フロー式化学反応システム及び方法
【課題】
比重が異なる二種類の溶媒を移し変えることなく反応を進行させた後、各溶媒を分離することにより一方の溶媒に溶けた生成物を連続的に回収できるようにする。
【解決手段】
比重が異なる軽溶媒（ＬＳ）及び重溶媒（ＨＳ）を用い、軽溶媒（ＬＳ）に溶かした第一原料（Ｘ）と、重溶媒（ＨＳ）に溶かした第二原料（Ｙ）を反応管（２）で反応させて、軽溶媒（ＬＳ）及び重溶媒（ＨＳ）のいずれか一方にのみ溶ける生成物（Ｚ）を連続的に回収するフロー式化学反応システムであって、その反応管（２）の上流側に、第一原料（Ｘ）を軽溶媒（ＬＳ）と共に供給する軽溶媒供給系（３Ｌ）と、第二原料（Ｙ）を重溶媒（ＨＳ）と共に供給する重溶媒供給系（３Ｈ）を接続し、反応管（２）の下流側に、軽溶媒（ＬＳ）と重溶媒（ＨＳ）とを比重分離する液液分離機構（４）を接続した。
比重が異なる二種類の溶媒を移し変えることなく反応を進行させた後、各溶媒を分離することにより一方の溶媒に溶けた生成物を連続的に回収できるようにする。
【解決手段】
比重が異なる軽溶媒（ＬＳ）及び重溶媒（ＨＳ）を用い、軽溶媒（ＬＳ）に溶かした第一原料（Ｘ）と、重溶媒（ＨＳ）に溶かした第二原料（Ｙ）を反応管（２）で反応させて、軽溶媒（ＬＳ）及び重溶媒（ＨＳ）のいずれか一方にのみ溶ける生成物（Ｚ）を連続的に回収するフロー式化学反応システムであって、その反応管（２）の上流側に、第一原料（Ｘ）を軽溶媒（ＬＳ）と共に供給する軽溶媒供給系（３Ｌ）と、第二原料（Ｙ）を重溶媒（ＨＳ）と共に供給する重溶媒供給系（３Ｈ）を接続し、反応管（２）の下流側に、軽溶媒（ＬＳ）と重溶媒（ＨＳ）とを比重分離する液液分離機構（４）を接続した。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、比重が異なる軽溶媒及び重溶媒を用いて二種類以上の原料を反応させ、生成物を連続的に回収するフロー式化学反応システム及び方法に関し、特に、ペプチド、蛋白質、ＤＮＡ、ＲＮＡ、多糖類などのオリゴマー、ポリマー類の生成に適している。
【背景技術】
【０００２】
近年、核酸（ＤＮＡ）、タンパク質に続く第三の鎖状生命分子として、糖鎖分子が注目されている。
糖鎖とは、グルコースやガラクトース等の８種類の単糖がつながったものであり、一般的には、数個〜十数個の単糖がつながった糖鎖をオリゴ糖、それ以上のものが多糖と呼ばれている。
【０００３】
また、糖とアミノ酸がつながった糖ペプチドや糖タンパクも同様に注目されている。
糖鎖、糖ペプチド、糖タンパクの性質を解明することにより、新しい原理に基づく医薬品や食品を開発することができ、さらには、病気の予防や治療に役立てることができるなど幅広い応用が期待される。
【０００４】
この基礎研究としてまず糖鎖を人工的に合成するため、温度に応じて相溶状態と相分離状態とに可逆的に変化する溶媒システムを用いて糖鎖ペプチドなどを合成する方法が提案されている。
【特許文献１】特開２００３−１８３２９８号公報
【０００５】
これは、第一原料及び第二原料を反応させて生成物を生成する際に、比重が異なり、常温で相分離性／５０℃前後で相溶性を呈する二種類の溶媒を用いる。
そして、例えば、比重の軽い軽溶媒としては第一原料及び生成物を溶かし第二原料を溶かさない液体が選定され、比重の重い重溶媒としては第一原料及び生成物を溶かさず第二原料を溶かす液体が選定されている。
【０００６】
そして、まず、第一原料を溶かした軽溶媒と、第二原料を溶かした重溶媒を反応容器に所定量注入すると、常温で溶媒同士が相分離性を呈し、軽溶媒と重溶媒が分離される。
次いで、反応容器を５０℃に加熱して攪拌させると、溶媒同士が相溶性を呈して溶け合うので、夫々の溶媒中に溶けていた第一原料及び第二原料が相溶性溶媒中で反応し、生成物が生成される。
最後に、溶媒を常温に戻すと、溶媒同士が相分離性を呈し、軽溶媒と重溶媒が分離され、生成された生成物は重溶媒には溶けないので軽溶媒中に存在することとなり、この軽溶媒中から生成物を抽出することにより目的とする生成物が得られる。
【０００７】
しかしながら、このようなバッチ処理は非効率的であり、反応を行う度に溶媒を入れ替えたり、昇温／降温させて温度コントロールするのも面倒であり、自動化するには困難であった。
特に、目的とする生成物を得るのに反応を何回も繰り返さなければならない場合は、生成物が溶けた軽溶媒を別の反応容器に移して、次に反応させる第二原料を溶かした重溶媒を入れ、同様の反応処理を必要な回数だけ繰り返さなければならないという面倒があった。
【０００８】
また、温度に応じて相溶状態と相分離状態に可逆的に変化する溶媒システムを用いてペプチドなどを連続的に合成する方法が提案されている。
【特許文献２】国際公開第２００４／２４３１５号パンフレット
【０００９】
これは、出発物を触媒存在下で反応させて生成物を得る際に、比重が異なり温度に応じて相溶性／相分離性を呈する二種類の溶媒を用いる。
そして、例えば、比重の軽い軽溶媒としては出発物及び目的とする生成物を溶かすことができ、触媒を溶かさない非極性溶媒が用いられ、比重の重い重溶媒としては出発物及び目的とする生成物を溶かさず、触媒を溶かすことのできる極性溶媒が用いられる。
【００１０】
反応容器は、内部の任意の部分領域を挟んでその上下の領域が相分離状態となる温度に維持されると共に、その中間領域が相溶状態となる温度に維持され、光・電気等の反応促進エネルギーを必要に応じて容器内に供給する反応促進装置を備えている。
【００１１】
そして、まず、出発物を溶かした非極性溶媒と触媒を溶かした極性溶媒を反応容器に注入すると、相溶状態となっている部分で溶媒同士が溶け合うので、出発物が触媒存在下で反応して目的とする生成物が得られる。
【００１２】
しかしながら、従来より、相分離状態となった非極性溶媒と極性溶媒は定常状態を保つことが難しく、また、定常状態を保つことのできない二種類の溶媒を連続的に分離する機構も提案されていなかった。
【００１３】
なお、界面を形成する二種類の溶媒系を用いた反応システムでは、上述したように温度に応じて相溶状態と相分離状態に可逆的に変化する溶媒系を用いる場合のほか、水及び有機溶媒の二相系において相間移動触媒を用いた反応システムや、フッ素化されたアルカン類と一般の低極性溶媒を組み合わせたフッ素系相溶性二相反応システムがある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
そこで本発明は、比重が異なる二種類の溶媒を移し変えることなく反応を進行させた後、各溶媒を分離することにより一方の溶媒に溶けた生成物を連続的に回収できるようにすることを技術的課題としている。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
この課題を解決するために、本発明は、比重が異なる軽溶媒及び重溶媒を用い、軽溶媒に溶かした第一原料と、重溶媒に溶かした第二原料を反応管で反応させて、軽溶媒及び重溶媒のいずれか一方にのみ溶ける生成物を連続的に回収するフロー式化学反応システムであって、前記反応管は、その上流側に、第一原料を軽溶媒と共に供給する軽溶媒供給系と、第二原料を重溶媒と共に供給する重溶媒供給系が接続され、その下流側に、軽溶媒と重溶媒とを比重分離する液液分離機構が設けられた管路で形成されたことを特徴とする。
【００１６】
また、軽溶媒及び重溶媒として温度に応じて相溶性／相分離性を呈する溶媒を用いる場合には、前記反応管の上流側から下流側に向って相溶温度領域と相分離温度領域を順に形成した。
さらに、複数の反応を連続的に行わせる場合には、反応管が多段に設けられて、各反応管には各段毎に第一原料又は第二原料を供給する溶媒供給系と、上流側の反応管で生成された生成物を下流側の反応管の第一原料又は第二原料として供給する溶媒供給系を備えればよい。
また、好ましくは、液液分離機構として、反応管から流出した軽溶媒及び重溶媒を一時貯留して比重分離させる分離槽と、該分離槽の上面側から軽溶媒を流出させる軽溶媒流出系と、その底面側から重溶媒を流出させる重溶媒流出系とを備えており、さらに好ましくは、分離槽から流出される軽溶媒及び重溶媒の流量比を可変制御して界面位置を一定に維持する界面位置制御装置を備えている。
【発明の効果】
【００１７】
本発明のフロー式化学反応システムによれば、反応管内を流れる軽溶媒と重溶媒が相溶性を呈さない場合はその界面で、夫々に溶けている第一原料と第二原料が接触して反応した後、反応管が流出した軽溶媒と重溶媒とを比重分離すると、軽溶媒及び重溶媒のいずれか一方にのみ溶ける生成物を連続的に回収することができる。
また、軽溶媒と重溶媒が相溶性を呈する場合は、相溶領域で夫々に溶けている第一原料と第二原料が接触して反応した後、相分離領域で軽溶媒と重溶媒が分離されるので、同様に反応管から流出した軽溶媒と重溶媒とを比重分離することができ、軽溶媒及び重溶媒のいずれか一方にのみ溶ける生成物を連続的に回収することができる。
【００１８】
また、反応管を多段に接続して、上流側の反応管で生成された生成物を下流側の反応管の第一原料として順送りすることにより、夫々の反応管で順次反応を行わせれば、最終目的とする生成物を得るために何度も反応を繰り返さなければならない場合に溶媒を流すだけで複数種類の反応を順次行わせることができるという効果がある。
さらに、軽溶媒及び重溶媒を分離槽に一時貯留してその界面位置を調整しながら比重分離を行えば、界面位置を定常状態に維持したまま軽溶媒と重溶媒を確実に分離することができるという効果がある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本例では、軽溶媒と重溶媒を移し変えることなく反応を進行させた後、各溶媒を分離することにより一方の溶媒に溶けた生成物を連続的に回収するという課題を達成するために、反応管で各溶媒を流しながら接触させることにより夫々の原料同士を反応させ、その下流側で、軽溶媒と重溶媒とを比重分離することにより、軽溶媒及び重溶媒のいずれか一方にのみ溶ける生成物を連続的に回収するようにした。
【００２０】
また、軽溶媒と重溶媒を連続的に且つ安定して分離することができるように、分離槽から流出される軽溶媒及び重溶媒の流量比を可変制御して界面位置を一定に維持する界面位置制御装置を備えた。
【００２１】
図１は本発明に係るフロー式化学反応システムの説明図、図２はその使用方法を示す説明図、図３は他の実施形態を示す説明図、図４はその使用方法を示す説明図、図５はさらに他の実施形態を示す説明図、図６はその使用方法を示す説明図である。
【実施例１】
【００２２】
図１に示すフロー式化学反応システム１は、比重が異なる軽溶媒ＬＳ及び重溶媒ＨＳを用い、軽溶媒ＬＳに溶かした第一原料Ｘと、重溶媒ＨＳに溶かした第二原料Ｙを反応させて、軽溶媒ＬＳ及び重溶媒ＨＳのいずれか一方、例えば軽溶媒ＬＳにのみ溶ける生成物Ｚを連続的に回収するものである。
【００２３】
このフロー式化学反応システム１は、略水平に設置された反応管２の上流側に、第一原料Ｘを軽溶媒ＬＳと共に供給する軽溶媒供給系３Ｌと、第二原料Ｙを重溶媒ＨＳと共に供給する重溶媒供給系３Ｈが接続され、下流側には、軽溶媒ＬＳと重溶媒ＨＳとを比重分離する液液分離機構４が接続されている。
反応管２には、管内を第一原料Ｘと第二原料Ｙが反応する最適な反応温度に維持する温度制御装置５がその周囲に設けられている。
【００２４】
軽溶媒供給系３Ｌは、軽溶媒ＬＳのみを貯留した溶媒タンク６Ｌと、第一原料Ｘを溶かした軽溶媒ＬＳを貯留した原料タンク７Ｌが、切換バルブ８Ｌを介してポンプ９Ｌに接続され、ポンプ９Ｌの吐出口が軽溶媒供給管１０Ｌを介して反応管２の上流端に設けられたＴ字管１１の上向流入口１２Ｌに接続されている。
重溶媒供給系３Ｈは、重溶媒ＨＳのみを貯留した溶媒タンク６Ｈと、第二原料Ｙを溶かした重溶媒ＨＳを貯留した原料タンク７Ｈが、切換バルブ８Ｈを介してポンプ９Ｈに接続され、ポンプ９Ｈの吐出口が重溶媒供給管１０Ｈを介してＴ字管１１の下向流入口１２Ｈに接続されている。
【００２５】
この液液分離機構４は、反応管２から流出した軽溶媒ＬＳ及び重溶媒ＨＳを一時貯留して比重分離させる観察窓１３ａ付の分離槽１３と、該分離槽１３の上面側に形成された生成物回収用の軽溶媒流出口１４Ｌからタンク１５Ｌに至る軽溶媒流出系１６Ｌと、その底面側に形成された重溶媒流出口１４Ｈからタンク１５Ｈに至る重溶媒流出系１６Ｈとを備えると同時に、軽溶媒ＬＳと重溶媒ＨＳを分離状態に維持する温度制御装置４Ｔが必要に応じて設けられている。
【００２６】
また、液液分離機構４は、軽溶媒ＬＳ及び重溶媒ＨＳの流量比を可変制御して分離層１３に形成される界面位置を一定に維持する界面位置制御装置１７を備えている。
この界面位置制御装置１７は、その入力側に、分離槽１３に形成された界面位置を画像、吸光度、電気伝導度、静電容量、示差屈折率等により光学的・電気的に検出する界面センサ１８が接続され、その出力側に軽溶媒流出系１６Ｌを流れる軽溶媒の流量をコントロールするポンプ１９が接続され、界面センサ１７の出力に基づいてポンプ１９の吐出量をコントロールすることにより軽溶媒ＬＳ及び重溶媒ＨＳの流量比を可変制御している。
なお、分離槽１３に軽溶媒ＬＳ及び重溶媒ＨＳの中間の比重を有するフロート栓を設け、界面が下がったときにフロート栓で重溶媒流出口１４Ｈを閉鎖すると共に軽溶媒流出口１４Ｌを開放し、界面が上がったときにフロート栓で軽溶媒流出口１４Ｌを閉鎖すると共に重溶媒流出口１４Ｈを開放するようにしてもよい。
【００２７】
以上が本発明の一例構成であって、次にその作用について説明する。
本例では、軽溶媒ＬＳとしてシクロヘキサン、重溶媒としてＤＭＦ／ＤＭＡ溶液を用いると共に、第一原料Ｘとしてシクロヘキサン可溶性担体結合フェニルアラニン−Ｆｍｏｃ（〔ＳＣ〕−Ｐｈｅ−Ｆｍｏｃ），第二原料Ｙとして３％ＤＢＵを用いた。
各溶媒供給系３Ｌ及び３Ｈから各原料Ｘ及びＹを溶媒ＬＳ及びＨＳと共にポンプ９Ｌ及び９Ｈで同量ずつ供給すると、反応管２の上半分を軽溶媒ＬＳが流れ、下半分を重溶媒ＨＳが流れる。
したがって、軽溶媒ＬＳに溶けている第一原料Ｘと、重溶媒ＨＳに溶けている第二原料Ｙが、その界面で接触する。
反応管２内は温度制御装置５により反応に適した温度に設定されているから、第一原料Ｘ及び第二原料Ｙが反応し、生成物Ｚとして、シクロヘキサン可溶性担体結合フェニルアラニン−ＮＨ２が生成される。
軽溶媒ＬＳは生成物Ｚを溶かし、重溶媒ＨＳは生成物Ｚを溶かさないので、生成物Ｚは軽溶媒ＬＳに溶けて液液分離機構４に運ばれる。
【００２８】
液液分離機構４では、生成物Ｚの溶けた軽溶媒ＬＳと、未反応第二原料Ｙが溶けた重溶媒ＨＳが、分離槽１３に一時貯留されて界面を形成し比重の違いにより上下に分離する。
軽溶媒ＬＳは、分離槽１３の上面側に形成された軽溶媒流出口１４Ｌからポンプ１９によりタンク１５Ｌに回収され、重溶媒ＨＳは分離槽１３の下面側に形成された重溶媒流出口１４Ｈから自重によりタンク１５Ｈに流出される。
ここで、軽溶媒ＬＳと重溶媒ＨＳが、温度制御装置５の設定温度と異なる温度でより顕著な相分離性を呈する場合は、液液分離機構４の分離槽１３が温度制御装置４Ｔにより最適な相分離温度に維持される。
【００２９】
このとき、界面センサ１８により界面位置が検出され、予め設定された中立域より上方に移動したときは、ポンプ１９の吐出量を減少させて軽溶媒ＬＳの流量を低減させることにより、軽溶媒ＬＳと重溶媒ＨＳの流量比を調整し、界面位置を中立域に戻す。
また、界面位置が予め設定された中立域より下方に移動したときは、ポンプ１９の吐出量を増大させて軽溶媒ＬＳの流量を増加させることにより、軽溶媒ＬＳと重溶媒ＨＳの流量比を調整し、界面位置を中立域に戻す。
【００３０】
これにより、軽溶媒流出系１６Ｌを介して生成物を回収するタンク１５Ｌに重溶媒ＨＳが混入することがなく、したがって、タンク１５Ｌには第二原料Ｙなどの不純物が混入しないので、回収された軽溶媒ＬＳから生成物Ｚのみを容易に抽出できる。
また逆に、重溶媒流出系１６Ｈを介して生成物Ｚが溶けた軽溶媒ＬＳが流出することがないので、生成物Ｚを高効率で回収できる。
【００３１】
なお、上述の説明では、生成物Ｚが軽溶媒ＬＳに溶ける場合について説明したが、重溶媒ＨＳに溶けている場合は、重溶媒流出系１６Ｈのタンク１５Ｈに回収した重溶媒ＨＳから生成物Ｚを抽出すればよい。
また、界面位置制御装置１７により吐出量制御されるポンプ１９を軽溶媒流出系１６Ｌにのみ介装した場合について説明したが、ポンプ１９を重溶媒流出系１６Ｈにのみ介装させても、双方に介装させてもよい。
【実施例２】
【００３２】
図３は本発明に係るフロー式化学反応システムの他の実施形態を示す。図１及び図２と共通する部分は同一符号を付して詳細説明を省略する。
本例のフロー式化学反応システム２１では、軽溶媒ＬＳ及び重溶媒ＨＳとして温度に応じて相溶性／相分離性を呈する溶媒を用い、反応管２２の上流側から下流側に向って相溶温度領域Ｄと相分離温度領域Ｓが順に形成されている。
【００３３】
本例の反応管２２は可撓性のある耐薬品性チューブが用いられている。
相溶温度領域Ｄ及び相分離温度領域Ｓは、熱媒として水を用いた熱媒槽２３Ｄ及び２３Ｓで形成され、その水温を個別にコントロールする温度制御装置２４Ｄ及び２４Ｓが設けられ、相溶温度領域Ｄの熱媒槽２３Ｄの水温が例えば５０℃程度の相溶温度に維持され、相分離温度領域Ｓの熱媒槽２３Ｓの水温が例えば室温（２５℃）の相分離温度に維持されている。
そして、反応管２２はループ状に巻かれた状態で夫々の熱媒槽２３Ｄ及び２３Ｓに沈められており、これにより相溶温度領域Ｄの熱媒槽２３Ｄに沈められた部分で軽溶媒ＬＳと重溶媒ＨＳが完全に溶け合う相溶性を呈し、相分離温度領域Ｓの熱媒槽２３Ｓに沈められた部分で軽溶媒ＬＳと重溶媒ＨＳが完全に分離する相分離性を呈する。
また、液液分離機構４には、軽溶媒ＬＳと重溶媒ＨＳを最適な分離温度に維持する温度制御装置４Ｔが必要に応じて設けられている。
なお、それ以外の構成は図１に示すフロー式化学反応システム１と同様である。
【００３４】
本例では、軽溶媒ＬＳとしてシクロヘキサン、重溶媒としてＤＭＦ／ＤＭＡ溶液を用いると共に、第一原料Ｘとしてシクロヘキサン可溶性担体結合フェニルアラニン−ＮＨ２（〔ＳＣ〕−Ｐｈｅ−ＮＨ２）、第二原料ＹとしてＦｍｏｃ−プロリン−ｔ−ブトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＢｔ）を用いた。
各溶媒供給系３Ｌ及び３Ｈから各原料Ｘ及びＹを溶媒ＬＳ及びＨＳと共にポンプ９Ｌ及び９Ｈで同量ずつ供給すると、これら各溶媒ＬＳ及びＨＳは室温で相分離性を呈するので、反応管２内で混ざり合うことなく相溶温度領域Ｄに達する。
【００３５】
相溶温度領域Ｄでは、反応管２の内部温度が５０℃程度の相溶温度に維持されているので、軽溶媒ＬＳ及び重溶媒ＨＳが互いに溶け合って、夫々に溶けている第一原料Ｘ及び第二原料Ｙが接触して反応し、生成物Ｚとしてシクロヘキサン可溶性担体結合フェニルアラニン−プロリン−Ｆｍｏｃ（〔ＳＣ〕−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｆｍｏｃ）が生成され、相分離温度領域Ｓに送られる。
【００３６】
相分離温度領域Ｓでは、反応管２の内部温度が２５℃程度の相分離温度に維持されているので、軽溶媒ＬＳと重溶媒ＨＳが完全に相分離を起こす。
そして、軽溶媒ＬＳは生成物Ｚを溶かし、重溶媒ＨＳは生成物Ｚを溶かさないので、生成物Ｚは軽溶媒ＬＳに溶けて反応管２内を流れて液液分離機構４に運ばれる。
【００３７】
液液分離機構４では、図１で示したフロー式化学反応システム１と同様に、比重により軽溶媒ＬＳと重溶媒ＨＳが分離されて、生成物Ｚが軽溶媒ＬＳに溶けてタンク１５Ｌに回収されるので、回収された軽溶媒ＬＳから生成物Ｚのみを抽出できる。
ここで、軽溶媒ＬＳと重溶媒ＨＳの相分離温度が例えば室温より低い場合には、相分離領域Ｓが最適な相分離温度（例えば０℃）に設定され、液液分離機構４の分離槽１３も温度制御装置４Ｔにより相分離温度に維持される。
【実施例３】
【００３８】
図５は本発明に係るフロー式化学反応システムの他の実施形態を示す。図１及び図３と共通する部分は同一符号を付して詳細説明を省略する。
本例のフロー式化学反応システム３１は、上流側から下流側へ反応管３２Ａ〜３２Ｃが多段に連結されており、第一反応管３２Ａで第一原料Ｘと第二原料Ｙ１を反応させて生成物Ｚ１を生成し、この生成物Ｚ１を第二反応管３２Ｂの第一原料として他の第二原料Ｙ２と反応させて生成物Ｚ２を生成し、この生成物Ｚ２を第三反応管３２Ｃの第一原料としてさらに他の第二原料Ｙ３と反応させて生成物Ｚ３を生成する。
【００３９】
第一反応管３２Ａには、その上流側に、第一原料Ｘを軽溶媒ＬＳと共に供給する軽溶媒供給系３Ｌと、第二原料Ｙ１を重溶媒ＨＳ１と共に供給する重溶媒供給系３Ｈが接続され、下流側には、軽溶媒ＬＳと重溶媒ＨＳ１とを比重分離する液液分離機構４Ａが接続され、生成物Ｚ１が溶けている軽溶媒ＬＳを液液分離機構４Ａから第二反応管３２Ｂに供給する軽溶媒供給系３３Ｌが形成されると共に、重溶媒ＨＳ１をタンク３４へ排出する重溶媒流出系３５が形成されている。
なお、第一反応管３２Ａは、相溶／相分離性溶媒を反応させるため、図３に示すフロー式化学反応システム２１と同様、可撓性のある耐薬品性チューブが用いられており、その上流側から下流側に向って相溶温度領域Ｄと相分離温度領域Ｓが順に形成されており、その構成も、フロー式化学反応システム２１と同様である。
【００４０】
第二反応管３２Ｂは、その上流側に、第一反応管３２Ａから連通する軽溶媒供給系３３Ｌと、第二原料Ｙ２を重溶媒ＨＳ２と共に供給する重溶媒供給系３３Ｈが接続され、下流側には、軽溶媒ＬＳと重溶媒ＨＳ２とを比重分離する液液分離機構４Ｂが接続され、生成物Ｚ２が溶けている軽溶媒ＬＳを液液分離機構４Ｂから第三反応管３２Ｃに供給する軽溶媒供給系３６Ｌが形成されると共に、重溶媒ＨＳ２をタンク３７へ排出する重溶媒流出系３８が形成されている。
【００４１】
第三反応管３２Ｃは、その上流側に、第二反応管３２Ｂから連通する軽溶媒供給系３６Ｌと、第二原料Ｙ３を重溶媒ＨＳ３と共に供給する重溶媒供給系３６Ｈが接続され、下流側に、軽溶媒ＬＳと重溶媒ＨＳ３とを比重分離する液液分離機構４Ｃが接続され、生成物Ｚ３が溶けている軽溶媒ＬＳを液液分離機構４Ｃからタンク１５Ｌに回収する軽溶媒流出系１６Ｌと、重溶媒ＨＳ３をタンク１５Ｈへ排出する重溶媒流出系１６Ｈが形成されている。
【００４２】
また、液液分離機構４Ａ〜４Ｃは、軽溶媒ＬＳ及び重溶媒ＨＳ１〜ＨＳ３の流量比を可変制御して分離層１３に形成される界面位置を一定に維持する界面位置制御装置１７を備えている。
この界面位置制御装置１７の構成は、図１に示すフロー式化学反応システム１で用いたものと同様である。
【００４３】
本例によれば、第一反応管３２Ａにおいて、軽溶媒ＬＳとしてシクロヘキサン、重溶媒ＨＳ１としてＤＭＦ／ＤＭＡ溶液を用いると共に、第一原料Ｘとしてシクロヘキサン可溶性担体結合フェニルアラニン−ＮＨ２（〔ＳＣ〕−Ｐｈｅ−ＮＨ２）、第二原料Ｙ１としてＦｍｏｃ−プロリン−ｔ−ブトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＢｔ）を用い、各溶媒供給系３Ｌ及び３Ｈから供給する。
各原料Ｘ及びＹ１を溶媒ＬＳ及びＨＳ１と共にポンプ９Ｌ及び９Ｈで同量ずつ供給すると、夫々に溶けている第一原料Ｘ及び第二原料Ｙ１が相溶温度領域Ｄで接触して反応し、生成物Ｚ１としてシクロヘキサン可溶性担体結合フェニルアラニン−プロリン−Ｆｍｏｃ（〔ＳＣ〕−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｆｍｏｃ）が生成され、液液分離機構４Ａで軽溶媒ＬＳと重溶媒ＨＳ１に分離される。
【００４４】
次いで、第二反応管３２Ｂに、軽溶媒供給系３３Ｌから生成物Ｚ１を第一原料として供給すると共に、重溶媒供給系３３Ｈから第二原料Ｙ２として３％ＤＢＵを重溶媒ＨＳ２に溶かして供給すると、その界面で各原料が接触し、生成物Ｚ２としてシクロヘキサン可溶性担体結合フェニルアラニン−プロリン−ＮＨ２（〔ＳＣ〕−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＮＨ２）が生成され、液液分離機構４Ｂで軽溶媒ＬＳと重溶媒ＨＳ２に分離される。
【００４５】
最後に、第三反応管３２Ｃに、軽溶媒供給系３６Ｌから生成物Ｚ２を第一原料として供給すると共に、重溶媒供給系３６Ｌから第二原料Ｙ３としてＦｍｏｃ−イソロイシン−ｔ−ブトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＢｔ）を重溶媒ＨＳ３となるＤＭＦ／ＤＭＡ溶液に溶かして供給すると、相溶温度領域Ｄで各溶媒ＬＳ及びＨＳが互いに溶解し、夫々に溶けている生成物（第一原料）Ｚ２及び第二原料Ｙ３が接触して反応し、生成物Ｚ３となるシクロヘキサン可溶性担体結合フェニルアラニン−プロリン−イソロイシン−Ｆｍｏｃ（〔ＳＣ〕−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｆｍｏｃ）が生成され、液液分離機構４Ｃで軽溶媒ＬＳと重溶媒ＨＳ３に分離される。
【００４６】
液液分離機構４Ｃでは、生成物Ｚ３の溶けた軽溶媒ＬＳと、未反応第二原料Ｙ３が溶けた重溶媒ＨＳ３が、分離槽１３に一時貯留されて界面を形成し比重の違いにより上下に分離する。
軽溶媒ＬＳは、分離槽１３の上面側に形成された軽溶媒流出口１４Ｌからポンプ１９によりタンク１５Ｌに連続的に回収され、重溶媒ＨＳは分離槽１３の下面側に形成された重溶媒流出口１４Ｈから自重によりタンク１５Ｈに流出される。
したがって、回収された軽溶媒ＬＳから生成物Ｚ３を抽出すれば、目的とする生成物Ｚ３が得られる。
【００４７】
なお、いずれの液液分離機構４Ａ〜４Ｃでも、界面センサ１８により界面位置が検出され、予め設定された中立域より上下に変動したときは、界面位置制御装置１７により中立域に戻るように制御される。
これにより、各液液分離機構４Ａ〜４Ｃでは軽溶媒ＬＳと重溶媒ＨＳ１〜ＨＳ３が混入することがなく、したがって、最終的にタンク１５Ｌには第二原料Ｙなどの不純物が混入しないので、回収された軽溶媒ＬＳから生成物Ｚのみを容易に抽出できる。
また逆に、各液液分離機構４Ａ〜４Ｃから各生成物Ｚ１〜Ｚ３が軽溶媒ＬＳと共に重溶媒流出系３５，３８、１６Ｈに流出することがないので、生成物Ｚを高効率で回収することができる。
【００４８】
このように本例では、軽溶媒供給系３Ｌから第一反応管３２Ａに第一原料Ｘを供給すると共に、各反応管３２Ａ〜３２Ｃの夫々に各重溶媒供給系３Ｈ、３３Ｈ、３６Ｈから第二原料Ｙ１〜Ｙ３を供給すると、各反応管３２Ａ〜３２Ｃで生成物Ｚ１〜Ｚ３が順次生成され、目的とする生成物Ｚ３が軽溶媒ＬＳと共に連続的にタンク１５Ｌに回収されるので、この軽溶媒ＬＳから生成物Ｚ３を抽出することができる。
【産業上の利用可能性】
【００４９】
以上述べたように、本発明は、比重が異なる二種類の溶媒を用いて、原料を供給しながらこれらを反応させて、ペプチド、蛋白質、ＤＮＡ、ＲＮＡ、多糖類などのオリゴマーやポリマー類などを連続的に回収する用途に適用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
【図１】本発明に係るフロー式化学反応システムの説明図。
【図２】その使用方法を示す説明図。
【図３】他の実施形態を示す説明図。
【図４】その使用方法を示す説明図。
【図５】さらに他の実施形態を示す説明図。
【図６】その使用方法を示す説明図。
【符号の説明】
【００５１】
１、２１、３１ フロー式化学反応システム
２、２２、３２Ａ〜３２Ｃ 反応管
３Ｌ、３３Ｌ、３６Ｌ 軽溶媒供給系
３Ｈ、３３Ｈ、３６Ｈ 重溶媒供給系
４、４Ａ〜４Ｃ 液液分離機構
【技術分野】
【０００１】
本発明は、比重が異なる軽溶媒及び重溶媒を用いて二種類以上の原料を反応させ、生成物を連続的に回収するフロー式化学反応システム及び方法に関し、特に、ペプチド、蛋白質、ＤＮＡ、ＲＮＡ、多糖類などのオリゴマー、ポリマー類の生成に適している。
【背景技術】
【０００２】
近年、核酸（ＤＮＡ）、タンパク質に続く第三の鎖状生命分子として、糖鎖分子が注目されている。
糖鎖とは、グルコースやガラクトース等の８種類の単糖がつながったものであり、一般的には、数個〜十数個の単糖がつながった糖鎖をオリゴ糖、それ以上のものが多糖と呼ばれている。
【０００３】
また、糖とアミノ酸がつながった糖ペプチドや糖タンパクも同様に注目されている。
糖鎖、糖ペプチド、糖タンパクの性質を解明することにより、新しい原理に基づく医薬品や食品を開発することができ、さらには、病気の予防や治療に役立てることができるなど幅広い応用が期待される。
【０００４】
この基礎研究としてまず糖鎖を人工的に合成するため、温度に応じて相溶状態と相分離状態とに可逆的に変化する溶媒システムを用いて糖鎖ペプチドなどを合成する方法が提案されている。
【特許文献１】特開２００３−１８３２９８号公報
【０００５】
これは、第一原料及び第二原料を反応させて生成物を生成する際に、比重が異なり、常温で相分離性／５０℃前後で相溶性を呈する二種類の溶媒を用いる。
そして、例えば、比重の軽い軽溶媒としては第一原料及び生成物を溶かし第二原料を溶かさない液体が選定され、比重の重い重溶媒としては第一原料及び生成物を溶かさず第二原料を溶かす液体が選定されている。
【０００６】
そして、まず、第一原料を溶かした軽溶媒と、第二原料を溶かした重溶媒を反応容器に所定量注入すると、常温で溶媒同士が相分離性を呈し、軽溶媒と重溶媒が分離される。
次いで、反応容器を５０℃に加熱して攪拌させると、溶媒同士が相溶性を呈して溶け合うので、夫々の溶媒中に溶けていた第一原料及び第二原料が相溶性溶媒中で反応し、生成物が生成される。
最後に、溶媒を常温に戻すと、溶媒同士が相分離性を呈し、軽溶媒と重溶媒が分離され、生成された生成物は重溶媒には溶けないので軽溶媒中に存在することとなり、この軽溶媒中から生成物を抽出することにより目的とする生成物が得られる。
【０００７】
しかしながら、このようなバッチ処理は非効率的であり、反応を行う度に溶媒を入れ替えたり、昇温／降温させて温度コントロールするのも面倒であり、自動化するには困難であった。
特に、目的とする生成物を得るのに反応を何回も繰り返さなければならない場合は、生成物が溶けた軽溶媒を別の反応容器に移して、次に反応させる第二原料を溶かした重溶媒を入れ、同様の反応処理を必要な回数だけ繰り返さなければならないという面倒があった。
【０００８】
また、温度に応じて相溶状態と相分離状態に可逆的に変化する溶媒システムを用いてペプチドなどを連続的に合成する方法が提案されている。
【特許文献２】国際公開第２００４／２４３１５号パンフレット
【０００９】
これは、出発物を触媒存在下で反応させて生成物を得る際に、比重が異なり温度に応じて相溶性／相分離性を呈する二種類の溶媒を用いる。
そして、例えば、比重の軽い軽溶媒としては出発物及び目的とする生成物を溶かすことができ、触媒を溶かさない非極性溶媒が用いられ、比重の重い重溶媒としては出発物及び目的とする生成物を溶かさず、触媒を溶かすことのできる極性溶媒が用いられる。
【００１０】
反応容器は、内部の任意の部分領域を挟んでその上下の領域が相分離状態となる温度に維持されると共に、その中間領域が相溶状態となる温度に維持され、光・電気等の反応促進エネルギーを必要に応じて容器内に供給する反応促進装置を備えている。
【００１１】
そして、まず、出発物を溶かした非極性溶媒と触媒を溶かした極性溶媒を反応容器に注入すると、相溶状態となっている部分で溶媒同士が溶け合うので、出発物が触媒存在下で反応して目的とする生成物が得られる。
【００１２】
しかしながら、従来より、相分離状態となった非極性溶媒と極性溶媒は定常状態を保つことが難しく、また、定常状態を保つことのできない二種類の溶媒を連続的に分離する機構も提案されていなかった。
【００１３】
なお、界面を形成する二種類の溶媒系を用いた反応システムでは、上述したように温度に応じて相溶状態と相分離状態に可逆的に変化する溶媒系を用いる場合のほか、水及び有機溶媒の二相系において相間移動触媒を用いた反応システムや、フッ素化されたアルカン類と一般の低極性溶媒を組み合わせたフッ素系相溶性二相反応システムがある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
そこで本発明は、比重が異なる二種類の溶媒を移し変えることなく反応を進行させた後、各溶媒を分離することにより一方の溶媒に溶けた生成物を連続的に回収できるようにすることを技術的課題としている。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
この課題を解決するために、本発明は、比重が異なる軽溶媒及び重溶媒を用い、軽溶媒に溶かした第一原料と、重溶媒に溶かした第二原料を反応管で反応させて、軽溶媒及び重溶媒のいずれか一方にのみ溶ける生成物を連続的に回収するフロー式化学反応システムであって、前記反応管は、その上流側に、第一原料を軽溶媒と共に供給する軽溶媒供給系と、第二原料を重溶媒と共に供給する重溶媒供給系が接続され、その下流側に、軽溶媒と重溶媒とを比重分離する液液分離機構が設けられた管路で形成されたことを特徴とする。
【００１６】
また、軽溶媒及び重溶媒として温度に応じて相溶性／相分離性を呈する溶媒を用いる場合には、前記反応管の上流側から下流側に向って相溶温度領域と相分離温度領域を順に形成した。
さらに、複数の反応を連続的に行わせる場合には、反応管が多段に設けられて、各反応管には各段毎に第一原料又は第二原料を供給する溶媒供給系と、上流側の反応管で生成された生成物を下流側の反応管の第一原料又は第二原料として供給する溶媒供給系を備えればよい。
また、好ましくは、液液分離機構として、反応管から流出した軽溶媒及び重溶媒を一時貯留して比重分離させる分離槽と、該分離槽の上面側から軽溶媒を流出させる軽溶媒流出系と、その底面側から重溶媒を流出させる重溶媒流出系とを備えており、さらに好ましくは、分離槽から流出される軽溶媒及び重溶媒の流量比を可変制御して界面位置を一定に維持する界面位置制御装置を備えている。
【発明の効果】
【００１７】
本発明のフロー式化学反応システムによれば、反応管内を流れる軽溶媒と重溶媒が相溶性を呈さない場合はその界面で、夫々に溶けている第一原料と第二原料が接触して反応した後、反応管が流出した軽溶媒と重溶媒とを比重分離すると、軽溶媒及び重溶媒のいずれか一方にのみ溶ける生成物を連続的に回収することができる。
また、軽溶媒と重溶媒が相溶性を呈する場合は、相溶領域で夫々に溶けている第一原料と第二原料が接触して反応した後、相分離領域で軽溶媒と重溶媒が分離されるので、同様に反応管から流出した軽溶媒と重溶媒とを比重分離することができ、軽溶媒及び重溶媒のいずれか一方にのみ溶ける生成物を連続的に回収することができる。
【００１８】
また、反応管を多段に接続して、上流側の反応管で生成された生成物を下流側の反応管の第一原料として順送りすることにより、夫々の反応管で順次反応を行わせれば、最終目的とする生成物を得るために何度も反応を繰り返さなければならない場合に溶媒を流すだけで複数種類の反応を順次行わせることができるという効果がある。
さらに、軽溶媒及び重溶媒を分離槽に一時貯留してその界面位置を調整しながら比重分離を行えば、界面位置を定常状態に維持したまま軽溶媒と重溶媒を確実に分離することができるという効果がある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本例では、軽溶媒と重溶媒を移し変えることなく反応を進行させた後、各溶媒を分離することにより一方の溶媒に溶けた生成物を連続的に回収するという課題を達成するために、反応管で各溶媒を流しながら接触させることにより夫々の原料同士を反応させ、その下流側で、軽溶媒と重溶媒とを比重分離することにより、軽溶媒及び重溶媒のいずれか一方にのみ溶ける生成物を連続的に回収するようにした。
【００２０】
また、軽溶媒と重溶媒を連続的に且つ安定して分離することができるように、分離槽から流出される軽溶媒及び重溶媒の流量比を可変制御して界面位置を一定に維持する界面位置制御装置を備えた。
【００２１】
図１は本発明に係るフロー式化学反応システムの説明図、図２はその使用方法を示す説明図、図３は他の実施形態を示す説明図、図４はその使用方法を示す説明図、図５はさらに他の実施形態を示す説明図、図６はその使用方法を示す説明図である。
【実施例１】
【００２２】
図１に示すフロー式化学反応システム１は、比重が異なる軽溶媒ＬＳ及び重溶媒ＨＳを用い、軽溶媒ＬＳに溶かした第一原料Ｘと、重溶媒ＨＳに溶かした第二原料Ｙを反応させて、軽溶媒ＬＳ及び重溶媒ＨＳのいずれか一方、例えば軽溶媒ＬＳにのみ溶ける生成物Ｚを連続的に回収するものである。
【００２３】
このフロー式化学反応システム１は、略水平に設置された反応管２の上流側に、第一原料Ｘを軽溶媒ＬＳと共に供給する軽溶媒供給系３Ｌと、第二原料Ｙを重溶媒ＨＳと共に供給する重溶媒供給系３Ｈが接続され、下流側には、軽溶媒ＬＳと重溶媒ＨＳとを比重分離する液液分離機構４が接続されている。
反応管２には、管内を第一原料Ｘと第二原料Ｙが反応する最適な反応温度に維持する温度制御装置５がその周囲に設けられている。
【００２４】
軽溶媒供給系３Ｌは、軽溶媒ＬＳのみを貯留した溶媒タンク６Ｌと、第一原料Ｘを溶かした軽溶媒ＬＳを貯留した原料タンク７Ｌが、切換バルブ８Ｌを介してポンプ９Ｌに接続され、ポンプ９Ｌの吐出口が軽溶媒供給管１０Ｌを介して反応管２の上流端に設けられたＴ字管１１の上向流入口１２Ｌに接続されている。
重溶媒供給系３Ｈは、重溶媒ＨＳのみを貯留した溶媒タンク６Ｈと、第二原料Ｙを溶かした重溶媒ＨＳを貯留した原料タンク７Ｈが、切換バルブ８Ｈを介してポンプ９Ｈに接続され、ポンプ９Ｈの吐出口が重溶媒供給管１０Ｈを介してＴ字管１１の下向流入口１２Ｈに接続されている。
【００２５】
この液液分離機構４は、反応管２から流出した軽溶媒ＬＳ及び重溶媒ＨＳを一時貯留して比重分離させる観察窓１３ａ付の分離槽１３と、該分離槽１３の上面側に形成された生成物回収用の軽溶媒流出口１４Ｌからタンク１５Ｌに至る軽溶媒流出系１６Ｌと、その底面側に形成された重溶媒流出口１４Ｈからタンク１５Ｈに至る重溶媒流出系１６Ｈとを備えると同時に、軽溶媒ＬＳと重溶媒ＨＳを分離状態に維持する温度制御装置４Ｔが必要に応じて設けられている。
【００２６】
また、液液分離機構４は、軽溶媒ＬＳ及び重溶媒ＨＳの流量比を可変制御して分離層１３に形成される界面位置を一定に維持する界面位置制御装置１７を備えている。
この界面位置制御装置１７は、その入力側に、分離槽１３に形成された界面位置を画像、吸光度、電気伝導度、静電容量、示差屈折率等により光学的・電気的に検出する界面センサ１８が接続され、その出力側に軽溶媒流出系１６Ｌを流れる軽溶媒の流量をコントロールするポンプ１９が接続され、界面センサ１７の出力に基づいてポンプ１９の吐出量をコントロールすることにより軽溶媒ＬＳ及び重溶媒ＨＳの流量比を可変制御している。
なお、分離槽１３に軽溶媒ＬＳ及び重溶媒ＨＳの中間の比重を有するフロート栓を設け、界面が下がったときにフロート栓で重溶媒流出口１４Ｈを閉鎖すると共に軽溶媒流出口１４Ｌを開放し、界面が上がったときにフロート栓で軽溶媒流出口１４Ｌを閉鎖すると共に重溶媒流出口１４Ｈを開放するようにしてもよい。
【００２７】
以上が本発明の一例構成であって、次にその作用について説明する。
本例では、軽溶媒ＬＳとしてシクロヘキサン、重溶媒としてＤＭＦ／ＤＭＡ溶液を用いると共に、第一原料Ｘとしてシクロヘキサン可溶性担体結合フェニルアラニン−Ｆｍｏｃ（〔ＳＣ〕−Ｐｈｅ−Ｆｍｏｃ），第二原料Ｙとして３％ＤＢＵを用いた。
各溶媒供給系３Ｌ及び３Ｈから各原料Ｘ及びＹを溶媒ＬＳ及びＨＳと共にポンプ９Ｌ及び９Ｈで同量ずつ供給すると、反応管２の上半分を軽溶媒ＬＳが流れ、下半分を重溶媒ＨＳが流れる。
したがって、軽溶媒ＬＳに溶けている第一原料Ｘと、重溶媒ＨＳに溶けている第二原料Ｙが、その界面で接触する。
反応管２内は温度制御装置５により反応に適した温度に設定されているから、第一原料Ｘ及び第二原料Ｙが反応し、生成物Ｚとして、シクロヘキサン可溶性担体結合フェニルアラニン−ＮＨ２が生成される。
軽溶媒ＬＳは生成物Ｚを溶かし、重溶媒ＨＳは生成物Ｚを溶かさないので、生成物Ｚは軽溶媒ＬＳに溶けて液液分離機構４に運ばれる。
【００２８】
液液分離機構４では、生成物Ｚの溶けた軽溶媒ＬＳと、未反応第二原料Ｙが溶けた重溶媒ＨＳが、分離槽１３に一時貯留されて界面を形成し比重の違いにより上下に分離する。
軽溶媒ＬＳは、分離槽１３の上面側に形成された軽溶媒流出口１４Ｌからポンプ１９によりタンク１５Ｌに回収され、重溶媒ＨＳは分離槽１３の下面側に形成された重溶媒流出口１４Ｈから自重によりタンク１５Ｈに流出される。
ここで、軽溶媒ＬＳと重溶媒ＨＳが、温度制御装置５の設定温度と異なる温度でより顕著な相分離性を呈する場合は、液液分離機構４の分離槽１３が温度制御装置４Ｔにより最適な相分離温度に維持される。
【００２９】
このとき、界面センサ１８により界面位置が検出され、予め設定された中立域より上方に移動したときは、ポンプ１９の吐出量を減少させて軽溶媒ＬＳの流量を低減させることにより、軽溶媒ＬＳと重溶媒ＨＳの流量比を調整し、界面位置を中立域に戻す。
また、界面位置が予め設定された中立域より下方に移動したときは、ポンプ１９の吐出量を増大させて軽溶媒ＬＳの流量を増加させることにより、軽溶媒ＬＳと重溶媒ＨＳの流量比を調整し、界面位置を中立域に戻す。
【００３０】
これにより、軽溶媒流出系１６Ｌを介して生成物を回収するタンク１５Ｌに重溶媒ＨＳが混入することがなく、したがって、タンク１５Ｌには第二原料Ｙなどの不純物が混入しないので、回収された軽溶媒ＬＳから生成物Ｚのみを容易に抽出できる。
また逆に、重溶媒流出系１６Ｈを介して生成物Ｚが溶けた軽溶媒ＬＳが流出することがないので、生成物Ｚを高効率で回収できる。
【００３１】
なお、上述の説明では、生成物Ｚが軽溶媒ＬＳに溶ける場合について説明したが、重溶媒ＨＳに溶けている場合は、重溶媒流出系１６Ｈのタンク１５Ｈに回収した重溶媒ＨＳから生成物Ｚを抽出すればよい。
また、界面位置制御装置１７により吐出量制御されるポンプ１９を軽溶媒流出系１６Ｌにのみ介装した場合について説明したが、ポンプ１９を重溶媒流出系１６Ｈにのみ介装させても、双方に介装させてもよい。
【実施例２】
【００３２】
図３は本発明に係るフロー式化学反応システムの他の実施形態を示す。図１及び図２と共通する部分は同一符号を付して詳細説明を省略する。
本例のフロー式化学反応システム２１では、軽溶媒ＬＳ及び重溶媒ＨＳとして温度に応じて相溶性／相分離性を呈する溶媒を用い、反応管２２の上流側から下流側に向って相溶温度領域Ｄと相分離温度領域Ｓが順に形成されている。
【００３３】
本例の反応管２２は可撓性のある耐薬品性チューブが用いられている。
相溶温度領域Ｄ及び相分離温度領域Ｓは、熱媒として水を用いた熱媒槽２３Ｄ及び２３Ｓで形成され、その水温を個別にコントロールする温度制御装置２４Ｄ及び２４Ｓが設けられ、相溶温度領域Ｄの熱媒槽２３Ｄの水温が例えば５０℃程度の相溶温度に維持され、相分離温度領域Ｓの熱媒槽２３Ｓの水温が例えば室温（２５℃）の相分離温度に維持されている。
そして、反応管２２はループ状に巻かれた状態で夫々の熱媒槽２３Ｄ及び２３Ｓに沈められており、これにより相溶温度領域Ｄの熱媒槽２３Ｄに沈められた部分で軽溶媒ＬＳと重溶媒ＨＳが完全に溶け合う相溶性を呈し、相分離温度領域Ｓの熱媒槽２３Ｓに沈められた部分で軽溶媒ＬＳと重溶媒ＨＳが完全に分離する相分離性を呈する。
また、液液分離機構４には、軽溶媒ＬＳと重溶媒ＨＳを最適な分離温度に維持する温度制御装置４Ｔが必要に応じて設けられている。
なお、それ以外の構成は図１に示すフロー式化学反応システム１と同様である。
【００３４】
本例では、軽溶媒ＬＳとしてシクロヘキサン、重溶媒としてＤＭＦ／ＤＭＡ溶液を用いると共に、第一原料Ｘとしてシクロヘキサン可溶性担体結合フェニルアラニン−ＮＨ２（〔ＳＣ〕−Ｐｈｅ−ＮＨ２）、第二原料ＹとしてＦｍｏｃ−プロリン−ｔ−ブトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＢｔ）を用いた。
各溶媒供給系３Ｌ及び３Ｈから各原料Ｘ及びＹを溶媒ＬＳ及びＨＳと共にポンプ９Ｌ及び９Ｈで同量ずつ供給すると、これら各溶媒ＬＳ及びＨＳは室温で相分離性を呈するので、反応管２内で混ざり合うことなく相溶温度領域Ｄに達する。
【００３５】
相溶温度領域Ｄでは、反応管２の内部温度が５０℃程度の相溶温度に維持されているので、軽溶媒ＬＳ及び重溶媒ＨＳが互いに溶け合って、夫々に溶けている第一原料Ｘ及び第二原料Ｙが接触して反応し、生成物Ｚとしてシクロヘキサン可溶性担体結合フェニルアラニン−プロリン−Ｆｍｏｃ（〔ＳＣ〕−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｆｍｏｃ）が生成され、相分離温度領域Ｓに送られる。
【００３６】
相分離温度領域Ｓでは、反応管２の内部温度が２５℃程度の相分離温度に維持されているので、軽溶媒ＬＳと重溶媒ＨＳが完全に相分離を起こす。
そして、軽溶媒ＬＳは生成物Ｚを溶かし、重溶媒ＨＳは生成物Ｚを溶かさないので、生成物Ｚは軽溶媒ＬＳに溶けて反応管２内を流れて液液分離機構４に運ばれる。
【００３７】
液液分離機構４では、図１で示したフロー式化学反応システム１と同様に、比重により軽溶媒ＬＳと重溶媒ＨＳが分離されて、生成物Ｚが軽溶媒ＬＳに溶けてタンク１５Ｌに回収されるので、回収された軽溶媒ＬＳから生成物Ｚのみを抽出できる。
ここで、軽溶媒ＬＳと重溶媒ＨＳの相分離温度が例えば室温より低い場合には、相分離領域Ｓが最適な相分離温度（例えば０℃）に設定され、液液分離機構４の分離槽１３も温度制御装置４Ｔにより相分離温度に維持される。
【実施例３】
【００３８】
図５は本発明に係るフロー式化学反応システムの他の実施形態を示す。図１及び図３と共通する部分は同一符号を付して詳細説明を省略する。
本例のフロー式化学反応システム３１は、上流側から下流側へ反応管３２Ａ〜３２Ｃが多段に連結されており、第一反応管３２Ａで第一原料Ｘと第二原料Ｙ１を反応させて生成物Ｚ１を生成し、この生成物Ｚ１を第二反応管３２Ｂの第一原料として他の第二原料Ｙ２と反応させて生成物Ｚ２を生成し、この生成物Ｚ２を第三反応管３２Ｃの第一原料としてさらに他の第二原料Ｙ３と反応させて生成物Ｚ３を生成する。
【００３９】
第一反応管３２Ａには、その上流側に、第一原料Ｘを軽溶媒ＬＳと共に供給する軽溶媒供給系３Ｌと、第二原料Ｙ１を重溶媒ＨＳ１と共に供給する重溶媒供給系３Ｈが接続され、下流側には、軽溶媒ＬＳと重溶媒ＨＳ１とを比重分離する液液分離機構４Ａが接続され、生成物Ｚ１が溶けている軽溶媒ＬＳを液液分離機構４Ａから第二反応管３２Ｂに供給する軽溶媒供給系３３Ｌが形成されると共に、重溶媒ＨＳ１をタンク３４へ排出する重溶媒流出系３５が形成されている。
なお、第一反応管３２Ａは、相溶／相分離性溶媒を反応させるため、図３に示すフロー式化学反応システム２１と同様、可撓性のある耐薬品性チューブが用いられており、その上流側から下流側に向って相溶温度領域Ｄと相分離温度領域Ｓが順に形成されており、その構成も、フロー式化学反応システム２１と同様である。
【００４０】
第二反応管３２Ｂは、その上流側に、第一反応管３２Ａから連通する軽溶媒供給系３３Ｌと、第二原料Ｙ２を重溶媒ＨＳ２と共に供給する重溶媒供給系３３Ｈが接続され、下流側には、軽溶媒ＬＳと重溶媒ＨＳ２とを比重分離する液液分離機構４Ｂが接続され、生成物Ｚ２が溶けている軽溶媒ＬＳを液液分離機構４Ｂから第三反応管３２Ｃに供給する軽溶媒供給系３６Ｌが形成されると共に、重溶媒ＨＳ２をタンク３７へ排出する重溶媒流出系３８が形成されている。
【００４１】
第三反応管３２Ｃは、その上流側に、第二反応管３２Ｂから連通する軽溶媒供給系３６Ｌと、第二原料Ｙ３を重溶媒ＨＳ３と共に供給する重溶媒供給系３６Ｈが接続され、下流側に、軽溶媒ＬＳと重溶媒ＨＳ３とを比重分離する液液分離機構４Ｃが接続され、生成物Ｚ３が溶けている軽溶媒ＬＳを液液分離機構４Ｃからタンク１５Ｌに回収する軽溶媒流出系１６Ｌと、重溶媒ＨＳ３をタンク１５Ｈへ排出する重溶媒流出系１６Ｈが形成されている。
【００４２】
また、液液分離機構４Ａ〜４Ｃは、軽溶媒ＬＳ及び重溶媒ＨＳ１〜ＨＳ３の流量比を可変制御して分離層１３に形成される界面位置を一定に維持する界面位置制御装置１７を備えている。
この界面位置制御装置１７の構成は、図１に示すフロー式化学反応システム１で用いたものと同様である。
【００４３】
本例によれば、第一反応管３２Ａにおいて、軽溶媒ＬＳとしてシクロヘキサン、重溶媒ＨＳ１としてＤＭＦ／ＤＭＡ溶液を用いると共に、第一原料Ｘとしてシクロヘキサン可溶性担体結合フェニルアラニン−ＮＨ２（〔ＳＣ〕−Ｐｈｅ−ＮＨ２）、第二原料Ｙ１としてＦｍｏｃ−プロリン−ｔ−ブトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＢｔ）を用い、各溶媒供給系３Ｌ及び３Ｈから供給する。
各原料Ｘ及びＹ１を溶媒ＬＳ及びＨＳ１と共にポンプ９Ｌ及び９Ｈで同量ずつ供給すると、夫々に溶けている第一原料Ｘ及び第二原料Ｙ１が相溶温度領域Ｄで接触して反応し、生成物Ｚ１としてシクロヘキサン可溶性担体結合フェニルアラニン−プロリン−Ｆｍｏｃ（〔ＳＣ〕−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｆｍｏｃ）が生成され、液液分離機構４Ａで軽溶媒ＬＳと重溶媒ＨＳ１に分離される。
【００４４】
次いで、第二反応管３２Ｂに、軽溶媒供給系３３Ｌから生成物Ｚ１を第一原料として供給すると共に、重溶媒供給系３３Ｈから第二原料Ｙ２として３％ＤＢＵを重溶媒ＨＳ２に溶かして供給すると、その界面で各原料が接触し、生成物Ｚ２としてシクロヘキサン可溶性担体結合フェニルアラニン−プロリン−ＮＨ２（〔ＳＣ〕−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＮＨ２）が生成され、液液分離機構４Ｂで軽溶媒ＬＳと重溶媒ＨＳ２に分離される。
【００４５】
最後に、第三反応管３２Ｃに、軽溶媒供給系３６Ｌから生成物Ｚ２を第一原料として供給すると共に、重溶媒供給系３６Ｌから第二原料Ｙ３としてＦｍｏｃ−イソロイシン−ｔ−ブトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＢｔ）を重溶媒ＨＳ３となるＤＭＦ／ＤＭＡ溶液に溶かして供給すると、相溶温度領域Ｄで各溶媒ＬＳ及びＨＳが互いに溶解し、夫々に溶けている生成物（第一原料）Ｚ２及び第二原料Ｙ３が接触して反応し、生成物Ｚ３となるシクロヘキサン可溶性担体結合フェニルアラニン−プロリン−イソロイシン−Ｆｍｏｃ（〔ＳＣ〕−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｆｍｏｃ）が生成され、液液分離機構４Ｃで軽溶媒ＬＳと重溶媒ＨＳ３に分離される。
【００４６】
液液分離機構４Ｃでは、生成物Ｚ３の溶けた軽溶媒ＬＳと、未反応第二原料Ｙ３が溶けた重溶媒ＨＳ３が、分離槽１３に一時貯留されて界面を形成し比重の違いにより上下に分離する。
軽溶媒ＬＳは、分離槽１３の上面側に形成された軽溶媒流出口１４Ｌからポンプ１９によりタンク１５Ｌに連続的に回収され、重溶媒ＨＳは分離槽１３の下面側に形成された重溶媒流出口１４Ｈから自重によりタンク１５Ｈに流出される。
したがって、回収された軽溶媒ＬＳから生成物Ｚ３を抽出すれば、目的とする生成物Ｚ３が得られる。
【００４７】
なお、いずれの液液分離機構４Ａ〜４Ｃでも、界面センサ１８により界面位置が検出され、予め設定された中立域より上下に変動したときは、界面位置制御装置１７により中立域に戻るように制御される。
これにより、各液液分離機構４Ａ〜４Ｃでは軽溶媒ＬＳと重溶媒ＨＳ１〜ＨＳ３が混入することがなく、したがって、最終的にタンク１５Ｌには第二原料Ｙなどの不純物が混入しないので、回収された軽溶媒ＬＳから生成物Ｚのみを容易に抽出できる。
また逆に、各液液分離機構４Ａ〜４Ｃから各生成物Ｚ１〜Ｚ３が軽溶媒ＬＳと共に重溶媒流出系３５，３８、１６Ｈに流出することがないので、生成物Ｚを高効率で回収することができる。
【００４８】
このように本例では、軽溶媒供給系３Ｌから第一反応管３２Ａに第一原料Ｘを供給すると共に、各反応管３２Ａ〜３２Ｃの夫々に各重溶媒供給系３Ｈ、３３Ｈ、３６Ｈから第二原料Ｙ１〜Ｙ３を供給すると、各反応管３２Ａ〜３２Ｃで生成物Ｚ１〜Ｚ３が順次生成され、目的とする生成物Ｚ３が軽溶媒ＬＳと共に連続的にタンク１５Ｌに回収されるので、この軽溶媒ＬＳから生成物Ｚ３を抽出することができる。
【産業上の利用可能性】
【００４９】
以上述べたように、本発明は、比重が異なる二種類の溶媒を用いて、原料を供給しながらこれらを反応させて、ペプチド、蛋白質、ＤＮＡ、ＲＮＡ、多糖類などのオリゴマーやポリマー類などを連続的に回収する用途に適用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
【図１】本発明に係るフロー式化学反応システムの説明図。
【図２】その使用方法を示す説明図。
【図３】他の実施形態を示す説明図。
【図４】その使用方法を示す説明図。
【図５】さらに他の実施形態を示す説明図。
【図６】その使用方法を示す説明図。
【符号の説明】
【００５１】
１、２１、３１ フロー式化学反応システム
２、２２、３２Ａ〜３２Ｃ 反応管
３Ｌ、３３Ｌ、３６Ｌ 軽溶媒供給系
３Ｈ、３３Ｈ、３６Ｈ 重溶媒供給系
４、４Ａ〜４Ｃ 液液分離機構
【特許請求の範囲】
【請求項１】
比重が異なる軽溶媒及び重溶媒を用い、軽溶媒に溶かした第一原料と、重溶媒に溶かした第二原料を反応管で反応させて、軽溶媒及び重溶媒のいずれか一方にのみ溶ける生成物を連続的に回収するフロー式化学反応システムであって、
前記反応管は、その上流側に、第一原料を軽溶媒と共に供給する軽溶媒供給系と、第二原料を重溶媒と共に供給する重溶媒供給系が接続され、その下流側に、軽溶媒と重溶媒とを比重分離する液液分離機構が接続されたことを特徴とするフロー式化学反応システム。
【請求項２】
前記軽溶媒及び重溶媒として温度に応じて相溶性／相分離性を呈する溶媒を用い、前記反応管の上流側から下流側に向って相溶温度領域と相分離温度領域が順に形成された請求項１記載のフロー式化学反応システム。
【請求項３】
前記反応管が上流側から下流側へ多段に設けられ、各反応管には各段毎に第一原料又は第二原料を供給する溶媒供給系と、上流側の反応管で生成された生成物を下流側の反応管の第一原料又は第二原料として供給する溶媒供給系を備えた請求項１又は２記載のフロー式化学反応システム。
【請求項４】
前記液液分離機構として、反応管から流出した軽溶媒及び重溶媒を一時貯留して比重分離させる分離槽と、該分離槽の上面側から軽溶媒を流出させる軽溶媒流出系と、その底面側から重溶媒を流出させる重溶媒流出系とを備えた請求項１又は２記載のフロー式化学反応システム。
【請求項５】
前記分離槽から流出される軽溶媒及び重溶媒の流量比を可変制御して界面位置を一定に維持する界面位置制御装置を備えた請求項４記載のフロー式化学反応システム。
【請求項６】
比重が異なる軽溶媒及び重溶媒を用い、軽溶媒に溶かした第一原料と、重溶媒に溶かした第二原料を反応管で反応させて、軽溶媒及び重溶媒のいずれか一方にのみ溶ける生成物を連続的に回収するフロー式化学反応方法であって、
反応管の上流側から、第一原料の溶けた軽溶媒と、第二原料の溶けた重溶媒を供給して、反応管で各溶媒を流しながら接触させることにより夫々の原料同士を反応させ、その下流側で、軽溶媒と重溶媒とを比重分離することにより、軽溶媒及び重溶媒のいずれか一方にのみ溶ける生成物を連続的に回収するフロー式化学反応方法。
【請求項７】
前記軽溶媒及び重溶媒として温度に応じて相溶性／相分離性を呈する溶媒を用い、上流側から下流側に向って相溶温度領域と相分離温度領域が順に形成された前記反応管に、各溶媒を流しながら相溶温度領域で相溶状態にして反応させると共に、相分離温度領域で相分離状態にした後、軽溶媒と重溶媒とを比重分離する請求項６記載のフロー式化学反応方法。
【請求項８】
上流側から下流側へ多段に設けられた各反応管毎に第一原料又は第二原料を供給すると共に、上流側の反応管で生成された生成物を下流側の反応管の第一原料又は第二原料として供給し、最終段で生成された生成物を溶媒と共に回収する請求項６又は７記載のフロー式化学反応方法。
【請求項９】
反応管から流出した軽溶媒及び重溶媒を分離槽に一時貯留して、該分離槽の上面側から軽溶媒を流出させ、その底面側から重溶媒を流出させる請求項６又は７記載のフロー式化学反応方法。
【請求項１０】
前記分離槽から流出される軽溶媒及び重溶媒の流量比を可変制御して界面位置を一定に維持する請求項９記載のフロー式化学反応方法。
【請求項１】
比重が異なる軽溶媒及び重溶媒を用い、軽溶媒に溶かした第一原料と、重溶媒に溶かした第二原料を反応管で反応させて、軽溶媒及び重溶媒のいずれか一方にのみ溶ける生成物を連続的に回収するフロー式化学反応システムであって、
前記反応管は、その上流側に、第一原料を軽溶媒と共に供給する軽溶媒供給系と、第二原料を重溶媒と共に供給する重溶媒供給系が接続され、その下流側に、軽溶媒と重溶媒とを比重分離する液液分離機構が接続されたことを特徴とするフロー式化学反応システム。
【請求項２】
前記軽溶媒及び重溶媒として温度に応じて相溶性／相分離性を呈する溶媒を用い、前記反応管の上流側から下流側に向って相溶温度領域と相分離温度領域が順に形成された請求項１記載のフロー式化学反応システム。
【請求項３】
前記反応管が上流側から下流側へ多段に設けられ、各反応管には各段毎に第一原料又は第二原料を供給する溶媒供給系と、上流側の反応管で生成された生成物を下流側の反応管の第一原料又は第二原料として供給する溶媒供給系を備えた請求項１又は２記載のフロー式化学反応システム。
【請求項４】
前記液液分離機構として、反応管から流出した軽溶媒及び重溶媒を一時貯留して比重分離させる分離槽と、該分離槽の上面側から軽溶媒を流出させる軽溶媒流出系と、その底面側から重溶媒を流出させる重溶媒流出系とを備えた請求項１又は２記載のフロー式化学反応システム。
【請求項５】
前記分離槽から流出される軽溶媒及び重溶媒の流量比を可変制御して界面位置を一定に維持する界面位置制御装置を備えた請求項４記載のフロー式化学反応システム。
【請求項６】
比重が異なる軽溶媒及び重溶媒を用い、軽溶媒に溶かした第一原料と、重溶媒に溶かした第二原料を反応管で反応させて、軽溶媒及び重溶媒のいずれか一方にのみ溶ける生成物を連続的に回収するフロー式化学反応方法であって、
反応管の上流側から、第一原料の溶けた軽溶媒と、第二原料の溶けた重溶媒を供給して、反応管で各溶媒を流しながら接触させることにより夫々の原料同士を反応させ、その下流側で、軽溶媒と重溶媒とを比重分離することにより、軽溶媒及び重溶媒のいずれか一方にのみ溶ける生成物を連続的に回収するフロー式化学反応方法。
【請求項７】
前記軽溶媒及び重溶媒として温度に応じて相溶性／相分離性を呈する溶媒を用い、上流側から下流側に向って相溶温度領域と相分離温度領域が順に形成された前記反応管に、各溶媒を流しながら相溶温度領域で相溶状態にして反応させると共に、相分離温度領域で相分離状態にした後、軽溶媒と重溶媒とを比重分離する請求項６記載のフロー式化学反応方法。
【請求項８】
上流側から下流側へ多段に設けられた各反応管毎に第一原料又は第二原料を供給すると共に、上流側の反応管で生成された生成物を下流側の反応管の第一原料又は第二原料として供給し、最終段で生成された生成物を溶媒と共に回収する請求項６又は７記載のフロー式化学反応方法。
【請求項９】
反応管から流出した軽溶媒及び重溶媒を分離槽に一時貯留して、該分離槽の上面側から軽溶媒を流出させ、その底面側から重溶媒を流出させる請求項６又は７記載のフロー式化学反応方法。
【請求項１０】
前記分離槽から流出される軽溶媒及び重溶媒の流量比を可変制御して界面位置を一定に維持する請求項９記載のフロー式化学反応方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【公開番号】特開２００７−６１７２５（Ｐ２００７−６１７２５Ａ）
【公開日】平成１９年３月１５日（２００７．３．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−２５０４０９（Ｐ２００５−２５０４０９）
【出願日】平成１７年８月３１日（２００５．８．３１）
【出願人】（０００１３８２００）株式会社モリテックス (120)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年３月１５日（２００７．３．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年８月３１日（２００５．８．３１）
【出願人】（０００１３８２００）株式会社モリテックス (120)
【Ｆターム（参考）】
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