プロテインキナーゼインヒビターとしてのヘテロアリール誘導体
本発明の目的は、式Ｉの化合物、その医薬的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、及びラセミ体、上記化合物の調製、これらを含む医薬とその製造、ならびに癌のような疾患の抑制又は予防における上記化合物の使用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ヘテロアリール誘導体、その製造方法、これらを含有する医薬組成物、及びその製造方法と、薬剤活性物質としてのこれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼ（「ＰＫ」）は、タンパク質のチロシン、セリン、及びスレオニン上のヒドロキシ基のリン酸化を触媒する酵素である（Hunter, T., Cell 50 (1987) 823-829）。この一見単純な活性の結果は驚くべきものである：細胞の成長、分化、及び増殖、すなわち細胞の寿命のほとんどすべての面はなんらかの意味でPK活性に依存する。さらに、例えば乾癬のようにあまり生命に危険の無い疾患から神経膠芽細胞腫（脳の癌）のような極めて悪性の疾患までの多くの疾患に、異常なＰＫ活性が関連している。
【０００３】
ＰＫは、便宜的にタンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）とセリン−スレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）の２つのクラスに分類される。
【０００４】
ＰＴＫ活性の主要な面の１つは、増殖因子受容体への関与である。増殖因子受容体は細胞表面タンパク質である。増殖因子リガンドが結合すると、増殖因子受容体は細胞膜の内表面上のタンパク質と相互作用する活性型に変換される。これにより、受容体及び他のタンパク質のチロシン残基上でリン酸化が起き、種々の細胞質シグナル伝達分子との複合体が細胞内で生成され、これは次に、細胞分裂（増殖）、細胞分化、細胞成長、細胞外微小環境への代謝作用の発現などの無数の細胞応答を及ぼす。より完全な考察については、Schlessinger, J., and Ullrich, A., Neuron, 9 (1992) 383-391（これは参照することにより本明細書に組み込まれる）を参照されたい。
【０００５】
ＰＴＫ活性を有する増殖因子受容体は、受容体チロシンキナーゼ（「ＲＴＫ」）として知られている。これらは、多様な生物活性を有する膜貫通受容体の大きな群を含む。現在少なくとも１９の異なるサブファミリーのＲＴＫが同定されている。これらの一例は「ＨＥＲ」ＲＴＫと称されるサブファミリーであり、これにはＥＧＦＲ（表皮増殖因子受容体）、ＨＥＲ２（ヒト表皮増殖因子受容体２）、ＨＥＲ３、及びＨＥＲ４がある。これらのＲＴＫは、細胞外グリコシル化リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン、細胞内細胞質触媒性ドメイン（これはタンパク質上のチロシン残基をリン酸化することができる）からなる。
【０００６】
別のＲＴＫサブファミリーは、インスリン受容体（ＩＲ）、インスリン様増殖因子Ｉ受容体（ＩＴＦ−１Ｒ）、及びインスリン受容体関連受容体（ＩＲＲ）からなる。ＩＲとＩＧＦ−１Ｒは、インスリン、ＩＧＦ−Ｉ、及びＩＧＦ−IIと相互作用して、２つの完全に細胞外のグリコシル化αサブユニットと２つのβサブユニットのヘテロテトラマー（これは細胞膜を横切り、チロシンキナーゼドメインを含有する）を形成する。
【０００７】
別のＲＴＫサブファミリーは、血小板由来増殖因子受容体（「ＰＤＧＦＲ」）群と呼ばれ、これは、ＰＤＧＦＲアルファ、ＰＤＧＦＲベータ、コロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ−１Ｒ）、ｃ−ｋｉｔ、及びｆｌｔ−３を含む。これらの受容体は、５つの免疫グロブリン様ループからなるグリコシル化細胞外ドメインと細胞内ドメインからなり、ここでチロシンキナーゼドメインはキナーゼ挿入体ドメインにより中断される。
【０００８】
ＰＤＧＦＲサブファミリーとの類似性のために、特に後者の群に包含される別の群は、胎児肝臓キナーゼ（「Ｆｌｋ」）受容体サブファミリーである。細胞外免疫グロブリンループを含有するこの群は、キナーゼ挿入体ドメイン−受容体胎児肝臓キナーゼ−１（ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１）、及びｆｉｎｓ様チロシンキナーゼ１（Ｆｌｔ−１とＦｌｔ−４）から構成される。
【０００９】
チロシンキナーゼ増殖因子受容体ファミリーのさらなるメンバーは、繊維芽細胞増殖因子（「ＦＧＦ」）受容体サブグループである。この群は、４つの受容体（ＦＧＦＲ１〜４）と多くのリガンドからなる。多くの選択的スプライシングが存在するが、一般に受容体は、３つの免疫グロブリン様ループを含有するグリコシル化細胞外ドメインと細胞内ドメインからなり、ここでチロシンキナーゼ配列はキナーゼ挿入体ドメインにより中断される。
【００１０】
チロシンキナーゼ増殖因子受容体ファミリーのさらに別のメンバーはＭＥＴであり、しばしばｃ−Ｍｅｔと呼ばれ、ヒト肝細胞増殖因子受容体チロシンキナーゼ（ｈＨＧＦＲ）としても知られている。ｃ−Ｍｅｔは、原発性腫瘍増殖と転移においてある役割を果たすと考えられている。
【００１１】
公知のＲＴＫサブファミリーのより完全なリストは、Plowman et al., DN&P, 7 (1994) 334-339（これは、そこに記載された図面を含めて、あたかも完全に記載されているように、参照することにより本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【００１２】
ＲＴＫ以外に、「非受容体チロシンキナーゼ」又は「細胞質チロシンキナーゼ」と呼ぶ完全に細胞内のＰＴＫのファミリーも存在する。この後者の記載（「ＣＴＫ」と略す）が本明細書で使用される。ＣＴＫは、細胞外ドメイン及び膜貫通ドメインを含有しない。現在１１のサブファミリー（Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、ＬＩＭＫ、及びＡｃｋ）中で２４を超えるＣＴＫが同定されている。ＳｒｃサブファミリーはＣＴＫの最大のグループのようであり、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、Ｆｇｒ、及びＹｒｋを含む。ＣＴＫのさらに重要なグループは、ＡｂｌとＡｒｇとを含むＡｂｌファミリーである。ＣＴＫのより詳細な説明については、Bolen, J.B., Oncogene, 8 (1993) 2025-2031を参照されたい（これは参照することにより、あたかもその全体が記載されているように、本明細書に組み込まれる）。
【００１３】
セリン／スレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）はＣＴＫのように、主に細胞内であるが、ＳＴＫ型のいくつかの受容体キナーゼがある。ＳＴＫは最も一般的なサイトゾルキナーゼ、すなわち、細胞質の細胞小器官や細胞骨格以外の細胞質の部分でその機能を果たすキナーゼである。サイトゾルは、細胞の中間代謝活性や生合成活性のほとんどが起きる細胞内の領域であり、例えばリボゾーム上でタンパク質が合成されるのはサイトゾル内である。ＳＴＫは、ＣＤｋ２、Ｒａｆ、キナーゼのＺＣファミリー、キナーゼのＮＥＫファミリー、及びＢＵＢ１を含む。
【００１４】
ＲＴＫ、ＣＴＫ、及びＳＴＫはすべて、特に癌を含む多数の病態に関与するとされている。ＰＴＫに関連する他の病態には、特に限定されないが、乾癬、肝硬変、糖尿病、血管形成、繊維症、再狭窄、眼疾患、慢性関節リウマチ、及び他の炎症性疾患、免疫学的疾患（例えば自己免疫疾患）、心血管疾患（例えばアテローム性動脈硬化症）、及び種々の腎疾患がある。
【００１５】
癌について、腫瘍を進行させる過度の細胞増殖を説明するために提唱されている２つの主要な仮説は、ＰＫに制御されることが知られている機能に関する。すなわち、悪性の細胞増殖は、細胞分裂及び／又は分化を制御する機構中の破壊により生じることが示唆されている。多くの癌原遺伝子のタンパク質生成物は、細胞増殖と分化とを制御するシグナル伝達経路に関与することが証明されている。癌原遺伝子のこれらのタンパク質生成物には、上記の細胞外増殖因子、膜貫通増殖因子ＰＴＫ受容体（ＲＴＫ）、細胞質ＰＴＫ（ＣＴＫ）、及びサイトゾルＳＴＫがある。
【００１６】
ＰＫ関連細胞活性と多種類のヒトの疾患との明白な関連を考慮すると、ＰＫ活性を調節する方法を同定するために多大の努力がなされていることは驚くべきことではない。これらの一部は、ＰＫインヒビターとして作用する小分子を同定するために行われている。ＷＯ２００６／０６６９１３号は、イミダゾロピリジニルベンズアミド誘導体と関連化合物（例えばｓｒｃ及びｌｃｋキナーゼインヒビター）に関する。
【００１７】
ＷＯ２００４／０２４８９７号は、アレルギー疾患や増殖疾患の治療においてＩｇＥ免疫応答のモジュレーターとしてのイミダゾピリジン類に関する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は、一般式Ｉのヘテロアリール誘導体：
【化１】
（式中、
Ｒ1とＲ2は、独立に水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、又はジフルオロメトキシであり；
Ｌは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｑは、アルキレン、アルケニレン、又はシクロアルキレンであり；
ｎは、０又は１であり；
環Ａは、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ3は、ａ）水素又はアルコキシ；
ｂ）−Ｖ−フェニル（これは、フッ素、塩素、臭素、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、又は−Ｙ−アルキレン−Ｚにより、１回又は数回任意に置換される）；
ｃ）ヘテロアリール（これは、フッ素、塩素、アルキル、アルコキシ、オキソ、トリフルオロメチル、又はトリフルオロメトキシにより、１回又は数回任意に置換される）；又は
ｄ）−Ｔ−ヘテロシクリル（これは、アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、又は−Ｓ（Ｏ）2−アルキルにより、１回又は数回任意に置換される）であり；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、又は−Ｙ−アルキレン−Ｚであり；
Ｒ5は、水素、アルキル、フッ素、塩素、アルコキシ、又はシアノであり；
Ｖは、単結合又は−Ｏ−であり；
Ｔは、単結合又はアルキレンであり；
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｙは、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、又は−Ｓ（Ｏ）2−であり；
Ｚは、−ＯＲ、−ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’、シアノ、−ＮＲＲ’−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲＲ’、又は−ＮＲ−Ｓ（Ｏ）2−アルキルであり；
ＲとＲ’は、独立に水素又はアルキルである）、
及びそのすべての医薬的に許容される塩に関する。
【００１９】
本発明の化合物は、プロテインキナーゼインヒビターとしての活性を示す。多くの疾患が、プロテインキナーゼ仲介事象により引き起こされる異常な細胞応答に関連している。これらの疾患には、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経及び神経変性疾患、癌、心血管疾患、アレルギーと喘息、アルツハイマー病、又はホルモン関連疾患がある。従って、医化学分野で、治療薬として有効なプロテインキナーゼインヒビターを見つけるために多大な努力がなされている。
【００２０】
本発明の化合物は、特にキナーゼインヒビターとしての活性を示し、特にＳｒｃファミリーキナーゼインヒビター（例えば、Ｓｒｃキナーゼインヒビター）、Ａｂｌファミリーキナーゼインヒビター（例えば、Ａｂｌキナーゼインヒビター）、ＰＤＧＦＲファミリーキナーゼキナーゼインヒビター（例えば、ＰＤＧＦＲベータ又はＣＳＦ−１Ｒキナーゼインヒビター）、及びＥＧＦＲキナーゼインヒビターとしての活性を示し、従って該キナーゼに仲介される疾患の治療に有用である。
【００２１】
Ｓｒｃ、Ａｂｌ、又はＰＤＧＦＲファミリーキナーゼ阻害、及びＥＧＦＲ阻害は、腫瘍細胞株で抗増殖作用を示す。これは、Ｓｒｃ、Ａｂｌ、又はＰＤＧＦＲファミリーキナーゼインヒビター及びＥＧＦＲインヒビターが、過剰増殖性疾患（例えば、癌、特に結腸直腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、膵臓癌、胃癌、膀胱癌、卵巣癌、黒色腫、神経芽腫、子宮頚癌、腎臓癌、白血病、又はリンパ腫）の治療に有用であることを示す。
【００２２】
Ｓｒｃファミリーキナーゼはさらに、種々の他の疾患状態に関与していることが知られている。本発明の化合物はＳｒｃファミリーキナーゼインヒビターとして、特に例えば移植拒絶、炎症性腸症候群、慢性関節リウマチ、乾癬、再狭窄、アレルギー性喘息、アルツハイマー病、パーキンソン病、卒中、骨粗鬆症、及び良性腫瘍の予防と治療でＳｒｃキナーゼインヒビターとして使用される。
【００２３】
Ａｂｌファミリーキナーゼはさらに、種々の他の疾患状態に関与していることが知られている。本発明の化合物はさらにＡｂｌファミリーキナーゼインヒビターとして、特に例えば神経変性疾患、慢性関節リウマチ、及び糖尿病（Ｉ型及びII型糖尿病を含む）の予防と治療でＡｂｌキナーゼインヒビターとして使用される。
【００２４】
ＰＤＧＦＲファミリーキナーゼはさらに、種々の他の疾患状態に関与していることが知られている。本発明の化合物はさらにＰＤＧＦＲファミリーキナーゼインヒビターとして、特に例えば糖尿病（Ｉ型及びII型糖尿病を含む）、再狭窄（例えば、バルーン損傷誘導性再狭窄）、アテローム性動脈硬化症、又は肺繊維症の予防と治療でＰＤＧＦＲキナーゼインヒビターとして使用される。
【００２５】
本発明の目的は、式Ｉの化合物及びその互変異性体、医薬的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、及びラセミ体、プロテインキナーゼインヒビターとしての、特にＳｒｃ、Ａｂｌ、又はＰＤＧＦＲファミリーキナーゼインヒビター、及びＥＧＦＲキナーゼインヒビターとしての使用、上記化合物の調製、これらを含む医薬もしくは医薬組成物、その製造、ならびに疾患、特に腫瘍もしくは癌（例えば、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、膵臓癌、胃癌、膀胱癌、卵巣癌、黒色腫、神経芽腫、子宮頚癌、腎臓癌、白血病、又はリンパ腫）のような上記疾患及び障害の治療、抑制、もしくは予防における、又は対応する医薬もしくは医薬組成物の製造における上記化合物の使用である。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
発明の詳細な説明
１．定義
本明細書において用語「アルキル」は、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む飽和直鎖または分岐鎖の炭化水素を意味し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、又はｔ−ブチルを意味する。
【００２７】
本明細書において用語「アルコキシ」は、アルキルが上記のように定義されるアルキル−Ｏ−基、好ましくはメトキシを意味する。
【００２８】
本明細書において用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素、好ましくはフッ素、塩素、又は臭素、さらに好ましくはフッ素又は塩素を意味する。
【００２９】
本明細書において用語「アリール」は、６〜１０個の炭素原子を有する単環式もしくは二環式芳香環を意味する。かかるアリール基の例は、フェニル、ナフチル、好ましくはナフチルである。
【００３０】
本明細書において用語「ヘテロアリール」は、５〜１０個の環原子を有し、好ましくは５〜６個の環原子を有する単環式もしくは二環式の完全にもしくは部分的に不飽和の環系を意味し、これは、Ｎ、Ｏ、又はＳから独立に選択される最大３個のヘテロ原子、好ましくは１もしくは２個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子は炭素原子である。好ましくはヘテロアリール基は完全に不飽和である。本発明のある実施態様においてヘテロアリール基は完全に不飽和であり、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である。本発明の別の実施態様においてヘテロアリール基は、完全にもしくは部分的に不飽和であり、Ｌは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である。
【００３１】
かかる完全に不飽和のヘテロアリール基には、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニルなどがあり、好ましくはピラゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、キノリル、ピリジル、ピリダジニル、又はピリミジニルである。
【００３２】
かかる不飽和ヘテロアリール基の例には、５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルなどがあり、好ましくは３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、又は３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イルである。
【００３３】
好ましくは環Ａのヘテロアリールは、ピラゾリル、イソキサゾリル、キノリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、又は３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イルから選択される。
【００３４】
好ましくはＲ3のヘテロアリールは、ピラゾリル又はオキサゾリルから選択される。
【００３５】
本明細書において用語「ヘテロシクリル」は、５〜６個の環原子（これは、Ｎ、Ｏ、又はＳから独立に選択される最大３個のヘテロ原子、好ましくは１もしくは２個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子は炭素原子である）を有する飽和単環を意味する。好ましくは環の少なくとも１つのヘテロ原子はＮであり、残りのヘテロ原子はＮ、Ｏ、又はＳから独立に選択され、かかるヘテロシクリル基は好ましくは環Ｎ原子を介して結合される。かかる飽和ヘテロシクリル基の例には、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニルなどがあり、好ましくはモルホリニル又はピペラジニルであり、さらに好ましくはモルホリニルである。
【００３６】
本明細書において用語「アルキレン」は、１〜５個の炭素原子、好ましくは１〜３個の炭素原子を含有する飽和、直鎖または分岐鎖の、好ましくは直鎖の炭化水素、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン（１，３−プロピレン）；テトラメチレン（ブチレン）、ペンタメチレン、メチル−メチレン、ジメチル−メチレン、エチル−メチレン、メチル−エチレン（１，２−プロピレン）、エチル−エチレン、プロピル−エチレン、１−メチル−トリメチレン、２−メチル−トリメチレン、１−エチル−トリメチレン、２−エチル−トリメチレンなど、好ましくは、メチレン、エチレン、トリメチレン、ジメチル−メチレン、又はメチル−メチレンを意味する。
【００３７】
本明細書において用語「アケニレン」は、１つの２重結合と２〜５個の炭素原子、好ましくは２〜３個の炭素原子を含有する不飽和、直鎖または分岐鎖の、好ましくは直鎖の炭化水素を意味する。かかる「アルケニレン」の例は、ビニレン（エテニレン）、メチル−ビニレン１−プロペニレン、２−メチル−１−プロペニレン、１−ブテニレン、２−ブテニレン、３−ブテニレン、２−エチル−１−ブテニレン、２−ペンテニレン、３−ペンテニレン、４−ペンテニレン、４−メチル−３−ペンテニレンなど、好ましくはビニレン又はメチル−ビニレン、さらに好ましくはビニレンである。
【００３８】
本明細書において用語「シクロアルキレン」は、３〜６個の環原子、好ましくは３〜５個の環原子を含有する単環式飽和炭化水素を意味する。かかるシクロアルキレンの例は、１，２−シクロプロピレン、１，１−シクロプロピレン、１，３−シクロブチレン、１，３−シクロペンチレンなど、好ましくは１，２−シクロプロピレン又は１，１−シクロプロピレン、さらに好ましくは１，２−シクロプロピレンである。
【００３９】
本明細書において「医薬的に許容される担体」は、薬剤投与に適合する任意のかつすべての物質を含むものであり、溶媒、分散媒体、コーティング、抗細菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤、及び薬剤投与に適合する他の物質と化合物を含む。従来の媒体又は物質が活性化合物と適合しない場合以外は、本発明の組成物におけるその使用は包含される。補助的活性化合物もまた、組成物に取り込むことができる。
【００４０】
本明細書において化合物の用語「治療的有効量」は、疾患の症状を予防、緩和、又は改善するのに有効な、又は治療される対象者の生存を延長させるのに有効な化合物の量を意味する。治療的有効量の測定は、当該分野の範囲内である。
【００４１】
本発明の化合物の治療的有効量又は用量は広範囲に変動し、当該分野で公知の方法により決定される。かかる用量は、各具体的な症例で個々の要件（投与される具体的な化合物、投与経路、治療される症状、ならびに治療される患者）について調整されるであろう。一般に体重約７０Ｋｇの成人への経口投与又は非経口投与の場合、１日用量は約１０ｍｇ〜約１０，０００ｍｇ、好ましくは約２００ｍｇ〜約１，０００ｍｇが適切なはずであるが、必要であれば上限を超えても良い。１日用量は単回用量で又は分割用量で投与することができるが、非経口投与では、連続的注入として投与してもよい。
【００４２】
２．詳細な説明
Ｒ1とＲ2は、互いに独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、又はジフルオロメトキシであり、好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、又はトリフルオロメトキシであり、さらに好ましくは水素、塩素、フッ素、又はメチルであり、さらに好ましくは水素、塩素、又はメチルである。好ましくはＲ1とＲ2の１つのみが水素である。
Ｌは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｑは、アルキレン、アルケニレン、又はシクロアルキレンであり、好ましくはアルケレン又はシクロアルキレンであり、さらに好ましくはアルケニレンである。
ｎは、０又は１、好ましくは０である。
【００４３】
環Ａは、アリール又はヘテロアリールであり、好ましくはフェニル、又はピラゾリル、イソキサゾリル、キノリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、もしくは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イルよりなる群から選択されるヘテロアリールである。
【００４４】
Ｒ3は、ａ）水素又はアルコキシ、好ましくは水素；
ｂ）−Ｖ−フェニル（これは、フッ素、塩素、臭素、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、又は−Ｙ−アルキレン−Ｚ、好ましくは塩素又は−Ｙ−アルキレン−Ｚにより、１回又は数回、好ましくは１回又は２回任意に置換される）；
ｃ）ヘテロアリール（これは、フッ素、塩素、アルキル、アルコキシ、オキソ、トリフルオロメチル、又はトリフルオロメトキシ、好ましくはアルキルにより、１回又は数回、好ましくは１回又は２回任意に置換される）；又は
ｄ）−Ｔ−ヘテロシクリル（これは、アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、又は−Ｓ（Ｏ）2−アルキル、好ましくはアルキルにより、１回又は数回、好ましくは１回又は２回任意に置換される）である。
【００４５】
Ｒ4は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、又は−Ｙ−アルキレン−Ｚ、好ましくは水素、塩素、又はアルコキシである。
Ｒ5は、水素、アルキル、フッ素、塩素、アルコキシ、又はシアノ、好ましくは水素である。
【００４６】
Ｖは、単結合又は−Ｏ−、好ましくは単結合である。
Ｔは、単結合又はアルキレン、好ましくは単結合である。
Ｘは、Ｎ又はＣＨ、好ましくはＣＨである。
Ｙは、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、又は−Ｓ（Ｏ）2−、好ましくは単結合、−Ｏ−、−ＮＲ−、又は−Ｓ−、さらに好ましくは単結合、−Ｏ−、又は−Ｓ−である。
Ｚは、−ＯＲ、−ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’、シアノ、−ＮＲＲ’−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲＲ’、又は−ＮＲ−Ｓ（Ｏ）2−アルキル、好ましくは−ＯＲ、−ＮＲＲ’又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’、又はシアノ、さらに好ましくは−ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’又はシアノである。
ＲとＲ’は、独立に水素又はアルキルである。
【００４７】
本発明の実施態様は、式Ｉの化合物であり、
ここで
Ｒ3は、ａ）水素；
ｂ）−Ｖ−フェニル（これは、フッ素、塩素、臭素、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、又は−Ｙ−アルキレン−Ｚにより、１回又は数回任意に置換される）；
ｃ）ヘテロアリール（これは、フッ素、塩素、アルキル、アルコキシ、オキソ、トリフルオロメチル、又はトリフルオロメトキシにより、１回又は数回任意に置換される）；又は
ｄ）−Ｔ−ヘテロシクリル（これは、アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、又は−Ｓ（Ｏ）2−アルキルにより、１回又は数回任意に置換される）であり；そして
Ｒ5は、水素、フッ素、塩素、アルコキシ、又はシアノである。
【００４８】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物であり、
ここで
Ｒ1とＲ2は、独立に水素、塩素、フッ素、又はメチルであり；
Ｑは、アルケニレン又はシクロアルキレンであり；
ｎは、０又は１であり；
環Ａは、フェニル、又はピラゾリル、イソキサゾリル、キノリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、もしくは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イルよりなる群から選択されるヘテロアリールであり、
Ｒ3は、ａ）水素又はアルコキシ；
ｂ）−Ｖ−フェニル（これは、塩素、アルコキシ、又は−Ｙ−アルキレン−Ｚにより、１回又は２回任意に置換される）；
ｃ）ピラゾリル又はオキサゾリルから選択されるヘテロアリール（これは、アルキルにより１回又は２回任意に置換される）；又は
ｄ）−Ｔ−モルホリニルであり；
Ｒ4は、水素、塩素、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又は−Ｙ−アルキレン−Ｚであり；
Ｒ5は、水素、アルキル、フッ素、塩素、アルコキシ、又はシアノであり；
Ｔは、単結合であり；
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｙは、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ−、又は−Ｓ−であり；
Ｚは、−ＯＲ、−ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’、シアノであり；そして
ＲとＲ’は、独立に水素又はアルキルである。
【００４９】
かかる化合物は、例えば以下よりなる群から選択される：
２−クロロ−５−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
１−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［４−クロロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−アミド；
３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−［４−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，４，５−トリメトキシ−Ｎ−［４−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−ベンズアミド；
１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［４−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−アミド；
【００５０】
２−メチル−５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［４−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−アミド；
２−メチル−５−（３−モルホリン−４−イル−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
５−［（Ｅ）−３−（２−メトキシ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−２−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
５−［（Ｅ）−３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−２−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
【００５１】
４−メトキシ−キノリン−２−カルボン酸［４−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−アミド；
２−メチル−５−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
３−（２−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−５−カルボン酸［４−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−アミド；
５−［（Ｚ）−３−（２−メトキシ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−２−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−４−フルオロ−５−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
【００５２】
１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［４−クロロ−２−フルオロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−アミド；
４−メトキシ−キノリン−２−カルボン酸［４−クロロ−２−フルオロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−アミド；
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［４−クロロ−２−フルオロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−アミド；
２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−モルホリン−４−イル−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−４−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
【００５３】
２−クロロ−４−フルオロ−５−（２，４，５−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−４−フルオロ−５−［（Ｅ）−３−（２−メトキシ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−４−フルオロ−５−（３，４，５−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
３−（２−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−５−カルボン酸［４−クロロ−２−フルオロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−アミド；
４−メチル−Ｎ3−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ1−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−イソフタルアミド；
【００５４】
Ｎ1−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−Ｎ3−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミド；
４−メチル−Ｎ1−（２−フェニル−シクロプロピル）−Ｎ3−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミド；
４−メチル−Ｎ1−（３−オキサゾール−５−イル−フェニル）−Ｎ3−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミド；
Ｎ1−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−Ｎ3−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミド；
４−メチル−Ｎ3−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ1−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−イソフタルアミド；
【００５５】
Ｎ1−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メチル−Ｎ3−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミド；
４−メチル−Ｎ1−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−Ｎ3−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミド；
４−メチル−Ｎ1−（３−ピラゾール−１−イル−フェニル）−Ｎ3−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミド；及び
２−クロロ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）アミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ］−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド。
【００５６】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物であり、
ここで
Ｒ1は、塩素又はアルキルであり；
Ｒ2は、水素であり；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｑは、アルケニレン又はシクロアルキレンであり；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ3は、ａ）水素；
ｂ）−Ｖ−フェニル（これは、塩素、又は−Ｙ−アルキレン−Ｚにより、１回又は数回任意に置換される）；
ｃ）ヘテロアリール；又は
ｄ）−Ｔ−ヘテロシクリルであり；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−Ｙ−アルキレン−Ｚであり；
Ｒ5は、水素であり；
Ｔは、単結合であり；
Ｘは、ＣＨ又はＮ、好ましくはＣＨであり；
Ｙは、単結合、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
Ｚは、−ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’、又はシアノであり；そして
ＲとＲ’は、独立に水素又はアルキルである。
【００５７】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物であり、
ここで
Ｌは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である。
【００５８】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物であり、
ここで
Ｒ1とＲ2は、独立に水素、塩素、又はアルキルであり；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｑは、アルケニレン又はシクロアルキレン、好ましくはアルケニレンであり；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ3は、ａ）水素；
ｂ）−Ｖ−フェニル（これは、塩素、又は−Ｙ−アルキレン−Ｚにより、１回又は数回任意に置換される）；
ｃ）ヘテロアリール；又は
ｄ）−Ｔ−ヘテロシクリルであり；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、又は−Ｙ−アルキレン−Ｚであり；
Ｒ5は、水素であり；
Ｖは、単結合であり；
Ｔは、単結合であり；
Ｙは、単結合、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
Ｚは、−ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’、又はシアノであり；そして
ＲとＲ’は、独立に水素又はアルキルである。
【００５９】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物であり、
ここで
ＸはＣＨである。
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物であり、
ここで
ｎは、０であり；そして
環Ａは、アリールである。
【００６０】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物であり、
ここで
Ｒ1とＲ2は、独立に水素、塩素、又はアルキルであり；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｑは、アルケニレン又はシクロアルキレン、好ましくはアルケニレンであり；
ｎは、０であり；
環Ａは、アリールであり；
Ｒ3は、ａ）水素；
ｂ）−Ｖ−フェニル（これは、塩素、又は−Ｙ−アルキレン−Ｚにより、１回又は数回任意に置換される）；
ｃ）ヘテロアリール；又は
ｄ）−Ｔ−ヘテロシクリルであり；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、又は−Ｙ−アルキレン−Ｚであり；
Ｒ5は、水素であり；
Ｖは、単結合であり；
Ｔは、単結合であり；
ＸはＣＨであり、
Ｙは、単結合、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
Ｚは、−ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’、又はシアノであり；そして
ＲとＲ’は、独立に水素又はアルキルである。
【００６１】
かかる化合物は、例えば以下よりなる群から選択される：
３’−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ビフェニル−４−カルボン酸［４−クロロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−アミド；
３’−（１−カルバモイル−エチルスルファニル）−ビフェニル−４−カルボン酸［４−クロロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−アミド；
ビフェニル−３−カルボン酸［４−クロロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−アミド；
ビフェニル−４−カルボン酸［４−クロロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−アミド；
２−クロロ−５−（４−モルホリン−４−イル−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
【００６２】
２−クロロ−５−［４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾイルアミノ］−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（３−モルホリン−４−イル−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ベンゾイルアミノ）−２−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；及び
２−クロロ−５−［３−（シアノ−ジメチル−メチル）−ベンゾイルアミノ］−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド。
【００６３】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物であり、
ここで
ｎは、０であり；そして
環Ａは、ヘテロアリールである。
【００６４】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物であり、
ここで
Ｒ1とＲ2は、独立に水素、塩素、又はアルキルであり；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｑは、アルケニレン又はシクロアルキレン、好ましくはアルケニレンであり；
ｎは、０であり；
環Ａは、ヘテロアリールであり；
Ｒ3は、ａ）水素；
ｂ）−Ｖ−フェニル（これは、塩素、又は−Ｙ−アルキレン−Ｚにより、１回又は数回任意に置換される）；
ｃ）ヘテロアリール；又は
ｄ）−Ｔ−ヘテロシクリルであり；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、又は−Ｙ−アルキレン−Ｚであり；
Ｒ5は、水素であり；
Ｖは、単結合であり；
Ｔは、単結合であり；
Ｘは、ＣＨであり；
Ｙは、単結合、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
Ｚは、−ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’、又はシアノであり；そして
ＲとＲ’は、独立に水素又はアルキルである。
【００６５】
かかる化合物は、例えば以下よりなる群から選択される：
３−（２−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−５−カルボン酸［４−クロロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−アミド；及び
５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［４−クロロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−アミド。
【００６６】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物であり、
ここで
ｎは、１であり；そして
環Ａは、アリールである。
【００６７】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物であり、
ここで
Ｒ1とＲ2は、独立に水素、塩素、又はアルキルであり；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｑは、アルケニレン又はシクロアルキレン、好ましくはアルケニレンであり；
ｎは、１であり；
環Ａは、アリールであり；
Ｒ3は、ａ）水素；
ｂ）−Ｖ−フェニル（これは、塩素、又は−Ｙ−アルキレン−Ｚにより、１回又は数回任意に置換される）；
ｃ）ヘテロアリール；又は
ｄ）−Ｔ−ヘテロシクリルであり；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、又は−Ｙ−アルキレン−Ｚであり；
Ｒ5は、水素であり；
Ｖは、単結合であり；
Ｔは、単結合であり；
Ｘは、ＣＨであり；
Ｙは、単結合、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
Ｚは、−ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’、又はシアノであり；そして
ＲとＲ’は、独立に水素又はアルキルである。
【００６８】
かかる化合物は、例えば以下よりなる群から選択される：
２−クロロ−５−（（Ｅ）−３−フェニル−ブト−２−エノイルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−｛３−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−アクリロイルアミノ｝−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［３−（３−シアノ−フェニル）−２−メチル−アクリロイルアミノ］−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［（Ｅ）−３−（２−メトキシ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；及び
２−クロロ−５−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド。
【００６９】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物であり、
ここで
ｎは、１であり；そして
環Ａは、ヘテロアリールである。
【００７０】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物であり、
ここで
Ｒ1とＲ2は、独立に水素、塩素、又はアルキルであり；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｑは、アルケニレン又はシクロアルキレン、好ましくはアルケニレンであり；
ｎは、１であり；
環Ａは、ヘテロアリールであり；
Ｒ3は、ａ）水素；
ｂ）−Ｖ−フェニル（これは、塩素、又は−Ｙ−アルキレン−Ｚにより、１回又は数回任意に置換される）；
ｃ）ヘテロアリール；又は
ｄ）−Ｔ−ヘテロシクリルであり；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、又は−Ｙ−アルキレン−Ｚであり；
Ｒ5は、水素であり；
Ｖは、単結合であり；
Ｔは、単結合であり；
Ｘは、ＣＨであり；
Ｙは、単結合、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
Ｚは、−ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’、又はシアノであり；そして
ＲとＲ’は、独立に水素又はアルキルである。
【００７１】
かかる化合物は、例えば以下よりなる群から選択される：
２−クロロ−５−（（Ｅ）−３−ピリミジン−５−イル−アクリロイルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；及び
２−クロロ−５−（（Ｅ）−３−ピリダジン−３−イル−アクリロイルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド。
【００７２】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物であり、
ここで
ＸはＮである。
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物であり、
ここで
ｎは、０であり；そして
環Ａは、アリールである。
【００７３】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物であり、
ここで
Ｒ1とＲ2は、独立に水素、塩素、又はアルキルであり；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｑは、アルケニレン又はシクロアルキレン、好ましくはアルケニレンであり；
ｎは、０であり；
環Ａは、アリールであり；
Ｒ3は、ａ）水素；
ｂ）−Ｖ−フェニル（これは、塩素、又は−Ｙ−アルキレン−Ｚにより、１回又は数回任意に置換される）；
ｃ）ヘテロアリール；又は
ｄ）−Ｔ−ヘテロシクリルであり；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−Ｙ−アルキレン−Ｚであり；
Ｒ5は、水素であり；
Ｖは、単結合であり；
Ｔは、単結合であり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、単結合、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
Ｚは、−ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’、又はシアノであり；そして
ＲとＲ’は、独立に水素又はアルキルである。
【００７４】
かかる化合物は、例えば以下よりなる群から選択される：
５−ベンゾイルアミノ−Ｎ−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−メチル−ベンズアミド；
ビフェニル−３−カルボン酸［３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−４−メチル−フェニル］−アミド；及び
ビフェニル−４−カルボン酸［３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−４−メチル−フェニル］−アミド。
【００７５】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物であり、
ここで
ｎは、０であり；そして
環Ａは、ヘテロアリールである。
【００７６】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物であり、
ここで
Ｒ1とＲ2は、独立に水素、塩素、又はアルキルであり；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｑは、アルケニレン又はシクロアルキレン、好ましくはアルケニレンであり；
ｎは、０であり；
環Ａは、ヘテロアリールであり；
Ｒ3は、ａ）水素；
ｂ）−Ｖ−フェニル（これは、塩素、又は−Ｙ−アルキレン−Ｚにより、１回又は数回任意に置換される）；
ｃ）ヘテロアリール；又は
ｄ）−Ｔ−ヘテロシクリルであり；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−Ｙ−アルキレン−Ｚであり；
Ｒ5は、水素であり；
Ｖは、単結合であり；
Ｔは、単結合であり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、単結合、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
Ｚは、−ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’、又はシアノであり；そして
ＲとＲ’は、独立に水素又はアルキルである。
【００７７】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物であり、
ここで
ｎは、１であり；そして
環Ａは、アリールである。
【００７８】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物であり、
ここで
Ｒ1とＲ2は、独立に水素、塩素、又はアルキルであり；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｑは、アルケニレン又はシクロアルキレン、好ましくはアルケニレンであり；
ｎは、１であり；
環Ａは、アリールであり；
Ｒ3は、ａ）水素；
ｂ）−Ｖ−フェニル（これは、塩素、又は−Ｙ−アルキレン−Ｚにより、１回又は数回任意に置換される）；
ｃ）ヘテロアリール；又は
ｄ）−Ｔ−ヘテロシクリルであり；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−Ｙ−アルキレン−Ｚであり；
Ｒ5は、水素であり；
Ｖは、単結合であり；
Ｔは、単結合であり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、単結合、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
Ｚは、−ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’、又はシアノであり；そして
ＲとＲ’は、独立に水素又はアルキルである。
【００７９】
かかる化合物は、例えば以下である：
Ｎ−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−メチル−５−［（Ｅ）−（３−フェニル−アクリロイル）アミノ］−ベンズアミド。
【００８０】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物であり、
ここで
ｎは、１であり；そして
環Ａは、ヘテロアリールである。
【００８１】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物であり、
ここで
Ｒ1とＲ2は、独立に水素、塩素、又はアルキルであり；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｑは、アルケニレン又はシクロアルキレン、好ましくはアルケニレンであり；
ｎは、１であり；
環Ａは、ヘテロアリールであり；
Ｒ3は、ａ）水素；
ｂ）−Ｖ−フェニル（これは、塩素、又は−Ｙ−アルキレン−Ｚにより、１回又は数回任意に置換される）；
ｃ）ヘテロアリール；又は
ｄ）−Ｔ−ヘテロシクリルであり；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−Ｙ−アルキレン−Ｚであり；
Ｒ5は、水素であり；
Ｖは、単結合であり；
Ｔは、単結合であり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、単結合、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
Ｚは、−ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’、又はシアノであり；そして
ＲとＲ’は、独立に水素又はアルキルである。
【００８２】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物であり、
ここで
Ｌは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である。
【００８３】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物であり、
ここで
Ｒ1とＲ2は、独立に塩素、又はアルキルであり；
Ｌは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｑは、アルキレン又はシクロアルキレン、好ましくはシクロアルキレンであり；
ｎは、０又は１、好ましくは０であり；
Ｒ3は、ａ）水素；
ｂ）−Ｖ−フェニル（これは、塩素、又は−Ｙ−アルキレン−Ｚにより、１回又は数回任意に置換される）；
ｃ）ヘテロアリール；又は
ｄ）−Ｔ−ヘテロシクリルであり；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−Ｙ−アルキレン−Ｚであり；
Ｒ5は、水素であり；
Ｔは、単結合であり；
Ｙは、単結合、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
Ｚは、−ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’、又はシアノであり；そして
ＲとＲ’は、独立に水素又はアルキルである。
【００８４】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物であり、
ここで
Ｒ1とＲ2は、独立に塩素、又はアルキルであり；
Ｌは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｑは、アルキレン又はシクロアルキレン、好ましくはシクロアルキレンであり；
ｎは、０であり；
環Ａは、アリールであり；
Ｒ3は、ａ）水素；
ｂ）−Ｖ−フェニル（これは、塩素、又は−Ｙ−アルキレン−Ｚにより、１回又は数回任意に置換される）；
ｃ）ヘテロアリール；又は
ｄ）−Ｔ−ヘテロシクリルであり；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−Ｙ−アルキレン−Ｚであり；
Ｒ5は、水素であり；
Ｔは、単結合であり；
Ｘは、ＣＨであり；
Ｙは、単結合、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
Ｚは、−ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’、又はシアノであり；そして
ＲとＲ’は、独立に水素又はアルキルである。
【００８５】
かかる化合物は、例えば以下よりなる群から選択される：
４−クロロ−Ｎ1−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−Ｎ3−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミド；
４−クロロ−Ｎ1−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−Ｎ3−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミド塩酸塩；
４−クロロ−Ｎ1−（３−ピラゾール−１−イル−フェニル）−Ｎ3−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミド塩酸塩；及び
４−クロロ−Ｎ1−［３−（シアノ−ジメチル−メチル）−フェニル］−Ｎ3−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミド塩酸塩。
【００８６】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物であり、
ここで
Ｒ1とＲ2は、独立に塩素、又はアルキルであり；
Ｌは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｑは、アルキレン又はシクロアルキレン、好ましくはシクロアルキレンであり；
ｎは、０であり；
環Ａは、ヘテロアリールであり；
Ｒ3は、ａ）水素；
ｂ）−Ｖ−フェニル（これは、塩素、又は−Ｙ−アルキレン−Ｚにより、１回又は数回任意に置換される）；
ｃ）ヘテロアリール；又は
ｄ）−Ｔ−ヘテロシクリルであり；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−Ｙ−アルキレン−Ｚであり；
Ｒ5は、水素であり；
Ｔは、単結合であり；
Ｘは、ＣＨであり；
Ｙは、単結合、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
Ｚは、−ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’、又はシアノであり；そして
ＲとＲ’は、独立に水素又はアルキルである。
【００８７】
かかる化合物は、例えば以下よりなる群から選択される：
４−クロロ−Ｎ3−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ1−（４−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−２−イル）−イソフタルアミド塩酸塩；
４−クロロ−Ｎ1−（６−フェノキシ−ピリジン−３−イル）−Ｎ3−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミド塩酸塩；
４−クロロ−Ｎ1−（１−エチル−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ3−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミド塩酸塩；及び
４−クロロ−Ｎ1−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル）−Ｎ3−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミド塩酸塩。
【００８８】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物であり、
ここで
Ｒ1とＲ2は、独立に塩素、又はアルキルであり；
Ｌは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｑは、アルキレン又はシクロアルキレン、好ましくはシクロアルキレンであり；
ｎは、１であり；
環Ａは、アリールであり；
Ｒ3は、ａ）水素；
ｂ）−Ｖ−フェニル（これは、塩素、又は−Ｙ−アルキレン−Ｚにより、１回又は数回任意に置換される）；
ｃ）ヘテロアリール；又は
ｄ）−Ｔ−ヘテロシクリルであり；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−Ｙ−アルキレン−Ｚであり；
Ｒ5は、水素であり；
Ｔは、単結合であり；
Ｘは、ＣＨであり；
Ｙは、単結合、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
Ｚは、−ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’、又はシアノであり；そして
ＲとＲ’は、独立に水素又はアルキルである。
【００８９】
かかる化合物は、例えば以下よりなる群から選択される：
４−クロロ−Ｎ1−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロピル）−Ｎ3−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミド；塩酸塩。
【００９０】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物であり、
ここで
Ｒ1とＲ2は、独立に塩素、又はアルキルであり；
Ｌは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｑは、アルキレン又はシクロアルキレン、好ましくはシクロアルキレンであり；
ｎは、０であり；
Ｒ3は、ａ）水素；
ｂ）−Ｖ−フェニル（これは、塩素、又は−Ｙ−アルキレン−Ｚにより、１回又は数回任意に置換される）；
ｃ）ヘテロアリール；又は
ｄ）−Ｔ−ヘテロシクリルであり；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−Ｙ−アルキレン−Ｚであり；
Ｒ5は、水素であり；
Ｔは、単結合であり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、単結合、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
Ｚは、−ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’、又はシアノであり；そして
ＲとＲ’は、独立に水素又はアルキルである。
【００９１】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物であり、
ここで
Ｌは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｑは、アルキレン、アルケニレン、又はシクロアルキレンであり；
ｎは、０又は１であり；
ただし、Ｌが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｑはアルケニレンではない。
【００９２】
本発明の別の実施態様は、以下の工程を含んでなる式Ｉの化合物の製造方法である：
ａ）式XIIIaの化合物
【化２】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、及びＸは、上記の式Ｉについて定義した意味を有し、ＲＧ1は−ＮＨ2又は−Ｃ（Ｏ）ＯＨである）に、式XIVaの化合物
【化３】
（式中、Ａ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｑ、及びｎは、上記の式Ｉについて定義した意味を有し、ＲＧ1が−ＮＨ2である場合、ＲＧ2は−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、又はＲＧ1が−Ｃ（Ｏ）ＯＨである場合、ＲＧ2は−ＮＨ2である）を反応させて、式Ｉの化合物
【化４】
（式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｑ、ｎ、Ｘ、及びＬは、上記の式Ｉについて定義した意味を有する）を得る工程；
ｂ）式Ｉの化合物を単離する工程；及び
ｃ）所望であれば、式Ｉの化合物をその医薬的に許容される塩に変換する工程。
【００９３】
一般式Ｉの誘導体又はその医薬的に許容される塩は、当業者により化学的に関連する化合物の調製に適用できることが公知の任意の方法により調製される。かかる方法は、式Ｉの誘導体又はその医薬的に許容される塩を調製するために使用される時、本発明のさらなる特徴として提供され、以下の代表例のスキーム１と２で示され、ここで特に明記しない場合は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｑ、Ｌ、Ｘ、及びｎは式Ｉについて前記した意味を有する。必要な出発物質は、有機化学の標準的方法により得られる。かかる出発物質の調製は実施例に記載されている。あるいは必要な出発物質は、有機化学者の技術の範囲内である例示した方法と類似の方法により得られる。
【００９４】
式Ｉの化合物の調製はＬの性質に依存する。Ｌが−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である式Ｉの化合物は、例えば以下のスキーム１に従って調製され、Ｉａと呼ぶ。
【化５】
【００９５】
スキーム１においてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｑ、Ｘ、及びｎは、式Ｉについて前記した意味を有し、Ｌは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である。
【００９６】
工程１：トリメチルシリルエチン（III）は、いわゆるSonogashira反応の標準的条件下で、ＣｕＩ又はＣｕＣｌのような銅触媒、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2又はＰｄＣｌ2（ＰｈＣＮ）2／ＰｔＢｕ3のようなパラジウム触媒、及びトリエチルアミン又はジイソプロピルアミンのような塩基を用いて、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、又はアセトニトリルのような不活性溶媒中で、２−アミノ−３−ブロモ−５−ニトロピリジンと結合させることができる。この反応は室温又はそれ以上の最大１６０℃までの温度で進行して、式IVの化合物を与える。
【００９７】
工程２：文献で公知のアザインドールＶへの化合物IVの環化は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、又はナトリウムエトキシド又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基と、エタノール、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、又はＴＨＦのような溶媒中で、周囲温度〜１７０℃までの範囲の温度で処理することにより行うことができる。あるいはこの環化反応は、ＣｕＩ又はＣｕＣｌのような銅（Ｉ）塩により最大１９０℃までの高温で、ＮＭＰ又はキノリンのような不活性溶媒中で触媒することができる。
【００９８】
工程３：文献で公知のアミノ−アザインドールVIaを得るための化合物Ｖのニトロ基の還元は、Ｐｔ担持活性炭を触媒として用いてテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような不活性溶媒中で室温で不均一水素化により行われる。あるいはＰｄ触媒と蟻酸トリエチルアンモニウムを用いて、メタノールのような溶媒中で還元条件下で均一水素化を行ってもよい。還元はまた、酢酸又は塩酸のような酸性媒体中で鉄又はスズのような塩基性金属を用いて、室温〜１２０℃で行うこともできる。他の適当な還元剤は、硫化アンモニウムの水溶液もしくはメタノール液、又は塩化スズ（II）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）液もしくは塩酸液であろう。
【００９９】
工程４：これは文献から公知であり、２−クロロ−３，５−ジニトロピリジン（IX）中の塩素のアミノ基による置換である。これは、エタノール中のアンモニアを用いて室温で行われる。
【０１００】
工程５：２，３，５−トリアミノピリジン（IX）を得るための化合物VIIIの両方のニトロ基の同時還元は、標準条件下で行うことができる。工程３に記載の条件が適用されるか、又はより反応性の高い水素化触媒（例えばパラジウム担持活性炭）を使用することができる。
【０１０１】
工程６：文献で公知のイミダゾピリジンＸへのトリアミノ化合物IXの環化は、アミノ基のホルミル化反応後に自然に環化してイミダゾール環が得られることにより行われる。蟻酸のような標準的ホルミル化試薬を最大１５０℃の高温で使用するか、又は蟻酸エチル又は蟻酸フェニルのような蟻酸エステルを使用することができる。
【０１０２】
工程７：化合物Ｘはｎ−ホルミル成分の単純な加水分解により、文献で公知のアミノ−イミダゾピリジンVIbに変換することができる。この変換の標準的条件は、メタノールもしくはエタノール又はこれらの水との混合液中の水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムによる塩基性加水分解、又は水とエタノールもしくはメタノールもしくはジオキサンの混合液中の塩酸もしくは硫酸による酸性触媒加水分解である。温度は周囲温度〜１００℃で変化してもよい。
【０１０３】
工程８：式VIの化合物上のアミノ成分のアシル化は、適切なカルボン酸誘導体を用いて行うことができる。好ましくは式XIの単離された酸塩化物が使用される。あるいは２工程法で、対応するカルボン酸が最初に活性化される。この反応は、不活性溶媒もしくは希釈剤中、例えばジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、又はＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）中で、活性化剤の存在下で行われる。適当な活性化剤には、例えば塩化オキサリルもしくは塩化チオニル、クロロギ酸イソブチル、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、２−モルホリノ−エチル−イソシアニド（ＭＥＩ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフロボレート（ＴＢＴＵ）などである。他の活性化剤もまた使用でき、当業者に公知である。時に活性化カルボン酸誘導体（例えば、式XIの酸塩化物）を中間体として単離することができる。しかしこの反応は、しばしば活性化カルボン酸中間体を単離しないワンポット法で行われる。第２工程で、式VIのアミンは適切な活性化カルボン酸と反応されて、式XIIの化合物を与える。この反応は、活性化工程と同じ溶媒中、又はピリジン中で、随時トリエチルアミンもしくはエチルジイソプロピルアミンのような塩基の存在下で行われ、特にＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などにより触媒することができる。
【０１０４】
過剰の塩化ベンゾイル（XI）が使用される場合、XIIの複素環コア上の同時アシル化（例えばＮ−１（Ｘ＝ＣＨ）、又はＮ−１もしくはＮ−３（Ｘ＝Ｎ）上）が起きる。かかるビスアシル化中間体は次に水もしくはメタノール中のアンモニアで室温で処理することにより容易に切断されて、所望のモノアシル化化合物XIIにすることができる。
【０１０５】
工程９：ニトロ基の還元は、工程３に記載の条件下で行うことができる。
【０１０６】
工程１０：中間体XIII中の遊離アミノ基のアシル化は、式XIVの適切なカルボン酸を用いて、工程８について記載した条件下で行われる。過剰の対応する酸塩化物が使用される場合、Ｉの複素環コア上の同時アシル化（例えばＮ−１（Ｘ＝ＣＨ）、又はＮ−１もしくはＮ−３（Ｘ＝Ｎ）上）が起きる。かかるビスアシル化中間体は次に水もしくはメタノール中のアンモニアで室温で処理することにより容易に切断されて、所望のモノアシル化化合物Ｉにすることができる。
【０１０７】
Ｌが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である式Ｉの化合物は、例えば以下のスキーム２に従って調製され、Ｉｂと命名される。
【化６】
【０１０８】
スキーム２では、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｑ、Ｘ、及びｎは、式Ｉについて前記した意味を有し、Ｌは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１０９】
工程１１：式VIの化合物上のアミノ成分のアシル化は、適切な化合物誘導体を用いて行うことができる。好ましくは２工程法で、対応するカルボン酸XIVが最初に活性化される。この反応は、不活性溶媒もしくは希釈剤中、例えばジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、又はＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）中で、活性化剤の存在下で行われる。適当な活性化剤には、例えばクロロギ酸イソブチル、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、２−モルホリノ−エチル−イソシアニド（ＭＥＩ）などである。他の活性化剤もまた使用でき、当業者に公知である。時に活性化カルボン酸誘導体を中間体として単離することができる。しかしこの反応は、しばしば活性化カルボン酸中間体を単離しないワンポット法で行われる。第２工程で、式VIのアミンは適切な活性化カルボン酸と反応されて、式XVIの化合物を与える。この反応は、活性化工程と同じ溶媒中、又はピリジン中で、随時トリエチルアミンもしくはエチルジイソプロピルアミンのような塩基の存在下で行われ、時にＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などにより触媒することができる。
【０１１０】
過剰の塩化ベンゾイル（XIV）が使用される場合、XVIの複素環コア上の同時アシル化（例えばＮ−１（Ｘ＝ＣＨ）、又はＮ−１もしくはＮ−３（Ｘ＝Ｎ）上）が起きる。かかるビスアシル化中間体は次に水もしくはメタノール中のアンモニアで室温で処理することにより容易に切断されて、所望のモノアシル化化合物XVIにすることができる。
【０１１１】
工程１２：遊離酸XVIIを得るための化合物XVI中のｔｅｒｔ−ブチルエステル成分の加水分解は、標準的方法により、好ましくは酸性条件下で、ジクロロメタン、ＴＨＦ、又はジエチルエーテルのような不活性溶媒中で、随時水の存在下で行うことができる。かかる加水分解工程で使用される典型的な酸は、トリフルオロ酢酸、塩酸、又は硫酸である。トリフルオロ酢酸はまた溶媒として機能する。
【０１１２】
工程１３：式Ibのアミド化合物へのカルボン酸中間体XVIIの変換は、まずカルボン酸成分を活性化し、次にこれを式XVIIIのアミン化合物と結合させることにより行われる。適当な条件は、スキーム１の工程８に記載したものである。
【０１１３】
基Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5上のいくつかの置換基は、上記の合成経路の条件に対して不活性ではない場合があり、当該分野で公知の標準的保護基による保護が必要な場合がある。例えばアミノ基又はヒドロキシル基は、おそらくｔｅｒｔ−ブトキシ誘導体として保護される。あるいはいくつかの置換基は反応経路の最後で他のものから得られることがある。例えばニトロ置換基を有する式Ｉの化合物が合成され、この置換基は最後に標準的方法によりアミノに変換される。
【０１１４】
式Ｉの化合物は１つまたは数個のキラル中心を含有することができ、従ってラセミ体、鏡像異性体、又はジアステレオ異性体型で存在することができる。ラセミ体は公知の方法に従って鏡像異性体に分離することができる。例えば結晶化により分離できるジアステレオ異性体塩は、光学活性のある酸（例えば、Ｄ−又はＬ−樟脳スルホン酸）との反応によりラセミ混合物から生成される。あるいは鏡像異性体の分離はまた、市販されているキラルＨＰＬＣ相（ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー）のクロマトグラフィーを使用して行われる。
【０１１５】
本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される担体を含有する医薬組成物は、その製造法と同様に本発明の目的であり、この方法は、本発明の１又は複数の化合物及び／又は医薬的に許容される塩及び、所望であれば１又は複数の他の治療的に有効な物質とを、１又は複数の医薬的に許容される担体との投与製剤にすることを含む。
【０１１６】
本発明において本発明の化合物ならびにその医薬的に許容される塩は、疾患の制御又は予防に有用である。このプロテインキナーゼ活性（例えばＳｒｃ、Ａｂｌ、又はＰＤＧＦＲファミリーのキナーゼインヒビター、又はＥＧＦＲキナーゼインヒビター）に基づいて、及びこれらの抗増殖活性に基づき、該化合物はヒト又は動物の癌のような疾患の治療に、及び対応する医薬組成物の製造に、有用である。用量は、投与方法、種、年齢、及び／又は個々の健康状態のような種々の要因に依存する。
【０１１７】
本発明の実施態様は、医薬的に許容される担体とともに１又は複数の式Ｉの化合物を活性成分として含む医薬組成物である。
【０１１８】
本発明の別の実施態様は、Ｓｒｃファミリーキナーゼ（例えばＳｒｃキナーゼ）の不適切な活性化により仲介される疾患の治療のための、医薬的に許容される担体とともに１又は複数の式Ｉの化合物を活性成分として含む医薬組成物である。
【０１１９】
本発明の別の実施態様は、Ａｂｌファミリーキナーゼ（例えばＡｂｌキナーゼ）の不適切な活性化により仲介される疾患の治療のための、医薬的に許容される担体とともに１又は複数の式Ｉの化合物を活性成分として含む医薬組成物である。
【０１２０】
本発明の別の実施態様は、ＰＤＧＦＲファミリーキナーゼ（例えばＰＤＧＦＲアルファ、ＰＤＧＦＲベータ、又はＣＳＦ−１Ｒキナーゼ）の不適切な活性化により仲介される疾患の治療のための、医薬的に許容される担体とともに１又は複数の式Ｉの化合物を活性成分として含む医薬組成物である。
本発明の別の実施態様は、ＥＧＦＲキナーゼの不適切な活性化により仲介される疾患の治療のための、医薬的に許容される担体とともに１又は複数の式Ｉの化合物を活性成分として含む医薬組成物である。
【０１２１】
本発明の別の実施態様は、腫瘍増殖の阻害のための、１又は複数の式Ｉの化合物を活性成分として含む医薬組成物である。
【０１２２】
本発明の別の実施態様は、癌の治療のための、１又は複数の式Ｉの化合物を活性成分として含む医薬組成物である。
【０１２３】
本発明の別の実施態様は、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、膵臓癌、胃癌、膀胱癌、卵巣癌、黒色腫、神経芽腫、子宮頚癌、腎臓癌、白血病、又はリンパ腫の治療のための、医薬的に許容される担体とともに１又は複数の式Ｉの化合物を活性成分として含む医薬組成物である。
【０１２４】
本発明の別の実施態様は、腫瘍増殖の阻害用の対応する医薬組成物の製造のための、式Ｉの化合物の使用である。
【０１２５】
本発明の別の実施態様は、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、膵臓癌、胃癌、膀胱癌、卵巣癌、黒色腫、神経芽腫、子宮頚癌、腎臓癌、白血病、又はリンパ腫の治療用の、対応する医薬組成物の製造のための式Ｉの化合物の使用である。
【０１２６】
本発明の別の実施態様は、抗増殖剤としての式Ｉの化合物の使用である。
【０１２７】
本発明の別の実施態様は、癌の治療のための１又は複数の式Ｉの化合物の使用である。
【０１２８】
本発明の別の実施態様は、治療の必要な人に治療的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含んでなる癌を治療する方法である。
【０１２９】
本発明の別の実施態様は、治療の必要な人に治療的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含んでなる癌を治療する方法であって、ここで癌は、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、膵臓癌、胃癌、膀胱癌、卵巣癌、黒色腫、神経芽腫、子宮頚癌、腎臓癌、白血病、又はリンパ腫であることを特徴とする。
【０１３０】
本発明の化合物は、その医薬的に許容される塩の形で存在してもよい。用語「医薬的に許容される塩」は、式Ｉの化合物の生理学的有効性と性質とを保持し、適切な非毒性の有機又は無機酸から生成される従来の酸付加塩を意味する。酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨー化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、及び硝酸のような無機酸から得られるもの、及びｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、クエン酸、アスコルビン酸などの有機酸から得られるものがある。医薬組成物（すなわち薬物）の塩への化学修飾は、化合物の改良された物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性、及び溶解度を得るための、薬剤化学者に公知の方法である。例えばStahl, P.H., and Wermuth, G. (editors), Handbook of Pharmaceutical Salts, Verlag Helvetica Chimica Acta (VHCA), Zurich, (2002)、又はBastin, R.J., et al., Organic Proc. Res. Dev. 4 (2000) 427-435を参照されたい。
【０１３１】
薬理活性
式Ｉの化合物とその医薬的に許容される塩は、有用な薬理学的性質を有する。該化合物は、Ｓｒｃ、Ａｂｌ、及びＰＤＧＦＲキナーゼのインヒビターとしての活性を示し、また抗増殖活性を示すことがわかっている。従って本発明の化合物はＳｒｃ、Ａｂｌ、及びＰＤＧＦＲキナーゼの過剰発現が知られている疾患の治療および／または予防、特に上記疾患の治療および／または予防に有用である。Ｓｒｃ、Ａｂｌ、及びＰＤＧＦＲキナーゼｉのインヒビターとしての本化合物の活性は、以下の生物学的アッセイにより証明される：
【０１３２】
ＳｒｃキナーゼのインヒビターのＩＣ５０測定
マウス完全長Ｓｒｃタンパク質、フルオレセイン標識ペプチド基質（配列ＫＶＥＫＩＧＥＧＴＹＧＶＶＹＫを有する）を使用してＳｒｃアッセイを行い、Molecular Devices' IMAP蛍光偏光技術により定量化した。化合物は、３８４ウェルプレートで連続希釈した濃度で試験した。キナーゼ反応は、ＫＡＢ緩衝液（１０ｍＭヘペス、ｐＨ７、５０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ2、１ｍＭ ＤＴＴ、０．１ｍＭ ＮａＶＯ4、０．０２％ ＢＳＡ）中で、２４μＭ ＡＴＰの存在下で、３７℃で６０分間インキュベートして行った。反応をIMAPビーズミックス（１：４００希釈）により停止させた。室温で２時間インキュベート後、反応生成物をLJL Acquest（励起４８５ｎＭ、及び発光５３０ｎＭ）で分析した。
【０１３３】
ＦＰ読み値（ｍＰで）を使用して反応速度を計算した。アッセイはTomtec Quadraワークステーションにより半自動化した。結果を表１に示す。
【０１３４】
【表１】
【０１３５】
ＡｂｌキナーゼのインヒビターのＩＣ５０測定
マウスＡｂｌ（２７-end）に対応する融合タンパク質、フルオレセイン標識ペプチド基質（配列ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫを有する）を使用してＡｂｌアッセイを行い、Molecular Devices' IMAP蛍光偏光技術により定量化した。化合物は、３８４ウェルプレートで連続希釈した濃度で試験した。キナーゼ反応は、ＫＡＢ緩衝液（１０ｍＭヘペス、ｐＨ７、５０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ2、１ｍＭ ＤＴＴ、０．１ｍＭ ＮａＶＯ4、０．０２％ ＢＳＡ）中で、２２．８μＭ ＡＴＰの存在下で、３７℃で６０分間インキュベートして行った。反応をIMAPビーズミックス（１：４００希釈）により停止させた。室温で３時間インキュベート後、反応生成物をLJL Acquest（励起４８５ｎＭ、及び発光５３０ｎＭ）で分析した。
【０１３６】
ＦＰ読み値（ｍＰで）を使用して反応速度を計算した。アッセイはTomtec Quadraワークステーションにより半自動化した。結果を表２に示す。
【０１３７】
【表２】
【０１３８】
ＰＤＧＦＲキナーゼのインヒビターのＩＣ５０測定
アッセイ原理
ヒト組換えＰＤＧＦＲベータ、フルオレセイン標識ペプチド基質（配列ＡＬＴＳＮＱＥＹＬＤＬＳＭＰＬを有する）、及び試験化合物（連続希釈）を用いて、３８４ウェルプレートを使用してＰＤＧＦＲアッセイを行った。キナーゼ反応は、ＭＯＰＳ緩衝液（２０ｍＭ ＭＯＰＳ、ｐＨ７．１、５ｍＭ 酢酸ナトリウム、６．２５ｍＭ ＭｇＣｌ2、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＤＴＴ、０．０４ｍＭ ＮａＶＯ4、０．０２％ ＢＳＡ）中で、４８μＭ ＡＴＰの存在下で、室温で６０分間インキュベートして行った。反応をIMAP Bead Binding System（Molecular Devices）により停止させた。室温で２時間インキュベート後、反応生成物をLJL Acquestで分析した。
【０１３９】
ＦＰ読み値（ｍＰで）を使用して反応速度を計算した。アッセイはTomtec Quadraワークステーションにより半自動化した。結果を表３に示す。
【０１４０】
【表３】
【０１４１】
抗増殖活性
抗増殖剤としての本化合物の活性は、以下の生物学的アッセイにより証明される：
【０１４２】
ＨＣＴ１１６細胞中のCellTiter-Glo（登録商標）アッセイ
CellTiter-Glo（登録商標）発光細胞生存活性アッセイ（Promega）は、代謝活性細胞の存在の特徴であるＡＴＰの存在の定量に基づく培養物中の生存活性細胞の数を測定する均一法である。
【０１４３】
ＨＣＴ１１６細胞（ヒト結腸癌、ＡＴＣＣ−Ｎｏ．ＣＣｌ−２４７）を、GlutaMAX（登録商標）I（Invitrogen, カタログ番号６１８７０−０１０）、５％胎児牛血清（ＦＣＳ、Sigma カタログ番号Ｆ４１３５（ＦＢＳ））；１００単位／ｍｌペニシリン／１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン（＝Invitrogen, カタログ番号１５１４０からのＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐ）を有するＲＰＭＩ１６４０培地中で培養した。アッセイのために細胞を３８４ウェルプレート中に、同じ培地中で１０００細胞／ウェルで接種した。翌日、３０μＭ〜０．００１５μＭの範囲の種々の濃度（１０濃度、１：３希釈）の試験化合物を加えた。５日後、製造業者（CellTiter-Glo（登録商標）発光細胞生存活性アッセイ、Promegaから）の説明書に従って、CellTiter-Glo（登録商標）アッセイを行った。簡単に説明すると：細胞プレートを約３０分間室温に平衡化させ、次にCellTiter-Glo（登録商標）試薬を加えた。内容物を注意深く１５分間混合して細胞溶解を誘導した。４５分後、発光シグナルをVictor 2（走査マルチウェル分光光度計、Wallac）で測定した。
【０１４４】
詳細：
１日目：
− 培地：GlutaMAX（登録商標）I（Invitrogen, カタログ番号６１８７０）、５％胎児牛血清（ＦＣＳ、Sigma カタログ番号Ｆ４１３５）、Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（Invitrogen, カタログ番号１５１４０）を有するＲＰＭＩ１６４０
− ＨＣＴ１１６（ＡＴＣＣ−Ｎｏ．ＣＣｌ−２４７）：３８４ウェルプレートのウェル当たり６０μl中に１０００細胞（Greiner 781098、μClear-plate white）
− 接種後、プレートを３７℃、５％ＣＯ2で２４時間インキュベート
【０１４５】
２日目：誘導（化合物による処理、１０濃度）：
最高濃度として３０μＭの最終濃度を得るために、化合物の１０ｍＭストック溶液３．５μｌを、直接１６３μｌの培地に加えた。次に後述の希釈操作の工程ｅ）を行った。
【０１４６】
２番目に高い濃度から最低濃度までを得るために、以下の操作（ａ〜ｅ）に従って１：３の希釈段階で連続希釈を行った：
ａ）２番目に高い濃度のために、化合物の１０ｍＭストック溶液１０μｌを２０μｌのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に加える
ｂ）このＤＭＳＯ希釈列で８回１：３希釈（いつも１０μｌを２０μｌのＤＭＳＯに）（３３３３．３μＭから０．５１μＭまでの濃度の９つのウェルが得られる）
ｃ）各濃度を１：４７．６希釈（３．５μｌの化合物を１６３μｌの培地に希釈）
ｄ）各濃度１０μｌを細胞プレート中の６０μｌの培地に加えて、各ウェルで最終濃度のＤＭＳＯ：０．３％を得て、３０μＭ〜０．００１５μＭの範囲の１０個の最終濃度の化合物を得る。
− 各化合物を三重測定で試験する。
− ３７℃、５％ＣＯ2で１２０時間（５日間）インキュベート
【０１４７】
分析：
− ウェル当たり３０μｌのCellTiter-Glo（登録商標）試薬（Promegaから購入したCellTiter-Glo（登録商標）緩衝液とCellTiter-Glo（登録商標）基質（凍結乾燥）から調製した）を加える
− 室温で１５分間振盪する
− 振盪せずに室温で４５分間さらにインキュベートする
【０１４８】
測定：
− Victor 2走査マルチウェル分光光度計（Wallac）、発光モード（０．５秒／読み、４７７ｎｍ）
− 非線形曲線フィット（XLfitソフトウェア（ID Business Solution Ltd., Guilford, Surrey, UK））を使用してＩＣ５０を測定する
【０１４９】
すべての化合物で、ＨＣＴ１１６細胞の生存活性の有意な阻害が検出され、これは表４に示す化合物で示される。
【０１５０】
【表４】
【０１５１】
本発明の化合物とその医薬的に許容される塩は、医薬として、例えば医薬組成物の形で使用することができる。医薬組成物は、経口的に、例えば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル及び軟ゼラチンカプセル、液剤、エマルジョン剤、又は懸濁剤の形で投与することができる。しかしこの投与はまた、例えば坐剤の形で直腸投与、又は注射溶液の形で非経口投与することもできる。
【０１５２】
上記医薬組成物は、本発明の化合物を医薬的に不活性な無機又は有機担体で処理することにより得られる。乳糖、コーンスターチ、又はこれらの誘導体、タルク、ステアリン酸、又はその塩などを、例えば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、及び硬ゼラチンカプセルの担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセルの適切な担体は、例えば植物油、蝋、脂肪、半固体、及び液体ポリオールなどである。しかし活性成分の性質によっては、軟ゼラチンカプセルの場合に担体は必要無い。液剤やシロップ剤の製造のための適切な担体は、例えば水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤の適切な担体は、例えば天然油又は硬化油、蝋、脂肪、半液体もしくは液体ポリオールなどである。
【０１５３】
さらに医薬組成物は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤、又は抗酸化剤を含有することができる。これらはまた、さらに別の治療的有効物質を含有することができる。
【０１５４】
医薬組成物は例えば以下を含む：
ａ）錠剤（湿式造粒）；
【表５】
【０１５５】
製造法：
１． 品目１、２、３、及び４を混合し、精製水で顆粒化する。
２． 顆粒を５０℃で乾燥する。
３． 顆粒を適当な粉砕装置に通す。
４． 品目５を加え、３分間混合する；適当なプレスで圧縮する。
【０１５６】
ｂ）カプセル剤：
【表６】
【０１５７】
製造法：
１． 品目１、２、及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２． 品目４と５を加え、３分間混合する。
３． 適当なカプセルに充填する。
【０１５８】
ｃ）微小懸濁物：
１． ４．０ｇのガラスビーズを特注のチューブＧＬ２５．４ｃｍに量り取る（チューブの半分までビーズを充填）。
２． ５０ｍｇの化合物を加え、スパテラで分散させ、ボルテックス混合する。
３． ２ｍｌのゼラチン溶液を加え（重量ビーズ：ゼラチン溶液＝２．１）、ボルテックス混合する。
４． キャップをし、アルミニウム箔でラップして光を遮る。
５． ミルの釣合重りを準備する。
６． Retschミルで２０／ｓで４時間粉砕する（物質によっては３０／ｓで最大２４時間）。
７． 受容バイアルに連結したフィルターホルダー上の２層のフィルター（１００μｍ）を用いて、４００ｇで２分間遠心分離して、ビーズから懸濁物を取り出す。
８． 抽出物を計量シリンダーに移す。
９． 最終容量に達するまで又は抽出物が透明になるまで、少量（ここでは１ｍｌずつ）で洗浄を繰り返す。
１０． ゼラチンで最終容量まで満たし、ホモジナイズする。
【０１５９】
以下の例は本発明の理解を助けるためであり、その真の範囲は添付の特許請求の範囲により示される。本発明の精神を逸脱することなく、記載の方法に変更が可能であることは理解されるであろう。
【実施例】
【０１６０】
実験操作
出発物質
実施例ａ
５−ニトロ−３−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イルアミン
１２．０ｇの２−アミノ−３−ブロモ−５−ニトロピリジン、１．９３ｇのジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（II）、及び０．５２４ｇのヨウ化銅（Ｉ）を、窒素下で６０ｍｌの無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に分散した。７．０３ｇのトリメチルシリルアセチレンと１６．７１ｇのトリエチルアミンを加え、混合物を室温（ＲＴ）で１６時間攪拌した。混合物をろ過し、ろ液から溶媒を留去し、残渣をシリカのクロマトグラフィーにより酢酸エチル／ヘプタン混合液で精製した。
収率 １２．２ｇ
【０１６１】
実施例ｂ
５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
４ｍｌのエタノール中の５００ｍｇの５−ニトロ−３−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イルアミンの溶液に、９３．５ｍｇの水酸化ナトリウムを加え、混合液をマイクロ波オーブン中で照射しながら１４０℃で３０分間（ｍｉｎ）攪拌した。この種の２０の等しいバッチを一緒にし、溶媒を留去した。残渣を１００ｍｌの濃塩酸に溶解し、室温で３０分間攪拌した。ここから再度溶媒を留去し、残渣をＴＨＦで３０分間還流した。不溶性部分をろ過して除去し、ろ液から溶媒を留去し、残渣をシリカのクロマトグラフィーにより酢酸エチル／ヘプタン混合液で精製した。
収率 ２．３０ｇ
【０１６２】
実施例ｃ
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミン
２００ｍｌのＴＨＦ中の２．６７５ｇの５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを１．０ｇのパラジウム担持活性炭で大気圧、室温で３時間水素化した（薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）対照を用いて）。ろ過して触媒を除去し、ろ液から溶媒を留去し、残渣をシリカのクロマトグラフィーにより酢酸エチル／ヘプタン混合液で精製した。
収率 １．８４ｇ
【０１６３】
実施例ｄ
２−クロロ−５−ニトロ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド
６０ｍｌの無水ピリジン中の１．８７ｇの１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミンを、室温で１０ｍｌのジクロロメタン中の６．７９ｇの塩化２−クロロ−５−ニトロベンゾイルの溶液を滴下して処理した。攪拌を一晩続けた。混合液から溶媒を留去し、残渣を２５ｍｌのメタノールと１０ｍｌの濃アンモニアで室温で２時間処理した。再度溶媒を留去し、残渣を水に分散した。ろ過して粗生成物を単離し、水とジエチルエーテルで完全に洗浄した。
収率 ３．８５ｇ
【０１６４】
実施例ｅ
５−アミノ−２−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド
６００ｍｌのＴＨＦ中の３．８５ｇの２−クロロ−５−ニトロ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミドを、２．５ｇのパラジウム担持活性炭で大気圧、室温で一晩水素化した。ろ過して触媒を除去し、ろ液から溶媒を留去した。残渣をシリカのクロマトグラフィーにより、まず酢酸エチルで最後に酢酸エチル／ヘプタン混合液で溶出して精製した。
収率 ２．０６ｇ
【０１６５】
実施例ｆ
２−アミノ−３，５−ジニトロピリジン
１９０ｍｌのエタノール中の２５ｇの２−クロロ−３，５−ジニトロピリジンの溶液に、室温で７５ｍｌの濃アンモニアを滴下して加えた。１時間（ｈｒ）攪拌後、混合物を氷浴で冷却した。ろ過して生成物を単離し、冷水で洗浄した。
収率 ２２．１ｇの表題の生成物
【０１６６】
実施例ｇ
２，３，５−トリアミノピリジン
６６ｍｌのメタノールと３３ｍｌのＴＨＦの混合液中の５ｇの２−アミノ−３，５−ジニトロピリジンを、８００ｍｇの１０％パラジウム担持活性炭で室温、大気圧で水素化した。計算量の水素が消費された後、触媒をろ過して除去し、ろ液を真空下で濃縮して３．３１ｇの粗生成物を得て、これはさらに精製することなく次の工程のために使用した。
【０１６７】
実施例ｈ
Ｎ−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−ホルムアミド
１５０ｍｌの蟻酸中の３．１ｇの２，３，５−トリアミノピリジンを１１０℃で１６時間攪拌した。混合物を真空下で蒸発乾固して４．１７ｇの表題の粗生成物を得た。
【０１６８】
実施例ｉ
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルアミン塩酸塩
１００ｍｌのメタノールと１００ｍｌの濃塩酸中の４．１７ｇのＮ−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−ホルムアミドを６０℃で１時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣を乾燥して４．３ｇの表題の生成物を得た。
【０１６９】
実施例ｊ
Ｎ−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−メチル−５−ニトロ−ベンズアミド
１０ｍｌの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と２ｍｌの無水ピリジン中の１．０ｇの３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルアミン塩酸塩を、室温で２．３４ｇの塩化２−メチル−５−ニトロベンゾイルを滴下して処理した。３時間後、真空下で溶媒を留去し、残渣を１０ｍｌのメタノールと１０ｍｌの濃アンモニアの混合液中で１時間攪拌した。２０ｍｌの水を加え、混合物を４０℃で真空下で濃縮した。生成物が沈殿し、ろ過して集め、希アンモニアで洗浄した。
収率 乾燥後７５０ｍｇ
【０１７０】
実施例ｋ
５−アミノＮ−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−メチル−ベンズアミド
２０ｍｌのメタノール中の０．７５ｇのＮ−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−メチル−５−ニトロ−ベンズアミドを、１０％パラジウム担持活性炭で室温、大気圧で水素化した。３時間後、ＨＰＬＣ／ＭＳにより判定すると変換は完全であり、触媒をろ過して除去した。ろ液から溶媒を留去し、残渣をさらに精製することなく次の工程のために使用した。
収率 ０．５１ｇ
【０１７１】
実施例ｌ
４−クロロ−イソフタル酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６０ｍｌの無水ＴＨＦ中の５．３４ｇの３−ブロモ−４−クロロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを−７８℃に冷却した。ヘキサン中の１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム溶液１２．５９ｍｌ（１．１当量）をゆっくり加え、−７８℃で３０分間攪拌を続けた。２０ｇの二酸化炭素を迅速に破砕し、混合物に加えた。冷却をさらに３０分間続けた後、混合物を室温まで加温した。室温で１時間後、水と酢酸エチルを加え、有機相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機相から溶媒を留去し、シリカのクロマトグラフィーによりヘプタン／酢酸エチル勾配で精製した。
収率 ２．８２ｇの表題の生成物
【０１７２】
実施例ｍ
４−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１０ｍｌの無水ＤＭＦ中の４．１６ｇの４−クロロ−イソフタル酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを２．６３ｇのカルボニルジイミダゾールと室温で１時間攪拌した。１．８０ｇの１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミンと１０ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンを加え、混合物を６０℃に加熱した。４時間後、真空下で溶媒を留去し、残渣を５ｍｌのメタノールと５ｍｌの濃アンモニアの混合液に溶解した。室温で２０分間攪拌後、混合液から再度溶媒を留去し、残渣をシリカのクロマトグラフィーにより酢酸エチル／ヘプタン混合液で精製した。
収率 ３．００ｇの表題の生成物
【０１７３】
実施例ｎ
４−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミド酸
１ｍｌのジクロロメタン中の４５ｍｇの４−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに、室温で１ｍｌのトリフルオロ酢酸を加えた。攪拌を２時間続けて、混合液から真空下で溶媒を留去して、２８ｍｇの表題の生成物を得た。
市販されていない置換カルボン酸XIVは以下の操作に従って調製した：
【０１７４】
実施例ｏ
２−（３−ブロモ−フェスルファニル）−プロピオンアミド
５０ｍｌのＤＭＦ中の５．０ｇの３−ブロモベンゼンチオールと５．９６ｇの炭酸カリウムの混合物に、室温で３．８６ｇの２−ブロモプロピオンアミドを加えた。混合物を加温し、７０℃で３．５時間攪拌した。冷却後、２００ｍｌの水を加え、混合物をジクロロメタンで３回抽出した。有機相の乾燥と蒸発により、６．５ｇの表題の生成物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０１７５】
実施例ｐ−１
３’−（１−カルバモイル−エチルスルファニル）−ビフェニル−４−カルボン酸
３．０ｇの２−（３−ブロモ−フェニルスルファニル）−プロピオンアミド、１．９５ｇの４−カルボキシベンゼン−ボロン酸、及び８．０５ｇの炭酸カリウムを、２５ｍｌのジオキサンと２５ｍｌの水の混合液中で攪拌した。１．３５ｇのテトラキス−トリフェニルホスフィノ−パラジウムを窒素雰囲気下で加え、混合液を８５℃で１４時間加熱した。混合液を４０ｍｌの水で希釈し、ろ過した。ろ液を濃塩酸でｐＨ２に調整し、沈殿した生成物をろ過して単離した。
収率 ２．８ｇ
【０１７６】
実施例ｐ−２
３’−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ビフェニル−４−カルボン酸
３’−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ビフェニル−４−カルボン酸を、実施例ｐ−１と同様に［２−（３−ブロモ−フェノキシ）−エチル］−ジメチル−アミンから出発して調製した。
【０１７７】
実施例ｑ
１−（３−ブロモ−ベンジル）−４−メチル−ピペラジン
２ｍｌのＴＨＦ中の０．３０ｇの１−メチルピペラジンを、３ｍｌのＴＨＦ中の０．５ｇの３−ブロモベンジルブロミドの溶液を室温で滴下して加えて処理した。２時間攪拌後、混合物を６０℃で３０分間加熱した。溶媒を留去し、残渣をヘプタン／ヘプタン／ジクロロメタン／濃アンモニア（４／６／０．５）の勾配を使用してシリカのクロマトグラフィーを行った。
収率 ０．１６ｇの表題の生成物
【０１７８】
実施例ｒ
３’−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボン酸
９８ｍｇの４−カルボキシベンゼンボロン酸、１５９ｍｇの１−（３−ブロモ−ベンジル）−４−メチル−ピペラジン、４１０ｍｇの炭酸カリウム、及び６９ｍｇのテトラキス−トリフェニルホスフィノ−パラジウムを、アルゴン雰囲気下で１ｍｌのジオキサンと１ｍｌの水の混合液中で８５℃で１６時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、１００ｍｌの水で希釈し、ろ過した。生成物が沈殿するまで、ろ液を注意深く濃塩酸で処理した。残渣のろ過と乾燥により、１９０ｍｇの表題の生成物が得られた。
【０１７９】
実施例ｓ
３’−（１−カルバモイル−エチルスルファニル）−ビフェニル−４−カルボン酸
１．０ｇの２−（３−ブロモ−フェノキシ）−エチル］−ジメチル−アミン、０．６９４ｇの４−カルボキシ−ベンゼンボロン酸、及び２．８６ｇの炭酸カリウムを、５ｍｌのジオキサンと５ｍｌの水の混合液中で攪拌した。窒素雰囲気下で０．４７８ｇのテトラキス−トリフェニルホスフィノ−パラジウムを加え、混合物を８５℃で１４時間加熱した。混合物を１５ｍｌの水で希釈し、ろ過した。ろ液を濃塩酸でｐＨ２に調整し、沈殿した生成物をろ過して単離した。
収率 １．０６ｇ
【０１８０】
実施例ｔ
３−（１−シアノ−エチル）−安息香酸エチルエステル
２０ｍｌのジクロロメタン中の７００ｍｇの３−（１−シアノ−エチル）−安息香酸の溶液に、６１０ｍｇの塩化オキサリルと２滴のＤＭＦを室温で滴下して加えた。１時間攪拌後、１０ｍｌのエタノールを加え、さらに１時間攪拌を続けた。溶媒を留去し、残渣をジクロロメタンに溶解し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。ジクロロメタン相を乾燥し、溶媒を留去し、残渣をシリカのクロマトグラフィーで酢酸エチル／ヘプタン混合液で精製した。
収率 ５７０ｍｇ
【０１８１】
実施例ｕ
３−（１−シアノ−１−メチル−エチル）−安息香酸エチルエステル
３−（１−シアノ−エチル）−安息香酸エチルエステルを、４ｍｌの無水ＤＭＦに溶解した。窒素雰囲気下で、１３８ｍｇの６０％水素化ナトリウムと４２３ｍｇのヨウ化メチルを室温で加えた。混合液を１６時間攪拌し、次に１ｍｌのメタノールを加えてクエンチし、溶媒を留去した。残渣をシリカのクロマトグラフィーで酢酸エチル／ヘプタン混合液で精製した。
収率 ３００ｍｇ
【０１８２】
実施例ｖ
３−（１−シアノ−１−メチル−エチル）−安息香酸
１ｍｌのエタノールと０．５ｍｌの水中の３００ｍｇの３−（１−シアノ−メチル−エチル）−安息香酸エチルエステルと１６５ｍｇの水酸化ナトリウムの混合物を、室温で２時間攪拌した。２０ｍｌの水を加え、濃塩酸を加えてｐＨを１〜２に調整した。沈殿した表題の生成物をろ過して単離し、水で洗浄し、乾燥して、１８４ｍｇを得た。
【０１８３】
実施例ｗ
３−ピリミジン−５−イル−アクリル酸
４．２５ｇの５−ブロモピリミジン、８．８３ｇのｔｅｒｔ−ブチルアクリレート、９００ｍｇの酢酸パラジウム（II）、１．７９ｇのトリフェニルホスファン、及び３５１ｍｇのトリエチルアミンを、閉じたガラスバイアルに充填し、攪拌しながら８０℃に一晩加熱した。混合物から真空下で溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、シリカパッドでろ過した。ろ液から溶媒を留去して、２．０ｇの粗３−ピリミジン−５−イル−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
粗ｔｅｒｔ−ブチルエステルを２０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、室温で１０ｍｌのトリフルオロ酢酸を加えた。一晩攪拌後、混合物から真空下で溶媒を留去し、残渣をシリカのクロマトグラフィーで酢酸エチルとメタノールの勾配で精製した。
収率 １４３ｍｇの表題の生成物
市販されていない置換アミンXVIIIは調製した：
【０１８４】
実施例ｘ
２−（３−ブロモ−フェニル）−２−メチル−プロピオニトリル
２５７ｍｇの９５％水素化ナトリウムを、２５ｍｌの無水ＤＭＦ中で室温で窒素雰囲気下で攪拌した。１０ｍｌの無水ジエチルエーテル中の１ｇの３−ブロモフェニルアセトニトリルと１．５９３ｇのヨードメタンの溶液を、３０℃以下でゆっくり加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、次に少量の水を加えてクエンチした。真空下で溶媒を留去して、残渣をシリカのクロマトグラフィーでヘプタン／酢酸エチル勾配で精製した。
収率 ０．９７ｇの表題の生成物
【０１８５】
実施例ｙ
２−（３−アミノ−フェニル）−２−メチル−プロピオニトリル
１．０ｇの２−（３−ブロモ−フェニル）−２−メチル−プロピオニトリル、２０４ｍｇのトリス（ジベンジリデン−アセトン）ジパラジウム（０）、及び１５６ｍｇの（ビフェニル−２−イル）ジシクロヘキシルホスフィンを１０ｍｌの無水ＴＨＦに溶解し、完全に脱気し、窒素をパージした。ＴＨＦ中の１０．７ｍｌの１Ｍ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液を加え、混合物を６５℃で１８時間攪拌した。水と酢酸エチルを加え、有機相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機相を乾燥し、溶媒を留去し、シリカのクロマトグラフィーでヘプタン／酢酸エチル勾配で精製した。
収率 ４８１ｍｇの表題の生成物
【０１８６】
実施例ｚ
５−アミノ−１−エチル−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
をＷＯ９１／０６５４５とMerterns, A., et al., J. Med. Chem. 30 (1987) 1279-1287に記載のように調製した。
【０１８７】
実施例ｚ−ａ
７−アミノ−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン
をＷＯ２００４／０４１８２３に記載のように調製した。
【０１８８】
最終生成物
実施例１−１
３’−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ビフェニル−４−カルボン酸［４−クロロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］ピリジン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−アミド
４ｍｌの無水ＤＭＦ中の１５０ｍｇの３’−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ビフェニル−４−カルボン酸に、１１４ｍｇのＮ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩と６０ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンを加えた。混合物を５０℃で３０分間攪拌し、次に室温に冷却した。２ｍｌのＤＭＦ中の１５８ｍｇの５−アミノ−２−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド（実施例ｅから）を加え、混合物を再度５０℃に一晩加熱した。溶媒を留去し、残渣を少量のメタノールに溶解し、逆相Ｃ−１８シリカのクロマトグラフィーにより水メタノール勾配で精製した。
収率 １２ｍｇの表題の生成物。
【０１８９】
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 11.62 (br, IH), 10.57 (s, 2H), 8.40 (d, 2H), 8.07 (d, 3H), 7.99 (d, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 2.36-7.25 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 4.15 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.23 (s, 6H)
MS (ESI-): m/z = 552.24
【０１９０】
実施例１−２
以下の例は、適切な出発物質を使用して実施例１−１について記載した方法と同様にして調製した。
【０１９１】
【表７】
【０１９２】
実施例２−１
ビフェニル−３−カルボン酸［４−クロロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−アミド
５００ｍｇのビフェニル−３−カルボン酸を１０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、１滴のＤＭＦを加えた。３８５ｍｇの塩化オキサリルを室温で滴下して加え、攪拌を２時間続けた。溶媒を留去し、１６６ｍｇの上記残渣を２ｍｌの無水ピリジン中の１００ｍｇの５−アミノ−２−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド（実施例ｅから）の溶液に室温で加えた。混合物を一晩攪拌し、溶媒を留去し、残渣を３ｍｌのメタノールと１ｍｌの濃アンモニアに取った。室温で１時間攪拌後、再度溶媒を留去し、残渣を水に分散した。生成物をろ過して単離し、水で完全に洗浄し、次にジエチルエーテルで洗浄した。
収率 ８４ｍｇの表題の生成物。
【０１９３】
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 11.62 (br, 1H), 10.58 (br, 2H), 8.40 (d, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.11-7.85 (m, 4H), 7.78 (m, 2H), 7.70-7.37 (m, 6H), 6.48 (s, 1H)
MS (ESI+): m/z = 467.25
【０１９４】
実施例２−２〜２−８
以下の例は、適切な出発物質を使用して実施例２−１について記載した方法と同様にして調製した。
【０１９５】
【表８】
【表９】
【０１９６】
実施例３−１
２−クロロ−５−［４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾイルアミノ］−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド
２００ｍｇの４−（２−カルボキシフェニル）−３，５−ジメチルピラゾール（Fluorochemから購入した）を２ｍｌの無水ＤＭＦに溶解した。２２５ｍｇのＮ−メチルモルホリンを加え、混合物を０℃に冷却した。２７８ｍｇのクロロ蟻酸イソブチルをゆっくり加え、混合物を室温まで戻した。さらに２時間攪拌を続け、次に真空下で溶媒を除去して６８０ｍｇの残渣を得た。３２０ｍｇのこの残渣を１ｍｌの無水ＤＭＦに溶解し、１ｍｌの無水ＤＭＦ中の１００ｍｇの１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミンの溶液に室温で加えた。一晩攪拌を続けた後、数ｍｌの水を加え、混合物から真空下で溶媒を留去した。残渣を５ｍｌのメタノールに溶解し、１ｍｌの濃アンモニアで室温で１時間攪拌して、ビスアシル化反応生成物を切断した。これを再度蒸発乾固し、残渣をＣ−１８逆相シリカのクロマトグラフィーにより水／メタノール勾配で精製した。最初の溶出生成物は２−クロロ−５−［４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾイルアミノ］−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド（３ｍｇ）であり、２番目は［４−クロロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−カルバミン酸イソブチルエステル（８ｍｇ）であった。
【０１９７】
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 12.14 (br, 1H), 11.60 (br, 1H), 10.52 (br, 1H), 10.24 (br, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.69-7.50 (m, 2H), 7.57-7.43 (m, 4H), 7.27 (d, 1H), 6.45 (m, 1H), 2.07 (br, 3H), 2.01 (br, 3H)
MS (ESI-): m/z = 483.40
【０１９８】
実施例４−１
３−（２−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−５−カルボン酸［４−クロロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−アミド
２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）（０．０８４ｇ，０．２６ミリモル）とトリエチルアミン（５０μｌ，０．３５ミリモル）を、ＤＭＦ（１ｍｌ）中の３−（２−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イソキサゾール−５−カルボン酸（０．０５８ｇ，０．２６ミリモル）の溶液に加え、反応物を室温で１０分間攪拌した。５−アミノ−２−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド（０．０５Ｏｇ，０．１７５ミリモル）を反応混合物に加え、さらに２４時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、次にメタノール（３ｍｌ）と水酸化アンモニウム（１ｍｌ）を残渣に加え、混合物をさらに３時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた固体をアセトニトリル：水（１：１，５ｍｌ）で粉砕した。固体をろ過して３−（２−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−５−カルボン酸［４−クロロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−アミド ０．０３３ｇ（３７％収率）を得た。
【０１９９】
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 11.57 (br, 1H), 11.06 (br, 1H), 10.54 (br, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.65-7.59 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 6.48 (m, 1H)。
【０２００】
実施例４−２〜４−７
以下の例は、適切な出発物質を使用して実施例４−１について記載した方法と同様にして調製した。
【０２０１】
【表１０】
【表１１】
【０２０２】
実施例５−１
２−クロロ−５−（（Ｅ）−３−ピリミジン−５−イル−アクリロイルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド
ＴＢＴＵ（０．２２５ｇ，０．７０ミリモル）とトリエチルアミン（６４μｌ，０．４５ミリモル）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の（Ｅ）−３−ピリミジン−２−イル−アクリル酸（０．０７９ｇ，０．５３ミリモル）の溶液に加え、反応物を室温で１０分間攪拌した。５−アミノ−２−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド（０．１ｇ，０．３５ミリモル）を反応混合物に加え、７０℃でさらに２４時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、次にメタノール（５ｍｌ）と水酸化アンモニウム（２ｍｌ）を残渣に加え、混合物をさらに３時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、固体をアセトニトリル：水（１：１，５ｍｌ）で粉砕した。固体をろ過して３−（２−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−５−カルボン酸［４−クロロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−アミド ０．０６５ｇ（４４％収率）を得た。
【０２０３】
実施例５−２
以下の例は、適切な出発物質を使用して実施例５−１について記載した方法と同様にして調製した。
【０２０４】
【表１２】
【０２０５】
実施例６−１
５−ベンゾイルアミノ−Ｎ−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−メチル−ベンズアミド
５０ｍｇの５−アミノ−Ｎ−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−メチル−ベンズアミド（実施例ｋから）を０．５ｍｌの無水ＤＭＦと０．５ｍｌのピリジンに溶解し、６６ｍｇの塩化ベンゾイルを室温で滴下して処理した。１６時間後、真空下で溶媒を留去し、残渣を２ｍｌのメタノールと１ｍｌの濃アンモニアの混合物中で室温で１時間攪拌した。真空下で溶媒を留去し、残渣をＨＰＬＣ／ＭＳによりメタノール／水／酢酸で精製した。生成物を含む画分をプールし、真空下で濃縮した。沈殿した生成物をろ過して集め、希アンモニアで洗浄して、１１ｍｇの表題の生成物を得た。
【０２０６】
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 13.05 と 12.59 (s, IH, 互変異性体), 10.62 と 10.51 (s, 1H, 互変異性体), 10.36 (s, 1H), 8.65-8.45 (m, 2H, 互変異性体), 8.41 (s, 1H), 8.03-7.92 (m, 3H), 7.85 (m, 1H), 7.64-7.51 (m, 3H), 7.32 (d, 1H), 2.39 (s, 3H)
MS (ESI+): m/z = 372.3
【０２０７】
実施例６−２〜６−４
以下の例は、適切な出発物質を使用して実施例６−１について記載した方法と同様にして調製した。
【０２０８】
【表１３】
【０２０９】
実施例７−１
４−クロロ−Ｎ1−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−Ｎ3−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミド
１ｍｌの無水ＤＭＦ中の１００ｍｇの４−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミドを５６．５ｍｇのカルボニルジイミダゾールで処理し、室温で１時間攪拌した。６９ｍｇの４−モルホリノ−アニリンと１０ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンを加え、混合物を室温で３時間攪拌した。真空下で溶媒を留去し、残渣を３ｍｌのメタノールと０．５ｍｌの濃アンモニアに溶解した。室温で２０分間攪拌後、溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ／ＭＳにより精製した。
収率 ５５ｍｇの表題の生成物。
【０２１０】
実施例８−１
４−クロロ−Ｎ1−（６−フェノキシ−ピリジン−３−イル）−Ｎ3−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミド塩酸塩
塩化チオニル（０．１７０ｇ，１．４３ミリモル）とＤＭＦ（１滴）をＴＨＦ（８ｍｌ）中の４−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミド酸（０．１５ｇ，０．４８ミリモル）の溶液に加え、反応物を５０℃で１６時間攪拌した。反応物を減圧下で濃縮して粗酸塩化物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０２１１】
６−フェノキシ−ピリジン−３−イルアミン（０．０７８ｇ，０．４２ミリモル）をＤＣＭ（５ｍｌ）中の塩化４−クロロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）−ベンゾイルの溶液に加え、反応物を室温で２時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、粗生成物をアセトニトリル：水（１：１，１０ｍｌ）で粉砕した。２工程で固体をろ過して４−クロロ−Ｎ1−（６−フェノキシ−ピリジン−３−イル）−Ｎ3−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミドを塩酸塩として得た、０．０８６ｇ，（３７％収率）。
【０２１２】
実施例８−２〜８−８
以下の例は、適切な出発物質を使用して実施例８−１について記載した方法と同様にして調製した。
【０２１３】
【表１４】
【表１５】
【０２１４】
実施例９−１〜９−１２
実施例ｄ−１
２−メチル−５−ニトロ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド
ベンゼン（４０ｍｌ）中の２−メチル−４−ニトロ安息香酸（２ｇ，１１ミリモル）の溶液に塩化チオニル（２ｍｌ）を加え、３時間還流した。反応混合物を濃縮し、無水アセトニトリル（２０ｍｌ）で希釈した。この溶液に、無水Ｋ2ＣＯ3（２ｇ，１４ミリモル）次にアセトニトリル（２０ｍｌ）中の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミン（実施例ｃ），１．４ｇ，１１ミリモル）の溶液を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、水で希釈し、１５分間攪拌し、ろ過した。固体残渣を酢酸エチルで洗浄して、２．４ｇの表題の粗生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ２９７）。
【０２１５】
実施例ｅ−１
５−アミノ−２−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド
メタノール（５０ｍｌ）中の実施例ｄ−１からの粗生成物（２．４ｇ）の溶液にＺｎ末（２ｇ）と塩化アンモニウム（３ｇ）水溶液を加え、反応混合物を１時間還流した。反応混合物を冷却し、ろ過し、減圧下で濃縮し、水で希釈し、１５分間攪拌し、ろ過し、高真空下で乾燥した。粗塊体をアンモニウム水中で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、メタノールで洗浄して、１．３ｇ（４６．４％、２工程）の表題の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.21 (s, 3H), 5.08 (bs, 2H), 6.42-6.43 (m, 1H), 6.57-6.59 (m, 1H), 6.69 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 2.68 Hz, 1H), 8.36-8.42 (dd, J = 1.88 Hz, 22.4 Hz, 2H), 10.18 (s, 1H), 11.56 (s, 1H)。
【０２１６】
実施例９−１〜９−１２の一般的調製：
実施例９−１〜９−１２を、下記の２つの方法の１つにより調製した：
（ｉ）ＣＨ3ＣＮ（５ｍｌ）とＫ2ＣＯ3（２ミリモル）中の５−アミノ−２−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド（０．５ミリモル）の溶液に、適切な酸塩化物（０．５ミリモル）［酸とＳＯＣｌ2とから無水ベンゼン中で３時間還流して調製した］を加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を濃縮し、水で洗浄し、再結晶化又は分取ＨＰＬＣで精製して純粋な９−１〜９−１２を得た。
（ii）ＤＭＦ（５ｍｌ）中の５−アミノ−２−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド（０．５ミリモル）の溶液に、適切な酸（０．５ミリモル）、ＨＢＴＵ（０．５ミリモル）、ＨＯＢＴ（０．５ミリモル）、及びヒューニッヒ塩基（０．６ミリモル）を加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を濃縮し、水で洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣにより精製して純粋な９−１〜９−１２を得た。
【０２１７】
以下の例は、適切な出発物質を使用して上記２つの方法と同様にして調製した。
【０２１８】
【表１６】
【０２１９】
実施例１０−１〜１０−１２
実施例ｄ−２
２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロ安息香酸
濃硫酸（２５９ｍｌ）中の２−クロロ４−フルオロ−安息香酸（５０ｇ，２８．６ミリモル）の攪拌溶液に、硝化酸混液（１０３ｍｌ，濃硫酸−発煙硝酸，１：１）を０℃で滴下ロートからゆっくり加えた。反応塊体を０℃で１時間攪拌した。これを２時間攪拌して室温まで加温した。反応塊体を粉砕した氷中に注いだ。固体をろ過し、乾燥した。粗物質を酢酸エチルから再結晶化して表題の生成物を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.04 (d, 1H, J = 11.08 Hz), 8.55 (d, J = 8.16 Hz). FIA MS: (m/z 119)。
【０２２０】
実施例ｄ−３
２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド
ベンゼン（４０ｍｌ）中の実施例ｄ−２からの２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロ安息香酸（２ｇ，９．１ミリモル）の溶液に塩化チオニル（２ｍｌ）を加え、３時間還流した。反応混合物を濃縮し、無水アセトニトリル（２０ｍｌ）で希釈した。この溶液にＫ2ＣＯ3（２ｇ，１４ミリモル）を加え、次にアセトニトリル（２０ｍｌ）中の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミン（実施例ｃ），１．２ｇ，９．１ミリモル）の溶液を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物をcintered faunalでろ過した。残渣を無水アセトニトリルで数回洗浄した。減圧下で溶媒を留去し、２．８ｇの表題の粗生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ ３３５）。
【０２２１】
実施例ｅ−２
５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド
酢酸エチル（５０ｍｌ）中の実施例ｄ−３からの粗生成物（２．８ｇ）の攪拌溶液に、ＳｎＣｌ2（７．５ｇ）を加えた。反応混合物を１６時間攪拌した。反応混合物を１（Ｎ）ＮａＯＨでクエンチし、セライトパッドでろ過した。有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍｌ）。有機物を減圧下で濃縮し、Ｅｔ2Ｏで洗浄して１．１ｇ（４０．４％，２工程）の表題の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5.56 (bs, 2H), 6.43-6.44 (m, 1H), 6.94-6.96 (d, J = 9.36 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 2.92 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.16 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.32 Hz, 1H), 10.39 (s, 1H), 11.60 (s, 1H)。
【０２２２】
実施例１０−１〜１０−１０の一般的調製
実施例１０−１〜１０−１２を、下記の３つの方法の１つにより調製した：
ｉ）ＣＨ3ＣＮ（５ｍｌ）中の５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド（０．５ミリモル）の溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3（２．５ミリモル）と適切な酸塩化物（０．５ミリモル）［酸とＳＯＣｌ2とから無水ベンゼン中で３時間還流して調製した］を加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を濃縮し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、水（２×５ｍｌ）で洗浄した。有機物を濃縮し、粗物質を再結晶化又は分取ＨＰＬＣで精製して純粋な１０−１〜１０−１０を得た。
【０２２３】
ii）ＤＭＦ（５ｍｌ）中の５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド（０．５ミリモル）の溶液に、適切な酸（０．５ミリモル）、ＨＢＴＵ（０．５ミリモル）、ＨＯＢＴ（０．５ミリモル）、及びヒューニッヒ塩基（０．６ミリモル）を加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を濃縮し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、水（２×５ｍｌ）で洗浄した。有機物を濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣで精製して純粋な１０−１〜１０−１０を得た。
【０２２４】
iii）ＴＨＦ（３ｍｌ）中のＮａＨ（０．５ミリモル）の懸濁物に、５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド（０．５ミリモル）を０℃で加え、室温で１時間攪拌した。ＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解した適切な酸塩化物を９の攪拌溶液に０℃で加え、反応混合物を室温まで加温し、一晩攪拌した。反応物を塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチした。反応塊体を５０ｍｌ酢酸エチルで希釈し、水（２×２５ｍｌ）で洗浄した。有機物を濃縮し、粗物質を分取ＨＰＬＣで精製して純粋な１０−１〜１０−１０を得た。
【０２２５】
以下の例は、適切な出発物質を使用して上記３つの方法の１つと同様にして調製した。
【０２２６】
【表１７】
【表１８】
【０２２７】
実施例１１−１〜１１−９
実施例ｌ−１
４−メチル−イソフタル酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トリフルオロホウ酸中の溶液を０℃で攪拌して、３−アミノ−４−メチル安息香酸をジアゾ化した。ＮａＮＯ２をゆっくり加え、同じ温度で１時間攪拌した。白色の固体をろ過した。固体を冷却水で洗浄し、次にＥｔ２Ｏで洗浄した。粗ジアゾニウム塩を空気乾燥し、凍結保存した。
【０２２８】
上記ジアゾニウム塩をメタノール溶液中でカルボニル化した。溶液にアルゴンを１５分間通過させた。アルゴン雰囲気下で室温でＰｄ（ＯＡｃ）２を反応混合物に加えた。室温で攪拌しながら溶液に一酸化炭素を１時間通過させた。反応混合物をセライトベッドでろ過した。有機物を濃縮し、粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して４−メチル−イソフタル酸３−メチルエステルを得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 2.58 (3H, s), 3.85 (3H, s), 7.47 (1H, d, J = 7.97 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 1.64 Hz, J = 7.88 Hz), 8.37 (1H, d, J = 1.48 Hz), 13.19 (1H, bs)。FIA MS: (m/z 194)。
【０２２９】
ＴＨＦ中の上記モノエステルの攪拌溶液に、４−ＤＭＡＰを０℃でゆっくり加えた。（ＢＯＣ）2Ｏをゆっくり反応混合物に加え、室温で一晩攪拌した。反応塊体を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して４−メチル−イソフタル酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステルを得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.57 (9H, s), 2.50 (3H, s), 3.85 (3H, s), 7.46 (1H, d, J = 8.04 Hz), 7.96 (lH,dd, J = 1.84 Hz, J = 7.96 Hz), 8.30 (1H, d, J = 1.8 Hz)。FIA MS: (m/z 250)。
【０２３０】
ＤＭＦ−Ｈ２Ｏ中の上記混合メチル−（ｔｅｒｔ−ブチル）エステルの攪拌溶液に、ＮａＯＨを加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応の完了後、反応物のｐＨを１（Ｎ）ＨＣｌを使用して中性に調整した。反応塊体を酢酸エチルで抽出した。有機物を濃縮した；残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して４−メチル−イソフタル酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.54 (9H, s), 2.53 (3H, s), 7.43 (1H, d, J = 8 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 1.68 Hz, J = 7.96 Hz), 8.31 (1H, d, J = 1.44 Hz), 13.15 (1H, bs)。 FIA MS: (m/z 236)。
【０２３１】
実施例ｍ−１
４−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ii）ＴＨＦ（５ｍｌ）中の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミン（実施例ｃ），０．５ミリモル）と実施例ｌ−１からの４−メチル−イソフタル酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５ミリモル）の溶液に、ＴＢＴＵ（０．５ミリモル）、ＨＯＢＴ（０．５ミリモル）、及びヒューニッヒ塩基（０．６ミリモル）を加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を濃縮し、酢酸エチル（ ）で希釈し、１（Ｎ）ＮａＯＨで洗浄した。有機物を濃縮して２．８ｇの表題の粗生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ ３５２）。
【０２３２】
実施例ｎ−１
４−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミド酸
ＴＦＡ（５ｍｌ）中の実施例ｍ−１）からの粗生成物（２．８ｇ）の溶液を室温で２時間攪拌した。ＴＦＡを完全に除去して表題の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ ２９６）。
【０２３３】
実施例１１−１〜１１−９の一般的調製
実施例１１−１〜１１−９を、下記の方法により調製した：
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の４−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミド酸（０．５ミリモル）の溶液に、適切なアミン（０．５ミリモル）、ＨＢＴＵ（０．５ミリモル）、ＨＯＢＴ（０．５ミリモル）、及びヒューニッヒ塩基（０．６ミリモル）を加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を濃縮し、水で洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣにより精製して純粋な１１−１〜１１−９を得た。
【０２３４】
以下の例は、適切な出発物質を使用して上記の方法と同様にして調製した。
【０２３５】
【表１９】
【０２３６】
実施例１２
２−クロロ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）アミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ］−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド
実施例２−７からの５０ｍｇの２−クロロ−５−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミドと１ｇの２−アミノエタノールを、１４０℃で１時間加熱した。高真空下で混合物を濃縮し、残渣を少量のメタノールに取り、水を添加して粗生成物を沈殿させた。シリカのクロマトグラフィーで酢酸エチルにより１８．９ｍｇの表題の生成物を得た。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ヘテロアリール誘導体、その製造方法、これらを含有する医薬組成物、及びその製造方法と、薬剤活性物質としてのこれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼ（「ＰＫ」）は、タンパク質のチロシン、セリン、及びスレオニン上のヒドロキシ基のリン酸化を触媒する酵素である（Hunter, T., Cell 50 (1987) 823-829）。この一見単純な活性の結果は驚くべきものである：細胞の成長、分化、及び増殖、すなわち細胞の寿命のほとんどすべての面はなんらかの意味でPK活性に依存する。さらに、例えば乾癬のようにあまり生命に危険の無い疾患から神経膠芽細胞腫（脳の癌）のような極めて悪性の疾患までの多くの疾患に、異常なＰＫ活性が関連している。
【０００３】
ＰＫは、便宜的にタンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）とセリン−スレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）の２つのクラスに分類される。
【０００４】
ＰＴＫ活性の主要な面の１つは、増殖因子受容体への関与である。増殖因子受容体は細胞表面タンパク質である。増殖因子リガンドが結合すると、増殖因子受容体は細胞膜の内表面上のタンパク質と相互作用する活性型に変換される。これにより、受容体及び他のタンパク質のチロシン残基上でリン酸化が起き、種々の細胞質シグナル伝達分子との複合体が細胞内で生成され、これは次に、細胞分裂（増殖）、細胞分化、細胞成長、細胞外微小環境への代謝作用の発現などの無数の細胞応答を及ぼす。より完全な考察については、Schlessinger, J., and Ullrich, A., Neuron, 9 (1992) 383-391（これは参照することにより本明細書に組み込まれる）を参照されたい。
【０００５】
ＰＴＫ活性を有する増殖因子受容体は、受容体チロシンキナーゼ（「ＲＴＫ」）として知られている。これらは、多様な生物活性を有する膜貫通受容体の大きな群を含む。現在少なくとも１９の異なるサブファミリーのＲＴＫが同定されている。これらの一例は「ＨＥＲ」ＲＴＫと称されるサブファミリーであり、これにはＥＧＦＲ（表皮増殖因子受容体）、ＨＥＲ２（ヒト表皮増殖因子受容体２）、ＨＥＲ３、及びＨＥＲ４がある。これらのＲＴＫは、細胞外グリコシル化リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン、細胞内細胞質触媒性ドメイン（これはタンパク質上のチロシン残基をリン酸化することができる）からなる。
【０００６】
別のＲＴＫサブファミリーは、インスリン受容体（ＩＲ）、インスリン様増殖因子Ｉ受容体（ＩＴＦ−１Ｒ）、及びインスリン受容体関連受容体（ＩＲＲ）からなる。ＩＲとＩＧＦ−１Ｒは、インスリン、ＩＧＦ−Ｉ、及びＩＧＦ−IIと相互作用して、２つの完全に細胞外のグリコシル化αサブユニットと２つのβサブユニットのヘテロテトラマー（これは細胞膜を横切り、チロシンキナーゼドメインを含有する）を形成する。
【０００７】
別のＲＴＫサブファミリーは、血小板由来増殖因子受容体（「ＰＤＧＦＲ」）群と呼ばれ、これは、ＰＤＧＦＲアルファ、ＰＤＧＦＲベータ、コロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ−１Ｒ）、ｃ−ｋｉｔ、及びｆｌｔ−３を含む。これらの受容体は、５つの免疫グロブリン様ループからなるグリコシル化細胞外ドメインと細胞内ドメインからなり、ここでチロシンキナーゼドメインはキナーゼ挿入体ドメインにより中断される。
【０００８】
ＰＤＧＦＲサブファミリーとの類似性のために、特に後者の群に包含される別の群は、胎児肝臓キナーゼ（「Ｆｌｋ」）受容体サブファミリーである。細胞外免疫グロブリンループを含有するこの群は、キナーゼ挿入体ドメイン−受容体胎児肝臓キナーゼ−１（ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１）、及びｆｉｎｓ様チロシンキナーゼ１（Ｆｌｔ−１とＦｌｔ−４）から構成される。
【０００９】
チロシンキナーゼ増殖因子受容体ファミリーのさらなるメンバーは、繊維芽細胞増殖因子（「ＦＧＦ」）受容体サブグループである。この群は、４つの受容体（ＦＧＦＲ１〜４）と多くのリガンドからなる。多くの選択的スプライシングが存在するが、一般に受容体は、３つの免疫グロブリン様ループを含有するグリコシル化細胞外ドメインと細胞内ドメインからなり、ここでチロシンキナーゼ配列はキナーゼ挿入体ドメインにより中断される。
【００１０】
チロシンキナーゼ増殖因子受容体ファミリーのさらに別のメンバーはＭＥＴであり、しばしばｃ−Ｍｅｔと呼ばれ、ヒト肝細胞増殖因子受容体チロシンキナーゼ（ｈＨＧＦＲ）としても知られている。ｃ−Ｍｅｔは、原発性腫瘍増殖と転移においてある役割を果たすと考えられている。
【００１１】
公知のＲＴＫサブファミリーのより完全なリストは、Plowman et al., DN&P, 7 (1994) 334-339（これは、そこに記載された図面を含めて、あたかも完全に記載されているように、参照することにより本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【００１２】
ＲＴＫ以外に、「非受容体チロシンキナーゼ」又は「細胞質チロシンキナーゼ」と呼ぶ完全に細胞内のＰＴＫのファミリーも存在する。この後者の記載（「ＣＴＫ」と略す）が本明細書で使用される。ＣＴＫは、細胞外ドメイン及び膜貫通ドメインを含有しない。現在１１のサブファミリー（Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、ＬＩＭＫ、及びＡｃｋ）中で２４を超えるＣＴＫが同定されている。ＳｒｃサブファミリーはＣＴＫの最大のグループのようであり、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、Ｆｇｒ、及びＹｒｋを含む。ＣＴＫのさらに重要なグループは、ＡｂｌとＡｒｇとを含むＡｂｌファミリーである。ＣＴＫのより詳細な説明については、Bolen, J.B., Oncogene, 8 (1993) 2025-2031を参照されたい（これは参照することにより、あたかもその全体が記載されているように、本明細書に組み込まれる）。
【００１３】
セリン／スレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）はＣＴＫのように、主に細胞内であるが、ＳＴＫ型のいくつかの受容体キナーゼがある。ＳＴＫは最も一般的なサイトゾルキナーゼ、すなわち、細胞質の細胞小器官や細胞骨格以外の細胞質の部分でその機能を果たすキナーゼである。サイトゾルは、細胞の中間代謝活性や生合成活性のほとんどが起きる細胞内の領域であり、例えばリボゾーム上でタンパク質が合成されるのはサイトゾル内である。ＳＴＫは、ＣＤｋ２、Ｒａｆ、キナーゼのＺＣファミリー、キナーゼのＮＥＫファミリー、及びＢＵＢ１を含む。
【００１４】
ＲＴＫ、ＣＴＫ、及びＳＴＫはすべて、特に癌を含む多数の病態に関与するとされている。ＰＴＫに関連する他の病態には、特に限定されないが、乾癬、肝硬変、糖尿病、血管形成、繊維症、再狭窄、眼疾患、慢性関節リウマチ、及び他の炎症性疾患、免疫学的疾患（例えば自己免疫疾患）、心血管疾患（例えばアテローム性動脈硬化症）、及び種々の腎疾患がある。
【００１５】
癌について、腫瘍を進行させる過度の細胞増殖を説明するために提唱されている２つの主要な仮説は、ＰＫに制御されることが知られている機能に関する。すなわち、悪性の細胞増殖は、細胞分裂及び／又は分化を制御する機構中の破壊により生じることが示唆されている。多くの癌原遺伝子のタンパク質生成物は、細胞増殖と分化とを制御するシグナル伝達経路に関与することが証明されている。癌原遺伝子のこれらのタンパク質生成物には、上記の細胞外増殖因子、膜貫通増殖因子ＰＴＫ受容体（ＲＴＫ）、細胞質ＰＴＫ（ＣＴＫ）、及びサイトゾルＳＴＫがある。
【００１６】
ＰＫ関連細胞活性と多種類のヒトの疾患との明白な関連を考慮すると、ＰＫ活性を調節する方法を同定するために多大の努力がなされていることは驚くべきことではない。これらの一部は、ＰＫインヒビターとして作用する小分子を同定するために行われている。ＷＯ２００６／０６６９１３号は、イミダゾロピリジニルベンズアミド誘導体と関連化合物（例えばｓｒｃ及びｌｃｋキナーゼインヒビター）に関する。
【００１７】
ＷＯ２００４／０２４８９７号は、アレルギー疾患や増殖疾患の治療においてＩｇＥ免疫応答のモジュレーターとしてのイミダゾピリジン類に関する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は、一般式Ｉのヘテロアリール誘導体：
【化１】
（式中、
Ｒ1とＲ2は、独立に水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、又はジフルオロメトキシであり；
Ｌは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｑは、アルキレン、アルケニレン、又はシクロアルキレンであり；
ｎは、０又は１であり；
環Ａは、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ3は、ａ）水素又はアルコキシ；
ｂ）−Ｖ−フェニル（これは、フッ素、塩素、臭素、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、又は−Ｙ−アルキレン−Ｚにより、１回又は数回任意に置換される）；
ｃ）ヘテロアリール（これは、フッ素、塩素、アルキル、アルコキシ、オキソ、トリフルオロメチル、又はトリフルオロメトキシにより、１回又は数回任意に置換される）；又は
ｄ）−Ｔ−ヘテロシクリル（これは、アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、又は−Ｓ（Ｏ）2−アルキルにより、１回又は数回任意に置換される）であり；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、又は−Ｙ−アルキレン−Ｚであり；
Ｒ5は、水素、アルキル、フッ素、塩素、アルコキシ、又はシアノであり；
Ｖは、単結合又は−Ｏ−であり；
Ｔは、単結合又はアルキレンであり；
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｙは、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、又は−Ｓ（Ｏ）2−であり；
Ｚは、−ＯＲ、−ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’、シアノ、−ＮＲＲ’−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲＲ’、又は−ＮＲ−Ｓ（Ｏ）2−アルキルであり；
ＲとＲ’は、独立に水素又はアルキルである）、
及びそのすべての医薬的に許容される塩に関する。
【００１９】
本発明の化合物は、プロテインキナーゼインヒビターとしての活性を示す。多くの疾患が、プロテインキナーゼ仲介事象により引き起こされる異常な細胞応答に関連している。これらの疾患には、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経及び神経変性疾患、癌、心血管疾患、アレルギーと喘息、アルツハイマー病、又はホルモン関連疾患がある。従って、医化学分野で、治療薬として有効なプロテインキナーゼインヒビターを見つけるために多大な努力がなされている。
【００２０】
本発明の化合物は、特にキナーゼインヒビターとしての活性を示し、特にＳｒｃファミリーキナーゼインヒビター（例えば、Ｓｒｃキナーゼインヒビター）、Ａｂｌファミリーキナーゼインヒビター（例えば、Ａｂｌキナーゼインヒビター）、ＰＤＧＦＲファミリーキナーゼキナーゼインヒビター（例えば、ＰＤＧＦＲベータ又はＣＳＦ−１Ｒキナーゼインヒビター）、及びＥＧＦＲキナーゼインヒビターとしての活性を示し、従って該キナーゼに仲介される疾患の治療に有用である。
【００２１】
Ｓｒｃ、Ａｂｌ、又はＰＤＧＦＲファミリーキナーゼ阻害、及びＥＧＦＲ阻害は、腫瘍細胞株で抗増殖作用を示す。これは、Ｓｒｃ、Ａｂｌ、又はＰＤＧＦＲファミリーキナーゼインヒビター及びＥＧＦＲインヒビターが、過剰増殖性疾患（例えば、癌、特に結腸直腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、膵臓癌、胃癌、膀胱癌、卵巣癌、黒色腫、神経芽腫、子宮頚癌、腎臓癌、白血病、又はリンパ腫）の治療に有用であることを示す。
【００２２】
Ｓｒｃファミリーキナーゼはさらに、種々の他の疾患状態に関与していることが知られている。本発明の化合物はＳｒｃファミリーキナーゼインヒビターとして、特に例えば移植拒絶、炎症性腸症候群、慢性関節リウマチ、乾癬、再狭窄、アレルギー性喘息、アルツハイマー病、パーキンソン病、卒中、骨粗鬆症、及び良性腫瘍の予防と治療でＳｒｃキナーゼインヒビターとして使用される。
【００２３】
Ａｂｌファミリーキナーゼはさらに、種々の他の疾患状態に関与していることが知られている。本発明の化合物はさらにＡｂｌファミリーキナーゼインヒビターとして、特に例えば神経変性疾患、慢性関節リウマチ、及び糖尿病（Ｉ型及びII型糖尿病を含む）の予防と治療でＡｂｌキナーゼインヒビターとして使用される。
【００２４】
ＰＤＧＦＲファミリーキナーゼはさらに、種々の他の疾患状態に関与していることが知られている。本発明の化合物はさらにＰＤＧＦＲファミリーキナーゼインヒビターとして、特に例えば糖尿病（Ｉ型及びII型糖尿病を含む）、再狭窄（例えば、バルーン損傷誘導性再狭窄）、アテローム性動脈硬化症、又は肺繊維症の予防と治療でＰＤＧＦＲキナーゼインヒビターとして使用される。
【００２５】
本発明の目的は、式Ｉの化合物及びその互変異性体、医薬的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、及びラセミ体、プロテインキナーゼインヒビターとしての、特にＳｒｃ、Ａｂｌ、又はＰＤＧＦＲファミリーキナーゼインヒビター、及びＥＧＦＲキナーゼインヒビターとしての使用、上記化合物の調製、これらを含む医薬もしくは医薬組成物、その製造、ならびに疾患、特に腫瘍もしくは癌（例えば、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、膵臓癌、胃癌、膀胱癌、卵巣癌、黒色腫、神経芽腫、子宮頚癌、腎臓癌、白血病、又はリンパ腫）のような上記疾患及び障害の治療、抑制、もしくは予防における、又は対応する医薬もしくは医薬組成物の製造における上記化合物の使用である。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
発明の詳細な説明
１．定義
本明細書において用語「アルキル」は、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む飽和直鎖または分岐鎖の炭化水素を意味し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、又はｔ−ブチルを意味する。
【００２７】
本明細書において用語「アルコキシ」は、アルキルが上記のように定義されるアルキル−Ｏ−基、好ましくはメトキシを意味する。
【００２８】
本明細書において用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素、好ましくはフッ素、塩素、又は臭素、さらに好ましくはフッ素又は塩素を意味する。
【００２９】
本明細書において用語「アリール」は、６〜１０個の炭素原子を有する単環式もしくは二環式芳香環を意味する。かかるアリール基の例は、フェニル、ナフチル、好ましくはナフチルである。
【００３０】
本明細書において用語「ヘテロアリール」は、５〜１０個の環原子を有し、好ましくは５〜６個の環原子を有する単環式もしくは二環式の完全にもしくは部分的に不飽和の環系を意味し、これは、Ｎ、Ｏ、又はＳから独立に選択される最大３個のヘテロ原子、好ましくは１もしくは２個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子は炭素原子である。好ましくはヘテロアリール基は完全に不飽和である。本発明のある実施態様においてヘテロアリール基は完全に不飽和であり、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である。本発明の別の実施態様においてヘテロアリール基は、完全にもしくは部分的に不飽和であり、Ｌは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である。
【００３１】
かかる完全に不飽和のヘテロアリール基には、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニルなどがあり、好ましくはピラゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、キノリル、ピリジル、ピリダジニル、又はピリミジニルである。
【００３２】
かかる不飽和ヘテロアリール基の例には、５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルなどがあり、好ましくは３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、又は３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イルである。
【００３３】
好ましくは環Ａのヘテロアリールは、ピラゾリル、イソキサゾリル、キノリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、又は３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イルから選択される。
【００３４】
好ましくはＲ3のヘテロアリールは、ピラゾリル又はオキサゾリルから選択される。
【００３５】
本明細書において用語「ヘテロシクリル」は、５〜６個の環原子（これは、Ｎ、Ｏ、又はＳから独立に選択される最大３個のヘテロ原子、好ましくは１もしくは２個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子は炭素原子である）を有する飽和単環を意味する。好ましくは環の少なくとも１つのヘテロ原子はＮであり、残りのヘテロ原子はＮ、Ｏ、又はＳから独立に選択され、かかるヘテロシクリル基は好ましくは環Ｎ原子を介して結合される。かかる飽和ヘテロシクリル基の例には、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニルなどがあり、好ましくはモルホリニル又はピペラジニルであり、さらに好ましくはモルホリニルである。
【００３６】
本明細書において用語「アルキレン」は、１〜５個の炭素原子、好ましくは１〜３個の炭素原子を含有する飽和、直鎖または分岐鎖の、好ましくは直鎖の炭化水素、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン（１，３−プロピレン）；テトラメチレン（ブチレン）、ペンタメチレン、メチル−メチレン、ジメチル−メチレン、エチル−メチレン、メチル−エチレン（１，２−プロピレン）、エチル−エチレン、プロピル−エチレン、１−メチル−トリメチレン、２−メチル−トリメチレン、１−エチル−トリメチレン、２−エチル−トリメチレンなど、好ましくは、メチレン、エチレン、トリメチレン、ジメチル−メチレン、又はメチル−メチレンを意味する。
【００３７】
本明細書において用語「アケニレン」は、１つの２重結合と２〜５個の炭素原子、好ましくは２〜３個の炭素原子を含有する不飽和、直鎖または分岐鎖の、好ましくは直鎖の炭化水素を意味する。かかる「アルケニレン」の例は、ビニレン（エテニレン）、メチル−ビニレン１−プロペニレン、２−メチル−１−プロペニレン、１−ブテニレン、２−ブテニレン、３−ブテニレン、２−エチル−１−ブテニレン、２−ペンテニレン、３−ペンテニレン、４−ペンテニレン、４−メチル−３−ペンテニレンなど、好ましくはビニレン又はメチル−ビニレン、さらに好ましくはビニレンである。
【００３８】
本明細書において用語「シクロアルキレン」は、３〜６個の環原子、好ましくは３〜５個の環原子を含有する単環式飽和炭化水素を意味する。かかるシクロアルキレンの例は、１，２−シクロプロピレン、１，１−シクロプロピレン、１，３−シクロブチレン、１，３−シクロペンチレンなど、好ましくは１，２−シクロプロピレン又は１，１−シクロプロピレン、さらに好ましくは１，２−シクロプロピレンである。
【００３９】
本明細書において「医薬的に許容される担体」は、薬剤投与に適合する任意のかつすべての物質を含むものであり、溶媒、分散媒体、コーティング、抗細菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤、及び薬剤投与に適合する他の物質と化合物を含む。従来の媒体又は物質が活性化合物と適合しない場合以外は、本発明の組成物におけるその使用は包含される。補助的活性化合物もまた、組成物に取り込むことができる。
【００４０】
本明細書において化合物の用語「治療的有効量」は、疾患の症状を予防、緩和、又は改善するのに有効な、又は治療される対象者の生存を延長させるのに有効な化合物の量を意味する。治療的有効量の測定は、当該分野の範囲内である。
【００４１】
本発明の化合物の治療的有効量又は用量は広範囲に変動し、当該分野で公知の方法により決定される。かかる用量は、各具体的な症例で個々の要件（投与される具体的な化合物、投与経路、治療される症状、ならびに治療される患者）について調整されるであろう。一般に体重約７０Ｋｇの成人への経口投与又は非経口投与の場合、１日用量は約１０ｍｇ〜約１０，０００ｍｇ、好ましくは約２００ｍｇ〜約１，０００ｍｇが適切なはずであるが、必要であれば上限を超えても良い。１日用量は単回用量で又は分割用量で投与することができるが、非経口投与では、連続的注入として投与してもよい。
【００４２】
２．詳細な説明
Ｒ1とＲ2は、互いに独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、又はジフルオロメトキシであり、好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、又はトリフルオロメトキシであり、さらに好ましくは水素、塩素、フッ素、又はメチルであり、さらに好ましくは水素、塩素、又はメチルである。好ましくはＲ1とＲ2の１つのみが水素である。
Ｌは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｑは、アルキレン、アルケニレン、又はシクロアルキレンであり、好ましくはアルケレン又はシクロアルキレンであり、さらに好ましくはアルケニレンである。
ｎは、０又は１、好ましくは０である。
【００４３】
環Ａは、アリール又はヘテロアリールであり、好ましくはフェニル、又はピラゾリル、イソキサゾリル、キノリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、もしくは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イルよりなる群から選択されるヘテロアリールである。
【００４４】
Ｒ3は、ａ）水素又はアルコキシ、好ましくは水素；
ｂ）−Ｖ−フェニル（これは、フッ素、塩素、臭素、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、又は−Ｙ−アルキレン−Ｚ、好ましくは塩素又は−Ｙ−アルキレン−Ｚにより、１回又は数回、好ましくは１回又は２回任意に置換される）；
ｃ）ヘテロアリール（これは、フッ素、塩素、アルキル、アルコキシ、オキソ、トリフルオロメチル、又はトリフルオロメトキシ、好ましくはアルキルにより、１回又は数回、好ましくは１回又は２回任意に置換される）；又は
ｄ）−Ｔ−ヘテロシクリル（これは、アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、又は−Ｓ（Ｏ）2−アルキル、好ましくはアルキルにより、１回又は数回、好ましくは１回又は２回任意に置換される）である。
【００４５】
Ｒ4は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、又は−Ｙ−アルキレン−Ｚ、好ましくは水素、塩素、又はアルコキシである。
Ｒ5は、水素、アルキル、フッ素、塩素、アルコキシ、又はシアノ、好ましくは水素である。
【００４６】
Ｖは、単結合又は−Ｏ−、好ましくは単結合である。
Ｔは、単結合又はアルキレン、好ましくは単結合である。
Ｘは、Ｎ又はＣＨ、好ましくはＣＨである。
Ｙは、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、又は−Ｓ（Ｏ）2−、好ましくは単結合、−Ｏ−、−ＮＲ−、又は−Ｓ−、さらに好ましくは単結合、−Ｏ−、又は−Ｓ−である。
Ｚは、−ＯＲ、−ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’、シアノ、−ＮＲＲ’−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲＲ’、又は−ＮＲ−Ｓ（Ｏ）2−アルキル、好ましくは−ＯＲ、−ＮＲＲ’又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’、又はシアノ、さらに好ましくは−ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’又はシアノである。
ＲとＲ’は、独立に水素又はアルキルである。
【００４７】
本発明の実施態様は、式Ｉの化合物であり、
ここで
Ｒ3は、ａ）水素；
ｂ）−Ｖ−フェニル（これは、フッ素、塩素、臭素、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、又は−Ｙ−アルキレン−Ｚにより、１回又は数回任意に置換される）；
ｃ）ヘテロアリール（これは、フッ素、塩素、アルキル、アルコキシ、オキソ、トリフルオロメチル、又はトリフルオロメトキシにより、１回又は数回任意に置換される）；又は
ｄ）−Ｔ−ヘテロシクリル（これは、アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、又は−Ｓ（Ｏ）2−アルキルにより、１回又は数回任意に置換される）であり；そして
Ｒ5は、水素、フッ素、塩素、アルコキシ、又はシアノである。
【００４８】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物であり、
ここで
Ｒ1とＲ2は、独立に水素、塩素、フッ素、又はメチルであり；
Ｑは、アルケニレン又はシクロアルキレンであり；
ｎは、０又は１であり；
環Ａは、フェニル、又はピラゾリル、イソキサゾリル、キノリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、もしくは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イルよりなる群から選択されるヘテロアリールであり、
Ｒ3は、ａ）水素又はアルコキシ；
ｂ）−Ｖ−フェニル（これは、塩素、アルコキシ、又は−Ｙ−アルキレン−Ｚにより、１回又は２回任意に置換される）；
ｃ）ピラゾリル又はオキサゾリルから選択されるヘテロアリール（これは、アルキルにより１回又は２回任意に置換される）；又は
ｄ）−Ｔ−モルホリニルであり；
Ｒ4は、水素、塩素、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又は−Ｙ−アルキレン−Ｚであり；
Ｒ5は、水素、アルキル、フッ素、塩素、アルコキシ、又はシアノであり；
Ｔは、単結合であり；
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｙは、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ−、又は−Ｓ−であり；
Ｚは、−ＯＲ、−ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’、シアノであり；そして
ＲとＲ’は、独立に水素又はアルキルである。
【００４９】
かかる化合物は、例えば以下よりなる群から選択される：
２−クロロ−５−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
１−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［４−クロロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−アミド；
３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−［４−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，４，５−トリメトキシ−Ｎ−［４−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−ベンズアミド；
１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［４−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−アミド；
【００５０】
２−メチル−５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［４−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−アミド；
２−メチル−５−（３−モルホリン−４−イル−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
５−［（Ｅ）−３−（２−メトキシ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−２−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
５−［（Ｅ）−３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−２−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
【００５１】
４−メトキシ−キノリン−２−カルボン酸［４−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−アミド；
２−メチル−５−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
３−（２−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−５−カルボン酸［４−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−アミド；
５−［（Ｚ）−３−（２−メトキシ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−２−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−４−フルオロ−５−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
【００５２】
１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［４−クロロ−２−フルオロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−アミド；
４−メトキシ−キノリン−２−カルボン酸［４−クロロ−２−フルオロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−アミド；
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［４−クロロ−２−フルオロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−アミド；
２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−モルホリン−４−イル−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−４−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
【００５３】
２−クロロ−４−フルオロ−５−（２，４，５−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−４−フルオロ−５−［（Ｅ）−３−（２−メトキシ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−４−フルオロ−５−（３，４，５−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
３−（２−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−５−カルボン酸［４−クロロ−２−フルオロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−アミド；
４−メチル−Ｎ3−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ1−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−イソフタルアミド；
【００５４】
Ｎ1−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−Ｎ3−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミド；
４−メチル−Ｎ1−（２−フェニル−シクロプロピル）−Ｎ3−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミド；
４−メチル−Ｎ1−（３−オキサゾール−５−イル−フェニル）−Ｎ3−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミド；
Ｎ1−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−Ｎ3−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミド；
４−メチル−Ｎ3−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ1−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−イソフタルアミド；
【００５５】
Ｎ1−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メチル−Ｎ3−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミド；
４−メチル−Ｎ1−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−Ｎ3−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミド；
４−メチル−Ｎ1−（３−ピラゾール−１−イル−フェニル）−Ｎ3−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミド；及び
２−クロロ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）アミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ］−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド。
【００５６】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物であり、
ここで
Ｒ1は、塩素又はアルキルであり；
Ｒ2は、水素であり；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｑは、アルケニレン又はシクロアルキレンであり；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ3は、ａ）水素；
ｂ）−Ｖ−フェニル（これは、塩素、又は−Ｙ−アルキレン−Ｚにより、１回又は数回任意に置換される）；
ｃ）ヘテロアリール；又は
ｄ）−Ｔ−ヘテロシクリルであり；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−Ｙ−アルキレン−Ｚであり；
Ｒ5は、水素であり；
Ｔは、単結合であり；
Ｘは、ＣＨ又はＮ、好ましくはＣＨであり；
Ｙは、単結合、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
Ｚは、−ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’、又はシアノであり；そして
ＲとＲ’は、独立に水素又はアルキルである。
【００５７】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物であり、
ここで
Ｌは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である。
【００５８】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物であり、
ここで
Ｒ1とＲ2は、独立に水素、塩素、又はアルキルであり；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｑは、アルケニレン又はシクロアルキレン、好ましくはアルケニレンであり；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ3は、ａ）水素；
ｂ）−Ｖ−フェニル（これは、塩素、又は−Ｙ−アルキレン−Ｚにより、１回又は数回任意に置換される）；
ｃ）ヘテロアリール；又は
ｄ）−Ｔ−ヘテロシクリルであり；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、又は−Ｙ−アルキレン−Ｚであり；
Ｒ5は、水素であり；
Ｖは、単結合であり；
Ｔは、単結合であり；
Ｙは、単結合、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
Ｚは、−ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’、又はシアノであり；そして
ＲとＲ’は、独立に水素又はアルキルである。
【００５９】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物であり、
ここで
ＸはＣＨである。
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物であり、
ここで
ｎは、０であり；そして
環Ａは、アリールである。
【００６０】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物であり、
ここで
Ｒ1とＲ2は、独立に水素、塩素、又はアルキルであり；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｑは、アルケニレン又はシクロアルキレン、好ましくはアルケニレンであり；
ｎは、０であり；
環Ａは、アリールであり；
Ｒ3は、ａ）水素；
ｂ）−Ｖ−フェニル（これは、塩素、又は−Ｙ−アルキレン−Ｚにより、１回又は数回任意に置換される）；
ｃ）ヘテロアリール；又は
ｄ）−Ｔ−ヘテロシクリルであり；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、又は−Ｙ−アルキレン−Ｚであり；
Ｒ5は、水素であり；
Ｖは、単結合であり；
Ｔは、単結合であり；
ＸはＣＨであり、
Ｙは、単結合、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
Ｚは、−ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’、又はシアノであり；そして
ＲとＲ’は、独立に水素又はアルキルである。
【００６１】
かかる化合物は、例えば以下よりなる群から選択される：
３’−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ビフェニル−４−カルボン酸［４−クロロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−アミド；
３’−（１−カルバモイル−エチルスルファニル）−ビフェニル−４−カルボン酸［４−クロロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−アミド；
ビフェニル−３−カルボン酸［４−クロロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−アミド；
ビフェニル−４−カルボン酸［４−クロロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−アミド；
２−クロロ−５−（４−モルホリン−４−イル−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
【００６２】
２−クロロ−５−［４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾイルアミノ］−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（３−モルホリン−４−イル−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ベンゾイルアミノ）−２−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；及び
２−クロロ−５−［３−（シアノ−ジメチル−メチル）−ベンゾイルアミノ］−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド。
【００６３】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物であり、
ここで
ｎは、０であり；そして
環Ａは、ヘテロアリールである。
【００６４】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物であり、
ここで
Ｒ1とＲ2は、独立に水素、塩素、又はアルキルであり；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｑは、アルケニレン又はシクロアルキレン、好ましくはアルケニレンであり；
ｎは、０であり；
環Ａは、ヘテロアリールであり；
Ｒ3は、ａ）水素；
ｂ）−Ｖ−フェニル（これは、塩素、又は−Ｙ−アルキレン−Ｚにより、１回又は数回任意に置換される）；
ｃ）ヘテロアリール；又は
ｄ）−Ｔ−ヘテロシクリルであり；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、又は−Ｙ−アルキレン−Ｚであり；
Ｒ5は、水素であり；
Ｖは、単結合であり；
Ｔは、単結合であり；
Ｘは、ＣＨであり；
Ｙは、単結合、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
Ｚは、−ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’、又はシアノであり；そして
ＲとＲ’は、独立に水素又はアルキルである。
【００６５】
かかる化合物は、例えば以下よりなる群から選択される：
３−（２−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−５−カルボン酸［４−クロロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−アミド；及び
５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［４−クロロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−アミド。
【００６６】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物であり、
ここで
ｎは、１であり；そして
環Ａは、アリールである。
【００６７】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物であり、
ここで
Ｒ1とＲ2は、独立に水素、塩素、又はアルキルであり；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｑは、アルケニレン又はシクロアルキレン、好ましくはアルケニレンであり；
ｎは、１であり；
環Ａは、アリールであり；
Ｒ3は、ａ）水素；
ｂ）−Ｖ−フェニル（これは、塩素、又は−Ｙ−アルキレン−Ｚにより、１回又は数回任意に置換される）；
ｃ）ヘテロアリール；又は
ｄ）−Ｔ−ヘテロシクリルであり；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、又は−Ｙ−アルキレン−Ｚであり；
Ｒ5は、水素であり；
Ｖは、単結合であり；
Ｔは、単結合であり；
Ｘは、ＣＨであり；
Ｙは、単結合、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
Ｚは、−ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’、又はシアノであり；そして
ＲとＲ’は、独立に水素又はアルキルである。
【００６８】
かかる化合物は、例えば以下よりなる群から選択される：
２−クロロ−５−（（Ｅ）−３−フェニル−ブト−２−エノイルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−｛３−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−アクリロイルアミノ｝−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［３−（３−シアノ−フェニル）−２−メチル−アクリロイルアミノ］−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［（Ｅ）−３−（２−メトキシ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；及び
２−クロロ−５−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド。
【００６９】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物であり、
ここで
ｎは、１であり；そして
環Ａは、ヘテロアリールである。
【００７０】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物であり、
ここで
Ｒ1とＲ2は、独立に水素、塩素、又はアルキルであり；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｑは、アルケニレン又はシクロアルキレン、好ましくはアルケニレンであり；
ｎは、１であり；
環Ａは、ヘテロアリールであり；
Ｒ3は、ａ）水素；
ｂ）−Ｖ−フェニル（これは、塩素、又は−Ｙ−アルキレン−Ｚにより、１回又は数回任意に置換される）；
ｃ）ヘテロアリール；又は
ｄ）−Ｔ−ヘテロシクリルであり；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、又は−Ｙ−アルキレン−Ｚであり；
Ｒ5は、水素であり；
Ｖは、単結合であり；
Ｔは、単結合であり；
Ｘは、ＣＨであり；
Ｙは、単結合、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
Ｚは、−ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’、又はシアノであり；そして
ＲとＲ’は、独立に水素又はアルキルである。
【００７１】
かかる化合物は、例えば以下よりなる群から選択される：
２−クロロ−５−（（Ｅ）−３−ピリミジン−５−イル−アクリロイルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；及び
２−クロロ−５−（（Ｅ）−３−ピリダジン−３−イル−アクリロイルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド。
【００７２】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物であり、
ここで
ＸはＮである。
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物であり、
ここで
ｎは、０であり；そして
環Ａは、アリールである。
【００７３】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物であり、
ここで
Ｒ1とＲ2は、独立に水素、塩素、又はアルキルであり；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｑは、アルケニレン又はシクロアルキレン、好ましくはアルケニレンであり；
ｎは、０であり；
環Ａは、アリールであり；
Ｒ3は、ａ）水素；
ｂ）−Ｖ−フェニル（これは、塩素、又は−Ｙ−アルキレン−Ｚにより、１回又は数回任意に置換される）；
ｃ）ヘテロアリール；又は
ｄ）−Ｔ−ヘテロシクリルであり；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−Ｙ−アルキレン−Ｚであり；
Ｒ5は、水素であり；
Ｖは、単結合であり；
Ｔは、単結合であり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、単結合、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
Ｚは、−ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’、又はシアノであり；そして
ＲとＲ’は、独立に水素又はアルキルである。
【００７４】
かかる化合物は、例えば以下よりなる群から選択される：
５−ベンゾイルアミノ−Ｎ−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−メチル−ベンズアミド；
ビフェニル−３−カルボン酸［３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−４−メチル−フェニル］−アミド；及び
ビフェニル−４−カルボン酸［３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−４−メチル−フェニル］−アミド。
【００７５】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物であり、
ここで
ｎは、０であり；そして
環Ａは、ヘテロアリールである。
【００７６】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物であり、
ここで
Ｒ1とＲ2は、独立に水素、塩素、又はアルキルであり；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｑは、アルケニレン又はシクロアルキレン、好ましくはアルケニレンであり；
ｎは、０であり；
環Ａは、ヘテロアリールであり；
Ｒ3は、ａ）水素；
ｂ）−Ｖ−フェニル（これは、塩素、又は−Ｙ−アルキレン−Ｚにより、１回又は数回任意に置換される）；
ｃ）ヘテロアリール；又は
ｄ）−Ｔ−ヘテロシクリルであり；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−Ｙ−アルキレン−Ｚであり；
Ｒ5は、水素であり；
Ｖは、単結合であり；
Ｔは、単結合であり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、単結合、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
Ｚは、−ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’、又はシアノであり；そして
ＲとＲ’は、独立に水素又はアルキルである。
【００７７】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物であり、
ここで
ｎは、１であり；そして
環Ａは、アリールである。
【００７８】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物であり、
ここで
Ｒ1とＲ2は、独立に水素、塩素、又はアルキルであり；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｑは、アルケニレン又はシクロアルキレン、好ましくはアルケニレンであり；
ｎは、１であり；
環Ａは、アリールであり；
Ｒ3は、ａ）水素；
ｂ）−Ｖ−フェニル（これは、塩素、又は−Ｙ−アルキレン−Ｚにより、１回又は数回任意に置換される）；
ｃ）ヘテロアリール；又は
ｄ）−Ｔ−ヘテロシクリルであり；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−Ｙ−アルキレン−Ｚであり；
Ｒ5は、水素であり；
Ｖは、単結合であり；
Ｔは、単結合であり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、単結合、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
Ｚは、−ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’、又はシアノであり；そして
ＲとＲ’は、独立に水素又はアルキルである。
【００７９】
かかる化合物は、例えば以下である：
Ｎ−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−メチル−５−［（Ｅ）−（３−フェニル−アクリロイル）アミノ］−ベンズアミド。
【００８０】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物であり、
ここで
ｎは、１であり；そして
環Ａは、ヘテロアリールである。
【００８１】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物であり、
ここで
Ｒ1とＲ2は、独立に水素、塩素、又はアルキルであり；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｑは、アルケニレン又はシクロアルキレン、好ましくはアルケニレンであり；
ｎは、１であり；
環Ａは、ヘテロアリールであり；
Ｒ3は、ａ）水素；
ｂ）−Ｖ−フェニル（これは、塩素、又は−Ｙ−アルキレン−Ｚにより、１回又は数回任意に置換される）；
ｃ）ヘテロアリール；又は
ｄ）−Ｔ−ヘテロシクリルであり；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−Ｙ−アルキレン−Ｚであり；
Ｒ5は、水素であり；
Ｖは、単結合であり；
Ｔは、単結合であり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、単結合、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
Ｚは、−ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’、又はシアノであり；そして
ＲとＲ’は、独立に水素又はアルキルである。
【００８２】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物であり、
ここで
Ｌは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である。
【００８３】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物であり、
ここで
Ｒ1とＲ2は、独立に塩素、又はアルキルであり；
Ｌは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｑは、アルキレン又はシクロアルキレン、好ましくはシクロアルキレンであり；
ｎは、０又は１、好ましくは０であり；
Ｒ3は、ａ）水素；
ｂ）−Ｖ−フェニル（これは、塩素、又は−Ｙ−アルキレン−Ｚにより、１回又は数回任意に置換される）；
ｃ）ヘテロアリール；又は
ｄ）−Ｔ−ヘテロシクリルであり；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−Ｙ−アルキレン−Ｚであり；
Ｒ5は、水素であり；
Ｔは、単結合であり；
Ｙは、単結合、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
Ｚは、−ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’、又はシアノであり；そして
ＲとＲ’は、独立に水素又はアルキルである。
【００８４】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物であり、
ここで
Ｒ1とＲ2は、独立に塩素、又はアルキルであり；
Ｌは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｑは、アルキレン又はシクロアルキレン、好ましくはシクロアルキレンであり；
ｎは、０であり；
環Ａは、アリールであり；
Ｒ3は、ａ）水素；
ｂ）−Ｖ−フェニル（これは、塩素、又は−Ｙ−アルキレン−Ｚにより、１回又は数回任意に置換される）；
ｃ）ヘテロアリール；又は
ｄ）−Ｔ−ヘテロシクリルであり；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−Ｙ−アルキレン−Ｚであり；
Ｒ5は、水素であり；
Ｔは、単結合であり；
Ｘは、ＣＨであり；
Ｙは、単結合、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
Ｚは、−ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’、又はシアノであり；そして
ＲとＲ’は、独立に水素又はアルキルである。
【００８５】
かかる化合物は、例えば以下よりなる群から選択される：
４−クロロ−Ｎ1−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−Ｎ3−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミド；
４−クロロ−Ｎ1−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−Ｎ3−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミド塩酸塩；
４−クロロ−Ｎ1−（３−ピラゾール−１−イル−フェニル）−Ｎ3−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミド塩酸塩；及び
４−クロロ−Ｎ1−［３−（シアノ−ジメチル−メチル）−フェニル］−Ｎ3−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミド塩酸塩。
【００８６】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物であり、
ここで
Ｒ1とＲ2は、独立に塩素、又はアルキルであり；
Ｌは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｑは、アルキレン又はシクロアルキレン、好ましくはシクロアルキレンであり；
ｎは、０であり；
環Ａは、ヘテロアリールであり；
Ｒ3は、ａ）水素；
ｂ）−Ｖ−フェニル（これは、塩素、又は−Ｙ−アルキレン−Ｚにより、１回又は数回任意に置換される）；
ｃ）ヘテロアリール；又は
ｄ）−Ｔ−ヘテロシクリルであり；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−Ｙ−アルキレン−Ｚであり；
Ｒ5は、水素であり；
Ｔは、単結合であり；
Ｘは、ＣＨであり；
Ｙは、単結合、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
Ｚは、−ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’、又はシアノであり；そして
ＲとＲ’は、独立に水素又はアルキルである。
【００８７】
かかる化合物は、例えば以下よりなる群から選択される：
４−クロロ−Ｎ3−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ1−（４−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−２−イル）−イソフタルアミド塩酸塩；
４−クロロ−Ｎ1−（６−フェノキシ−ピリジン−３−イル）−Ｎ3−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミド塩酸塩；
４−クロロ−Ｎ1−（１−エチル−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ3−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミド塩酸塩；及び
４−クロロ−Ｎ1−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル）−Ｎ3−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミド塩酸塩。
【００８８】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物であり、
ここで
Ｒ1とＲ2は、独立に塩素、又はアルキルであり；
Ｌは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｑは、アルキレン又はシクロアルキレン、好ましくはシクロアルキレンであり；
ｎは、１であり；
環Ａは、アリールであり；
Ｒ3は、ａ）水素；
ｂ）−Ｖ−フェニル（これは、塩素、又は−Ｙ−アルキレン−Ｚにより、１回又は数回任意に置換される）；
ｃ）ヘテロアリール；又は
ｄ）−Ｔ−ヘテロシクリルであり；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−Ｙ−アルキレン−Ｚであり；
Ｒ5は、水素であり；
Ｔは、単結合であり；
Ｘは、ＣＨであり；
Ｙは、単結合、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
Ｚは、−ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’、又はシアノであり；そして
ＲとＲ’は、独立に水素又はアルキルである。
【００８９】
かかる化合物は、例えば以下よりなる群から選択される：
４−クロロ−Ｎ1−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロピル）−Ｎ3−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミド；塩酸塩。
【００９０】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物であり、
ここで
Ｒ1とＲ2は、独立に塩素、又はアルキルであり；
Ｌは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｑは、アルキレン又はシクロアルキレン、好ましくはシクロアルキレンであり；
ｎは、０であり；
Ｒ3は、ａ）水素；
ｂ）−Ｖ−フェニル（これは、塩素、又は−Ｙ−アルキレン−Ｚにより、１回又は数回任意に置換される）；
ｃ）ヘテロアリール；又は
ｄ）−Ｔ−ヘテロシクリルであり；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−Ｙ−アルキレン−Ｚであり；
Ｒ5は、水素であり；
Ｔは、単結合であり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、単結合、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
Ｚは、−ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’、又はシアノであり；そして
ＲとＲ’は、独立に水素又はアルキルである。
【００９１】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物であり、
ここで
Ｌは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｑは、アルキレン、アルケニレン、又はシクロアルキレンであり；
ｎは、０又は１であり；
ただし、Ｌが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｑはアルケニレンではない。
【００９２】
本発明の別の実施態様は、以下の工程を含んでなる式Ｉの化合物の製造方法である：
ａ）式XIIIaの化合物
【化２】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、及びＸは、上記の式Ｉについて定義した意味を有し、ＲＧ1は−ＮＨ2又は−Ｃ（Ｏ）ＯＨである）に、式XIVaの化合物
【化３】
（式中、Ａ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｑ、及びｎは、上記の式Ｉについて定義した意味を有し、ＲＧ1が−ＮＨ2である場合、ＲＧ2は−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、又はＲＧ1が−Ｃ（Ｏ）ＯＨである場合、ＲＧ2は−ＮＨ2である）を反応させて、式Ｉの化合物
【化４】
（式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｑ、ｎ、Ｘ、及びＬは、上記の式Ｉについて定義した意味を有する）を得る工程；
ｂ）式Ｉの化合物を単離する工程；及び
ｃ）所望であれば、式Ｉの化合物をその医薬的に許容される塩に変換する工程。
【００９３】
一般式Ｉの誘導体又はその医薬的に許容される塩は、当業者により化学的に関連する化合物の調製に適用できることが公知の任意の方法により調製される。かかる方法は、式Ｉの誘導体又はその医薬的に許容される塩を調製するために使用される時、本発明のさらなる特徴として提供され、以下の代表例のスキーム１と２で示され、ここで特に明記しない場合は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｑ、Ｌ、Ｘ、及びｎは式Ｉについて前記した意味を有する。必要な出発物質は、有機化学の標準的方法により得られる。かかる出発物質の調製は実施例に記載されている。あるいは必要な出発物質は、有機化学者の技術の範囲内である例示した方法と類似の方法により得られる。
【００９４】
式Ｉの化合物の調製はＬの性質に依存する。Ｌが−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である式Ｉの化合物は、例えば以下のスキーム１に従って調製され、Ｉａと呼ぶ。
【化５】
【００９５】
スキーム１においてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｑ、Ｘ、及びｎは、式Ｉについて前記した意味を有し、Ｌは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である。
【００９６】
工程１：トリメチルシリルエチン（III）は、いわゆるSonogashira反応の標準的条件下で、ＣｕＩ又はＣｕＣｌのような銅触媒、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2又はＰｄＣｌ2（ＰｈＣＮ）2／ＰｔＢｕ3のようなパラジウム触媒、及びトリエチルアミン又はジイソプロピルアミンのような塩基を用いて、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、又はアセトニトリルのような不活性溶媒中で、２−アミノ−３−ブロモ−５−ニトロピリジンと結合させることができる。この反応は室温又はそれ以上の最大１６０℃までの温度で進行して、式IVの化合物を与える。
【００９７】
工程２：文献で公知のアザインドールＶへの化合物IVの環化は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、又はナトリウムエトキシド又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基と、エタノール、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、又はＴＨＦのような溶媒中で、周囲温度〜１７０℃までの範囲の温度で処理することにより行うことができる。あるいはこの環化反応は、ＣｕＩ又はＣｕＣｌのような銅（Ｉ）塩により最大１９０℃までの高温で、ＮＭＰ又はキノリンのような不活性溶媒中で触媒することができる。
【００９８】
工程３：文献で公知のアミノ−アザインドールVIaを得るための化合物Ｖのニトロ基の還元は、Ｐｔ担持活性炭を触媒として用いてテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような不活性溶媒中で室温で不均一水素化により行われる。あるいはＰｄ触媒と蟻酸トリエチルアンモニウムを用いて、メタノールのような溶媒中で還元条件下で均一水素化を行ってもよい。還元はまた、酢酸又は塩酸のような酸性媒体中で鉄又はスズのような塩基性金属を用いて、室温〜１２０℃で行うこともできる。他の適当な還元剤は、硫化アンモニウムの水溶液もしくはメタノール液、又は塩化スズ（II）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）液もしくは塩酸液であろう。
【００９９】
工程４：これは文献から公知であり、２−クロロ−３，５−ジニトロピリジン（IX）中の塩素のアミノ基による置換である。これは、エタノール中のアンモニアを用いて室温で行われる。
【０１００】
工程５：２，３，５−トリアミノピリジン（IX）を得るための化合物VIIIの両方のニトロ基の同時還元は、標準条件下で行うことができる。工程３に記載の条件が適用されるか、又はより反応性の高い水素化触媒（例えばパラジウム担持活性炭）を使用することができる。
【０１０１】
工程６：文献で公知のイミダゾピリジンＸへのトリアミノ化合物IXの環化は、アミノ基のホルミル化反応後に自然に環化してイミダゾール環が得られることにより行われる。蟻酸のような標準的ホルミル化試薬を最大１５０℃の高温で使用するか、又は蟻酸エチル又は蟻酸フェニルのような蟻酸エステルを使用することができる。
【０１０２】
工程７：化合物Ｘはｎ−ホルミル成分の単純な加水分解により、文献で公知のアミノ−イミダゾピリジンVIbに変換することができる。この変換の標準的条件は、メタノールもしくはエタノール又はこれらの水との混合液中の水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムによる塩基性加水分解、又は水とエタノールもしくはメタノールもしくはジオキサンの混合液中の塩酸もしくは硫酸による酸性触媒加水分解である。温度は周囲温度〜１００℃で変化してもよい。
【０１０３】
工程８：式VIの化合物上のアミノ成分のアシル化は、適切なカルボン酸誘導体を用いて行うことができる。好ましくは式XIの単離された酸塩化物が使用される。あるいは２工程法で、対応するカルボン酸が最初に活性化される。この反応は、不活性溶媒もしくは希釈剤中、例えばジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、又はＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）中で、活性化剤の存在下で行われる。適当な活性化剤には、例えば塩化オキサリルもしくは塩化チオニル、クロロギ酸イソブチル、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、２−モルホリノ−エチル−イソシアニド（ＭＥＩ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフロボレート（ＴＢＴＵ）などである。他の活性化剤もまた使用でき、当業者に公知である。時に活性化カルボン酸誘導体（例えば、式XIの酸塩化物）を中間体として単離することができる。しかしこの反応は、しばしば活性化カルボン酸中間体を単離しないワンポット法で行われる。第２工程で、式VIのアミンは適切な活性化カルボン酸と反応されて、式XIIの化合物を与える。この反応は、活性化工程と同じ溶媒中、又はピリジン中で、随時トリエチルアミンもしくはエチルジイソプロピルアミンのような塩基の存在下で行われ、特にＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などにより触媒することができる。
【０１０４】
過剰の塩化ベンゾイル（XI）が使用される場合、XIIの複素環コア上の同時アシル化（例えばＮ−１（Ｘ＝ＣＨ）、又はＮ−１もしくはＮ−３（Ｘ＝Ｎ）上）が起きる。かかるビスアシル化中間体は次に水もしくはメタノール中のアンモニアで室温で処理することにより容易に切断されて、所望のモノアシル化化合物XIIにすることができる。
【０１０５】
工程９：ニトロ基の還元は、工程３に記載の条件下で行うことができる。
【０１０６】
工程１０：中間体XIII中の遊離アミノ基のアシル化は、式XIVの適切なカルボン酸を用いて、工程８について記載した条件下で行われる。過剰の対応する酸塩化物が使用される場合、Ｉの複素環コア上の同時アシル化（例えばＮ−１（Ｘ＝ＣＨ）、又はＮ−１もしくはＮ−３（Ｘ＝Ｎ）上）が起きる。かかるビスアシル化中間体は次に水もしくはメタノール中のアンモニアで室温で処理することにより容易に切断されて、所望のモノアシル化化合物Ｉにすることができる。
【０１０７】
Ｌが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である式Ｉの化合物は、例えば以下のスキーム２に従って調製され、Ｉｂと命名される。
【化６】
【０１０８】
スキーム２では、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｑ、Ｘ、及びｎは、式Ｉについて前記した意味を有し、Ｌは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１０９】
工程１１：式VIの化合物上のアミノ成分のアシル化は、適切な化合物誘導体を用いて行うことができる。好ましくは２工程法で、対応するカルボン酸XIVが最初に活性化される。この反応は、不活性溶媒もしくは希釈剤中、例えばジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、又はＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）中で、活性化剤の存在下で行われる。適当な活性化剤には、例えばクロロギ酸イソブチル、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、２−モルホリノ−エチル−イソシアニド（ＭＥＩ）などである。他の活性化剤もまた使用でき、当業者に公知である。時に活性化カルボン酸誘導体を中間体として単離することができる。しかしこの反応は、しばしば活性化カルボン酸中間体を単離しないワンポット法で行われる。第２工程で、式VIのアミンは適切な活性化カルボン酸と反応されて、式XVIの化合物を与える。この反応は、活性化工程と同じ溶媒中、又はピリジン中で、随時トリエチルアミンもしくはエチルジイソプロピルアミンのような塩基の存在下で行われ、時にＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などにより触媒することができる。
【０１１０】
過剰の塩化ベンゾイル（XIV）が使用される場合、XVIの複素環コア上の同時アシル化（例えばＮ−１（Ｘ＝ＣＨ）、又はＮ−１もしくはＮ−３（Ｘ＝Ｎ）上）が起きる。かかるビスアシル化中間体は次に水もしくはメタノール中のアンモニアで室温で処理することにより容易に切断されて、所望のモノアシル化化合物XVIにすることができる。
【０１１１】
工程１２：遊離酸XVIIを得るための化合物XVI中のｔｅｒｔ−ブチルエステル成分の加水分解は、標準的方法により、好ましくは酸性条件下で、ジクロロメタン、ＴＨＦ、又はジエチルエーテルのような不活性溶媒中で、随時水の存在下で行うことができる。かかる加水分解工程で使用される典型的な酸は、トリフルオロ酢酸、塩酸、又は硫酸である。トリフルオロ酢酸はまた溶媒として機能する。
【０１１２】
工程１３：式Ibのアミド化合物へのカルボン酸中間体XVIIの変換は、まずカルボン酸成分を活性化し、次にこれを式XVIIIのアミン化合物と結合させることにより行われる。適当な条件は、スキーム１の工程８に記載したものである。
【０１１３】
基Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5上のいくつかの置換基は、上記の合成経路の条件に対して不活性ではない場合があり、当該分野で公知の標準的保護基による保護が必要な場合がある。例えばアミノ基又はヒドロキシル基は、おそらくｔｅｒｔ−ブトキシ誘導体として保護される。あるいはいくつかの置換基は反応経路の最後で他のものから得られることがある。例えばニトロ置換基を有する式Ｉの化合物が合成され、この置換基は最後に標準的方法によりアミノに変換される。
【０１１４】
式Ｉの化合物は１つまたは数個のキラル中心を含有することができ、従ってラセミ体、鏡像異性体、又はジアステレオ異性体型で存在することができる。ラセミ体は公知の方法に従って鏡像異性体に分離することができる。例えば結晶化により分離できるジアステレオ異性体塩は、光学活性のある酸（例えば、Ｄ−又はＬ−樟脳スルホン酸）との反応によりラセミ混合物から生成される。あるいは鏡像異性体の分離はまた、市販されているキラルＨＰＬＣ相（ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー）のクロマトグラフィーを使用して行われる。
【０１１５】
本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される担体を含有する医薬組成物は、その製造法と同様に本発明の目的であり、この方法は、本発明の１又は複数の化合物及び／又は医薬的に許容される塩及び、所望であれば１又は複数の他の治療的に有効な物質とを、１又は複数の医薬的に許容される担体との投与製剤にすることを含む。
【０１１６】
本発明において本発明の化合物ならびにその医薬的に許容される塩は、疾患の制御又は予防に有用である。このプロテインキナーゼ活性（例えばＳｒｃ、Ａｂｌ、又はＰＤＧＦＲファミリーのキナーゼインヒビター、又はＥＧＦＲキナーゼインヒビター）に基づいて、及びこれらの抗増殖活性に基づき、該化合物はヒト又は動物の癌のような疾患の治療に、及び対応する医薬組成物の製造に、有用である。用量は、投与方法、種、年齢、及び／又は個々の健康状態のような種々の要因に依存する。
【０１１７】
本発明の実施態様は、医薬的に許容される担体とともに１又は複数の式Ｉの化合物を活性成分として含む医薬組成物である。
【０１１８】
本発明の別の実施態様は、Ｓｒｃファミリーキナーゼ（例えばＳｒｃキナーゼ）の不適切な活性化により仲介される疾患の治療のための、医薬的に許容される担体とともに１又は複数の式Ｉの化合物を活性成分として含む医薬組成物である。
【０１１９】
本発明の別の実施態様は、Ａｂｌファミリーキナーゼ（例えばＡｂｌキナーゼ）の不適切な活性化により仲介される疾患の治療のための、医薬的に許容される担体とともに１又は複数の式Ｉの化合物を活性成分として含む医薬組成物である。
【０１２０】
本発明の別の実施態様は、ＰＤＧＦＲファミリーキナーゼ（例えばＰＤＧＦＲアルファ、ＰＤＧＦＲベータ、又はＣＳＦ−１Ｒキナーゼ）の不適切な活性化により仲介される疾患の治療のための、医薬的に許容される担体とともに１又は複数の式Ｉの化合物を活性成分として含む医薬組成物である。
本発明の別の実施態様は、ＥＧＦＲキナーゼの不適切な活性化により仲介される疾患の治療のための、医薬的に許容される担体とともに１又は複数の式Ｉの化合物を活性成分として含む医薬組成物である。
【０１２１】
本発明の別の実施態様は、腫瘍増殖の阻害のための、１又は複数の式Ｉの化合物を活性成分として含む医薬組成物である。
【０１２２】
本発明の別の実施態様は、癌の治療のための、１又は複数の式Ｉの化合物を活性成分として含む医薬組成物である。
【０１２３】
本発明の別の実施態様は、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、膵臓癌、胃癌、膀胱癌、卵巣癌、黒色腫、神経芽腫、子宮頚癌、腎臓癌、白血病、又はリンパ腫の治療のための、医薬的に許容される担体とともに１又は複数の式Ｉの化合物を活性成分として含む医薬組成物である。
【０１２４】
本発明の別の実施態様は、腫瘍増殖の阻害用の対応する医薬組成物の製造のための、式Ｉの化合物の使用である。
【０１２５】
本発明の別の実施態様は、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、膵臓癌、胃癌、膀胱癌、卵巣癌、黒色腫、神経芽腫、子宮頚癌、腎臓癌、白血病、又はリンパ腫の治療用の、対応する医薬組成物の製造のための式Ｉの化合物の使用である。
【０１２６】
本発明の別の実施態様は、抗増殖剤としての式Ｉの化合物の使用である。
【０１２７】
本発明の別の実施態様は、癌の治療のための１又は複数の式Ｉの化合物の使用である。
【０１２８】
本発明の別の実施態様は、治療の必要な人に治療的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含んでなる癌を治療する方法である。
【０１２９】
本発明の別の実施態様は、治療の必要な人に治療的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含んでなる癌を治療する方法であって、ここで癌は、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、膵臓癌、胃癌、膀胱癌、卵巣癌、黒色腫、神経芽腫、子宮頚癌、腎臓癌、白血病、又はリンパ腫であることを特徴とする。
【０１３０】
本発明の化合物は、その医薬的に許容される塩の形で存在してもよい。用語「医薬的に許容される塩」は、式Ｉの化合物の生理学的有効性と性質とを保持し、適切な非毒性の有機又は無機酸から生成される従来の酸付加塩を意味する。酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨー化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、及び硝酸のような無機酸から得られるもの、及びｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、クエン酸、アスコルビン酸などの有機酸から得られるものがある。医薬組成物（すなわち薬物）の塩への化学修飾は、化合物の改良された物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性、及び溶解度を得るための、薬剤化学者に公知の方法である。例えばStahl, P.H., and Wermuth, G. (editors), Handbook of Pharmaceutical Salts, Verlag Helvetica Chimica Acta (VHCA), Zurich, (2002)、又はBastin, R.J., et al., Organic Proc. Res. Dev. 4 (2000) 427-435を参照されたい。
【０１３１】
薬理活性
式Ｉの化合物とその医薬的に許容される塩は、有用な薬理学的性質を有する。該化合物は、Ｓｒｃ、Ａｂｌ、及びＰＤＧＦＲキナーゼのインヒビターとしての活性を示し、また抗増殖活性を示すことがわかっている。従って本発明の化合物はＳｒｃ、Ａｂｌ、及びＰＤＧＦＲキナーゼの過剰発現が知られている疾患の治療および／または予防、特に上記疾患の治療および／または予防に有用である。Ｓｒｃ、Ａｂｌ、及びＰＤＧＦＲキナーゼｉのインヒビターとしての本化合物の活性は、以下の生物学的アッセイにより証明される：
【０１３２】
ＳｒｃキナーゼのインヒビターのＩＣ５０測定
マウス完全長Ｓｒｃタンパク質、フルオレセイン標識ペプチド基質（配列ＫＶＥＫＩＧＥＧＴＹＧＶＶＹＫを有する）を使用してＳｒｃアッセイを行い、Molecular Devices' IMAP蛍光偏光技術により定量化した。化合物は、３８４ウェルプレートで連続希釈した濃度で試験した。キナーゼ反応は、ＫＡＢ緩衝液（１０ｍＭヘペス、ｐＨ７、５０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ2、１ｍＭ ＤＴＴ、０．１ｍＭ ＮａＶＯ4、０．０２％ ＢＳＡ）中で、２４μＭ ＡＴＰの存在下で、３７℃で６０分間インキュベートして行った。反応をIMAPビーズミックス（１：４００希釈）により停止させた。室温で２時間インキュベート後、反応生成物をLJL Acquest（励起４８５ｎＭ、及び発光５３０ｎＭ）で分析した。
【０１３３】
ＦＰ読み値（ｍＰで）を使用して反応速度を計算した。アッセイはTomtec Quadraワークステーションにより半自動化した。結果を表１に示す。
【０１３４】
【表１】
【０１３５】
ＡｂｌキナーゼのインヒビターのＩＣ５０測定
マウスＡｂｌ（２７-end）に対応する融合タンパク質、フルオレセイン標識ペプチド基質（配列ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫを有する）を使用してＡｂｌアッセイを行い、Molecular Devices' IMAP蛍光偏光技術により定量化した。化合物は、３８４ウェルプレートで連続希釈した濃度で試験した。キナーゼ反応は、ＫＡＢ緩衝液（１０ｍＭヘペス、ｐＨ７、５０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ2、１ｍＭ ＤＴＴ、０．１ｍＭ ＮａＶＯ4、０．０２％ ＢＳＡ）中で、２２．８μＭ ＡＴＰの存在下で、３７℃で６０分間インキュベートして行った。反応をIMAPビーズミックス（１：４００希釈）により停止させた。室温で３時間インキュベート後、反応生成物をLJL Acquest（励起４８５ｎＭ、及び発光５３０ｎＭ）で分析した。
【０１３６】
ＦＰ読み値（ｍＰで）を使用して反応速度を計算した。アッセイはTomtec Quadraワークステーションにより半自動化した。結果を表２に示す。
【０１３７】
【表２】
【０１３８】
ＰＤＧＦＲキナーゼのインヒビターのＩＣ５０測定
アッセイ原理
ヒト組換えＰＤＧＦＲベータ、フルオレセイン標識ペプチド基質（配列ＡＬＴＳＮＱＥＹＬＤＬＳＭＰＬを有する）、及び試験化合物（連続希釈）を用いて、３８４ウェルプレートを使用してＰＤＧＦＲアッセイを行った。キナーゼ反応は、ＭＯＰＳ緩衝液（２０ｍＭ ＭＯＰＳ、ｐＨ７．１、５ｍＭ 酢酸ナトリウム、６．２５ｍＭ ＭｇＣｌ2、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＤＴＴ、０．０４ｍＭ ＮａＶＯ4、０．０２％ ＢＳＡ）中で、４８μＭ ＡＴＰの存在下で、室温で６０分間インキュベートして行った。反応をIMAP Bead Binding System（Molecular Devices）により停止させた。室温で２時間インキュベート後、反応生成物をLJL Acquestで分析した。
【０１３９】
ＦＰ読み値（ｍＰで）を使用して反応速度を計算した。アッセイはTomtec Quadraワークステーションにより半自動化した。結果を表３に示す。
【０１４０】
【表３】
【０１４１】
抗増殖活性
抗増殖剤としての本化合物の活性は、以下の生物学的アッセイにより証明される：
【０１４２】
ＨＣＴ１１６細胞中のCellTiter-Glo（登録商標）アッセイ
CellTiter-Glo（登録商標）発光細胞生存活性アッセイ（Promega）は、代謝活性細胞の存在の特徴であるＡＴＰの存在の定量に基づく培養物中の生存活性細胞の数を測定する均一法である。
【０１４３】
ＨＣＴ１１６細胞（ヒト結腸癌、ＡＴＣＣ−Ｎｏ．ＣＣｌ−２４７）を、GlutaMAX（登録商標）I（Invitrogen, カタログ番号６１８７０−０１０）、５％胎児牛血清（ＦＣＳ、Sigma カタログ番号Ｆ４１３５（ＦＢＳ））；１００単位／ｍｌペニシリン／１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン（＝Invitrogen, カタログ番号１５１４０からのＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐ）を有するＲＰＭＩ１６４０培地中で培養した。アッセイのために細胞を３８４ウェルプレート中に、同じ培地中で１０００細胞／ウェルで接種した。翌日、３０μＭ〜０．００１５μＭの範囲の種々の濃度（１０濃度、１：３希釈）の試験化合物を加えた。５日後、製造業者（CellTiter-Glo（登録商標）発光細胞生存活性アッセイ、Promegaから）の説明書に従って、CellTiter-Glo（登録商標）アッセイを行った。簡単に説明すると：細胞プレートを約３０分間室温に平衡化させ、次にCellTiter-Glo（登録商標）試薬を加えた。内容物を注意深く１５分間混合して細胞溶解を誘導した。４５分後、発光シグナルをVictor 2（走査マルチウェル分光光度計、Wallac）で測定した。
【０１４４】
詳細：
１日目：
− 培地：GlutaMAX（登録商標）I（Invitrogen, カタログ番号６１８７０）、５％胎児牛血清（ＦＣＳ、Sigma カタログ番号Ｆ４１３５）、Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（Invitrogen, カタログ番号１５１４０）を有するＲＰＭＩ１６４０
− ＨＣＴ１１６（ＡＴＣＣ−Ｎｏ．ＣＣｌ−２４７）：３８４ウェルプレートのウェル当たり６０μl中に１０００細胞（Greiner 781098、μClear-plate white）
− 接種後、プレートを３７℃、５％ＣＯ2で２４時間インキュベート
【０１４５】
２日目：誘導（化合物による処理、１０濃度）：
最高濃度として３０μＭの最終濃度を得るために、化合物の１０ｍＭストック溶液３．５μｌを、直接１６３μｌの培地に加えた。次に後述の希釈操作の工程ｅ）を行った。
【０１４６】
２番目に高い濃度から最低濃度までを得るために、以下の操作（ａ〜ｅ）に従って１：３の希釈段階で連続希釈を行った：
ａ）２番目に高い濃度のために、化合物の１０ｍＭストック溶液１０μｌを２０μｌのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に加える
ｂ）このＤＭＳＯ希釈列で８回１：３希釈（いつも１０μｌを２０μｌのＤＭＳＯに）（３３３３．３μＭから０．５１μＭまでの濃度の９つのウェルが得られる）
ｃ）各濃度を１：４７．６希釈（３．５μｌの化合物を１６３μｌの培地に希釈）
ｄ）各濃度１０μｌを細胞プレート中の６０μｌの培地に加えて、各ウェルで最終濃度のＤＭＳＯ：０．３％を得て、３０μＭ〜０．００１５μＭの範囲の１０個の最終濃度の化合物を得る。
− 各化合物を三重測定で試験する。
− ３７℃、５％ＣＯ2で１２０時間（５日間）インキュベート
【０１４７】
分析：
− ウェル当たり３０μｌのCellTiter-Glo（登録商標）試薬（Promegaから購入したCellTiter-Glo（登録商標）緩衝液とCellTiter-Glo（登録商標）基質（凍結乾燥）から調製した）を加える
− 室温で１５分間振盪する
− 振盪せずに室温で４５分間さらにインキュベートする
【０１４８】
測定：
− Victor 2走査マルチウェル分光光度計（Wallac）、発光モード（０．５秒／読み、４７７ｎｍ）
− 非線形曲線フィット（XLfitソフトウェア（ID Business Solution Ltd., Guilford, Surrey, UK））を使用してＩＣ５０を測定する
【０１４９】
すべての化合物で、ＨＣＴ１１６細胞の生存活性の有意な阻害が検出され、これは表４に示す化合物で示される。
【０１５０】
【表４】
【０１５１】
本発明の化合物とその医薬的に許容される塩は、医薬として、例えば医薬組成物の形で使用することができる。医薬組成物は、経口的に、例えば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル及び軟ゼラチンカプセル、液剤、エマルジョン剤、又は懸濁剤の形で投与することができる。しかしこの投与はまた、例えば坐剤の形で直腸投与、又は注射溶液の形で非経口投与することもできる。
【０１５２】
上記医薬組成物は、本発明の化合物を医薬的に不活性な無機又は有機担体で処理することにより得られる。乳糖、コーンスターチ、又はこれらの誘導体、タルク、ステアリン酸、又はその塩などを、例えば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、及び硬ゼラチンカプセルの担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセルの適切な担体は、例えば植物油、蝋、脂肪、半固体、及び液体ポリオールなどである。しかし活性成分の性質によっては、軟ゼラチンカプセルの場合に担体は必要無い。液剤やシロップ剤の製造のための適切な担体は、例えば水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤の適切な担体は、例えば天然油又は硬化油、蝋、脂肪、半液体もしくは液体ポリオールなどである。
【０１５３】
さらに医薬組成物は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤、又は抗酸化剤を含有することができる。これらはまた、さらに別の治療的有効物質を含有することができる。
【０１５４】
医薬組成物は例えば以下を含む：
ａ）錠剤（湿式造粒）；
【表５】
【０１５５】
製造法：
１． 品目１、２、３、及び４を混合し、精製水で顆粒化する。
２． 顆粒を５０℃で乾燥する。
３． 顆粒を適当な粉砕装置に通す。
４． 品目５を加え、３分間混合する；適当なプレスで圧縮する。
【０１５６】
ｂ）カプセル剤：
【表６】
【０１５７】
製造法：
１． 品目１、２、及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２． 品目４と５を加え、３分間混合する。
３． 適当なカプセルに充填する。
【０１５８】
ｃ）微小懸濁物：
１． ４．０ｇのガラスビーズを特注のチューブＧＬ２５．４ｃｍに量り取る（チューブの半分までビーズを充填）。
２． ５０ｍｇの化合物を加え、スパテラで分散させ、ボルテックス混合する。
３． ２ｍｌのゼラチン溶液を加え（重量ビーズ：ゼラチン溶液＝２．１）、ボルテックス混合する。
４． キャップをし、アルミニウム箔でラップして光を遮る。
５． ミルの釣合重りを準備する。
６． Retschミルで２０／ｓで４時間粉砕する（物質によっては３０／ｓで最大２４時間）。
７． 受容バイアルに連結したフィルターホルダー上の２層のフィルター（１００μｍ）を用いて、４００ｇで２分間遠心分離して、ビーズから懸濁物を取り出す。
８． 抽出物を計量シリンダーに移す。
９． 最終容量に達するまで又は抽出物が透明になるまで、少量（ここでは１ｍｌずつ）で洗浄を繰り返す。
１０． ゼラチンで最終容量まで満たし、ホモジナイズする。
【０１５９】
以下の例は本発明の理解を助けるためであり、その真の範囲は添付の特許請求の範囲により示される。本発明の精神を逸脱することなく、記載の方法に変更が可能であることは理解されるであろう。
【実施例】
【０１６０】
実験操作
出発物質
実施例ａ
５−ニトロ−３−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イルアミン
１２．０ｇの２−アミノ−３−ブロモ−５−ニトロピリジン、１．９３ｇのジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（II）、及び０．５２４ｇのヨウ化銅（Ｉ）を、窒素下で６０ｍｌの無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に分散した。７．０３ｇのトリメチルシリルアセチレンと１６．７１ｇのトリエチルアミンを加え、混合物を室温（ＲＴ）で１６時間攪拌した。混合物をろ過し、ろ液から溶媒を留去し、残渣をシリカのクロマトグラフィーにより酢酸エチル／ヘプタン混合液で精製した。
収率 １２．２ｇ
【０１６１】
実施例ｂ
５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
４ｍｌのエタノール中の５００ｍｇの５−ニトロ−３−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イルアミンの溶液に、９３．５ｍｇの水酸化ナトリウムを加え、混合液をマイクロ波オーブン中で照射しながら１４０℃で３０分間（ｍｉｎ）攪拌した。この種の２０の等しいバッチを一緒にし、溶媒を留去した。残渣を１００ｍｌの濃塩酸に溶解し、室温で３０分間攪拌した。ここから再度溶媒を留去し、残渣をＴＨＦで３０分間還流した。不溶性部分をろ過して除去し、ろ液から溶媒を留去し、残渣をシリカのクロマトグラフィーにより酢酸エチル／ヘプタン混合液で精製した。
収率 ２．３０ｇ
【０１６２】
実施例ｃ
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミン
２００ｍｌのＴＨＦ中の２．６７５ｇの５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを１．０ｇのパラジウム担持活性炭で大気圧、室温で３時間水素化した（薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）対照を用いて）。ろ過して触媒を除去し、ろ液から溶媒を留去し、残渣をシリカのクロマトグラフィーにより酢酸エチル／ヘプタン混合液で精製した。
収率 １．８４ｇ
【０１６３】
実施例ｄ
２−クロロ−５−ニトロ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド
６０ｍｌの無水ピリジン中の１．８７ｇの１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミンを、室温で１０ｍｌのジクロロメタン中の６．７９ｇの塩化２−クロロ−５−ニトロベンゾイルの溶液を滴下して処理した。攪拌を一晩続けた。混合液から溶媒を留去し、残渣を２５ｍｌのメタノールと１０ｍｌの濃アンモニアで室温で２時間処理した。再度溶媒を留去し、残渣を水に分散した。ろ過して粗生成物を単離し、水とジエチルエーテルで完全に洗浄した。
収率 ３．８５ｇ
【０１６４】
実施例ｅ
５−アミノ−２−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド
６００ｍｌのＴＨＦ中の３．８５ｇの２−クロロ−５−ニトロ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミドを、２．５ｇのパラジウム担持活性炭で大気圧、室温で一晩水素化した。ろ過して触媒を除去し、ろ液から溶媒を留去した。残渣をシリカのクロマトグラフィーにより、まず酢酸エチルで最後に酢酸エチル／ヘプタン混合液で溶出して精製した。
収率 ２．０６ｇ
【０１６５】
実施例ｆ
２−アミノ−３，５−ジニトロピリジン
１９０ｍｌのエタノール中の２５ｇの２−クロロ−３，５−ジニトロピリジンの溶液に、室温で７５ｍｌの濃アンモニアを滴下して加えた。１時間（ｈｒ）攪拌後、混合物を氷浴で冷却した。ろ過して生成物を単離し、冷水で洗浄した。
収率 ２２．１ｇの表題の生成物
【０１６６】
実施例ｇ
２，３，５−トリアミノピリジン
６６ｍｌのメタノールと３３ｍｌのＴＨＦの混合液中の５ｇの２−アミノ−３，５−ジニトロピリジンを、８００ｍｇの１０％パラジウム担持活性炭で室温、大気圧で水素化した。計算量の水素が消費された後、触媒をろ過して除去し、ろ液を真空下で濃縮して３．３１ｇの粗生成物を得て、これはさらに精製することなく次の工程のために使用した。
【０１６７】
実施例ｈ
Ｎ−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−ホルムアミド
１５０ｍｌの蟻酸中の３．１ｇの２，３，５−トリアミノピリジンを１１０℃で１６時間攪拌した。混合物を真空下で蒸発乾固して４．１７ｇの表題の粗生成物を得た。
【０１６８】
実施例ｉ
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルアミン塩酸塩
１００ｍｌのメタノールと１００ｍｌの濃塩酸中の４．１７ｇのＮ−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−ホルムアミドを６０℃で１時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣を乾燥して４．３ｇの表題の生成物を得た。
【０１６９】
実施例ｊ
Ｎ−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−メチル−５−ニトロ−ベンズアミド
１０ｍｌの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と２ｍｌの無水ピリジン中の１．０ｇの３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルアミン塩酸塩を、室温で２．３４ｇの塩化２−メチル−５−ニトロベンゾイルを滴下して処理した。３時間後、真空下で溶媒を留去し、残渣を１０ｍｌのメタノールと１０ｍｌの濃アンモニアの混合液中で１時間攪拌した。２０ｍｌの水を加え、混合物を４０℃で真空下で濃縮した。生成物が沈殿し、ろ過して集め、希アンモニアで洗浄した。
収率 乾燥後７５０ｍｇ
【０１７０】
実施例ｋ
５−アミノＮ−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−メチル−ベンズアミド
２０ｍｌのメタノール中の０．７５ｇのＮ−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−メチル−５−ニトロ−ベンズアミドを、１０％パラジウム担持活性炭で室温、大気圧で水素化した。３時間後、ＨＰＬＣ／ＭＳにより判定すると変換は完全であり、触媒をろ過して除去した。ろ液から溶媒を留去し、残渣をさらに精製することなく次の工程のために使用した。
収率 ０．５１ｇ
【０１７１】
実施例ｌ
４−クロロ−イソフタル酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６０ｍｌの無水ＴＨＦ中の５．３４ｇの３−ブロモ−４−クロロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを−７８℃に冷却した。ヘキサン中の１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム溶液１２．５９ｍｌ（１．１当量）をゆっくり加え、−７８℃で３０分間攪拌を続けた。２０ｇの二酸化炭素を迅速に破砕し、混合物に加えた。冷却をさらに３０分間続けた後、混合物を室温まで加温した。室温で１時間後、水と酢酸エチルを加え、有機相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機相から溶媒を留去し、シリカのクロマトグラフィーによりヘプタン／酢酸エチル勾配で精製した。
収率 ２．８２ｇの表題の生成物
【０１７２】
実施例ｍ
４−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１０ｍｌの無水ＤＭＦ中の４．１６ｇの４−クロロ−イソフタル酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを２．６３ｇのカルボニルジイミダゾールと室温で１時間攪拌した。１．８０ｇの１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミンと１０ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンを加え、混合物を６０℃に加熱した。４時間後、真空下で溶媒を留去し、残渣を５ｍｌのメタノールと５ｍｌの濃アンモニアの混合液に溶解した。室温で２０分間攪拌後、混合液から再度溶媒を留去し、残渣をシリカのクロマトグラフィーにより酢酸エチル／ヘプタン混合液で精製した。
収率 ３．００ｇの表題の生成物
【０１７３】
実施例ｎ
４−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミド酸
１ｍｌのジクロロメタン中の４５ｍｇの４−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに、室温で１ｍｌのトリフルオロ酢酸を加えた。攪拌を２時間続けて、混合液から真空下で溶媒を留去して、２８ｍｇの表題の生成物を得た。
市販されていない置換カルボン酸XIVは以下の操作に従って調製した：
【０１７４】
実施例ｏ
２−（３−ブロモ−フェスルファニル）−プロピオンアミド
５０ｍｌのＤＭＦ中の５．０ｇの３−ブロモベンゼンチオールと５．９６ｇの炭酸カリウムの混合物に、室温で３．８６ｇの２−ブロモプロピオンアミドを加えた。混合物を加温し、７０℃で３．５時間攪拌した。冷却後、２００ｍｌの水を加え、混合物をジクロロメタンで３回抽出した。有機相の乾燥と蒸発により、６．５ｇの表題の生成物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０１７５】
実施例ｐ−１
３’−（１−カルバモイル−エチルスルファニル）−ビフェニル−４−カルボン酸
３．０ｇの２−（３−ブロモ−フェニルスルファニル）−プロピオンアミド、１．９５ｇの４−カルボキシベンゼン−ボロン酸、及び８．０５ｇの炭酸カリウムを、２５ｍｌのジオキサンと２５ｍｌの水の混合液中で攪拌した。１．３５ｇのテトラキス−トリフェニルホスフィノ−パラジウムを窒素雰囲気下で加え、混合液を８５℃で１４時間加熱した。混合液を４０ｍｌの水で希釈し、ろ過した。ろ液を濃塩酸でｐＨ２に調整し、沈殿した生成物をろ過して単離した。
収率 ２．８ｇ
【０１７６】
実施例ｐ−２
３’−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ビフェニル−４−カルボン酸
３’−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ビフェニル−４−カルボン酸を、実施例ｐ−１と同様に［２−（３−ブロモ−フェノキシ）−エチル］−ジメチル−アミンから出発して調製した。
【０１７７】
実施例ｑ
１−（３−ブロモ−ベンジル）−４−メチル−ピペラジン
２ｍｌのＴＨＦ中の０．３０ｇの１−メチルピペラジンを、３ｍｌのＴＨＦ中の０．５ｇの３−ブロモベンジルブロミドの溶液を室温で滴下して加えて処理した。２時間攪拌後、混合物を６０℃で３０分間加熱した。溶媒を留去し、残渣をヘプタン／ヘプタン／ジクロロメタン／濃アンモニア（４／６／０．５）の勾配を使用してシリカのクロマトグラフィーを行った。
収率 ０．１６ｇの表題の生成物
【０１７８】
実施例ｒ
３’−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボン酸
９８ｍｇの４−カルボキシベンゼンボロン酸、１５９ｍｇの１−（３−ブロモ−ベンジル）−４−メチル−ピペラジン、４１０ｍｇの炭酸カリウム、及び６９ｍｇのテトラキス−トリフェニルホスフィノ−パラジウムを、アルゴン雰囲気下で１ｍｌのジオキサンと１ｍｌの水の混合液中で８５℃で１６時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、１００ｍｌの水で希釈し、ろ過した。生成物が沈殿するまで、ろ液を注意深く濃塩酸で処理した。残渣のろ過と乾燥により、１９０ｍｇの表題の生成物が得られた。
【０１７９】
実施例ｓ
３’−（１−カルバモイル−エチルスルファニル）−ビフェニル−４−カルボン酸
１．０ｇの２−（３−ブロモ−フェノキシ）−エチル］−ジメチル−アミン、０．６９４ｇの４−カルボキシ−ベンゼンボロン酸、及び２．８６ｇの炭酸カリウムを、５ｍｌのジオキサンと５ｍｌの水の混合液中で攪拌した。窒素雰囲気下で０．４７８ｇのテトラキス−トリフェニルホスフィノ−パラジウムを加え、混合物を８５℃で１４時間加熱した。混合物を１５ｍｌの水で希釈し、ろ過した。ろ液を濃塩酸でｐＨ２に調整し、沈殿した生成物をろ過して単離した。
収率 １．０６ｇ
【０１８０】
実施例ｔ
３−（１−シアノ−エチル）−安息香酸エチルエステル
２０ｍｌのジクロロメタン中の７００ｍｇの３−（１−シアノ−エチル）−安息香酸の溶液に、６１０ｍｇの塩化オキサリルと２滴のＤＭＦを室温で滴下して加えた。１時間攪拌後、１０ｍｌのエタノールを加え、さらに１時間攪拌を続けた。溶媒を留去し、残渣をジクロロメタンに溶解し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。ジクロロメタン相を乾燥し、溶媒を留去し、残渣をシリカのクロマトグラフィーで酢酸エチル／ヘプタン混合液で精製した。
収率 ５７０ｍｇ
【０１８１】
実施例ｕ
３−（１−シアノ−１−メチル−エチル）−安息香酸エチルエステル
３−（１−シアノ−エチル）−安息香酸エチルエステルを、４ｍｌの無水ＤＭＦに溶解した。窒素雰囲気下で、１３８ｍｇの６０％水素化ナトリウムと４２３ｍｇのヨウ化メチルを室温で加えた。混合液を１６時間攪拌し、次に１ｍｌのメタノールを加えてクエンチし、溶媒を留去した。残渣をシリカのクロマトグラフィーで酢酸エチル／ヘプタン混合液で精製した。
収率 ３００ｍｇ
【０１８２】
実施例ｖ
３−（１−シアノ−１−メチル−エチル）−安息香酸
１ｍｌのエタノールと０．５ｍｌの水中の３００ｍｇの３−（１−シアノ−メチル−エチル）−安息香酸エチルエステルと１６５ｍｇの水酸化ナトリウムの混合物を、室温で２時間攪拌した。２０ｍｌの水を加え、濃塩酸を加えてｐＨを１〜２に調整した。沈殿した表題の生成物をろ過して単離し、水で洗浄し、乾燥して、１８４ｍｇを得た。
【０１８３】
実施例ｗ
３−ピリミジン−５−イル−アクリル酸
４．２５ｇの５−ブロモピリミジン、８．８３ｇのｔｅｒｔ−ブチルアクリレート、９００ｍｇの酢酸パラジウム（II）、１．７９ｇのトリフェニルホスファン、及び３５１ｍｇのトリエチルアミンを、閉じたガラスバイアルに充填し、攪拌しながら８０℃に一晩加熱した。混合物から真空下で溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、シリカパッドでろ過した。ろ液から溶媒を留去して、２．０ｇの粗３−ピリミジン−５−イル−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
粗ｔｅｒｔ−ブチルエステルを２０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、室温で１０ｍｌのトリフルオロ酢酸を加えた。一晩攪拌後、混合物から真空下で溶媒を留去し、残渣をシリカのクロマトグラフィーで酢酸エチルとメタノールの勾配で精製した。
収率 １４３ｍｇの表題の生成物
市販されていない置換アミンXVIIIは調製した：
【０１８４】
実施例ｘ
２−（３−ブロモ−フェニル）−２−メチル−プロピオニトリル
２５７ｍｇの９５％水素化ナトリウムを、２５ｍｌの無水ＤＭＦ中で室温で窒素雰囲気下で攪拌した。１０ｍｌの無水ジエチルエーテル中の１ｇの３−ブロモフェニルアセトニトリルと１．５９３ｇのヨードメタンの溶液を、３０℃以下でゆっくり加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、次に少量の水を加えてクエンチした。真空下で溶媒を留去して、残渣をシリカのクロマトグラフィーでヘプタン／酢酸エチル勾配で精製した。
収率 ０．９７ｇの表題の生成物
【０１８５】
実施例ｙ
２−（３−アミノ−フェニル）−２−メチル−プロピオニトリル
１．０ｇの２−（３−ブロモ−フェニル）−２−メチル−プロピオニトリル、２０４ｍｇのトリス（ジベンジリデン−アセトン）ジパラジウム（０）、及び１５６ｍｇの（ビフェニル−２−イル）ジシクロヘキシルホスフィンを１０ｍｌの無水ＴＨＦに溶解し、完全に脱気し、窒素をパージした。ＴＨＦ中の１０．７ｍｌの１Ｍ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液を加え、混合物を６５℃で１８時間攪拌した。水と酢酸エチルを加え、有機相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機相を乾燥し、溶媒を留去し、シリカのクロマトグラフィーでヘプタン／酢酸エチル勾配で精製した。
収率 ４８１ｍｇの表題の生成物
【０１８６】
実施例ｚ
５−アミノ−１−エチル−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
をＷＯ９１／０６５４５とMerterns, A., et al., J. Med. Chem. 30 (1987) 1279-1287に記載のように調製した。
【０１８７】
実施例ｚ−ａ
７−アミノ−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン
をＷＯ２００４／０４１８２３に記載のように調製した。
【０１８８】
最終生成物
実施例１−１
３’−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ビフェニル−４−カルボン酸［４−クロロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］ピリジン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−アミド
４ｍｌの無水ＤＭＦ中の１５０ｍｇの３’−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ビフェニル−４−カルボン酸に、１１４ｍｇのＮ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩と６０ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンを加えた。混合物を５０℃で３０分間攪拌し、次に室温に冷却した。２ｍｌのＤＭＦ中の１５８ｍｇの５−アミノ−２−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド（実施例ｅから）を加え、混合物を再度５０℃に一晩加熱した。溶媒を留去し、残渣を少量のメタノールに溶解し、逆相Ｃ−１８シリカのクロマトグラフィーにより水メタノール勾配で精製した。
収率 １２ｍｇの表題の生成物。
【０１８９】
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 11.62 (br, IH), 10.57 (s, 2H), 8.40 (d, 2H), 8.07 (d, 3H), 7.99 (d, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 2.36-7.25 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 4.15 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.23 (s, 6H)
MS (ESI-): m/z = 552.24
【０１９０】
実施例１−２
以下の例は、適切な出発物質を使用して実施例１−１について記載した方法と同様にして調製した。
【０１９１】
【表７】
【０１９２】
実施例２−１
ビフェニル−３−カルボン酸［４−クロロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−アミド
５００ｍｇのビフェニル−３−カルボン酸を１０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、１滴のＤＭＦを加えた。３８５ｍｇの塩化オキサリルを室温で滴下して加え、攪拌を２時間続けた。溶媒を留去し、１６６ｍｇの上記残渣を２ｍｌの無水ピリジン中の１００ｍｇの５−アミノ−２−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド（実施例ｅから）の溶液に室温で加えた。混合物を一晩攪拌し、溶媒を留去し、残渣を３ｍｌのメタノールと１ｍｌの濃アンモニアに取った。室温で１時間攪拌後、再度溶媒を留去し、残渣を水に分散した。生成物をろ過して単離し、水で完全に洗浄し、次にジエチルエーテルで洗浄した。
収率 ８４ｍｇの表題の生成物。
【０１９３】
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 11.62 (br, 1H), 10.58 (br, 2H), 8.40 (d, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.11-7.85 (m, 4H), 7.78 (m, 2H), 7.70-7.37 (m, 6H), 6.48 (s, 1H)
MS (ESI+): m/z = 467.25
【０１９４】
実施例２−２〜２−８
以下の例は、適切な出発物質を使用して実施例２−１について記載した方法と同様にして調製した。
【０１９５】
【表８】
【表９】
【０１９６】
実施例３−１
２−クロロ−５−［４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾイルアミノ］−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド
２００ｍｇの４−（２−カルボキシフェニル）−３，５−ジメチルピラゾール（Fluorochemから購入した）を２ｍｌの無水ＤＭＦに溶解した。２２５ｍｇのＮ−メチルモルホリンを加え、混合物を０℃に冷却した。２７８ｍｇのクロロ蟻酸イソブチルをゆっくり加え、混合物を室温まで戻した。さらに２時間攪拌を続け、次に真空下で溶媒を除去して６８０ｍｇの残渣を得た。３２０ｍｇのこの残渣を１ｍｌの無水ＤＭＦに溶解し、１ｍｌの無水ＤＭＦ中の１００ｍｇの１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミンの溶液に室温で加えた。一晩攪拌を続けた後、数ｍｌの水を加え、混合物から真空下で溶媒を留去した。残渣を５ｍｌのメタノールに溶解し、１ｍｌの濃アンモニアで室温で１時間攪拌して、ビスアシル化反応生成物を切断した。これを再度蒸発乾固し、残渣をＣ−１８逆相シリカのクロマトグラフィーにより水／メタノール勾配で精製した。最初の溶出生成物は２−クロロ−５−［４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾイルアミノ］−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド（３ｍｇ）であり、２番目は［４−クロロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−カルバミン酸イソブチルエステル（８ｍｇ）であった。
【０１９７】
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 12.14 (br, 1H), 11.60 (br, 1H), 10.52 (br, 1H), 10.24 (br, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.69-7.50 (m, 2H), 7.57-7.43 (m, 4H), 7.27 (d, 1H), 6.45 (m, 1H), 2.07 (br, 3H), 2.01 (br, 3H)
MS (ESI-): m/z = 483.40
【０１９８】
実施例４−１
３−（２−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−５−カルボン酸［４−クロロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−アミド
２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）（０．０８４ｇ，０．２６ミリモル）とトリエチルアミン（５０μｌ，０．３５ミリモル）を、ＤＭＦ（１ｍｌ）中の３−（２−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−イソキサゾール−５−カルボン酸（０．０５８ｇ，０．２６ミリモル）の溶液に加え、反応物を室温で１０分間攪拌した。５−アミノ−２−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド（０．０５Ｏｇ，０．１７５ミリモル）を反応混合物に加え、さらに２４時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、次にメタノール（３ｍｌ）と水酸化アンモニウム（１ｍｌ）を残渣に加え、混合物をさらに３時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた固体をアセトニトリル：水（１：１，５ｍｌ）で粉砕した。固体をろ過して３−（２−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−５−カルボン酸［４−クロロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−アミド ０．０３３ｇ（３７％収率）を得た。
【０１９９】
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 11.57 (br, 1H), 11.06 (br, 1H), 10.54 (br, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.65-7.59 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 6.48 (m, 1H)。
【０２００】
実施例４−２〜４−７
以下の例は、適切な出発物質を使用して実施例４−１について記載した方法と同様にして調製した。
【０２０１】
【表１０】
【表１１】
【０２０２】
実施例５−１
２−クロロ−５−（（Ｅ）−３−ピリミジン−５−イル−アクリロイルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド
ＴＢＴＵ（０．２２５ｇ，０．７０ミリモル）とトリエチルアミン（６４μｌ，０．４５ミリモル）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の（Ｅ）−３−ピリミジン−２−イル−アクリル酸（０．０７９ｇ，０．５３ミリモル）の溶液に加え、反応物を室温で１０分間攪拌した。５−アミノ−２−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド（０．１ｇ，０．３５ミリモル）を反応混合物に加え、７０℃でさらに２４時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、次にメタノール（５ｍｌ）と水酸化アンモニウム（２ｍｌ）を残渣に加え、混合物をさらに３時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、固体をアセトニトリル：水（１：１，５ｍｌ）で粉砕した。固体をろ過して３−（２−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−５−カルボン酸［４−クロロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−アミド ０．０６５ｇ（４４％収率）を得た。
【０２０３】
実施例５−２
以下の例は、適切な出発物質を使用して実施例５−１について記載した方法と同様にして調製した。
【０２０４】
【表１２】
【０２０５】
実施例６−１
５−ベンゾイルアミノ−Ｎ−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−メチル−ベンズアミド
５０ｍｇの５−アミノ−Ｎ−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−メチル−ベンズアミド（実施例ｋから）を０．５ｍｌの無水ＤＭＦと０．５ｍｌのピリジンに溶解し、６６ｍｇの塩化ベンゾイルを室温で滴下して処理した。１６時間後、真空下で溶媒を留去し、残渣を２ｍｌのメタノールと１ｍｌの濃アンモニアの混合物中で室温で１時間攪拌した。真空下で溶媒を留去し、残渣をＨＰＬＣ／ＭＳによりメタノール／水／酢酸で精製した。生成物を含む画分をプールし、真空下で濃縮した。沈殿した生成物をろ過して集め、希アンモニアで洗浄して、１１ｍｇの表題の生成物を得た。
【０２０６】
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 13.05 と 12.59 (s, IH, 互変異性体), 10.62 と 10.51 (s, 1H, 互変異性体), 10.36 (s, 1H), 8.65-8.45 (m, 2H, 互変異性体), 8.41 (s, 1H), 8.03-7.92 (m, 3H), 7.85 (m, 1H), 7.64-7.51 (m, 3H), 7.32 (d, 1H), 2.39 (s, 3H)
MS (ESI+): m/z = 372.3
【０２０７】
実施例６−２〜６−４
以下の例は、適切な出発物質を使用して実施例６−１について記載した方法と同様にして調製した。
【０２０８】
【表１３】
【０２０９】
実施例７−１
４−クロロ−Ｎ1−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−Ｎ3−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミド
１ｍｌの無水ＤＭＦ中の１００ｍｇの４−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミドを５６．５ｍｇのカルボニルジイミダゾールで処理し、室温で１時間攪拌した。６９ｍｇの４−モルホリノ−アニリンと１０ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンを加え、混合物を室温で３時間攪拌した。真空下で溶媒を留去し、残渣を３ｍｌのメタノールと０．５ｍｌの濃アンモニアに溶解した。室温で２０分間攪拌後、溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ／ＭＳにより精製した。
収率 ５５ｍｇの表題の生成物。
【０２１０】
実施例８−１
４−クロロ−Ｎ1−（６−フェノキシ−ピリジン−３−イル）−Ｎ3−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミド塩酸塩
塩化チオニル（０．１７０ｇ，１．４３ミリモル）とＤＭＦ（１滴）をＴＨＦ（８ｍｌ）中の４−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミド酸（０．１５ｇ，０．４８ミリモル）の溶液に加え、反応物を５０℃で１６時間攪拌した。反応物を減圧下で濃縮して粗酸塩化物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０２１１】
６−フェノキシ−ピリジン−３−イルアミン（０．０７８ｇ，０．４２ミリモル）をＤＣＭ（５ｍｌ）中の塩化４−クロロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）−ベンゾイルの溶液に加え、反応物を室温で２時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、粗生成物をアセトニトリル：水（１：１，１０ｍｌ）で粉砕した。２工程で固体をろ過して４−クロロ−Ｎ1−（６−フェノキシ−ピリジン−３−イル）−Ｎ3−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミドを塩酸塩として得た、０．０８６ｇ，（３７％収率）。
【０２１２】
実施例８−２〜８−８
以下の例は、適切な出発物質を使用して実施例８−１について記載した方法と同様にして調製した。
【０２１３】
【表１４】
【表１５】
【０２１４】
実施例９−１〜９−１２
実施例ｄ−１
２−メチル−５−ニトロ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド
ベンゼン（４０ｍｌ）中の２−メチル−４−ニトロ安息香酸（２ｇ，１１ミリモル）の溶液に塩化チオニル（２ｍｌ）を加え、３時間還流した。反応混合物を濃縮し、無水アセトニトリル（２０ｍｌ）で希釈した。この溶液に、無水Ｋ2ＣＯ3（２ｇ，１４ミリモル）次にアセトニトリル（２０ｍｌ）中の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミン（実施例ｃ），１．４ｇ，１１ミリモル）の溶液を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、水で希釈し、１５分間攪拌し、ろ過した。固体残渣を酢酸エチルで洗浄して、２．４ｇの表題の粗生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ２９７）。
【０２１５】
実施例ｅ−１
５−アミノ−２−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド
メタノール（５０ｍｌ）中の実施例ｄ−１からの粗生成物（２．４ｇ）の溶液にＺｎ末（２ｇ）と塩化アンモニウム（３ｇ）水溶液を加え、反応混合物を１時間還流した。反応混合物を冷却し、ろ過し、減圧下で濃縮し、水で希釈し、１５分間攪拌し、ろ過し、高真空下で乾燥した。粗塊体をアンモニウム水中で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、メタノールで洗浄して、１．３ｇ（４６．４％、２工程）の表題の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.21 (s, 3H), 5.08 (bs, 2H), 6.42-6.43 (m, 1H), 6.57-6.59 (m, 1H), 6.69 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 2.68 Hz, 1H), 8.36-8.42 (dd, J = 1.88 Hz, 22.4 Hz, 2H), 10.18 (s, 1H), 11.56 (s, 1H)。
【０２１６】
実施例９−１〜９−１２の一般的調製：
実施例９−１〜９−１２を、下記の２つの方法の１つにより調製した：
（ｉ）ＣＨ3ＣＮ（５ｍｌ）とＫ2ＣＯ3（２ミリモル）中の５−アミノ−２−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド（０．５ミリモル）の溶液に、適切な酸塩化物（０．５ミリモル）［酸とＳＯＣｌ2とから無水ベンゼン中で３時間還流して調製した］を加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を濃縮し、水で洗浄し、再結晶化又は分取ＨＰＬＣで精製して純粋な９−１〜９−１２を得た。
（ii）ＤＭＦ（５ｍｌ）中の５−アミノ−２−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド（０．５ミリモル）の溶液に、適切な酸（０．５ミリモル）、ＨＢＴＵ（０．５ミリモル）、ＨＯＢＴ（０．５ミリモル）、及びヒューニッヒ塩基（０．６ミリモル）を加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を濃縮し、水で洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣにより精製して純粋な９−１〜９−１２を得た。
【０２１７】
以下の例は、適切な出発物質を使用して上記２つの方法と同様にして調製した。
【０２１８】
【表１６】
【０２１９】
実施例１０−１〜１０−１２
実施例ｄ−２
２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロ安息香酸
濃硫酸（２５９ｍｌ）中の２−クロロ４−フルオロ−安息香酸（５０ｇ，２８．６ミリモル）の攪拌溶液に、硝化酸混液（１０３ｍｌ，濃硫酸−発煙硝酸，１：１）を０℃で滴下ロートからゆっくり加えた。反応塊体を０℃で１時間攪拌した。これを２時間攪拌して室温まで加温した。反応塊体を粉砕した氷中に注いだ。固体をろ過し、乾燥した。粗物質を酢酸エチルから再結晶化して表題の生成物を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.04 (d, 1H, J = 11.08 Hz), 8.55 (d, J = 8.16 Hz). FIA MS: (m/z 119)。
【０２２０】
実施例ｄ−３
２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド
ベンゼン（４０ｍｌ）中の実施例ｄ−２からの２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロ安息香酸（２ｇ，９．１ミリモル）の溶液に塩化チオニル（２ｍｌ）を加え、３時間還流した。反応混合物を濃縮し、無水アセトニトリル（２０ｍｌ）で希釈した。この溶液にＫ2ＣＯ3（２ｇ，１４ミリモル）を加え、次にアセトニトリル（２０ｍｌ）中の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミン（実施例ｃ），１．２ｇ，９．１ミリモル）の溶液を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物をcintered faunalでろ過した。残渣を無水アセトニトリルで数回洗浄した。減圧下で溶媒を留去し、２．８ｇの表題の粗生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ ３３５）。
【０２２１】
実施例ｅ−２
５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド
酢酸エチル（５０ｍｌ）中の実施例ｄ−３からの粗生成物（２．８ｇ）の攪拌溶液に、ＳｎＣｌ2（７．５ｇ）を加えた。反応混合物を１６時間攪拌した。反応混合物を１（Ｎ）ＮａＯＨでクエンチし、セライトパッドでろ過した。有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍｌ）。有機物を減圧下で濃縮し、Ｅｔ2Ｏで洗浄して１．１ｇ（４０．４％，２工程）の表題の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5.56 (bs, 2H), 6.43-6.44 (m, 1H), 6.94-6.96 (d, J = 9.36 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 2.92 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.16 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.32 Hz, 1H), 10.39 (s, 1H), 11.60 (s, 1H)。
【０２２２】
実施例１０−１〜１０−１０の一般的調製
実施例１０−１〜１０−１２を、下記の３つの方法の１つにより調製した：
ｉ）ＣＨ3ＣＮ（５ｍｌ）中の５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド（０．５ミリモル）の溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3（２．５ミリモル）と適切な酸塩化物（０．５ミリモル）［酸とＳＯＣｌ2とから無水ベンゼン中で３時間還流して調製した］を加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を濃縮し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、水（２×５ｍｌ）で洗浄した。有機物を濃縮し、粗物質を再結晶化又は分取ＨＰＬＣで精製して純粋な１０−１〜１０−１０を得た。
【０２２３】
ii）ＤＭＦ（５ｍｌ）中の５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド（０．５ミリモル）の溶液に、適切な酸（０．５ミリモル）、ＨＢＴＵ（０．５ミリモル）、ＨＯＢＴ（０．５ミリモル）、及びヒューニッヒ塩基（０．６ミリモル）を加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を濃縮し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、水（２×５ｍｌ）で洗浄した。有機物を濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣで精製して純粋な１０−１〜１０−１０を得た。
【０２２４】
iii）ＴＨＦ（３ｍｌ）中のＮａＨ（０．５ミリモル）の懸濁物に、５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド（０．５ミリモル）を０℃で加え、室温で１時間攪拌した。ＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解した適切な酸塩化物を９の攪拌溶液に０℃で加え、反応混合物を室温まで加温し、一晩攪拌した。反応物を塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチした。反応塊体を５０ｍｌ酢酸エチルで希釈し、水（２×２５ｍｌ）で洗浄した。有機物を濃縮し、粗物質を分取ＨＰＬＣで精製して純粋な１０−１〜１０−１０を得た。
【０２２５】
以下の例は、適切な出発物質を使用して上記３つの方法の１つと同様にして調製した。
【０２２６】
【表１７】
【表１８】
【０２２７】
実施例１１−１〜１１−９
実施例ｌ−１
４−メチル−イソフタル酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トリフルオロホウ酸中の溶液を０℃で攪拌して、３−アミノ−４−メチル安息香酸をジアゾ化した。ＮａＮＯ２をゆっくり加え、同じ温度で１時間攪拌した。白色の固体をろ過した。固体を冷却水で洗浄し、次にＥｔ２Ｏで洗浄した。粗ジアゾニウム塩を空気乾燥し、凍結保存した。
【０２２８】
上記ジアゾニウム塩をメタノール溶液中でカルボニル化した。溶液にアルゴンを１５分間通過させた。アルゴン雰囲気下で室温でＰｄ（ＯＡｃ）２を反応混合物に加えた。室温で攪拌しながら溶液に一酸化炭素を１時間通過させた。反応混合物をセライトベッドでろ過した。有機物を濃縮し、粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して４−メチル−イソフタル酸３−メチルエステルを得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 2.58 (3H, s), 3.85 (3H, s), 7.47 (1H, d, J = 7.97 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 1.64 Hz, J = 7.88 Hz), 8.37 (1H, d, J = 1.48 Hz), 13.19 (1H, bs)。FIA MS: (m/z 194)。
【０２２９】
ＴＨＦ中の上記モノエステルの攪拌溶液に、４−ＤＭＡＰを０℃でゆっくり加えた。（ＢＯＣ）2Ｏをゆっくり反応混合物に加え、室温で一晩攪拌した。反応塊体を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して４−メチル−イソフタル酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステルを得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.57 (9H, s), 2.50 (3H, s), 3.85 (3H, s), 7.46 (1H, d, J = 8.04 Hz), 7.96 (lH,dd, J = 1.84 Hz, J = 7.96 Hz), 8.30 (1H, d, J = 1.8 Hz)。FIA MS: (m/z 250)。
【０２３０】
ＤＭＦ−Ｈ２Ｏ中の上記混合メチル−（ｔｅｒｔ−ブチル）エステルの攪拌溶液に、ＮａＯＨを加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応の完了後、反応物のｐＨを１（Ｎ）ＨＣｌを使用して中性に調整した。反応塊体を酢酸エチルで抽出した。有機物を濃縮した；残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して４−メチル−イソフタル酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.54 (9H, s), 2.53 (3H, s), 7.43 (1H, d, J = 8 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 1.68 Hz, J = 7.96 Hz), 8.31 (1H, d, J = 1.44 Hz), 13.15 (1H, bs)。 FIA MS: (m/z 236)。
【０２３１】
実施例ｍ−１
４−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ii）ＴＨＦ（５ｍｌ）中の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミン（実施例ｃ），０．５ミリモル）と実施例ｌ−１からの４−メチル−イソフタル酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５ミリモル）の溶液に、ＴＢＴＵ（０．５ミリモル）、ＨＯＢＴ（０．５ミリモル）、及びヒューニッヒ塩基（０．６ミリモル）を加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を濃縮し、酢酸エチル（ ）で希釈し、１（Ｎ）ＮａＯＨで洗浄した。有機物を濃縮して２．８ｇの表題の粗生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ ３５２）。
【０２３２】
実施例ｎ−１
４−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミド酸
ＴＦＡ（５ｍｌ）中の実施例ｍ−１）からの粗生成物（２．８ｇ）の溶液を室温で２時間攪拌した。ＴＦＡを完全に除去して表題の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ ２９６）。
【０２３３】
実施例１１−１〜１１−９の一般的調製
実施例１１−１〜１１−９を、下記の方法により調製した：
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の４−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミド酸（０．５ミリモル）の溶液に、適切なアミン（０．５ミリモル）、ＨＢＴＵ（０．５ミリモル）、ＨＯＢＴ（０．５ミリモル）、及びヒューニッヒ塩基（０．６ミリモル）を加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を濃縮し、水で洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣにより精製して純粋な１１−１〜１１−９を得た。
【０２３４】
以下の例は、適切な出発物質を使用して上記の方法と同様にして調製した。
【０２３５】
【表１９】
【０２３６】
実施例１２
２−クロロ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）アミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ］−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド
実施例２−７からの５０ｍｇの２−クロロ−５−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミドと１ｇの２−アミノエタノールを、１４０℃で１時間加熱した。高真空下で混合物を濃縮し、残渣を少量のメタノールに取り、水を添加して粗生成物を沈殿させた。シリカのクロマトグラフィーで酢酸エチルにより１８．９ｍｇの表題の生成物を得た。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
（式中、
Ｒ1とＲ2は、独立に水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、又はジフルオロメトキシであり；
Ｌは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｑは、アルキレン、アルケニレン、又はシクロアルキレンであり；
ｎは、０又は１であり；
環Ａは、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ3は、ａ）水素又はアルコキシ；
ｂ）−Ｖ−フェニル（これは、フッ素、塩素、臭素、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、又は−Ｙ−アルキレン−Ｚにより、１回又は数回任意に置換される）；
ｃ）ヘテロアリール（これは、フッ素、塩素、アルキル、アルコキシ、オキソ、トリフルオロメチル、又はトリフルオロメトキシにより、１回又は数回任意に置換される）；又は
ｄ）−Ｔ−ヘテロシクリル（これは、アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、又は−Ｓ（Ｏ）2−アルキルにより、１回又は数回任意に置換される）であり；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、又は−Ｙ−アルキレン−Ｚであり；
Ｒ5は、水素、アルキル、フッ素、塩素、アルコキシ、又はシアノであり；
Ｖは、単結合又は−Ｏ−であり；
Ｔは、単結合又はアルキレンであり；
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｙは、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、又は−Ｓ（Ｏ）2−であり；
Ｚは、−ＯＲ、−ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’、シアノ、−ＮＲＲ’−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲＲ’、又は−ＮＲ−Ｓ（Ｏ）2−アルキルであり；
ＲとＲ’は、独立に水素又はアルキルである）、
及びそのすべての医薬的に許容される塩。
【請求項２】
前記式中、
Ｒ1とＲ2は、独立に水素、塩素、フッ素、又はメチルであり；
Ｑは、アルケニレン又はシクロアルキレンであり；
ｎは、０又は１であり；
環Ａは、フェニル、又はピラゾリル、イソキサゾリル、キノリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、もしくは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イルよりなる群から選択されるヘテロアリールであり、
Ｒ3は、ａ）水素又はアルコキシ；
ｂ）−Ｖ−フェニル（これは、塩素、アルコキシ、又は−Ｙ−アルキレン−Ｚにより、１回又は２回任意に置換される）；
ｃ）ピラゾリル又はオキサゾリルから選択されるヘテロアリール（これは、アルキルシにより１回又は２回任意に置換される）；又は
ｄ）−Ｔ−モルホリニルであり；
Ｒ4は、水素、塩素、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又は−Ｙ−アルキレン−Ｚであり；
Ｒ5は、水素、アルキル、フッ素、塩素、アルコキシ、又はシアノであり；
Ｔは、単結合であり；
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｙは、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ−、又は−Ｓ−であり；
Ｚは、−ＯＲ、−ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’、シアノであり；そして
ＲとＲ’は、独立に水素又はアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記式中、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記式中、Ｌは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記式中、ＸはＣＨである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
前記式中、ＸはＮである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
以下よりなる群から選択される請求項１の化合物：
３’−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ビフェニル−４−カルボン酸［４−クロロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−アミド；
３’−（１−カルバモイル−エチルスルファニル）−ビフェニル−４−カルボン酸［４−クロロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−アミド；
ビフェニル−３−カルボン酸［４−クロロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−アミド；
ビフェニル−４−カルボン酸［４−クロロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−アミド；
２−クロロ−５−（４−モルホリン−４−イル−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾイルアミノ］−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（３−モルホリン−４−イル−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ベンゾイルアミノ）−２−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［３−（シアノ−ジメチル−メチル）−ベンゾイルアミノ］−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
３−（２−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−５−カルボン酸［４−クロロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−アミド；
５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［４−クロロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−アミド：
２−クロロ−５−（（Ｅ）−３−フェニル−ブト−２−エノイルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−｛３−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−アクリロイルアミノ｝−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［３−（３−シアノ−フェニル）−２−メチル−アクリロイルアミノ］−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［（Ｅ）−３−（２−メトキシ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（（Ｅ）−３−ピリミジン−５−イル−アクリロイルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（（Ｅ）−３−ピリダジン−３−イル−アクリロイルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
５−ベンゾイルアミノ−Ｎ−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−メチル−ベンズアミド；
ビフェニル−３−カルボン酸［３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−４−メチル−フェニル］−アミド；
ビフェニル−４−カルボン酸［３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−４−メチル−フェニル］−アミド；
Ｎ−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−メチル−５−［（Ｅ）−（３−フェニル−アクリロイル）アミノ］−ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ1−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−Ｎ3−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミド；
４−クロロ−Ｎ1−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−Ｎ3−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミド塩酸塩；
４−クロロ−Ｎ1−（３−ピラゾール−１−イル−フェニル）−Ｎ3−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミド塩酸塩；
４−クロロ−Ｎ1−［３−（シアノ−ジメチル−メチル）−フェニル］−Ｎ3−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミド塩酸塩；
４−クロロ−Ｎ3−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ1−（４−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−２−イル）−イソフタルアミド塩酸塩；
４−クロロ−Ｎ1−（６−フェノキシ−ピリジン−３−イル）−Ｎ3−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミド塩酸塩；
４−クロロ−Ｎ1−（１−エチル−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ3−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミド塩酸塩；
４−クロロ−Ｎ1−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル）−Ｎ3−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミド塩酸塩；
４−クロロ−Ｎ1−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロピル）−Ｎ3−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミド；塩酸塩；
２−クロロ−５−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
１−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［４−クロロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−アミド；
３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−［４−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，４，５−トリメトキシ−Ｎ−［４−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−ベンズアミド；
１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［４−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−アミド；
２−メチル−５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［４−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−アミド；
２−メチル−５−（３−モルホリン−４−イル−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
５−［（Ｅ）−３−（２−メトキシ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−２−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
５−［（Ｅ）−３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−２−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
４−メトキシ−キノリン−２−カルボン酸［４−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−アミド；
２−メチル−５−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
３−（２−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−５−カルボン酸［４−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−アミド；
５−［（Ｚ）−３−（２−メトキシ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−２−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−４−フルオロ−５−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−Ｓ−カルボン酸［４−クロロ−２−フルオロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−アミド；
４−メトキシ−キノリン−２−カルボン酸［４−クロロ−２−フルオロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−アミド；
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［４−クロロ−２−フルオロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−アミド；
２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−モルホリン−４−イル−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−４−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−４−フルオロ−５−（２，４，５−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−４−フルオロ−５−［（Ｅ）−３−（２−メトキシ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−４−フルオロ−５−（３，４，５−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
３−（２−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−５−カルボン酸［４−クロロ−２−フルオロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−アミド；
４−メチル−Ｎ3−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ1−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−イソフタルアミド；
Ｎ1−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−Ｎ3−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミド；
４−メチル−Ｎ1−（２−フェニル−シクロプロピル）−Ｎ3−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミド；
４−メチル−Ｎ1−（３−オキサゾール−５−イル−フェニル）−Ｎ3−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミド；
Ｎ1−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−Ｎ3−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミド；
４−メチル−Ｎ3−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ1−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−イソフタルアミド；
Ｎ1−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メチル−Ｎ3−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミド；
４−メチル−Ｎ1−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−Ｎ3−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミド；
４−メチル−Ｎ1−（３−ピラゾール−１−イル−フェニル）−Ｎ3−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミド；及び
２−クロロ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）アミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ］−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド。
【請求項８】
請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、
ａ）式XIIIaの化合物
【化２】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、及びＸは、請求項１の式Ｉについて定義した意味を有し、ＲＧ1は−ＮＨ2又は−Ｃ（Ｏ）ＯＨである）に、式XIVaの化合物
【化３】
（式中、Ａ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｑ、及びｎは、請求項１の式Ｉについて定義した意味を有し、ＲＧ1が−ＮＨ2である場合、ＲＧ2は−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、又はＲＧ1が−Ｃ（Ｏ）ＯＨである場合、ＲＧ2は−ＮＨ2である）を反応させて、式Ｉの化合物
【化４】
（式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｑ、ｎ、Ｘ、及びＬは、請求項１の式Ｉについて定義した意味を有する）を得る工程；
ｂ）式Ｉの化合物を単離する工程；及び
ｃ）所望であれば、式Ｉの化合物をその医薬的に許容される塩に変換する工程、
を含んでなる方法。
【請求項９】
医薬的に許容される担体と一緒に、活性成分として１又は複数の請求項１〜７に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１０】
癌の治療のための請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
癌の治療のための請求項１〜７に記載の１又は複数の化合物の使用。
【請求項１２】
癌の治療用の医薬の製造のための、請求項１〜７に記載の１又は複数の化合物の使用。
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
（式中、
Ｒ1とＲ2は、独立に水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、又はジフルオロメトキシであり；
Ｌは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｑは、アルキレン、アルケニレン、又はシクロアルキレンであり；
ｎは、０又は１であり；
環Ａは、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ3は、ａ）水素又はアルコキシ；
ｂ）−Ｖ−フェニル（これは、フッ素、塩素、臭素、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、又は−Ｙ−アルキレン−Ｚにより、１回又は数回任意に置換される）；
ｃ）ヘテロアリール（これは、フッ素、塩素、アルキル、アルコキシ、オキソ、トリフルオロメチル、又はトリフルオロメトキシにより、１回又は数回任意に置換される）；又は
ｄ）−Ｔ−ヘテロシクリル（これは、アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、又は−Ｓ（Ｏ）2−アルキルにより、１回又は数回任意に置換される）であり；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、又は−Ｙ−アルキレン−Ｚであり；
Ｒ5は、水素、アルキル、フッ素、塩素、アルコキシ、又はシアノであり；
Ｖは、単結合又は−Ｏ−であり；
Ｔは、単結合又はアルキレンであり；
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｙは、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、又は−Ｓ（Ｏ）2−であり；
Ｚは、−ＯＲ、−ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’、シアノ、−ＮＲＲ’−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲＲ’、又は−ＮＲ−Ｓ（Ｏ）2−アルキルであり；
ＲとＲ’は、独立に水素又はアルキルである）、
及びそのすべての医薬的に許容される塩。
【請求項２】
前記式中、
Ｒ1とＲ2は、独立に水素、塩素、フッ素、又はメチルであり；
Ｑは、アルケニレン又はシクロアルキレンであり；
ｎは、０又は１であり；
環Ａは、フェニル、又はピラゾリル、イソキサゾリル、キノリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、もしくは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イルよりなる群から選択されるヘテロアリールであり、
Ｒ3は、ａ）水素又はアルコキシ；
ｂ）−Ｖ−フェニル（これは、塩素、アルコキシ、又は−Ｙ−アルキレン−Ｚにより、１回又は２回任意に置換される）；
ｃ）ピラゾリル又はオキサゾリルから選択されるヘテロアリール（これは、アルキルシにより１回又は２回任意に置換される）；又は
ｄ）−Ｔ−モルホリニルであり；
Ｒ4は、水素、塩素、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又は−Ｙ−アルキレン−Ｚであり；
Ｒ5は、水素、アルキル、フッ素、塩素、アルコキシ、又はシアノであり；
Ｔは、単結合であり；
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｙは、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ−、又は−Ｓ−であり；
Ｚは、−ＯＲ、−ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’、シアノであり；そして
ＲとＲ’は、独立に水素又はアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記式中、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記式中、Ｌは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記式中、ＸはＣＨである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
前記式中、ＸはＮである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
以下よりなる群から選択される請求項１の化合物：
３’−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ビフェニル−４−カルボン酸［４−クロロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−アミド；
３’−（１−カルバモイル−エチルスルファニル）−ビフェニル−４−カルボン酸［４−クロロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−アミド；
ビフェニル−３−カルボン酸［４−クロロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−アミド；
ビフェニル−４−カルボン酸［４−クロロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−アミド；
２−クロロ−５−（４−モルホリン−４−イル−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾイルアミノ］−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（３−モルホリン−４−イル−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ベンゾイルアミノ）−２−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［３−（シアノ−ジメチル−メチル）−ベンゾイルアミノ］−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
３−（２−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−５−カルボン酸［４−クロロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−アミド；
５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［４−クロロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−アミド：
２−クロロ−５−（（Ｅ）−３−フェニル−ブト−２−エノイルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−｛３−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−アクリロイルアミノ｝−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［３−（３−シアノ−フェニル）−２−メチル−アクリロイルアミノ］−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［（Ｅ）−３−（２−メトキシ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（（Ｅ）−３−ピリミジン−５−イル−アクリロイルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（（Ｅ）−３−ピリダジン−３−イル−アクリロイルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
５−ベンゾイルアミノ−Ｎ−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−メチル−ベンズアミド；
ビフェニル−３−カルボン酸［３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−４−メチル−フェニル］−アミド；
ビフェニル−４−カルボン酸［３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−４−メチル−フェニル］−アミド；
Ｎ−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−メチル−５−［（Ｅ）−（３−フェニル−アクリロイル）アミノ］−ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ1−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−Ｎ3−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミド；
４−クロロ−Ｎ1−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−Ｎ3−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミド塩酸塩；
４−クロロ−Ｎ1−（３−ピラゾール−１−イル−フェニル）−Ｎ3−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミド塩酸塩；
４−クロロ−Ｎ1−［３−（シアノ−ジメチル−メチル）−フェニル］−Ｎ3−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミド塩酸塩；
４−クロロ−Ｎ3−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ1−（４−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−２−イル）−イソフタルアミド塩酸塩；
４−クロロ−Ｎ1−（６−フェノキシ−ピリジン−３−イル）−Ｎ3−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミド塩酸塩；
４−クロロ−Ｎ1−（１−エチル−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ3−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミド塩酸塩；
４−クロロ−Ｎ1−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル）−Ｎ3−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミド塩酸塩；
４−クロロ−Ｎ1−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロピル）−Ｎ3−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミド；塩酸塩；
２−クロロ−５−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
１−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［４−クロロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−アミド；
３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−［４−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，４，５−トリメトキシ−Ｎ−［４−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−ベンズアミド；
１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［４−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−アミド；
２−メチル−５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［４−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−アミド；
２−メチル−５−（３−モルホリン−４−イル−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
５−［（Ｅ）−３−（２−メトキシ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−２−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
５−［（Ｅ）−３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−２−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
４−メトキシ−キノリン−２−カルボン酸［４−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−アミド；
２−メチル−５−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
３−（２−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−５−カルボン酸［４−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−アミド；
５−［（Ｚ）−３−（２−メトキシ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−２−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−４−フルオロ−５−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−Ｓ−カルボン酸［４−クロロ−２−フルオロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−アミド；
４−メトキシ−キノリン−２−カルボン酸［４−クロロ−２−フルオロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−アミド；
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［４−クロロ−２−フルオロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−アミド；
２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−モルホリン−４−イル−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−４−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−４−フルオロ−５−（２，４，５−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−４−フルオロ−５−［（Ｅ）−３−（２−メトキシ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−４−フルオロ−５−（３，４，５−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
３−（２−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−５−カルボン酸［４−クロロ−２−フルオロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）−フェニル］−アミド；
４−メチル−Ｎ3−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ1−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−イソフタルアミド；
Ｎ1−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−Ｎ3−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミド；
４−メチル−Ｎ1−（２−フェニル−シクロプロピル）−Ｎ3−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミド；
４−メチル−Ｎ1−（３−オキサゾール−５−イル−フェニル）−Ｎ3−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミド；
Ｎ1−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−Ｎ3−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミド；
４−メチル−Ｎ3−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ1−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−イソフタルアミド；
Ｎ1−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メチル−Ｎ3−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミド；
４−メチル−Ｎ1−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−Ｎ3−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミド；
４−メチル−Ｎ1−（３−ピラゾール−１−イル−フェニル）−Ｎ3−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソフタルアミド；及び
２−クロロ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）アミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ］−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド。
【請求項８】
請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、
ａ）式XIIIaの化合物
【化２】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、及びＸは、請求項１の式Ｉについて定義した意味を有し、ＲＧ1は−ＮＨ2又は−Ｃ（Ｏ）ＯＨである）に、式XIVaの化合物
【化３】
（式中、Ａ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｑ、及びｎは、請求項１の式Ｉについて定義した意味を有し、ＲＧ1が−ＮＨ2である場合、ＲＧ2は−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、又はＲＧ1が−Ｃ（Ｏ）ＯＨである場合、ＲＧ2は−ＮＨ2である）を反応させて、式Ｉの化合物
【化４】
（式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｑ、ｎ、Ｘ、及びＬは、請求項１の式Ｉについて定義した意味を有する）を得る工程；
ｂ）式Ｉの化合物を単離する工程；及び
ｃ）所望であれば、式Ｉの化合物をその医薬的に許容される塩に変換する工程、
を含んでなる方法。
【請求項９】
医薬的に許容される担体と一緒に、活性成分として１又は複数の請求項１〜７に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１０】
癌の治療のための請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
癌の治療のための請求項１〜７に記載の１又は複数の化合物の使用。
【請求項１２】
癌の治療用の医薬の製造のための、請求項１〜７に記載の１又は複数の化合物の使用。
【公表番号】特表２０１０−５０２６６０（Ｐ２０１０−５０２６６０Ａ）
【公表日】平成２２年１月２８日（２０１０．１．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５２７０４５（Ｐ２００９−５２７０４５）
【出願日】平成１９年９月４日（２００７．９．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／００７６９１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０２８６１７
【国際公開日】平成２０年３月１３日（２００８．３．１３）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１月２８日（２０１０．１．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年９月４日（２００７．９．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／００７６９１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０２８６１７
【国際公開日】平成２０年３月１３日（２００８．３．１３）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
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