説明

フラボノイドとトコトリエノールを含む組成物及びその方法

特定の実施形態において、フラボノイドとトコトリエノールを約75:25〜約95:5の比率で含有する活性剤組合せを含んでいる医薬成分及び製薬上許容される少なくとも1種類の賦形剤を含んでいる、錠剤、ゲルカプセル剤、溶液剤、液剤、懸濁剤又は乳剤などの医薬製剤が開示されている。該フラボノイドは、ナリンゲニン、ヘスペレチン、ノビレチン又はタンジェレチンを包み得る。該トコトリエノールは、α-トコトリエノール、γ-トコトリエノール又はδ-トコトリエノールを包み得る。該製剤は、総コレステロール、トリアシルグリセロール、LDLコレステロール及びApo Bを低減させるために使用し得る。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、フラボノイドとトコトリエノールの組合せを用いて心血管疾患(例えば、高コレステロール血症及びアテローム性動脈硬化症)を予防及び治療するための組成物及び方法に関する。
【背景技術】
【0002】
高脂血症は、哺乳動物における病理学的な状態であり、血清中の循環している脂質の濃度が異常に高い。循環中の脂質プールの組成は、その大部分が、トリグリセリド(グリセロールの脂肪酸エステル)、コレステロール、及び、コレステロールの脂肪酸エステルからなっている。これらの分子は、一般に、輸送機構として作用する複合体の形態で特定のタンパク質に結合している状態で見いだされる。高脂血症は、一般に、哺乳動物の血清中のコレステロール、リン脂質及び/又はトリグリセリドのレベルの増大を伴っている状態である。
【0003】
高脂血症には、6つの型の遺伝性高リポタンパク血症が包含される。これらの型は、しばしば、リポタンパク質表現型と称される。主要な血漿脂質(これは、コレステロール及びトリグリセリドを包含する)は、血漿中に溶解して自由に循環することはないが、それらは、タンパク質に結合して、リポタンパク質と称される巨大分子複合体として輸送される。遺伝による高リポタンパク血症の表現型による分類は重要であるが、それは、食事の管理と薬物療法がその情報に大きく依存するからである(The Merck Manual, 16.sup.th edition, Robert Berkow and Andrew J. Fletcher, Merck & Co., Inc., Rahway, N.J. 1992)。現在実施されている高脂血症治療における目標は、体重管理と食事管理により脂質レベルを下げることである。食事と体重の管理に付け加えて、血中脂質低下薬(例えば、要指示薬などを包含する)も投与し得る。
【0004】
血漿リポタンパク質は、合成及び吸収される部位から貯蔵及び/又は利用される部位への脂質の運搬体である。リポタンパク質は、そのコアにトリグリセリドとコレステロールエステルを有し、且つ、その表面にリン脂質、非エステル化コレステロール及びアポリポタンパク質の層を有している、球状粒子である。リポタンパク質は、それらの水和密度(hydrated density)に基づいて、トリグリセリドに富んだ非常に大きな粒子(キロミクロンとして知られている)、超低密度リポタンパク質(VLDL)、中間密度リポタンパク質 (IDL)、低密度リポタンパク質(LDL)及び高密度リポタンパク質(HDL)として、5つの主要なクラスに分類される。
【0005】
アポリポタンパク質は、3つの主な機能を有しているリポタンパク質のタンパク質成分であり、その3つの機能には、以下のものがある:(1)リポタンパク質粒子の安定性を維持すること、(2)リポタンパク質に作用する酵素の補酵素として作用すること、及び、(3)受容体を介した機構により循環中からリポタンパク質を除去すること。アポリポタンパク質の4つの群は、アポリポタンパク質A(Apo A)、アポリポタンパク質B(Apo B)、アポリポタンパク質C(Apo C)及びアポリポタンパク質E(Apo E)である。
【0006】
LDLは、コレステロールエステルとトリグリセリドから構成されている疎水性脂質のコアからなる。LDL粒子の脂質のコアは、リン脂質、非エステル化コレステロール及びApo Bから構成される両親媒性の層で囲まれている。
【0007】
血中のApo Bのレベルが上昇していることは冠動脈のアテローム性動脈硬化症に対する信頼できるマーカーであることが、幾つかの研究により示された(Sniderman, A. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77:604-608 (1980);Kwiterovich, P. O. et al., Am. J. Cardiol., 71:631-639 (1993);McGill et al. Coron. Artery Dis., 4:261-270 (1993);Tornvall, P. et al., Circulation, 88:2180-2189 (1993))。
【0008】
米国では、動脈硬化症の合併症は、全ての死亡の約半分の主要な原因となっており、また、35歳〜65歳の死亡の約三分の一の主要な原因となっている。アテローム性動脈硬化症又は大動脈及び中動脈におけるアテローム斑の生成は、動脈硬化症の最も一般的な形態である。アテローム性動脈硬化症の促進には、内在している初期病原性変化(primary pathogenic change)にかかわらず、多くの因子、例えば、年齢、血漿コレステロールレベルの上昇、高い動脈圧、喫煙、高密度リポタンパク質(HDL)コレステロールレベルの低下、又は、早発性冠動脈疾患の家族歴などが関わっている。
【0009】
冠動脈疾患による死亡のリスクは、180mg/dLを超える総血清コレステロールレベルに、連続的且つ段階的に関連している(Stamler, J. et al., (1986) JAMA 256:2823)。米国における成人の約三分の一は、240mg/dLを超えるレベルを有しており、従って、コレステロールレベルが180mg/dL未満のヒトの2倍の冠動脈疾患のリスクを有している。アテローム性動脈硬化症の促進は、主に、LDLの上昇と相関しており、又は、βフラクションは、アテローム性動脈硬化症と負の相関を有している(Castelli, W. P. et al. (1986) JAMA 256:2835)。HDLは保護効果を示し、総コレステロールとHDLコレステロールの比率は、それら何れか単独のレベルよりも優れた、冠動脈疾患の予兆である。総コレステロールのレベルは、以下のように分類される:望ましい(<200mg/dL)、境界域(borderline high)(200-239mg/dL)、又は、高い(>240mg/dL)(Report of the National Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (1988) Arch Intern Med 148:36)。
【0010】
コレステロール代謝と冠疾患についての研究における進歩により、予防療法をさらに重要視する時代が始まった。成人における高い血中コレステロール値を検出及び治療するための新しいガイドラインでは、コレステロールレベルが高い患者又はコレステロールレベルが境界域にあり且つさらに2つ以上の他のリスクファクターを有している患者は、LDLを測定するべきであると推奨されている。LDLコレステロールのレベルは、以下のように分類される:境界域リスク(130-159mg/dL)、又は、高リスク(>160mg/dL)。高いリスクレベルのLDLを有している患者、及び、境界域のリスクレベルを有していて、さらに2つ以上の他のリスクファクターを有している患者に対しては、食事療法が推奨される。LDLのレベルが189mg/dLを超えている全ての患者、及び、LDLコレステロールのレベルが159〜189mg/dLにあり且つさらに2つ以上の他のリスクファクターを有している患者には、薬物療法が推奨される。
【0011】
上記のことを考慮して、哺乳動物における高脂血症を治療するために多くの化合物が提案されていることを知っても、驚くにはあたらない。例えば、コレスチポール塩酸塩(米国特許第3,692,895号及び米国特許第3,803,237号)は、摂取された場合に腸内で胆汁酸を封鎖する塩基性アニオン交換樹脂である。これにより胆汁酸の生成が刺激されるが、この胆汁酸の生成は、体内に貯蔵されているコレステロールを使用して激減させる。これにより、LDLレベルが低減する。ゲムフィブロジル(これは、米国特許第3,674,836号に記載されている)も、上記治療において使用されている。ナイアシン(3-ピリジンカルボン酸)も、1日当たり約1.5〜6gの投与量で、高コレステロール血症に対して経口投与される。高脂血症に対してときどき投与される別の医薬としては、ネオマイシン、酢酸ノルエチンドロン、オキサンドロロン及びデキストロチロキシンなどがある(Remington's Pharmaceutical Sciences, (17th Ed., Mack Pub. Co., 1985), pp. 863-865)。米国特許第4,499,303号では、有用な抗高脂血症剤としての一群のN-ベンゾイルスルファメート類及びベンゾイルスルホンアミド類の使用について記載されている。米国特許第4,395,417号では、有用な薬剤としての環状イミド類、ジオン類、還元されたジオン類及び類似体の使用が提案されている。
【0012】
本発明は、フラボノイドとトコトリエノールの組合せを用いて心血管疾患(例えば、高コレステロール血症及びアテローム性動脈硬化症)を予防及び治療するための組成物及び方法に関する。フラボノイドは、遍在的に植物性食品(特に、オレンジ、グレープフルーツ及びタンジェリン)中に存在しているポリフェノール化合物である。トコトリエノールは、ヤシ油中に存在しており、不飽和側鎖を有するビタミンEの一形態である。アテローム性動脈硬化症及び/又は高コレステロール血症の予防及び/又は治療の実施において、フラボノイド及びトコトリエノールは、コレステロール、低密度リポタンパク質(LDL)及びApo Bタンパク質の生成を阻害するために使用される。柑橘類フラボノイド及びトコトリエノールを含んでいる組成物は、総血清コレステロール、LDL及びApo Bの生成を阻止及び/又は阻害するために使用される。
【0013】
フラボノイド
地中海料理の中に存在しているフラボノイドにより、冠状動脈性心疾患による死亡のリスクが軽減され得るということが、疫学的研究で示された(Hertog, M.G. et al., 1993, Lancet: 342, 1007-1011)。大豆タンパク質調製物の微量成分である大豆イソフラボン(例えば、ゲニステイン)は、コレステロールを低下させる効果を有し得る(Kurowska, E.M. et al., 1990, J. Nutr. 120:831-836)。柑橘類、例えば、オレンジ及びグレープフルーツの果汁の中に存在しているフラボノイドには、限定するものではないが、それぞれ、ヘスペレチン及びナリンゲニンなどがある。タンジェリン中に存在しているフラボノイドには、限定するものではないが、タンジェレチン又はノビレチンなどがある。
【0014】
トコトリエノールは、ヤシ油中に存在しており、不飽和側鎖を有するビタミンEの一形態である。トコトリエノールには、限定するものではないが、α-トコトリエノール、γ-トコトリエノール又はδ-トコトリエノールなどがある。
【0015】
当技術分野では、フラボノイドとトコトリエノールを含んでいる心血管疾患を予防及び治療するための混合物が、さらに求められている。
【0016】
本出願全体にわたり、さまざまな特許及び刊行物について言及されている。それら刊行物及び特許の開示内容は、参照によりその全体を本明細書に組み入れる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0017】
本発明の目的は、心血管疾患を治療及び/又は予防するための、フラボノイドとトコトリエノールを含んでいる医薬成分及び/又は製剤を提供することである。
【0018】
本発明のさらに別の目的は、フラボノイドとトコトリエノールを含んでいる医薬成分及び/又は製剤を投与することによる、心血管疾患の治療方法を提供することである。
【0019】
本発明の別の目的は、フラボノイドとトコトリエノールを用いて総コレステロールを低下させることによりアテローム性動脈硬化症又は高コレステロール血症を治療するための、成分/製剤及び方法を提供することである。
【0020】
本発明の別の目的は、フラボノイドとトコトリエノールを用いてトリアシルグリセロールを低下させることによりアテローム性動脈硬化症又は高コレステロール血症を治療するための、成分/製剤及び方法を提供することである。
【0021】
本発明の別の目的は、フラボノイドとトコトリエノールを用いてLDLコレステロールを低下させることによりアテローム性動脈硬化症又は高コレステロール血症を治療するための、成分/製剤及び方法を提供することである。
【0022】
本発明の別の目的は、フラボノイドとトコトリエノールを用いてApo Bを低下させることによりアテローム性動脈硬化症又は高コレステロール血症を治療するための、成分/製剤及び方法を提供することである。
【0023】
本発明の別の目的は、フラボノイドとトコトリエノールを用いてアテローム性動脈硬化症又は高コレステロール血症を治療するための、成分/製剤(ここで、該成分/製剤は、低レベルのシネフリンを含む)及び方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【0024】
本発明の上記目的のうちの幾つかは、本発明により達成することが可能である。本発明は、特定の実施形態では、ポリメトキシル化フラボノイドとトコトリエノールを約75:25〜約95:5の比率で含有する活性剤組合せを含んでいる医薬成分に関し、ここで、該医薬成分は、柑橘類の果実から単離されたエッセンスオイル、柑橘類の果実から単離された果皮油、柑橘類の果実から単離された果皮、特性除去された(decharacterized)柑橘類の果実及びそれらの組合せからなる群から選択される。
【0025】
特定の実施形態では、本発明は、フラボノイドとトコトリエノールを約75:25〜約95:5の比率で含有する活性剤組合せを含んでいる医薬成分及び製薬上許容される少なくとも1種類の賦形剤を含んでいる医薬製剤に関する。
【0026】
特定の実施形態では、本発明は、フラボノイドとトコトリエノールを含んでいる活性剤組合せを含んでいる医薬成分及び製薬上許容される少なくとも1種類の賦形剤を含んでいる医薬製剤に関し、ここで、該製剤は、投与後に、総コレステロールを少なくとも10%低下させる。
【0027】
特定の実施形態では、本発明は、フラボノイドとトコトリエノールを含んでいる活性剤組合せを含んでいる医薬成分及び製薬上許容される少なくとも1種類の賦形剤を含んでいる医薬製剤に関し、ここで、該製剤は、投与後に、トリアシルグリセロール(triaglycerol)を少なくとも15%低下させる。
【0028】
特定の実施形態では、本発明は、フラボノイドとトコトリエノールを含んでいる活性剤組合せを含んでいる医薬成分及び製薬上許容される少なくとも1種類の賦形剤を含んでいる医薬製剤に関し、ここで、該製剤は、投与後に、LDLコレステロールを少なくとも10%低下させる。
【0029】
特定の実施形態では、本発明は、フラボノイドとトコトリエノールを含んでいる活性剤組合せを含んでいる医薬成分及び製薬上許容される少なくとも1種類の賦形剤を含んでいる医薬製剤に関し、ここで、該製剤は、投与後に、Apo Bを少なくとも10%低下させる。
【0030】
特定の実施形態では、本発明は、本明細書に開示されている成分/製剤を投与することにより心血管疾患を治療する方法に関する。
【0031】
用語「エッセンスオイル」は、果汁を蒸発させた後で残留している油溶性成分(例えば、フラクション)を示している。
【0032】
用語「果皮油」は、柑橘類の果実の果皮から単離された油を示している。
【0033】
用語「果皮」は、柑橘類の果実の果皮のことであり、ここで、該果実は、本発明の目的のためには、例えば、乾燥させたものであっても、切り刻まれたものであっても、又は、ペレット化されたものであってもよい。
【0034】
用語「柑橘類の果実」は、ミカン属(genus Citrus)の果実を示し、ここで、ミカン属の果実としては、例えば、オレンジ、レモン、ライム、タンジェリン、グレープフルーツ(例えば、ピンクグレープフルーツ、レッドピール(red peel)グレープフルーツ)及び、特に、シトラス・アウランチウム(citrus arurentium)などを挙げることができる。
【0035】
用語「特性除去された果実(decharacterized fruit)」は、果汁を抽出した後の果実を示している。その特性除去された果実は、例えば、ドロドロの状態(マッシュ)又はプレスケーキの形態であり得る。用語「トーマプレスケーキ(Tomah presscake)」は、米国特許第5,320,861号及び米国特許第5,320,861号に記載されている特に好ましいプレスケーキを示し、慣習的な方法で作られたプレスケーキ内に存在しているよりも高レベルの望ましい植物化学物質(phytochemical)を含んでいる。特に、「トーマプレスケーキ」の形態にある特性除去されたクランベリー果実は、慣習的な方法で作られたプレスケーキ中に見られるよりも高レベルのアントシアニン類、フェノール酸類及びプロアントシアニジン類を含んでいる。例えば、アントシアニン含有量は、典型的には、天然クランベリー果実中に存在しているアントシアニンの30%以上であり、フェノール酸含有量は、典型的には、天然クランベリー果実中に存在しているフェノール酸の8%以上であり、プロアントシアニジン含有量は、典型的には、天然クランベリー果実中に存在しているプロアントシアニジンの60%以上である。
【0036】
用語「単離された(isolated)」は、その天然状態からの組成物又は化合物の除去又は変化を示している。
【0037】
用語「フラボノイド」は、限定するものではないが、ポリメトキシル化フラボノイドを包含する。用語「フラボノイド」は、本発明の誘導体中に見られる芳香族、酸素含有、ヘテロ環式顔料の群のいずれかのメンバーを示し、例えば、以下の化学的亜群のメンバーを包含する:(1)カテキン類、(2)ロイコアントシアニジン類及びフラバノン類、(3)フラバニン類(flavanins)、フラボン類及びアントシアニン類、並びに、(4)フラボノール類。好ましい実施形態では、フラボノイドとしては、例えば、プロアントシアニジン、フラバン-3-オール、アントシアニン又はフラバノールなどがある。そのようなフラボノイドとしては、例えば、ナリンゲニン、ヘスペレチン、ノビレチン及び/又はタンジェレチンなどを挙げることができる。
【0038】
用語「トコトリエノール」は、本発明の果実誘導体中に測定可能なレベルで存在している、いずれかのトコフェロール(T)化合物又はトコトリエノール(T3)化合物、例えば、α-トコフェロール、γ-トコフェロール、δ-トコフェロール、α-トコトリエノール、γ-トコトリエノール、δ-トコトリエノール又はそれらの組合せを示している。
【0039】
用語「医薬成分」は、場合により製薬上許容される賦形剤と組み合わせて医薬製剤又は剤形を提供することが可能な、治療用組成物を意味する。
【0040】
用語「医薬製剤」は、製薬上許容される少なくとも1種類の賦形剤と組み合わされた医薬成分を意味する。該製剤は、いずれかの許容される形態(例えば、錠剤又はカプセル剤)で、いずれかの許容される経路(例えば、経口経路)により投与することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【0041】
特定の実施形態では、本発明は、ポリメトキシル化フラボノイドとトコトリエノールを約75:25〜約95:5の比率で含有する活性剤組合せを含んでいる医薬成分に関し、ここで、該医薬成分は、柑橘類の果実から単離されたエッセンスオイル、柑橘類の果実から単離された果皮油、柑橘類の果実から単離された果皮、特性除去された柑橘類の果実及びそれらの組合せからなる群から選択される。
【0042】
特定の実施形態では、該活性剤組合せは、フラボノイドとトコトリエノールを、以下の比率で含有する:約90:10の比率;約80:20の比率;又は、約95:5の比率。
【0043】
特定の実施形態では、本発明の医薬成分は、約50%〜約90%のフラボノイド及びトコトリエノール;約60%〜約80%の該活性剤組合せ;又は、約70%の該活性剤組合せを含んでいる。
【0044】
特定の実施形態では、該医薬成分は、約1%未満のシネフリン;約0.5%未満のシネフリン;又は、0.1%未満のシネフリンを含有する。
【0045】
特定の実施形態では、該製剤は、約1%未満のシネフリン;約0.5%未満のシネフリン;又は、0.1%未満のシネフリンを含有する。
【0046】
本発明のフラボノイドは、ポリメトキシル化フラボノイドであり得る。特定の実施形態では、該フラボノイドは、ナリンゲニン、ヘスペレチン、ノビレチン、タンジェレチン及びそれらの組合せからなる群から選択されるメンバーを含んでいる。
【0047】
本発明のトコトリエノールは、例えば、α-トコトリエノール、γ-トコトリエノール、δ-トコトリエノール及びそれらの組合せからなる群から選択することができる。
【0048】
特定の実施形態では、本発明は、フラボノイドとトコトリエノールを約75:25〜約95:5の比率で含有する活性剤組合せを含んでいる医薬成分及び製薬上許容される少なくとも1種類の賦形剤を含んでいる医薬製剤に関する。
【0049】
特定の実施形態では、本発明の医薬製剤は、柑橘類の果実から単離されたエッセンスオイル、柑橘類の果実から単離された果皮油、柑橘類の果実から単離された果皮、特性除去された柑橘類の果実及びそれらの組合せからなる群から選択された医薬成分を含んでいる。
【0050】
特定の実施形態では、本発明の製剤の医薬成分は、心血管疾患(例えば、高コレステロール血症又はアテローム性動脈硬化症)のリスクを有しているか又は心血管疾患(例えば、高コレステロール血症又はアテローム性動脈硬化症)に罹患しているヒト被検者を治療するのに有効な量で存在する。
【0051】
特定の実施形態では、本発明の医薬製剤は、静脈内投与、腹腔内投与、皮下投与、筋肉内投与、髄腔内投与、経口投与、直腸内投与、局所投与又は吸入による投与に適している。
【0052】
特定の実施形態では、本発明の医薬製剤は、錠剤、カプセル剤、溶液剤、液剤、懸濁剤又は乳剤の形態にある。
【0053】
特定の実施形態では、本発明の医薬製剤は、単位用量当たり、約60mgのトコトリエノール及び約560mgのフラボノイド含有しているか;単位用量当たり、約10mg〜約80mgのトコトリエノール及び約150mg〜約750mgのフラボノイドを含有しているか;又は、単位用量当たり、約30mgのトコトリエノール及び約270mgのフラボノイドを含有している。
【0054】
本発明の方法では、該活性剤の1日用量は、例えば、約60mgのトコトリエノール及び約560mgのフラボノイド;約10mg〜約80mgのトコトリエノール及び約150mg〜約750mgのフラボノイド;又は、約30mgのトコトリエノール及び約270mgのフラボノイドであり得る。
【0055】
本発明の方法では、該フラボノイド及び該トコトリエノールは、同じ剤形に入れて投与することができ、又は、別々の剤形に入れて投与することができる。さらに、該フラボノイド及び該トコトリエノールは、同じ投与経路で投与することができ、又は、異なった投与経路で投与することができる。
【0056】
特定の実施形態では、本発明の医薬製剤は、総コレステロールを、少なくとも10%、20%又は30%低下させる。
【0057】
特定の実施形態では、本発明の医薬製剤は、単回投与(single dose administration)後若しくは反復投与(multiple dose administration)後(例えば、4週間後)、又は、定常状態投与(steady state administration)後に、1人の患者(single patient)において、又は、患者集団(patient population)において、総コレステロールを、少なくとも10%、20%又は30%低下させる。
【0058】
特定の実施形態では、本発明の医薬製剤は、トリアシルグリセロールを、少なくとも15%、25%又は35%低下させる。
【0059】
特定の実施形態では、本発明の医薬製剤は、単回投与後若しくは反復投与後(例えば、4週間後)、又は、定常状態投与(steady state administration)後に、1人の患者において、又は、患者集団において、トリアシルグリセロールを、少なくとも15%、25%又は35%低下させる。
【0060】
特定の実施形態では、本発明の医薬製剤は、LDLコレステロールを、少なくとも10%、20%又は30%低下させる。
【0061】
特定の実施形態では、本発明の医薬製剤は、単回投与後若しくは反復投与後(例えば、4週間後)、又は、定常状態投与(steady state administration)後に、1人の患者において、又は、患者集団において、LDLコレステロールを、少なくとも10%、20%又は30%低下させる。
【0062】
特定の実施形態では、本発明の医薬製剤は、Apo Bを、少なくとも10%、20%又は30%低下させる。
【0063】
特定の実施形態では、本発明の医薬製剤は、単回投与後若しくは反復投与後(例えば、4週間後)、又は、定常状態投与後に、1人の患者において、又は、患者集団において、総コレステロールを、少なくとも10%、20%又は30%低下させる。
【0064】
特定の実施形態では、本発明の医薬製剤は、フラボノイドとトコトリエノールを含んでいる活性剤組合せを含み、さらに、大豆タンパク質、大豆イソフラボン、ブドウ種子抽出物、マツ樹皮抽出物、ググリピッド(gugulipid)、ポリコシノール(policosinol)、パンテシン(pantesine)、ナイアシン、α-リポ酸、ティーフラビン(tea flavin)、補酵素Q10、ルテイン、スタチン及びそれらの組合せからなる群から選択される追加の活性剤を含んでいる。
【0065】
特定の実施形態では、該スタチン系薬物は、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン及びそれらの組合せからなる群から選択される。
【0066】
本発明の医薬製剤は、経口投与、舌下投与、吸入投与、皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与又は経皮投与用として、及び、局所投与又は直腸内投与用の製剤として調製することができる。経口用製剤は、例えば、錠剤、ゲルカプセル剤、散剤及び顆粒剤などの形態、並びに、経口用溶液剤若しくは懸濁剤、舌下剤形及び口腔内剤形などであり得る。
【0067】
錠剤又はゲルカプセル剤の形態にある固体組成物を調製する場合、微粉化されているか又は微粉化されていない活性成分に、希釈剤(例えば、乳糖、微結晶性セルロース、デンプン、リン酸二カルシウム)、結合剤(例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、崩壊剤(crumbling agent)(例えば、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロース)、流動性促進剤(flow agent)(例えば、シリカ又はタルク)及び滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、トリベヘン酸グリセリル又はフマル酸ステアリルナトリウム)から構成され得る製薬用賦形剤の混合物を添加する。
【0068】
該製剤には、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート80又はポロキサマー188などの湿潤剤又は界面活性剤を添加することができる。
【0069】
該錠剤は、さまざまな技術(直接打錠、乾式造粒、湿式造粒、ホットメルト)で調製することができる。
【0070】
該錠剤は、コーティングを施さなくてもよいか、(例えば、ショ糖で)コーティングしてもよいか、又は、さまざまなポリマー(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)若しくは別の適切な材料でコーティングしてもよい。
【0071】
該錠剤は、マトリックスを調製するか又はコーティングを用いることにより、即時放出、遅延放出又は持続放出とすることができる。
【0072】
該ゲルカプセル剤は、ソフト又はハードとすることが可能であり、また、フィルムでコーティングするか又は別の方法を用いて、即時活性又は持続活性又は遅延活性を示すようにすることが可能である(例えば、腸溶性の形態)。
【0073】
経口用製剤は、液体製剤又半固体製剤(例えば、シロップ剤又はエリキシル剤の形態の調製物)として調製することも可能であり、甘味料(好ましくは、ノンカロリーの甘味料)、防腐剤としてのメチルパラベン及びプロピルパラベン並びに矯味矯臭剤及び適切な着色剤と一緒に活性成分を含ませることができる。
【0074】
水分散性の散剤又は顆粒剤には、分散剤、湿潤剤又は懸濁化剤(例えば、ポリビニルピロリドン)及び甘味剤又は風味増強剤との混合物として活性成分を含有させることができる。
【0075】
直腸内投与については、直腸温で溶融する結合剤(例えば、カカオバター又はポリエチレングリコール)を用いて調製される坐剤を使用する。
【0076】
非経口投与又は鼻腔内投与には、薬理学的に適合性の分散剤及び/又は可溶化剤(例えば、プロピレングリコール)を含んでいる水性懸濁剤、等張食塩水液又は注射可能な無菌溶液を使用する。
【0077】
かくして、静脈内に注射可能な水溶液を調製するために、アルコール(例えば、エタノール)又はグリコール(例えば、ポリエチレングリコール又はプロピレングリコール)などの共溶媒及び親水性界面活性剤(例えば、ポリソルベート80又はポロキサマー188)を用いることができる。筋肉内投与用の注射可能な油性溶液を調製するために、活性成分は、トリグリセリド又はグリセロールエステルを用いて溶解させることができる。
【0078】
局所投与には、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、経皮貼付剤及びスプレー剤を用いることができる。経皮投与には、スプレー剤及び活性成分がアルコール溶液であり得るリザーバ形態又は多層形態の貼付剤を用いることができる。
【0079】
吸入による投与には、エアゾール剤、例えば、トリオレイン酸ソルビタン又はオレイン酸、及び、トリクロロフルオロメタン、ジクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、フレオン代替品又は生物学的に適合性の他の任意の噴射剤ガスを含んでいるエアゾール剤を使用する。活性成分を単独で含有するか又は活性成分を賦形剤と組合せて含んでいる粉末形態の系を用いることも可能である。
【0080】
該活性成分は、さらにまた、場合により1種類以上の支持体又は添加剤を用いて、マイクロカプセル又はミクロスフィアの形態に製剤することも可能である。
【0081】
長期治療の場合に有用な持続放出形態のうちで、インプラントを使用することが可能である。それらは、油性懸濁液の形態又は等張な媒体中のミクロスフィアの懸濁液の形態に調製することができる。
【実施例】
【0082】
実施例1
ヒト被検者においてコレステロールを低下させることに対するフラボンとトコトリエノールの組合せの効果について試験した。
【0083】
試験設計:
高コレステロール血症の10人の被検者(血清総コレステロール>5.9mmol/L、LDLコレステロール 4.0mmol/L、及び、血清トリアシルグリセロール<3.5mmol/L(それぞれ、>230mg/dL、>155mg/dL、及び、<307mg/dL))に、270mgのポリメトキシフラボンと30mgのトコトリエノールからなるサプリメントを4週間毎日与えた。この試験に参加させるためには、当該被検者は、甲状腺疾患、腎障害及び糖尿病に罹患していないことが必須であった。さらにまた、コレステロール低下薬を服用している被検者は、この試験を開始する前の4週間はその治療を中断することが求められた。
【0084】
この処理により心疾患の高いリスクに関連するパラメータが改善されたかどうかについて決定するために、試験の開始時と4週間の最後に、血漿総コレステロール及び血漿リポタンパク質コレステロール、血漿アポリポタンパク質 B(LDLと関連している)及び血漿アポリポタンパク質 A1(HDLと関連している)並びに総トリアシルグリセロールについて分析するための空腹時の血液サンプルを抜き取った。このプロトコルは、ウェスタンオンタリオ大学の研究倫理審査委員会(Human Ethics Committee)により承認され、各被験者からインフォームドコンセントを得た。
【0085】
コレステロール及びトリアシルグリセロールは、CHOL試薬又はトリアシルグリセロールGPO試薬を使用することによる酵素的タイムドエンドポイント法(enzymatic timed-endpoint method)で測定した。Apo B及びApo A1の血漿濃度は、BNII Systemを用いて、イムノエフェロメトリック的に(immunoephelometrically)分析した。
【0086】
被検者には、試験期間を通して、自分のカロリー摂取量を維持するように指示が成された。これは、処理前と処理後にボディマス指数(BMI)を測定することにより評価した。
【0087】
4週間後における基準からの変化は、分散の反復測定分析(ANOVA)を使用し、次いで、ダネットt検定を使用して解析した。
【0088】
結果
90%フラボノイドと10%トコトリエノールの組合せで処理したことにより、多くの有益な効果が見られた。この組合せでの処理により、総コレステロール、LDLコレステロール及び血清トリアシルグリセロールが有意に低減した。表1を参照されたい。この結果は、フラボノイドとトコトリエノールの組合せがヒトのコレステロールを低下させるということを示唆している。
【表1】

【0089】
実施例2
臨床試験2:ヒト被検者における、ポリメトキシル化フラボンとトコトリエノールの組合せのコレステロール低下特性
この研究の目的は、ヒト被検者において、フラボンとトコトリエノールの組合せが心臓を保護する可能性について評価することであった。
【0090】
試験設計:
高コレステロール血症の10人の被検者に、270mgのポリメトキシフラボンと30mgのトコトリエノールからなるサプリメントを4週間毎日与えた。この試験に参加させるためには、当該被検者は、甲状腺疾患、腎障害及び糖尿病に罹患していないことが必須であった。さらにまた、コレステロール低下薬を服用している被検者は、この試験を開始する前の4週間はその治療を中断することが求められた。
【0091】
試験の開始前(基準)及び4週間の期間の最後に、前腕の静脈から血液サンプルを採取した。標準的な方法を用いて、血漿脂質のプロフィール及び他の代謝パラメータを解析した。血圧は、座位で、慣習的な水銀血圧計を使用し、2回の測定値の平均を計算して記録した。
【0092】
結果
90%フラボノイドと10%トコトリエノールの組合せで処理したことにより、多くの有益な効果が見られた。この組合せでの処理により、総コレステロール(19.7%)、LDLコレステロール(22.01%)、血清トリアシルグリセロール(28.4%)及びApo B(20.9%)が低減し、また、収縮期血圧が降下した。表2を参照されたい。この結果は、フラボノイドとトコトリエノールの組合せが中程度の高コレステロール血症を患っている被検体の心臓を保護する可能性を有しているということを示唆している。
【表2】


【特許請求の範囲】
【請求項1】
ポリメトキシル化フラボノイドとトコトリエノールを約75:25〜約95:5の比率で含有する活性剤組合せを含む医薬成分であって、ここで、該医薬組成物が、柑橘類の果実から単離されたエッセンスオイル、柑橘類の果実から単離された果皮油、柑橘類の果実から単離された果皮、特性除去された柑橘類の果実及びそれらの組合せからなる群から選択される、前記医薬成分。
【請求項2】
前記活性剤組合せが、フラボノイドとトコトリエノールを約90:10の比率で含有する、請求項1に記載の医薬成分。
【請求項3】
前記活性剤組合せが、フラボノイドとトコトリエノールを約80:20の比率で含有する、請求項1に記載の医薬成分。
【請求項4】
前記活性剤組合せが、フラボノイドとトコトリエノールを約95:5の比率で含有する、請求項1に記載の医薬成分。
【請求項5】
約50%〜約90%の前記活性剤組合せを含む、請求項1に記載の医薬成分。
【請求項6】
約60%〜約80%の前記活性剤組合せを含む、請求項1に記載の医薬成分。
【請求項7】
約70%の前記活性剤組合せを含む、請求項1に記載の医薬成分。
【請求項8】
前記フラボノイドが、ナリンゲニン、ヘスペレチン、ノビレチン及びタンジェレチンからなる群から選択されるメンバーを含む、請求項1に記載の医薬成分。
【請求項9】
前記トコトリエノールが、α-トコトリエノール、γ-トコトリエノール及びδ-トコトリエノールからなる群から選択される、請求項1に記載の医薬成分。
【請求項10】
フラボノイドとトコトリエノールを約75:25〜約95:5の比率で含有する活性剤組合せを含む医薬成分及び製薬上許容される少なくとも1種類の賦形剤を含む、医薬製剤。
【請求項11】
前記医薬成分が、柑橘類の果実から単離されたエッセンスオイル、柑橘類の果実から単離された果皮油、柑橘類の果実から単離された果皮、特性除去された柑橘類の果実及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項10に記載の医薬製剤。
【請求項12】
前記医薬成分が、心血管疾患のリスクを有しているか又は心血管疾患に罹患しているヒト被検者を治療するのに有効な量で存在する、請求項10に記載の医薬製剤。
【請求項13】
前記心血管疾患が、高コレステロール血症又はアテローム性動脈硬化症である、請求項10に記載の医薬製剤。
【請求項14】
静脈内投与、腹腔内投与、皮下投与、筋肉内投与、髄腔内投与、経口投与、直腸内投与、局所投与又は吸入による投与に適している、請求項10に記載の医薬製剤。
【請求項15】
静脈内投与に適している、請求項14に記載の医薬製剤。
【請求項16】
経口投与に適している、請求項14に記載の医薬製剤。
【請求項17】
錠剤、カプセル剤、ゲルカプセル剤、溶液剤、液剤、懸濁剤又は乳剤の形態にある請求項10に記載の医薬製剤。
【請求項18】
単位用量当たり、約10mg〜約80mgの前記トコトリエノールと約150mg〜約750mgの前記フラボノイドを含む、請求項10に記載の医薬製剤。
【請求項19】
単位用量当たり、約30mgの前記トコトリエノールと約270mgの前記フラボノイドを含む、請求項10に記載の医薬製剤。
【請求項20】
単位用量当たり、約60mgの前記トコトリエノールと約560mgの前記フラボノイドを含む、請求項10に記載の医薬製剤。
【請求項21】
総コレステロールを少なくとも10%低下させる、請求項10に記載の医薬製剤。
【請求項22】
1人の患者において、総コレステロールを少なくとも10%低下させる、請求項21に記載の医薬製剤。
【請求項23】
患者集団において、総コレステロールを少なくとも10%低下させる、請求項21に記載の医薬製剤。
【請求項24】
単回投与後に、総コレステロールを少なくとも10%低下させる、請求項21〜23のいずれか1項に記載の医薬製剤。
【請求項25】
反復投与後に、総コレステロールを少なくとも10%低下させる、請求項21〜23のいずれか1項に記載の医薬製剤。
【請求項26】
定常状態投与後に、総コレステロールを少なくとも10%低下させる、請求項21〜23のいずれか1項に記載の医薬製剤。
【請求項27】
4週間の投与後に、総コレステロールを少なくとも10%低下させる、請求項25に記載の医薬製剤。
【請求項28】
総コレステロールを少なくとも20%低下させる、請求項21〜27のいずれか1項に記載の医薬製剤。
【請求項29】
総コレステロールを少なくとも30%低下させる、請求項21〜27のいずれか1項に記載の医薬製剤。
【請求項30】
トリアシルグリセロールを少なくとも15%低下させる、請求項10に記載の医薬製剤。
【請求項31】
1人の患者において、トリアシルグリセロールを少なくとも15%低下させる、請求項30に記載の医薬製剤。
【請求項32】
患者集団において、トリアシルグリセロールを少なくとも15%低下させる、請求項30に記載の医薬製剤。
【請求項33】
単回投与後に、トリアシルグリセロールを少なくとも15%低下させる、請求項30〜32のいずれか1項に記載の医薬製剤。
【請求項34】
反復投与後に、トリアシルグリセロールを少なくとも15%低下させる、請求項30〜32のいずれか1項に記載の医薬製剤。
【請求項35】
定常状態投与後に、トリアシルグリセロールを少なくとも15%低下させる、請求項30〜32のいずれか1項に記載の医薬製剤。
【請求項36】
4週間の投与後に、トリアシルグリセロールを少なくとも15%低下させる、請求項34に記載の医薬製剤。
【請求項37】
トリアシルグリセロールを少なくとも25%低下させる、請求項30〜36のいずれか1項に記載の医薬製剤。
【請求項38】
トリアシルグリセロールを少なくとも35%低下させる、請求項30〜36のいずれか1項に記載の医薬製剤。
【請求項39】
LDLコレステロールを少なくとも10%低下させる、請求項10に記載の医薬製剤。
【請求項40】
1人の患者において、LDLコレステロールを少なくとも10%低下させる、請求項39に記載の医薬製剤。
【請求項41】
患者集団において、LDLコレステロールを少なくとも10%低下させる、請求項39に記載の医薬製剤。
【請求項42】
単回投与後に、LDLコレステロールを少なくとも10%低下させる、請求項39〜41のいずれか1項に記載の医薬製剤。
【請求項43】
反復投与後に、LDLコレステロールを少なくとも10%低下させる、請求項39〜41のいずれか1項に記載の医薬製剤。
【請求項44】
定常状態投与後に、LDLコレステロールを少なくとも10%低下させる、請求項39〜41のいずれか1項に記載の医薬製剤。
【請求項45】
4週間の投与後に、LDLコレステロールを少なくとも10%低下させる、請求項43に記載の医薬製剤。
【請求項46】
LDLコレステロールを少なくとも20%低下させる、請求項39〜45のいずれか1項に記載の医薬製剤。
【請求項47】
LDLコレステロールを少なくとも30%低下させる、請求項39〜45のいずれか1項に記載の医薬製剤。
【請求項48】
Apo Bを少なくとも10%低下させる、請求項10に記載の医薬製剤。
【請求項49】
1人の患者において、Apo Bを少なくとも10%低下させる、請求項48に記載の医薬製剤。
【請求項50】
患者集団において、Apo Bを少なくとも10%低下させる、請求項48に記載の医薬製剤。
【請求項51】
単回投与後に、Apo Bを少なくとも10%低下させる、請求項48〜50のいずれか1項に記載の医薬製剤。
【請求項52】
反復投与後に、Apo Bを少なくとも10%低下させる、請求項48〜50のいずれか1項に記載の医薬製剤。
【請求項53】
定常状態投与後に、Apo Bを少なくとも10%低下させる、請求項48〜50のいずれか1項に記載の医薬製剤。
【請求項54】
4週間の投与後に、Apo Bを少なくとも10%低下させる、請求項52に記載の医薬製剤。
【請求項55】
Apo Bを少なくとも20%低下させる、請求項48〜54のいずれか1項に記載の医薬製剤。
【請求項56】
Apo Bを少なくとも30%低下させる、請求項48〜54のいずれか1項に記載の医薬製剤。
【請求項57】
フラボノイドとトコトリエノールを含有する活性剤組合せを含む医薬成分を含み、さらに、大豆タンパク質、大豆イソフラボン、ブドウ種子抽出物、マツ樹皮抽出物、ググリピッド、ポリコシノール、パンテシン、ナイアシン、α-リポ酸、ティーフラビン、補酵素Q10、ルテイン、スタチン及びそれらの組合せからなる群から選択される追加の活性剤を含む、医薬製剤。
【請求項58】
大豆タンパク質、大豆イソフラボン、ブドウ種子抽出物、マツ樹皮抽出物、ググリピッド、ポリコシノール、パンテシン、ナイアシン,α-リポ酸、ティーフラビン、補酵素Q10、ルテイン、スタチン及びそれらの組合せからなる群から選択される追加の活性剤をさらに含む、請求項10〜56のいずれか1項に記載の医薬製剤。
【請求項59】
前記追加の活性剤がスタチン系薬物である、請求項57〜58のいずれか1項に記載の医薬製剤。
【請求項60】
前記スタチン系薬物が、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項59に記載の医薬製剤。
【請求項61】
心血管疾患のリスクを有しているか又は心血管疾患に罹患しているヒト被検者を治療する方法であって、有効量の請求項10〜20のいずれか1項に記載の医薬製剤を投与することを含む、前記方法。
【請求項62】
前記心血管疾患が、高コレステロール血症又はアテローム性動脈硬化症である、請求項61に記載の方法。
【請求項63】
患者の総コレステロールを低下させる方法であって、その必要がある患者に、請求項21〜29のいずれか1項に記載の医薬製剤を投与することを含む、前記方法。
【請求項64】
患者のトリアシルグリセロールを低下させる方法であって、その必要がある患者に、請求項30〜38のいずれか1項に記載の医薬製剤を投与することを含む、前記方法。
【請求項65】
患者のLDLコレステロールを低下させる方法であって、その必要がある患者に、請求項39〜47のいずれか1項に記載の医薬製剤を投与することを含む、前記方法。
【請求項66】
患者のApo Bを低下させる方法であって、その必要がある患者に、請求項48〜56のいずれか1項に記載の医薬製剤を投与することを含む、前記方法。
【請求項67】
前記組合せを、約10mg/日〜約80mg/日のトコトリエノールと約150mg/日〜約750mg/日のフラボノイドの1日用量で投与する、請求項61〜66のいずれか1項に記載の方法。
【請求項68】
前記組合せを、約30mg/日のトコトリエノールと約270mg/日のフラボノイドの1日用量で投与する、請求項61〜66のいずれか1項に記載の方法。
【請求項69】
前記組合せを、約60mg/日のトコトリエノールと約560mg/日のフラボノイドの1日用量で投与する、請求項61〜66のいずれか1項に記載の方法。
【請求項70】
前記投与が単回投与である、請求項61〜66のいずれか1項に記載の方法。
【請求項71】
前記投与が反復投与である、請求項61〜66のいずれか1項に記載の方法。
【請求項72】
前記投与が定常状態をもたらす、請求項61〜66のいずれか1項に記載の方法。
【請求項73】
前記投与が少なくとも4週間である、請求項71に記載の方法。
【請求項74】
前記投与が総コレステロールを少なくとも10%低下させる、請求項63に記載の方法。
【請求項75】
前記投与がトリアシルグリセロールを少なくとも15%低下させる、請求項64に記載の方法。
【請求項76】
前記投与がLDLコレステロールを少なくとも10%低下させる、請求項65に記載の方法。
【請求項77】
前記投与がApo Bを少なくとも10%低下させる、請求項66に記載の方法。
【請求項78】
フラボノイドとトコトリエノールを含有する活性剤組合せを含む医薬成分及び製薬上許容される少なくとも1種類の賦形剤を含む医薬製剤であって、投与後に総コレステロールを少なくとも10%低下させる、前記医薬製剤。
【請求項79】
フラボノイドとトコトリエノールを含有する活性剤組合せを含む医薬成分及び製薬上許容される少なくとも1種類の賦形剤を含む医薬製剤であって、投与後にトリアシルグリセロールを少なくとも15%低下させる、前記医薬製剤。
【請求項80】
フラボノイドとトコトリエノールを含有する活性剤組合せを含む医薬成分及び製薬上許容される少なくとも1種類の賦形剤を含む医薬製剤であって、投与後にLDLコレステロールを少なくとも10%低下させる、前記医薬製剤。
【請求項81】
フラボノイドとトコトリエノールを含有する活性剤組合せを含む医薬成分及び製薬上許容される少なくとも1種類の賦形剤を含む医薬製剤であって、投与後にApo Bを少なくとも10%低下させる、前記医薬製剤。
【請求項82】
前記柑橘類の果実がシトラス・アウランチウム(citrus aurentium)である、請求項1に記載の成分。
【請求項83】
前記柑橘類の果実がシトラス・アウランチウム(citrus aurentium)である、請求項11に記載の製剤。
【請求項84】
約1%未満のシネフリン;約0.5%未満のシネフリン;又は、0.1%未満のシネフリンを含む、請求項1に記載の成分。
【請求項85】
約1%未満のシネフリン;約0.5%未満のシネフリン;又は、0.1%未満のシネフリンを含む、請求項1に記載の製剤。

【公表番号】特表2008−513350(P2008−513350A)
【公表日】平成20年5月1日(2008.5.1)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2007−514163(P2007−514163)
【出願日】平成17年5月24日(2005.5.24)
【国際出願番号】PCT/IB2005/001427
【国際公開番号】WO2005/115378
【国際公開日】平成17年12月8日(2005.12.8)
【出願人】(503400259)ケージーケー シナジャイズ インコーポレイテッド (3)
【Fターム(参考)】