ピルフェニドン療法およびシトクロムＰ４５０のインデューサー
【課題】本発明は、ピルフェニドンとCYPインデューサー（例えば、喫煙）との有害な薬物間相互作用を回避することを伴う方法の提供。
【解決手段】本発明は、一般的に、ピルフェニドン療法を必要とする患者へピルフェニドンを投与する改善された方法、ならびにピルフェニドンの医薬、容器、パッケージおよびキットを調製または包装する方法に関する。局面または実施形態のうちのいずれかにおいて、上記患者は特発性肺線維症（ＩＰＦ）を有し得、そして上記医薬はＩＰＦの処置のためのものである。
【解決手段】本発明は、一般的に、ピルフェニドン療法を必要とする患者へピルフェニドンを投与する改善された方法、ならびにピルフェニドンの医薬、容器、パッケージおよびキットを調製または包装する方法に関する。局面または実施形態のうちのいずれかにおいて、上記患者は特発性肺線維症（ＩＰＦ）を有し得、そして上記医薬はＩＰＦの処置のためのものである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野
本発明は、ピルフェニドンを代謝するシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）タンパク質のインデューサーを回避することによる、ピルフェニドンの増大した有効性を伴う、ピルフェニドン療法を施す改善された方法に関する。より具体的には、本発明は、ＣＹＰ１Ａ２のインデューサーを回避することを伴う、ピルフェニドン療法を施す方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
ピルフェニドンは小型の薬物分子であり、その化学名は、５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドンである。ピルフェニドンは、１８５．２３ダルトンの分子量を有する、ペプチドではない合成分子である。その化学的な構成要素はＣ１２Ｈ１１ＮＯと表現され、その構造および合成は公知である。ピルフェニドンは商業的に製造され、広域スペクトル（ｂｒｏａｄ−ｓｐｅｃｔｒｕｍ）の抗線維症薬物（ａｎｔｉ−ｆｉｂｒｏｔｉｃ ｄｒｕｇ）として臨床的に評価されている。ピルフェニドンは、以下を介する抗線維症特性（ａｎｔｉ−ｆｉｂｒｏｔｉｃ ｐｒｏｐｅｒｔｙ）を有する：減少したＴＧＦ−β発現、減少したＴＮＦ−α発現、減少したＰＤＧＦ発現、および減少したコラーゲン発現。
【０００３】
ピルフェニドンは、ヘルマンスキー−パドラック症候群（ＨＰＳ）関連肺線維症および特発性肺線維症（ＩＰＦ）などのような線維症状態に罹患した患者への治療上の利益について研究されている。ピルフェニドンはまた、損傷した組織に関連した線維症に見出される過剰な瘢痕組織（肺、皮膚、関節、腎臓、前立腺および肝臓のものを含む）を予防または除去する薬理学的な能力について研究されている。公開または非公開の基礎研究および臨床研究は、ピルフェニドンが、線維症の病変の進行性の拡大を安全に遅延させるかまたはそれを抑制し得、組織の損傷後の新たな線維症の病変の形成を予防し得ることを示唆している。
【０００４】
研究での薬物として、ピルフェニドンは、主に経口投与のための錠剤形態およびカプセル剤形態で提供される。種々の処方物が、臨床試験および他の研究および実験で試験され、そして採用されてきた。ピルフェニドン療法と関連した最も一般的な（＞１０％）有害な反応または事象は、悪心、発疹、消化不良、めまい感、嘔吐および羞明反応、ならびに食欲不振である。これらの影響の多くは、毎日の活動および生活の質を妨害し得る。これらの影響は、用量に関連するようである。ピルフェニドン療法に関連した有害反応は、ピルフェニドンをより多い用量で投与したときに悪化される。患者に対するピルフェニドン療法の効果を決定するために実行された研究に比べると、他の治療薬と組み合わせて使用した場合のピルフェニドンの影響については比較的にわずかしか知られていなかった。
【０００５】
ピルフェニドンは、種々のアイソフォームのシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）タンパク質によって代謝されることが示されている［２００８年９月１６日、Ｍｉｎｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ Ｌａｂｏｕｒ ａｎｄ ＷｅｌｆａｒｅのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｆｏｏｄ Ｓａｆｅｔｙ Ｂｕｒｅａｕ、Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ
Ｌｉｃｅｎｓｉｎｇ Ｄｉｖｉｓｉｏｎの審議結果についての報告書を参照のこと］。特に、数種のシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）アイソフォーム（ＣＹＰ１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６および２Ｅ１）は、ピルフェニドンの酸化代謝の最も初期の段階に関与している。
【０００６】
喫煙する患者におけるCYPの活性は、その喫煙しない対応する患者よりも有意に増大す
る。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
要旨
本明細書に開示された本発明は、ピルフェニドンを摂取し、喫煙もする患者における有害反応（低減したピルフェニドン曝露）の発見に基づく。
【０００８】
本発明は、一般的に、ピルフェニドン療法を必要とする患者へピルフェニドンを投与する改善された方法、ならびにピルフェニドンの医薬、容器、パッケージおよびキットを調製または包装する方法に関する。局面または実施形態のうちのいずれかにおいて、上記患者は特発性肺線維症（ＩＰＦ）を有し得、そして上記医薬はＩＰＦの処置のためのものである。局面または実施形態のうちのいずれかにおいて、投与されるピルフェニドンの治療上有効な量は、１日あたり少なくとも１８００ｍｇまたは２４００ｍｇまたは２４０３ｍｇの１日投薬量（ｄａｉｌｙ ｄｏｓａｇｅ）であり得る。本発明の局面のいずれかにおいて、上記１日投薬量は、１日３回、または１日２回、分割量で投与され得るか、あるいは代替的に、１日１回、単回用量で投与される。本発明の局面のいずれかにおいて、上記ピルフェニドンは、食物とともに投与され得る。例えば、１日あたり２４００ｍｇまたは２４０３ｍｇピルフェニドンの１日投薬量は、以下のように投与され得る：食物とともに、１日３回８００ｍｇまたは８０１ｍｇを摂取。
【０００９】
一部の局面において、本発明は、ピルフェニドン療法を必要とする患者（例えば、ＩＰＦを有する患者）にピルフェニドン療法を施す方法を提供し、この方法は、治療上有効な量のピルフェニドンを上記患者に投与する工程、およびピルフェニドンを代謝するシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）のインデューサー（「ＣＹＰインデューサー」）の使用または投与を回避する工程を伴う。一部の場合において、このＣＹＰインデューサーの使用または投与は、ピルフェニドンの投与から少なくとも２．５時間の間、回避される。種々の場合において、ピルフェニドンを代謝するＣＹＰは、シトクロムＰ４５０ １Ａ２（ＣＹＰ１Ａ２）である。一部の実施形態において、このＣＹＰインデューサーは、強力なＣＹＰ１Ａ２インデューサーである。ＣＹＰ１Ａ２活性の阻害は、タバコを吸うこと（ｃｉｇａｒｅｔｔｅ ｓｍｏｋｉｎｇ）、食事上の要因（ｄｉｅｔａｒｙ ｆａｃｔｏｒ）、数種の薬物、慢性肝炎ならびにポリ臭素化ビフェニルおよび２，３，７，８−テトラクロロジベンゾ−ｐ−ダイオキシンへの曝露の結果として報告された。Ｌａｎｄｉら、ＩＡＲＣ Ｓｃｉ Ｐｕｂｌ．１９９９；（１４８）：１７３−９５。喫煙に加えて、または喫煙に代わるものにおいて、停止または回避されるべきＣＹＰインデューサーは、カルバマゼピン、エソメプラゾール（ｅｓｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）、グリセオフルビン、インスリン、ランソプラゾール（ｌａｎｓｐｒａｚｏｌｅ）、モリシジン（ｍｏｒｉｃｉｚｉｎｅ）、オメプラゾール、リファンピンおよびリトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）からなる群より選択され得る。停止または回避されるべきＣＹＰインデューサーは、さらにまたは代替的に、炭火で焼いた食物および／またはアブラナ科の野菜であり得る。停止または回避されるべきＣＹＰインデューサーは、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドンおよびセイヨウオトギリソウ（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ ｗｏｒｔ）からなる群よりさらにまたは代替的に選択され得る。
【００１０】
他の局面において、本発明は、ピルフェニドン療法を必要とする患者にピルフェニドン療法を施す方法を提供し、この方法は、有害な薬物間相互作用を回避するために（または、例えば、ピルフェニドンへの低減した曝露を回避するために）、ピルフェニドンを代謝するＣＹＰのインデューサー（例えば、強力なＣＹＰ１Ａ２インデューサー）の使用または投与を停止する工程、および治療上有効な量のピルフェニドンを投与する工程を包含する。一実施形態において、上記患者は、ピルフェニドンの投与を開始するのと同時にこのＣＹＰインデューサーの使用または投与を停止する。別の実施形態において、このＣＹＰインデューサーの使用または投与は、ピルフェニドン療法の開始に先立つ、またはピルフェニドン療法の開始後の少なくとも３日〜４週間以内に停止される。この期間は、例えば、有害な影響なく漸次的減少および使用中止に適切な時間を、このような漸次的減少がこのＣＹＰインデューサーに有用な場合に、可能にし得る。一例において、ＩＰＦを有する患者へ治療上有効な量のピルフェニドンを投与する方法において、本発明は、ピルフェニドンを代謝するＣＹＰインデューサーの投与を回避または停止すること、および治療上有効な量のピルフェニドンを投与することを含む改善を提供する。一部の実施形態において、この患者が喫煙者である（例えば、喫煙をやめていない）場合、この患者は、ピルフェニドンの投与から少なくとも２．５時間の間、喫煙を回避する。
【００１１】
一部の実施形態において、上記患者は、喫煙を停止している喫煙者である。種々の実施形態において、上記方法または使用は、この喫煙者である患者にニコチン置換療法または他の禁煙治療を施すことをさらに含む。このニコチン置換療法は、ニコチンパッチ、ニコチンガム、ニコチンロゼンジ（ｎｉｃｏｔｉｎｅ ｌｏｚｅｎｇｅ）、ニコチン鼻スプレー（ｎｉｃｏｔｉｎｅ ｎａｓａｌ ｓｐｒａｙ）およびニコチン吸入器のうちの１つ以上を含み得る。この方法は、塩酸ブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｒｉｏｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（Ｚｙｂａｎ（登録商標））またはバレニクリン（ｖａｒｅｎｃｉｌｉｎｅ）（Ｃｈａｎｔｉｘ（登録商標））を投与することを、さらにまたは代替的に含み得る。
【００１２】
したがって、本発明の一局面は、ピルフェニドン療法を必要とする患者を処置することにおいて使用するためのピルフェニドンを提供し、この処置することは、シトクロムＰ４５０ １Ａ２（ＣＹＰ１Ａ２）の強力なインデューサーの随伴使用（ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ ｕｓｅ）または共投与（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）を回避するか、停止するか、またはそれに対して禁忌を示すことを含むことを特徴とする。ピルフェニドンへの低減した（減少した）曝露またはピルフェニドンへの曝露が低減される可能性を回避するために、この随伴使用または共投与を回避するか、停止するか、またはそれに対して禁忌を示す。付随して喫煙する患者におけるピルフェニドンの投与は、喫煙しない患者と比較して、平均でピルフェニドン曝露（ＡＵＣｏ−∞）において約５０％の減少をもたらす。処置の方法に関して本明細書に記載の局面または実施形態または実施例のいずれかが、患者を処置することにおいて使用するためのピルフェニドンを提供する本発明のこの局面にあてはまることが理解される。例えば、この患者は、ＩＰＦを有する患者であり得、そして投与される治療上有効な量は、１日あたり少なくとも１８００ｍｇ、または２４００ｍｇ、または２４０３ｍｇであり得る。別の例として、この強力なＣＹＰ１Ａ２インデューサーは、当該分野で公知の任意のもの、または本明細書に記載の強力なＣＹＰ１Ａ２インデューサーのいずれかであり得る。
【００１３】
同様に、本発明のさらなる関連した局面は、ピルフェニドン療法を必要とする患者を処置するための医薬の製造におけるピルフェニドンの使用を提供し、この処置することは、ピルフェニドンへの低減した曝露を回避するために、シトクロムＰ４５０ １Ａ２（ＣＹＰ１Ａ２）の強力なインデューサーの随伴使用または共投与を回避するか、停止するか、またはそれに対して禁忌を示すことを含むことを特徴とする。処置の方法に関して本明細書に記載の局面または実施形態または実施例のいずれかが、医薬の製造におけるピルフェニドンの使用を提供する本発明のこの局面にあてはまることが理解される。例えば、この患者は、ＩＰＦを有する患者であり得、そして投与される治療上有効な量は、１日あたり少なくとも１８００ｍｇ、またはより具体的には２４００ｍｇまたは２４０３ｍｇであり得る。別の例として、この強力なＣＹＰ１Ａ２インデューサーは、当該分野で公知の任意のもの、または本明細書に記載の強力なＣＹＰ１Ａ２インデューサーのいずれかであり得る。
【００１４】
本明細書で使用される場合、「随伴使用」は、同時投与または共投与と交換可能であることが理解される。したがって、上記２つの薬剤が、これらの両方の薬剤が同時に身体に影響することを可能にする様式で与えられる限り、この用語は、同じ経路または異なる経路による、同時での投与または異なる時間での投与を包含することが理解される。例えば、随伴使用は、同じ適応症のためであろうと異なる適応症のためであろうと、同じ医師によって処方されようと異なる医師によって処方されようと、随伴して施される薬物適用（ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）をいい得る。
【００１５】
一部の実施形態において、上記患者は、ＣＹＰ１Ａ２インデューサー（例えば、強力なＣＹＰ１Ａ２インデューサー）での治療を必要とする患者である。一部の実施形態において、この患者は、過去に喫煙者であったか、または喫煙者である患者である。一部の実施形態において、この患者は、ピルフェニドンの投与を開始する直前に、喫煙者であった患者である。一部の実施形態において、ピルフェニドン療法を必要とする患者は、シトクロムＰ４５０ １Ａ２（ＣＹＰ１Ａ２）の強力なインデューサーの随伴使用または共投与を回避している患者である。一部の実施形態において、この患者は、過去に喫煙者であったか、または喫煙者である患者であり、この患者は、ピルフェニドンを使用するときに喫煙を回避している。一部の実施形態において、ピルフェニドン療法を必要とする患者は、ピルフェニドンへの低減した曝露を回避するために、喫煙を停止している喫煙者である。例示的な実施形態において、この患者は、ピルフェニドンの投与に先立つ４週間以内に、またはピルフェニドンの投与の開始と同時に喫煙を停止する。処置の方法に関して本明細書に記載される局面または実施形態または実施例のいずれかが、ピルフェニドンで処置されるべき患者の特徴付けを提供する、本発明のこの局面にあてはまることが理解される。
【００１６】
なお他の局面において、ピルフェニドンを必要とする患者へピルフェニドン療法を施す方法は、治療上有効な量のピルフェニドンをこの患者に投与する工程、および以下のうちの任意の１つ、２つ、３つ以上を行う工程を包含する：
（ａ）ピルフェニドンを代謝するＣＹＰインデューサーを回避もしくは停止すべきこと、またはピルフェニドンを代謝するＣＹＰのインデューサーは禁忌であることをこの患者に勧告すること；
（ｂ）喫煙を回避または停止すべきことをこの患者に勧告すること；
（ｃ）ピルフェニドンとピルフェニドンを代謝するＣＹＰインデューサーとの共投与がピルフェニドンの治療効果を変更し得ることをこの患者に勧告すること；
（ｄ）喫煙する患者におけるピルフェニドンの投与が、喫煙しない患者と比較して、ピルフェニドン曝露において５０％の減少をもたらすことをこの患者に勧告すること；ならびに
（ｅ）喫煙がＣＹＰ１Ａ２代謝を誘導する可能性に起因して、喫煙が減少したピルフェニドン曝露をもたらし得ることをこの患者に勧告すること。
【００１７】
喫煙する患者のために、上記方法はさらに、この患者に喫煙の代わりにニコチン置換療法を考慮に入れるよう勧告する工程、および／またはピルフェニドンでの処置の前に、喫煙を止めるようにこの患者を励ます工程を包含し得る。
【００１８】
一部の実施形態において、患者におけるピルフェニドン処置の毒性を低減する方法が提供され、この方法は、治療上有効な量のピルフェニドンをこの患者に投与する工程、および上記勧告のいずれかをこの患者に通知する（ａｄｖｉｓｅ）工程を包含する。
【００１９】
一部の実施形態において、患者におけるピルフェニドン処置の安全性を改善する方法が提供され、この方法は、治療上有効な量のピルフェニドンをこの患者に投与する工程、および上記勧告のいずれかをこの患者に通知する工程を包含する。
【００２０】
一部の実施形態において、(例えば、ピルフェニドンへの低減した曝露を回避するため
に)患者におけるピルフェニドン処置との有害な薬物間相互作用を低減する方法が提供さ
れ、この方法は、治療上有効な量のピルフェニドンをこの患者に投与する工程、および上記勧告のいずれかをこの患者に通知する工程を包含する。
【００２１】
したがって、一部の実施形態において、以下のために、強力なＣＹＰ１Ａ２インデューサーの随伴使用または共投与を回避するか、停止するか、またはそれに対して禁忌を示す：
（ａ）ピルフェニドンの治療効果が変更される可能性を回避する、および／または
（ｂ）低減した曝露もしくは曝露が低減される可能性を回避する、および／または
（ｃ）ピルフェニドン処置の毒性を低減する、および／または
（ｄ）ピルフェニドン処置の安全性を改善する、および／または
（ｅ）ピルフェニドン処置に関連する有害な薬物間相互作用を低減する。
【００２２】
一部の実施形態において、喫煙しない患者と比較してピルフェニドン曝露における５０％の減少を回避するために、喫煙を回避するか、停止するか、またはそれに対して禁忌を示す。
例えば、本願発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
ピルフェニドン療法を必要とする患者を処置することにおいて使用するためのピルフェニドンであって、該処置することが、ピルフェニドンへの低減した曝露を回避するために、シトクロムＰ４５０ １Ａ２（ＣＹＰ１Ａ２）の強力なインデューサーの随伴使用または共投与を回避または停止することを含むことを特徴とする、ピルフェニドン。
（項目２）
ピルフェニドン療法を必要とする患者を処置するための医薬の製造におけるピルフェニドンの使用であって、該処置が、ピルフェニドンへの低減した曝露を回避するために、シトクロムＰ４５０ １Ａ２（ＣＹＰ１Ａ２）の強力なインデューサーの随伴使用または共投与を回避または停止することを含むことを特徴とする、使用。
（項目３）
ピルフェニドン療法を必要とする患者にピルフェニドン療法を施す方法であって、該方法は、治療上有効な量のピルフェニドンを該患者に投与する工程、およびピルフェニドンへの低減した曝露を回避するために、シトクロムＰ４５０ １Ａ２（ＣＹＰ１Ａ２）の強力なインデューサーを回避または停止する工程を包含する、方法。
（項目４）
シトクロムＰ４５０ １Ａ２（ＣＹＰ１Ａ２）の強力なインデューサーの随伴使用または共投与を回避することを含む、項目１〜３のいずれか１項に記載のピルフェニドン、使用または方法。
（項目５）
ピルフェニドンへの低減した曝露を回避するために、ピルフェニドン療法の開始の前にまたはそれと同時にシトクロムＰ４５０ １Ａ２（ＣＹＰ１Ａ２）の強力なインデューサーを停止することを含む、項目１〜３のいずれか１項に記載のピルフェニドン、使用または方法。
（項目６）
前記患者が、ピルフェニドンへの低減した曝露を回避するために、喫煙を停止している喫煙者である、項目１〜３のいずれか１項に記載のピルフェニドン、使用または方法。
（項目７）
前記患者が、前記ピルフェニドンの投与の前の４週間以内に喫煙を停止している、項目６に記載のピルフェニドン、使用または方法。
（項目８）
前記患者が、前記ピルフェニドンの投与の開始と同時に喫煙を停止している、項目７に記載のピルフェニドン、使用または方法。
（項目９）
前記患者が喫煙者であり、ピルフェニドンを使用するときに喫煙を回避する、項目１〜３のいずれか１項に記載のピルフェニドン、使用または方法。
（項目１０）
前記ＣＹＰ１Ａ２のインデューサーがリファンピンである、項目１〜５のいずれか１項に記載のピルフェニドン、使用または方法。
（項目１１）
前記患者が特発性肺線維症を有する、項目１〜１０のいずれか１項に記載のピルフェニドン、使用または方法。
（項目１２）
前記患者が、肺線維症、特発性肺線維症、特発性間質性肺炎、自己免疫肺疾患、良性前立腺肥大、冠状梗塞もしくは心筋梗塞、心房細動、脳梗塞、心筋線維症、筋骨格線維症、術後癒着、肝硬変、腎臓線維症性疾患、線維症性血管疾患、強皮症、ヘルマンスキー−パドラック症候群、神経線維腫症、アルツハイマー病、糖尿病性網膜症、または皮膚の病変、ＨＩＶと関連したリンパ節線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性肺線維症、関節リウマチ；リウマチ様脊椎炎；変形性関節症；痛風、他の関節炎状態；敗血症；敗血症性ショック；内毒素性ショック；グラム陰性敗血症；トキシックショック症候群；筋筋膜疼痛症候群（ＭＰＳ）；細菌性赤痢；喘息；成人呼吸促進症候群；炎症性腸疾患；クローン病；乾癬；湿疹；潰瘍性大腸炎；糸球体腎炎；強皮症；慢性甲状腺炎；グレーヴズ病；オーモンド病；自己免疫胃炎；重症筋無力症；自己免疫性溶血性貧血；自己免疫性好中球減少症；血小板減少症；膵臓線維症；肝臓線維症を含む慢性活動性肝炎；急性腎臓疾患もしくは慢性腎臓疾患；腎臓線維症；糖尿病性腎症；過敏性腸症候群；発熱；再狭窄；脳マラリア；発作もしくは虚血性傷害；神経性外傷；アルツハイマー病；ハンチントン病；パーキンソン病；急性疼痛もしくは慢性疼痛；アレルギー性鼻炎もしくはアレルギー性結膜炎を含むアレルギー；心肥大、慢性心不全；急性冠動脈症候群；悪液質；マラリア；ハンセン病；リーシュマニア症；ライム病；ライター症候群；急性滑膜炎；筋肉の変性、滑液包炎；腱炎；腱滑膜炎；脱出した、破裂したまたは脱した椎間板症候群；大理石骨病；血栓症；珪肺症；肺サルコーシス；骨粗しょう症もしくは多発性骨髄腫関連骨障害のような骨吸収疾患；転移性の乳房の癌腫、結腸直腸の癌腫、悪性黒色腫、胃癌もしくは非小細胞肺癌を含むがこれらに限定されない癌；対宿主性移植片反応；または多発性硬化症、狼瘡もしくは線維筋痛症のような自己免疫疾患；ＡＩＤＳあるいは帯状疱疹、Ｉ型単純疱疹もしくはＩＩ型単純疱疹、インフルエンザウイルス、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）またはサイトメガロウイルスのような他のウイルス性疾患；あるいは真性糖尿病、増殖障害（良性の過形成または悪性の過形成の両方を含む）、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、カポージ肉腫、転移性黒色腫、多発性骨髄腫、転移性の乳房の癌腫を含む乳癌；結腸直腸の癌腫；悪性黒色腫；胃癌；非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）；骨転移；神経筋の疼痛、頭痛、癌性疼痛、歯痛もしくは関節炎の疼痛を含む疼痛障害；固形腫瘍の新脈管形成、眼の新生血管形成もしくは乳児期の血管腫を含む脈管形成障害；プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２に関連する状態（水腫、発熱、痛覚脱失または疼痛を含む）を含むシクロオキシゲナーゼシグナリング経路もしくはリポキシゲナーゼシグナリング経路に関連する状態；臓器の低酸素症；トロンビン誘発性血小板凝集；あるいは原虫感染症から選択される疾患に罹患している、項目１〜１１のいずれか１項に記載のピルフェニドン、使用または方法。
（項目１３）
前記ピルフェニドンが、少なくとも１８００ｍｇの総１日投薬量で投与される、項目１〜１２のいずれか１項に記載のピルフェニドン、使用または方法。
（項目１４）
前記ピルフェニドンが、２４００ｍｇまたは２４０３ｍｇの総１日投薬量で投与される、項目１３に記載のピルフェニドン、使用または方法。
（項目１５）
投与されるピルフェニドンの各用量が８０１ｍｇである、項目１〜１４のいずれか１項に記載のピルフェニドン、使用または方法。
（項目１６）
ピルフェニドンが、１日３回投与される、項目１〜１５のいずれか１項に記載のピルフェニドン、使用または方法。
（項目１７）
ピルフェニドンが食物とともに投与される、項目１〜１６のいずれか１項に記載のピルフェニドン、使用または方法。
（項目１８）
（ａ）ピルフェニドンであって、必要に応じて容器内にあるピルフェニドン、ならびに（ｂ）シトクロムＰ４５０ １Ａ２（ＣＹＰ１Ａ２）の強力なインデューサーの随伴使用または共投与を回避または停止することを含み、かつ必要に応じて項目１〜１７に記載の実施形態のいずれかにしたがう、パッケージ挿入物、パッケージラベル、使用説明書または他のラベリング
を含むパッケージまたはキット。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１は、試験日でのＡＵＣ０−∞推定値の対称的なドットブロットを示す−円は喫煙者を示し、三角形は非喫煙者を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
詳細な説明
ピルフェニドンは、経口で活性な抗線維症剤（ａｎｔｉ−ｆｉｂｒｏｔｉｃ ａｇｅｎｔ）である。インビトロ実験の結果は、ピルフェニドンが主にＣＹＰ１Ａ２によって代謝され（約４８％）、複数の他のＣＹＰも同様にそれに寄与している（各々＜１３％）（すなわち、１Ａ１、２Ａ６、２Ｂ６、２Ｃ８、２Ｃ９、２Ｃ１８、２Ｃ１９、２Ｄ６、２Ｅ１、２Ｊ２、３Ａ４、３Ａ５、４Ａ１１および４Ｆ２）ことを示した。ピルフェニドンの経口投与は、４種の代謝産物、５ヒドロキシメチル−ピルフェニドン、５カルボキシ−ピルフェニドン、４’−ヒドロキシ−ピルフェニドン、および５カルボキシ−ピルフェニドンの５Ｏ−アシルグルクロニド代謝産物の形成をもたらす。ヒトにおいて、ピルフェニドンおよび５−カルボキシ−ピルフェニドンのみが血漿中に有意な量で存在し；その他の代謝産物のいずれもＰＫ分析を可能にするのに十分な量で生じない。固有なヒト代謝産物は存在しない。
【００２５】
本明細書で使用される場合、用語「治療上有効な量」とは、特定の（ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ）疾患または状態を処置、改善もしくは予防するか、または検出可能な治療効果、予防効果もしくは阻害効果を示すのに十分な化合物の量をいう。この効果は、例えば、臨床的な状態の改善または症状の低減によって検出され得る。被験体のための正確な有効量は、被験体の体重、大きさおよび健康；状態の性質および程度；ならびに投与のために選択された治療薬または治療薬の組み合わせに依存する。
【００２６】
本明細書で使用される場合、「ピルフェニドン療法を必要とする」患者は、ピルフェニドンの投与から利益を受ける患者である。この患者は、ピルフェニドン療法が症状を改善するのに有用であり得る、任意の疾患または状態に罹患し得る。このような疾患または状態としては、肺線維症、特発性肺線維症、特発性間質性肺炎、自己免疫肺疾患（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ）、良性前立腺肥大、冠状梗塞（ｃｏｒｏｎａｒｙ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ）もしくは心筋梗塞、心房細動、脳梗塞、心筋線維症（ｍｙｏｃａｒｄｉａｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、筋骨格線維症（ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔａｌ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、術後癒着（ｐｏｓｔ−ｓｕｒｇｉｃａｌ ａｄｈｅｓｉｏｎ）、肝硬変、腎臓線維症性疾患（ｒｅｎａｌ ｆｉｂｒｏｔｉｃ ｄｉｓｅａｓｅ）、線維症性血管疾患（ｆｉｂｒｏｔｉｃ ｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ）、強皮症、ヘルマンスキー−パドラック症候群、神経線維腫症、アルツハイマー病、糖尿病性網膜症、および／または皮膚の病変、ＨＩＶと関連したリンパ節線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性肺線維症、関節リウマチ；リウマチ様脊椎炎；変形性関節症；痛風、他の関節炎状態；敗血症；敗血症性ショック；内毒素性ショック；グラム陰性敗血症（ｇｒａｍ−ｎｅｇａｔｉｖｅ ｓｅｐｓｉｓ）；トキシックショック症候群；筋筋膜疼痛症候群（ｍｙｏｆａｃｉａｌ ｐａｉｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ＭＰＳ）；細菌性赤痢；喘息；成人呼吸促進症候群；炎症性腸疾患；クローン病；乾癬；湿疹；潰瘍性大腸炎；糸球体腎炎；強皮症；慢性甲状腺炎；グレーヴズ病；オーモンド病；自己免疫胃炎（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｇａｓｔｒｉｔｉｓ）；重症筋無力症；自己免疫性溶血性貧血；自己免疫性好中球減少症（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｎｅｕｔｒｏｐｅｎｉａ）；血小板減少症；膵臓線維症；肝臓線維症を含む慢性活動性肝炎；急性腎臓疾患および慢性腎臓疾患；腎臓線維症（ｒｅｎａｌ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）；糖尿病性腎症；過敏性腸症候群；発熱（ｐｙｒｅｓｉｓ）；再狭窄；脳マラリア；発作（ｓｔｒｏｋｅ）および虚血性傷害；神経性外傷（ｎｅｕｒａｌ ｔｒａｕｍａ）；アルツハイマー病；ハンチントン病；パーキンソン病；急性疼痛および慢性疼痛；アレルギー性鼻炎およびアレルギー性結膜炎を含むアレルギー；心肥大、慢性心不全；急性冠動脈症候群（ａｃｕｔｅ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）；悪液質；マラリア；ハンセン病；リーシュマニア症；ライム病；ライター症候群；急性滑膜炎（ａｃｕｔｅ ｓｙｎｏｖｉｉｔｉｓ）；筋肉の変性（ｍｕｓｃｌｅ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、滑液包炎；腱炎；腱滑膜炎（ｔｅｎｏｓｙｎｏｖｉｉｔｉｓ）；脱出した、破裂したまたは脱した椎間円板の症候群（ｈｅｒｎｉａｔｅｄ，ｒｕｐｔｕｒｅｄ，ｏｒ ｐｒｏｌａｐｓｅｄ ｉｎｔｅｒｖｅｒｔｅｂｒａｌ ｄｉｓｋ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）；大理石骨病；血栓症；珪肺症；肺サルコーシス（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｓａｒｃｏｓｉｓ）；骨粗しょう症もしくは多発性骨髄腫関連骨障害のような骨吸収疾患；転移性の乳房の癌腫（ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｂｒｅａｓｔ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、結腸直腸の癌腫（ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、悪性黒色腫、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）および非小細胞肺癌が挙げられるが、これらに限定されない癌；対宿主性移植片反応；ならびに多発性硬化症、狼瘡および線維筋痛症のような自己免疫疾患；ＡＩＤＳならびに帯状疱疹、Ｉ型単純疱疹もしくはＩＩ型単純疱疹、インフルエンザウイルス、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）およびサイトメガロウイルスのような他のウイルス性疾患；ならびに真性糖尿病が挙げられる。さらに、これらの実施形態の方法は、増殖障害（良性の過形成および悪性の過形成の両方を含む）（急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、カポージ肉腫、転移性黒色腫、多発性骨髄腫、転移性の乳房の癌腫を含む乳癌；結腸直腸の癌腫；悪性黒色腫；胃癌；非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）；骨転移などを含む）；神経筋の疼痛、頭痛、癌性疼痛、歯痛および関節炎の疼痛を含む疼痛障害（ｐａｉｎ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）；固形腫瘍の新脈管形成、眼の新生血管形成および乳児期の血管腫（ｉｎｆａｎｔｉｌｅ ｈｅｍａｎｇｉｏｍａ）を含む脈管形成障害；プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２に関連する状態（水腫、発熱、痛覚脱失および疼痛を含む）を含むシクロオキシゲナーゼシグナリング経路およびリポキシゲナーゼシグナリング経路に関連する状態；臓器の低酸素症（ｏｒｇａｎ ｈｙｐｏｘｉａ）；トロンビン誘発性血小板凝集；原虫感染症（ｐｒｏｔｏｚｏａｌ ｄｉｓｅａｓｅ）を処置するために使用され得る。
【００２７】
本明細書で使用される場合、用語「回避する（ａｖｏｉｄ）」およびその語形は、代替のもの（ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ）として、用語控える（ａｂｓｔａｉｎ）、やめる（ｄｅｓｉｓｔ）、自粛する（ｆｏｒｂｅａｒ）および差し控える（ｒｅｆｒａｉｎ）ならびにその語形を有することが意図される。本明細書で使用される場合、用語「停止する（ｄｉｓｃｏｎｔｉｎｕｅ）」およびその語形は、代替のものとして、用語中止する（ｃｅａｓｅ）、止める（ｓｔｏｐ）、一時停止する（ｓｕｓｐｅｎｄ）およびやめる（ｑｕｉｔ）を有することが意図される。
【００２８】
好ましくは、ピルフェニドンを代謝するＣＹＰインデューサーまたはＣＹＰ１Ａ２の強力なインデューサーは、ピルフェニドンの血漿ＡＵＣ値を３０％以上減少させるものである。ピルフェニドンを代謝する強力なＣＹＰインデューサー（例えば、ＣＹＰ１Ａ２の強力なインデューサー）は、好ましくは、ピルフェニドンの血漿ＡＵＣ値を５０％以上減少させるものである。
【００２９】
一部の実施形態において、個々の患者におけるピルフェニドンの代謝に対するＣＹＰインデューサーの影響は、患者の身体の表面積（ＢＳＡ）に基づいて正規化される。ＢＳＡは、患者の身長および体重を使用して計算され得る。特定の実施形態において、ＣＹＰインデューサーの正規化された影響は、ピルフェニドンのＡＵＣ値における少なくとも３０％の減少または少なくとも５０％の減少である。
【００３０】
ＣＹＰインデューサー
患者を処置することにおいて使用するためのピルフェニドン、ピルフェニドン療法を必要とする患者を処置するための医薬の製造におけるピルフェニドンの使用、勧告、警告、停止もしくは下方への用量設定（ｄｏｓｅ ｔｉｔｒａｔｉｏｎ ｄｏｗｎｗａｒｄｓ）を伴う処置方法、パッケージおよびキット、ならびに／あるいはピルフェニドンを調製または包装する方法を含むが、これらに限定されない本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、このピルフェニドン、使用、方法、パッケージ、キット、勧告、警告、停止または用量設定（ｄｏｓｅ ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）は、喫煙だけでなく、ピルフェニドンを代謝するＣＹＰ（ＣＹＰ１Ａ２を含む）を誘導する任意の他の活動または薬物にもあてはまり得る。このＣＹＰインデューサーは、炭火で焼いた肉またはアブラナ科の野菜であり得る。さらにまたは代替的に、このＣＹＰインデューサーは、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドンまたはセイヨウオトギリソウのうちの１つ以上であり得る。さらにまたは代替的に、このＣＹＰインデューサーは、カルバマゼピン、エソメプラゾール、グリセオフルビン、インスリン、ランソプラゾール、モリシジン、オメプラゾール、リファンピンまたはリトナビルのうちの１つ以上であり得る。
【００３１】
ピルフェニドンとの有害な薬物間相互作用を回避するために（例えば、ピルフェニドンへの低減した曝露を回避するために）ＣＹＰインデューサーの投与を回避するか、停止するか、またはそれに対して禁忌を示すこと
一部の局面において、本発明は、ピルフェニドン療法を必要とする患者にピルフェニドン療法を施す方法、またはピルフェニドン療法を必要とする患者（例えば、ＩＰＦを有する患者）を処置することにおいて使用するためのピルフェニドンを提供し、これらは、治療上有効な量のピルフェニドンをこの患者に投与すること、およびピルフェニドンを代謝するＣＹＰ（例えば、ＣＹＰ１Ａ２）インデューサーの使用または投与（例えば、随伴使用または共投与）を回避することを伴う。一部の実施形態において、このＣＹＰインデューサーは、喫煙（例えば、燃えている有機物質（特に、タバコまたはマリファナ）の煙を吸入すること）であり、この喫煙は、このような煙に含まれる多環式芳香族炭化水素の結果としてのものである。
【００３２】
他の局面において、本発明は、ピルフェニドン療法を必要とする患者にピルフェニドン療法を施す方法、またはピルフェニドン療法を必要とする患者を処置することにおいて使用するためのピルフェニドンを提供し、これらは、有害な薬物間相互作用を回避するために（例えば、ピルフェニドンへの低減した曝露を回避するために）ＣＹＰ１Ａ２インデューサーである薬物の投与（例えば、共投与）を停止すること、および治療上有効な量のピルフェニドンを投与することを含む。
【００３３】
一例において、治療上有効な量のピルフェニドンをＩＰＦを有する患者に投与する方法、またはピルフェニドン療法を必要とする患者を処置することにおいて使用するためのピルフェニドンにおいて、本発明は、ＣＹＰインデューサーの投与（例えば、随伴使用または共投与）を回避または停止すること、および治療上有効な量のピルフェニドンを投与することを含む改善を提供する。
【００３４】
一部の実施形態において、上記ＣＹＰインデューサーは、ピルフェニドンの投与を開始するのと同時に停止される。他の実施形態において、このＣＹＰインデューサーは、ピルフェニドン療法の開始前、少なくとも３日以内に停止される。別の実施形態において、このＣＹＰインデューサーは、ピルフェニドン療法の開始前、最長４週間以内に停止され得る。別の実施形態において、このＣＹＰインデューサーは、ピルフェニドン療法の開始後３日以内、必要に応じてピルフェニドン療法の開始後最長４週間以内に停止される。これらの期間は、例えば、有害な影響なく漸次的減少および使用中止に適切な時間を可能にし得る。
【００３５】
有害な薬物間相互作用を回避するために（例えば、ピルフェニドンへの低減した曝露を回避するために）、上記ＣＹＰインデューサーが停止される実施形態において、このＣＹＰインデューサーは、好ましくは、ピルフェニドン療法の開始前、少なくとも３日以内に停止される。種々の実施形態において、このＣＹＰインデューサーは、ピルフェニドン療法の開始前、少なくとも４日以内、または少なくとも５日以内、または少なくとも６日以内、または少なくとも７日（すなわち、１週間）以内、または少なくとも８日以内、または少なくとも９日以内、または少なくとも１０日以内、または少なくとも１１日以内、または少なくとも１２日以内、または少なくとも１３日以内、または少なくとも１４日（すなわち、２週間）以内、または少なくとも１５日以内、または少なくとも１６日以内、または少なくとも１７日以内、または少なくとも１８日以内、または少なくとも１９日以内、または少なくとも２０日以内、または少なくとも２１日（すなわち、３週間）以内、または少なくとも２２日以内、または少なくとも２３日以内、または少なくとも２４日以内、または少なくとも２５日以内、または少なくとも２６日以内、または少なくとも２７日以内、または少なくとも２８日（すなわち、４週間）以内、または少なくとも２９日以内、または少なくとも３０日以内、または少なくとも１ヶ月以内に停止される。一部の実施形態において、このＣＹＰインデューサーは、ピルフェニドン療法の開始よりも、１ヶ月前もしくはそれより後に、３週間前もしくはそれより後に、２週間前もしくはそれより後に、または１週間前もしくはそれより後に停止される。好ましくは、このＣＹＰインデューサーの漸次的減少および／または使用中止に十分な時間が可能になる。
【００３６】
ピルフェニドン療法の前に、上記ＣＹＰインデューサーが停止され得ないか、または停止されない実施形態において、このＣＹＰインデューサーは、好ましくは、ピルフェニドン療法の開始後、少なくとも３日以内に停止される。種々の実施形態において、このＣＹＰインデューサーは、ピルフェニドン療法の開始後、少なくとも４日以内、または少なくとも５日以内、または少なくとも６日以内、または少なくとも７日（すなわち、１週間）以内、または少なくとも８日以内、または少なくとも９日以内、または少なくとも１０日以内、または少なくとも１１日以内、または少なくとも１２日以内、または少なくとも１３日以内、または少なくとも１４日（すなわち、２週間）以内、または少なくとも１５日以内、または少なくとも１６日以内、または少なくとも１７日以内、または少なくとも１８日以内、または少なくとも１９日以内、または少なくとも２０日以内、または少なくとも２１日（すなわち、３週間）以内、または少なくとも２２日以内、または少なくとも２３日以内、または少なくとも２４日以内、または少なくとも２５日以内、または少なくとも２６日以内、または少なくとも２７日以内、または少なくとも２８日（すなわち、４週間）以内、または少なくとも２９日以内、または少なくとも３０日以内、または少なくとも１ヶ月以内に停止される。一部の実施形態において、このＣＹＰインデューサーは、ピルフェニドン療法の開始から、１ヶ月後もしくはそれより前に、３週間後もしくはそれより前に、２週間後もしくはそれより前に、または１週間後もしくはそれより前に停止される。
【００３７】
有害な薬物間相互作用を回避するために（例えば、ピルフェニドンへの低減した曝露を回避するために）、上記患者が喫煙を停止する実施形態において、喫煙は、好ましくは、ピルフェニドン療法の開始前、少なくとも３日以内に停止される。種々の実施形態において、この患者は、ピルフェニドン療法の開始前、少なくとも４日以内、または少なくとも５日以内、または少なくとも６日以内、または少なくとも７日（すなわち、１週間）以内、または少なくとも８日以内、または少なくとも９日以内、または少なくとも１０日以内、または少なくとも１１日以内、または少なくとも１２日以内、または少なくとも１３日以内、または少なくとも１４日（すなわち、２週間）以内、または少なくとも１５日以内、または少なくとも１６日以内、または少なくとも１７日以内、または少なくとも１８日以内、または少なくとも１９日以内、または少なくとも２０日以内、または少なくとも２１日（すなわち、３週間）以内、または少なくとも２２日以内、または少なくとも２３日以内、または少なくとも２４日以内、または少なくとも２５日以内、または少なくとも２６日以内、または少なくとも２７日以内、または少なくとも２８日（すなわち、４週間）以内、または少なくとも２９日以内、または少なくとも３０日以内、または少なくとも１ヶ月以内に喫煙を停止する。一部の実施形態において、この患者は、ピルフェニドン療法の開始よりも、１ヶ月前もしくはそれより後に、３週間前もしくはそれより後に、２週間前もしくはそれより後に、または１週間前もしくはそれより後に喫煙を停止する。好ましくは、喫煙の漸次的減少および／または使用中止に十分な時間が可能になる。
【００３８】
ピルフェニドン療法の前に、上記患者が喫煙を停止することができないか、または停止しない実施形態において、喫煙は、好ましくは、ピルフェニドン療法の開始後、少なくとも３日以内に停止される。種々の実施形態において、この患者は、ピルフェニドン療法の開始後、少なくとも４日以内、または少なくとも５日以内、または少なくとも６日以内、または少なくとも７日（すなわち、１週間）以内、または少なくとも８日以内、または少なくとも９日以内、または少なくとも１０日以内、または少なくとも１１日以内、または少なくとも１２日以内、または少なくとも１３日以内、または少なくとも１４日（すなわち、２週間）以内、または少なくとも１５日以内、または少なくとも１６日以内、または少なくとも１７日以内、または少なくとも１８日以内、または少なくとも１９日以内、または少なくとも２０日以内、または少なくとも２１日（すなわち、３週間）以内、または少なくとも２２日以内、または少なくとも２３日以内、または少なくとも２４日以内、または少なくとも２５日以内、または少なくとも２６日以内、または少なくとも２７日以内、または少なくとも２８日（すなわち、４週間）以内、または少なくとも２９日以内、または少なくとも３０日以内、または少なくとも１ヶ月以内に喫煙を停止する。一部の実施形態において、この患者は、ピルフェニドン療法の開始から、１ヶ月後もしくはそれより前に、３週間後もしくはそれより前に、２週間後もしくはそれより前に、または１週間後もしくはそれより前に喫煙を停止する。
【００３９】
上記患者は、好ましくは、完全な用量のピルフェニドンがこの患者の身体に実質的に吸収されるのに十分な時間を可能にするために上記ＣＹＰインデューサーの使用を回避する。ピルフェニドンは、ヒトにおいて約２〜３時間の血清半減期を有する。したがって、この患者は、好ましくは、例えば、ピルフェニドンの投与から少なくとも２．５時間の間、このＣＹＰインデューサーの使用を回避する。また、この患者は、ピルフェニドンの投与から少なくとも３時間、少なくとも３．５時間、少なくとも４時間、少なくとも４．５時間または少なくとも５時間の間、このＣＹＰインデューサーの使用を回避し得る。例えば、この患者が喫煙者である実施形態において、この患者は、ピルフェニドンの投与から少なくとも２．５時間、少なくとも３時間、少なくとも３．５時間、少なくとも４時間、少なくとも４．５時間または少なくとも５時間の間、喫煙を回避し得る。同様に、この患者は、好ましくは、ピルフェニドンの使用の前に、このＣＹＰインデューサーの少なくとも１血清半減期、少なくとも２血清半減期、少なくとも３血清半減期または少なくとも４血清半減期の間、このＣＹＰインデューサーの使用を回避する。
【００４０】
ピルフェニドン療法と同時に投与するための代替的な薬物または治療を選択すること
一部の局面において、本発明は、ピルフェニドン療法を必要とするならびにＣＹＰインデューサー（例えば、ＣＹＰ１Ａ２のインデューサー）である薬物での治療を必要とする患者にピルフェニドン療法を施す方法を提供し、この方法は、治療上有効な量のピルフェニドンをこの患者に投与する工程、およびＣＹＰインデューサーではない代替的な治療を施す工程を包含する。
【００４１】
他の局面において、本発明は、喫煙し、かつピルフェニドン療法を必要とする患者にピルフェニドン療法を施す方法を提供し、この方法は、治療上有効な量のピルフェニドンをこの患者に投与する工程、および禁煙治療（ｓｔｏｐ−ｓｍｏｋｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｙ）（例えば、ニコチン置換療法）を施す工程を包含する。このニコチン置換療法は、任意のニコチン供給源であり得、これとしては、ニコチンパッチ、ニコチンガム、ニコチンロゼンジ、ニコチン鼻スプレーおよびニコチン吸入器が挙げられ得る。さらにまたは代替的に、この方法は、禁煙を補助するために薬物の投与を含み得る。禁煙薬の非限定的な例としては、塩酸ブプロピオン（Ｚｙｂａｎ（登録商標））またはバレニクリン（Ｃｈａｎｔｉｘ（登録商標））が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
患者に勧告する、または患者に警告を与えることによってピルフェニドンの投与を改善すること
ピルフェニドン療法を必要とする患者への、治療上有効な量のピルフェニドンの投与は、改善され得る。一部の実施形態において、ピルフェニドンとピルフェニドンを代謝するＣＹＰインデューサーとの共投与が、ピルフェニドンの治療効果プロファイルまたは有害反応プロファイルを変更し得る（例えば、ピルフェニドンへの曝露を低減し得る）ことがこの患者に勧告される。一部の実施形態において、ピルフェニドンの投与および喫煙が、ピルフェニドンの治療効果プロファイルまたは有害反応プロファイルを変更し得る（例えば、ピルフェニドンへの曝露を低減し得る）ことがこの患者に勧告される。
【００４３】
一部の実施形態において、ピルフェニドンとＣＹＰ１Ａ２インデューサーである薬物との共投与が、ピルフェニドンの治療効果プロファイルまたは有害反応プロファイルを変更し得る（例えば、ピルフェニドンへの曝露を低減し得る）ことがこの患者に勧告される。一部の実施形態において、ピルフェニドンとＣＹＰ１Ａ２インデューサーとの共投与が、ピルフェニドンの治療効果プロファイルまたは有害反応プロファイルを変更し得る（例えば、ピルフェニドンへの曝露を低減し得る）ことがこの患者に勧告される。
【００４４】
一部の実施形態において、喫煙する患者におけるピルフェニドンの使用が、ピルフェニドンの治療効果プロファイルまたは有害反応プロファイルを変更し得る（例えば、ピルフェニドンへの曝露を低減し得る）ことがこの患者に勧告される。一部の実施形態において、喫煙する患者におけるピルフェニドンの使用が、ピルフェニドンへの曝露において５０％の減少をもたらすかまたはもたらし得ることがこの患者に勧告される。
【００４５】
投薬および用量改変
種々の実施形態において、ピルフェニドンおよびピルフェニドンを代謝するＣＹＰ（例えば、ＣＹＰ１Ａ２）インデューサーを投与する方法が提供され、ここで、患者は、治療上有効な量のこのインデューサー、およびこのインデューサーを摂取していない患者と比較して増加した投薬量のピルフェニドンが投与される。一部の局面において、ピルフェニドンのこのような増加した投薬量は、２４００ｍｇ／日より多い。例えば、この増加した投薬量は、１日あたり約２６７０ｍｇ、１日あたり約２９３７ｍｇ、１日あたり約３２０４ｍｇ、１日あたり約３４７１ｍｇ、または１日あたり約３７３８ｍｇ（例えば、１日あたり１０個、１１個、１２個、１３個または１４個のカプセル剤で、ここで各カプセル剤は約２６７ｍｇである）であるか、またはそれより多い。別の例において、この投薬量は、１日あたり約２４００ｍｇまたは約２４０３ｍｇから１日あたり約４８００ｍｇまたは約４８０６ｍｇまで増加される。一部の実施形態において、この患者は、既にこのＣＹＰインデューサーを投与されている。他の実施形態において、この患者は、既にピルフェニドンを投与されている。関連する実施形態において、このＣＹＰインデューサーの投与に先立って、ピルフェニドンの投薬量を増やす。
【００４６】
上記患者が上記ＣＹＰインデューサーの使用を回避または停止する実施形態において、好ましくは、投与されるピルフェニドンの量は、少なくとも１８００ｍｇ、または２４００ｍｇ／日、または２４０３ｍｇ／日である。ピルフェニドンは、１日あたり約２４００ｍｇ〜約３８００ｍｇまたは約４８００ｍｇの総量で投薬され得る。投薬量は、１日にわたって２つまたは３つの用量に分割され得るか、単一の日用量で与えられ得る。開示された方法のために意図される治療薬の毎日の総量（ｔｏｔａｌ ｄａｉｌｙ ａｍｏｕｎｔ）についての具体的な量としては、約２４００ｍｇ、約２４５０ｍｇ、約２５００ｍｇ、約２５５０ｍｇ、約２６００ｍｇ、約２６５０ｍｇ、約２６７０ｍｇ、約２７００ｍｇ、約２７５０ｍｇ、約２８００ｍｇ、約２８５０ｍｇ、約２９００ｍｇ、約２９３７ｍｇ、約２９５０ｍｇ、約３０００ｍｇ、約３０５０ｍｇ、約３１００ｍｇ、約３１５０ｍｇ、約３２００ｍｇ、約３２０４ｍｇ、約３２５０ｍｇ、約３３００ｍｇ、約３３５０ｍｇ、約３４００ｍｇ、約３４５０ｍｇ、約３４７１ｍｇ、約３５００ｍｇ、約３５５０ｍｇ、約３６００ｍｇ、約３６５０ｍｇ、約３７００ｍｇ、約３７３８ｍｇ、約３７５０ｍｇおよび約３８００ｍｇが挙げられる。
【００４７】
あるいは、投薬量のピルフェニドンは、ｍｇ／ｋｇで測定された用量として投与され得る。開示された治療薬の意図されるｍｇ／ｋｇ用量としては、約１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇが挙げられる。ｍｇ／ｋｇでの用量の具体的な範囲としては、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、および約１５ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇが挙げられる。用量の他の具体的な範囲としては、約１ｍｇ／ｋｇ〜約３５ｍｇ／ｋｇが挙げられる。意図される具体的な用量としては、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１１ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ、約１７ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ、約１９ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２１ｍｇ／ｋｇ、約２２ｍｇ／ｋｇ、約２３ｍｇ／ｋｇ、約２４ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約２６ｍｇ／ｋｇ、約２７ｍｇ／ｋｇ、約２８ｍｇ／ｋｇ、約２９ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３１ｍｇ／ｋｇ、約３２ｍｇ／ｋｇ、約３３ｍｇ／ｋｇ、約３４ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約３６ｍｇ／ｋｇ、約３７ｍｇ／ｋｇ、約３８ｍｇ／ｋｇ、約３９ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇが挙げられる。
【００４８】
本明細書に記載される使用または方法の一局面において、投薬量（ｄｏｓａｇｅ ａｍｏｕｎｔ）のピルフェニドンは、食物とともに摂取される。別の局面において、上記患者は、食物とともに投薬量のピルフェニドンを投与するように指示される。
【００４９】
一部の実施形態において、ピルフェニドン療法を最適化する方法が提供され、この方法は、患者に投与されるピルフェニドンの投薬量を、この患者に以前に投与された投薬量と比較して上方に用量設定する（ｔｉｔｒａｔｉｎｇ）工程を包含し、ここで、この患者へのピルフェニドンを代謝するＣＹＰインデューサーの共投与は、ピルフェニドンへの減少した曝露をもたらさない。一部の実施形態において、この用量は、約１００ｍｇ／日増加される。他の実施形態において、この用量は、約１５０ｍｇ／日、または約２００ｍｇ／日、または約２５０ｍｇ／日、または約２６７ｍｇ／日、または約３００ｍｇ／日、または約３５０ｍｇ／日、または約４００ｍｇ／日、または約４５０ｍｇ／日、または約５００ｍｇ／日、または約５５０ｍｇ／日、または約６００ｍｇ／日、または約６５０ｍｇ／日、または約７００ｍｇ／日、または約７５０ｍｇ／日、または約８００ｍｇ／日、または約８５０ｍｇ／日、または約９００ｍｇ／日、または約９５０ｍｇ／日、または約１０００ｍｇ／日、または約１０５０ｍｇ／日、または約１１００ｍｇ／日、または約１１５０ｍｇ／日、または約１２００ｍｇ／日、または約１２５０ｍｇ／日、または約１３００ｍｇ／日、または約１３５０ｍｇ／日、または約１４００ｍｇ／日、または約１４５０ｍｇ／日、または約１５００ｍｇ／日、または約１６００ｍｇ／日、または約１６５０ｍｇ／日、または約１７００ｍｇ／日、または約１７５０ｍｇ／日、または約１８００ｍｇ／日、または約１８５０ｍｇ／日、または約１９００ｍｇ／日、または約１９５０ｍｇ／日、または約２０００ｍｇ／日、または約２０５０ｍｇ／日、または約２１００ｍｇ／日、または約２１５０ｍｇ／日、または約２２００ｍｇ／日、または約２２５０ｍｇ／日、または約２３００ｍｇ／日、または約２３５０ｍｇ／日、または約２４００ｍｇ／日増加される、またはそれより多く増加される。例えば、この投薬量は、１日あたり約２４００ｍｇまたは約２４０３ｍｇから１日あたり約４８００ｍｇまたは約４８０６ｍｇまで増加される。別の例として、この投薬量は、１日あたり約１８００ｍｇから１日あたり約３６００ｍｇまで増加される。
【００５０】
一部の実施形態において、ピルフェニドン療法を最適化する方法が提供され、この方法は、患者に投与されるピルフェニドンの投薬量を、この患者に以前に投与された投薬量と比較して上方に用量設定する工程を包含し、ここで、この患者へのＣＹＰ１Ａ２のインデューサーである薬物の共投与は、ピルフェニドンへの減少した曝露をもたらさない。一部の実施形態において、この用量は、約１００ｍｇ／日増加される。他の実施形態において、この用量は、約１５０ｍｇ／日、または約２００ｍｇ／日、または約２５０ｍｇ／日、または約２６７ｍｇ／日、または約３００ｍｇ／日、または約３５０ｍｇ／日、または約４００ｍｇ／日、または約４５０ｍｇ／日、または約５００ｍｇ／日、または約５５０ｍｇ／日、または約６００ｍｇ／日、または約６５０ｍｇ／日、または約７００ｍｇ／日、または約７５０ｍｇ／日、または約８００ｍｇ／日、または約８５０ｍｇ／日、または約９００ｍｇ／日、または約９５０ｍｇ／日、または約１０００ｍｇ／日、または約１０５０ｍｇ／日、または約１１００ｍｇ／日、または約１１５０ｍｇ／日、または約１２００ｍｇ／日、または約１２５０ｍｇ／日、または約１３００ｍｇ／日、または約１３５０ｍｇ／日、または約１４００ｍｇ／日、または約１４５０ｍｇ／日、または約１５００ｍｇ／日、または約１６００ｍｇ／日、または約１６５０ｍｇ／日、または約１７００ｍｇ／日、または約１７５０ｍｇ／日、または約１８００ｍｇ／日、または約１８５０ｍｇ／日、または約１９００ｍｇ／日、または約１９５０ｍｇ／日、または約２０００ｍｇ／日、または約２０５０ｍｇ／日、または約２１００ｍｇ／日、または約２１５０ｍｇ／日、または約２２００ｍｇ／日、または約２２５０ｍｇ／日、または約２３００ｍｇ／日、または約２３５０ｍｇ／日、または約２４００ｍｇ／日増加される、またはそれより多く増加される。例えば、この投薬量は、１日あたり約２４００ｍｇまたは約２４０３ｍｇから１日あたり約４８００ｍｇまたは約４８０６ｍｇまで増加される。別の例として、この投薬量は、１日あたり約１８００ｍｇから１日あたり約３６００ｍｇまで増加される。
【００５１】
一部の実施形態において、ピルフェニドン療法を最適化する方法が提供され、この方法は、患者に投与されるピルフェニドンの投薬量を、この患者に以前に投与された投薬量と比較して上方に用量設定する工程を包含し、ここで、この患者へのＣＹＰ１Ａ２インデューサーの共投与は、ピルフェニドンへの減少した曝露をもたらさない。一部の実施形態において、この用量は、約１００ｍｇ／日増加される。他の実施形態において、この用量は、約１５０ｍｇ／日、または約２００ｍｇ／日、または約２５０ｍｇ／日、または約２６７ｍｇ／日、または約３００ｍｇ／日、または約３５０ｍｇ／日、または約４００ｍｇ／日、または約４５０ｍｇ／日、または約５００ｍｇ／日、または約５５０ｍｇ／日、または約６００ｍｇ／日、または約６５０ｍｇ／日、または約７００ｍｇ／日、または約７５０ｍｇ／日、または約８００ｍｇ／日、または約８５０ｍｇ／日、または約９００ｍｇ／日、または約９５０ｍｇ／日、または約１０００ｍｇ／日、または約１０５０ｍｇ／日、または約１１００ｍｇ／日、または約１１５０ｍｇ／日、または約１２００ｍｇ／日、または約１２５０ｍｇ／日、または約１３００ｍｇ／日、または約１３５０ｍｇ／日、または約１４００ｍｇ／日、または約１４５０ｍｇ／日、または約１５００ｍｇ／日、または約１６００ｍｇ／日、または約１６５０ｍｇ／日、または約１７００ｍｇ／日、または約１７５０ｍｇ／日、または約１８００ｍｇ／日、または約１８５０ｍｇ／日、または約１９００ｍｇ／日、または約１９５０ｍｇ／日、または約２０００ｍｇ／日、または約２０５０ｍｇ／日、または約２１００ｍｇ／日、または約２１５０ｍｇ／日、または約２２００ｍｇ／日、または約２２５０ｍｇ／日、または約２３００ｍｇ／日、または約２３５０ｍｇ／日、または約２４００ｍｇ／日増加される、またはそれより多く増加される。例えば、この投薬量は、１日あたり約２４００ｍｇまたは約２４０３ｍｇから１日あたり約４８００ｍｇまたは約４８０６ｍｇまで増加される。別の例として、この投薬量は、１日あたり約１８００ｍｇから１日あたり約３６００ｍｇまで増加される。
【００５２】
パッケージ、キット、包装する方法および送達する方法
別の局面において、パッケージまたはキットが提供され、このパッケージまたはキットは、ピルフェニドンであって、必要に応じて容器内にあるピルフェニドン、および以下の情報または勧告のうちの任意の１つ、２つ、３つ以上を含むパッケージ挿入物（ｐａｃｋａｇｅ ｉｎｓｅｒｔ）、パッケージラベル、使用説明書または他のラベリングを含む：
（ａ）ピルフェニドンを代謝する強力なＣＹＰインデューサーを回避もしくは停止すべきことをこの患者に勧告すること；
（ｂ）喫煙を回避または停止すべきことをこの患者に勧告すること；
（ｃ）ピルフェニドンとピルフェニドンを代謝するＣＹＰインデューサーとの共投与がピルフェニドンの治療効果を変更し得ることをこの患者に勧告すること；
（ｄ）喫煙する患者におけるピルフェニドンの投与が、喫煙しない患者と比較して、ピルフェニドン曝露において５０％の減少をもたらすことをこの患者に勧告すること；ならびに
（ｅ）喫煙がＣＹＰ１Ａ２代謝を誘導する可能性に起因して、喫煙が減少したピルフェニドン曝露をもたらし得ることをこの患者に勧告すること。一部の実施形態において、この情報または勧告は、ピルフェニドンとピルフェニドンを代謝するＣＹＰのインデューサーとの共投与が、ピルフェニドンの治療効果プロファイルまたは有害反応プロファイルを変更し得る（例えば、ピルフェニドンへの曝露を低減し得る）ことを含み得る。他の実施形態において、この情報または勧告は、喫煙する患者へのピルフェニドンの投与が、ピルフェニドンの治療効果プロファイルまたは有害反応プロファイルを変更し得る（例えば、ピルフェニドンへの曝露を低減し得る）ことを含み得る。他の実施形態において、この情報または勧告は、ピルフェニドンとＣＹＰ１Ａ２インデューサーとの共投与が、ピルフェニドンの治療効果プロファイルまたは有害反応プロファイルを変更し得る（例えば、ピルフェニドンへの曝露を低減し得る）ことを含み得る。
【００５３】
他の実施形態において、上記情報または勧告は、ＣＹＰ１Ａ２インデューサーである薬物を回避すべきことを含み得る。他の実施形態において、この情報または勧告は、ＣＹＰ１Ａ２インデューサーである薬物を停止すべきことを含み得る。ピルフェニドンの製造者、配布者、または販売者によるこのような回避および／または停止が禁忌であり得ることが理解される。他の実施形態において、この情報または勧告は、ＣＹＰ１Ａ２インデューサーである薬物を警告をもって使用すべきことを含み得る。なお他の実施形態において、この情報または勧告は、先に記載されたような、患者に投与されるピルフェニドンの投薬量を、この患者に以前に投与された投薬量と比較して上方に用量設定するためのレジメンのいずれかであり得る。
【００５４】
上記パッケージ挿入物、パッケージラベル、使用説明書または他のラベリングは、例えば、１日あたり少なくとも１８００ｍｇまたは２４００ｍｇまたは２４０３ｍｇの投薬量でピルフェニドンを投与することによって、ＩＰＦを処置するための指示をさらに含み得る。
【００５５】
関連する局面において、本発明は、ピルフェニドンの医薬を調製または包装する方法を提供し、この方法は、上記の情報または勧告のうちの任意の１つ、２つ、３つ以上を含むパッケージ挿入物またはパッケージラベルまたは使用説明書と一緒に必要に応じて容器内にあるピルフェニドンを包装する工程を包含する。
【００５６】
一部の実施形態において、ＩＰＦを処置する方法が開示され、この方法は、病院、医師または患者へ、本明細書に開示されたキットのいずれかを提供、販売または送達する工程を包含する。
【００５７】
本発明は、本発明の例示的な実施形態を詳述する以下の実施例を参照することによってより完全に理解される。しかしながら、それらは、本発明の範囲を限定するとみなされるべきではない。本開示を通しての全ての引用文献は、参考として本明細書に明確に援用される。
【実施例】
【００５８】
健康な被験体におけるピルフェニドンの薬物動態および安全性に対するＣＹＰ１Ａ２インヒビターおよびＣＹＰ１Ａ２インデューサーの影響を決定するために、非盲検の第１相（ｏｐｅｎ−ｌａｂｅｌ Ｐｈａｓｅ １）試験を実行した。
【００５９】
試験設計。この試験は、健康な被験体におけるピルフェニドンの薬物動態および安全性に対するＣＹＰ１Ａ２阻害およびＣＹＰ１Ａ２誘導の影響を調べるように設計された、第１相、非盲検、平行群（ｐａｒａｌｌｅｌ−ｇｒｏｕｐ）試験であった。５４人の被験体を、喫煙者である２７人の被験体（群１）および非喫煙者である２７人の被験体（群２）からなる２つの群に登録した。各群（喫煙者および非喫煙者）は最低９人の女性および９人の男性を含むようにし、各群において等しい数の各々の性が登録されるように試みた。各被験体は、１日目と１１日目に単一の８０１ｍｇ用量のピルフェニドンを受容するようにした。フルボキサミンの投薬は２日目に開始し、以下のスケジュールにしたがって最終用量まで用量設定した：
・２日目〜４日目：就寝時にフルボキサミン５０ｍｇ
・５日目〜７日目：フルボキサミン５０ｍｇを、１日２回（朝と就寝時に）
・８日目〜１１日目：朝にフルボキサミン５０ｍｇ、および就寝時に１００ｍｇ 。
【００６０】
全ての薬物動態（ＰＫ）分析を、オープンソースソフトウェアプログラムのＳ ＡＤＡＰＴ １．５．６（Ｂａｕｅｒら、ＡＡＰＳ Ｊｏｕｒｎａｌ ９（１）：Ｅ６０〜８３、２００７）に実装されるＭｏｎｔｅ−Ｃａｒｌｏパラメトリック期待値最大化（ｐａｒａｍｅｔｒｉｃ ｅｘｐｅｃｔａｔｉｏｎ ｍａｘｉｍｉｚａｔｉｏｎ）を使用する、集団ＰＫ方法（ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ＰＫ ｍｅｔｈｏｄ）を使用して実行した。この分析についての構造モデルを、予備的な集団ＰＫ分析から取得した。この集団ＰＫモデルを、１日目および１１日目からのピルフェニドンおよび５カルボキシ−ピルフェニドンの血漿濃度−時間データに、別々にフィッティングさせた。一度、最終的な集団ＰＫモデルを規定したら、ＡＵＣ０−∞推定値を、血漿ＰＫプロファイルをシミュレートすることによって生成し、日にちの間（フルボキサミン共投与の影響を検定するため）および群の間（喫煙の影響を検定するため）の、統計的に有意な差について比較した。
【００６１】
試験の主要エンドポイントとして、１日目と１１日目との間の、そして喫煙者と非喫煙者との間のピルフェニドンおよび５カルボキシピルフェニドンのＡＵＣ０−∞推定値における差を、有意性に関して検定した。フルボキサミンの影響の分析（すなわち、１日目 対 １１日目）を、対になったデータの生物学的同等性についてのＦＤＡの基準（ＦＤＡ
２００３）を使用して分析した。１１日目のＡＵＣ０−∞ 対 １日目のＡＵＣ０−∞の比を、喫煙状態とフルボキサミン共投与との間の相互作用について検定するために使用した。他の被験体の特徴（例えば、身体のサイズまたは年齢）もまた１１日目のＡＵＣ０−∞ 対 １日目のＡＵＣ０−∞の比と関連する場合、これらの共変量の有意性もまた検定した。喫煙者と非喫煙者との、１日目におけるピルフェニドンおよび５−カルボキシ−ピルフェニドンのＡＵＣ０−∞における差の有意性を、他の有意な共変量の影響を考慮に入れるために、多変数線形回帰を使用して検定した。
【００６２】
薬物動態の結果。この試験に登録した５４人の被験体のうち５１人を、ＰＫ分析に含めた。３人の被験体をＰＫ分析から除いた。なぜなら、彼らが、フルボキサミン投薬レジメンでの適切なコンプライアンスのためのプロトコールによって指定された要件を満たさなかったからである。２人の被験体は、有害事象のために初期にこの試験を中止し、そして１人の被験体は、プロトコールが要求するフルボキサミン用量の７３％しか摂取しなかった。５１人全員の被験体は、分析に利用可能なＰＫサンプルの完全な全数（ｆｕｌｌ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ）を有した。各被験体は、各日において２つのプロファイルを有した：１つはピルフェニドンについてのものであり、１つは５カルボキシピルフェニドンについてのものであった。全部で１２２４個のサンプルが存在した（１日あたり、被験体あたり１２個）；各サンプルについて、全部で２４４８の濃度についてピルフェニドンおよび５カルボキシ−ピルフェニドンをアッセイした。
【００６３】
集団ＰＫ構造モデルを使用して、上記のデータへのロバストフィット（ｒｏｂｕｓｔ ｆｉｔ）を取得した。概して、上記データのフィットは優れていた：個々のプロファイルのうちの９８％が０．９超のｒ２値を有し、フィットに系統的偏り（ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｂｉａｓ）は存在しなかった。
【００６４】
試験日によって層化したＡＵＣ０−∞のまとめの統計量を、表１に示す。喫煙状態によって特定した、ピルフェニドンおよび５−カルボキシピルフェニドンのＡＵＣ０−∞値 対 試験日の対称的なドット密度プロットを図２．７．２−３に示す。フルボキサミンの共投与が、ピルフェニドンのＡＵＣ０−∞において有意な増加をもたらした（ｐ＜０．００００１）。５−カルボキシピルフェニドンのＡＵＣ０−∞に対するフルボキサミン共投与の統計的に有意な影響は存在しなかった。
【００６５】
【表１】
フルボキサミン前およびフルボキサミン後のＣｍａｘ推定値において大きな見かけの差も存在した；フルボキサミンの投与後にピルフェニドンのＣｍａｘはより高くなったが、フルボキサミンの投与後に５カルボキシピルフェニドンのＣｍａｘはより低くなった。１１日目のＣｍａｘ 対 １日目のＣｍａｘの比についての平均（９５％ＣＩ）は、ピルフェニドンについては２．０９（１．９４〜２．２５）であり、５−カルボキシ−ピルフェニドンについては０．３６９（０．３４９〜０．３９０）であった。
【００６６】
喫煙状態によって層化した、１１日目のＡＵＣ０−∞ 対 １日目のＡＵＣ０−∞の比のまとめの統計量を表２に示す。喫煙者と非喫煙者との両方はフルボキサミンの共投与によって影響を受けたが、１１日目のＡＵＣ 対 １日目のＡＵＣの比がより大きいことによって証明されるように、喫煙者は、ピルフェニドンへの曝露がより顕著に増大したようだった。喫煙者と非喫煙者との間のデモグラフィックスにおける不均衡が存在する（喫煙者は、より若く、より重く、そして主に男性である）ことを考慮すると、１１日目のピルフェニドンのＡＵＣ０−∞ 対 １日目のピルフェニドンのＡＵＣ０−∞の比に対する、これらの変数の影響を、多重線形回帰を使用して検定した。逆方向の排除（ｂａｃｋｗａｒｄ ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ）（除去のためのｐ値＝０．１０）を使用して、喫煙状態は、１１日目のピルフェニドンのＡＵＣ０−∞ 対 １日目のピルフェニドンのＡＵＣ０−∞の比についての、唯一の有意な予測因子（ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ）であり；身体のサイズ、性別および年齢は有意ではなかった。
【００６７】
【表２】
喫煙状態とピルフェニドンおよび５カルボキシピルフェニドンへの曝露との間の関係性を１日目からのＡＵＣ０−∞推定値を使用して調べた。ＢＳＡと他の人口統計学的な変数（性別、クレアチニンクリアランス（ｍＬ／分）（ＣＬｃｒ）、年齢）との間の高い程度の相関および曝露と身体のサイズとの間の関連性の薬理学的な信頼性（ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ ｐｌａｕｓｉｂｉｌｉｔｙ）に起因して、最初にＡＵＣ０−∞を身体の表面積に対して正規化し、その後、多重線形回帰を適用した。喫煙状態は、ＢＳＡに対して正規化したピルフェニドンのＡＵＣ０−∞における変動性の唯一の有意な予測因子であった。ＢＳＡにおける差を考慮した後で、喫煙者が、ＡＵＣ０−∞において約５０％の下落を有すると予測される点において、喫煙状態は顕著な影響を有した。５カルボキシ−ピルフェニドンのＡＵＣ０−∞に関しては、唯一の有意な予測因子は年齢およびＣＬｃｒであった。
【００６８】
まとめると、この試験の設計および実行は、ピルフェニドンの薬物動態に対するＣＹＰ１Ａ２阻害および／またはＣＹＰ１Ａ２誘導の影響についての、確固としたかつ有益な分析を可能にした。強力なＣＹＰインヒビターであるフルボキサミンの投与は、有意な薬物間相互作用、そして顕著に増大したピルフェニドンへの曝露をもたらした。喫煙者は、おそらく喫煙の誘発性の影響により、（薬物間相互作用の不在下での）有意により低いピルフェニドンへの曝露を経験する可能性が高かった。
【００６９】
ピルフェニドンへの曝露（ＡＵＣ０−∞）が、フルボキサミンでの１０日間の投薬の後で、平均で６倍近くになったように、フルボキサミンの共投与は有意な薬物間相互作用をもたらした。被験体はまた、フルボキサミンの投与後にＣｍａｘにおいて平均で２倍の増大を経験した。
【００７０】
喫煙する患者へのピルフェニドンの投与は、ピルフェニドンへの曝露（ＡＵＣｏ−∞）において有意な減少をもたらし、そしてそれは、平均で喫煙しない患者におけるピルフェニドンの曝露のおよそ５０％の曝露であった。
【００７１】
本発明は、種々の実施形態および実施例によって記載されたが、変形および改善が当業者に想到されることが理解される。したがって、特許請求の範囲に現れるような限定のみが、本発明にかけられるべきである。
【００７２】
本発明の実施形態の例は、以下を含む：
１．ピルフェニドン療法を必要とする患者にピルフェニドン療法を施す方法であって、上記方法は、治療上有効な量のピルフェニドンを上記患者に投与する工程、およびピルフェニドンを代謝する、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）の強力なインデューサーの使用または投与を回避する工程を包含する、方法。
【００７３】
２．前記ＣＹＰの強力なインデューサーが、ピルフェニドンの投与から少なくとも２．５時間の間、回避される、パラグラフ１に記載の方法。
【００７４】
３．上記患者が喫煙者であり、上記ピルフェニドンの投与から少なくとも２．５時間の間、喫煙を回避する、パラグラフ２に記載の方法。
【００７５】
４．ピルフェニドン療法を必要とする患者にピルフェニドン療法を施す方法であって、ここで、上記患者は、ピルフェニドンを代謝するシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）のインデューサーを受容しており、上記方法は、有害な薬物反応を回避するために、ピルフェニドンを代謝するシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）のインデューサーの使用または投与を停止する工程、および治療上有効な量のピルフェニドンを投与する工程を包含する、方法。
【００７６】
５．ピルフェニドンの投与の前に、上記ＣＹＰのインデューサーを停止する、パラグラフ４に記載の方法。
【００７７】
６．上記ピルフェニドンの投与に先立つ４週間以内に、上記ＣＹＰのインデューサーを停止する、パラグラフ５に記載の方法。
【００７８】
７．ピルフェニドンの投与と同時に、上記ＣＹＰのインデューサーを停止する、パラグラフ４に記載の方法。
【００７９】
８．上記患者が喫煙者であり、上記方法が喫煙を停止する工程を包含する、パラグラフ１または４に記載の方法。
【００８０】
９．ニコチン置換療法を上記患者に施す工程をさらに包含する、パラグラフ８に記載の方法。
【００８１】
１０．上記ニコチン置換療法が、ニコチンパッチ、ニコチンガム、ニコチンロゼンジ、ニコチン鼻スプレーおよびニコチン吸入器のうちの１つ以上を含む、パラグラフ９に記載の方法。
【００８２】
１１．塩酸ブプロピオン（Ｚｙｂａｎ）またはバレニクリン（Ｃｈａｎｔｉｘ）を上記患者に投与する工程をさらに包含する、パラグラフ８に記載の方法。
【００８３】
１２．ピルフェニドン療法を必要とする患者にピルフェニドン療法を施す方法であって、上記方法は、治療上有効な量のピルフェニドンを上記患者に投与する工程、および以下のうちの任意の１つ以上を行う工程を包含する、方法：
（ａ）ピルフェニドンを代謝するシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）の強力なインデューサーを回避または停止すべきことを上記患者に勧告すること；
（ｂ）喫煙を回避または停止すべきことを上記患者に勧告すること；
（ｃ）ピルフェニドンとピルフェニドンを代謝するＣＹＰのインデューサーとの共投与がピルフェニドンの治療効果を変更し得ることを上記患者に勧告すること；
（ｄ）喫煙する患者におけるピルフェニドンの投与が、喫煙しない患者と比較して、ピルフェニドン曝露において５０％の減少をもたらすことを上記患者に勧告すること；および
（ｅ）喫煙がＣＹＰ１Ａ２代謝を誘導する可能性に起因して、喫煙が減少したピルフェニドン曝露をもたらし得ることを上記患者に勧告すること。
【００８４】
１３．上記患者が喫煙者であり、上記方法が、上記患者に喫煙の代わりにニコチン置換療法を考慮に入れるよう勧告する工程をさらに包含する、パラグラフ１２に記載の方法。
【００８５】
１４．ピルフェニドンでの処置の前に喫煙を止めるように、喫煙する患者を励ます工程をさらに包含する、パラグラフ１２〜１３のいずれか１つに記載の方法。
【００８６】
１５．ピルフェニドンの上記治療上有効な量が、約２４００ｍｇの総日用量である、パラグラフ１〜１４のいずれか１つに記載の方法。
【００８７】
１６．上記ピルフェニドンが、１日３回、約２４００ｍｇの総日用量で投与される、パラグラフ１〜１５のいずれか１つに記載の方法。
【００８８】
１７．上記ＣＹＰがＣＹＰ１Ａ２を含む、パラグラフ１〜１６のいずれか１つに記載の方法。
【００８９】
１８．上記患者が特発性肺線維症（ＩＰＦ）に罹患している、パラグラフ１〜１７のいずれか１つに記載の方法。
【００９０】
１９．上記ピルフェニドンが、食物とともに共投与される、パラグラフ１〜１８のいずれか１つに記載の方法。
【００９１】
２０．上記ピルフェニドンを代謝するシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）のインデューサーが、カルバマゼピン、炭火で焼いた食物、タバコの煙、アブラナ科の野菜、エソメプラゾール、グリセオフルビン、インスリン、ランソプラゾール、マリファナの煙、モリシジン、オメプラゾール、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン リファンピン、リトナビル、喫煙およびセイヨウオトギリソウのうちの１つ以上である、パラグラフ１〜１９のいずれか１つに記載の方法。
【００９２】
本発明の実施形態の他の例は、以下を含む：
１Ａ．ピルフェニドン療法を必要とする患者にピルフェニドン療法を施す方法であって、ここで、上記患者は喫煙者であり、上記方法は、有害な薬物反応を回避するために喫煙を停止する工程、および治療上有効な量のピルフェニドンを投与する工程を包含する、方法。
【００９３】
２Ａ．上記患者が、ピルフェニドンの投与に先立つ４週間以内に喫煙を停止する、パラグラフ１Ａに記載の方法。
【００９４】
３Ａ．上記患者が、ピルフェニドンの投与と同時に喫煙を停止する、パラグラフ１Ａに記載の方法。
【００９５】
４Ａ．上記方法が、有害な薬物反応を回避するために喫煙を停止する工程を包含し、ここで、上記有害な薬物反応がピルフェニドンへの減少した曝露である、パラグラフ１Ａに記載の方法。
【００９６】
５Ａ．喫煙する患者におけるピルフェニドンの投与が、喫煙しない患者と比較して、ピルフェニドン曝露において５０％の減少をもたらすことを上記患者に勧告する工程をさらに包含する、パラグラフ１Ａに記載の方法。
【００９７】
６Ａ．上記患者が特発性肺線維症を有する、パラグラフ１Ａに記載の方法。
【００９８】
７Ａ．ピルフェニドンの上記治療上有効な量が、１日あたり２４００ｍｇまたは２４０３ｍｇである、パラグラフ１Ａに記載の方法。
【００９９】
８Ａ．ピルフェニドン療法を必要とする患者にピルフェニドン療法を施す方法であって、上記方法は、治療上有効な量のピルフェニドンを上記患者に投与する工程、および有害な薬物反応を回避するためにシトクロムＰ４５０ １Ａ２（ＣＹＰ１Ａ２）の強力なインデューサーの使用または投与を回避する工程を包含する、方法。
【０１００】
９Ａ．上記方法が、有害な薬物反応を回避するために、ＣＹＰ１Ａ２の強力なインデューサーの使用または投与を回避する工程を包含し、ここで、上記有害な薬物反応はピルフェニドンへの低減した曝露である、パラグラフ８Ａに記載の方法。
【０１０１】
１０Ａ．上記患者が喫煙者であり、ピルフェニドンを使用するときに喫煙を回避する、パラグラフ８Ａに記載の方法。
【０１０２】
１１Ａ．上記患者が特発性肺線維症を有する、パラグラフ８Ａに記載の方法。
【０１０３】
１２Ａ．ピルフェニドンの上記治療上有効な量が１日あたり２４００ｍｇまたは２４０３ｍｇである、パラグラフ８Ａに記載の方法。
【０１０４】
１３Ａ．ピルフェニドン療法を必要とする患者にピルフェニドン療法を施す方法であって、上記方法は、治療上有効な量のピルフェニドンを上記患者に投与する工程、および以下のうちの１つ以上を行う工程を包含する、方法：
（ａ）シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）（ＣＹＰ１Ａ２）のインデューサーを回避または停止すべきことを上記患者に勧告すること；
（ｂ）喫煙が、ピルフェニドンへの減少した曝露をもたらすＣＹＰ１Ａ２代謝を誘導する可能性に起因して、ピルフェニドンを使用するときに喫煙を回避すべきことを上記患者に勧告すること；
（ｃ）ピルフェニドンでの処置の前に喫煙を停止すべきことを上記患者に勧告すること；
（ｄ）喫煙する患者におけるピルフェニドンの投与が、喫煙しない患者と比較して、ピルフェニドン曝露において５０％の減少をもたらすことを上記患者に勧告すること；および
（ｅ）喫煙がＣＹＰ１Ａ２代謝を誘導する可能性に起因して、喫煙が減少したピルフェニドン曝露をもたらし得ることを上記患者に勧告すること。
【０１０５】
１４Ａ．ピルフェニドンでの処置の前に喫煙を止めるように、喫煙する患者を励ます工程をさらに包含する、パラグラフ１３Ａに記載の方法。
【０１０６】
１５Ａ．方策（ａ）が、ＣＹＰ１Ａ２の強力なインデューサーを回避または停止すべきことを上記患者に勧告することを含む、パラグラフ１３Ａに記載の方法。
【０１０７】
１６Ａ．上記ＣＹＰ１Ａ２のインデューサーが、カルバマゼピン、炭火で焼いた食物、タバコの煙、アブラナ科の野菜、エソメプラゾール、グリセオフルビン、インスリン、ランソプラゾール、マリファナの煙、モリシジン、オメプラゾール、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン リファンピン、リトナビル、喫煙およびセイヨウオトギリソウのうちの１つ以上である、パラグラフ１３Ａに記載の方法。
【０１０８】
１７Ａ．上記ＣＹＰ１Ａ２インデューサーが、カルバマゼピン、エソメプラゾール、グリセオフルビン、インスリン、ランソプラゾール、モリシジン、オメプラゾール、リファンピン、リトナビルおよび喫煙からなる群より選択される、パラグラフ１６Ａに記載の方法。
【０１０９】
１８Ａ．上記ＣＹＰ１Ａ２インデューサーが、カルバマゼピン、ランソプラゾール、オメプラゾール、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、リファンピン、リトナビル、喫煙およびセイヨウオトギリソウからなる群より選択される、パラグラフ１６Ａに記載の方法。
【０１１０】
１９Ａ．ピルフェニドン療法を必要とする上記患者が、特発性肺線維症について処置される、パラグラフ１３Ａに記載の方法。
【０１１１】
２０Ａ．ピルフェニドンの上記治療上有効な量が１日あたり２４００ｍｇまたは２４０３ｍｇである、パラグラフ１３Ａに記載の方法。
【０１１２】
本発明の実施形態のなお他の例は、以下を含む：
１Ｂ．ピルフェニドン療法を必要とする患者を処置することにおいて使用するためのピルフェニドンであって、上記処置することは、ピルフェニドンへの低減した曝露を回避するために、シトクロムＰ４５０ １Ａ２（ＣＹＰ１Ａ２）の強力なインデューサーの随伴使用または共投与を回避または停止することを含むことを特徴とする、ピルフェニドン。
【０１１３】
２Ｂ．ピルフェニドン療法を必要とする患者を処置するための医薬の製造におけるピルフェニドンの使用であって、上記処置することは、ピルフェニドンへの低減した曝露を回避するために、シトクロムＰ４５０ １Ａ２（ＣＹＰ１Ａ２）の強力なインデューサーの随伴使用または共投与を回避または停止することを含むことを特徴とする、使用。
【０１１４】
３Ｂ．上記処置することが、シトクロムＰ４５０ １Ａ２（ＣＹＰ１Ａ２）の強力なインデューサーの随伴使用または共投与を回避することを含むことを特徴とする、パラグラフ１Ｂ〜２Ｂのいずれか１つに記載のピルフェニドンまたは使用。
【０１１５】
４Ｂ．上記患者が、シトクロムＰ４５０ １Ａ２（ＣＹＰ１Ａ２）の強力なインデューサーの随伴使用または共投与を回避している、パラグラフ１Ｂ〜２Ｂのいずれか１つに記載のピルフェニドンまたは使用。
【０１１６】
５Ｂ．上記患者が、ピルフェニドンへの低減した曝露を回避するために、喫煙を停止している喫煙者である、パラグラフ１Ｂ〜２Ｂのいずれか１つに記載のピルフェニドンまたは使用。
【０１１７】
６Ｂ．上記患者が、ピルフェニドンの投与の前の４週間以内に喫煙を停止している、パラグラフ５Ｂに記載のピルフェニドンまたは使用。
【０１１８】
７Ｂ．上記患者が、ピルフェニドンの投与の開始と同時に喫煙を停止している、パラグラフ５Ｂに記載のピルフェニドンまたは使用。
【０１１９】
８Ｂ．上記患者が喫煙者であり、ピルフェニドンを使用するときに喫煙を回避する、パラグラフ１Ｂ〜２Ｂのいずれか１つに記載のピルフェニドンまたは使用。
【０１２０】
９Ｂ．上記ＣＹＰ１Ａ２のインデューサーが、カルバマゼピン、炭火で焼いた食物、タバコの煙、アブラナ科の野菜、エソメプラゾール、グリセオフルビン、インスリン、ランソプラゾール、マリファナの煙、モリシジン、オメプラゾール、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン リファンピン、リトナビル、喫煙およびセイヨウオトギリソウのうちの１つ以上である、パラグラフ１Ｂ〜４Ｂのいずれか１つに記載のピルフェニドンまたは使用。
【０１２１】
１０Ｂ．上記患者が、肺線維症、特発性肺線維症、特発性間質性肺炎、自己免疫肺疾患、良性前立腺肥大、冠状梗塞もしくは心筋梗塞、心房細動、脳梗塞、心筋線維症、筋骨格線維症、術後癒着、肝硬変、腎臓線維症性疾患、線維症性血管疾患、強皮症、ヘルマンスキー−パドラック症候群、神経線維腫症、アルツハイマー病、糖尿病性網膜症または皮膚の病変、ＨＩＶと関連したリンパ節線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性肺線維症、関節リウマチ；リウマチ様脊椎炎；変形性関節症；痛風、他の関節炎状態；敗血症；敗血症性ショック；内毒素性ショック；グラム陰性敗血症；トキシックショック症候群；筋筋膜疼痛症候群（ＭＰＳ）；細菌性赤痢；喘息；成人呼吸促進症候群；炎症性腸疾患；クローン病；乾癬；湿疹；潰瘍性大腸炎；糸球体腎炎；強皮症；慢性甲状腺炎；グレーヴズ病；オーモンド病；自己免疫胃炎；重症筋無力症；自己免疫性溶血性貧血；自己免疫性好中球減少症；血小板減少症；膵臓線維症；肝臓線維症を含む慢性活動性肝炎；急性腎臓疾患もしくは慢性腎臓疾患；腎臓線維症；糖尿病性腎症；過敏性腸症候群；発熱；再狭窄；脳マラリア；発作もしくは虚血性傷害；神経性外傷；アルツハイマー病；ハンチントン病；パーキンソン病；急性疼痛もしくは慢性疼痛；アレルギー性鼻炎もしくはアレルギー性結膜炎を含むアレルギー；心肥大、慢性心不全；急性冠動脈症候群；悪液質；マラリア；ハンセン病；リーシュマニア症；ライム病；ライター症候群；急性滑膜炎；筋肉の変性、滑液包炎；腱炎；腱滑膜炎；脱出した、破裂したまたは脱した椎間板症候群；大理石骨病；血栓症；珪肺症；肺サルコーシス；骨粗しょう症もしくは多発性骨髄腫関連骨障害のような骨吸収疾患；転移性の乳房の癌腫、結腸直腸の癌腫、悪性黒色腫、胃癌もしくは非小細胞肺癌を含むがこれらに限定されない癌；対宿主性移植片反応；または多発性硬化症、狼瘡もしくは線維筋痛症のような自己免疫疾患；ＡＩＤＳあるいは帯状疱疹、Ｉ型単純疱疹もしくはＩＩ型単純疱疹、インフルエンザウイルス、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）またはサイトメガロウイルスのような他のウイルス性疾患；あるいは真性糖尿病、増殖障害（良性の過形成または悪性の過形成の両方を含む）、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、カポージ肉腫、転移性黒色腫、多発性骨髄腫、転移性の乳房の癌腫を含む乳癌；結腸直腸の癌腫；悪性黒色腫；胃癌；非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）；骨転移；神経筋の疼痛、頭痛、癌性疼痛、歯痛もしくは関節炎の疼痛を含む疼痛障害；固形腫瘍の新脈管形成、眼の新生血管形成もしくは乳児期の血管腫を含む脈管形成障害；プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２に関連する状態（水腫、発熱、痛覚脱失または疼痛を含む）を含むシクロオキシゲナーゼシグナリング経路もしくはリポキシゲナーゼシグナリング経路に関連する状態；臓器の低酸素症；トロンビン誘発性血小板凝集；あるいは原虫感染症から選択される疾患に罹患している、パラグラフ１Ｂ〜９Ｂのいずれか１つに記載のピルフェニドンまたは使用。
【０１２２】
１１Ｂ．上記患者が特発性肺線維症を有する、パラグラフ１Ｂ〜１０Ｂのいずれか１つに記載のピルフェニドンまたは使用。
【０１２３】
１２Ｂ．上記ピルフェニドンが、１日あたり２４００ｍｇまたは２４０３ｍｇの総日用量で投与される、パラグラフ１Ｂ〜１１Ｂのいずれか１つに記載のピルフェニドンまたは使用。
【０１２４】
１３Ｂ．投与されるピルフェニドンの各用量が８０１ｍｇである、パラグラフ１Ｂ〜１２Ｂのいずれか１つに記載のピルフェニドンまたは使用。
【０１２５】
１４Ｂ．ピルフェニドン療法を必要とする患者を処置することにおいて使用するためのピルフェニドンであって、上記処置することが、ピルフェニドンを上記患者に投与すること、およびピルフェニドンへの低減した曝露を回避するために、シトクロムＰ４５０ １Ａ２（ＣＹＰ１Ａ２）の強力なインデューサーに対して禁忌を示すか、それを回避または停止することを含む、ピルフェニドン。
【０１２６】
１５Ｂ．（ａ）ピルフェニドンであって、必要に応じて容器内にあるピルフェニドン、ならびに（ｂ）シトクロムＰ４５０ １Ａ２（ＣＹＰ１Ａ２）の強力なインデューサーの随伴使用または共投与に対して禁忌を示すか、それを回避または停止することを含み、かつ必要に応じてパラグラフ１Ｂ〜１４Ｂに記載の実施形態または上記のどこかに記載される実施形態のいずれかにしたがう、パッケージ挿入物、パッケージラベル、使用説明書または他のラベリング
を含むパッケージまたはキット。
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野
本発明は、ピルフェニドンを代謝するシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）タンパク質のインデューサーを回避することによる、ピルフェニドンの増大した有効性を伴う、ピルフェニドン療法を施す改善された方法に関する。より具体的には、本発明は、ＣＹＰ１Ａ２のインデューサーを回避することを伴う、ピルフェニドン療法を施す方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
ピルフェニドンは小型の薬物分子であり、その化学名は、５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドンである。ピルフェニドンは、１８５．２３ダルトンの分子量を有する、ペプチドではない合成分子である。その化学的な構成要素はＣ１２Ｈ１１ＮＯと表現され、その構造および合成は公知である。ピルフェニドンは商業的に製造され、広域スペクトル（ｂｒｏａｄ−ｓｐｅｃｔｒｕｍ）の抗線維症薬物（ａｎｔｉ−ｆｉｂｒｏｔｉｃ ｄｒｕｇ）として臨床的に評価されている。ピルフェニドンは、以下を介する抗線維症特性（ａｎｔｉ−ｆｉｂｒｏｔｉｃ ｐｒｏｐｅｒｔｙ）を有する：減少したＴＧＦ−β発現、減少したＴＮＦ−α発現、減少したＰＤＧＦ発現、および減少したコラーゲン発現。
【０００３】
ピルフェニドンは、ヘルマンスキー−パドラック症候群（ＨＰＳ）関連肺線維症および特発性肺線維症（ＩＰＦ）などのような線維症状態に罹患した患者への治療上の利益について研究されている。ピルフェニドンはまた、損傷した組織に関連した線維症に見出される過剰な瘢痕組織（肺、皮膚、関節、腎臓、前立腺および肝臓のものを含む）を予防または除去する薬理学的な能力について研究されている。公開または非公開の基礎研究および臨床研究は、ピルフェニドンが、線維症の病変の進行性の拡大を安全に遅延させるかまたはそれを抑制し得、組織の損傷後の新たな線維症の病変の形成を予防し得ることを示唆している。
【０００４】
研究での薬物として、ピルフェニドンは、主に経口投与のための錠剤形態およびカプセル剤形態で提供される。種々の処方物が、臨床試験および他の研究および実験で試験され、そして採用されてきた。ピルフェニドン療法と関連した最も一般的な（＞１０％）有害な反応または事象は、悪心、発疹、消化不良、めまい感、嘔吐および羞明反応、ならびに食欲不振である。これらの影響の多くは、毎日の活動および生活の質を妨害し得る。これらの影響は、用量に関連するようである。ピルフェニドン療法に関連した有害反応は、ピルフェニドンをより多い用量で投与したときに悪化される。患者に対するピルフェニドン療法の効果を決定するために実行された研究に比べると、他の治療薬と組み合わせて使用した場合のピルフェニドンの影響については比較的にわずかしか知られていなかった。
【０００５】
ピルフェニドンは、種々のアイソフォームのシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）タンパク質によって代謝されることが示されている［２００８年９月１６日、Ｍｉｎｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ Ｌａｂｏｕｒ ａｎｄ ＷｅｌｆａｒｅのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｆｏｏｄ Ｓａｆｅｔｙ Ｂｕｒｅａｕ、Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ
Ｌｉｃｅｎｓｉｎｇ Ｄｉｖｉｓｉｏｎの審議結果についての報告書を参照のこと］。特に、数種のシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）アイソフォーム（ＣＹＰ１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６および２Ｅ１）は、ピルフェニドンの酸化代謝の最も初期の段階に関与している。
【０００６】
喫煙する患者におけるCYPの活性は、その喫煙しない対応する患者よりも有意に増大す
る。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
要旨
本明細書に開示された本発明は、ピルフェニドンを摂取し、喫煙もする患者における有害反応（低減したピルフェニドン曝露）の発見に基づく。
【０００８】
本発明は、一般的に、ピルフェニドン療法を必要とする患者へピルフェニドンを投与する改善された方法、ならびにピルフェニドンの医薬、容器、パッケージおよびキットを調製または包装する方法に関する。局面または実施形態のうちのいずれかにおいて、上記患者は特発性肺線維症（ＩＰＦ）を有し得、そして上記医薬はＩＰＦの処置のためのものである。局面または実施形態のうちのいずれかにおいて、投与されるピルフェニドンの治療上有効な量は、１日あたり少なくとも１８００ｍｇまたは２４００ｍｇまたは２４０３ｍｇの１日投薬量（ｄａｉｌｙ ｄｏｓａｇｅ）であり得る。本発明の局面のいずれかにおいて、上記１日投薬量は、１日３回、または１日２回、分割量で投与され得るか、あるいは代替的に、１日１回、単回用量で投与される。本発明の局面のいずれかにおいて、上記ピルフェニドンは、食物とともに投与され得る。例えば、１日あたり２４００ｍｇまたは２４０３ｍｇピルフェニドンの１日投薬量は、以下のように投与され得る：食物とともに、１日３回８００ｍｇまたは８０１ｍｇを摂取。
【０００９】
一部の局面において、本発明は、ピルフェニドン療法を必要とする患者（例えば、ＩＰＦを有する患者）にピルフェニドン療法を施す方法を提供し、この方法は、治療上有効な量のピルフェニドンを上記患者に投与する工程、およびピルフェニドンを代謝するシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）のインデューサー（「ＣＹＰインデューサー」）の使用または投与を回避する工程を伴う。一部の場合において、このＣＹＰインデューサーの使用または投与は、ピルフェニドンの投与から少なくとも２．５時間の間、回避される。種々の場合において、ピルフェニドンを代謝するＣＹＰは、シトクロムＰ４５０ １Ａ２（ＣＹＰ１Ａ２）である。一部の実施形態において、このＣＹＰインデューサーは、強力なＣＹＰ１Ａ２インデューサーである。ＣＹＰ１Ａ２活性の阻害は、タバコを吸うこと（ｃｉｇａｒｅｔｔｅ ｓｍｏｋｉｎｇ）、食事上の要因（ｄｉｅｔａｒｙ ｆａｃｔｏｒ）、数種の薬物、慢性肝炎ならびにポリ臭素化ビフェニルおよび２，３，７，８−テトラクロロジベンゾ−ｐ−ダイオキシンへの曝露の結果として報告された。Ｌａｎｄｉら、ＩＡＲＣ Ｓｃｉ Ｐｕｂｌ．１９９９；（１４８）：１７３−９５。喫煙に加えて、または喫煙に代わるものにおいて、停止または回避されるべきＣＹＰインデューサーは、カルバマゼピン、エソメプラゾール（ｅｓｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）、グリセオフルビン、インスリン、ランソプラゾール（ｌａｎｓｐｒａｚｏｌｅ）、モリシジン（ｍｏｒｉｃｉｚｉｎｅ）、オメプラゾール、リファンピンおよびリトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）からなる群より選択され得る。停止または回避されるべきＣＹＰインデューサーは、さらにまたは代替的に、炭火で焼いた食物および／またはアブラナ科の野菜であり得る。停止または回避されるべきＣＹＰインデューサーは、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドンおよびセイヨウオトギリソウ（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ ｗｏｒｔ）からなる群よりさらにまたは代替的に選択され得る。
【００１０】
他の局面において、本発明は、ピルフェニドン療法を必要とする患者にピルフェニドン療法を施す方法を提供し、この方法は、有害な薬物間相互作用を回避するために（または、例えば、ピルフェニドンへの低減した曝露を回避するために）、ピルフェニドンを代謝するＣＹＰのインデューサー（例えば、強力なＣＹＰ１Ａ２インデューサー）の使用または投与を停止する工程、および治療上有効な量のピルフェニドンを投与する工程を包含する。一実施形態において、上記患者は、ピルフェニドンの投与を開始するのと同時にこのＣＹＰインデューサーの使用または投与を停止する。別の実施形態において、このＣＹＰインデューサーの使用または投与は、ピルフェニドン療法の開始に先立つ、またはピルフェニドン療法の開始後の少なくとも３日〜４週間以内に停止される。この期間は、例えば、有害な影響なく漸次的減少および使用中止に適切な時間を、このような漸次的減少がこのＣＹＰインデューサーに有用な場合に、可能にし得る。一例において、ＩＰＦを有する患者へ治療上有効な量のピルフェニドンを投与する方法において、本発明は、ピルフェニドンを代謝するＣＹＰインデューサーの投与を回避または停止すること、および治療上有効な量のピルフェニドンを投与することを含む改善を提供する。一部の実施形態において、この患者が喫煙者である（例えば、喫煙をやめていない）場合、この患者は、ピルフェニドンの投与から少なくとも２．５時間の間、喫煙を回避する。
【００１１】
一部の実施形態において、上記患者は、喫煙を停止している喫煙者である。種々の実施形態において、上記方法または使用は、この喫煙者である患者にニコチン置換療法または他の禁煙治療を施すことをさらに含む。このニコチン置換療法は、ニコチンパッチ、ニコチンガム、ニコチンロゼンジ（ｎｉｃｏｔｉｎｅ ｌｏｚｅｎｇｅ）、ニコチン鼻スプレー（ｎｉｃｏｔｉｎｅ ｎａｓａｌ ｓｐｒａｙ）およびニコチン吸入器のうちの１つ以上を含み得る。この方法は、塩酸ブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｒｉｏｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（Ｚｙｂａｎ（登録商標））またはバレニクリン（ｖａｒｅｎｃｉｌｉｎｅ）（Ｃｈａｎｔｉｘ（登録商標））を投与することを、さらにまたは代替的に含み得る。
【００１２】
したがって、本発明の一局面は、ピルフェニドン療法を必要とする患者を処置することにおいて使用するためのピルフェニドンを提供し、この処置することは、シトクロムＰ４５０ １Ａ２（ＣＹＰ１Ａ２）の強力なインデューサーの随伴使用（ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ ｕｓｅ）または共投与（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）を回避するか、停止するか、またはそれに対して禁忌を示すことを含むことを特徴とする。ピルフェニドンへの低減した（減少した）曝露またはピルフェニドンへの曝露が低減される可能性を回避するために、この随伴使用または共投与を回避するか、停止するか、またはそれに対して禁忌を示す。付随して喫煙する患者におけるピルフェニドンの投与は、喫煙しない患者と比較して、平均でピルフェニドン曝露（ＡＵＣｏ−∞）において約５０％の減少をもたらす。処置の方法に関して本明細書に記載の局面または実施形態または実施例のいずれかが、患者を処置することにおいて使用するためのピルフェニドンを提供する本発明のこの局面にあてはまることが理解される。例えば、この患者は、ＩＰＦを有する患者であり得、そして投与される治療上有効な量は、１日あたり少なくとも１８００ｍｇ、または２４００ｍｇ、または２４０３ｍｇであり得る。別の例として、この強力なＣＹＰ１Ａ２インデューサーは、当該分野で公知の任意のもの、または本明細書に記載の強力なＣＹＰ１Ａ２インデューサーのいずれかであり得る。
【００１３】
同様に、本発明のさらなる関連した局面は、ピルフェニドン療法を必要とする患者を処置するための医薬の製造におけるピルフェニドンの使用を提供し、この処置することは、ピルフェニドンへの低減した曝露を回避するために、シトクロムＰ４５０ １Ａ２（ＣＹＰ１Ａ２）の強力なインデューサーの随伴使用または共投与を回避するか、停止するか、またはそれに対して禁忌を示すことを含むことを特徴とする。処置の方法に関して本明細書に記載の局面または実施形態または実施例のいずれかが、医薬の製造におけるピルフェニドンの使用を提供する本発明のこの局面にあてはまることが理解される。例えば、この患者は、ＩＰＦを有する患者であり得、そして投与される治療上有効な量は、１日あたり少なくとも１８００ｍｇ、またはより具体的には２４００ｍｇまたは２４０３ｍｇであり得る。別の例として、この強力なＣＹＰ１Ａ２インデューサーは、当該分野で公知の任意のもの、または本明細書に記載の強力なＣＹＰ１Ａ２インデューサーのいずれかであり得る。
【００１４】
本明細書で使用される場合、「随伴使用」は、同時投与または共投与と交換可能であることが理解される。したがって、上記２つの薬剤が、これらの両方の薬剤が同時に身体に影響することを可能にする様式で与えられる限り、この用語は、同じ経路または異なる経路による、同時での投与または異なる時間での投与を包含することが理解される。例えば、随伴使用は、同じ適応症のためであろうと異なる適応症のためであろうと、同じ医師によって処方されようと異なる医師によって処方されようと、随伴して施される薬物適用（ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）をいい得る。
【００１５】
一部の実施形態において、上記患者は、ＣＹＰ１Ａ２インデューサー（例えば、強力なＣＹＰ１Ａ２インデューサー）での治療を必要とする患者である。一部の実施形態において、この患者は、過去に喫煙者であったか、または喫煙者である患者である。一部の実施形態において、この患者は、ピルフェニドンの投与を開始する直前に、喫煙者であった患者である。一部の実施形態において、ピルフェニドン療法を必要とする患者は、シトクロムＰ４５０ １Ａ２（ＣＹＰ１Ａ２）の強力なインデューサーの随伴使用または共投与を回避している患者である。一部の実施形態において、この患者は、過去に喫煙者であったか、または喫煙者である患者であり、この患者は、ピルフェニドンを使用するときに喫煙を回避している。一部の実施形態において、ピルフェニドン療法を必要とする患者は、ピルフェニドンへの低減した曝露を回避するために、喫煙を停止している喫煙者である。例示的な実施形態において、この患者は、ピルフェニドンの投与に先立つ４週間以内に、またはピルフェニドンの投与の開始と同時に喫煙を停止する。処置の方法に関して本明細書に記載される局面または実施形態または実施例のいずれかが、ピルフェニドンで処置されるべき患者の特徴付けを提供する、本発明のこの局面にあてはまることが理解される。
【００１６】
なお他の局面において、ピルフェニドンを必要とする患者へピルフェニドン療法を施す方法は、治療上有効な量のピルフェニドンをこの患者に投与する工程、および以下のうちの任意の１つ、２つ、３つ以上を行う工程を包含する：
（ａ）ピルフェニドンを代謝するＣＹＰインデューサーを回避もしくは停止すべきこと、またはピルフェニドンを代謝するＣＹＰのインデューサーは禁忌であることをこの患者に勧告すること；
（ｂ）喫煙を回避または停止すべきことをこの患者に勧告すること；
（ｃ）ピルフェニドンとピルフェニドンを代謝するＣＹＰインデューサーとの共投与がピルフェニドンの治療効果を変更し得ることをこの患者に勧告すること；
（ｄ）喫煙する患者におけるピルフェニドンの投与が、喫煙しない患者と比較して、ピルフェニドン曝露において５０％の減少をもたらすことをこの患者に勧告すること；ならびに
（ｅ）喫煙がＣＹＰ１Ａ２代謝を誘導する可能性に起因して、喫煙が減少したピルフェニドン曝露をもたらし得ることをこの患者に勧告すること。
【００１７】
喫煙する患者のために、上記方法はさらに、この患者に喫煙の代わりにニコチン置換療法を考慮に入れるよう勧告する工程、および／またはピルフェニドンでの処置の前に、喫煙を止めるようにこの患者を励ます工程を包含し得る。
【００１８】
一部の実施形態において、患者におけるピルフェニドン処置の毒性を低減する方法が提供され、この方法は、治療上有効な量のピルフェニドンをこの患者に投与する工程、および上記勧告のいずれかをこの患者に通知する（ａｄｖｉｓｅ）工程を包含する。
【００１９】
一部の実施形態において、患者におけるピルフェニドン処置の安全性を改善する方法が提供され、この方法は、治療上有効な量のピルフェニドンをこの患者に投与する工程、および上記勧告のいずれかをこの患者に通知する工程を包含する。
【００２０】
一部の実施形態において、(例えば、ピルフェニドンへの低減した曝露を回避するため
に)患者におけるピルフェニドン処置との有害な薬物間相互作用を低減する方法が提供さ
れ、この方法は、治療上有効な量のピルフェニドンをこの患者に投与する工程、および上記勧告のいずれかをこの患者に通知する工程を包含する。
【００２１】
したがって、一部の実施形態において、以下のために、強力なＣＹＰ１Ａ２インデューサーの随伴使用または共投与を回避するか、停止するか、またはそれに対して禁忌を示す：
（ａ）ピルフェニドンの治療効果が変更される可能性を回避する、および／または
（ｂ）低減した曝露もしくは曝露が低減される可能性を回避する、および／または
（ｃ）ピルフェニドン処置の毒性を低減する、および／または
（ｄ）ピルフェニドン処置の安全性を改善する、および／または
（ｅ）ピルフェニドン処置に関連する有害な薬物間相互作用を低減する。
【００２２】
一部の実施形態において、喫煙しない患者と比較してピルフェニドン曝露における５０％の減少を回避するために、喫煙を回避するか、停止するか、またはそれに対して禁忌を示す。
例えば、本願発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
ピルフェニドン療法を必要とする患者を処置することにおいて使用するためのピルフェニドンであって、該処置することが、ピルフェニドンへの低減した曝露を回避するために、シトクロムＰ４５０ １Ａ２（ＣＹＰ１Ａ２）の強力なインデューサーの随伴使用または共投与を回避または停止することを含むことを特徴とする、ピルフェニドン。
（項目２）
ピルフェニドン療法を必要とする患者を処置するための医薬の製造におけるピルフェニドンの使用であって、該処置が、ピルフェニドンへの低減した曝露を回避するために、シトクロムＰ４５０ １Ａ２（ＣＹＰ１Ａ２）の強力なインデューサーの随伴使用または共投与を回避または停止することを含むことを特徴とする、使用。
（項目３）
ピルフェニドン療法を必要とする患者にピルフェニドン療法を施す方法であって、該方法は、治療上有効な量のピルフェニドンを該患者に投与する工程、およびピルフェニドンへの低減した曝露を回避するために、シトクロムＰ４５０ １Ａ２（ＣＹＰ１Ａ２）の強力なインデューサーを回避または停止する工程を包含する、方法。
（項目４）
シトクロムＰ４５０ １Ａ２（ＣＹＰ１Ａ２）の強力なインデューサーの随伴使用または共投与を回避することを含む、項目１〜３のいずれか１項に記載のピルフェニドン、使用または方法。
（項目５）
ピルフェニドンへの低減した曝露を回避するために、ピルフェニドン療法の開始の前にまたはそれと同時にシトクロムＰ４５０ １Ａ２（ＣＹＰ１Ａ２）の強力なインデューサーを停止することを含む、項目１〜３のいずれか１項に記載のピルフェニドン、使用または方法。
（項目６）
前記患者が、ピルフェニドンへの低減した曝露を回避するために、喫煙を停止している喫煙者である、項目１〜３のいずれか１項に記載のピルフェニドン、使用または方法。
（項目７）
前記患者が、前記ピルフェニドンの投与の前の４週間以内に喫煙を停止している、項目６に記載のピルフェニドン、使用または方法。
（項目８）
前記患者が、前記ピルフェニドンの投与の開始と同時に喫煙を停止している、項目７に記載のピルフェニドン、使用または方法。
（項目９）
前記患者が喫煙者であり、ピルフェニドンを使用するときに喫煙を回避する、項目１〜３のいずれか１項に記載のピルフェニドン、使用または方法。
（項目１０）
前記ＣＹＰ１Ａ２のインデューサーがリファンピンである、項目１〜５のいずれか１項に記載のピルフェニドン、使用または方法。
（項目１１）
前記患者が特発性肺線維症を有する、項目１〜１０のいずれか１項に記載のピルフェニドン、使用または方法。
（項目１２）
前記患者が、肺線維症、特発性肺線維症、特発性間質性肺炎、自己免疫肺疾患、良性前立腺肥大、冠状梗塞もしくは心筋梗塞、心房細動、脳梗塞、心筋線維症、筋骨格線維症、術後癒着、肝硬変、腎臓線維症性疾患、線維症性血管疾患、強皮症、ヘルマンスキー−パドラック症候群、神経線維腫症、アルツハイマー病、糖尿病性網膜症、または皮膚の病変、ＨＩＶと関連したリンパ節線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性肺線維症、関節リウマチ；リウマチ様脊椎炎；変形性関節症；痛風、他の関節炎状態；敗血症；敗血症性ショック；内毒素性ショック；グラム陰性敗血症；トキシックショック症候群；筋筋膜疼痛症候群（ＭＰＳ）；細菌性赤痢；喘息；成人呼吸促進症候群；炎症性腸疾患；クローン病；乾癬；湿疹；潰瘍性大腸炎；糸球体腎炎；強皮症；慢性甲状腺炎；グレーヴズ病；オーモンド病；自己免疫胃炎；重症筋無力症；自己免疫性溶血性貧血；自己免疫性好中球減少症；血小板減少症；膵臓線維症；肝臓線維症を含む慢性活動性肝炎；急性腎臓疾患もしくは慢性腎臓疾患；腎臓線維症；糖尿病性腎症；過敏性腸症候群；発熱；再狭窄；脳マラリア；発作もしくは虚血性傷害；神経性外傷；アルツハイマー病；ハンチントン病；パーキンソン病；急性疼痛もしくは慢性疼痛；アレルギー性鼻炎もしくはアレルギー性結膜炎を含むアレルギー；心肥大、慢性心不全；急性冠動脈症候群；悪液質；マラリア；ハンセン病；リーシュマニア症；ライム病；ライター症候群；急性滑膜炎；筋肉の変性、滑液包炎；腱炎；腱滑膜炎；脱出した、破裂したまたは脱した椎間板症候群；大理石骨病；血栓症；珪肺症；肺サルコーシス；骨粗しょう症もしくは多発性骨髄腫関連骨障害のような骨吸収疾患；転移性の乳房の癌腫、結腸直腸の癌腫、悪性黒色腫、胃癌もしくは非小細胞肺癌を含むがこれらに限定されない癌；対宿主性移植片反応；または多発性硬化症、狼瘡もしくは線維筋痛症のような自己免疫疾患；ＡＩＤＳあるいは帯状疱疹、Ｉ型単純疱疹もしくはＩＩ型単純疱疹、インフルエンザウイルス、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）またはサイトメガロウイルスのような他のウイルス性疾患；あるいは真性糖尿病、増殖障害（良性の過形成または悪性の過形成の両方を含む）、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、カポージ肉腫、転移性黒色腫、多発性骨髄腫、転移性の乳房の癌腫を含む乳癌；結腸直腸の癌腫；悪性黒色腫；胃癌；非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）；骨転移；神経筋の疼痛、頭痛、癌性疼痛、歯痛もしくは関節炎の疼痛を含む疼痛障害；固形腫瘍の新脈管形成、眼の新生血管形成もしくは乳児期の血管腫を含む脈管形成障害；プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２に関連する状態（水腫、発熱、痛覚脱失または疼痛を含む）を含むシクロオキシゲナーゼシグナリング経路もしくはリポキシゲナーゼシグナリング経路に関連する状態；臓器の低酸素症；トロンビン誘発性血小板凝集；あるいは原虫感染症から選択される疾患に罹患している、項目１〜１１のいずれか１項に記載のピルフェニドン、使用または方法。
（項目１３）
前記ピルフェニドンが、少なくとも１８００ｍｇの総１日投薬量で投与される、項目１〜１２のいずれか１項に記載のピルフェニドン、使用または方法。
（項目１４）
前記ピルフェニドンが、２４００ｍｇまたは２４０３ｍｇの総１日投薬量で投与される、項目１３に記載のピルフェニドン、使用または方法。
（項目１５）
投与されるピルフェニドンの各用量が８０１ｍｇである、項目１〜１４のいずれか１項に記載のピルフェニドン、使用または方法。
（項目１６）
ピルフェニドンが、１日３回投与される、項目１〜１５のいずれか１項に記載のピルフェニドン、使用または方法。
（項目１７）
ピルフェニドンが食物とともに投与される、項目１〜１６のいずれか１項に記載のピルフェニドン、使用または方法。
（項目１８）
（ａ）ピルフェニドンであって、必要に応じて容器内にあるピルフェニドン、ならびに（ｂ）シトクロムＰ４５０ １Ａ２（ＣＹＰ１Ａ２）の強力なインデューサーの随伴使用または共投与を回避または停止することを含み、かつ必要に応じて項目１〜１７に記載の実施形態のいずれかにしたがう、パッケージ挿入物、パッケージラベル、使用説明書または他のラベリング
を含むパッケージまたはキット。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１は、試験日でのＡＵＣ０−∞推定値の対称的なドットブロットを示す−円は喫煙者を示し、三角形は非喫煙者を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
詳細な説明
ピルフェニドンは、経口で活性な抗線維症剤（ａｎｔｉ−ｆｉｂｒｏｔｉｃ ａｇｅｎｔ）である。インビトロ実験の結果は、ピルフェニドンが主にＣＹＰ１Ａ２によって代謝され（約４８％）、複数の他のＣＹＰも同様にそれに寄与している（各々＜１３％）（すなわち、１Ａ１、２Ａ６、２Ｂ６、２Ｃ８、２Ｃ９、２Ｃ１８、２Ｃ１９、２Ｄ６、２Ｅ１、２Ｊ２、３Ａ４、３Ａ５、４Ａ１１および４Ｆ２）ことを示した。ピルフェニドンの経口投与は、４種の代謝産物、５ヒドロキシメチル−ピルフェニドン、５カルボキシ−ピルフェニドン、４’−ヒドロキシ−ピルフェニドン、および５カルボキシ−ピルフェニドンの５Ｏ−アシルグルクロニド代謝産物の形成をもたらす。ヒトにおいて、ピルフェニドンおよび５−カルボキシ−ピルフェニドンのみが血漿中に有意な量で存在し；その他の代謝産物のいずれもＰＫ分析を可能にするのに十分な量で生じない。固有なヒト代謝産物は存在しない。
【００２５】
本明細書で使用される場合、用語「治療上有効な量」とは、特定の（ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ）疾患または状態を処置、改善もしくは予防するか、または検出可能な治療効果、予防効果もしくは阻害効果を示すのに十分な化合物の量をいう。この効果は、例えば、臨床的な状態の改善または症状の低減によって検出され得る。被験体のための正確な有効量は、被験体の体重、大きさおよび健康；状態の性質および程度；ならびに投与のために選択された治療薬または治療薬の組み合わせに依存する。
【００２６】
本明細書で使用される場合、「ピルフェニドン療法を必要とする」患者は、ピルフェニドンの投与から利益を受ける患者である。この患者は、ピルフェニドン療法が症状を改善するのに有用であり得る、任意の疾患または状態に罹患し得る。このような疾患または状態としては、肺線維症、特発性肺線維症、特発性間質性肺炎、自己免疫肺疾患（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ）、良性前立腺肥大、冠状梗塞（ｃｏｒｏｎａｒｙ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ）もしくは心筋梗塞、心房細動、脳梗塞、心筋線維症（ｍｙｏｃａｒｄｉａｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、筋骨格線維症（ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔａｌ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、術後癒着（ｐｏｓｔ−ｓｕｒｇｉｃａｌ ａｄｈｅｓｉｏｎ）、肝硬変、腎臓線維症性疾患（ｒｅｎａｌ ｆｉｂｒｏｔｉｃ ｄｉｓｅａｓｅ）、線維症性血管疾患（ｆｉｂｒｏｔｉｃ ｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ）、強皮症、ヘルマンスキー−パドラック症候群、神経線維腫症、アルツハイマー病、糖尿病性網膜症、および／または皮膚の病変、ＨＩＶと関連したリンパ節線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性肺線維症、関節リウマチ；リウマチ様脊椎炎；変形性関節症；痛風、他の関節炎状態；敗血症；敗血症性ショック；内毒素性ショック；グラム陰性敗血症（ｇｒａｍ−ｎｅｇａｔｉｖｅ ｓｅｐｓｉｓ）；トキシックショック症候群；筋筋膜疼痛症候群（ｍｙｏｆａｃｉａｌ ｐａｉｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ＭＰＳ）；細菌性赤痢；喘息；成人呼吸促進症候群；炎症性腸疾患；クローン病；乾癬；湿疹；潰瘍性大腸炎；糸球体腎炎；強皮症；慢性甲状腺炎；グレーヴズ病；オーモンド病；自己免疫胃炎（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｇａｓｔｒｉｔｉｓ）；重症筋無力症；自己免疫性溶血性貧血；自己免疫性好中球減少症（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｎｅｕｔｒｏｐｅｎｉａ）；血小板減少症；膵臓線維症；肝臓線維症を含む慢性活動性肝炎；急性腎臓疾患および慢性腎臓疾患；腎臓線維症（ｒｅｎａｌ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）；糖尿病性腎症；過敏性腸症候群；発熱（ｐｙｒｅｓｉｓ）；再狭窄；脳マラリア；発作（ｓｔｒｏｋｅ）および虚血性傷害；神経性外傷（ｎｅｕｒａｌ ｔｒａｕｍａ）；アルツハイマー病；ハンチントン病；パーキンソン病；急性疼痛および慢性疼痛；アレルギー性鼻炎およびアレルギー性結膜炎を含むアレルギー；心肥大、慢性心不全；急性冠動脈症候群（ａｃｕｔｅ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）；悪液質；マラリア；ハンセン病；リーシュマニア症；ライム病；ライター症候群；急性滑膜炎（ａｃｕｔｅ ｓｙｎｏｖｉｉｔｉｓ）；筋肉の変性（ｍｕｓｃｌｅ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、滑液包炎；腱炎；腱滑膜炎（ｔｅｎｏｓｙｎｏｖｉｉｔｉｓ）；脱出した、破裂したまたは脱した椎間円板の症候群（ｈｅｒｎｉａｔｅｄ，ｒｕｐｔｕｒｅｄ，ｏｒ ｐｒｏｌａｐｓｅｄ ｉｎｔｅｒｖｅｒｔｅｂｒａｌ ｄｉｓｋ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）；大理石骨病；血栓症；珪肺症；肺サルコーシス（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｓａｒｃｏｓｉｓ）；骨粗しょう症もしくは多発性骨髄腫関連骨障害のような骨吸収疾患；転移性の乳房の癌腫（ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｂｒｅａｓｔ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、結腸直腸の癌腫（ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、悪性黒色腫、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）および非小細胞肺癌が挙げられるが、これらに限定されない癌；対宿主性移植片反応；ならびに多発性硬化症、狼瘡および線維筋痛症のような自己免疫疾患；ＡＩＤＳならびに帯状疱疹、Ｉ型単純疱疹もしくはＩＩ型単純疱疹、インフルエンザウイルス、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）およびサイトメガロウイルスのような他のウイルス性疾患；ならびに真性糖尿病が挙げられる。さらに、これらの実施形態の方法は、増殖障害（良性の過形成および悪性の過形成の両方を含む）（急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、カポージ肉腫、転移性黒色腫、多発性骨髄腫、転移性の乳房の癌腫を含む乳癌；結腸直腸の癌腫；悪性黒色腫；胃癌；非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）；骨転移などを含む）；神経筋の疼痛、頭痛、癌性疼痛、歯痛および関節炎の疼痛を含む疼痛障害（ｐａｉｎ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）；固形腫瘍の新脈管形成、眼の新生血管形成および乳児期の血管腫（ｉｎｆａｎｔｉｌｅ ｈｅｍａｎｇｉｏｍａ）を含む脈管形成障害；プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２に関連する状態（水腫、発熱、痛覚脱失および疼痛を含む）を含むシクロオキシゲナーゼシグナリング経路およびリポキシゲナーゼシグナリング経路に関連する状態；臓器の低酸素症（ｏｒｇａｎ ｈｙｐｏｘｉａ）；トロンビン誘発性血小板凝集；原虫感染症（ｐｒｏｔｏｚｏａｌ ｄｉｓｅａｓｅ）を処置するために使用され得る。
【００２７】
本明細書で使用される場合、用語「回避する（ａｖｏｉｄ）」およびその語形は、代替のもの（ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ）として、用語控える（ａｂｓｔａｉｎ）、やめる（ｄｅｓｉｓｔ）、自粛する（ｆｏｒｂｅａｒ）および差し控える（ｒｅｆｒａｉｎ）ならびにその語形を有することが意図される。本明細書で使用される場合、用語「停止する（ｄｉｓｃｏｎｔｉｎｕｅ）」およびその語形は、代替のものとして、用語中止する（ｃｅａｓｅ）、止める（ｓｔｏｐ）、一時停止する（ｓｕｓｐｅｎｄ）およびやめる（ｑｕｉｔ）を有することが意図される。
【００２８】
好ましくは、ピルフェニドンを代謝するＣＹＰインデューサーまたはＣＹＰ１Ａ２の強力なインデューサーは、ピルフェニドンの血漿ＡＵＣ値を３０％以上減少させるものである。ピルフェニドンを代謝する強力なＣＹＰインデューサー（例えば、ＣＹＰ１Ａ２の強力なインデューサー）は、好ましくは、ピルフェニドンの血漿ＡＵＣ値を５０％以上減少させるものである。
【００２９】
一部の実施形態において、個々の患者におけるピルフェニドンの代謝に対するＣＹＰインデューサーの影響は、患者の身体の表面積（ＢＳＡ）に基づいて正規化される。ＢＳＡは、患者の身長および体重を使用して計算され得る。特定の実施形態において、ＣＹＰインデューサーの正規化された影響は、ピルフェニドンのＡＵＣ値における少なくとも３０％の減少または少なくとも５０％の減少である。
【００３０】
ＣＹＰインデューサー
患者を処置することにおいて使用するためのピルフェニドン、ピルフェニドン療法を必要とする患者を処置するための医薬の製造におけるピルフェニドンの使用、勧告、警告、停止もしくは下方への用量設定（ｄｏｓｅ ｔｉｔｒａｔｉｏｎ ｄｏｗｎｗａｒｄｓ）を伴う処置方法、パッケージおよびキット、ならびに／あるいはピルフェニドンを調製または包装する方法を含むが、これらに限定されない本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、このピルフェニドン、使用、方法、パッケージ、キット、勧告、警告、停止または用量設定（ｄｏｓｅ ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）は、喫煙だけでなく、ピルフェニドンを代謝するＣＹＰ（ＣＹＰ１Ａ２を含む）を誘導する任意の他の活動または薬物にもあてはまり得る。このＣＹＰインデューサーは、炭火で焼いた肉またはアブラナ科の野菜であり得る。さらにまたは代替的に、このＣＹＰインデューサーは、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドンまたはセイヨウオトギリソウのうちの１つ以上であり得る。さらにまたは代替的に、このＣＹＰインデューサーは、カルバマゼピン、エソメプラゾール、グリセオフルビン、インスリン、ランソプラゾール、モリシジン、オメプラゾール、リファンピンまたはリトナビルのうちの１つ以上であり得る。
【００３１】
ピルフェニドンとの有害な薬物間相互作用を回避するために（例えば、ピルフェニドンへの低減した曝露を回避するために）ＣＹＰインデューサーの投与を回避するか、停止するか、またはそれに対して禁忌を示すこと
一部の局面において、本発明は、ピルフェニドン療法を必要とする患者にピルフェニドン療法を施す方法、またはピルフェニドン療法を必要とする患者（例えば、ＩＰＦを有する患者）を処置することにおいて使用するためのピルフェニドンを提供し、これらは、治療上有効な量のピルフェニドンをこの患者に投与すること、およびピルフェニドンを代謝するＣＹＰ（例えば、ＣＹＰ１Ａ２）インデューサーの使用または投与（例えば、随伴使用または共投与）を回避することを伴う。一部の実施形態において、このＣＹＰインデューサーは、喫煙（例えば、燃えている有機物質（特に、タバコまたはマリファナ）の煙を吸入すること）であり、この喫煙は、このような煙に含まれる多環式芳香族炭化水素の結果としてのものである。
【００３２】
他の局面において、本発明は、ピルフェニドン療法を必要とする患者にピルフェニドン療法を施す方法、またはピルフェニドン療法を必要とする患者を処置することにおいて使用するためのピルフェニドンを提供し、これらは、有害な薬物間相互作用を回避するために（例えば、ピルフェニドンへの低減した曝露を回避するために）ＣＹＰ１Ａ２インデューサーである薬物の投与（例えば、共投与）を停止すること、および治療上有効な量のピルフェニドンを投与することを含む。
【００３３】
一例において、治療上有効な量のピルフェニドンをＩＰＦを有する患者に投与する方法、またはピルフェニドン療法を必要とする患者を処置することにおいて使用するためのピルフェニドンにおいて、本発明は、ＣＹＰインデューサーの投与（例えば、随伴使用または共投与）を回避または停止すること、および治療上有効な量のピルフェニドンを投与することを含む改善を提供する。
【００３４】
一部の実施形態において、上記ＣＹＰインデューサーは、ピルフェニドンの投与を開始するのと同時に停止される。他の実施形態において、このＣＹＰインデューサーは、ピルフェニドン療法の開始前、少なくとも３日以内に停止される。別の実施形態において、このＣＹＰインデューサーは、ピルフェニドン療法の開始前、最長４週間以内に停止され得る。別の実施形態において、このＣＹＰインデューサーは、ピルフェニドン療法の開始後３日以内、必要に応じてピルフェニドン療法の開始後最長４週間以内に停止される。これらの期間は、例えば、有害な影響なく漸次的減少および使用中止に適切な時間を可能にし得る。
【００３５】
有害な薬物間相互作用を回避するために（例えば、ピルフェニドンへの低減した曝露を回避するために）、上記ＣＹＰインデューサーが停止される実施形態において、このＣＹＰインデューサーは、好ましくは、ピルフェニドン療法の開始前、少なくとも３日以内に停止される。種々の実施形態において、このＣＹＰインデューサーは、ピルフェニドン療法の開始前、少なくとも４日以内、または少なくとも５日以内、または少なくとも６日以内、または少なくとも７日（すなわち、１週間）以内、または少なくとも８日以内、または少なくとも９日以内、または少なくとも１０日以内、または少なくとも１１日以内、または少なくとも１２日以内、または少なくとも１３日以内、または少なくとも１４日（すなわち、２週間）以内、または少なくとも１５日以内、または少なくとも１６日以内、または少なくとも１７日以内、または少なくとも１８日以内、または少なくとも１９日以内、または少なくとも２０日以内、または少なくとも２１日（すなわち、３週間）以内、または少なくとも２２日以内、または少なくとも２３日以内、または少なくとも２４日以内、または少なくとも２５日以内、または少なくとも２６日以内、または少なくとも２７日以内、または少なくとも２８日（すなわち、４週間）以内、または少なくとも２９日以内、または少なくとも３０日以内、または少なくとも１ヶ月以内に停止される。一部の実施形態において、このＣＹＰインデューサーは、ピルフェニドン療法の開始よりも、１ヶ月前もしくはそれより後に、３週間前もしくはそれより後に、２週間前もしくはそれより後に、または１週間前もしくはそれより後に停止される。好ましくは、このＣＹＰインデューサーの漸次的減少および／または使用中止に十分な時間が可能になる。
【００３６】
ピルフェニドン療法の前に、上記ＣＹＰインデューサーが停止され得ないか、または停止されない実施形態において、このＣＹＰインデューサーは、好ましくは、ピルフェニドン療法の開始後、少なくとも３日以内に停止される。種々の実施形態において、このＣＹＰインデューサーは、ピルフェニドン療法の開始後、少なくとも４日以内、または少なくとも５日以内、または少なくとも６日以内、または少なくとも７日（すなわち、１週間）以内、または少なくとも８日以内、または少なくとも９日以内、または少なくとも１０日以内、または少なくとも１１日以内、または少なくとも１２日以内、または少なくとも１３日以内、または少なくとも１４日（すなわち、２週間）以内、または少なくとも１５日以内、または少なくとも１６日以内、または少なくとも１７日以内、または少なくとも１８日以内、または少なくとも１９日以内、または少なくとも２０日以内、または少なくとも２１日（すなわち、３週間）以内、または少なくとも２２日以内、または少なくとも２３日以内、または少なくとも２４日以内、または少なくとも２５日以内、または少なくとも２６日以内、または少なくとも２７日以内、または少なくとも２８日（すなわち、４週間）以内、または少なくとも２９日以内、または少なくとも３０日以内、または少なくとも１ヶ月以内に停止される。一部の実施形態において、このＣＹＰインデューサーは、ピルフェニドン療法の開始から、１ヶ月後もしくはそれより前に、３週間後もしくはそれより前に、２週間後もしくはそれより前に、または１週間後もしくはそれより前に停止される。
【００３７】
有害な薬物間相互作用を回避するために（例えば、ピルフェニドンへの低減した曝露を回避するために）、上記患者が喫煙を停止する実施形態において、喫煙は、好ましくは、ピルフェニドン療法の開始前、少なくとも３日以内に停止される。種々の実施形態において、この患者は、ピルフェニドン療法の開始前、少なくとも４日以内、または少なくとも５日以内、または少なくとも６日以内、または少なくとも７日（すなわち、１週間）以内、または少なくとも８日以内、または少なくとも９日以内、または少なくとも１０日以内、または少なくとも１１日以内、または少なくとも１２日以内、または少なくとも１３日以内、または少なくとも１４日（すなわち、２週間）以内、または少なくとも１５日以内、または少なくとも１６日以内、または少なくとも１７日以内、または少なくとも１８日以内、または少なくとも１９日以内、または少なくとも２０日以内、または少なくとも２１日（すなわち、３週間）以内、または少なくとも２２日以内、または少なくとも２３日以内、または少なくとも２４日以内、または少なくとも２５日以内、または少なくとも２６日以内、または少なくとも２７日以内、または少なくとも２８日（すなわち、４週間）以内、または少なくとも２９日以内、または少なくとも３０日以内、または少なくとも１ヶ月以内に喫煙を停止する。一部の実施形態において、この患者は、ピルフェニドン療法の開始よりも、１ヶ月前もしくはそれより後に、３週間前もしくはそれより後に、２週間前もしくはそれより後に、または１週間前もしくはそれより後に喫煙を停止する。好ましくは、喫煙の漸次的減少および／または使用中止に十分な時間が可能になる。
【００３８】
ピルフェニドン療法の前に、上記患者が喫煙を停止することができないか、または停止しない実施形態において、喫煙は、好ましくは、ピルフェニドン療法の開始後、少なくとも３日以内に停止される。種々の実施形態において、この患者は、ピルフェニドン療法の開始後、少なくとも４日以内、または少なくとも５日以内、または少なくとも６日以内、または少なくとも７日（すなわち、１週間）以内、または少なくとも８日以内、または少なくとも９日以内、または少なくとも１０日以内、または少なくとも１１日以内、または少なくとも１２日以内、または少なくとも１３日以内、または少なくとも１４日（すなわち、２週間）以内、または少なくとも１５日以内、または少なくとも１６日以内、または少なくとも１７日以内、または少なくとも１８日以内、または少なくとも１９日以内、または少なくとも２０日以内、または少なくとも２１日（すなわち、３週間）以内、または少なくとも２２日以内、または少なくとも２３日以内、または少なくとも２４日以内、または少なくとも２５日以内、または少なくとも２６日以内、または少なくとも２７日以内、または少なくとも２８日（すなわち、４週間）以内、または少なくとも２９日以内、または少なくとも３０日以内、または少なくとも１ヶ月以内に喫煙を停止する。一部の実施形態において、この患者は、ピルフェニドン療法の開始から、１ヶ月後もしくはそれより前に、３週間後もしくはそれより前に、２週間後もしくはそれより前に、または１週間後もしくはそれより前に喫煙を停止する。
【００３９】
上記患者は、好ましくは、完全な用量のピルフェニドンがこの患者の身体に実質的に吸収されるのに十分な時間を可能にするために上記ＣＹＰインデューサーの使用を回避する。ピルフェニドンは、ヒトにおいて約２〜３時間の血清半減期を有する。したがって、この患者は、好ましくは、例えば、ピルフェニドンの投与から少なくとも２．５時間の間、このＣＹＰインデューサーの使用を回避する。また、この患者は、ピルフェニドンの投与から少なくとも３時間、少なくとも３．５時間、少なくとも４時間、少なくとも４．５時間または少なくとも５時間の間、このＣＹＰインデューサーの使用を回避し得る。例えば、この患者が喫煙者である実施形態において、この患者は、ピルフェニドンの投与から少なくとも２．５時間、少なくとも３時間、少なくとも３．５時間、少なくとも４時間、少なくとも４．５時間または少なくとも５時間の間、喫煙を回避し得る。同様に、この患者は、好ましくは、ピルフェニドンの使用の前に、このＣＹＰインデューサーの少なくとも１血清半減期、少なくとも２血清半減期、少なくとも３血清半減期または少なくとも４血清半減期の間、このＣＹＰインデューサーの使用を回避する。
【００４０】
ピルフェニドン療法と同時に投与するための代替的な薬物または治療を選択すること
一部の局面において、本発明は、ピルフェニドン療法を必要とするならびにＣＹＰインデューサー（例えば、ＣＹＰ１Ａ２のインデューサー）である薬物での治療を必要とする患者にピルフェニドン療法を施す方法を提供し、この方法は、治療上有効な量のピルフェニドンをこの患者に投与する工程、およびＣＹＰインデューサーではない代替的な治療を施す工程を包含する。
【００４１】
他の局面において、本発明は、喫煙し、かつピルフェニドン療法を必要とする患者にピルフェニドン療法を施す方法を提供し、この方法は、治療上有効な量のピルフェニドンをこの患者に投与する工程、および禁煙治療（ｓｔｏｐ−ｓｍｏｋｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｙ）（例えば、ニコチン置換療法）を施す工程を包含する。このニコチン置換療法は、任意のニコチン供給源であり得、これとしては、ニコチンパッチ、ニコチンガム、ニコチンロゼンジ、ニコチン鼻スプレーおよびニコチン吸入器が挙げられ得る。さらにまたは代替的に、この方法は、禁煙を補助するために薬物の投与を含み得る。禁煙薬の非限定的な例としては、塩酸ブプロピオン（Ｚｙｂａｎ（登録商標））またはバレニクリン（Ｃｈａｎｔｉｘ（登録商標））が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
患者に勧告する、または患者に警告を与えることによってピルフェニドンの投与を改善すること
ピルフェニドン療法を必要とする患者への、治療上有効な量のピルフェニドンの投与は、改善され得る。一部の実施形態において、ピルフェニドンとピルフェニドンを代謝するＣＹＰインデューサーとの共投与が、ピルフェニドンの治療効果プロファイルまたは有害反応プロファイルを変更し得る（例えば、ピルフェニドンへの曝露を低減し得る）ことがこの患者に勧告される。一部の実施形態において、ピルフェニドンの投与および喫煙が、ピルフェニドンの治療効果プロファイルまたは有害反応プロファイルを変更し得る（例えば、ピルフェニドンへの曝露を低減し得る）ことがこの患者に勧告される。
【００４３】
一部の実施形態において、ピルフェニドンとＣＹＰ１Ａ２インデューサーである薬物との共投与が、ピルフェニドンの治療効果プロファイルまたは有害反応プロファイルを変更し得る（例えば、ピルフェニドンへの曝露を低減し得る）ことがこの患者に勧告される。一部の実施形態において、ピルフェニドンとＣＹＰ１Ａ２インデューサーとの共投与が、ピルフェニドンの治療効果プロファイルまたは有害反応プロファイルを変更し得る（例えば、ピルフェニドンへの曝露を低減し得る）ことがこの患者に勧告される。
【００４４】
一部の実施形態において、喫煙する患者におけるピルフェニドンの使用が、ピルフェニドンの治療効果プロファイルまたは有害反応プロファイルを変更し得る（例えば、ピルフェニドンへの曝露を低減し得る）ことがこの患者に勧告される。一部の実施形態において、喫煙する患者におけるピルフェニドンの使用が、ピルフェニドンへの曝露において５０％の減少をもたらすかまたはもたらし得ることがこの患者に勧告される。
【００４５】
投薬および用量改変
種々の実施形態において、ピルフェニドンおよびピルフェニドンを代謝するＣＹＰ（例えば、ＣＹＰ１Ａ２）インデューサーを投与する方法が提供され、ここで、患者は、治療上有効な量のこのインデューサー、およびこのインデューサーを摂取していない患者と比較して増加した投薬量のピルフェニドンが投与される。一部の局面において、ピルフェニドンのこのような増加した投薬量は、２４００ｍｇ／日より多い。例えば、この増加した投薬量は、１日あたり約２６７０ｍｇ、１日あたり約２９３７ｍｇ、１日あたり約３２０４ｍｇ、１日あたり約３４７１ｍｇ、または１日あたり約３７３８ｍｇ（例えば、１日あたり１０個、１１個、１２個、１３個または１４個のカプセル剤で、ここで各カプセル剤は約２６７ｍｇである）であるか、またはそれより多い。別の例において、この投薬量は、１日あたり約２４００ｍｇまたは約２４０３ｍｇから１日あたり約４８００ｍｇまたは約４８０６ｍｇまで増加される。一部の実施形態において、この患者は、既にこのＣＹＰインデューサーを投与されている。他の実施形態において、この患者は、既にピルフェニドンを投与されている。関連する実施形態において、このＣＹＰインデューサーの投与に先立って、ピルフェニドンの投薬量を増やす。
【００４６】
上記患者が上記ＣＹＰインデューサーの使用を回避または停止する実施形態において、好ましくは、投与されるピルフェニドンの量は、少なくとも１８００ｍｇ、または２４００ｍｇ／日、または２４０３ｍｇ／日である。ピルフェニドンは、１日あたり約２４００ｍｇ〜約３８００ｍｇまたは約４８００ｍｇの総量で投薬され得る。投薬量は、１日にわたって２つまたは３つの用量に分割され得るか、単一の日用量で与えられ得る。開示された方法のために意図される治療薬の毎日の総量（ｔｏｔａｌ ｄａｉｌｙ ａｍｏｕｎｔ）についての具体的な量としては、約２４００ｍｇ、約２４５０ｍｇ、約２５００ｍｇ、約２５５０ｍｇ、約２６００ｍｇ、約２６５０ｍｇ、約２６７０ｍｇ、約２７００ｍｇ、約２７５０ｍｇ、約２８００ｍｇ、約２８５０ｍｇ、約２９００ｍｇ、約２９３７ｍｇ、約２９５０ｍｇ、約３０００ｍｇ、約３０５０ｍｇ、約３１００ｍｇ、約３１５０ｍｇ、約３２００ｍｇ、約３２０４ｍｇ、約３２５０ｍｇ、約３３００ｍｇ、約３３５０ｍｇ、約３４００ｍｇ、約３４５０ｍｇ、約３４７１ｍｇ、約３５００ｍｇ、約３５５０ｍｇ、約３６００ｍｇ、約３６５０ｍｇ、約３７００ｍｇ、約３７３８ｍｇ、約３７５０ｍｇおよび約３８００ｍｇが挙げられる。
【００４７】
あるいは、投薬量のピルフェニドンは、ｍｇ／ｋｇで測定された用量として投与され得る。開示された治療薬の意図されるｍｇ／ｋｇ用量としては、約１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇが挙げられる。ｍｇ／ｋｇでの用量の具体的な範囲としては、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、および約１５ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇが挙げられる。用量の他の具体的な範囲としては、約１ｍｇ／ｋｇ〜約３５ｍｇ／ｋｇが挙げられる。意図される具体的な用量としては、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１１ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ、約１７ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ、約１９ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２１ｍｇ／ｋｇ、約２２ｍｇ／ｋｇ、約２３ｍｇ／ｋｇ、約２４ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約２６ｍｇ／ｋｇ、約２７ｍｇ／ｋｇ、約２８ｍｇ／ｋｇ、約２９ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３１ｍｇ／ｋｇ、約３２ｍｇ／ｋｇ、約３３ｍｇ／ｋｇ、約３４ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約３６ｍｇ／ｋｇ、約３７ｍｇ／ｋｇ、約３８ｍｇ／ｋｇ、約３９ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇが挙げられる。
【００４８】
本明細書に記載される使用または方法の一局面において、投薬量（ｄｏｓａｇｅ ａｍｏｕｎｔ）のピルフェニドンは、食物とともに摂取される。別の局面において、上記患者は、食物とともに投薬量のピルフェニドンを投与するように指示される。
【００４９】
一部の実施形態において、ピルフェニドン療法を最適化する方法が提供され、この方法は、患者に投与されるピルフェニドンの投薬量を、この患者に以前に投与された投薬量と比較して上方に用量設定する（ｔｉｔｒａｔｉｎｇ）工程を包含し、ここで、この患者へのピルフェニドンを代謝するＣＹＰインデューサーの共投与は、ピルフェニドンへの減少した曝露をもたらさない。一部の実施形態において、この用量は、約１００ｍｇ／日増加される。他の実施形態において、この用量は、約１５０ｍｇ／日、または約２００ｍｇ／日、または約２５０ｍｇ／日、または約２６７ｍｇ／日、または約３００ｍｇ／日、または約３５０ｍｇ／日、または約４００ｍｇ／日、または約４５０ｍｇ／日、または約５００ｍｇ／日、または約５５０ｍｇ／日、または約６００ｍｇ／日、または約６５０ｍｇ／日、または約７００ｍｇ／日、または約７５０ｍｇ／日、または約８００ｍｇ／日、または約８５０ｍｇ／日、または約９００ｍｇ／日、または約９５０ｍｇ／日、または約１０００ｍｇ／日、または約１０５０ｍｇ／日、または約１１００ｍｇ／日、または約１１５０ｍｇ／日、または約１２００ｍｇ／日、または約１２５０ｍｇ／日、または約１３００ｍｇ／日、または約１３５０ｍｇ／日、または約１４００ｍｇ／日、または約１４５０ｍｇ／日、または約１５００ｍｇ／日、または約１６００ｍｇ／日、または約１６５０ｍｇ／日、または約１７００ｍｇ／日、または約１７５０ｍｇ／日、または約１８００ｍｇ／日、または約１８５０ｍｇ／日、または約１９００ｍｇ／日、または約１９５０ｍｇ／日、または約２０００ｍｇ／日、または約２０５０ｍｇ／日、または約２１００ｍｇ／日、または約２１５０ｍｇ／日、または約２２００ｍｇ／日、または約２２５０ｍｇ／日、または約２３００ｍｇ／日、または約２３５０ｍｇ／日、または約２４００ｍｇ／日増加される、またはそれより多く増加される。例えば、この投薬量は、１日あたり約２４００ｍｇまたは約２４０３ｍｇから１日あたり約４８００ｍｇまたは約４８０６ｍｇまで増加される。別の例として、この投薬量は、１日あたり約１８００ｍｇから１日あたり約３６００ｍｇまで増加される。
【００５０】
一部の実施形態において、ピルフェニドン療法を最適化する方法が提供され、この方法は、患者に投与されるピルフェニドンの投薬量を、この患者に以前に投与された投薬量と比較して上方に用量設定する工程を包含し、ここで、この患者へのＣＹＰ１Ａ２のインデューサーである薬物の共投与は、ピルフェニドンへの減少した曝露をもたらさない。一部の実施形態において、この用量は、約１００ｍｇ／日増加される。他の実施形態において、この用量は、約１５０ｍｇ／日、または約２００ｍｇ／日、または約２５０ｍｇ／日、または約２６７ｍｇ／日、または約３００ｍｇ／日、または約３５０ｍｇ／日、または約４００ｍｇ／日、または約４５０ｍｇ／日、または約５００ｍｇ／日、または約５５０ｍｇ／日、または約６００ｍｇ／日、または約６５０ｍｇ／日、または約７００ｍｇ／日、または約７５０ｍｇ／日、または約８００ｍｇ／日、または約８５０ｍｇ／日、または約９００ｍｇ／日、または約９５０ｍｇ／日、または約１０００ｍｇ／日、または約１０５０ｍｇ／日、または約１１００ｍｇ／日、または約１１５０ｍｇ／日、または約１２００ｍｇ／日、または約１２５０ｍｇ／日、または約１３００ｍｇ／日、または約１３５０ｍｇ／日、または約１４００ｍｇ／日、または約１４５０ｍｇ／日、または約１５００ｍｇ／日、または約１６００ｍｇ／日、または約１６５０ｍｇ／日、または約１７００ｍｇ／日、または約１７５０ｍｇ／日、または約１８００ｍｇ／日、または約１８５０ｍｇ／日、または約１９００ｍｇ／日、または約１９５０ｍｇ／日、または約２０００ｍｇ／日、または約２０５０ｍｇ／日、または約２１００ｍｇ／日、または約２１５０ｍｇ／日、または約２２００ｍｇ／日、または約２２５０ｍｇ／日、または約２３００ｍｇ／日、または約２３５０ｍｇ／日、または約２４００ｍｇ／日増加される、またはそれより多く増加される。例えば、この投薬量は、１日あたり約２４００ｍｇまたは約２４０３ｍｇから１日あたり約４８００ｍｇまたは約４８０６ｍｇまで増加される。別の例として、この投薬量は、１日あたり約１８００ｍｇから１日あたり約３６００ｍｇまで増加される。
【００５１】
一部の実施形態において、ピルフェニドン療法を最適化する方法が提供され、この方法は、患者に投与されるピルフェニドンの投薬量を、この患者に以前に投与された投薬量と比較して上方に用量設定する工程を包含し、ここで、この患者へのＣＹＰ１Ａ２インデューサーの共投与は、ピルフェニドンへの減少した曝露をもたらさない。一部の実施形態において、この用量は、約１００ｍｇ／日増加される。他の実施形態において、この用量は、約１５０ｍｇ／日、または約２００ｍｇ／日、または約２５０ｍｇ／日、または約２６７ｍｇ／日、または約３００ｍｇ／日、または約３５０ｍｇ／日、または約４００ｍｇ／日、または約４５０ｍｇ／日、または約５００ｍｇ／日、または約５５０ｍｇ／日、または約６００ｍｇ／日、または約６５０ｍｇ／日、または約７００ｍｇ／日、または約７５０ｍｇ／日、または約８００ｍｇ／日、または約８５０ｍｇ／日、または約９００ｍｇ／日、または約９５０ｍｇ／日、または約１０００ｍｇ／日、または約１０５０ｍｇ／日、または約１１００ｍｇ／日、または約１１５０ｍｇ／日、または約１２００ｍｇ／日、または約１２５０ｍｇ／日、または約１３００ｍｇ／日、または約１３５０ｍｇ／日、または約１４００ｍｇ／日、または約１４５０ｍｇ／日、または約１５００ｍｇ／日、または約１６００ｍｇ／日、または約１６５０ｍｇ／日、または約１７００ｍｇ／日、または約１７５０ｍｇ／日、または約１８００ｍｇ／日、または約１８５０ｍｇ／日、または約１９００ｍｇ／日、または約１９５０ｍｇ／日、または約２０００ｍｇ／日、または約２０５０ｍｇ／日、または約２１００ｍｇ／日、または約２１５０ｍｇ／日、または約２２００ｍｇ／日、または約２２５０ｍｇ／日、または約２３００ｍｇ／日、または約２３５０ｍｇ／日、または約２４００ｍｇ／日増加される、またはそれより多く増加される。例えば、この投薬量は、１日あたり約２４００ｍｇまたは約２４０３ｍｇから１日あたり約４８００ｍｇまたは約４８０６ｍｇまで増加される。別の例として、この投薬量は、１日あたり約１８００ｍｇから１日あたり約３６００ｍｇまで増加される。
【００５２】
パッケージ、キット、包装する方法および送達する方法
別の局面において、パッケージまたはキットが提供され、このパッケージまたはキットは、ピルフェニドンであって、必要に応じて容器内にあるピルフェニドン、および以下の情報または勧告のうちの任意の１つ、２つ、３つ以上を含むパッケージ挿入物（ｐａｃｋａｇｅ ｉｎｓｅｒｔ）、パッケージラベル、使用説明書または他のラベリングを含む：
（ａ）ピルフェニドンを代謝する強力なＣＹＰインデューサーを回避もしくは停止すべきことをこの患者に勧告すること；
（ｂ）喫煙を回避または停止すべきことをこの患者に勧告すること；
（ｃ）ピルフェニドンとピルフェニドンを代謝するＣＹＰインデューサーとの共投与がピルフェニドンの治療効果を変更し得ることをこの患者に勧告すること；
（ｄ）喫煙する患者におけるピルフェニドンの投与が、喫煙しない患者と比較して、ピルフェニドン曝露において５０％の減少をもたらすことをこの患者に勧告すること；ならびに
（ｅ）喫煙がＣＹＰ１Ａ２代謝を誘導する可能性に起因して、喫煙が減少したピルフェニドン曝露をもたらし得ることをこの患者に勧告すること。一部の実施形態において、この情報または勧告は、ピルフェニドンとピルフェニドンを代謝するＣＹＰのインデューサーとの共投与が、ピルフェニドンの治療効果プロファイルまたは有害反応プロファイルを変更し得る（例えば、ピルフェニドンへの曝露を低減し得る）ことを含み得る。他の実施形態において、この情報または勧告は、喫煙する患者へのピルフェニドンの投与が、ピルフェニドンの治療効果プロファイルまたは有害反応プロファイルを変更し得る（例えば、ピルフェニドンへの曝露を低減し得る）ことを含み得る。他の実施形態において、この情報または勧告は、ピルフェニドンとＣＹＰ１Ａ２インデューサーとの共投与が、ピルフェニドンの治療効果プロファイルまたは有害反応プロファイルを変更し得る（例えば、ピルフェニドンへの曝露を低減し得る）ことを含み得る。
【００５３】
他の実施形態において、上記情報または勧告は、ＣＹＰ１Ａ２インデューサーである薬物を回避すべきことを含み得る。他の実施形態において、この情報または勧告は、ＣＹＰ１Ａ２インデューサーである薬物を停止すべきことを含み得る。ピルフェニドンの製造者、配布者、または販売者によるこのような回避および／または停止が禁忌であり得ることが理解される。他の実施形態において、この情報または勧告は、ＣＹＰ１Ａ２インデューサーである薬物を警告をもって使用すべきことを含み得る。なお他の実施形態において、この情報または勧告は、先に記載されたような、患者に投与されるピルフェニドンの投薬量を、この患者に以前に投与された投薬量と比較して上方に用量設定するためのレジメンのいずれかであり得る。
【００５４】
上記パッケージ挿入物、パッケージラベル、使用説明書または他のラベリングは、例えば、１日あたり少なくとも１８００ｍｇまたは２４００ｍｇまたは２４０３ｍｇの投薬量でピルフェニドンを投与することによって、ＩＰＦを処置するための指示をさらに含み得る。
【００５５】
関連する局面において、本発明は、ピルフェニドンの医薬を調製または包装する方法を提供し、この方法は、上記の情報または勧告のうちの任意の１つ、２つ、３つ以上を含むパッケージ挿入物またはパッケージラベルまたは使用説明書と一緒に必要に応じて容器内にあるピルフェニドンを包装する工程を包含する。
【００５６】
一部の実施形態において、ＩＰＦを処置する方法が開示され、この方法は、病院、医師または患者へ、本明細書に開示されたキットのいずれかを提供、販売または送達する工程を包含する。
【００５７】
本発明は、本発明の例示的な実施形態を詳述する以下の実施例を参照することによってより完全に理解される。しかしながら、それらは、本発明の範囲を限定するとみなされるべきではない。本開示を通しての全ての引用文献は、参考として本明細書に明確に援用される。
【実施例】
【００５８】
健康な被験体におけるピルフェニドンの薬物動態および安全性に対するＣＹＰ１Ａ２インヒビターおよびＣＹＰ１Ａ２インデューサーの影響を決定するために、非盲検の第１相（ｏｐｅｎ−ｌａｂｅｌ Ｐｈａｓｅ １）試験を実行した。
【００５９】
試験設計。この試験は、健康な被験体におけるピルフェニドンの薬物動態および安全性に対するＣＹＰ１Ａ２阻害およびＣＹＰ１Ａ２誘導の影響を調べるように設計された、第１相、非盲検、平行群（ｐａｒａｌｌｅｌ−ｇｒｏｕｐ）試験であった。５４人の被験体を、喫煙者である２７人の被験体（群１）および非喫煙者である２７人の被験体（群２）からなる２つの群に登録した。各群（喫煙者および非喫煙者）は最低９人の女性および９人の男性を含むようにし、各群において等しい数の各々の性が登録されるように試みた。各被験体は、１日目と１１日目に単一の８０１ｍｇ用量のピルフェニドンを受容するようにした。フルボキサミンの投薬は２日目に開始し、以下のスケジュールにしたがって最終用量まで用量設定した：
・２日目〜４日目：就寝時にフルボキサミン５０ｍｇ
・５日目〜７日目：フルボキサミン５０ｍｇを、１日２回（朝と就寝時に）
・８日目〜１１日目：朝にフルボキサミン５０ｍｇ、および就寝時に１００ｍｇ 。
【００６０】
全ての薬物動態（ＰＫ）分析を、オープンソースソフトウェアプログラムのＳ ＡＤＡＰＴ １．５．６（Ｂａｕｅｒら、ＡＡＰＳ Ｊｏｕｒｎａｌ ９（１）：Ｅ６０〜８３、２００７）に実装されるＭｏｎｔｅ−Ｃａｒｌｏパラメトリック期待値最大化（ｐａｒａｍｅｔｒｉｃ ｅｘｐｅｃｔａｔｉｏｎ ｍａｘｉｍｉｚａｔｉｏｎ）を使用する、集団ＰＫ方法（ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ＰＫ ｍｅｔｈｏｄ）を使用して実行した。この分析についての構造モデルを、予備的な集団ＰＫ分析から取得した。この集団ＰＫモデルを、１日目および１１日目からのピルフェニドンおよび５カルボキシ−ピルフェニドンの血漿濃度−時間データに、別々にフィッティングさせた。一度、最終的な集団ＰＫモデルを規定したら、ＡＵＣ０−∞推定値を、血漿ＰＫプロファイルをシミュレートすることによって生成し、日にちの間（フルボキサミン共投与の影響を検定するため）および群の間（喫煙の影響を検定するため）の、統計的に有意な差について比較した。
【００６１】
試験の主要エンドポイントとして、１日目と１１日目との間の、そして喫煙者と非喫煙者との間のピルフェニドンおよび５カルボキシピルフェニドンのＡＵＣ０−∞推定値における差を、有意性に関して検定した。フルボキサミンの影響の分析（すなわち、１日目 対 １１日目）を、対になったデータの生物学的同等性についてのＦＤＡの基準（ＦＤＡ
２００３）を使用して分析した。１１日目のＡＵＣ０−∞ 対 １日目のＡＵＣ０−∞の比を、喫煙状態とフルボキサミン共投与との間の相互作用について検定するために使用した。他の被験体の特徴（例えば、身体のサイズまたは年齢）もまた１１日目のＡＵＣ０−∞ 対 １日目のＡＵＣ０−∞の比と関連する場合、これらの共変量の有意性もまた検定した。喫煙者と非喫煙者との、１日目におけるピルフェニドンおよび５−カルボキシ−ピルフェニドンのＡＵＣ０−∞における差の有意性を、他の有意な共変量の影響を考慮に入れるために、多変数線形回帰を使用して検定した。
【００６２】
薬物動態の結果。この試験に登録した５４人の被験体のうち５１人を、ＰＫ分析に含めた。３人の被験体をＰＫ分析から除いた。なぜなら、彼らが、フルボキサミン投薬レジメンでの適切なコンプライアンスのためのプロトコールによって指定された要件を満たさなかったからである。２人の被験体は、有害事象のために初期にこの試験を中止し、そして１人の被験体は、プロトコールが要求するフルボキサミン用量の７３％しか摂取しなかった。５１人全員の被験体は、分析に利用可能なＰＫサンプルの完全な全数（ｆｕｌｌ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ）を有した。各被験体は、各日において２つのプロファイルを有した：１つはピルフェニドンについてのものであり、１つは５カルボキシピルフェニドンについてのものであった。全部で１２２４個のサンプルが存在した（１日あたり、被験体あたり１２個）；各サンプルについて、全部で２４４８の濃度についてピルフェニドンおよび５カルボキシ−ピルフェニドンをアッセイした。
【００６３】
集団ＰＫ構造モデルを使用して、上記のデータへのロバストフィット（ｒｏｂｕｓｔ ｆｉｔ）を取得した。概して、上記データのフィットは優れていた：個々のプロファイルのうちの９８％が０．９超のｒ２値を有し、フィットに系統的偏り（ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｂｉａｓ）は存在しなかった。
【００６４】
試験日によって層化したＡＵＣ０−∞のまとめの統計量を、表１に示す。喫煙状態によって特定した、ピルフェニドンおよび５−カルボキシピルフェニドンのＡＵＣ０−∞値 対 試験日の対称的なドット密度プロットを図２．７．２−３に示す。フルボキサミンの共投与が、ピルフェニドンのＡＵＣ０−∞において有意な増加をもたらした（ｐ＜０．００００１）。５−カルボキシピルフェニドンのＡＵＣ０−∞に対するフルボキサミン共投与の統計的に有意な影響は存在しなかった。
【００６５】
【表１】
フルボキサミン前およびフルボキサミン後のＣｍａｘ推定値において大きな見かけの差も存在した；フルボキサミンの投与後にピルフェニドンのＣｍａｘはより高くなったが、フルボキサミンの投与後に５カルボキシピルフェニドンのＣｍａｘはより低くなった。１１日目のＣｍａｘ 対 １日目のＣｍａｘの比についての平均（９５％ＣＩ）は、ピルフェニドンについては２．０９（１．９４〜２．２５）であり、５−カルボキシ−ピルフェニドンについては０．３６９（０．３４９〜０．３９０）であった。
【００６６】
喫煙状態によって層化した、１１日目のＡＵＣ０−∞ 対 １日目のＡＵＣ０−∞の比のまとめの統計量を表２に示す。喫煙者と非喫煙者との両方はフルボキサミンの共投与によって影響を受けたが、１１日目のＡＵＣ 対 １日目のＡＵＣの比がより大きいことによって証明されるように、喫煙者は、ピルフェニドンへの曝露がより顕著に増大したようだった。喫煙者と非喫煙者との間のデモグラフィックスにおける不均衡が存在する（喫煙者は、より若く、より重く、そして主に男性である）ことを考慮すると、１１日目のピルフェニドンのＡＵＣ０−∞ 対 １日目のピルフェニドンのＡＵＣ０−∞の比に対する、これらの変数の影響を、多重線形回帰を使用して検定した。逆方向の排除（ｂａｃｋｗａｒｄ ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ）（除去のためのｐ値＝０．１０）を使用して、喫煙状態は、１１日目のピルフェニドンのＡＵＣ０−∞ 対 １日目のピルフェニドンのＡＵＣ０−∞の比についての、唯一の有意な予測因子（ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ）であり；身体のサイズ、性別および年齢は有意ではなかった。
【００６７】
【表２】
喫煙状態とピルフェニドンおよび５カルボキシピルフェニドンへの曝露との間の関係性を１日目からのＡＵＣ０−∞推定値を使用して調べた。ＢＳＡと他の人口統計学的な変数（性別、クレアチニンクリアランス（ｍＬ／分）（ＣＬｃｒ）、年齢）との間の高い程度の相関および曝露と身体のサイズとの間の関連性の薬理学的な信頼性（ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ ｐｌａｕｓｉｂｉｌｉｔｙ）に起因して、最初にＡＵＣ０−∞を身体の表面積に対して正規化し、その後、多重線形回帰を適用した。喫煙状態は、ＢＳＡに対して正規化したピルフェニドンのＡＵＣ０−∞における変動性の唯一の有意な予測因子であった。ＢＳＡにおける差を考慮した後で、喫煙者が、ＡＵＣ０−∞において約５０％の下落を有すると予測される点において、喫煙状態は顕著な影響を有した。５カルボキシ−ピルフェニドンのＡＵＣ０−∞に関しては、唯一の有意な予測因子は年齢およびＣＬｃｒであった。
【００６８】
まとめると、この試験の設計および実行は、ピルフェニドンの薬物動態に対するＣＹＰ１Ａ２阻害および／またはＣＹＰ１Ａ２誘導の影響についての、確固としたかつ有益な分析を可能にした。強力なＣＹＰインヒビターであるフルボキサミンの投与は、有意な薬物間相互作用、そして顕著に増大したピルフェニドンへの曝露をもたらした。喫煙者は、おそらく喫煙の誘発性の影響により、（薬物間相互作用の不在下での）有意により低いピルフェニドンへの曝露を経験する可能性が高かった。
【００６９】
ピルフェニドンへの曝露（ＡＵＣ０−∞）が、フルボキサミンでの１０日間の投薬の後で、平均で６倍近くになったように、フルボキサミンの共投与は有意な薬物間相互作用をもたらした。被験体はまた、フルボキサミンの投与後にＣｍａｘにおいて平均で２倍の増大を経験した。
【００７０】
喫煙する患者へのピルフェニドンの投与は、ピルフェニドンへの曝露（ＡＵＣｏ−∞）において有意な減少をもたらし、そしてそれは、平均で喫煙しない患者におけるピルフェニドンの曝露のおよそ５０％の曝露であった。
【００７１】
本発明は、種々の実施形態および実施例によって記載されたが、変形および改善が当業者に想到されることが理解される。したがって、特許請求の範囲に現れるような限定のみが、本発明にかけられるべきである。
【００７２】
本発明の実施形態の例は、以下を含む：
１．ピルフェニドン療法を必要とする患者にピルフェニドン療法を施す方法であって、上記方法は、治療上有効な量のピルフェニドンを上記患者に投与する工程、およびピルフェニドンを代謝する、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）の強力なインデューサーの使用または投与を回避する工程を包含する、方法。
【００７３】
２．前記ＣＹＰの強力なインデューサーが、ピルフェニドンの投与から少なくとも２．５時間の間、回避される、パラグラフ１に記載の方法。
【００７４】
３．上記患者が喫煙者であり、上記ピルフェニドンの投与から少なくとも２．５時間の間、喫煙を回避する、パラグラフ２に記載の方法。
【００７５】
４．ピルフェニドン療法を必要とする患者にピルフェニドン療法を施す方法であって、ここで、上記患者は、ピルフェニドンを代謝するシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）のインデューサーを受容しており、上記方法は、有害な薬物反応を回避するために、ピルフェニドンを代謝するシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）のインデューサーの使用または投与を停止する工程、および治療上有効な量のピルフェニドンを投与する工程を包含する、方法。
【００７６】
５．ピルフェニドンの投与の前に、上記ＣＹＰのインデューサーを停止する、パラグラフ４に記載の方法。
【００７７】
６．上記ピルフェニドンの投与に先立つ４週間以内に、上記ＣＹＰのインデューサーを停止する、パラグラフ５に記載の方法。
【００７８】
７．ピルフェニドンの投与と同時に、上記ＣＹＰのインデューサーを停止する、パラグラフ４に記載の方法。
【００７９】
８．上記患者が喫煙者であり、上記方法が喫煙を停止する工程を包含する、パラグラフ１または４に記載の方法。
【００８０】
９．ニコチン置換療法を上記患者に施す工程をさらに包含する、パラグラフ８に記載の方法。
【００８１】
１０．上記ニコチン置換療法が、ニコチンパッチ、ニコチンガム、ニコチンロゼンジ、ニコチン鼻スプレーおよびニコチン吸入器のうちの１つ以上を含む、パラグラフ９に記載の方法。
【００８２】
１１．塩酸ブプロピオン（Ｚｙｂａｎ）またはバレニクリン（Ｃｈａｎｔｉｘ）を上記患者に投与する工程をさらに包含する、パラグラフ８に記載の方法。
【００８３】
１２．ピルフェニドン療法を必要とする患者にピルフェニドン療法を施す方法であって、上記方法は、治療上有効な量のピルフェニドンを上記患者に投与する工程、および以下のうちの任意の１つ以上を行う工程を包含する、方法：
（ａ）ピルフェニドンを代謝するシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）の強力なインデューサーを回避または停止すべきことを上記患者に勧告すること；
（ｂ）喫煙を回避または停止すべきことを上記患者に勧告すること；
（ｃ）ピルフェニドンとピルフェニドンを代謝するＣＹＰのインデューサーとの共投与がピルフェニドンの治療効果を変更し得ることを上記患者に勧告すること；
（ｄ）喫煙する患者におけるピルフェニドンの投与が、喫煙しない患者と比較して、ピルフェニドン曝露において５０％の減少をもたらすことを上記患者に勧告すること；および
（ｅ）喫煙がＣＹＰ１Ａ２代謝を誘導する可能性に起因して、喫煙が減少したピルフェニドン曝露をもたらし得ることを上記患者に勧告すること。
【００８４】
１３．上記患者が喫煙者であり、上記方法が、上記患者に喫煙の代わりにニコチン置換療法を考慮に入れるよう勧告する工程をさらに包含する、パラグラフ１２に記載の方法。
【００８５】
１４．ピルフェニドンでの処置の前に喫煙を止めるように、喫煙する患者を励ます工程をさらに包含する、パラグラフ１２〜１３のいずれか１つに記載の方法。
【００８６】
１５．ピルフェニドンの上記治療上有効な量が、約２４００ｍｇの総日用量である、パラグラフ１〜１４のいずれか１つに記載の方法。
【００８７】
１６．上記ピルフェニドンが、１日３回、約２４００ｍｇの総日用量で投与される、パラグラフ１〜１５のいずれか１つに記載の方法。
【００８８】
１７．上記ＣＹＰがＣＹＰ１Ａ２を含む、パラグラフ１〜１６のいずれか１つに記載の方法。
【００８９】
１８．上記患者が特発性肺線維症（ＩＰＦ）に罹患している、パラグラフ１〜１７のいずれか１つに記載の方法。
【００９０】
１９．上記ピルフェニドンが、食物とともに共投与される、パラグラフ１〜１８のいずれか１つに記載の方法。
【００９１】
２０．上記ピルフェニドンを代謝するシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）のインデューサーが、カルバマゼピン、炭火で焼いた食物、タバコの煙、アブラナ科の野菜、エソメプラゾール、グリセオフルビン、インスリン、ランソプラゾール、マリファナの煙、モリシジン、オメプラゾール、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン リファンピン、リトナビル、喫煙およびセイヨウオトギリソウのうちの１つ以上である、パラグラフ１〜１９のいずれか１つに記載の方法。
【００９２】
本発明の実施形態の他の例は、以下を含む：
１Ａ．ピルフェニドン療法を必要とする患者にピルフェニドン療法を施す方法であって、ここで、上記患者は喫煙者であり、上記方法は、有害な薬物反応を回避するために喫煙を停止する工程、および治療上有効な量のピルフェニドンを投与する工程を包含する、方法。
【００９３】
２Ａ．上記患者が、ピルフェニドンの投与に先立つ４週間以内に喫煙を停止する、パラグラフ１Ａに記載の方法。
【００９４】
３Ａ．上記患者が、ピルフェニドンの投与と同時に喫煙を停止する、パラグラフ１Ａに記載の方法。
【００９５】
４Ａ．上記方法が、有害な薬物反応を回避するために喫煙を停止する工程を包含し、ここで、上記有害な薬物反応がピルフェニドンへの減少した曝露である、パラグラフ１Ａに記載の方法。
【００９６】
５Ａ．喫煙する患者におけるピルフェニドンの投与が、喫煙しない患者と比較して、ピルフェニドン曝露において５０％の減少をもたらすことを上記患者に勧告する工程をさらに包含する、パラグラフ１Ａに記載の方法。
【００９７】
６Ａ．上記患者が特発性肺線維症を有する、パラグラフ１Ａに記載の方法。
【００９８】
７Ａ．ピルフェニドンの上記治療上有効な量が、１日あたり２４００ｍｇまたは２４０３ｍｇである、パラグラフ１Ａに記載の方法。
【００９９】
８Ａ．ピルフェニドン療法を必要とする患者にピルフェニドン療法を施す方法であって、上記方法は、治療上有効な量のピルフェニドンを上記患者に投与する工程、および有害な薬物反応を回避するためにシトクロムＰ４５０ １Ａ２（ＣＹＰ１Ａ２）の強力なインデューサーの使用または投与を回避する工程を包含する、方法。
【０１００】
９Ａ．上記方法が、有害な薬物反応を回避するために、ＣＹＰ１Ａ２の強力なインデューサーの使用または投与を回避する工程を包含し、ここで、上記有害な薬物反応はピルフェニドンへの低減した曝露である、パラグラフ８Ａに記載の方法。
【０１０１】
１０Ａ．上記患者が喫煙者であり、ピルフェニドンを使用するときに喫煙を回避する、パラグラフ８Ａに記載の方法。
【０１０２】
１１Ａ．上記患者が特発性肺線維症を有する、パラグラフ８Ａに記載の方法。
【０１０３】
１２Ａ．ピルフェニドンの上記治療上有効な量が１日あたり２４００ｍｇまたは２４０３ｍｇである、パラグラフ８Ａに記載の方法。
【０１０４】
１３Ａ．ピルフェニドン療法を必要とする患者にピルフェニドン療法を施す方法であって、上記方法は、治療上有効な量のピルフェニドンを上記患者に投与する工程、および以下のうちの１つ以上を行う工程を包含する、方法：
（ａ）シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）（ＣＹＰ１Ａ２）のインデューサーを回避または停止すべきことを上記患者に勧告すること；
（ｂ）喫煙が、ピルフェニドンへの減少した曝露をもたらすＣＹＰ１Ａ２代謝を誘導する可能性に起因して、ピルフェニドンを使用するときに喫煙を回避すべきことを上記患者に勧告すること；
（ｃ）ピルフェニドンでの処置の前に喫煙を停止すべきことを上記患者に勧告すること；
（ｄ）喫煙する患者におけるピルフェニドンの投与が、喫煙しない患者と比較して、ピルフェニドン曝露において５０％の減少をもたらすことを上記患者に勧告すること；および
（ｅ）喫煙がＣＹＰ１Ａ２代謝を誘導する可能性に起因して、喫煙が減少したピルフェニドン曝露をもたらし得ることを上記患者に勧告すること。
【０１０５】
１４Ａ．ピルフェニドンでの処置の前に喫煙を止めるように、喫煙する患者を励ます工程をさらに包含する、パラグラフ１３Ａに記載の方法。
【０１０６】
１５Ａ．方策（ａ）が、ＣＹＰ１Ａ２の強力なインデューサーを回避または停止すべきことを上記患者に勧告することを含む、パラグラフ１３Ａに記載の方法。
【０１０７】
１６Ａ．上記ＣＹＰ１Ａ２のインデューサーが、カルバマゼピン、炭火で焼いた食物、タバコの煙、アブラナ科の野菜、エソメプラゾール、グリセオフルビン、インスリン、ランソプラゾール、マリファナの煙、モリシジン、オメプラゾール、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン リファンピン、リトナビル、喫煙およびセイヨウオトギリソウのうちの１つ以上である、パラグラフ１３Ａに記載の方法。
【０１０８】
１７Ａ．上記ＣＹＰ１Ａ２インデューサーが、カルバマゼピン、エソメプラゾール、グリセオフルビン、インスリン、ランソプラゾール、モリシジン、オメプラゾール、リファンピン、リトナビルおよび喫煙からなる群より選択される、パラグラフ１６Ａに記載の方法。
【０１０９】
１８Ａ．上記ＣＹＰ１Ａ２インデューサーが、カルバマゼピン、ランソプラゾール、オメプラゾール、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、リファンピン、リトナビル、喫煙およびセイヨウオトギリソウからなる群より選択される、パラグラフ１６Ａに記載の方法。
【０１１０】
１９Ａ．ピルフェニドン療法を必要とする上記患者が、特発性肺線維症について処置される、パラグラフ１３Ａに記載の方法。
【０１１１】
２０Ａ．ピルフェニドンの上記治療上有効な量が１日あたり２４００ｍｇまたは２４０３ｍｇである、パラグラフ１３Ａに記載の方法。
【０１１２】
本発明の実施形態のなお他の例は、以下を含む：
１Ｂ．ピルフェニドン療法を必要とする患者を処置することにおいて使用するためのピルフェニドンであって、上記処置することは、ピルフェニドンへの低減した曝露を回避するために、シトクロムＰ４５０ １Ａ２（ＣＹＰ１Ａ２）の強力なインデューサーの随伴使用または共投与を回避または停止することを含むことを特徴とする、ピルフェニドン。
【０１１３】
２Ｂ．ピルフェニドン療法を必要とする患者を処置するための医薬の製造におけるピルフェニドンの使用であって、上記処置することは、ピルフェニドンへの低減した曝露を回避するために、シトクロムＰ４５０ １Ａ２（ＣＹＰ１Ａ２）の強力なインデューサーの随伴使用または共投与を回避または停止することを含むことを特徴とする、使用。
【０１１４】
３Ｂ．上記処置することが、シトクロムＰ４５０ １Ａ２（ＣＹＰ１Ａ２）の強力なインデューサーの随伴使用または共投与を回避することを含むことを特徴とする、パラグラフ１Ｂ〜２Ｂのいずれか１つに記載のピルフェニドンまたは使用。
【０１１５】
４Ｂ．上記患者が、シトクロムＰ４５０ １Ａ２（ＣＹＰ１Ａ２）の強力なインデューサーの随伴使用または共投与を回避している、パラグラフ１Ｂ〜２Ｂのいずれか１つに記載のピルフェニドンまたは使用。
【０１１６】
５Ｂ．上記患者が、ピルフェニドンへの低減した曝露を回避するために、喫煙を停止している喫煙者である、パラグラフ１Ｂ〜２Ｂのいずれか１つに記載のピルフェニドンまたは使用。
【０１１７】
６Ｂ．上記患者が、ピルフェニドンの投与の前の４週間以内に喫煙を停止している、パラグラフ５Ｂに記載のピルフェニドンまたは使用。
【０１１８】
７Ｂ．上記患者が、ピルフェニドンの投与の開始と同時に喫煙を停止している、パラグラフ５Ｂに記載のピルフェニドンまたは使用。
【０１１９】
８Ｂ．上記患者が喫煙者であり、ピルフェニドンを使用するときに喫煙を回避する、パラグラフ１Ｂ〜２Ｂのいずれか１つに記載のピルフェニドンまたは使用。
【０１２０】
９Ｂ．上記ＣＹＰ１Ａ２のインデューサーが、カルバマゼピン、炭火で焼いた食物、タバコの煙、アブラナ科の野菜、エソメプラゾール、グリセオフルビン、インスリン、ランソプラゾール、マリファナの煙、モリシジン、オメプラゾール、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン リファンピン、リトナビル、喫煙およびセイヨウオトギリソウのうちの１つ以上である、パラグラフ１Ｂ〜４Ｂのいずれか１つに記載のピルフェニドンまたは使用。
【０１２１】
１０Ｂ．上記患者が、肺線維症、特発性肺線維症、特発性間質性肺炎、自己免疫肺疾患、良性前立腺肥大、冠状梗塞もしくは心筋梗塞、心房細動、脳梗塞、心筋線維症、筋骨格線維症、術後癒着、肝硬変、腎臓線維症性疾患、線維症性血管疾患、強皮症、ヘルマンスキー−パドラック症候群、神経線維腫症、アルツハイマー病、糖尿病性網膜症または皮膚の病変、ＨＩＶと関連したリンパ節線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性肺線維症、関節リウマチ；リウマチ様脊椎炎；変形性関節症；痛風、他の関節炎状態；敗血症；敗血症性ショック；内毒素性ショック；グラム陰性敗血症；トキシックショック症候群；筋筋膜疼痛症候群（ＭＰＳ）；細菌性赤痢；喘息；成人呼吸促進症候群；炎症性腸疾患；クローン病；乾癬；湿疹；潰瘍性大腸炎；糸球体腎炎；強皮症；慢性甲状腺炎；グレーヴズ病；オーモンド病；自己免疫胃炎；重症筋無力症；自己免疫性溶血性貧血；自己免疫性好中球減少症；血小板減少症；膵臓線維症；肝臓線維症を含む慢性活動性肝炎；急性腎臓疾患もしくは慢性腎臓疾患；腎臓線維症；糖尿病性腎症；過敏性腸症候群；発熱；再狭窄；脳マラリア；発作もしくは虚血性傷害；神経性外傷；アルツハイマー病；ハンチントン病；パーキンソン病；急性疼痛もしくは慢性疼痛；アレルギー性鼻炎もしくはアレルギー性結膜炎を含むアレルギー；心肥大、慢性心不全；急性冠動脈症候群；悪液質；マラリア；ハンセン病；リーシュマニア症；ライム病；ライター症候群；急性滑膜炎；筋肉の変性、滑液包炎；腱炎；腱滑膜炎；脱出した、破裂したまたは脱した椎間板症候群；大理石骨病；血栓症；珪肺症；肺サルコーシス；骨粗しょう症もしくは多発性骨髄腫関連骨障害のような骨吸収疾患；転移性の乳房の癌腫、結腸直腸の癌腫、悪性黒色腫、胃癌もしくは非小細胞肺癌を含むがこれらに限定されない癌；対宿主性移植片反応；または多発性硬化症、狼瘡もしくは線維筋痛症のような自己免疫疾患；ＡＩＤＳあるいは帯状疱疹、Ｉ型単純疱疹もしくはＩＩ型単純疱疹、インフルエンザウイルス、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）またはサイトメガロウイルスのような他のウイルス性疾患；あるいは真性糖尿病、増殖障害（良性の過形成または悪性の過形成の両方を含む）、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、カポージ肉腫、転移性黒色腫、多発性骨髄腫、転移性の乳房の癌腫を含む乳癌；結腸直腸の癌腫；悪性黒色腫；胃癌；非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）；骨転移；神経筋の疼痛、頭痛、癌性疼痛、歯痛もしくは関節炎の疼痛を含む疼痛障害；固形腫瘍の新脈管形成、眼の新生血管形成もしくは乳児期の血管腫を含む脈管形成障害；プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２に関連する状態（水腫、発熱、痛覚脱失または疼痛を含む）を含むシクロオキシゲナーゼシグナリング経路もしくはリポキシゲナーゼシグナリング経路に関連する状態；臓器の低酸素症；トロンビン誘発性血小板凝集；あるいは原虫感染症から選択される疾患に罹患している、パラグラフ１Ｂ〜９Ｂのいずれか１つに記載のピルフェニドンまたは使用。
【０１２２】
１１Ｂ．上記患者が特発性肺線維症を有する、パラグラフ１Ｂ〜１０Ｂのいずれか１つに記載のピルフェニドンまたは使用。
【０１２３】
１２Ｂ．上記ピルフェニドンが、１日あたり２４００ｍｇまたは２４０３ｍｇの総日用量で投与される、パラグラフ１Ｂ〜１１Ｂのいずれか１つに記載のピルフェニドンまたは使用。
【０１２４】
１３Ｂ．投与されるピルフェニドンの各用量が８０１ｍｇである、パラグラフ１Ｂ〜１２Ｂのいずれか１つに記載のピルフェニドンまたは使用。
【０１２５】
１４Ｂ．ピルフェニドン療法を必要とする患者を処置することにおいて使用するためのピルフェニドンであって、上記処置することが、ピルフェニドンを上記患者に投与すること、およびピルフェニドンへの低減した曝露を回避するために、シトクロムＰ４５０ １Ａ２（ＣＹＰ１Ａ２）の強力なインデューサーに対して禁忌を示すか、それを回避または停止することを含む、ピルフェニドン。
【０１２６】
１５Ｂ．（ａ）ピルフェニドンであって、必要に応じて容器内にあるピルフェニドン、ならびに（ｂ）シトクロムＰ４５０ １Ａ２（ＣＹＰ１Ａ２）の強力なインデューサーの随伴使用または共投与に対して禁忌を示すか、それを回避または停止することを含み、かつ必要に応じてパラグラフ１Ｂ〜１４Ｂに記載の実施形態または上記のどこかに記載される実施形態のいずれかにしたがう、パッケージ挿入物、パッケージラベル、使用説明書または他のラベリング
を含むパッケージまたはキット。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に記載された発明。
【請求項１】
本願明細書に記載された発明。
【図１】
【公開番号】特開２０１２−１５３７３４（Ｐ２０１２−１５３７３４Ａ）
【公開日】平成２４年８月１６日（２０１２．８．１６）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１２−１１６７００（Ｐ２０１２−１１６７００）
【出願日】平成２４年５月２２日（２０１２．５．２２）
【分割の表示】特願２０１１−５４４７０２（Ｐ２０１１−５４４７０２）の分割
【原出願日】平成２２年１２月３日（２０１０．１２．３）
【出願人】（５０２１９１６１９）インターミューン， インコーポレイテッド (25)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年８月１６日（２０１２．８．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−１１６７００（Ｐ２０１２−１１６７００）
【出願日】平成２４年５月２２日（２０１２．５．２２）
【分割の表示】特願２０１１−５４４７０２（Ｐ２０１１−５４４７０２）の分割
【原出願日】平成２２年１２月３日（２０１０．１２．３）
【出願人】（５０２１９１６１９）インターミューン， インコーポレイテッド (25)
【Ｆターム（参考）】
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