ１、Ｒ２は結合して、それらが結合している炭素原子と共に非金属原子からなる置換または非置換の環を形成してもよい。
【００１２】
【化６】
【００１３】式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれ独立に水素原子、置換または未置換のアルキル基、置換または未置換のアリ−ル基、置換または未置換のヘテロ環残基、カルボニル基を表す。Ｒ３とＲ４、Ｒ６とＲ７は各々結合して、それらが結合している窒素原子と共に非金属原子からなる置換または非置換の環を形成してもよい。Ｒ５は、水素原子、置換または未置換のアルキル基、置換または未置換のアリ−ル基、置換または未置換のヘテロ環残基、置換または未置換のアルケニル基、置換または未置換のアルキニル基、ヒドロキシル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボニル基、スルホニル基、置換または未置換のアミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子を表す。Ｘ-は四級アンモニウム塩の対イオンであり、ハロゲン化物イオン、過ハロゲン酸イオン、有機酸イオン、無機イオンを表す。
（２）上記（１）に記載の一般式（Ｉ）で表されるアセチル化合物と下記一般式（III）で表される３−イミノプロペニルアミノ化合物とを反応させる工程を含むことを特徴とするピリジン誘導体の製造方法。
【００１４】
【化７】
【００１５】式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６はそれぞれ独立に水素原子、置換または未置換のアルキル基、置換または未置換のアリ−ル基、置換または未置換のヘテロ環残基、アシル基を表す。Ｒ３とＲ４は結合して、それらが結合している窒素原子と共に非金属原子からなる置換または非置換の環を形成してもよい。Ｒ５は、水素原子、ハロゲン、置換または未置換のアルキル基、置換または未置換のアリ−ル基、置換または未置換のヘテロ環残基、置換または未置換のアルケニル基、置換または未置換のアルキニル基、ヒドロキシル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アルコキシ基、アリ−ルオキシ基、カルボニル基、スルホニル基、置換または未置換のアミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子を表す。
【００１６】
【発明の実施の形態】以下に本発明について更に詳しく説明する。本発明の方法をより詳しく説明するために、本発明の方法の一態様（Ｒ３とＲ４、またはＲ６とＲ７が共に水素原子以外の場合）を一例として下記に示すが、本発明の内容がこれに限定されるものではない。
【００１７】
【化８】
【００１８】本発明において、前記一般式（Ｉ）で表される化合物中、Ｒ１は具体的には水素原子、置換もしくは未置換の直鎖、分岐または環状アルキル基（メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｎ−オクチル、ｎ−ドデシル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシエチル、２−クロロエチル、ベンジル、３−ジメチルアミノメチル、ブロモシクロヘキシル、２−ノルボルニル等）、置換または未置換のアリール基（フェニル、ナフチル、フェナントリル、トリル、キノリル、クロロフェニル、ヒドロキシフェニル、エチルアミノフェニル等）、置換または未置換のヘテロ環残基（ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、チアゾリル、フリル、イソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、フェノキサジニル、２−メチルイミダゾリル、３−アミノピリジル、４−フェニルイソキサゾリル等）、置換または未置換のアルケニル基（ビニル、アリル、２−ブテニル、シンナミル、２−クロロエテニル等）、置換または未置換のアルキニル基（エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、トリメチルシリルエチニル等）、カルボニル基［アシル基（アセチル、ピバロイル、ベンゾイル等）、アルコキシカルボニル（メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、アリールオキシカルボニル（フェニルオキシカルボニル等）、カルバモイル基（未置換カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル等）］、スルホニル基（メチルスルホニル、フェニルスルホニル、未置換スルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル等）、シアノ基が挙げられる。好ましくは水素原子、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜２０のアリール基、ヘテロ環残基であり、より好ましくは炭素数１〜６のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、５員環または６員環の含窒素ヘテロ環残基および含硫黄ヘテロ環残基である。
【００１９】Ｒ２は具体的には、水素原子、置換もしくは未置換の直鎖、分岐または環状アルキル基（メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｎ−オクチル、ｎ−ドデシル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシエチル、２−クロロエチル、ベンジル、３−ジメチルアミノメチル、ブロモシクロヘキシル、２−ノルボルニル等）、置換または未置換のアリール基（フェニル、ナフチル、フェナントリル、トリル、キノリル、クロロフェニル、ヒドロキシフェニル、エチルアミノフェニル等）、置換または未置換のヘテロ環残基（ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、チアゾリル、フリル、イソキサゾリル、２−メチルイミダゾリル、３−フェニルピリジル、４−エチルイソキサゾリル等）、置換または未置換のアルケニル基（ビニル、アリル、２−ブテニル、シンナミル、２−クロロエテニル等）、置換または未置換のアルキニル基（エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、トリメチルシリルエチニル等）、ヒドロキシル基、アルコキシ基（メトキシ、エトキシ等）、アリ−ルオキシ基（フェノキシ、２−ナフチルオキシ等）、アルキルチオ基（メチルチオ、エチルチオ等）、アリ−ルチオ基（フェニルチオ、ナフチルチオ等）、カルボニル基［アシル基（アセチル、ピバロイル、ベンゾイル等）、アルコキシカルボニル基（メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、アリールオキシカルボニル基（フェニルオキシカルボニル等）、カルバモイル基（無置換カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル等）］、スルホニル基（メチルスルホニル、フェニルスルホニル、無置換スルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル等）、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子（塩素、沃素、臭素等）を表わす。好ましくは水素原子、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜２０のアリール基、炭素数２〜１０のアシル基、炭素数２〜１０のアルコキシカルボニル基、含窒素ヘテロ環残基が挙げられ、より好ましくは水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル基、フェニル基、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基である。
【００２０】Ｒ１、Ｒ２は結合して、それらが結合している炭素原子と共に非金属原子からなる置換または非置換の環を形成してもよく、具体的にはシクロペンタノン、シクロヘキサノン、ベンゾシクロペンタノン、ベンゾシクロヘキサノン、テトラヒドロピラン−４−ノン等が挙げられる。
【００２１】前記一般式（II）または一般式（III）で表される化合物中、Ｒ３，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ７は各々独立して、具体的には水素原子、置換もしくは未置換の直鎖、分岐または環状アルキル基（メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｎ−オクチル、ｎ−ドデシル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシエチル、２−クロロエチル、ベンジル、３−ジメチルアミノメチル、ブロモシクロヘキシル、２−ノルボルニル等）、置換または未置換のアリール基（フェニル、ナフチル、フェナントリル、トリル、キノリル、クロロフェニル、ヒドロキシフェニル、エチルアミノフェニル等）、置換または未置換のヘテロ環残基（ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、チアゾリル、フリル、イソキサゾリル、２−メチルイミダゾリル、３−フェニルピリジル、４−エチルイソキサゾリル等）、カルボニル基［アシル基（アセチル、ピバロイル、ベンゾイル等）、アルコキシカルボニル基（メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、アリールオキシカルボニル基（フェニルオキシカルボニル等）、カルバモイル基（無置換カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル等）］が挙げられる。好ましくは炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、炭素数２〜５のアシル基であり、より好ましくはメチル基、フェニル基、アシル基、特に好ましくはメチル基である。
【００２２】Ｒ３とＲ４、Ｒ６とＲ７は各々結合して、それらが結合している窒素原子と共に非金属原子からなる置換または非置換の環を形成してもよい。具体的にはピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環などが挙げられ、好ましくはピペリジン環である。
【００２３】Ｒ５は、具体的には水素原子、置換もしくは未置換の直鎖、分岐または環状アルキル基（メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｎ−オクチル、ｎ−ドデシル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシエチル、２−クロロエチル、ベンジル、３−ジメチルアミノメチル、ブロモシクロヘキシル、２−ノルボルニル等）、置換または未置換のアリール基（フェニル、ナフチル、フェナントリル、トリル、キノリル、クロロフェニル、ヒドロキシフェニル、エチルアミノフェニル等）、置換または未置換のヘテロ環残基（ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、チアゾリル、フリル、イソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、フェノキサジニル、２−メチルイミダゾリル、３−アミノピリジル、４−フェニルイソキサゾリル等等）、置換または未置換のアルケニル基（ビニル、アリル、２−ブテニル、シンナミル、２−クロロエテニル等）、置換または未置換のアルキニル基（エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、トリメチルシリルエチニル等）、ヒドロキシル基、アルコキシ基（メトキシ、エトキシ等）、アリ−ルオキシ基（フェノキシ、２−ナフチルオキシ等）、アルキルチオ基（メチルチオ、エチルチオ等）、アリ−ルチオ基（フェニルチオ、ナフチルチオ等）、カルボニル基［アシル基（アセチル、ピバロイル、ベンゾイル等）、アルコキシカルボニル基（メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、アリールオキシカルボニル基（フェニルオキシカルボニル等）、カルバモイル基（未置換カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル等）］、スルホニル基（メチルスルホニル、フェニルスルホニル、未置換スルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル等）、置換または未置換のアミノ基（アミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、アセチルアミノ、ウレイド、メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ等）、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子（塩素、沃素、臭素等）が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、含窒素ヘテロ環残基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子であり、より好ましくはメチル基、フェニル基、ピリジル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子であり、特に好ましくは、メチル基、フェニル基、塩素原子が挙げられる。
【００２４】Ｘ-は四級アンモニウム塩の対イオンであり、具体的にはハロゲン化物イオン（フッ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン等）、過ハロゲン酸イオン（過塩素酸イオン、過臭素酸イオン、過ヨウ素酸イオン等）、有機酸イオン（ｐ−トルエンスルホン酸イオン、１，５−ジナフタレンスルホン酸等）、無機イオン（硫酸イオン、硝酸イオン、テトラフルオロボロンイオン、ヘキサフルオロリンイオン等）が挙げられる。好ましくは、単離が容易で安価な塩化物イオン、過塩素酸イオン、１，５−ジナフタレンスルホン酸、テトラフルオロボロンイオンであり、より好ましくは四級アミンと非水溶性のイオン対を形成できる過塩素酸イオンである。
【００２５】本発明の方法で使用されるアセチル化合物は、市販品として容易に入手可能である。また、芳香族アセチル化合物はフリーデルクラフツ反応によるアシル化などにより導入することができる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３８，pp.１４４５（１９７３）；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７９，pp.１４４５（１９５７）；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８４，pp.８１３（１９６２））。β−ケトエステル類や１、３−ジケトン類等はＯｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，ＩＩＩ， pp.３７９（１９５５）；Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，ＩＶ， pp.４１５（１９６３）；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５９， pp.４８８（１９９４）等の方法で簡単に合成することもできるし、 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２８（４４）， pp.５３６１（１９８７）に記載のごとく、ニトロ化合物からＮｅｆ反応により調製ことも可能である
【００２６】本発明の方法で使用される３−アミノ−２−プロペニリデンアンモニウム塩類は、対応するアセタール化合物、ビニルエーテル類、カルボン酸誘導体をＶｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬と反応させる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４３，ｐｐ．１７１（１９８７）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０３，ｐｐ．３０３０（１９８１）、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｐｐ．６４１（１９８３）、 Ｚｈ．Ｏｒｇ．Ｋｈｉｍ．，８，ｐｐ．１３９４（１９７２））か、あるいはその後処理液で適当な二級アミンを反応させる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５１，ｐｐ．２９６１（１９８６）、Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ，ｐｐ．１６３７（１９９６））ことにより、調整可能である。
【００２７】本発明の方法で使用される３−イミノプロペニルアミノ化合物は、市販品として容易に入手できる。また、対応するアセタール化合物、ビニルエーテル類、カルボン酸誘導体をＶｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬と反応させたのち（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４３，ｐｐ．１７１（１９８７）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０３，ｐｐ．３０３０（１９８１）、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｐｐ．６４１（１９８３）、 Ｚｈ．Ｏｒｇ．Ｋｈｉｍ．，８，ｐｐ．１３９４（１９７２））、適当なアミン類で後処理することにより調整可能である。
【００２８】以下に一般式（Ｉ）、一般式（II）、一般式（III）で表される各化合物の具体例をに示すが、本発明はこれらの化合物に限定されるものではない。
【００２９】
【化９】
【００３０】
【化１０】
【００３１】
【化１１】
【００３２】次に、製法について詳しく説明する。本発明においては、すべての工程を通して反応溶媒は使用しなくても良いが、必要に応じベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族溶媒、ピリジン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどの極性溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、ｔ−ブタノールなどのアルコール系溶媒等、極性、非極性を問わずいずれの有機溶媒も利用し得るが、好ましくはジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦと略記する）などのエーテル系溶媒であり、より好ましくはＴＨＦである。また２種以上の溶媒を混合して用いることができ、混合使用の際の混合比は任意に定めることができる。上記反応溶媒の使用量はアセチル化合物に対して、通常１〜５０倍重量の範囲で使用されるが、より好ましくは２〜３０倍重量、より好ましくは４〜８倍重量の範囲である。
【００３３】本発明において、アセチル化合物と３−アミノ−２−プロペニリデンアンモニウム塩類または３−イミノプロペニルアミノ化合物とを反応させる際に塩基を存在させることが好ましい。本反応に用いる塩基は、いかなるものでも使用可能であるが、通常はカリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシドなどの金属アルコキシド、水素化ナトリウム、金属ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンのような有機塩基などが用いられる。好ましくはカリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウムであり、より好ましくはカリウムｔ−ブトキシドである。上記塩基の使用量はアセチル化合物１モルに対し、通常０．１〜１０モル量、好ましくは０．８〜２．０モル量、より好ましくは０．９〜１．２モル量の範囲である。
【００３４】本発明において、アセチル化合物と３−アミノ−２−プロペニリデンアンモニウム塩類または３−イミノプロペニルアミノ化合物を反応させる際の反応温度は、通常２０〜２００℃の範囲であり、好ましくは３０〜１００℃、より好ましくは４０〜８０℃である。これらの反応は通常２４時間以内で終了し、多くの場合１０分〜１２時間で原料の消失が確認される。
【００３５】本発明の製造方法においては、特に触媒を必要としないが、アセチル化合物と３−イミノプロペニルアミノ化合物とを反応させる場合は二級アミンを用いて活性化する方法も良好な結果を与える。この際に使用する二級アミンとしてはいかなるものでも使用できるが、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミンなどの脂肪族二級アミン、ピロリジン、ピペリジン等の脂肪族環状二級アミン、モルホリン等の環状６員環ヘテロ脂肪族二級アミン、メチルフェニルアミン、エチルフェニルアミンなどの脂肪族と芳香族が置換した二級アミン、ジフェニルアミンなどの芳香族二級アミンがある。好ましくは、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピロリジン、ピペリジンであり、より好ましくは、ジメチルアミン、ピロリジン、ピペリジンである。上記二級アミンの使用量はアセチル化合物１モルに対し、通常０．１〜１０モル量、好ましくは０．８〜８．０モル量、より好ましくは１．０〜６．０モルの範囲で実施するのがよい。
【００３６】アセチル化合物と３−イミノプロペニルアミノ化合物とを反応させる場合に、塩基と共に酸無水物あるいは酸ハライドを必要に応じて用いても良好な結果を与える。使用する酸無水物としてはいかなるものでも使用できるが、無水酢酸、無水安息香酸が安価であり良好な結果を与える。また、酸ハライドとしてはいかなるものも使用できるが、酢酸クロリド、ベンゾイルクロリドが安価であり良好な結果を与える。酸無水物の使用量はアセチル化合物１モルに対し、通常０．１〜１０．０モル量、好ましくは０．８〜３．５モル量、より好ましくは２．０〜２．５モルの範囲で使用するのがよい。 酸クロリドの使用量はアセチル化合物１モルに対し、通常０．１〜１０．０モル量、好ましくは０．８〜３．５モル量、より好ましくは２．０〜２．５モル量の範囲で使用するのがよい。
【００３７】酸無水物あるいは酸ハライドを使用する際に必要に応じて使用する塩基としては、いかなるものも使用できるが、トリエチルアミン、ピリジン、無水炭酸ナトリウムなどが安価であり良好な結果を与える。上記塩基の使用量はアセチル化合物１モルに対し、０．１〜１０モル量、好ましくは０．８〜８．０モル量、より好ましくは２．１〜４．１モル量の範囲で使用するのがよい。
【００３８】本発明において、上述した、アセチル化合物と３−アミノ−２−プロペニリデンアンモニウム塩類または３−イミノプロペニルアミノ化合物を反応させる工程の後に、その反応物においてピリジン環を形成させる工程を行なう。そのピリジン環を形成する工程において、ピリジン環の窒素原子の供給源としては、１）新たに反応系に添加する窒素原子含有化合物（好ましくはアンモニアあるいはア ンモニウム塩）、２）一般式（II）あるいは一般式(III)で示される化合物中の窒素原子（一般式（II ）または一般式（III）中のＲ３とＲ４が共に水素原子の場合、一般式（II）中 のＲ６とＲ７が共に水素原子である場合、及び／又は一般式(III)のＲ６が水素 原子である場合）３）が挙げられる。
【００３９】本発明において、上記２）の場合、アンモニアまたはアンモニウム塩を添加せずとも反応は進行、完結するが、新たにアンモニアまたはアンモニウム塩を添加してもよい。上記１）の場合アンモニア又はアンモニウム塩を添加する必要がある。用いるアンモニアまたはアンモニウム塩はいかなる形態のものでも使用可能であるが、通常はアンモニアガス、アンモニア水、塩化アンモニウム、酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウムなどが用いられる。好ましくは塩化アンモニウム、酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウムであり、より好ましくは酢酸アンモニウムが用いられる。これらの添加量は、アセチル化合物１モルに対し１〜３０倍モル、好ましくは３〜１５倍モル、より好ましくは６〜１０倍モルの範囲で実施するのがよい。また、２種以上の異なる形態のアンモニアを混合して用いることができ、混合使用の際の混合比は任意に定めることができる。
【００４０】本発明の製造方法においては、特に触媒を必要としないが、アセチル化合物と３−アミノ−２−プロペニリデンアンモニウム塩類または３−イミノプロペニルアミノ化合物の反応物において、ピリジン環を形成させる反応では、必要に応じて酸触媒を使用すると反応がより短時間で終了するので好ましい。酸触媒としては、いかなるものも使用できるが、硫酸、塩酸などの無機酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸などの有機酸、アンバーライト、アンバーリストなどの強酸性のイオン交換樹脂などが使用され、好ましくは反応系中を弱酸性に保つことができるギ酸、酢酸、プロピオン酸であり、より好ましくは酢酸である。
【００４１】本発明において、ピリジン環形成反応の反応温度は、通常４０〜２００℃の範囲であり、好ましくは５０〜１５０℃、より好ましくは６０〜１１０℃である。これらの反応時間は通常１〜２０時間、好ましくは１．５〜１０時間、好ましくは２〜５時間である。
【００４２】反応終了後、目的物であるピリジン誘導体を精製する方法としては、アルコール、へキサン、トルエンなどを用いた再結晶、シリカゲルを用いたカラム精製、減圧蒸留などが挙げられる。これらの方法は、単独又は２つ以上組み合わせて精製を行うことにより、目的物を高純度で得ることが可能である。
【００４３】
【実施例】次に本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、純度の評価は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣと略記する）によった。
【００４４】実施例１ ４，４’−ジメチル−２，２’−ジピリジル（Ｖ−１）の合成（２−メチル−３−ピペリジルプロパ−２−エニリデン）ピペリジン過塩素酸塩（ＩＶ−１）９．６２ｇ（０．０３モル)と４−メチル−２−アセチルピリジン４．０６ｇ（０．０３０モル)をテトラヒドロフラン１４ｍｌに溶解し、カリウムｔ−ブトキシド３．６３ｇ（０．０３２モル）を加え６０℃で３０分間反応した。次いで酢酸アンモニウム９．２５ｇ（０．１２モル）と酢酸７ｍｌを加え、６０℃で２時間反応後、内温を８５℃まで上昇させながらテトラヒドロフランを濃縮除去し、８５℃で２時間反応した。放冷後、反応液にトルエン４０ｍｌと２５％ＮａＯＨ水溶液３０ｍｌを加え、トルエン２０ｍｌで計４回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、それをろ過して濃縮した。トルエンを加えて再結晶し、淡黄色粉末５．５３ｇ（収率７５．０％）を得た。ＨＰＬＣ分析（カラム ＯＤＳ−８０ＴＭ、検出ＵＶ ２５４ｎｍ、流量１．０ｍｌ／ｍｉｎ、溶離液 メタノール／水＝４０／６０ バッファー トリエチルアミンおよび酢酸０．１％）の結果、純度は９８．０％であった。融点 １７０℃〜１７２℃。
【００４５】実施例２ ３−（２−ピリジル）キノリン（Ｖ−２）の合成３−アセチルキノリン５．１４ｇ（０．０３０モル)と（３−ピペリジルプロパ−２−エニリデン）ピペリジン過塩素酸塩（ＩＶ−２）９．２０ｇ（０．０３０モル)をテトラヒドロフラン１５ｍｌに溶解し、カリウムｔ−ブトキシド３．６４ｇ（０．０３２モル）を加え１０分間６０℃で反応した。次いで酢酸アンモニウム９．２５ｇ（０．１２モル）と酢酸７ｍｌを加え、６０℃で２時間反応後、内温を８５℃まで上昇させながらテトラヒドロフランを濃縮除去し、更に８５℃で２時間反応した。放冷して２５％ＮａＯＨ水溶液６０ｍｌを加え、トルエン１００ｍｌで計４回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。減圧蒸留（ｂｐ．１６６−１７０℃／０．１Ｔｏｒｒ）を行い、目的物の淡黄色液体５．２６ｇ（収率８５．０％)を得た。 ＨＰＬＣ分析（カラムＯＤＳ−８０ＴＭ、検出ＵＶ ２６４ｎｍ、流量１．０ｍｌ／ｍｉｎ、溶離液アセトニトリル／水＝８０／２０ バッファー トリエチルアミンおよび酢酸０．１％）の結果、純度は９９．３％であった。
【００４６】実施例３ ２，４’−ジピリジル（Ｖ−３）の合成（４−アザ−４−フェニルブタ−１，３−ジエニル）フェニルアミン塩酸塩（ＩＶ−３）５６．９３ｇ（０．２２０モル)、ピペリジン１３８ｍｌ、およびメタノ−ル１２０ｍｌを加え、１時間加熱還流した。９０℃まで温度を上げてメタノ−ルを留去した。内温３０℃まで放冷し、カリウムｔ−ブトキシド２４．２４ｇ（０．２１６モル）、４−アセチルピリジン２４．２３ｇ（０．２００モル）を加え、６０℃で３０分反応した。４０℃まで放冷し、酢酸アンモニウム９２．５０ｇ（１．２０モル）を加え、酢酸７０ｍｌを手早く滴下し、内温８５℃で１．５時間反応した。反応後、内温を８０℃まで下げてトルエン１４０ｍｌを加えた。内温３０〜５０℃で２５％ＮａＯＨ水溶液３００ｍｌを滴下した。滴下終了後、内温が３０℃になった時点でセライト濾過し、濾液をトルエン５０ｍｌで抽出した。更にトルエン１００ｍｌで２回抽出し、有機層をあわせて濃縮、セライト濾過した。更に濃縮し、減圧蒸留し、淡黄色固体２５．１ｇ（収率８０．３％)を得た。ＨＰＬＣ分析（カラム ＯＤＳ−８０ＴＭ、検出ＵＶ ２５４ｎｍ、流量１．０ｍｌ／ｍｉｎ、溶離液 アセトニトリル／水＝５０／５０ バッファ− トリエチルアミン 及び酢酸０．１％）の結果、純度は９９．５％であった。融点５５．９〜５６．０℃
【００４７】実施例４ ５−クロロ−2−(4−ピリジル)ピリジン（Ｖ−４）の合成４−アセチルピリジン３．６３ｇ（０．０３０モル)と（３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エニリデン）ジメチルアミン過塩素酸塩（ＩＶ−４）８．２２ｇ（０．０３２モル)をテトラヒドロフラン２３ｍｌに溶解し、カリウムｔ−ブトキシド３．６３ｇ（０．０３２モル）を加え、１０分間６０℃で反応した。次いで酢酸アンモニウム１３．８７ｇ（０．１８モル）と酢酸１０ｍｌを加えて６０℃で２時間反応後、内温を８５℃まで上昇させながら、テトラヒドロフランを濃縮除去し、更に８５℃で２時間反応した。放冷して２５％ＮａＯＨ水溶液６０ｍｌを加え、トルエン１００ｍｌで計４回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。再結晶をトルエン／へキサンの混合液から行い、無色針状結晶４．６９ｇ（収率 ８２．０％）を得た。ＨＰＬＣ分析（カラムＯＤＳ−８０ＴＭ、検出ＵＶ ２５４ｎｍ、流量１．０ｍｌ／ｍｉｎ、溶離液アセトニトリル／水＝７０／３０ バッファ− トリエチルアミン及び酢酸０．１％）の結果、純度は９９．９％であった。融点 １１１．７〜１１２．３℃用いた３−アミノ−２−プロペニリデンアンモニウム塩類または３−イミノプロペニルアミノ化合物の構造と、実施例１〜４で合成した目的物の構造を以下に示す
【００４８】
【化１２】
【００４９】
【化１３】
【００５０】実施例５〜９上記実施例４と同様の操作を行い、Ｖ−５〜Ｖ−９の化合物を合成した。その結果を表１に示す。また、以下に実施例５〜９で合成した化合物の構造を示す。
【００５１】
【表１】
【００５２】
【化１４】
【００５３】同様の方法で、下記に示す化合物Ｖ−１０〜Ｖ−２０も合成した。
【００５４】
【化１５】
【００５５】比較例１Ｋｈｉｍ．Ｇｅｏｌ．Ｎａｕｋ．，pp.１１４（１９７０）に記載の方法で、２−ブロモピリジンと４−クロロピリジンからウルマン反応により２，４−ジピリジル（Ｖ−３）を合成し、実施例３と比較した。その結果を表２に、副生物の構造を以下に示す。
【００５６】
【表２】
【００５７】
【化１６】
【００５８】表からも明らかなように、比較例の方法では比較的単純な化合物同士の反応で合成できるが、その選択性は低く、本発明が選択性が高いことは明らかである。
【００５９】
【発明の効果】本発明によれば、医薬品や農薬、電子写真感光体、染料等の中間体として有用なピリジン誘導体を、高価な触媒や特殊な設備を用いることなく、工業的規模で製造することができる。更に詳しくは高純度、高収率、低コストで製造でき、公害問題を生じない、位置特異的なピリジン誘導体を製造することができる。
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬品、農薬、触媒配位子、有機エレクトロルミネッセンス素子、電荷移動体、電子写真感光体、染料等の分野において重要な中間体となるピリジン誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】アセチル化合物を出発物質としてピリジン環を生成する従来の方法は、総説（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｐｐ．１（１９７６））に紹介されている。例えば、アセチル化合物のケトンのα−位をハロゲン化した後にピリジニウムイオンとし、α，β−不飽和ケトン誘導体と反応させてピリジン環を形成する反応が報告されているが、ハロゲンに活性な置換基が分子内にある場合は適応できない。また、この方法では２位に置換基のあるピリジン環の合成には適用するが、３位に置換基のあるピリジン環の合成には不向きである。
【０００３】また、２−ピリジルピリジン誘導体の合成法を例に取ると、ニトロベンゼン中２−ブロモピリジンと４−クロロピリジン同士のウルマン反応（Ｋｈｉｍ．Ｇｅｏｌ．Ｎａｕｋ．，ｐｐ．１１４（１９７０））やコバルト触媒を利用したもの（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｐｐ．６００（１９７５）、 Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３３，ｐｐ．４７５５（１９８５）） 、更にはＰｄ触媒存在下アルキルスズ誘導体とハロゲン化ピリジンのカップリング反応（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３３，ｐｐ．２１９９（１９９２））、Ｎｉ金属触媒下、ハロゲン化ピリジン誘導体同士のカップリング反応（ＷＯ９８５２９２２号）などが知られているが、使用する触媒や試薬が非常に高価なこと、金属廃液などに特別の処理が必要なこと、副生成物の分離が困難なこと等の問題点が多く、工業的に有利な方法とは言えない。
【０００４】また、グリニヤ−ル反応を利用したクロスカップリング反応（特開昭６４−３１６９号、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２８，ｐｐ．５８４５（１９８７））やハロゲン化ピリジン誘導体同士のＬｉ金属存在下での超音波を照射してのウルツ反応による合成（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３０，ｐｐ．３５６７（１９８９）、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｐｐ．５６４（１９８６））も提案されているが、専用の設備が必要であり、大量生産するには問題点が多い。
【０００５】また、アセチルピリジン誘導体をヨウ素化し、ピリジニウムイオンを経由してピリジン環を形成する方法（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｐｐ．８１５（１９９９））が提案されている。しかし、この場合ヨウ素化の際のヨウ素が残存すると、次工程で副生物が生じるため、ヨウ素化の後に精製工程が必要となり大量合成には不向きである。また、ハロゲン化により環境上の問題も懸念される。
【０００６】更に、下記に示すような四級塩を利用してのピリジン環の形成反応も報告されている（Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．，Ｓｅｃｔ Ｂ．，pp.３４１（１９８５）、Ｉｎｄｉａｎ Ｊ． Ｃｈｅｍ．，Ｓｅｃｔ Ｂ．，pp.５５９（１９８８））が、この場合は多段階反応で取り出しが必要なこと、収率が低いこと等の問題点があった。
【０００７】
【化４】
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、医薬品や農薬、電子写真感光体、染料等の中間体として有用なピリジン誘導体を、高価な触媒や特殊な設備を用いることなく、工業的規模で生産可能な製造方法を提供することにある。更に詳しくは高純度、高収率、低コストで製造でき、公害問題を生じない、位置特異的なピリジン誘導体の製造方法を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者は上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、下記の方法によって上記目的が達成されることを見出した。即ち、（１）一般式（Ｉ）で表されるアセチル化合物と一般式（II）で表される３−アミノ−２−プロペニリデンアンモニウム塩類を反応させる工程を含むことを特徴とするピリジン誘導体の製造方法。
【００１０】
【化５】
【００１１】式中、Ｒ１は水素原子、置換または未置換のアルキル基、置換または未置換のアリ−ル基、置換または未置換のヘテロ環残基、置換または未置換のアルケニル基、置換または未置換のアルキニル基、カルボニル基、スルホニル基、シアノ基を表す。Ｒ２は水素原子、置換または未置換のアルキル基、置換または未置換のアリ−ル基、置換または未置換のヘテロ環残基、置換または未置換のアルケニル基、置換または未置換のアルキニル基、アルコキシ基、アリ−ルオキシ基、ヒドロキシル基、アルキルチオ基、アリ−ルチオ基、カルボニル基、スルホニル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子を表わす。また、Ｒ１、Ｒ２は結合して、それらが結合している炭素原子と共に非金属原子からなる置換または非置換の環を形成してもよい。
【００１２】
【化６】
【００１３】式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれ独立に水素原子、置換または未置換のアルキル基、置換または未置換のアリ−ル基、置換または未置換のヘテロ環残基、カルボニル基を表す。Ｒ３とＲ４、Ｒ６とＲ７は各々結合して、それらが結合している窒素原子と共に非金属原子からなる置換または非置換の環を形成してもよい。Ｒ５は、水素原子、置換または未置換のアルキル基、置換または未置換のアリ−ル基、置換または未置換のヘテロ環残基、置換または未置換のアルケニル基、置換または未置換のアルキニル基、ヒドロキシル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボニル基、スルホニル基、置換または未置換のアミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子を表す。Ｘ-は四級アンモニウム塩の対イオンであり、ハロゲン化物イオン、過ハロゲン酸イオン、有機酸イオン、無機イオンを表す。
（２）上記（１）に記載の一般式（Ｉ）で表されるアセチル化合物と下記一般式（III）で表される３−イミノプロペニルアミノ化合物とを反応させる工程を含むことを特徴とするピリジン誘導体の製造方法。
【００１４】
【化７】
【００１５】式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６はそれぞれ独立に水素原子、置換または未置換のアルキル基、置換または未置換のアリ−ル基、置換または未置換のヘテロ環残基、アシル基を表す。Ｒ３とＲ４は結合して、それらが結合している窒素原子と共に非金属原子からなる置換または非置換の環を形成してもよい。Ｒ５は、水素原子、ハロゲン、置換または未置換のアルキル基、置換または未置換のアリ−ル基、置換または未置換のヘテロ環残基、置換または未置換のアルケニル基、置換または未置換のアルキニル基、ヒドロキシル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アルコキシ基、アリ−ルオキシ基、カルボニル基、スルホニル基、置換または未置換のアミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子を表す。
【００１６】
【発明の実施の形態】以下に本発明について更に詳しく説明する。本発明の方法をより詳しく説明するために、本発明の方法の一態様（Ｒ３とＲ４、またはＲ６とＲ７が共に水素原子以外の場合）を一例として下記に示すが、本発明の内容がこれに限定されるものではない。
【００１７】
【化８】
【００１８】本発明において、前記一般式（Ｉ）で表される化合物中、Ｒ１は具体的には水素原子、置換もしくは未置換の直鎖、分岐または環状アルキル基（メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｎ−オクチル、ｎ−ドデシル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシエチル、２−クロロエチル、ベンジル、３−ジメチルアミノメチル、ブロモシクロヘキシル、２−ノルボルニル等）、置換または未置換のアリール基（フェニル、ナフチル、フェナントリル、トリル、キノリル、クロロフェニル、ヒドロキシフェニル、エチルアミノフェニル等）、置換または未置換のヘテロ環残基（ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、チアゾリル、フリル、イソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、フェノキサジニル、２−メチルイミダゾリル、３−アミノピリジル、４−フェニルイソキサゾリル等）、置換または未置換のアルケニル基（ビニル、アリル、２−ブテニル、シンナミル、２−クロロエテニル等）、置換または未置換のアルキニル基（エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、トリメチルシリルエチニル等）、カルボニル基［アシル基（アセチル、ピバロイル、ベンゾイル等）、アルコキシカルボニル（メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、アリールオキシカルボニル（フェニルオキシカルボニル等）、カルバモイル基（未置換カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル等）］、スルホニル基（メチルスルホニル、フェニルスルホニル、未置換スルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル等）、シアノ基が挙げられる。好ましくは水素原子、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜２０のアリール基、ヘテロ環残基であり、より好ましくは炭素数１〜６のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、５員環または６員環の含窒素ヘテロ環残基および含硫黄ヘテロ環残基である。
【００１９】Ｒ２は具体的には、水素原子、置換もしくは未置換の直鎖、分岐または環状アルキル基（メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｎ−オクチル、ｎ−ドデシル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシエチル、２−クロロエチル、ベンジル、３−ジメチルアミノメチル、ブロモシクロヘキシル、２−ノルボルニル等）、置換または未置換のアリール基（フェニル、ナフチル、フェナントリル、トリル、キノリル、クロロフェニル、ヒドロキシフェニル、エチルアミノフェニル等）、置換または未置換のヘテロ環残基（ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、チアゾリル、フリル、イソキサゾリル、２−メチルイミダゾリル、３−フェニルピリジル、４−エチルイソキサゾリル等）、置換または未置換のアルケニル基（ビニル、アリル、２−ブテニル、シンナミル、２−クロロエテニル等）、置換または未置換のアルキニル基（エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、トリメチルシリルエチニル等）、ヒドロキシル基、アルコキシ基（メトキシ、エトキシ等）、アリ−ルオキシ基（フェノキシ、２−ナフチルオキシ等）、アルキルチオ基（メチルチオ、エチルチオ等）、アリ−ルチオ基（フェニルチオ、ナフチルチオ等）、カルボニル基［アシル基（アセチル、ピバロイル、ベンゾイル等）、アルコキシカルボニル基（メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、アリールオキシカルボニル基（フェニルオキシカルボニル等）、カルバモイル基（無置換カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル等）］、スルホニル基（メチルスルホニル、フェニルスルホニル、無置換スルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル等）、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子（塩素、沃素、臭素等）を表わす。好ましくは水素原子、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜２０のアリール基、炭素数２〜１０のアシル基、炭素数２〜１０のアルコキシカルボニル基、含窒素ヘテロ環残基が挙げられ、より好ましくは水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル基、フェニル基、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基である。
【００２０】Ｒ１、Ｒ２は結合して、それらが結合している炭素原子と共に非金属原子からなる置換または非置換の環を形成してもよく、具体的にはシクロペンタノン、シクロヘキサノン、ベンゾシクロペンタノン、ベンゾシクロヘキサノン、テトラヒドロピラン−４−ノン等が挙げられる。
【００２１】前記一般式（II）または一般式（III）で表される化合物中、Ｒ３，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ７は各々独立して、具体的には水素原子、置換もしくは未置換の直鎖、分岐または環状アルキル基（メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｎ−オクチル、ｎ−ドデシル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシエチル、２−クロロエチル、ベンジル、３−ジメチルアミノメチル、ブロモシクロヘキシル、２−ノルボルニル等）、置換または未置換のアリール基（フェニル、ナフチル、フェナントリル、トリル、キノリル、クロロフェニル、ヒドロキシフェニル、エチルアミノフェニル等）、置換または未置換のヘテロ環残基（ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、チアゾリル、フリル、イソキサゾリル、２−メチルイミダゾリル、３−フェニルピリジル、４−エチルイソキサゾリル等）、カルボニル基［アシル基（アセチル、ピバロイル、ベンゾイル等）、アルコキシカルボニル基（メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、アリールオキシカルボニル基（フェニルオキシカルボニル等）、カルバモイル基（無置換カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル等）］が挙げられる。好ましくは炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、炭素数２〜５のアシル基であり、より好ましくはメチル基、フェニル基、アシル基、特に好ましくはメチル基である。
【００２２】Ｒ３とＲ４、Ｒ６とＲ７は各々結合して、それらが結合している窒素原子と共に非金属原子からなる置換または非置換の環を形成してもよい。具体的にはピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環などが挙げられ、好ましくはピペリジン環である。
【００２３】Ｒ５は、具体的には水素原子、置換もしくは未置換の直鎖、分岐または環状アルキル基（メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｎ−オクチル、ｎ−ドデシル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシエチル、２−クロロエチル、ベンジル、３−ジメチルアミノメチル、ブロモシクロヘキシル、２−ノルボルニル等）、置換または未置換のアリール基（フェニル、ナフチル、フェナントリル、トリル、キノリル、クロロフェニル、ヒドロキシフェニル、エチルアミノフェニル等）、置換または未置換のヘテロ環残基（ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、チアゾリル、フリル、イソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、フェノキサジニル、２−メチルイミダゾリル、３−アミノピリジル、４−フェニルイソキサゾリル等等）、置換または未置換のアルケニル基（ビニル、アリル、２−ブテニル、シンナミル、２−クロロエテニル等）、置換または未置換のアルキニル基（エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、トリメチルシリルエチニル等）、ヒドロキシル基、アルコキシ基（メトキシ、エトキシ等）、アリ−ルオキシ基（フェノキシ、２−ナフチルオキシ等）、アルキルチオ基（メチルチオ、エチルチオ等）、アリ−ルチオ基（フェニルチオ、ナフチルチオ等）、カルボニル基［アシル基（アセチル、ピバロイル、ベンゾイル等）、アルコキシカルボニル基（メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、アリールオキシカルボニル基（フェニルオキシカルボニル等）、カルバモイル基（未置換カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル等）］、スルホニル基（メチルスルホニル、フェニルスルホニル、未置換スルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル等）、置換または未置換のアミノ基（アミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、アセチルアミノ、ウレイド、メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ等）、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子（塩素、沃素、臭素等）が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、含窒素ヘテロ環残基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子であり、より好ましくはメチル基、フェニル基、ピリジル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子であり、特に好ましくは、メチル基、フェニル基、塩素原子が挙げられる。
【００２４】Ｘ-は四級アンモニウム塩の対イオンであり、具体的にはハロゲン化物イオン（フッ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン等）、過ハロゲン酸イオン（過塩素酸イオン、過臭素酸イオン、過ヨウ素酸イオン等）、有機酸イオン（ｐ−トルエンスルホン酸イオン、１，５−ジナフタレンスルホン酸等）、無機イオン（硫酸イオン、硝酸イオン、テトラフルオロボロンイオン、ヘキサフルオロリンイオン等）が挙げられる。好ましくは、単離が容易で安価な塩化物イオン、過塩素酸イオン、１，５−ジナフタレンスルホン酸、テトラフルオロボロンイオンであり、より好ましくは四級アミンと非水溶性のイオン対を形成できる過塩素酸イオンである。
【００２５】本発明の方法で使用されるアセチル化合物は、市販品として容易に入手可能である。また、芳香族アセチル化合物はフリーデルクラフツ反応によるアシル化などにより導入することができる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３８，pp.１４４５（１９７３）；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７９，pp.１４４５（１９５７）；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８４，pp.８１３（１９６２））。β−ケトエステル類や１、３−ジケトン類等はＯｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，ＩＩＩ， pp.３７９（１９５５）；Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，ＩＶ， pp.４１５（１９６３）；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５９， pp.４８８（１９９４）等の方法で簡単に合成することもできるし、 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２８（４４）， pp.５３６１（１９８７）に記載のごとく、ニトロ化合物からＮｅｆ反応により調製ことも可能である
【００２６】本発明の方法で使用される３−アミノ−２−プロペニリデンアンモニウム塩類は、対応するアセタール化合物、ビニルエーテル類、カルボン酸誘導体をＶｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬と反応させる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４３，ｐｐ．１７１（１９８７）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０３，ｐｐ．３０３０（１９８１）、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｐｐ．６４１（１９８３）、 Ｚｈ．Ｏｒｇ．Ｋｈｉｍ．，８，ｐｐ．１３９４（１９７２））か、あるいはその後処理液で適当な二級アミンを反応させる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５１，ｐｐ．２９６１（１９８６）、Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ，ｐｐ．１６３７（１９９６））ことにより、調整可能である。
【００２７】本発明の方法で使用される３−イミノプロペニルアミノ化合物は、市販品として容易に入手できる。また、対応するアセタール化合物、ビニルエーテル類、カルボン酸誘導体をＶｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬と反応させたのち（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４３，ｐｐ．１７１（１９８７）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０３，ｐｐ．３０３０（１９８１）、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｐｐ．６４１（１９８３）、 Ｚｈ．Ｏｒｇ．Ｋｈｉｍ．，８，ｐｐ．１３９４（１９７２））、適当なアミン類で後処理することにより調整可能である。
【００２８】以下に一般式（Ｉ）、一般式（II）、一般式（III）で表される各化合物の具体例をに示すが、本発明はこれらの化合物に限定されるものではない。
【００２９】
【化９】
【００３０】
【化１０】
【００３１】
【化１１】
【００３２】次に、製法について詳しく説明する。本発明においては、すべての工程を通して反応溶媒は使用しなくても良いが、必要に応じベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族溶媒、ピリジン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどの極性溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、ｔ−ブタノールなどのアルコール系溶媒等、極性、非極性を問わずいずれの有機溶媒も利用し得るが、好ましくはジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦと略記する）などのエーテル系溶媒であり、より好ましくはＴＨＦである。また２種以上の溶媒を混合して用いることができ、混合使用の際の混合比は任意に定めることができる。上記反応溶媒の使用量はアセチル化合物に対して、通常１〜５０倍重量の範囲で使用されるが、より好ましくは２〜３０倍重量、より好ましくは４〜８倍重量の範囲である。
【００３３】本発明において、アセチル化合物と３−アミノ−２−プロペニリデンアンモニウム塩類または３−イミノプロペニルアミノ化合物とを反応させる際に塩基を存在させることが好ましい。本反応に用いる塩基は、いかなるものでも使用可能であるが、通常はカリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシドなどの金属アルコキシド、水素化ナトリウム、金属ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンのような有機塩基などが用いられる。好ましくはカリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウムであり、より好ましくはカリウムｔ−ブトキシドである。上記塩基の使用量はアセチル化合物１モルに対し、通常０．１〜１０モル量、好ましくは０．８〜２．０モル量、より好ましくは０．９〜１．２モル量の範囲である。
【００３４】本発明において、アセチル化合物と３−アミノ−２−プロペニリデンアンモニウム塩類または３−イミノプロペニルアミノ化合物を反応させる際の反応温度は、通常２０〜２００℃の範囲であり、好ましくは３０〜１００℃、より好ましくは４０〜８０℃である。これらの反応は通常２４時間以内で終了し、多くの場合１０分〜１２時間で原料の消失が確認される。
【００３５】本発明の製造方法においては、特に触媒を必要としないが、アセチル化合物と３−イミノプロペニルアミノ化合物とを反応させる場合は二級アミンを用いて活性化する方法も良好な結果を与える。この際に使用する二級アミンとしてはいかなるものでも使用できるが、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミンなどの脂肪族二級アミン、ピロリジン、ピペリジン等の脂肪族環状二級アミン、モルホリン等の環状６員環ヘテロ脂肪族二級アミン、メチルフェニルアミン、エチルフェニルアミンなどの脂肪族と芳香族が置換した二級アミン、ジフェニルアミンなどの芳香族二級アミンがある。好ましくは、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピロリジン、ピペリジンであり、より好ましくは、ジメチルアミン、ピロリジン、ピペリジンである。上記二級アミンの使用量はアセチル化合物１モルに対し、通常０．１〜１０モル量、好ましくは０．８〜８．０モル量、より好ましくは１．０〜６．０モルの範囲で実施するのがよい。
【００３６】アセチル化合物と３−イミノプロペニルアミノ化合物とを反応させる場合に、塩基と共に酸無水物あるいは酸ハライドを必要に応じて用いても良好な結果を与える。使用する酸無水物としてはいかなるものでも使用できるが、無水酢酸、無水安息香酸が安価であり良好な結果を与える。また、酸ハライドとしてはいかなるものも使用できるが、酢酸クロリド、ベンゾイルクロリドが安価であり良好な結果を与える。酸無水物の使用量はアセチル化合物１モルに対し、通常０．１〜１０．０モル量、好ましくは０．８〜３．５モル量、より好ましくは２．０〜２．５モルの範囲で使用するのがよい。 酸クロリドの使用量はアセチル化合物１モルに対し、通常０．１〜１０．０モル量、好ましくは０．８〜３．５モル量、より好ましくは２．０〜２．５モル量の範囲で使用するのがよい。
【００３７】酸無水物あるいは酸ハライドを使用する際に必要に応じて使用する塩基としては、いかなるものも使用できるが、トリエチルアミン、ピリジン、無水炭酸ナトリウムなどが安価であり良好な結果を与える。上記塩基の使用量はアセチル化合物１モルに対し、０．１〜１０モル量、好ましくは０．８〜８．０モル量、より好ましくは２．１〜４．１モル量の範囲で使用するのがよい。
【００３８】本発明において、上述した、アセチル化合物と３−アミノ−２−プロペニリデンアンモニウム塩類または３−イミノプロペニルアミノ化合物を反応させる工程の後に、その反応物においてピリジン環を形成させる工程を行なう。そのピリジン環を形成する工程において、ピリジン環の窒素原子の供給源としては、１）新たに反応系に添加する窒素原子含有化合物（好ましくはアンモニアあるいはア ンモニウム塩）、２）一般式（II）あるいは一般式(III)で示される化合物中の窒素原子（一般式（II ）または一般式（III）中のＲ３とＲ４が共に水素原子の場合、一般式（II）中 のＲ６とＲ７が共に水素原子である場合、及び／又は一般式(III)のＲ６が水素 原子である場合）３）が挙げられる。
【００３９】本発明において、上記２）の場合、アンモニアまたはアンモニウム塩を添加せずとも反応は進行、完結するが、新たにアンモニアまたはアンモニウム塩を添加してもよい。上記１）の場合アンモニア又はアンモニウム塩を添加する必要がある。用いるアンモニアまたはアンモニウム塩はいかなる形態のものでも使用可能であるが、通常はアンモニアガス、アンモニア水、塩化アンモニウム、酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウムなどが用いられる。好ましくは塩化アンモニウム、酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウムであり、より好ましくは酢酸アンモニウムが用いられる。これらの添加量は、アセチル化合物１モルに対し１〜３０倍モル、好ましくは３〜１５倍モル、より好ましくは６〜１０倍モルの範囲で実施するのがよい。また、２種以上の異なる形態のアンモニアを混合して用いることができ、混合使用の際の混合比は任意に定めることができる。
【００４０】本発明の製造方法においては、特に触媒を必要としないが、アセチル化合物と３−アミノ−２−プロペニリデンアンモニウム塩類または３−イミノプロペニルアミノ化合物の反応物において、ピリジン環を形成させる反応では、必要に応じて酸触媒を使用すると反応がより短時間で終了するので好ましい。酸触媒としては、いかなるものも使用できるが、硫酸、塩酸などの無機酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸などの有機酸、アンバーライト、アンバーリストなどの強酸性のイオン交換樹脂などが使用され、好ましくは反応系中を弱酸性に保つことができるギ酸、酢酸、プロピオン酸であり、より好ましくは酢酸である。
【００４１】本発明において、ピリジン環形成反応の反応温度は、通常４０〜２００℃の範囲であり、好ましくは５０〜１５０℃、より好ましくは６０〜１１０℃である。これらの反応時間は通常１〜２０時間、好ましくは１．５〜１０時間、好ましくは２〜５時間である。
【００４２】反応終了後、目的物であるピリジン誘導体を精製する方法としては、アルコール、へキサン、トルエンなどを用いた再結晶、シリカゲルを用いたカラム精製、減圧蒸留などが挙げられる。これらの方法は、単独又は２つ以上組み合わせて精製を行うことにより、目的物を高純度で得ることが可能である。
【００４３】
【実施例】次に本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、純度の評価は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣと略記する）によった。
【００４４】実施例１ ４，４’−ジメチル−２，２’−ジピリジル（Ｖ−１）の合成（２−メチル−３−ピペリジルプロパ−２−エニリデン）ピペリジン過塩素酸塩（ＩＶ−１）９．６２ｇ（０．０３モル)と４−メチル−２−アセチルピリジン４．０６ｇ（０．０３０モル)をテトラヒドロフラン１４ｍｌに溶解し、カリウムｔ−ブトキシド３．６３ｇ（０．０３２モル）を加え６０℃で３０分間反応した。次いで酢酸アンモニウム９．２５ｇ（０．１２モル）と酢酸７ｍｌを加え、６０℃で２時間反応後、内温を８５℃まで上昇させながらテトラヒドロフランを濃縮除去し、８５℃で２時間反応した。放冷後、反応液にトルエン４０ｍｌと２５％ＮａＯＨ水溶液３０ｍｌを加え、トルエン２０ｍｌで計４回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、それをろ過して濃縮した。トルエンを加えて再結晶し、淡黄色粉末５．５３ｇ（収率７５．０％）を得た。ＨＰＬＣ分析（カラム ＯＤＳ−８０ＴＭ、検出ＵＶ ２５４ｎｍ、流量１．０ｍｌ／ｍｉｎ、溶離液 メタノール／水＝４０／６０ バッファー トリエチルアミンおよび酢酸０．１％）の結果、純度は９８．０％であった。融点 １７０℃〜１７２℃。
【００４５】実施例２ ３−（２−ピリジル）キノリン（Ｖ−２）の合成３−アセチルキノリン５．１４ｇ（０．０３０モル)と（３−ピペリジルプロパ−２−エニリデン）ピペリジン過塩素酸塩（ＩＶ−２）９．２０ｇ（０．０３０モル)をテトラヒドロフラン１５ｍｌに溶解し、カリウムｔ−ブトキシド３．６４ｇ（０．０３２モル）を加え１０分間６０℃で反応した。次いで酢酸アンモニウム９．２５ｇ（０．１２モル）と酢酸７ｍｌを加え、６０℃で２時間反応後、内温を８５℃まで上昇させながらテトラヒドロフランを濃縮除去し、更に８５℃で２時間反応した。放冷して２５％ＮａＯＨ水溶液６０ｍｌを加え、トルエン１００ｍｌで計４回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。減圧蒸留（ｂｐ．１６６−１７０℃／０．１Ｔｏｒｒ）を行い、目的物の淡黄色液体５．２６ｇ（収率８５．０％)を得た。 ＨＰＬＣ分析（カラムＯＤＳ−８０ＴＭ、検出ＵＶ ２６４ｎｍ、流量１．０ｍｌ／ｍｉｎ、溶離液アセトニトリル／水＝８０／２０ バッファー トリエチルアミンおよび酢酸０．１％）の結果、純度は９９．３％であった。
【００４６】実施例３ ２，４’−ジピリジル（Ｖ−３）の合成（４−アザ−４−フェニルブタ−１，３−ジエニル）フェニルアミン塩酸塩（ＩＶ−３）５６．９３ｇ（０．２２０モル)、ピペリジン１３８ｍｌ、およびメタノ−ル１２０ｍｌを加え、１時間加熱還流した。９０℃まで温度を上げてメタノ−ルを留去した。内温３０℃まで放冷し、カリウムｔ−ブトキシド２４．２４ｇ（０．２１６モル）、４−アセチルピリジン２４．２３ｇ（０．２００モル）を加え、６０℃で３０分反応した。４０℃まで放冷し、酢酸アンモニウム９２．５０ｇ（１．２０モル）を加え、酢酸７０ｍｌを手早く滴下し、内温８５℃で１．５時間反応した。反応後、内温を８０℃まで下げてトルエン１４０ｍｌを加えた。内温３０〜５０℃で２５％ＮａＯＨ水溶液３００ｍｌを滴下した。滴下終了後、内温が３０℃になった時点でセライト濾過し、濾液をトルエン５０ｍｌで抽出した。更にトルエン１００ｍｌで２回抽出し、有機層をあわせて濃縮、セライト濾過した。更に濃縮し、減圧蒸留し、淡黄色固体２５．１ｇ（収率８０．３％)を得た。ＨＰＬＣ分析（カラム ＯＤＳ−８０ＴＭ、検出ＵＶ ２５４ｎｍ、流量１．０ｍｌ／ｍｉｎ、溶離液 アセトニトリル／水＝５０／５０ バッファ− トリエチルアミン 及び酢酸０．１％）の結果、純度は９９．５％であった。融点５５．９〜５６．０℃
【００４７】実施例４ ５−クロロ−2−(4−ピリジル)ピリジン（Ｖ−４）の合成４−アセチルピリジン３．６３ｇ（０．０３０モル)と（３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エニリデン）ジメチルアミン過塩素酸塩（ＩＶ−４）８．２２ｇ（０．０３２モル)をテトラヒドロフラン２３ｍｌに溶解し、カリウムｔ−ブトキシド３．６３ｇ（０．０３２モル）を加え、１０分間６０℃で反応した。次いで酢酸アンモニウム１３．８７ｇ（０．１８モル）と酢酸１０ｍｌを加えて６０℃で２時間反応後、内温を８５℃まで上昇させながら、テトラヒドロフランを濃縮除去し、更に８５℃で２時間反応した。放冷して２５％ＮａＯＨ水溶液６０ｍｌを加え、トルエン１００ｍｌで計４回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。再結晶をトルエン／へキサンの混合液から行い、無色針状結晶４．６９ｇ（収率 ８２．０％）を得た。ＨＰＬＣ分析（カラムＯＤＳ−８０ＴＭ、検出ＵＶ ２５４ｎｍ、流量１．０ｍｌ／ｍｉｎ、溶離液アセトニトリル／水＝７０／３０ バッファ− トリエチルアミン及び酢酸０．１％）の結果、純度は９９．９％であった。融点 １１１．７〜１１２．３℃用いた３−アミノ−２−プロペニリデンアンモニウム塩類または３−イミノプロペニルアミノ化合物の構造と、実施例１〜４で合成した目的物の構造を以下に示す
【００４８】
【化１２】
【００４９】
【化１３】
【００５０】実施例５〜９上記実施例４と同様の操作を行い、Ｖ−５〜Ｖ−９の化合物を合成した。その結果を表１に示す。また、以下に実施例５〜９で合成した化合物の構造を示す。
【００５１】
【表１】
【００５２】
【化１４】
【００５３】同様の方法で、下記に示す化合物Ｖ−１０〜Ｖ−２０も合成した。
【００５４】
【化１５】
【００５５】比較例１Ｋｈｉｍ．Ｇｅｏｌ．Ｎａｕｋ．，pp.１１４（１９７０）に記載の方法で、２−ブロモピリジンと４−クロロピリジンからウルマン反応により２，４−ジピリジル（Ｖ−３）を合成し、実施例３と比較した。その結果を表２に、副生物の構造を以下に示す。
【００５６】
【表２】
【００５７】
【化１６】
【００５８】表からも明らかなように、比較例の方法では比較的単純な化合物同士の反応で合成できるが、その選択性は低く、本発明が選択性が高いことは明らかである。
【００５９】
【発明の効果】本発明によれば、医薬品や農薬、電子写真感光体、染料等の中間体として有用なピリジン誘導体を、高価な触媒や特殊な設備を用いることなく、工業的規模で製造することができる。更に詳しくは高純度、高収率、低コストで製造でき、公害問題を生じない、位置特異的なピリジン誘導体を製造することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】一般式（Ｉ）で表されるアセチル化合物と一般式（II）で表される３−アミノ−２−プロペニリデンアンモニウム塩類を反応させる工程を含むことを特徴とするピリジン誘導体の製造方法。
【化１】
式中、Ｒ１は水素原子、置換または未置換のアルキル基、置換または未置換のアリ−ル基、置換または未置換のヘテロ環残基、置換または未置換のアルケニル基、置換または未置換のアルキニル基、カルボニル基、スルホニル基、シアノ基を表す。Ｒ２は水素原子、置換または未置換のアルキル基、置換または未置換のアリ−ル基、置換または未置換のヘテロ環残基、置換または未置換のアルケニル基、置換または未置換のアルキニル基、アルコキシ基、アリ−ルオキシ基、ヒドロキシル基、アルキルチオ基、アリ−ルチオ基、カルボニル基、スルホニル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子を表わす。また、Ｒ１、Ｒ２は結合して、それらが結合している炭素原子と共に非金属原子からなる置換または非置換の環を形成してもよい。
【化２】
式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれ独立に水素原子、置換または未置換のアルキル基、置換または未置換のアリ−ル基、置換または未置換のヘテロ環残基、カルボニル基を表す。Ｒ３とＲ４、Ｒ６とＲ７は各々結合して、それらが結合している窒素原子と共に非金属原子からなる置換または非置換の環を形成してもよい。Ｒ５は、水素原子、置換または未置換のアルキル基、置換または未置換のアリ−ル基、置換または未置換のヘテロ環残基、置換または未置換のアルケニル基、置換または未置換のアルキニル基、ヒドロキシル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボニル基、スルホニル基、置換または未置換のアミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子を表す。Ｘ-は四級アンモニウム塩の対イオンであり、ハロゲン化物イオン、過ハロゲン酸イオン、有機酸イオン、無機イオンを表す。
【請求項２】請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表されるアセチル化合物と下記一般式（III）で表される３−イミノプロペニルアミノ化合物とを反応させる工程を含むことを特徴とするピリジン誘導体の製造方法。
【化３】
式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６はそれぞれ独立に水素原子、置換または未置換のアルキル基、置換または未置換のアリ−ル基、置換または未置換のヘテロ環残基、アシル基を表す。Ｒ３とＲ４は結合して、それらが結合している窒素原子と共に非金属原子からなる置換または非置換の環を形成してもよい。Ｒ５は、水素原子、ハロゲン、置換または未置換のアルキル基、置換または未置換のアリ−ル基、置換または未置換のヘテロ環残基、置換または未置換のアルケニル基、置換または未置換のアルキニル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリ−ルオキシ基、カルボニル基、スルホニル基、置換または未置換のアミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子を表す。
【請求項１】一般式（Ｉ）で表されるアセチル化合物と一般式（II）で表される３−アミノ−２−プロペニリデンアンモニウム塩類を反応させる工程を含むことを特徴とするピリジン誘導体の製造方法。
【化１】
式中、Ｒ１は水素原子、置換または未置換のアルキル基、置換または未置換のアリ−ル基、置換または未置換のヘテロ環残基、置換または未置換のアルケニル基、置換または未置換のアルキニル基、カルボニル基、スルホニル基、シアノ基を表す。Ｒ２は水素原子、置換または未置換のアルキル基、置換または未置換のアリ−ル基、置換または未置換のヘテロ環残基、置換または未置換のアルケニル基、置換または未置換のアルキニル基、アルコキシ基、アリ−ルオキシ基、ヒドロキシル基、アルキルチオ基、アリ−ルチオ基、カルボニル基、スルホニル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子を表わす。また、Ｒ１、Ｒ２は結合して、それらが結合している炭素原子と共に非金属原子からなる置換または非置換の環を形成してもよい。
【化２】
式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれ独立に水素原子、置換または未置換のアルキル基、置換または未置換のアリ−ル基、置換または未置換のヘテロ環残基、カルボニル基を表す。Ｒ３とＲ４、Ｒ６とＲ７は各々結合して、それらが結合している窒素原子と共に非金属原子からなる置換または非置換の環を形成してもよい。Ｒ５は、水素原子、置換または未置換のアルキル基、置換または未置換のアリ−ル基、置換または未置換のヘテロ環残基、置換または未置換のアルケニル基、置換または未置換のアルキニル基、ヒドロキシル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボニル基、スルホニル基、置換または未置換のアミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子を表す。Ｘ-は四級アンモニウム塩の対イオンであり、ハロゲン化物イオン、過ハロゲン酸イオン、有機酸イオン、無機イオンを表す。
【請求項２】請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表されるアセチル化合物と下記一般式（III）で表される３−イミノプロペニルアミノ化合物とを反応させる工程を含むことを特徴とするピリジン誘導体の製造方法。
【化３】
式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６はそれぞれ独立に水素原子、置換または未置換のアルキル基、置換または未置換のアリ−ル基、置換または未置換のヘテロ環残基、アシル基を表す。Ｒ３とＲ４は結合して、それらが結合している窒素原子と共に非金属原子からなる置換または非置換の環を形成してもよい。Ｒ５は、水素原子、ハロゲン、置換または未置換のアルキル基、置換または未置換のアリ−ル基、置換または未置換のヘテロ環残基、置換または未置換のアルケニル基、置換または未置換のアルキニル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリ−ルオキシ基、カルボニル基、スルホニル基、置換または未置換のアミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子を表す。
【公開番号】特開２００１−２６１６５３（Ｐ２００１−２６１６５３Ａ）
【公開日】平成１３年９月２６日（２００１．９．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０００−７５５１８（Ｐ２０００−７５５１８）
【出願日】平成１２年３月１７日（２０００．３．１７）
【出願人】（０００１７５６０７）三協化学株式会社 (34)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１３年９月２６日（２００１．９．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１２年３月１７日（２０００．３．１７）
【出願人】（０００１７５６０７）三協化学株式会社 (34)
【Ｆターム（参考）】
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