【課題】胃食道逆流症、消化器疾患、胃の運動性障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、悪心、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認知障害、催吐、偏頭痛、神経疾患、疼痛、心不全や心臓不整脈などの心臓血管障害、糖尿病、無呼吸症候群などの５−ＨＴ_４受容体活性によって媒介される状態の治療薬の提供。
【解決手段】下記式（Ｉ）で表される化合物。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】

または薬学的に許容できるその塩およびエステル
［式中、
Ａは、−Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３）−またはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキレンであり、前記Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキレンは、無置換であり、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、およびＣ_１〜Ｃ_４アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基で置換されており、
Ｒ^２およびＲ^３は、ハロゲンおよびＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルは、無置換であり、またはハロゲン、ヒドロキシ、およびＣ_１〜Ｃ_４アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基で置換されており、あるいは
Ｒ^２およびＲ^３は、これらが結合している原子と一緒になって、３〜６員環を形成し、前記環は、無置換であり、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、およびＣ_１〜Ｃ_４アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基で置換されており、
Ｂは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり、
Ｒ^１は、カルボキシ、テトラゾリル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル、またはヒドロキシであり、
Ｒ^４は、Ｃ_４〜Ｃ_６シクロアルキル、ヘテロシクリル、および−ＣＨ_２−Ｒ^５からなる群から選択される基であり、前記Ｃ_４〜Ｃ_６シクロアルキルは、無置換であり、またはヒドロキシ、オキソ、およびＣ_１〜Ｃ_４アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基で置換されており、
Ｒ^５は、トリフルオロメチル、イソプロピル、およびＣ_４〜Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｃ_４〜Ｃ_６シクロアルキルは、無置換であり、またはヒドロキシ、オキソ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、およびヒドロキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基で置換されており、
ｍは、１または２であり、
ｎは、１または２である］。
【請求項２】
Ａが、−Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３）−またはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキレンであり、
Ｒ^２およびＲ^３が、ハロゲンおよびＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、あるいは
Ｒ^２およびＲ^３は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、前記Ｃ_４〜Ｃ_６シクロアルキルおよび前記ヘテロシクリルは無置換であり、
Ｒ^１が、カルボキシまたはヒドロキシであり、
Ｒ^４が、トリフルオロエチル、イソブチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロペンチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル、２−ヒドロキシシクロペンチル、２−メトキシシクロペンチル、２−オキソシクロペンチル、３−ヒドロキシシクロペンチル、２−ヒドロキシシクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル、［１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］メチル、および［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］メチルからなる群から選択される基であり、
ｍが、１または２であり、
ｎが１である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項３】
Ａが−Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３）−であり、
Ｒ^２およびＲ^３が、フルオロ、メチル、およびエチルからなる群からそれぞれ独立に選択され、あるいは
Ｒ^２およびＲ^３は、これらが結合している原子と一緒になって、
【化２】

からなる群から選択される環を形成し、
Ｂが−Ｏ−であり、
Ｒ^１がカルボキシであり、
Ｒ^４がトリフルオロエチル、イソブチル、またはシクロブチルメチルであり、
ｍが１であり、
ｎが１である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項４】
４−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸、
１−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタン−カルボン酸、
２，２−ジメチル−３−［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−プロパン酸、
トランス−４−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸、
４−｛２−［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸、
２，２−ジフルオロ−３−［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］プロパン酸、
４−｛［４−（２−｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝エチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸、
４−［（４−｛［（４−イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸、
１−［（４−｛［（４−イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］シクロブタンカルボン酸、
４−［２−（４−｛［（４−イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）エチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸、
トランス−４−［（４−｛［（４−イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキサンカルボン酸、
４−［（４−｛［（４−イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸、
４−｛［４−（｛［４−（シクロブチルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸、
３−［４−（｛［４−（シクロブチルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−２，２−ジメチルプロパン酸、および
４−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸、または
薬学的に許容できるこれらの塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
４−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸、
１−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタン−カルボン酸、
２，２−ジメチル−３−［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−プロパン酸、
トランス−４−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸、
４−｛２−［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸、
４−［（４−｛［（４−イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸、
１−［（４−｛［（４−イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］シクロブタンカルボン酸、
４−［２−（４−｛［（４−イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）エチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸、
トランス−４−［（４−｛［（４−イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキサンカルボン酸、
４−［（４−｛［（４−イソブトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸、
４−｛［４−（｛［４−（シクロブチルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸、
３−［４−（｛［４−（シクロブチルメトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−２，２−ジメチルプロパン酸、および
４−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸、または
薬学的に許容できるこれらの塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
【請求項７】
薬理活性のある別の薬剤をさらに含む、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
ヒトを含む哺乳類対象における５−ＨＴ_４受容体活性によって媒介される状態の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
【請求項９】
前記状態が、胃食道逆流症、消化器疾患、胃の運動性障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、悪心、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認知障害、催吐、偏頭痛、神経疾患、疼痛、心臓血管障害、心不全、心臓不整脈、糖尿病、または無呼吸症候群である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
５−ＨＴ_４受容体活性によって媒介される状態の治療で使用するための、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１１】
５−ＨＴ_４受容体活性によって媒介される状態を治療する医薬を製造するための、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用。

【公開番号】特開２０１２−１４４５４７（Ｐ２０１２−１４４５４７Ａ）
【公開日】平成２４年８月２日（２０１２．８．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５１６５７（Ｐ２０１２−５１６５７）
【出願日】平成２４年３月８日（２０１２．３．８）
【分割の表示】特願２００７−５５６６７１（Ｐ２００７−５５６６７１）の分割
【原出願日】平成１８年２月１５日（２００６．２．１５）
【出願人】（３１００１４８１６）ファイザー株式会社 (2)
【Ｆターム（参考）】