ヘルペス性角膜炎の治療のためのブリブジンを含む光安定性医薬品成物
活性成分としてのブリブジンならびにポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）およびポリアクリレート（ＰＡ）からなる群より選ばれる膜形成剤を含む、眼用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、眼球の炎症性症状、特に単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）または水痘帯状疱疹ヘルペスウイルス（ＶＺＶ）によって引き起こされる間質性角膜炎の治療に役立つ、抗ウイルス性のブリブジンを含む医薬品成物に関する。組成物は、抗ウイルス剤を光防御して、ブリブジンの優れた耐久性および長期間送達を可能にする。
【０００２】
背景技術
眼の炎症性疾患は、ウイルス、細菌、真菌、または寄生生物の感染により、および自己免疫により開始され得る。特に損傷性の眼球炎症症状の種類の一つは、ＨＳＶ−１によって、またはそれよりは一般的でないがＨＳＶ２型によって引き起こされる角膜炎である。ＨＳＶによる角膜の炎症は特に重篤であり、治療してさえも何年も続く場合がある。ＨＳＶ角膜炎は、角膜の外部上皮層に閉じ込められ（上皮角膜炎）、角膜のより深い構造に侵入することができる角膜潰瘍（間質性角膜炎）を引き起す可能性があり、それは角膜の壊死（壊死性間質性角膜炎）に至る可能性がある。共通の続発症は、角膜血管新生および瘢痕化である。水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）によって引き起こされる眼部帯状疱疹の眼球合併症は、非特異性結膜炎、樹枝状上皮または間質性角膜炎、前部角膜ぶどう膜炎、網膜出血または網膜炎を含み、さらに視神経も冒す可能性がある。
【０００３】
現在、ＨＳＶによって引き起こされる上皮角膜炎は、抗ウイルス薬で治療され、一方でＨＳＶ間質性角膜炎は、抗ウイルス剤の掩護と共に局所的に与えられるコルチコステロイドによって治療される（例えば、Wilhelmus, K.R. et al., Ophthalmology. 101:1883, 1994を参照のこと）。しかし、コルチコステロイド治療法は、疾患を長引かせ、恐らく悪化させ、ならびに、ウイルス複製の促進、白内障、緑内障、角膜融解、二次感染およびコルチコステロイド依存症などの他の結果を導入する可能性がある（Liesegang, TJ., Mayo Clin. Proc. 63:1092, 1988を参照のこと）。
【０００４】
眼球の局所療法のための、アシクロビルなどの抗ウイルス剤を含む医薬品成物が、いくつかの特許に記述されている：
【０００５】
ＣＮ１３４２６５１（ＣＡｐｌｕｓ ＡＮ：２００３：３９４２３８）は、特にガンシクロビル・ナトリウム二水和物を含む点眼薬製剤について記述する。
【０００６】
ＲＵ２１５８５９１（ＣＡｐｌｕｓ、ＡＮ：２００２：１３２３０）は、ヘルペス性眼疾患、特にヘルペス性角膜炎の治療に、１０mlラクリミン溶液中のアシクロビル０．１gにより、取り組む。
【０００７】
ＷＯ２０００００４８８４では、アシクロビルおよびアデノシンを含むローション剤により、ヘルペス性角膜炎の局所治療法を達成した。
【０００８】
ＪＰ１０２８７５５２（Ｃａｐｌｕｓ、ＡＮ １９９８：６９３３８４）は、アシクロビル懸濁液の点眼薬について記述する。
【０００９】
ＷＯ９６／２４３６７は、第１成分として第四級アンモニウム化合物を含む、単純ヘルペスウイルス感染の治療用の医薬品成物に関する。
【００１０】
ヘルペス性角膜炎の治療にさえも非常に有望であると思われる抗ウイルス剤が、ブリブジン、（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジンである。それのＶＺＶに対するインビトロの有効性は、アシクロビルおよびペンシクロビルの両方より優れている［１３の臨床ＶＺＶ株における平均ＩＣ50：０．００１μg/ml（ブリブジン）、０．２μg/ml（アシクロビル）および０．９１μg/ml（ペンシクロビル）］（Andrei G., Snoeck R., Reymen D. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect.; 14; 318-319; 1995）。
【００１１】
さらに、ブリブジンは、アシクロビルおよびペンシクロビルと比較して優れたインビトロ有効性を有する、ＨＳＶ−１複製の強力な阻害剤である：２３の臨床ＨＳＶ−１株の集団において、ブリブジンは、アシクロビルのほとんど２倍有効であることが判明した［平均ＩＣ50：０．５２μg/ml（ブリブジン）対０．９２μg/ml（アシクロビル）］（Andrei G., Snoeck R., Goubau P. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect.; 11; 143-151 ; 1992）。２０の臨床分離株集団における２つの同様の分析では、ペンシクロビルは、０．６μg/mlおよび０．８μg/mlの平均ＩＣ50を示した（Weinberg A., Bate B.J., Masters H.B. Antimicrob. Agents Chemother.; 36; 2037-2038; 1992）。
【００１２】
主にＨＳＶ−１実験室株での初期の研究は、ブリブジンのさらに低い０．００４μg/ml〜０．２μg/ml（ウイルス株および細胞システムに依存して）のＩＣ50を実証している（De Clercq E., Descamps J., Verhelst G., J. Infect. Dis.; 141 ; 563-574; 1980; De Clercq E., Antimicrob. Agents Chemother.; 21; 661-663; 1982）。
【００１３】
いくつかの動物実験および臨床試験における眼球ウイルス疾患の治療のためのブリブジンの使用については、例えば、Antiviral Research (1984 oct) 4(5) 281-291; Current eye Research. 1991 10 suppl, 193-9に記載されたが、しかし、局所的な眼球への使用のための市販医薬品成物は、これまで市場に現われておらず、まだいくつかの問題が解決されていないことを示唆する。
【００１４】
ブリブジンは、実際、局所製剤に通常用いられる条件では、特に不安定であることが判明している。それらの条件では、ブリブジンは、大幅に光分解を受け、それが、活性成分の濃度を低下させ、そして治療の最終効果を減少させ、そして医薬品成物を用いることを諦めさせることができる重大な局所刺激を引き起こすことが分かった。
【００１５】
ヘルペス性角膜炎の治療のための有望な医薬品は、まだ入手できないので（例外はアシクロビルであるが、しかし上皮において有毒である）、短期用ブリブジン製剤が、選ばれた病院で用いられている（Krankenhauspharmazie 2002, 23, 174を参照のこと）、しかしまた、これらのブリブジン製剤は、活性物質の分解による迅速な活性喪失という特徴を有する。
【００１６】
ＷＯ０２／０５６９１３では、ブリブジンを含む局所用医薬品製剤（眼球使用のためではない）について記述されており：抗ウイルス剤を、ここでは高い割合の金属酸化物色素（好ましくはＴｉＯ2）で安定化させた。
【００１７】
色素を医薬品製剤中で用いる場合は、色素は通常は、それぞれ油中水（Ｗ／Ｏ）、水中油（Ｏ／Ｗ）懸濁液または例外的にスラリーの一部であり；これらのシステム中で色素は固体のままである。
【００１８】
ブリブジンの光保護には２０％以上の量の色素が必要であるので、製剤の粘度は非常に高い。罹病した眼は外部の影響にはるかに敏感であることを考えると、この種の製剤の眼への使用は疼痛および苦痛を生ずるであろう。
【００１９】
全く同様の方式で、ＷＯ０３０５１３７５は、活性化合物であるブリブジンが光分解に対して、ＵＶフィルターによって、特にｏ−ヒドロキシ−ベンゾフェノン誘導体の群より選択されるＵＶフィルターによって安定化させられた、他の局所用製剤について記述する。
【００２０】
発明された溶液は、製剤内に化学的ＵＶフィルターが溶解されているので、眼球用製剤には適していない。この形では、この物質は眼の刺激剤となると予想される。罹病した眼は著しく敏感であり、遮光剤の著しい防護効果が、５％を越える濃度で観察されるはずである。したがって、溶解した遮蔽剤の使用は回避するべきである。
【００２１】
発明の詳細な説明
驚いたことに、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）およびポリアクリレート（ＰＡ）から選ばれる膜形成剤を含む眼用組成物は、ブリブジンの光分解を防止して、薬の優れた耐久性および長期間の局所送達を同時に可能にすることが見出された。
【００２２】
特に本発明による膜形成剤は、アルギン酸塩、キサンタンガム、カラギーナン、アカシアゴム、グアーガム、セルロース誘導体、および寒天ゲルを含む他の増粘剤とは対照的に（最良の観察結果は、照射後のブリブジンの７０％回収であった）、８．９J/cm2の照射の後に８５％を超えるブリブジンの回収率を保証することが観察された（表１を参照のこと）。
【００２３】
膜形成剤に基づく製剤は、一般に人工涙点滴薬として用いられている。それらは、一般的なまたは特別な悪い影響が報告されることなく、数十年来認可されている。薬剤製品の耐久性に対するブリブジンの影響を調査するために我々の行なった追加の研究では、医薬品特性の劣化は観察されなかった。これらの研究はまた、ブリブジンが眼球領域に、血液中へ体内吸収されずに、２時間を超えて残存することを示した。
【００２４】
したがって、本発明は既知の製剤（安定化剤のない）と比較して、活性物質の低い含量および光誘起分解に対する顕著に増大した安定性を特徴とするブリブジンに基づく眼用製品を提供するという問題を解決する。活性物質に加えて、組成物は賦形剤、佐剤、担体、溶解剤、および特に保存剤を含んでもよい。
【００２５】
好ましい実施態様によれば、眼用医薬品製剤は、ブリブジンを０．０５〜２重量％、膜形成剤を０．５〜１０重量％、保存剤を０〜２．０重量％、および１００重量％までの残量の薬学的に許容される賦形剤、佐剤、担体、溶解剤を含む。
【００２６】
本発明の特に好ましい実施態様では、眼用製剤は、活性成分の他に、ＰＶＰ、ＰＶＡ、およびポリアクリレートからなる群より選ばれる膜形成剤、クロルヘキシジン、クロルブタノール、およびホウ酸からなる群より選ばれる保存剤、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、没食子酸エステル、アスコルビン酸エステルおよびα−トコフェノールエステルからなる群より選ばれる酸化防止剤を含む。他の適切な賦形剤には、芳香剤、緩衝剤、界面活性剤、および共溶媒が含まれる。
【００２７】
ブリブジン含量は、組成物の０．０５〜２重量％、好ましくは０．０５〜１重量％、より好ましくは０．０５〜０．３重量％の範囲であってよい。
【００２８】
膜形成剤の量は、組成物の好ましくは０．５〜１０重量％、より好ましくは１〜５重量％である。
【００２９】
保存剤の量は、−存在する場合は−、組成物の好ましくは２重量％までであり、より好ましくは０．０１〜１．５重量％である。
【００３０】
酸化防止剤の量は、−存在する場合は−、組成物の好ましくは０．００１〜１重量％、より好ましくは０．００１〜０．１重量％である。
【００３１】
本発明の製剤はさらに、水などの担体／促進剤および佐剤、エタノールなどの一価アルコール、着色剤、増粘剤、可塑剤、界面活性剤、多価アルコール、エステル、電解質、ゲル形成剤、極性・無極性の油、ポリマー、コポリマー、乳化剤、乳剤安定剤を含んでもよい。
【００３２】
さらに、活性物質の送達を改善するために、リポソームを用いることができる。
【００３３】
例えばビタミンＡまたはビタミンＡ誘導体；ビタミンＥまたはビタミンＥ誘導体；複合ビタミン、有色または無色の植物抽出物を含む、さらなる佐剤および活性物質が存在してもよい。
【００３４】
本発明の製剤は、一回用量または複数回用量の容器に包装された、点眼薬、溶液、ゲル、または軟膏の形であり得る。
【００３５】
本発明による典型的な眼球用製剤は、以下ものを含む（%w/w）：
０．１〜０．３％のブリブジン
１〜７％の膜形成剤
０〜２％の１つ以上の保存剤
０〜２％の緩衝剤
０〜０．９％のＮａＣｌ
０〜４％の０．１Ｎ ＮａＯＨ（５．５〜６．５までの範囲のｐＨになるまで）
０〜２５％の界面活性剤
０〜０．００３％の酸化防止剤
０．０１〜０．０５％のＥＤＴＡナトリウム
１００％にするための水。
【００３６】
製造は、無菌条件下の殺菌区域で行なう。製剤を、周知の方法（混合、撹拌、ホモジナイズ、濾過）を用いて、および周知の機器（例えば、Ultra Turrax, Silversonミキサーまたは類似の装置のようなホモジナイザー、細菌濾過器）によって調製する−例えば RemingtonのPharmaceutical Sciencesおよび米国薬局方ならびにVoigt, Rudolf, Pharmazeutische Technologie fur Studium und Beruf, 第７改訂版、Berlin (1993)を参照のこと。
【００３７】
ブリブジンを含む眼用製剤を、いくつかの眼球病変を治療するために、特にＨＳＶ上皮角膜炎、ＨＳＶ間質性角膜炎、眼部帯状疱疹の眼球合併症を治療するために用いることができる。
【００３８】
活性成分の有効量は、治療するべき病状、病気の進行、患者の総合的な健康状態、投与の形式、経路および用量、ならびに副作用の重篤度のような因子に依存して変化する場合がある。本明細書で用いる句「治療上有効な用量」とは、眼球炎症の病状または徴候を改善するために十分な用量を意味する。適切な用量は、本技術分野で公知の方法を用いて、容易に決定することができる。
【００３９】
適切な状況では、本発明による組成物を複合療法に用いることができる。好ましくは、複合製剤は、ブリブジン、ならびにステロイド（特に酢酸プレドニゾロンおよびフルオロメトロン）およびフルルビプロフェンなどの非ステロイド系抗炎症剤から選ばれる活性成分を、同時に、逐次的に、または別々に投与するために含むことになろう。
【００４０】
本発明は、さらに以下の非限定的な実施例によって説明される。
【００４１】
実施例
別段に明記しない限り、本特許明細書および実施例の全体にわたって言及される化合物のクラスまたはグループは以下のような意味を持つ：
【００４２】
ポリビニルピロリドン：ＩＮＣＩ名 １−エテニル−２−ピロリジノンホモポリマーおよびＰＶＰならびに商品名コリドン(Kollidon)（ＢＡＳＦ）によって公知の化合物、例えば、コリドン１２（分子量約２，０００〜３，０００）、コリドン１７（分子量約７，０００〜１１，０００）、コリドン２５（分子量約２８，０００〜３４，０００）、コリドン３０（分子量約４４，０００〜５４，０００）、コリドン９０（分子量約１，０００，０００〜１，５００，０００）；すべての品質は薬剤の薬局方に対応する。ヨーロッパ薬局方０１／２００５：０６８５を参照のこと。
【００４３】
ポリビニルアルコール：ＩＮＣＩ名 エテノールホモポリマー、ＰＶＡ、および商品名例えば、コリコート(Kollicoat)（登録商標）プロテクト(Protect)（ＢＡＳＦ）によって公知の化合物；例えばＰＶＡ７２，０００、またはＰＶＡ１４５，０００；すべての用いられる品質は薬剤の薬局方に対応する。ヨーロッパ薬局方０１／２００５：１９６１を参照のこと。
【００４４】
ポリアクリレート：ＩＮＣＩ名 ポリアクリル酸および商品名、例えばカルボポール９３４Ｐ、９４１、９７１、９４０および９８０、またはカルボポールＥＴＤ２００１、２０２０、および２０５０のそれぞれ、ノベオン(Noveon)ＡＡ−１、によって公知の化合物；すべての用いられた品質は薬剤の薬局方に対応する。ヨーロッパ薬局方０１／２００５：１２９９を参照のこと。
【００４５】
ポロキサマー：エチレンオキシドとプロピレンオキシドの合成ブロックコポリマー。原則として、ヨーロッパ薬局方（Ｐ１２４、１８８、２３７、３３８、および４０７）に記載のポロキサマーをすべて用いることができる。以下の型が特に有用であることが判明した：ポロキサマー４０７（平均分子量：９８４０〜１４６００）およびポロキサマー１８８（平均分子量：７６８０〜９５１０）、ヨーロッパ薬局方０１／２００５：１４６４を参照のこと。
【００４６】
実施例１
次の点眼薬製剤を、無菌状態下、温度２０℃で２時間、成分を混合し、次いで穏やかな混合下で、最初に活性物質を、続いて保存剤を加えて調製した。最後に、溶液を、無菌的に０．２μmのフィルターを通して濾過する。一次包装は、例えば複数回用量のための無菌ボトルである：
ブリブジン ０．１％
コリドン２５ ２％
ホウ酸 １．５％
酢酸クロルヘキシジン ０．０３％
０．１Ｎ ＮａＯＨ ｐＨ＝６．５になるまで
ＥＤＴＡナトリウム ０．０１％
適量の水 １００％にするため
【００４７】
実施例２
点眼薬製剤を実施例１と同様の手順にしたがって調製した。
ブリブジン ０．１％
ポビドンＫ２５ ５％
ＮａＣｌ ０．７％
クロルブタノール ０．５％
０．１Ｎ ＮａＯＨ ｐＨ＝５．５になるまで
ＥＤＴＡナトリウム ０．０１％
没食子酸プロピル ０．００２％
適量の水 １００％にするため
【００４８】
実施例３
点眼薬製剤を実施例１と同様の手順にしたがって調製した。
ブリブジン ０．１％
ポリビニルアルコール７２０００ ０．３％
ホウ酸 １．８％
酢酸クロルヘキシジン ０．０２％
クロルブタノール ０．３％
０．１Ｎ ＮａＯＨ ｐＨ＝５．５になるまで
ＥＤＴＡナトリウム ０．０１％
ブチル化ヒドロキシトルエン ０．００１％
適量の水 １００％にするため
【００４９】
実施例４
点眼薬製剤を実施例１と同様の手順にしたがって調製した。
ブリブジン ０．１％
カルボメール９８０ ６％
ホウ酸 １．８％
酢酸クロルヘキシジン ０．０２％
クロルブタノール ０．３％
０．１Ｎ ＮａＯＨ ｐＨ＝５．５になるまで
ＥＤＴＡナトリウム ０．０１％
適量の水 １００％にするため
【００５０】
実施例５
点眼薬製剤を実施例１と同様の手順にしたがって調製した；この場合（保存製剤でない）の一次包装は一回量容器である。
ブリブジン ０．１％
ポビドンＫ２５ １．４％
Ｎａ2ＨＰＯ4 ０．６５％
ＮａＨ2ＰＯ4 ０．１８％
ＮａＣｌ ０．２３％
ＥＤＴＡナトリウム ０．０１％
適量の水 １００％にするため
【００５１】
実施例６
点眼薬製剤を実施例１と同様の手順にしたがって調製した。
ブリブジン ０．３％
ポビドンＫ２５ ２％
ポロキサマー４０７ １０％
ポロキサマー１８８ １５％
ホウ酸 １．５％
酢酸クロルヘキシジン ０．０３％
０．１Ｎ ＮａＯＨ ｐＨ＝６．５になるまで
ＥＤＴＡナトリウム ０．０１％
適量の水 １００％にするため
【００５２】
実施例７
光安定性テスト
【００５３】
【表１】
【００５４】
表１は、膜形成剤存在下および不存在下における、照射時間に依存する製剤中のブリブジン量を示す。膜形成剤を含まない場合は、１時間照射の後に出発量のブリブジンの３３．４％のみが回収されることがここで観察できる。
【００５５】
しかし、膜形成剤が、光誘起分解に対する有意な安定化を引き起こすことを見ることができる。
【００５６】
光安定度性テストそれ自体を、ＳＵＮＴＥＳＴ ＣＰＳ＋Ａｔｌａｓ社の機器を用いて行なった。適用した照射エネルギーを以下に示す：
照射エネルギー（時間）：１．３J/cm2（１０分間）、２．６J/cm2（２０分間）、４．０J/cm2（３０分間）、８．９J/cm2（６７分間）、２６．７J/cm2（２０１分間）
波長範囲：３２０〜８００nm
【００５７】
表２は、２％の膜形成剤を含むいくつかの代表的な製剤と膜形成剤なしの製剤の間の直接の比較を報告する。丁度およそ１時間後に、保護された製剤は、非保護の薬剤より５０％多くのブリブジンを含む。
【００５８】
表３に、別の膜形成剤を含む製剤におけるブリブジンの回収率を示す：これらの膜形成剤は、本発明についての満足な解決とは思われなかった。
【００５９】
最後に、表４は、ウサギにおける眼球内バイオアベイラビリティ研究の結果を報告する。６時間後でさえ、角膜中に活性成分の存在が観察された。対照的に、活性物質は血液中には全く見出されなかった。
【００６０】
この研究結果は、製剤を毎日４〜５回のみ投与するべきであり、また活性物質は全身には吸収されないことを示す。
【００６１】
【表２】
【００６２】
【表３】
【００６３】
動物実験
【００６４】
【表４】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、眼球の炎症性症状、特に単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）または水痘帯状疱疹ヘルペスウイルス（ＶＺＶ）によって引き起こされる間質性角膜炎の治療に役立つ、抗ウイルス性のブリブジンを含む医薬品成物に関する。組成物は、抗ウイルス剤を光防御して、ブリブジンの優れた耐久性および長期間送達を可能にする。
【０００２】
背景技術
眼の炎症性疾患は、ウイルス、細菌、真菌、または寄生生物の感染により、および自己免疫により開始され得る。特に損傷性の眼球炎症症状の種類の一つは、ＨＳＶ−１によって、またはそれよりは一般的でないがＨＳＶ２型によって引き起こされる角膜炎である。ＨＳＶによる角膜の炎症は特に重篤であり、治療してさえも何年も続く場合がある。ＨＳＶ角膜炎は、角膜の外部上皮層に閉じ込められ（上皮角膜炎）、角膜のより深い構造に侵入することができる角膜潰瘍（間質性角膜炎）を引き起す可能性があり、それは角膜の壊死（壊死性間質性角膜炎）に至る可能性がある。共通の続発症は、角膜血管新生および瘢痕化である。水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）によって引き起こされる眼部帯状疱疹の眼球合併症は、非特異性結膜炎、樹枝状上皮または間質性角膜炎、前部角膜ぶどう膜炎、網膜出血または網膜炎を含み、さらに視神経も冒す可能性がある。
【０００３】
現在、ＨＳＶによって引き起こされる上皮角膜炎は、抗ウイルス薬で治療され、一方でＨＳＶ間質性角膜炎は、抗ウイルス剤の掩護と共に局所的に与えられるコルチコステロイドによって治療される（例えば、Wilhelmus, K.R. et al., Ophthalmology. 101:1883, 1994を参照のこと）。しかし、コルチコステロイド治療法は、疾患を長引かせ、恐らく悪化させ、ならびに、ウイルス複製の促進、白内障、緑内障、角膜融解、二次感染およびコルチコステロイド依存症などの他の結果を導入する可能性がある（Liesegang, TJ., Mayo Clin. Proc. 63:1092, 1988を参照のこと）。
【０００４】
眼球の局所療法のための、アシクロビルなどの抗ウイルス剤を含む医薬品成物が、いくつかの特許に記述されている：
【０００５】
ＣＮ１３４２６５１（ＣＡｐｌｕｓ ＡＮ：２００３：３９４２３８）は、特にガンシクロビル・ナトリウム二水和物を含む点眼薬製剤について記述する。
【０００６】
ＲＵ２１５８５９１（ＣＡｐｌｕｓ、ＡＮ：２００２：１３２３０）は、ヘルペス性眼疾患、特にヘルペス性角膜炎の治療に、１０mlラクリミン溶液中のアシクロビル０．１gにより、取り組む。
【０００７】
ＷＯ２０００００４８８４では、アシクロビルおよびアデノシンを含むローション剤により、ヘルペス性角膜炎の局所治療法を達成した。
【０００８】
ＪＰ１０２８７５５２（Ｃａｐｌｕｓ、ＡＮ １９９８：６９３３８４）は、アシクロビル懸濁液の点眼薬について記述する。
【０００９】
ＷＯ９６／２４３６７は、第１成分として第四級アンモニウム化合物を含む、単純ヘルペスウイルス感染の治療用の医薬品成物に関する。
【００１０】
ヘルペス性角膜炎の治療にさえも非常に有望であると思われる抗ウイルス剤が、ブリブジン、（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジンである。それのＶＺＶに対するインビトロの有効性は、アシクロビルおよびペンシクロビルの両方より優れている［１３の臨床ＶＺＶ株における平均ＩＣ50：０．００１μg/ml（ブリブジン）、０．２μg/ml（アシクロビル）および０．９１μg/ml（ペンシクロビル）］（Andrei G., Snoeck R., Reymen D. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect.; 14; 318-319; 1995）。
【００１１】
さらに、ブリブジンは、アシクロビルおよびペンシクロビルと比較して優れたインビトロ有効性を有する、ＨＳＶ−１複製の強力な阻害剤である：２３の臨床ＨＳＶ−１株の集団において、ブリブジンは、アシクロビルのほとんど２倍有効であることが判明した［平均ＩＣ50：０．５２μg/ml（ブリブジン）対０．９２μg/ml（アシクロビル）］（Andrei G., Snoeck R., Goubau P. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect.; 11; 143-151 ; 1992）。２０の臨床分離株集団における２つの同様の分析では、ペンシクロビルは、０．６μg/mlおよび０．８μg/mlの平均ＩＣ50を示した（Weinberg A., Bate B.J., Masters H.B. Antimicrob. Agents Chemother.; 36; 2037-2038; 1992）。
【００１２】
主にＨＳＶ−１実験室株での初期の研究は、ブリブジンのさらに低い０．００４μg/ml〜０．２μg/ml（ウイルス株および細胞システムに依存して）のＩＣ50を実証している（De Clercq E., Descamps J., Verhelst G., J. Infect. Dis.; 141 ; 563-574; 1980; De Clercq E., Antimicrob. Agents Chemother.; 21; 661-663; 1982）。
【００１３】
いくつかの動物実験および臨床試験における眼球ウイルス疾患の治療のためのブリブジンの使用については、例えば、Antiviral Research (1984 oct) 4(5) 281-291; Current eye Research. 1991 10 suppl, 193-9に記載されたが、しかし、局所的な眼球への使用のための市販医薬品成物は、これまで市場に現われておらず、まだいくつかの問題が解決されていないことを示唆する。
【００１４】
ブリブジンは、実際、局所製剤に通常用いられる条件では、特に不安定であることが判明している。それらの条件では、ブリブジンは、大幅に光分解を受け、それが、活性成分の濃度を低下させ、そして治療の最終効果を減少させ、そして医薬品成物を用いることを諦めさせることができる重大な局所刺激を引き起こすことが分かった。
【００１５】
ヘルペス性角膜炎の治療のための有望な医薬品は、まだ入手できないので（例外はアシクロビルであるが、しかし上皮において有毒である）、短期用ブリブジン製剤が、選ばれた病院で用いられている（Krankenhauspharmazie 2002, 23, 174を参照のこと）、しかしまた、これらのブリブジン製剤は、活性物質の分解による迅速な活性喪失という特徴を有する。
【００１６】
ＷＯ０２／０５６９１３では、ブリブジンを含む局所用医薬品製剤（眼球使用のためではない）について記述されており：抗ウイルス剤を、ここでは高い割合の金属酸化物色素（好ましくはＴｉＯ2）で安定化させた。
【００１７】
色素を医薬品製剤中で用いる場合は、色素は通常は、それぞれ油中水（Ｗ／Ｏ）、水中油（Ｏ／Ｗ）懸濁液または例外的にスラリーの一部であり；これらのシステム中で色素は固体のままである。
【００１８】
ブリブジンの光保護には２０％以上の量の色素が必要であるので、製剤の粘度は非常に高い。罹病した眼は外部の影響にはるかに敏感であることを考えると、この種の製剤の眼への使用は疼痛および苦痛を生ずるであろう。
【００１９】
全く同様の方式で、ＷＯ０３０５１３７５は、活性化合物であるブリブジンが光分解に対して、ＵＶフィルターによって、特にｏ−ヒドロキシ−ベンゾフェノン誘導体の群より選択されるＵＶフィルターによって安定化させられた、他の局所用製剤について記述する。
【００２０】
発明された溶液は、製剤内に化学的ＵＶフィルターが溶解されているので、眼球用製剤には適していない。この形では、この物質は眼の刺激剤となると予想される。罹病した眼は著しく敏感であり、遮光剤の著しい防護効果が、５％を越える濃度で観察されるはずである。したがって、溶解した遮蔽剤の使用は回避するべきである。
【００２１】
発明の詳細な説明
驚いたことに、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）およびポリアクリレート（ＰＡ）から選ばれる膜形成剤を含む眼用組成物は、ブリブジンの光分解を防止して、薬の優れた耐久性および長期間の局所送達を同時に可能にすることが見出された。
【００２２】
特に本発明による膜形成剤は、アルギン酸塩、キサンタンガム、カラギーナン、アカシアゴム、グアーガム、セルロース誘導体、および寒天ゲルを含む他の増粘剤とは対照的に（最良の観察結果は、照射後のブリブジンの７０％回収であった）、８．９J/cm2の照射の後に８５％を超えるブリブジンの回収率を保証することが観察された（表１を参照のこと）。
【００２３】
膜形成剤に基づく製剤は、一般に人工涙点滴薬として用いられている。それらは、一般的なまたは特別な悪い影響が報告されることなく、数十年来認可されている。薬剤製品の耐久性に対するブリブジンの影響を調査するために我々の行なった追加の研究では、医薬品特性の劣化は観察されなかった。これらの研究はまた、ブリブジンが眼球領域に、血液中へ体内吸収されずに、２時間を超えて残存することを示した。
【００２４】
したがって、本発明は既知の製剤（安定化剤のない）と比較して、活性物質の低い含量および光誘起分解に対する顕著に増大した安定性を特徴とするブリブジンに基づく眼用製品を提供するという問題を解決する。活性物質に加えて、組成物は賦形剤、佐剤、担体、溶解剤、および特に保存剤を含んでもよい。
【００２５】
好ましい実施態様によれば、眼用医薬品製剤は、ブリブジンを０．０５〜２重量％、膜形成剤を０．５〜１０重量％、保存剤を０〜２．０重量％、および１００重量％までの残量の薬学的に許容される賦形剤、佐剤、担体、溶解剤を含む。
【００２６】
本発明の特に好ましい実施態様では、眼用製剤は、活性成分の他に、ＰＶＰ、ＰＶＡ、およびポリアクリレートからなる群より選ばれる膜形成剤、クロルヘキシジン、クロルブタノール、およびホウ酸からなる群より選ばれる保存剤、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、没食子酸エステル、アスコルビン酸エステルおよびα−トコフェノールエステルからなる群より選ばれる酸化防止剤を含む。他の適切な賦形剤には、芳香剤、緩衝剤、界面活性剤、および共溶媒が含まれる。
【００２７】
ブリブジン含量は、組成物の０．０５〜２重量％、好ましくは０．０５〜１重量％、より好ましくは０．０５〜０．３重量％の範囲であってよい。
【００２８】
膜形成剤の量は、組成物の好ましくは０．５〜１０重量％、より好ましくは１〜５重量％である。
【００２９】
保存剤の量は、−存在する場合は−、組成物の好ましくは２重量％までであり、より好ましくは０．０１〜１．５重量％である。
【００３０】
酸化防止剤の量は、−存在する場合は−、組成物の好ましくは０．００１〜１重量％、より好ましくは０．００１〜０．１重量％である。
【００３１】
本発明の製剤はさらに、水などの担体／促進剤および佐剤、エタノールなどの一価アルコール、着色剤、増粘剤、可塑剤、界面活性剤、多価アルコール、エステル、電解質、ゲル形成剤、極性・無極性の油、ポリマー、コポリマー、乳化剤、乳剤安定剤を含んでもよい。
【００３２】
さらに、活性物質の送達を改善するために、リポソームを用いることができる。
【００３３】
例えばビタミンＡまたはビタミンＡ誘導体；ビタミンＥまたはビタミンＥ誘導体；複合ビタミン、有色または無色の植物抽出物を含む、さらなる佐剤および活性物質が存在してもよい。
【００３４】
本発明の製剤は、一回用量または複数回用量の容器に包装された、点眼薬、溶液、ゲル、または軟膏の形であり得る。
【００３５】
本発明による典型的な眼球用製剤は、以下ものを含む（%w/w）：
０．１〜０．３％のブリブジン
１〜７％の膜形成剤
０〜２％の１つ以上の保存剤
０〜２％の緩衝剤
０〜０．９％のＮａＣｌ
０〜４％の０．１Ｎ ＮａＯＨ（５．５〜６．５までの範囲のｐＨになるまで）
０〜２５％の界面活性剤
０〜０．００３％の酸化防止剤
０．０１〜０．０５％のＥＤＴＡナトリウム
１００％にするための水。
【００３６】
製造は、無菌条件下の殺菌区域で行なう。製剤を、周知の方法（混合、撹拌、ホモジナイズ、濾過）を用いて、および周知の機器（例えば、Ultra Turrax, Silversonミキサーまたは類似の装置のようなホモジナイザー、細菌濾過器）によって調製する−例えば RemingtonのPharmaceutical Sciencesおよび米国薬局方ならびにVoigt, Rudolf, Pharmazeutische Technologie fur Studium und Beruf, 第７改訂版、Berlin (1993)を参照のこと。
【００３７】
ブリブジンを含む眼用製剤を、いくつかの眼球病変を治療するために、特にＨＳＶ上皮角膜炎、ＨＳＶ間質性角膜炎、眼部帯状疱疹の眼球合併症を治療するために用いることができる。
【００３８】
活性成分の有効量は、治療するべき病状、病気の進行、患者の総合的な健康状態、投与の形式、経路および用量、ならびに副作用の重篤度のような因子に依存して変化する場合がある。本明細書で用いる句「治療上有効な用量」とは、眼球炎症の病状または徴候を改善するために十分な用量を意味する。適切な用量は、本技術分野で公知の方法を用いて、容易に決定することができる。
【００３９】
適切な状況では、本発明による組成物を複合療法に用いることができる。好ましくは、複合製剤は、ブリブジン、ならびにステロイド（特に酢酸プレドニゾロンおよびフルオロメトロン）およびフルルビプロフェンなどの非ステロイド系抗炎症剤から選ばれる活性成分を、同時に、逐次的に、または別々に投与するために含むことになろう。
【００４０】
本発明は、さらに以下の非限定的な実施例によって説明される。
【００４１】
実施例
別段に明記しない限り、本特許明細書および実施例の全体にわたって言及される化合物のクラスまたはグループは以下のような意味を持つ：
【００４２】
ポリビニルピロリドン：ＩＮＣＩ名 １−エテニル−２−ピロリジノンホモポリマーおよびＰＶＰならびに商品名コリドン(Kollidon)（ＢＡＳＦ）によって公知の化合物、例えば、コリドン１２（分子量約２，０００〜３，０００）、コリドン１７（分子量約７，０００〜１１，０００）、コリドン２５（分子量約２８，０００〜３４，０００）、コリドン３０（分子量約４４，０００〜５４，０００）、コリドン９０（分子量約１，０００，０００〜１，５００，０００）；すべての品質は薬剤の薬局方に対応する。ヨーロッパ薬局方０１／２００５：０６８５を参照のこと。
【００４３】
ポリビニルアルコール：ＩＮＣＩ名 エテノールホモポリマー、ＰＶＡ、および商品名例えば、コリコート(Kollicoat)（登録商標）プロテクト(Protect)（ＢＡＳＦ）によって公知の化合物；例えばＰＶＡ７２，０００、またはＰＶＡ１４５，０００；すべての用いられる品質は薬剤の薬局方に対応する。ヨーロッパ薬局方０１／２００５：１９６１を参照のこと。
【００４４】
ポリアクリレート：ＩＮＣＩ名 ポリアクリル酸および商品名、例えばカルボポール９３４Ｐ、９４１、９７１、９４０および９８０、またはカルボポールＥＴＤ２００１、２０２０、および２０５０のそれぞれ、ノベオン(Noveon)ＡＡ−１、によって公知の化合物；すべての用いられた品質は薬剤の薬局方に対応する。ヨーロッパ薬局方０１／２００５：１２９９を参照のこと。
【００４５】
ポロキサマー：エチレンオキシドとプロピレンオキシドの合成ブロックコポリマー。原則として、ヨーロッパ薬局方（Ｐ１２４、１８８、２３７、３３８、および４０７）に記載のポロキサマーをすべて用いることができる。以下の型が特に有用であることが判明した：ポロキサマー４０７（平均分子量：９８４０〜１４６００）およびポロキサマー１８８（平均分子量：７６８０〜９５１０）、ヨーロッパ薬局方０１／２００５：１４６４を参照のこと。
【００４６】
実施例１
次の点眼薬製剤を、無菌状態下、温度２０℃で２時間、成分を混合し、次いで穏やかな混合下で、最初に活性物質を、続いて保存剤を加えて調製した。最後に、溶液を、無菌的に０．２μmのフィルターを通して濾過する。一次包装は、例えば複数回用量のための無菌ボトルである：
ブリブジン ０．１％
コリドン２５ ２％
ホウ酸 １．５％
酢酸クロルヘキシジン ０．０３％
０．１Ｎ ＮａＯＨ ｐＨ＝６．５になるまで
ＥＤＴＡナトリウム ０．０１％
適量の水 １００％にするため
【００４７】
実施例２
点眼薬製剤を実施例１と同様の手順にしたがって調製した。
ブリブジン ０．１％
ポビドンＫ２５ ５％
ＮａＣｌ ０．７％
クロルブタノール ０．５％
０．１Ｎ ＮａＯＨ ｐＨ＝５．５になるまで
ＥＤＴＡナトリウム ０．０１％
没食子酸プロピル ０．００２％
適量の水 １００％にするため
【００４８】
実施例３
点眼薬製剤を実施例１と同様の手順にしたがって調製した。
ブリブジン ０．１％
ポリビニルアルコール７２０００ ０．３％
ホウ酸 １．８％
酢酸クロルヘキシジン ０．０２％
クロルブタノール ０．３％
０．１Ｎ ＮａＯＨ ｐＨ＝５．５になるまで
ＥＤＴＡナトリウム ０．０１％
ブチル化ヒドロキシトルエン ０．００１％
適量の水 １００％にするため
【００４９】
実施例４
点眼薬製剤を実施例１と同様の手順にしたがって調製した。
ブリブジン ０．１％
カルボメール９８０ ６％
ホウ酸 １．８％
酢酸クロルヘキシジン ０．０２％
クロルブタノール ０．３％
０．１Ｎ ＮａＯＨ ｐＨ＝５．５になるまで
ＥＤＴＡナトリウム ０．０１％
適量の水 １００％にするため
【００５０】
実施例５
点眼薬製剤を実施例１と同様の手順にしたがって調製した；この場合（保存製剤でない）の一次包装は一回量容器である。
ブリブジン ０．１％
ポビドンＫ２５ １．４％
Ｎａ2ＨＰＯ4 ０．６５％
ＮａＨ2ＰＯ4 ０．１８％
ＮａＣｌ ０．２３％
ＥＤＴＡナトリウム ０．０１％
適量の水 １００％にするため
【００５１】
実施例６
点眼薬製剤を実施例１と同様の手順にしたがって調製した。
ブリブジン ０．３％
ポビドンＫ２５ ２％
ポロキサマー４０７ １０％
ポロキサマー１８８ １５％
ホウ酸 １．５％
酢酸クロルヘキシジン ０．０３％
０．１Ｎ ＮａＯＨ ｐＨ＝６．５になるまで
ＥＤＴＡナトリウム ０．０１％
適量の水 １００％にするため
【００５２】
実施例７
光安定性テスト
【００５３】
【表１】
【００５４】
表１は、膜形成剤存在下および不存在下における、照射時間に依存する製剤中のブリブジン量を示す。膜形成剤を含まない場合は、１時間照射の後に出発量のブリブジンの３３．４％のみが回収されることがここで観察できる。
【００５５】
しかし、膜形成剤が、光誘起分解に対する有意な安定化を引き起こすことを見ることができる。
【００５６】
光安定度性テストそれ自体を、ＳＵＮＴＥＳＴ ＣＰＳ＋Ａｔｌａｓ社の機器を用いて行なった。適用した照射エネルギーを以下に示す：
照射エネルギー（時間）：１．３J/cm2（１０分間）、２．６J/cm2（２０分間）、４．０J/cm2（３０分間）、８．９J/cm2（６７分間）、２６．７J/cm2（２０１分間）
波長範囲：３２０〜８００nm
【００５７】
表２は、２％の膜形成剤を含むいくつかの代表的な製剤と膜形成剤なしの製剤の間の直接の比較を報告する。丁度およそ１時間後に、保護された製剤は、非保護の薬剤より５０％多くのブリブジンを含む。
【００５８】
表３に、別の膜形成剤を含む製剤におけるブリブジンの回収率を示す：これらの膜形成剤は、本発明についての満足な解決とは思われなかった。
【００５９】
最後に、表４は、ウサギにおける眼球内バイオアベイラビリティ研究の結果を報告する。６時間後でさえ、角膜中に活性成分の存在が観察された。対照的に、活性物質は血液中には全く見出されなかった。
【００６０】
この研究結果は、製剤を毎日４〜５回のみ投与するべきであり、また活性物質は全身には吸収されないことを示す。
【００６１】
【表２】
【００６２】
【表３】
【００６３】
動物実験
【００６４】
【表４】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分としてのブリブジンならびにポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）およびポリアクリレート（ＰＡ）からなる群より選ばれる膜形成剤を含む、眼用組成物。
【請求項２】
ブリブジンの量が０．０５〜２％w/wの範囲である、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
前記の量が０．０５〜１％w/wの範囲である、請求項２記載の組成物。
【請求項４】
前記が０．０５〜０．３％w/wの範囲である、請求項３記載の組成物。
【請求項５】
膜形成剤の量が０．５〜１０％w/wの範囲である、請求項１記載の組成物。
【請求項６】
前記の量が１〜５％w/wの範囲である、請求項５記載の組成物。
【請求項７】
２％w/wまでの量の保存剤をさらに含む、請求項１記載の組成物。
【請求項８】
前記の量が０．０１〜１．５％w/wの範囲である、請求項７記載の組成物。
【請求項９】
０．００１〜１２重量％の量の酸化防止剤をさらに含む、請求項１記載の組成物。
【請求項１０】
前記の量が０．００１〜０．１％w/wである、請求項９記載の組成物。
【請求項１１】
点眼薬、溶液、ゲル、軟膏の形をしている、請求項１記載の組成物。
【請求項１２】
一回用量または複数回用量の容器に包装されている、請求項１１記載の組成物。
【請求項１３】
０．１〜０．３％w/wのブリブジン；１〜７％w/wの膜形成剤；０〜２％w/wの保存剤；０〜２％の緩衝剤；０〜０．９％のＮａＣｌ；５．５〜６．５の範囲のｐＨを与えるための０〜４％の０．１Ｎ ＮａＯＨ；０〜２５％の界面活性剤；０〜０．００３％の酸化防止剤；０．０１〜０．０５％のＥＤＴＡナトリウム；１００％になるように加える水を含む、請求項１記載の組成物。
【請求項１４】
眼球疾患の治療において同時に、逐次的に、または別々に使用するための、請求項１〜１３のいずれか１項記載の眼用組成物およびステロイド系または非ステロイド系抗炎症剤を含む複合製剤。
【請求項１５】
ステロイドが酢酸プレドニゾロンまたはフルオロメトロンであり、非ステロイド系抗炎症剤がフルルビプロフェンである、請求項１４記載の複合製剤。
【請求項１６】
ＨＳＶ上皮角膜炎、ＨＳＶ間質性角膜炎、眼部帯状疱疹の眼球合併症の治療用薬物の調製のための、請求項１〜１３に記載の眼用組成物の使用。
【請求項１７】
活性成分としてのブリブジンを含む眼用組成物の調製のための、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリアクリレート（ＰＡ）からなる群より選ばれる膜形成剤の使用。
【請求項１】
活性成分としてのブリブジンならびにポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）およびポリアクリレート（ＰＡ）からなる群より選ばれる膜形成剤を含む、眼用組成物。
【請求項２】
ブリブジンの量が０．０５〜２％w/wの範囲である、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
前記の量が０．０５〜１％w/wの範囲である、請求項２記載の組成物。
【請求項４】
前記が０．０５〜０．３％w/wの範囲である、請求項３記載の組成物。
【請求項５】
膜形成剤の量が０．５〜１０％w/wの範囲である、請求項１記載の組成物。
【請求項６】
前記の量が１〜５％w/wの範囲である、請求項５記載の組成物。
【請求項７】
２％w/wまでの量の保存剤をさらに含む、請求項１記載の組成物。
【請求項８】
前記の量が０．０１〜１．５％w/wの範囲である、請求項７記載の組成物。
【請求項９】
０．００１〜１２重量％の量の酸化防止剤をさらに含む、請求項１記載の組成物。
【請求項１０】
前記の量が０．００１〜０．１％w/wである、請求項９記載の組成物。
【請求項１１】
点眼薬、溶液、ゲル、軟膏の形をしている、請求項１記載の組成物。
【請求項１２】
一回用量または複数回用量の容器に包装されている、請求項１１記載の組成物。
【請求項１３】
０．１〜０．３％w/wのブリブジン；１〜７％w/wの膜形成剤；０〜２％w/wの保存剤；０〜２％の緩衝剤；０〜０．９％のＮａＣｌ；５．５〜６．５の範囲のｐＨを与えるための０〜４％の０．１Ｎ ＮａＯＨ；０〜２５％の界面活性剤；０〜０．００３％の酸化防止剤；０．０１〜０．０５％のＥＤＴＡナトリウム；１００％になるように加える水を含む、請求項１記載の組成物。
【請求項１４】
眼球疾患の治療において同時に、逐次的に、または別々に使用するための、請求項１〜１３のいずれか１項記載の眼用組成物およびステロイド系または非ステロイド系抗炎症剤を含む複合製剤。
【請求項１５】
ステロイドが酢酸プレドニゾロンまたはフルオロメトロンであり、非ステロイド系抗炎症剤がフルルビプロフェンである、請求項１４記載の複合製剤。
【請求項１６】
ＨＳＶ上皮角膜炎、ＨＳＶ間質性角膜炎、眼部帯状疱疹の眼球合併症の治療用薬物の調製のための、請求項１〜１３に記載の眼用組成物の使用。
【請求項１７】
活性成分としてのブリブジンを含む眼用組成物の調製のための、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリアクリレート（ＰＡ）からなる群より選ばれる膜形成剤の使用。
【公表番号】特表２００９−５０９９９３（Ｐ２００９−５０９９９３Ａ）
【公表日】平成２１年３月１２日（２００９．３．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５３２６５９（Ｐ２００８−５３２６５９）
【出願日】平成１８年９月２７日（２００６．９．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００９３８３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０３９２０１
【国際公開日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【出願人】（５０３２５４４６７）ベルリン−ヒェミー・アーゲー (1)
【氏名又は名称原語表記】ＢＥＲＬＩＮ−ＣＨＥＭＩＥ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年３月１２日（２００９．３．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年９月２７日（２００６．９．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００９３８３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０３９２０１
【国際公開日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【出願人】（５０３２５４４６７）ベルリン−ヒェミー・アーゲー (1)
【氏名又は名称原語表記】ＢＥＲＬＩＮ−ＣＨＥＭＩＥ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
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