プロテインキナーゼ阻害薬としての二環式ピラゾール
本明細書において定義される式（Ｉ）
の３，４−ジアリール−二環式ピラゾール誘導体および薬学的に許容されるその塩、その調製のための方法およびそれらを含む医薬組成物が開示され；本発明の化合物は、療法において、がんなどの調節解除されたプロテインキナーゼ活性を伴う疾患の治療に有用となり得る。
の３，４−ジアリール−二環式ピラゾール誘導体および薬学的に許容されるその塩、その調製のための方法およびそれらを含む医薬組成物が開示され；本発明の化合物は、療法において、がんなどの調節解除されたプロテインキナーゼ活性を伴う疾患の治療に有用となり得る。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
［式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ＮＲ７Ｒ８、ＮＨＣＯＲ９、ＳＲ１０またはＳＯ２Ｒ１０であり、（式中、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して互いに、水素、または直鎖もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合によって置換された基であり、またはＲ７およびＲ８は一緒になって、フタリル基を形成してもよく、
Ｒ９は、ＯＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２または直鎖もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合によって置換された基であり、
Ｒ１０は、直鎖もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合によって置換された基であり、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して互いに、水素、または直鎖もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合によって置換された基であり、または結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ１１およびＲ１２は、さらに１個のヘテロ原子またはＳ、Ｏ、ＮもしくはＮＨから選択されるヘテロ原子基を場合によって含む、場合によって置換された３−８員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成してもよい。）；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して互いに、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、シアノ、ＯＲ１３または直鎖もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルから選択される、場合によって置換された基であり
（式中、
Ｒ１３は、水素、または直鎖もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルから選択される、場合によって置換された基である。）；
Ａは、−Ｏ−、−ＣＯＮ（Ｙ）−、−ＣＯＮ（Ｙ）Ｏ−、−ＣＯＮ（Ｙ）Ｎ（Ｙ）−、−ＣＯＮ（Ｙ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｙ）−、
−ＳＯ２Ｎ（Ｙ）Ｏ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｙ）Ｎ（Ｙ）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｙ）ＣＯ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｙ）ＣＯＮ（Ｙ）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｙ）ＳＯ２−、
−Ｎ（Ｙ）ＣＯ−、−Ｎ（Ｙ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｙ）ＣＯＮ（Ｙ）−、−Ｎ（Ｙ）ＣＳＮ（Ｙ）−、−Ｎ（Ｙ）ＣＯＮ（Ｙ）Ｎ（Ｙ）−、
−Ｎ（Ｙ）ＣＯＯ−、−Ｎ（Ｙ）ＣＯＮ（Ｙ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｙ）ＳＯ２Ｎ（Ｙ）−、−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）ＣＯＮ（Ｙ）−、
−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）ＣＳＮ（Ｙ）−、−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）ＣＯＮ（Ｙ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）ＣＯＮ（Ｙ）Ｎ（Ｙ）−、
−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）ＣＯＮ（Ｙ）ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）ＳＯ２Ｎ（Ｙ）−、−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）ＳＯ２Ｎ（Ｙ）Ｏ−、
−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）ＳＯ２Ｎ（Ｙ）Ｎ（Ｙ）−、−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）ＳＯ２Ｎ（Ｙ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）ＳＯ２Ｎ（Ｙ）ＳＯ２−、
−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）Ｎ（Ｙ）ＣＯ，−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）Ｎ（Ｙ）ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）Ｎ（Ｙ）ＣＯＮ（Ｙ）−、
−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）Ｎ（Ｙ）ＣＳＮ（Ｙ）−、−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）Ｎ（Ｙ）ＣＯＯ−または−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）Ｎ（Ｙ）ＳＯ２Ｎ（Ｙ）−であり
（式中、
Ｙは、水素、または場合によって置換された直鎖もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して互いに、水素、もしくは場合によってさらに置換された直鎖もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、または結合している炭素原子と一緒になって、Ｒ’およびＲ”は、場合によって置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルを形成してもよい。）；
Ｒ６は、水素、または直鎖もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合によって置換された基であり；
ｍは、０−２の整数であり；
Ｗは、（ＣＨ２）ｎ（式中、ｎは、２−４の整数である。）、ＣＨ（Ｒ１４）−ＣＨ（Ｒ１５）またはＣ（Ｒ１４）＝Ｃ（Ｒ１５）である
（式中、
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して互いに、水素、または直鎖もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合によって置換された基であり、またはＲ１４は水素であり、Ｒ１５はＣＯＲ１６である、またはＲ１５は水素であり、Ｒ１４はＣＯＲ１６である
（式中、
Ｒ１６は、ＯＲ１７、ＮＲ１８Ｒ１９、または直鎖もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合によって置換された基である
（式中、
Ｒ１７は水素、または直鎖もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合によって置換された基であり；
Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ独立して互いに、水素、直鎖もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合によって置換された基であり、または結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ１８およびＲ１９は、さらに１個のヘテロ原子またはＳ、Ｏ、ＮもしくはＮＨから選択されるヘテロ原子基を含む、場合によって置換された３−８員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成してもよい。）））］
およびその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ａが−Ｏ−、−ＣＯＮ（Ｙ）−、−ＣＯＮ（Ｙ）Ｏ−、−ＣＯＮ（Ｙ）Ｎ（Ｙ）−、−ＣＯＮ（Ｙ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｙ）−、−Ｎ（Ｙ）ＣＯ−、−Ｎ（Ｙ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｙ）ＣＯＮ（Ｙ）−、−Ｎ（Ｙ）ＣＳＮ（Ｙ）−、−Ｎ（Ｙ）ＣＯＯ−、−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）ＣＯＮ（Ｙ）−、−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）Ｎ（Ｙ）ＣＯまたは−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）Ｎ（Ｙ）ＣＯＮ（Ｙ）−
（式中、Ｙ、Ｒ’およびＲ”は請求項１において定義した通りである。）である、請求項１または２で定義した式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ａが−Ｏ−、−ＣＯＮ（Ｙ）−、−ＣＯＮ（Ｙ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｙ）−、−Ｎ（Ｙ）ＣＯ−、−Ｎ（Ｙ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｙ）ＣＯＮ（Ｙ）−、−Ｎ（Ｙ）ＣＳＮ（Ｙ）−
（式中、Ｙ、Ｒ’およびＲ”は請求項１で定義した通りである。）である、請求項１から２で定義した式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、水素またはＮＲ７Ｒ８
（式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して互いに、水素、または直鎖もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合によって置換された基である。）である、請求項１から３で定義した式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して互いに、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリクロロメチルまたはシアノである、請求項１から３で定義した式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ６が、直鎖もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合によって置換された基である、請求項１から３で定義した式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
１−（４−クロロ−フェニル）−３−［３−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）−フェニル］−尿素、
１−［３−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）−フェニル］−３−ｐ−トリル−尿素、
１−［３−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）−フェニル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、
３−フルオロ−Ｎ−［３−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド、
１−［３−（７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、
１−（４−クロロ−フェニル）−３−［３−（７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニル］−尿素、
３−（７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェノール、
３−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）−フェノール
２，５−ジフルオロ−Ｎ−［３−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド、
３−（１，１−ジオキソ−７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェノール、
２，５−ジフルオロ−Ｎ−［３−（７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）−フェニル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド、
フラン−２−スルホン酸［３−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）−フェニル］−アミド、
チオフェン−３−スルホン酸［３−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）−フェニル］−アミド、
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−（７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−ベンズアミド、
７−ピリジン−４−イル−６−｛３−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボン酸アミド、
６−［３−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−７−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボン酸アミド、
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−［３−（７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニル］−尿素、
１−［３−（１−オキソ−７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、
３−（７−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェノール、
２，５−ジフルオロ−Ｎ−［３−（７−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド、
１−［３−（７−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
３−（７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（４−トリフルオロ−メチル−フェニル）−ベンズアミド、
２，６−ジブロモ−３−（７−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェノール、
Ｎ−｛４−［６−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−７−イル］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド、
３−［７−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル］−フェノール、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（７−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−｛６−［３−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−７−イル｝−ピリジン−２−イル）−アセトアミド、
Ｎ−［４−（６−｛３−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−７−イル）−ピリジン−２−イル］−アセトアミド、
１−［３−（７−ピリミジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、
１−｛３−［７−（２−アミノ−ピリミジン４−イル）−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル］−フェニル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、
Ｎ−（４−｛６−［３−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−ピラゾロ［５，１ｂ］−チアゾール−７−イル｝−ピリジン−２−イル）−アセトアミド、
Ｎ−［４−（６−｛３−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−ピラゾロ［５，１−ｂ］−チアゾール−７−イル）−ピリジン−２−イル］−アセトアミド、
１−［３−（７−ピリミジン−４−イル−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニル］−３−（４−トリフルオロ−メチル−フェニル）−尿素、
１−｛３−［７−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル］−フェニル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、
Ｎ−（４−｛６−［３−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，６−ジフルオロ−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−７−イル｝−ピリジン−２−イル）−アセトアミド、
Ｎ−（４−｛６−［３−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，６−ジフルオロ−フェニル］−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−７−イル｝−ピリジン−２−イル）−アセトアミド、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（７−ピリミジン−４−イル−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［７−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
３−（７−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
３−（７−ピリミジン−４−イル−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
３−［７−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル］−Ｎ−（４−トリフルオロ−メチル−フェニル）−ベンズアミドおよび
３−（７−ピリミジン−４−イル−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェノールからなる群から選択される、
請求項１から６で定義した式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
式（Ｉ）Ａの化合物を調製する方法であって、
【化２】
（式中、
Ｒ６’は、請求項１で定義されるＲ６と同様であるが、水素ではなく、
Ｗ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が請求項１で定義される通りである。）
以下のステップ、すなわち、
ａ）式（ＩＩ）１の化合物を還元するステップ
【化３】
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記で定義される通りである。）；
または
ｂ）保護基を式（ＩＩ）２の化合物のアミノ部分から除去するステップ
【化４】
（式中、ＰＧ２は、ベンジル、ビス−ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリチル、フタロイル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルなどのアミノ部分の適切な保護基であり、Ｗ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記で定義される通りである。）；
ｃ）得られた式１８の化合物
【化５】
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記で定義される通りである。）を、式Ｒ６’ＳＯ２Ｃｌ（式中、Ｒ６’は上記で定義した通りである。）の化合物と結合して、上記で定義した通り式（Ｉ）Ａの化合物を生成するステップ、場合によって、得られた式（Ｉ）Ａの化合物を単一の異性体に分離するステップ、ならびに／またはそれを式（Ｉ）Ａの他の誘導体に変換するおよび／もしくは薬学的に許容される塩に変換するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項９】
式（Ｉ）Ｃの化合物を調製するための方法であって
【化６】
［式中、Ｒ６は、水素以外は請求項１で定義される通りであり；Ｗ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は請求項１で定義される通りであり、Ｙは水素である。］、
以下のステップ：
ｅ）請求項８で定義される通り式１８の化合物を、式Ｒ６’ＮＣＯ［式中、Ｒ６’は請求項８で定義される通りである。］の化合物と結合して、上記で定義した通り式（Ｉ）Ｃの化合物を生成するステップ、場合によって、得られた式（Ｉ）Ｃの化合物を単一の異性体に分離するステップ、ならびに／またはそれを式（Ｉ）Ｃの他の誘導体に変換するおよび／もしくは薬学的に許容される塩に変換するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）Ｉの化合物を調製する方法であって
【化７】
［式中、Ｗ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は請求項１で定義される通りである。］、
以下のステップ：
ａ）式（ＩＩ）４の化合物
【化８】
［式中、Ｗ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記で定義される通りである。］を加水分解するステップ；
ｂ）得られた式２７の化合物
【化９】
［式中、Ｗ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記で定義される通りである。］を、式Ｒ６−Ｎ（Ｙ）Ｈ［式中、Ｒ６およびＹは請求項１で定義される通りである。］の第一級または第二級アミンと縮合して、上記で定義した通り式（Ｉ）Ｉの化合物を生成するステップ、場合によって、得られた式（Ｉ）Ｉの化合物を、単一の異性体に分離するステップ、ならびに／またはそれを式（Ｉ）Ｉの他の誘導体に変換するおよび／もしくは薬学的に許容される塩に変換するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項１１】
式（Ｉ）Ｐの化合物を調製する方法であって
【化１０】
［式中、Ｗ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は請求項１で定義される通りである。］、
以下のステップ：
ａ）式（Ｉ）Ｐ’の化合物
【化１１】
［式中、Ｘ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記で定義される通りであり、ＰＧ３は、メチルベンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリチルなどのヒドロキシ部分の適切な保護基である。］のヒドロキシル基を脱保護して、上記で定義した通り式（Ｉ）Ｐの化合物を生成するステップ、場合によって、得られた式（Ｉ）Ｐの化合物を単一の異性体に分離するステップ、ならびに／またはそれを式（Ｉ）Ｐの他の誘導体に変換するおよび／もしくは薬学的に許容される塩に変換するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項１２】
請求項１で定義される式（Ｉ）の化合物の有効量を、疾患の治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む調節解除されたプロテインキナーゼ活性によって引き起こされるおよび／または調節解除されたプロテインキナーゼ活性に伴う疾患を治療するための方法。
【請求項１３】
調節解除されたＲａｆファミリーキナーゼ活性によって引き起こされるおよび／または調節解除されたＲａｆファミリーキナーゼ活性に伴う疾患を治療するための、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
疾患ががんおよび細胞増殖性障害からなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
がんが、膀胱、乳腺、結腸、腎臓、肝臓、小細胞肺がんを含めた肺、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頸部、甲状腺、前立腺および有棘細胞癌を含めた皮膚などの癌；白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ−細胞リンパ腫、Ｔ−細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫およびバーキットリンパ腫を含めたリンパ系統の造血器腫瘍；急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病を含めた骨髄性系統の造血器腫瘍；線維肉腫および横紋筋肉腫を含めた間葉起源の腫瘍；星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン腫を含めた中枢神経系および末梢神経系の腫瘍；黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトキサントーマ、甲状腺濾胞状がんおよびカポジ肉腫を含めた他の腫瘍からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
細胞増殖性障害が、良性前立腺過形成、家族性腺腫症ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に伴う血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎ならびに術後狭窄および再狭窄からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
疾患の治療を必要とする哺乳動物が、少なくとも１種の細胞分裂阻害薬または細胞毒性薬と併用して放射線療法または化学療法レジメンを受けることをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
疾患の治療を必要とする哺乳動物がヒトである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
前記受容体を、請求項１で定義される化合物の有効量と接触させることを含む、ＲＡＦファミリー活性を阻害するためのインビトロ方法。
【請求項２０】
腫瘍血管新生および転移抑制をもたらす、請求項１２に記載の方法。
【請求項２１】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の治療有効量、ならびに少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤、担体および／または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項２２】
１種または複数の化学療法薬をさらに含む、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
抗癌治療において同時に、別々にまたは逐次的に使用するための組合せ製剤として、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、または請求項２１に記載のその医薬組成物および１種もしくは複数の化学療法薬を含む、製品またはキット。
【請求項２４】
医薬品として用いるための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２５】
がんを治療するための方法に用いるための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２６】
抗癌活性を有する医薬品の製造における、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
［式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ＮＲ７Ｒ８、ＮＨＣＯＲ９、ＳＲ１０またはＳＯ２Ｒ１０であり、（式中、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して互いに、水素、または直鎖もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合によって置換された基であり、またはＲ７およびＲ８は一緒になって、フタリル基を形成してもよく、
Ｒ９は、ＯＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２または直鎖もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合によって置換された基であり、
Ｒ１０は、直鎖もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合によって置換された基であり、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して互いに、水素、または直鎖もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合によって置換された基であり、または結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ１１およびＲ１２は、さらに１個のヘテロ原子またはＳ、Ｏ、ＮもしくはＮＨから選択されるヘテロ原子基を場合によって含む、場合によって置換された３−８員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成してもよい。）；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して互いに、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、シアノ、ＯＲ１３または直鎖もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルから選択される、場合によって置換された基であり
（式中、
Ｒ１３は、水素、または直鎖もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルから選択される、場合によって置換された基である。）；
Ａは、−Ｏ−、−ＣＯＮ（Ｙ）−、−ＣＯＮ（Ｙ）Ｏ−、−ＣＯＮ（Ｙ）Ｎ（Ｙ）−、−ＣＯＮ（Ｙ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｙ）−、
−ＳＯ２Ｎ（Ｙ）Ｏ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｙ）Ｎ（Ｙ）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｙ）ＣＯ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｙ）ＣＯＮ（Ｙ）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｙ）ＳＯ２−、
−Ｎ（Ｙ）ＣＯ−、−Ｎ（Ｙ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｙ）ＣＯＮ（Ｙ）−、−Ｎ（Ｙ）ＣＳＮ（Ｙ）−、−Ｎ（Ｙ）ＣＯＮ（Ｙ）Ｎ（Ｙ）−、
−Ｎ（Ｙ）ＣＯＯ−、−Ｎ（Ｙ）ＣＯＮ（Ｙ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｙ）ＳＯ２Ｎ（Ｙ）−、−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）ＣＯＮ（Ｙ）−、
−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）ＣＳＮ（Ｙ）−、−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）ＣＯＮ（Ｙ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）ＣＯＮ（Ｙ）Ｎ（Ｙ）−、
−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）ＣＯＮ（Ｙ）ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）ＳＯ２Ｎ（Ｙ）−、−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）ＳＯ２Ｎ（Ｙ）Ｏ−、
−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）ＳＯ２Ｎ（Ｙ）Ｎ（Ｙ）−、−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）ＳＯ２Ｎ（Ｙ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）ＳＯ２Ｎ（Ｙ）ＳＯ２−、
−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）Ｎ（Ｙ）ＣＯ，−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）Ｎ（Ｙ）ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）Ｎ（Ｙ）ＣＯＮ（Ｙ）−、
−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）Ｎ（Ｙ）ＣＳＮ（Ｙ）−、−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）Ｎ（Ｙ）ＣＯＯ−または−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）Ｎ（Ｙ）ＳＯ２Ｎ（Ｙ）−であり
（式中、
Ｙは、水素、または場合によって置換された直鎖もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して互いに、水素、もしくは場合によってさらに置換された直鎖もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、または結合している炭素原子と一緒になって、Ｒ’およびＲ”は、場合によって置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルを形成してもよい。）；
Ｒ６は、水素、または直鎖もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合によって置換された基であり；
ｍは、０−２の整数であり；
Ｗは、（ＣＨ２）ｎ（式中、ｎは、２−４の整数である。）、ＣＨ（Ｒ１４）−ＣＨ（Ｒ１５）またはＣ（Ｒ１４）＝Ｃ（Ｒ１５）である
（式中、
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して互いに、水素、または直鎖もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合によって置換された基であり、またはＲ１４は水素であり、Ｒ１５はＣＯＲ１６である、またはＲ１５は水素であり、Ｒ１４はＣＯＲ１６である
（式中、
Ｒ１６は、ＯＲ１７、ＮＲ１８Ｒ１９、または直鎖もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合によって置換された基である
（式中、
Ｒ１７は水素、または直鎖もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合によって置換された基であり；
Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ独立して互いに、水素、直鎖もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合によって置換された基であり、または結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ１８およびＲ１９は、さらに１個のヘテロ原子またはＳ、Ｏ、ＮもしくはＮＨから選択されるヘテロ原子基を含む、場合によって置換された３−８員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成してもよい。）））］
およびその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ａが−Ｏ−、−ＣＯＮ（Ｙ）−、−ＣＯＮ（Ｙ）Ｏ−、−ＣＯＮ（Ｙ）Ｎ（Ｙ）−、−ＣＯＮ（Ｙ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｙ）−、−Ｎ（Ｙ）ＣＯ−、−Ｎ（Ｙ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｙ）ＣＯＮ（Ｙ）−、−Ｎ（Ｙ）ＣＳＮ（Ｙ）−、−Ｎ（Ｙ）ＣＯＯ−、−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）ＣＯＮ（Ｙ）−、−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）Ｎ（Ｙ）ＣＯまたは−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）Ｎ（Ｙ）ＣＯＮ（Ｙ）−
（式中、Ｙ、Ｒ’およびＲ”は請求項１において定義した通りである。）である、請求項１または２で定義した式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ａが−Ｏ−、−ＣＯＮ（Ｙ）−、−ＣＯＮ（Ｙ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｙ）−、−Ｎ（Ｙ）ＣＯ−、−Ｎ（Ｙ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｙ）ＣＯＮ（Ｙ）−、−Ｎ（Ｙ）ＣＳＮ（Ｙ）−
（式中、Ｙ、Ｒ’およびＲ”は請求項１で定義した通りである。）である、請求項１から２で定義した式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、水素またはＮＲ７Ｒ８
（式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して互いに、水素、または直鎖もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合によって置換された基である。）である、請求項１から３で定義した式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して互いに、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリクロロメチルまたはシアノである、請求項１から３で定義した式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ６が、直鎖もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合によって置換された基である、請求項１から３で定義した式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
１−（４−クロロ−フェニル）−３−［３−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）−フェニル］−尿素、
１−［３−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）−フェニル］−３−ｐ−トリル−尿素、
１−［３−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）−フェニル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、
３−フルオロ−Ｎ−［３−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド、
１−［３−（７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、
１−（４−クロロ−フェニル）−３−［３−（７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニル］−尿素、
３−（７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェノール、
３−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）−フェノール
２，５−ジフルオロ−Ｎ−［３−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド、
３−（１，１−ジオキソ−７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェノール、
２，５−ジフルオロ−Ｎ−［３−（７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）−フェニル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド、
フラン−２−スルホン酸［３−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）−フェニル］−アミド、
チオフェン−３−スルホン酸［３−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）−フェニル］−アミド、
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−（７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−ベンズアミド、
７−ピリジン−４−イル−６−｛３−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボン酸アミド、
６−［３−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−７−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボン酸アミド、
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−［３−（７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニル］−尿素、
１−［３−（１−オキソ−７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、
３−（７−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェノール、
２，５−ジフルオロ−Ｎ−［３−（７−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド、
１−［３−（７−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
３−（７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（４−トリフルオロ−メチル−フェニル）−ベンズアミド、
２，６−ジブロモ−３−（７−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェノール、
Ｎ−｛４−［６−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−７−イル］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド、
３−［７−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル］−フェノール、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（７−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−｛６−［３−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−７−イル｝−ピリジン−２−イル）−アセトアミド、
Ｎ−［４−（６−｛３−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−７−イル）−ピリジン−２−イル］−アセトアミド、
１−［３−（７−ピリミジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、
１−｛３−［７−（２−アミノ−ピリミジン４−イル）−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル］−フェニル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、
Ｎ−（４−｛６−［３−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−ピラゾロ［５，１ｂ］−チアゾール−７−イル｝−ピリジン−２−イル）−アセトアミド、
Ｎ−［４−（６−｛３−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−ピラゾロ［５，１−ｂ］−チアゾール−７−イル）−ピリジン−２−イル］−アセトアミド、
１−［３−（７−ピリミジン−４−イル−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニル］−３−（４−トリフルオロ−メチル−フェニル）−尿素、
１−｛３−［７−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル］−フェニル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、
Ｎ−（４−｛６−［３−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，６−ジフルオロ−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−７−イル｝−ピリジン−２−イル）−アセトアミド、
Ｎ−（４−｛６−［３−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，６−ジフルオロ−フェニル］−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−７−イル｝−ピリジン−２−イル）−アセトアミド、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（７−ピリミジン−４−イル−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［７−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
３−（７−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
３−（７−ピリミジン−４−イル−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
３−［７−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル］−Ｎ−（４−トリフルオロ−メチル−フェニル）−ベンズアミドおよび
３−（７−ピリミジン−４−イル−ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェノールからなる群から選択される、
請求項１から６で定義した式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
式（Ｉ）Ａの化合物を調製する方法であって、
【化２】
（式中、
Ｒ６’は、請求項１で定義されるＲ６と同様であるが、水素ではなく、
Ｗ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が請求項１で定義される通りである。）
以下のステップ、すなわち、
ａ）式（ＩＩ）１の化合物を還元するステップ
【化３】
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記で定義される通りである。）；
または
ｂ）保護基を式（ＩＩ）２の化合物のアミノ部分から除去するステップ
【化４】
（式中、ＰＧ２は、ベンジル、ビス−ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリチル、フタロイル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルなどのアミノ部分の適切な保護基であり、Ｗ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記で定義される通りである。）；
ｃ）得られた式１８の化合物
【化５】
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記で定義される通りである。）を、式Ｒ６’ＳＯ２Ｃｌ（式中、Ｒ６’は上記で定義した通りである。）の化合物と結合して、上記で定義した通り式（Ｉ）Ａの化合物を生成するステップ、場合によって、得られた式（Ｉ）Ａの化合物を単一の異性体に分離するステップ、ならびに／またはそれを式（Ｉ）Ａの他の誘導体に変換するおよび／もしくは薬学的に許容される塩に変換するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項９】
式（Ｉ）Ｃの化合物を調製するための方法であって
【化６】
［式中、Ｒ６は、水素以外は請求項１で定義される通りであり；Ｗ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は請求項１で定義される通りであり、Ｙは水素である。］、
以下のステップ：
ｅ）請求項８で定義される通り式１８の化合物を、式Ｒ６’ＮＣＯ［式中、Ｒ６’は請求項８で定義される通りである。］の化合物と結合して、上記で定義した通り式（Ｉ）Ｃの化合物を生成するステップ、場合によって、得られた式（Ｉ）Ｃの化合物を単一の異性体に分離するステップ、ならびに／またはそれを式（Ｉ）Ｃの他の誘導体に変換するおよび／もしくは薬学的に許容される塩に変換するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）Ｉの化合物を調製する方法であって
【化７】
［式中、Ｗ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は請求項１で定義される通りである。］、
以下のステップ：
ａ）式（ＩＩ）４の化合物
【化８】
［式中、Ｗ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記で定義される通りである。］を加水分解するステップ；
ｂ）得られた式２７の化合物
【化９】
［式中、Ｗ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記で定義される通りである。］を、式Ｒ６−Ｎ（Ｙ）Ｈ［式中、Ｒ６およびＹは請求項１で定義される通りである。］の第一級または第二級アミンと縮合して、上記で定義した通り式（Ｉ）Ｉの化合物を生成するステップ、場合によって、得られた式（Ｉ）Ｉの化合物を、単一の異性体に分離するステップ、ならびに／またはそれを式（Ｉ）Ｉの他の誘導体に変換するおよび／もしくは薬学的に許容される塩に変換するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項１１】
式（Ｉ）Ｐの化合物を調製する方法であって
【化１０】
［式中、Ｗ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は請求項１で定義される通りである。］、
以下のステップ：
ａ）式（Ｉ）Ｐ’の化合物
【化１１】
［式中、Ｘ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記で定義される通りであり、ＰＧ３は、メチルベンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリチルなどのヒドロキシ部分の適切な保護基である。］のヒドロキシル基を脱保護して、上記で定義した通り式（Ｉ）Ｐの化合物を生成するステップ、場合によって、得られた式（Ｉ）Ｐの化合物を単一の異性体に分離するステップ、ならびに／またはそれを式（Ｉ）Ｐの他の誘導体に変換するおよび／もしくは薬学的に許容される塩に変換するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項１２】
請求項１で定義される式（Ｉ）の化合物の有効量を、疾患の治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む調節解除されたプロテインキナーゼ活性によって引き起こされるおよび／または調節解除されたプロテインキナーゼ活性に伴う疾患を治療するための方法。
【請求項１３】
調節解除されたＲａｆファミリーキナーゼ活性によって引き起こされるおよび／または調節解除されたＲａｆファミリーキナーゼ活性に伴う疾患を治療するための、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
疾患ががんおよび細胞増殖性障害からなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
がんが、膀胱、乳腺、結腸、腎臓、肝臓、小細胞肺がんを含めた肺、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頸部、甲状腺、前立腺および有棘細胞癌を含めた皮膚などの癌；白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ−細胞リンパ腫、Ｔ−細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫およびバーキットリンパ腫を含めたリンパ系統の造血器腫瘍；急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病を含めた骨髄性系統の造血器腫瘍；線維肉腫および横紋筋肉腫を含めた間葉起源の腫瘍；星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン腫を含めた中枢神経系および末梢神経系の腫瘍；黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトキサントーマ、甲状腺濾胞状がんおよびカポジ肉腫を含めた他の腫瘍からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
細胞増殖性障害が、良性前立腺過形成、家族性腺腫症ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に伴う血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎ならびに術後狭窄および再狭窄からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
疾患の治療を必要とする哺乳動物が、少なくとも１種の細胞分裂阻害薬または細胞毒性薬と併用して放射線療法または化学療法レジメンを受けることをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
疾患の治療を必要とする哺乳動物がヒトである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
前記受容体を、請求項１で定義される化合物の有効量と接触させることを含む、ＲＡＦファミリー活性を阻害するためのインビトロ方法。
【請求項２０】
腫瘍血管新生および転移抑制をもたらす、請求項１２に記載の方法。
【請求項２１】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の治療有効量、ならびに少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤、担体および／または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項２２】
１種または複数の化学療法薬をさらに含む、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
抗癌治療において同時に、別々にまたは逐次的に使用するための組合せ製剤として、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、または請求項２１に記載のその医薬組成物および１種もしくは複数の化学療法薬を含む、製品またはキット。
【請求項２４】
医薬品として用いるための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２５】
がんを治療するための方法に用いるための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２６】
抗癌活性を有する医薬品の製造における、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【公表番号】特表２０１２−５１２８３７（Ｐ２０１２−５１２８３７Ａ）
【公表日】平成２４年６月７日（２０１２．６．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５４１４４８（Ｐ２０１１−５４１４４８）
【出願日】平成２１年１２月１７日（２００９．１２．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０６７４３８
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０７００６０
【国際公開日】平成２２年６月２４日（２０１０．６．２４）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＰＹＲＥＸ
【出願人】（３０７０１２４０３）ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ (55)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年６月７日（２０１２．６．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１２月１７日（２００９．１２．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０６７４３８
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０７００６０
【国際公開日】平成２２年６月２４日（２０１０．６．２４）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＰＹＲＥＸ
【出願人】（３０７０１２４０３）ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ (55)
【Ｆターム（参考）】
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