ベンズイミダゾール誘導体、並びにその医薬組成物及び使用
本発明はベンズイミダゾール誘導体、並びにその医薬組成物及び使用に関する。具体的に一般式（Ｉ）で表されるベンズイミダゾール誘導体、その立体異性体、薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物に関する。
【化１】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びｎは本明細書に記載通りである）。また本発明は、これらの化合物を含有する医薬組成物、これらの化合物の作製方法、並びに消化性潰瘍、潰瘍出血、及び胃酸関連疾患を予防及び／又は治療する薬剤の調製におけるこれらの化合物の使用にも関する。
【化１】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びｎは本明細書に記載通りである）。また本発明は、これらの化合物を含有する医薬組成物、これらの化合物の作製方法、並びに消化性潰瘍、潰瘍出血、及び胃酸関連疾患を予防及び／又は治療する薬剤の調製におけるこれらの化合物の使用にも関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬化合物の技術分野に属し、具体的にはベンズイミダゾール誘導体、その立体異性体、溶媒和物、又は薬学的に許容可能な塩に関する。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、これらの化合物を作製する方法、並びに消化性潰瘍、潰瘍出血、及び胃酸関連疾患の予防及び／又は治療の薬剤の製造におけるこれらの化合物の使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
消化器系の疾患はよく見られる疾患であり、中でも消化性潰瘍の罹患率は総人口の約１０％〜１２％を占める。胃酸が消化性潰瘍の主な原因である。初期の治療法としては主に胃酸を中和して症状を緩和する制酸薬（例えば、炭酸水素ナトリウム、水酸化アルミニウム等）が用いられた。１９７０年代以来、Ｈ2受容体遮断薬、プロトンポンプ阻害薬等の胃酸分泌抑制薬の発見が消化性潰瘍の治療に新しい時代をもたらした。これらの薬物は、壁細胞の頂上膜を構成する細胞内細管及び細胞質中の細管小胞にあるＨ+，Ｋ+−ＡＴＰ酵素の阻害を不可逆的に誘導することにより、効果的に胃液分泌を阻害し、速やかな効果発見及び高い潰瘍治癒率という特徴があるため、外科手術の割合が大幅に低減された。
【０００３】
特許文献１は、式Ａの化合物、すなわちオメプラゾールを開示している。
【化１】
【０００４】
オメプラゾールは最初に市販されたプロトンポンプ阻害薬であり、抗潰瘍薬市場においてＨ2受容体拮抗薬と競り合い、徐々に有利になり、その独特な治療効果により１９９６年には一番の売れ筋の薬物となり、数年間連続で首位をキープした。オメプラゾールに続いて、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、及びエソメプラゾールを含む多くの新しいプロトンポンプ阻害薬が相次いで市販された。
【０００５】
特許文献２は、式Ｂの化合物、すなわちラベプラゾールを開示している。
【化２】
【０００６】
ラベプラゾールは１９９７年に日本、２００１年に中国に市販された。その胃酸分泌抑制活性はｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてオメプラゾールの２〜１０倍であり、より迅速且つ顕著な治療効果を示す。ラベプラゾールは速やかに活性化され、５分以内に最大の酸抑制効果に達成することができるが、その作用持続時間はオメプラゾールより短い。
【０００７】
特許文献３は、以下の化合物８１を開示している：
【化３】
【０００８】
しかしながら、プロトンポンプ阻害薬は最も強い効果に達するのに比較的に長い時間がかかる。通常の治療用量では、最大の酸抑制効果に達するのに３〜５日間もかかる。また、これらの薬物は他の薬物と大きな相互作用を有し、薬物動態における個体差も大きい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第４２５５４３１号
【特許文献２】欧州特許第０２６８９５６号
【特許文献３】英国特許第２１７４９８８号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
したがって、速やかに効果が発現できる、優れた酸抑制効果が有する且つ他の薬物との相互作用と個体差がより小さい新しいプロトンポンプ阻害薬の開発が依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、大量の実験により、胃酸分泌に対して良好な阻害効果を有するプロトンポンプ阻害薬群を見出した。
【００１２】
一態様では、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、溶媒和物または薬学的に許容可能な塩である。
【００１３】
【化４】
【００１４】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4はそれぞれ独立した水素原子、Ｃ1~6アルキル、Ｃ1~6アルコキシル、Ｃ1~6アルコキシル−Ｃ1~6アルキル、Ｃ1~6アルコキシル−Ｃ1~6アルコキシル、ハロＣ1~6アルキル、ハロＣ1~6アルコキシル、Ｃ1~6アルキルアミノ、ジ（Ｃ1~6アルキル）アミノ、Ｃ1~6アルキルカルボニル、Ｃ1~6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1~6アルキルオキシカルボニル、フェニル、フェニル−Ｃ1~6アルキル、フェニル−Ｃ1~6アルコキシル、又はフェノキシであり、
Ｒ5は式
【００１５】
【化５】
【００１６】
を表し、
Ｒ6及びＲ7はそれぞれ独立した水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1~6アルキル、Ｃ1~6アルコキシ、Ｃ1~6アルコキシ−Ｃ1~6アルキル、Ｃ1~6アルコキシ−Ｃ1~6アルコキシ、ハロＣ1~6アルキル、ハロＣ1~6アルコキシ、Ｃ1~6アルキルアミノ、ジ（Ｃ1~6アルキル）アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1~6アルキル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ1~6アルキル、アミノ、アミノ−Ｃ1~6アルキル、Ｃ1~6アルキルカルボニル、Ｃ1~6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1~6アルキルオキシカルボニル、アミノスルホニル、カルバモイル、又はＣ1~6アルキルカルバモイルであり、
環Ａ及び環Ｂはそれぞれ独立した１〜３個の酸素原子、硫黄原子、及び／又は窒素原子を有する５〜７員の単環であり、該単環は任意の１〜４個のＲ8で置換されてもよく、
Ｒ8は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1~6アルキル、Ｃ1~6アルコキシ、Ｃ1~6アルコキシ−Ｃ1~6アルキル、Ｃ1~6アルコキシ−Ｃ1~6アルコキシ、ハロＣ1~6アルキル、ハロＣ1~6アルコキシ、Ｃ1~6アルキルアミノ、ジ（Ｃ1~6アルキル）アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1~6アルキル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ1~6アルキル、アミノ、アミノ−Ｃ1~6アルキル、Ｃ1~6アルキル−カルボニル、Ｃ1~6アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ1~6アルキル−オキシカルボニル、アミノスルホニル、カルバモイル、Ｃ1~6アルキル−カルバモイル、又はＣ1~6アルキルホルミルアミノであり、
ｎは１又は２であるが、
ただし、環Ａは
【００１７】
【化６】
【００１８】
ではなく、
ただし、環Ａが
【００１９】
【化７】
【００２０】
である場合、Ｒ8はハロゲン原子ではない）
【００２１】
この態様の１つの実施形態では、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、溶媒和物または薬学的に許容可能な塩である。
【００２２】
【化８】
【００２３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3がそれぞれ独立した水素原子、Ｃ1~4アルキル、Ｃ1~4アルコキシ、Ｃ1~4アルコキシ−Ｃ1~4アルキル、Ｃ1~4アルコキシ−Ｃ1~4アルコキシ、ハロＣ1~4アルキル、又はハロＣ1~4アルコキシであり、
Ｒ4が水素原子であり、
Ｒ5が式
【００２４】
【化９】
【００２５】
を表し、
Ｒ6及びＲ7がそれぞれ独立した水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ1~4アルキル、Ｃ1~4アルコキシ、Ｃ1~4アルコキシ−Ｃ1~4アルコキシ、フルオロ−Ｃ1~4アルキル、フルオロ−Ｃ1~4アルコキシ、Ｃ1~4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1~4アルキル）アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アミノスルホニル、カルバモイル、又はＣ1~4アルキル−カルバモイルであり、
環Ａ及び環Ｂがそれぞれ独立した１〜２個の酸素原子、硫黄原子、及び／又は窒素原子を有する５〜７員の単環であり、該単環は任意の１〜２個のＲ8で置換されてもよく、
Ｒ8が水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ1~4アルキル、Ｃ1~4アルコキシ、Ｃ1~4アルコキシ−Ｃ1~4アルキル、Ｃ1~4アルコキシ−Ｃ1~4アルコキシ、フルオロ−Ｃ1~4アルキル、又はフルオロ−Ｃ1~4アルコキシであり、
ｎが１であり、
ただし、環Ａは
【００２６】
【化１０】
【００２７】
ではなく、
ただし、環Ａが
【００２８】
【化１１】
【００２９】
である場合、Ｒ8はハロゲン原子ではない。）
【００３０】
この態様の別の実施形態では、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、溶媒和物または薬学的に許容可能な塩である。
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3がそれぞれ独立した水素原子、Ｃ1~4アルキル、Ｃ1~4アルコキシ、Ｃ1~4アルコキシ−Ｃ1~4アルキル、Ｃ1~4アルコキシ−Ｃ1~4アルコキシ、ハロＣ1~4アルキル、又はハロＣ1~4アルコキシであり、
Ｒ4が水素原子であり、
Ｒ5が式
【００３１】
【化１２】
【００３２】
を表し、
Ｒ6及びＲ7がそれぞれ独立した水素原子であり、
環Ａが１個の酸素原子を有する５員環であり、
ｎが１である。）
【００３３】
この態様の別の１つの実施形態では、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、溶媒和物または薬学的に許容可能な塩である。
（式中、Ｒ1がＣ1~4アルキル又はハロＣ1~4アルキルであり、
Ｒ2がＣ1~4アルコキシ、Ｃ1~4アルコキシ−Ｃ1~4アルキル、Ｃ1~4アルコキシ−Ｃ1~4アルコキシ、又はハロＣ1~4アルコキシであり、
Ｒ3及びＲ4がそれぞれ独立した水素原子であり、
Ｒ5が式
【００３４】
【化１３】
【００３５】
を表し、
Ｒ6及びＲ7がそれぞれ独立した水素原子であり、
環Ａが１個の酸素原子を有する５員環であり、
ｎが１である。）
【００３６】
この態様の別の１つの実施形態では、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、溶媒和物または薬学的に許容可能な塩である。
【００３７】
【化１４】
【００３８】
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3がそれぞれ独立した水素原子、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メトキシメトキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、エトキシメトキシ、２−エトキシエトキシ、３−エトキシプロポキシ、プロポキシメトキシ、メトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、エトキシメチル、２−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、プロポキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、又は２，２，２−トリフルオロエトキシであり、
Ｒ4が水素原子であり、
Ｒ5が
【００３９】
【化１５】
【化１６】
【００４０】
を表し、
ｎが１である。）
【００４１】
この態様の別の実施形態では、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、溶媒和物または薬学的に許容可能な塩である。
【００４２】
【化１７】
【００４３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3がそれぞれ独立した水素原子、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メトキシメトキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、エトキシメトキシ、２−エトキシエトキシ、３−エトキシプロポキシ、プロポキシメトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、又は２，２，２−トリフルオロエトキシであり、
Ｒ4が水素原子であり、
Ｒ5が
【００４４】
【化１８】
【化１９】
【００４５】
を表し、
ｎが１である。）
【００４６】
この態様の別の実施形態では、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、溶媒和物または薬学的に許容可能な塩である。
【００４７】
【化２０】
【００４８】
（式中、Ｒ1が水素原子、メチル、又はメトキシであり、
Ｒ2がメトキシ、３−メトキシプロポキシ、又は２，２，２−トリフルオロエトキシであり、
Ｒ3が水素原子、メチル、又はメトキシであり、
Ｒ4が水素原子であり、
Ｒ5が
【００４９】
【化２１】
【００５０】
を表し、
ｎが１である。）
【００５１】
この態様の別の実施形態では、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、溶媒和物または薬学的に許容可能な塩である。
【００５２】
【化２２】
【００５３】
（式中、Ｒ1がメチル、又はメトキシであり、
Ｒ2がメトキシ、３−メトキシプロポキシ、又は２，２，２−トリフルオロエトキシであり、
Ｒ3が水素原子、又はメチルであり、
Ｒ4が水素原子であり、
Ｒ5が
【００５４】
【化２３】
【化２４】
を表し、
ｎが１である。）
【００５５】
この態様の別の実施形態では、本発明の化合物は、下記の構造式を有する。
【化２５】
【００５６】
（式中、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3がそれぞれ独立した水素原子、Ｃ1~4アルキル、Ｃ1~4アルコキシ、Ｃ1~4アルコキシ−Ｃ1~4アルキル、Ｃ1~4アルコキシ−Ｃ1~4アルコキシ、ハロＣ1~4アルキル、又はハロＣ1~4アルコキシであり、
Ｒ4が水素原子であり、
Ｒ5が式
【００５７】
【化２６】
【００５８】
を表し、
Ｒ6及びＲ7がそれぞれ独立した水素原子であり、
環Ａが１個の酸素原子を有する５員環であり、
ｎが１である。）
【００５９】
この態様の別の実施形態では、本発明の化合物は、下記の構造式を有する。
【化２７】
【００６０】
（式中、
Ｒ1がＣ1~4アルキル又はハロＣ1~4アルキルであり、
Ｒ2がＣ1~4アルコキシ、Ｃ1~4アルコキシ−Ｃ1~4アルキル、Ｃ1~4アルコキシ−Ｃ1~4アルコキシ、又はハロＣ1~4アルコキシであり、
Ｒ3及びＲ4がそれぞれ独立した水素原子であり、
Ｒ5が式
【００６１】
【化２８】
【００６２】
を表し、
Ｒ6及びＲ7がそれぞれ独立した水素原子であり、
環Ａが１個の酸素原子を有する５員環であり、
ｎが１である。）
【００６３】
この態様の別の実施形態では、本発明の化合物は
（Ｓ）−２−［［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾフロ［５，６−ｄ］イミダゾール
または
（Ｒ）−２−［［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾフロ［５，６−ｄ］イミダゾール
であり、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００６４】
【表１−１】
【００６５】
【表１−２】
【００６６】
【表１−３】
【００６７】
本発明では、「Ｃ1~6アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖、分岐状又は環状のアルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ｎｅｏ−ペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、１−メチル−２−メチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、１−メチルシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を表す。これに対応して、本発明では、「Ｃ1~4アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖、分岐状又は環状のアルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルを表す。
【００６８】
本発明では、「Ｃ1~6アルコキシ」という用語は、式（Ｃ1~6アルキル）−Ｏ−（ここで、アルキルは上記の定義を有する）を有する一価の基を表す。代表的なＣ1~6アルコキシとしては、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎｅｏ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ等が挙げられる。これに対応して、本発明では、「Ｃ1~4アルコキシ」という用語は、１個〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等を表す。
【００６９】
本発明では、「ハロゲン原子」という用語は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及び／又はヨウ素原子を表す。
【００７０】
本発明では、「ハロＣ1~6アルキル」及び「ハロＣ1~6アルコキシ」という用語における「ハロ」は、Ｃ1~6アルキル及びＣ1~6アルコキシの炭素原子上の１つ又は複数の水素原子がハロゲン原子に置換されていることを表す。
【００７１】
本発明では、「１〜３個の酸素原子、硫黄原子及び／又は窒素原子を有する５〜７員の単環」という用語の例は、ピロール、ジヒドロピロール、ピロリジン、イミダゾール、４，５−ジヒドロイミダゾール、イミダゾリジン、ピラゾール、４，５−ジヒドロピラゾール、ピラゾリジン、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、フラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、ピペリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、２Ｈ−ピラン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサシクロヘキサジエン、１，４−ジオキサシクロヘキサン、１，３−ジオキサシクロヘキサン、２Ｈ−１，２−オキサジン、４Ｈ−１，２−オキサジン、６Ｈ−１，２−オキサジン、２Ｈ−１，３−オキサジン、４Ｈ−１，３−オキサジン、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン、６Ｈ−１，３−オキサジン、２Ｈ−１，４−オキサジン、４Ｈ−１，４−オキサジン、モルホリン、オキサシクロヘプタン、オキサシクロヘプタトリエン、アザシクロヘプタトリエン、１，４−ジアザシクロヘプタトリエン等を含む。
【００７２】
本発明では、「１個又は２個の酸素原子、硫黄原子、及び／又は窒素原子を有する５〜７員の単環」という用語の例は、上記「１個〜３個の酸素原子、硫黄原子、及び／又は窒素原子を有する５〜７員の単環」の実例の中から１個又は２個の酸素原子、硫黄原子、及び／又は窒素原子を有するものが選ばれる。
【００７３】
本発明では、「有効用量」という用語は、被験者に化合物を投与する必要のある場合に、疾患の予防及び／又は治療が達成できる本発明の化合物の量を表す。
【００７４】
別の態様では、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物の作製方法を提供するが、この限りではない。
【００７５】
本発明の化合物の作製方法には、式（ＩＩ）で表される化合物と式（ＩＩＩ）で表される化合物との置換反応を行い、式（Ｉ’）で表される化合物を生成することと、式（Ｉ’）で表される化合物をｍ−クロロ−ペルオキシ安息香酸の存在下で反応させ、式（Ｉ）で表される化合物を得ることが含まれる。
【００７６】
【化２９】
【００７７】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びｎは前記の定義を有する）。
【００７８】
反応方程式は下記のとおりである：
（１）Ｒ5が
【化３０】
【００７９】
を表す場合、反応方程式は下記のとおりである：
【化３１】
【００８０】
反応プロセス：
手順１：式（ＩＩ−ａ）の化合物の作製
原材料（ＩＶ−ａ）を無水エタノールに溶解させ、エチルキサントゲン酸カリウムを加えて撹拌し、溶媒を除去し、水及び濃塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた後、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮し、式（ＩＩ−ａ）の化合物を得る。
【００８１】
手順２：式（Ｉ’−ａ）の化合物の作製
式（ＩＩ−ａ）の化合物及びＮａＯＨをアセトン及び水に溶解させ、撹拌し、原材料（ＩＩＩ）を加え、室温で撹拌し、濾過し、得られた残留物をアセトン及び水で洗浄し、乾燥させ、式（Ｉ’−ａ）の化合物を得る。
【００８２】
手順３：式（Ｉ−ａ）の化合物の作製
式（Ｉ’−ａ）の化合物をジクロロメタンに溶解させ、撹拌し、ｍ−クロロ−ペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）を加え、撹拌しながら反応させる。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムに入れ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせた後、食塩水で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、式（Ｉ−ａ）の化合物を得る。
【００８３】
（２）Ｒ5が
【化３２】
を表す場合、反応方程式は下記のとおりである：
【化３３】
【００８４】
反応プロセス：式（Ｉ−ａ）の化合物を作製する反応プロセスと同様。
【００８５】
（３）Ｒ5が
【化３４】
を表す場合、反応方程式は下記のとおりである：
【化３５】
【００８６】
反応プロセス：式（Ｉ−ａ）の化合物を作製する反応プロセスと同様。
【００８７】
環Ａ、環Ｂ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びｎは前記の定義を有する。
【００８８】
上記の反応方程式に用いた原材料（ＩＶ−ａ）、原材料（ＩＶ−ｂ）及び原材料（ＩＶ−ｃ）は全て市販されているものか、あるいは当業者に既知の簡単な方法によって合成することができる。
【００８９】
更なる態様では、本発明は、一般式（Ｉ’）で表される化合物、その立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩を提供する：
【００９０】
【化３６】
【００９１】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びｎは前記の定義を有する）。
【００９２】
更なる態様では、本発明は、一般式（ＩＩ）で表される化合物、その立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩を提供する：
ＨＳ−Ｒ5 （ＩＩ）
（式中、Ｒ5は前記の定義を有するが、
【００９３】
【化３７】
及び
【化３８】
は除外される）。
【００９４】
本発明の化合物は、１つ又は複数の二重結合の移動により、異なる水素の結合点を有する互変異性体の形態で存在し得る。これら全ての互変異性体及びその混合物は本発明の範囲内である。例えば、本発明の式（Ｉ）、式（Ｉ’）又は式（ＩＩ）に表される化合物、及びそれらを作製するプロセスにおいて使用される中間体に関しては、
Ｒ5が
【００９５】
【化３９】
【００９６】
を表す場合、イミダゾール環上の電子が解離するため、イミダゾール環がその互変異性体
【００９７】
【化４０】
【００９８】
へと変換され得る。したがって、これらのうち１つを作製する場合、その互変異性体がそれに応じて同時に作製される。例えば、式（ＩＩ−ｂ）を作製する場合、式（ＩＩ−ｃ）がそれに応じて同時に作製され、式（Ｉ’−ｂ）を作製する場合、式（Ｉ’−ｃ）がそれに応じて同時に作製され、式（Ｉ−ｂ）を作製する場合、式（Ｉ−ｃ）がそれに応じて同時に作製される。上記の状況を伴う全ての本発明の化合物、及びそれらを作製するための中間体は同等とみなされ、本発明の範囲内である。
【００９９】
本発明の化合物の全ての立体異性体は本発明に含まれる。本発明の化合物はキラル原子又は不斉中心を有し、したがってそれに応じて生成した鏡像異性体は本発明に含まれる。本発明の化合物は環状構造を有し、したがってそれに応じて生成したシストランス異性体も本発明に含まれる。炭素−炭素単結合の回転又は歪みによって生じる配座異性体も本発明に含まれる。
【０１００】
更なる態様では、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物の鏡像異性体の作製方法を提供する。当該方法には、一般式（Ｉ’）で表される化合物にキラル分割剤を加え、所望の化合物を得る方法が含まれている。
【０１０１】
上述のキラル分割剤は、例えば、Ｄ−（−）−ジエチルタートレート、Ｌ−（＋）−ジエチルタートレート、Ｄ−（−）−ジメチルタートレート、Ｌ−（＋）−ジメチルタートレート、Ｄ−（＋）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、Ｌ−（−）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、Ｄ−（＋）−ビベンゾイル酒石酸、Ｌ−（−）−ビベンゾイル酒石酸、（１Ｓ，２Ｓ）−（−）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン、（１Ｒ，２Ｒ）−（＋）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン、Ｄ−（−）−ジイソプロピルタートレート、Ｌ−（＋）−ジイソプロピルタートレート、Ｄ−（＋）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、Ｌ−（−）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、Ｄ−（＋）−ビベンゾイル酒石酸、Ｌ−（−）−ビベンゾイル酒石酸、Ｄ（＋）−リンゴ酸、（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール、（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール、２，４−ジクロロ−α−フェニルエチルアミン、Ｄ−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸、Ｌ−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸、Ｒ−（−）−ｏ−クロロ−マンデル酸、Ｓ−（＋）−ｏ−マンデル酸、Ｒ−ビスフェノール、Ｓ−ビスフェノール、Ｓ−マンデル酸、Ｒ−マンデル酸、Ｒ−（＋）−メチルベンジルアミン、Ｓ−（−）−フェニルエチルアミン、Ｄ−カンファースルホン酸、Ｄ−カンファースルホン酸、Ｌ−（−）カンファースルホン酸、Ｄ−ショウノウ酸、Ｌ−ショウノウ酸等を含む。
【０１０２】
本発明の化合物、その立体異性体、その薬学的に許容可能な塩は溶媒和物の形態であり得る。溶媒和物が水和物である場合、水和は作製プロセス中に行うか、又は元の無水生成物の吸湿性を利用して徐々に行うことができる。
【０１０３】
本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩は特に限定されず、無機酸付加塩、有機酸付加塩、アミノ酸塩、及び金属塩を含む。
【０１０４】
式（Ｉ）で表される化合物の塩に関しては、好ましい塩は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、及びビスマス塩等の薬学的に許容可能なアルカリの添加によって形成される塩である。
【０１０５】
式（Ｉ’）で表される化合物の塩に関しては、好ましい塩は、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、エチレンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、テトラフルオロホウ酸塩、アルギニン塩、アスパラギン酸塩、及びグルタミン酸塩等の薬学的に許容可能な酸の添加によって形成される塩である。
【０１０６】
本発明の化合物は、壁細胞の頂端膜を構成する細胞内細管及び細胞質中の細管小胞のＨ+，Ｋ+−ＡＴＰ酵素を特異的に阻害し、これらの酵素の阻害を不可逆的に誘導することにより、効果的に胃液分泌を阻害することができ、したがって消化性潰瘍及び胃酸関連疾患、例えば胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、逆流性食道炎、ゾリンジャー・エリソン症候群等の予防及び／又は治療に使用することができる。
【０１０７】
本発明の化合物は胃内のｐＨ値を上昇させ、血小板凝集及び血漿凝固機能によって誘導される止血作用を助け、ｐＨが５．０未満の胃酸中においての泥状血液の速やかな消化を回避することができるため、消化性潰瘍出血、非ステロイド性抗炎症薬によって引き起こされる急性胃粘膜傷害、及びストレス状態での潰瘍出血の予防及び／又は治療、全身麻酔又は大手術の患者並びに虚弱患者及び昏睡患者における胃酸の逆流に伴う誤嚥性肺炎の予防に使用することができる。
【０１０８】
更なる態様では、本発明は、被験者における消化性潰瘍、潰瘍出血、及び胃酸関連疾患の予防及び／又は治療における一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
【０１０９】
更なる態様では、本発明は、被験者における消化性潰瘍、潰瘍出血、及び胃酸関連疾患の予防及び／又は治療するための方法を提供する。当該方法には、被験者に一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩の予防及び／又は治療するための有効用量を投与することが含まれる。
【０１１０】
更なる態様では、本発明は、被験体における消化性潰瘍、潰瘍出血、及び胃酸関連疾患の予防及び／又は治療に使用される薬剤の製造における一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
【０１１１】
更なる態様では、本発明は、本発明の化合物、その立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩と、１つ又は複数の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１１２】
この態様の１つの実施形態では、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物、その立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩に加え、消化性潰瘍、潰瘍出血、及び胃酸関連疾患の予防及び／又は治療に有用な更なる他の有効成分を含む。本発明の医薬組成物に使用される他の活性成分は、以下のようなものであり得る：
１．抗菌剤、例えばアモキシシリン、アンピシリン、セファロチン、セファクロル、若しくはセフィキシム等のβ−ラクタム系抗生物質；エリスロマイシン若しくはクラリスロマイシン等のマクロライド類；テトラサイクリン若しくはドキシサイクリン等のテトラサイクリン類；ゲンタマイシン、カナマイシン、若しくはアミカシン等のアミノグリコシド類；ノルフロキサシン、シプロフロキサシン、若しくはエノキサシン等のキノロン類；その他メトロニダゾール、ニトロフラントイン、若しくはクロロマイセチン等、又はビスマス塩を含有する医薬製剤、例えば酸性型のクエン酸ビスマス、次サリチル酸ビスマス、次炭酸ビスマス、次硝酸ビスマス、次没食子酸ビスマスの製剤；
２．制酸剤、例えば水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、及びアルミン酸マグネシウム等；
３．精神安定薬、例えばジアザシクロヘプタトリエン等を含む精神安定剤；
４．鎮痙薬、例えばビエタミベリン及びカミロフィン等：
５．抗コリン剤、例えばオキシフェニルエピミン及びフェノール尿素等；
６．局所麻酔薬、例えばテトラカイン及びプロカイン等；
７．非ステロイド性抗炎症薬、例えばインドメタシン、アスピリン、及びナプロキセン等；
８．ステロイド及びNitrite scavenger、例えばアスコルビン酸及びアミノスルホン酸等；
９．胃潰瘍の治療用の他の薬剤、例えばピレンゼピン等；
１０．プロスタグランジン薬、例えば１６，１６−ジメチルＰＧＥ２等；
１１．ヒスタミンＨ2拮抗薬、例えばシメチジン等。
【０１１３】
本発明の医薬組成物では、使用される「薬学的に許容可能な賦形剤」は、医薬調製の分野において一般的な任意の賦形剤であり得る。特定の賦形剤の選択は、特定の患者への投与方法、又は疾患のタイプ及び状態によって決まる。特定の投与方法に適宜な医薬組成物を調製する方法は、医薬分野の当業者に既知である。例えば、薬学的に許容可能な賦形剤は、一般的な薬学的に許容可能な希釈剤、担体、充填剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、吸収促進剤、界面活性剤、吸着担体及び潤滑剤等を含み得る。必要に応じて、香料、保存料及び甘味料等を医薬組成物に添加してもよい。
【０１１４】
本発明の医薬組成物は、当該技術分野で既知の任意の方法、例えば経口投与、噴霧吸入、直腸投与、鼻腔投与、膣内投与、若しくは局所投与、又は非経口投与；例えば皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、髄膜注射、心室内注射、胸骨内注射、若しくは頭蓋内注射、又は輸液による投与をすることができ、とりわけ好ましくは経口投与、筋肉内注射、腹腔内注射又は静脈内注射によって投与される。
【０１１５】
本発明の医薬組成物を経口投与に使用する場合、従来の固体製剤、例えば錠剤、カプセル、丸薬、顆粒剤等に調製するか；又は経口液体製剤、例えば経口液剤、経口懸濁剤、シロップ等に調製することができる。医薬組成物が経口製剤に調製する場合、適宜な充填剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤等を添加することができる。
【０１１６】
本発明の医薬組成物を注射投与に使用する場合、従来の注射剤、注射用無菌粉末、及び注射用濃縮液に調製することができる。医薬組成物が注射用製剤に調製する場合、医薬分野の従来の方法によって調製することができる。注射剤を調製する際に、添加剤は添加しなくてもよく、又は薬物の性質に応じて適宜な添加剤を添加してもよい。
【０１１７】
ヒトの医療に使用されるか又は獣医学に使用されるかを問わず、本発明の化合物は、経口投与については１ｍｇ〜３０００ｍｇ、好ましくは５ｍｇ〜２０００ｍｇ、より好ましくは５ｍｇ〜１５００ｍｇの一般式（Ｉ）で表される化合物の１日用量；注射投与については１ｍｇ〜１５００ｍｇ、好ましくは５ｍｇ〜１０００ｍｇの一般式（Ｉ）で表される化合物の１日用量を有する。必要に応じて、本発明の化合物又は医薬組成物は、所望の効果を達成するために複数回に分けて投与してもよい。しかしながら、必要であれば、治療対象の種類及び体重、疾患の性質及び重症度、製剤のタイプ及び投与方法、並びに投与のサイクル及び間隔に応じて、上記の用量範囲に限らず投与できることが当業者には知られている。
【０１１８】
従来の技術に比べ、本発明の化合物は、ＣＹＰ2Ｃ19代謝酵素の影響を受けないため、人での個体差が少なく；哺乳動物における胃酸分泌を大幅に阻害することができ、潜在的な毒性作用及び副作用を有さず、胃腸管への刺激を有さず；薬物間相互作用が少なく、安全かつ効果的であり、消化管潰瘍の治療及び／又は予防薬剤の製造に使用することができ、迅速な効果発現、強い効能、長い半減期、及び安定な酸抑制効果を有する。
【実施例】
【０１１９】
以下の実験例及び作製例は、本発明の化合物の有益な効果及び作製について更に説明するものであるが、本発明がこれらの実験例及び作製例に限定されることは意図されない。
【０１２０】
実施例１：２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾフロ［５，６−ｄ］イミダゾール（化合物１）の作製
手順１：５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフランの作製
【０１２１】
【化４１】
【０１２２】
２，３−ジヒドロベンゾフラン（５ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）を３５ｍＬの酢酸に溶解させ、１／４のＨＮＯ3（０．９ｍＬ、４５．４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応の開始時に、これを７０℃に加熱した後、残りのＨＮＯ3を添加した。０．５時間後、反応物を冷却し、氷水に入れた後、Ｎａ2ＣＯ3で中和した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を得た（１ｇ、１４．６％）。
【０１２３】
手順２：５−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾフランの作製
【化４２】
【０１２４】
手順１で得られた生成物（１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、ラネーＮｉ（０．１ｇ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を、反応が終了するまで、室温及び水素圧５０ＰＳＩでの水素化に使用した。触媒を濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮して、生成物を得た（８００ｍｇ、９７．２％）。
【０１２５】
手順３：５−アセチルアミノ−２，３−ジヒドロベンゾフランの作製
【化４３】
【０１２６】
手順２で得られた生成物（５．２ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）及びＡｃ2Ｏ（５ｍＬ）に溶解させ、６０℃に加熱し、１２時間反応させ、濃縮し、粗生成物を得た（６ｇ、８８．０％）。
【０１２７】
手順４：５−アセチルアミノ−６−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフランの作製
【化４４】
【０１２８】
手順３で得られた生成物（６．０ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１００ｍＬ）に溶解させた後、ＨＮＯ3（１．９ｍＬ、４７．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、氷水に入れた。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を得た（７．０ｇ、９３．３％）。
【０１２９】
手順５：５−アミノ−６−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフランの作製
【化４５】
【０１３０】
手順４で得られた生成物（７．０ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）及び２ｍｏｌ／ＬのＨ2ＳＯ4溶液（２００ｍＬ）を６時間加熱還流した。次いで、反応混合物を０℃まで冷却し、濾過し、水で洗浄し、真空下で濃縮し、乾燥させ、生成物を得た（４．０ｇ、７０％）。
【０１３１】
手順６：５，６−ジアミノ−２，３−ジヒドロベンゾフランの作製
【化４６】
【０１３２】
手順５で得られた生成物（２．５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（０．５ｇ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させ、Parrの水素化装置内、室温及び水素圧５０ＰＳＩで１２時間水素化した。触媒を濾過によって除去し、生成物のエタノール溶液を直接次の反応に使用した。
【０１３３】
手順７：６−メルカプト−７Ｈ−２，３−ジヒドロベンゾフロ［５，６−ｄ］イミダゾールの作製
【化４７】
【０１３４】
手順６で得られた生成物（２．１ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を無水エタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、エチルキサントゲン酸カリウム（３．３ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を加え、５時間撹拌した。溶媒を除去し、水及び濃塩酸を加え、反応混合物をｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮し、生成物を得た（１．５ｇ、５６％）。
【０１３５】
手順８：２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルホ］−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾフロ［５，６−ｄ］イミダゾールの作製
【化４８】
【０１３６】
手順７で得られた生成物（１．５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（０．７８ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を、アセトン（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に溶解させ、撹拌し、２−（クロロメチル）−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン（１．７９ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌し、濾過した。得られた残留物をアセトン及び水（ｖ：ｖ＝１：１）で洗浄し、乾燥させ、生成物を得た（１．６ｇ、５３．３％）。
【０１３７】
手順９：化合物１の作製
【化４９】
【０１３８】
手順８で得られた生成物（１．６ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃で撹拌し、ｍ−クロロ過安息香酸ｍ−ＣＰＢＡ（０．７２ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を１時間以内に３回に分けて添加し、３０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3に入れ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせた後、食塩水で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を得た（１．６ｇ、９５．８％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，６００ＭＨｚ）δ：２．０３（２Ｈ，ｍ）、２．１４（３Ｈ，ｓ）、３．３２（３Ｈ，ｓ）、３．２５（２Ｈ，ｔ）、３．５７（２Ｈ，ｔ）、４．０８（２Ｈ，ｔ）、４．６１（２Ｈ，ｔ）、４．７２（１Ｈ，ｄ）、４．７７（１Ｈ，ｄ）、６．７３（２Ｈ，ｍ）、７．４２（１Ｈ，ｄ）、８．３０（１Ｈ，ｄ）、１２．２２（１Ｈ，ｓ）。
【０１３９】
手順１０：化合物１のナトリウム塩の作製
【化５０】
【０１４０】
手順９で得られた生成物（１．６ｇ，４．０ｍｍｏｌ）を０．１ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ）に入れ、室温で１時間撹拌した。ジクロロメタンで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮し、生成物を得た（１．０８ｇ、６３．５％）。
分子式：Ｃ20Ｈ22Ｎ3ＮａＯ4Ｓ；分子量：４２３．４６；ＭＳ：４０２（Ｍ＋Ｈ+）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．９５（２Ｈ，ｍ）、２．１１（３Ｈ，ｓ）、３．２５（３Ｈ，ｓ）、３．２７（２Ｈ，ｔ）、３．４６（２Ｈ，ｔ）、４．０８（２Ｈ，ｔ）、４．５５（２Ｈ，ｔ）、４．６３（１Ｈ，ｄ）、４．７５（１Ｈ，ｄ）、６．８７（１Ｈ，ｓ）、６．９１（１Ｈ，ｄ）、７．４５（１Ｈ，ｔ）、８．２０（１Ｈ，ｄ）。
【０１４１】
実施例２：２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル）メチルスルフィニル］−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾフロ［５，６−ｄ］イミダゾール（化合物２）の作製
手順１〜７は、実施例１の工手順１〜７を参照して行った。
【０１４２】
手順８：２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル）メチルスルホ］−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾフロ［５，６−ｄ］イミダゾールの作製
【化５１】
【０１４３】
実施例１の手順８を参照し、６−メルカプト−７Ｈ−２，３−ジヒドロベンゾフロ［５，６−ｄ］イミダゾール（１．５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（０．７８ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）、アセトン（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、及び２−（クロロメチル）−４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン（１．４５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を使用して、生成物を得た（１．５１ｇ、５６．７％）。
【０１４４】
手順９：化合物２の作製
【化５２】
【０１４５】
実施例１の手順９を参照し、２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル）メチルスルホ］−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾフロ［５，６−ｄ］イミダゾール（１．４２ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、ｍ−ＣＰＢＡ（０．７２ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を使用して、生成物を得た（１．３８ｇ、９２．９％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，６００ＭＨｚ）δ：２．２１（６Ｈ，ｓ）、３．１８（２Ｈ，ｔ）、３．６９（３Ｈ，ｓ）、４．３４（１Ｈ，ｄ）、４．４３（２Ｈ，ｔ）、４．７０（１Ｈ，ｄ）、６．７５（１Ｈ，ｓ）、７．２７（１Ｈ，ｓ）、８．２２（１Ｈ，ｓ）、１２．２０（１Ｈ，ｂ）。
【０１４６】
手順１０：化合物２のナトリウム塩の作製
【化５３】
【０１４７】
実施例１の手順１０を参照し、２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル）メチルスルフィニル］−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾフロ［５，６−ｄ］イミダゾール（１．４３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、０．１ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ）を使用して、生成物を得た（１．０ｇ、６６．４％）。
分子式：Ｃ18Ｈ18Ｎ3ＮａＯ3Ｓ；分子量：３７９．４１；ＭＳ：３５８（Ｍ＋Ｈ+）
【０１４８】
実施例３：２−［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾフロ［５，６−ｄ］イミダゾール（化合物３）の作製
手順１〜７は、実施例１の手順１〜７を参照して行った。
【０１４９】
手順８：２−［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］メチルスルホ］−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾフロ［５，６−ｄ］イミダゾールの作製
【化５４】
【０１５０】
実施例１の手順８を参照し、６−メルカプト−７Ｈ−２，３−ジヒドロベンゾフロ［５，６−ｄ］イミダゾール（１．５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（０．７８ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）、アセトン（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、２−（クロロメチル）−３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン（１．８７ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を使用して、生成物を得た（１．６３ｇ、５２．８％）。
【０１５１】
手順９：化合物３の作製
【化５５】
【０１５２】
実施例１の手順９を参照し、２−［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］メチルスルホ］−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾフロ［５，６−ｄ］イミダゾール（１．６４ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、ｍ−ＣＰＢＡ（０．７２ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を使用して、生成物を得た（１．５５ｇ、９０．７％）。
【０１５３】
手順１０：化合物３のナトリウム塩の作製
【化５６】
【０１５４】
実施例１の手順１０を参照し、２−［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾフロ［５，６−ｄ］イミダゾール（１．６５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、０．１ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ）を使用して、生成物を得た（１．１ｇ、６２．８％）。
分子式：Ｃ18Ｈ15Ｆ3Ｎ3ＮａＯ3Ｓ；分子量：４３３．３８；ＭＳ：４１２（Ｍ＋Ｈ+）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．０７（３Ｈ，ｓ）、３．１８（２Ｈ，ｔ）、４．４３（２Ｈ，ｔ）、４．８８（２Ｈ，ｍ）、６．７４（１Ｈ，ｓ）、７．０５（１Ｈ，ｄ）、７．２６（１Ｈ，ｓ）、８．３５（１Ｈ，ｄ）。
【０１５５】
実施例４：２−［（３，４−ジメトキシピリジン−２−イル）メチルスルフィニル］−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾフロ［５，６−ｄ］イミダゾール（化合物４）の作製
手順１〜７は、実施例１の手順１〜７を参照して行った。
【０１５６】
手順８：２−［（３，４−ジメトキシピリジン−２−イル）メチルスルホ］−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾフロ［５，６−ｄ］イミダゾールの作製
【化５７】
【０１５７】
実施例１の手順８を参照し、６−メルカプト−７Ｈ−２，３−ジヒドロベンゾフロ［５，６−ｄ］イミダゾール（１．５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（０．７８ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）、アセトン（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、２−クロロメチル−３，４−ジメトキシピリジン（１．４６ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を使用して、生成物を得た（１．６１ｇ、６０．２％）。
【０１５８】
手順９：化合物４の作製
【化５８】
【０１５９】
実施例１の手順９を参照し、２−［（３，４−ジメトキシピリジン−２−イル）メチルスルホ］−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾフロ［５，６−ｄ］イミダゾール（１．４３ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、ｍ−ＣＰＢＡ（０．７２ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を使用して、生成物を得た（１．４３ｇ、９５．４％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，６００ＭＨｚ）δ：３．３２（２Ｈ，ｔ）、３．８８（３Ｈ，ｓ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）、４．６４（３Ｈ，ｍ）、４．８５（１Ｈ，ｄ）、６．８４（２Ｈ，ｍ）、７．５９（１Ｈ，ｓ）、８．２４（１Ｈ，ｄ）、１１．６０（１Ｈ，ｂ）。
【０１６０】
手順１０：化合物４のナトリウム塩の作製
【化５９】
【０１６１】
実施例１の手順１０を参照し、２−［（３，４−ジメトキシピリジン−２−イル）メチルスルホ］−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾフロ［５，６−ｄ］イミダゾール（１．４４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、０．１ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ）を使用し、生成物を得た（０．９８ｇ、６８．７％）。
分子式：Ｃ17Ｈ16Ｎ3ＮａＯ4Ｓ；分子量：３８１．３８；ＭＳ：３６０（Ｍ＋Ｈ+）
【０１６２】
実施例５：２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−３，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｅ］インダゾール（化合物５）の作製
手順１：５−アミノインダゾールの作製
【化６０】
【０１６３】
実施例１の手順６を参照し、５−ニトロインダゾール（５．０ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１．２ｇ）を使用して、生成物を得た（２．６ｇ、６２．６％）。
【０１６４】
手順２：５−アセチルアミノインダゾールの調製
【化６１】
【０１６５】
実施例１の手順３を参照し、５−アミノインダゾール（５ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）及びＡｃ2Ｏ（５ｍＬ）を使用し、濃縮して得た粗生成物を直接次の反応に使用した。
【０１６６】
手順３：４−ニトロ−５−アセチルアミノインダゾールの作製
【化６２】
【０１６７】
実施例１の手順４を参照し、５−アセチルアミノインダゾール（６ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）、ＨＮＯ3（２．０ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を使用して、生成物を得た（６．９ｇ、９１．７％）。
【０１６８】
手順４：４−ニトロ−５−アミノインダゾールの作製
【化６３】
【０１６９】
実施例１の手順５を参照し、４−ニトロ−５−アセチルアミノインダゾール（６．９ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）、２ｍｏｌ／ＬのＨ2ＳＯ4溶液（２００ｍＬ）を使用して、生成物を得た（４．０ｇ、７３．６％）。
【０１７０】
手順５：４，５−ジアミノインダゾールの作製
【化６４】
【０１７１】
実施例１の手順６を参照し、４−ニトロ−５−アミノインダゾール（２．５ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（０．２５ｇ）を使用して、生成物を得た（１．４ｇ、６５．５％）。
【０１７２】
手順６：２−メルカプト−１Ｈ，６Ｈ−イミダゾール［４，５−ｅ］インダゾールの作製
【化６５】
【０１７３】
実施例１の手順７を参照し、４，５−ジアミノインダゾール（２．０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、エチルキサントゲン酸カリウム（３．２ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を使用して、生成物を得た（１．５ｇ、５９．２％）。
【０１７４】
手順７：２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルホ］−３，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｅ］インダゾールの作製
【化６６】
【０１７５】
実施例１の手順８を参照し、２−メルカプト−１Ｈ，６Ｈ−イミダゾール［４，５−ｅ］インダゾール（１．５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（０．７８ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）、２−（クロロメチル）−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン（１．８ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を使用して、生成物を得た（１．８ｇ、５９．４％）。
【０１７６】
手順８：化合物５の作製
【化６７】
【０１７７】
実施例１の手順９を参照し、２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルホ］−３，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｅ］インダゾール（１．８ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、ｍ−ＣＰＢＡ（０．８１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を使用して、生成物を得た（１．７ｇ、９２．８％）。
分子式：Ｃ19Ｈ21Ｎ5Ｏ3Ｓ；分子量：３９９．４７；ＭＳ：４００（Ｍ＋Ｈ+）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：２．０５（２Ｈ，ｍ）、２．２２（３Ｈ，ｓ）、３．３５（３Ｈ，ｓ）、３．５０（２Ｈ，ｔ）、４．０５（２Ｈ，ｔ）、４．８５（２Ｈ，ｄｄ）、６．６９（１Ｈ，ｄ）、７．８６（１Ｈ，ｄ）、７．５２（１Ｈ，ｄ）、８．３３（１Ｈ，ｄ）、８．７２（１Ｈ，ｓ）、１２．８９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、１３．２９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。
【０１７８】
実施例６：２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］ベンズイミダゾール（化合物６）の作製
手順１：６−アセチルアミノ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサンの作製
【化６８】
【０１７９】
６−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン（９ｇ、６０ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（１５０ｍＬ）を室温で３時間撹拌し、氷に入れ、ジクロロメタン（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、生成物を得た（１０．６ｇ、９１％）。
【０１８０】
手順２：６−アセチルアミノ−７−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサンの作製
【化６９】
【０１８１】
０℃で、手順１で得られた生成物（１２．５ｇ、６５ｍｍｏｌ）を酢酸（１００ｍＬ）に溶解させ、濃ＨＮＯ3（１００ｍＬ）を滴加し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を氷水に入れ、ＮａＯＨ溶液を加えｐＨが８〜９となるように調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、生成物を得た（１３ｇ、８４％）。
【０１８２】
手順３：６−アミノ−７−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサンの作製
【化７０】
【０１８３】
手順２で得られた生成物（１３ｇ、５５ｍｍｏｌ）に、２ｍｏｌ／ＬのＨ2ＳＯ4溶液（５００ｍＬ）を加え、還流させながら６時間撹拌した。熱源を取り外し、反応混合物を０℃まで冷却し、濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮し、生成物を得た（８．４ｇ、７９％）。
【０１８４】
手順４：６，７−ジアミノ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサンの作製
【化７１】
【０１８５】
手順３で得られた生成物（８．２ｇ、４２ｍｍｏｌ）を無水メタノール（３００ｍＬ）に溶解させ、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．８ｇ）を水素ガス圧下で加え、１８時間反応させた。触媒を濾過によって除去し、濾液を減圧濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮し、生成物を得た（５ｇ、７２％）。
【０１８６】
手順５：７−メルカプト−６Ｈ−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化７２】
【０１８７】
手順４で得られた生成物（５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を無水メタノール（３００ｍＬ）に溶解させた。エチルキサントゲン酸カリウム（７．１ｇ、４５ｍｍｏｌ）を加え、５時間撹拌した。溶媒を除去し、水及び濃塩酸を加え、反応混合物をｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせた後、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮し、生成物を得た（４．３ｇ、６９％）。
【０１８８】
手順６：２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルホ］−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］ベンズイミダゾールの作製
【化７３】
【０１８９】
手順５の生成物（４．３ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（２．１ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）を、アセトン（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）に溶解させ、撹拌し、１５〜２０℃で２−（クロロメチル）−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン（５．５ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）及び水（２０ｍＬ）の溶液を滴加した。２５℃〜３０℃で濾過した後、得られた残留物をアセトン及び水（ｖ：ｖ＝１：１）で洗浄し、乾燥させ、生成物を得た（５ｇ、６０％）。
【０１９０】
手順７：化合物６の作製
【化７４】
【０１９１】
手順６で得られた生成物（３ｇ、７．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解させ、撹拌し、ｍ−クロロ−過安息香酸ｍ−ＣＰＢＡ（１．２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を−５０℃で１．５時間以内に３回に分けて加えた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3に入れ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせた後、食塩水で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を得た（２．８ｇ、８９％）。
【０１９２】
手順８：化合物６のナトリウム塩の作製
【化７５】
【０１９３】
手順７で得られた生成物（１３ｇ、５５ｍｍｏｌ）を０．１ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ）に入れ、室温で１時間撹拌した。ジクロロメタンで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製し、生成物を得た（０．５ｇ、３９％）。
分子式：Ｃ20Ｈ22Ｎ3ＮａＯ5Ｓ；分子量：４３９．４６；ＭＳ：４１８（Ｍ＋Ｈ+）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：２．０８（２Ｈ，ｍ）、２．１９（３Ｈ，ｓ）、３．３６（３Ｈ，ｓ）、３．５５（２Ｈ，ｔ）、４．１０（２Ｈ，ｔ）、４．３０（４Ｈ，ｔ）、４．６６（１Ｈ，ｄ）、４．７８（１Ｈ，ｄ）、６．７４（１Ｈ，ｄ）、７．１０（１Ｈ，ｓ）、７．１３（１Ｈ，ｓ）、８．３１（１Ｈ，ｄ）。
【０１９４】
実施例７：２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［５，４−ｆ］ベンゾ［ｄ］イミダゾール（化合物７）の作製
手順１：５，６−ジニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの作製
【化７６】
【０１９５】
ベンズイミダゾール（５ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）を３５ｍＬの酢酸に溶解させ、１／４の濃ＨＮＯ3（０．９ｍＬ、４５．４ｍｍｏｌ）を滴加した。初めに、反応物を７０℃に加熱した後、残りのＨＮＯ3を添加した。３０分後に、反応物を冷却し、氷水に入れ、Ｎａ2ＣＯ3で中和した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を得た（１．４ｇ、１５．７％）。
【０１９６】
手順２：５，６−ジアミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの作製
【化７７】
【０１９７】
手順１で得られた生成物（２．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（０．５ｇ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させ、Parrの水素化装置内、室温及び水素ガス圧下で反応させた。触媒を濾過によって除去し、濾液を減圧濃縮した。酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮し、生成物を得た（１．２ｇ、６６．７％）。
【０１９８】
手順３：２−メルカプト−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［５，４−ｆ］ベンゾ［ｄ］イミダゾールの作製
【化７８】
【０１９９】
手順２で得られた生成物（２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を無水エタノール（５０ｍＬ）に溶解させた。エチルキサントゲン酸カリウム（３．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、５時間撹拌した。溶媒を除去し、水及び濃塩酸を添加し、反応混合物をｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮し、生成物を得た（１．４ｇ、５３．４％）。
【０２００】
手順４：２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルホ］−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［５，４−ｆ］ベンゾ［ｄ］イミダゾールの作製
【化７９】
【０２０１】
手順３で得られた生成物（１．３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（０．６８ｇ、１７ｍｍｏｌ）を、アセトン（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に溶解させ、撹拌し、２−（クロロメチル）−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン（１．６ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。濾過し、得られた残留物をアセトンと水（ｖ：ｖ＝１：１）で洗浄し、乾燥させ、生成物を得た（１．４ｇ、５１．９％）。
【０２０２】
手順５：化合物７の作製
【化８０】
【０２０３】
手順４で得られた生成物（１．４ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃で撹拌し、ｍ−クロロ−過安息香酸ｍ−ＣＰＢＡ（０．６３ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を１時間以内に３回に分けて添加した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3に加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を得た（１．３ｇ、９０．６％）。
分子式：Ｃ19Ｈ21Ｎ5Ｏ3Ｓ；分子量：３９９．４７；ＭＳ：４００（Ｍ＋Ｈ+）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ：１．９８（２Ｈ，ｍ）、２．１７（３Ｈ，ｓ）、３．２５（３Ｈ，ｓ）、３．４８（２Ｈ，ｔ）、４．１０（２Ｈ，ｔ）、４．５３（１Ｈ，ｄ）、４．８０（１Ｈ，ｄ）、６．９４（１Ｈ，ｄ）、７．６５（２Ｈ，ｓ）、８．０８（１Ｈ，ｓ）、８．２８（１Ｈ，ｄ）、１２．９（１Ｈ，ｓ）、１３．２（１Ｈ，ｓ）。
【０２０４】
実施例８：２−［（３，５−ジメチル−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル−スルフィニル］−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［５，４−ｆ］ベンゾ［ｄ］イミダゾール（化合物８）の作製
手順１〜３は、実施例７の手順１〜３を参照して行った。
【０２０５】
手順４：２−［（３，５−ジメチル−４−メトキシピリジン−２−イル）メチルスルホ］−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［５，４−ｆ］ベンゾ［ｄ］イミダゾールの作製
【化８１】
【０２０６】
実施例７の手順４を参照し、２−メルカプト−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［５，４−ｆ］ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１．３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（０．６８ｇ、１７ｍｍｏｌ）、２−（クロロメチル）−４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン（１．３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を使用して、生成物を得た（１．５ｇ、５６．７％）。
【０２０７】
手順５：化合物８の作製
【化８２】
【０２０８】
実施例７の手順５を参照し、２−［（３，５−ジメチル−４−メトキシピリジン−２−イル）メチルスルホ）−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［５，４−ｆ］ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１．２ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、ｍ−ＣＰＢＡ（０．６３ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を使用して、生成物を得た（１．２ｇ、８９．４％）。
分子式：Ｃ17Ｈ17Ｎ5Ｏ2Ｓ；分子量：３５５．４１；ＭＳ：３５６（Ｍ＋Ｈ+）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ：２．１５（３Ｈ，ｓ）、２．１８（３Ｈ，ｓ）、３．６６（３Ｈ，ｓ）、４．７５（２Ｈ，ｄｄ）、７．５８〜７．８９（２Ｈ，ｍ）、８．１０（１Ｈ，ｓ）、８．２９（１Ｈ，ｓ）、１２．４０（１Ｈ，ｓ）、１３．３０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。
【０２０９】
実施例９：２−［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［５，４−ｆ］ベンゾ［ｄ］イミダゾール（化合物９）の作製
手順１〜３は、実施例７の手順１〜３を参照して行った。
【０２１０】
手順４：２−［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］メチルスルホ］−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［５，４−ｆ］ベンゾ［ｄ］イミダゾールの作製
【化８３】
【０２１１】
実施例７の手順４を参照し、２−メルカプト−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［５，４−ｆ］ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１．３ｇ，６．８ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（０．６８ｇ、１７ｍｍｏｌ）、２−（クロロメチル）−３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン（１．６ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を使用して、生成物を得た（１．５ｇ、５４．９％）。
【０２１２】
手順５：化合物９の作製
【化８４】
【０２１３】
実施例７の手順５を参照し、２−［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］メチルスルホ］−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［５，４−ｆ］ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１．４ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、ｍ−ＣＰＢＡ（０．６３ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を使用して、生成物を得た（１．３ｇ、８８．６％）。
分子式：Ｃ17Ｈ14Ｆ3Ｎ5Ｏ2Ｓ；分子量：４０９．３９；ＭＳ：４１０（Ｍ＋Ｈ+）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ：２．１６（３Ｈ，ｓ）、４．８０（２Ｈ，ｄｄ）、４．９１（２Ｈ，ｔ）、７．０５（１Ｈ，ｄ）、７．６０〜７．７９（２Ｈ，ｍ）、８．２５（１Ｈ，ｄ）、８．２６（１Ｈ，ｓ）、１２．３（１Ｈ，ｄ）、１３．３（１Ｈ，ｍ）。
【０２１４】
実施例１０：２−［（３，４−ジメトキシピリジン−２−イル）メチルスルフィニル］−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［５，４−ｆ］ベンゾ［ｄ］イミダゾール（化合物１０）の作製
手順１〜３は、実施例７の手順１〜３を参照して行った。
【０２１５】
手順４：２−［（３，４−ジメトキシピリジン−２−イル）メチルスルホ］−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［５，４−ｆ］ベンゾ［ｄ］イミダゾールの作製
【化８５】
【０２１６】
実施例７の手順４を参照し、２−メルカプト−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［５，４−ｆ］ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１．３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（０．６８ｇ、１７ｍｍｏｌ）、２−クロロメチル−３，４−ジメトキシピリジン（１．３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を使用して、生成物を得た（１．５ｇ、６４．７％）。
【０２１７】
手順５：化合物１０の作製
【化８６】
【０２１８】
実施例７の手順５を参照し、２−（３，４−ジメトキシピリジン−２−イル）メチルスルホ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［５，４−ｆ］ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１．２ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、ｍ−ＣＰＢＡ（０．６３ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を使用して、生成物を得た（１．２ｇ、９４．６％）。
分子式：Ｃ16Ｈ15Ｎ5Ｏ3Ｓ；分子量：３５７．３９；ＭＳ：３５８（Ｍ＋Ｈ+）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ：３．７５（３Ｈ，ｓ）、３．８８（３Ｈ，ｓ）、４．６６（２Ｈ，ｄｄ）、７．０９（１Ｈ，ｓ）、７．７２（１Ｈ，ｓ）、７．６６（１Ｈ，ｓ）、８．１４（１Ｈ，ｓ）、８．２５（１Ｈ，ｓ）、１２．３２（１Ｈ，ｓ）、１３．３４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。
【０２１９】
実施例１１：６−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール（化合物１１）の作製
手順１：５，６−ジニトロインダゾールの作製
【化８７】
【０２２０】
実施例７の手順１を参照し、６−ニトロインダゾール（５ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）、３５ｍＬの酢酸、濃ＨＮＯ3（３．６ｍＬ、１８１．６ｍｍｏｌ）を使用して、生成物を得た（１．８ｇ、２８．６％）。
【０２２１】
手順２：５，６−ジアミノインダゾールの作製
【化８８】
実施例７の手順２を参照し、５，６−ジニトロインダゾール（５．０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を使用して、生成物を得た（２．４ｇ、６６．７％）。
【０２２２】
手順３：６−メルカプト−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インダゾールの作製
【化８９】
【０２２３】
実施例７の手順３を参照し、５，６−ジアミノインダゾール（２．４ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、エチルキサントゲン酸カリウム（４．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）を使用して、生成物を得た（１．９ｇ、６２．８％）。
【０２２４】
手順４：６−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルホ］−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｆ］インダゾールの作製
【化９０】
【０２２５】
実施例７の手順４を参照し、６−メルカプト−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール（１．３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（０．６８ｇ、１７ｍｍｏｌ）、２−（クロロメチル）−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン（１．６ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を使用して、生成物を得た（１．５ｇ、５７．５％）。
【０２２６】
手順５：化合物１１の作製
【化９１】
【０２２７】
実施例７の手順５を参照し、６−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルホ］−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール（１．５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、ｍ−ＣＰＢＡ（０．６３ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を使用して、生成物を得た（１．４ｇ、９２．５％）。
分子式：Ｃ19Ｈ21Ｎ5Ｏ3Ｓ；分子量：３９９．４７；ＭＳ：４００（Ｍ＋Ｈ+）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ：１．９８（２Ｈ，ｍ）、２．１７（３Ｈ，ｓ）、３．２５（３Ｈ，ｓ）、３．４９（２Ｈ，ｔ）、４．０９（２Ｈ，ｔ）、４．７１（１Ｈ，ｄ）、４．８０（１Ｈ，ｄ）、６．９３（１Ｈ，ｄ）、７．５２（１Ｈ，ｓ）、８．０７（１Ｈ，ｓ）、８．１８（１Ｈ，ｓ）、８．２８（１Ｈ，ｄ）、１２．８３（１Ｈ，ｓ）；１３．２８（１Ｈ，ｓ）。
【０２２８】
上記の方法を用いて以下の化合物も作製した：
【０２２９】
【表２−１】
【表２−２】
【表２−３】
【０２３０】
実施例１２：（Ｓ）−２−［［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾフロ［５，６−ｄ］イミダゾール（化合物２９）の作製
【化９２】
【０２３１】
２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルホ］−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾフロ［５，６−ｄ］イミダゾール（実施例１の手順８で得られた化合物）（４８ｇ、１２５ｍｍｏｌ）、トルエン（３００ｍＬ）、Ｄ−（−）−酒石酸ジエチル（３２．３ｍＬ、１８８ｍｍｏｌ）、テトライソプロピルチタネート（２２．２ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）、及び脱イオン水（０．８ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）の混合物を５５℃で１時間撹拌し、１０℃まで冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．９ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）を加えた後、クミルヒドロペルオキシド（２３．３ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）を反応溶液に滴加し、１２時間撹拌した。アンモニア水（１２．５％）で抽出し、水相を氷酢酸でｐＨ＝８に調整し、濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、再結晶させ、生成物を得た（１４ｇ、２８％）。
【０２３２】
実施例１３：（Ｒ）−２−［［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジル］メチル］−スルフィニル］−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾフロ［５，６−ｄ］イミダゾール（化合物３０）の作製
ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ−Ｈを分析カラムとして使用した（固定相としてシリカ表面をアミロース−トリ｛（Ｓ）−α−トリルフェニルカルバメート｝でコーティングした）。移動相はｎ−ヘキサン−エタノール−ジエチルアミン（５０：５０：０．１）（ｖ／ｖ／ｖ）とした。化合物１の分割によって化合物２９及び化合物３０が得られた。
【０２３３】
実施例１４：（Ｒ）−２−［［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジル］メチル］−スルフィニル］−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾフロ［５，６−ｄ］イミダゾールナトリウム（化合物３０のナトリウム塩）の作製
手順１：５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフランの作製
【化９３】
【０２３４】
２，３−ジヒドロベンゾフラン（３６ｇ、０．３ｍｏｌ）を氷酢酸（１００ｍＬ）に加え、６５℃に加熱した後、濃硝酸（２５ｍＬ、０．３６ｍｏｌ）を滴加し、反応溶液の温度を６５℃〜７５℃に調節した。滴加終了後に更に３０分間撹拌した。室温まで冷却し、濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、生成物を得た（２２ｇ、４４．４％）。
【０２３５】
手順２：５−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾフランの作製
【化９４】
【０２３６】
手順１で得られた生成物（１５ｇ、９１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／ｃ（１．５ｇ）、及び無水エタノール（５０ｍＬ）の混合物を５０℃及び２ＭＰａの水素ガス下で３時間反応させ、濾過し、濃縮し、生成物を得た（１１．２ｇ、９１．１％）。
【０２３７】
手順３：５−アミノ−６−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフランの作製
【化９５】
【０２３８】
室温で、無水酢酸（１０．３ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を手順２で得られた生成物（１２ｇ、８９ｍｍｏｌ）と酢酸エチル（８０ｍＬ）の溶液に滴加し、滴加終了後、更に無水酢酸（１９ｍＬ）を加え、０．５時間撹拌した。次いで、濃硝酸（７．６ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を上記の反応溶液に滴加し、室温まで冷却し、濾過して固体を得た。この固体と塩酸（２０ｍＬ）及び無水エタノール（４０ｍＬ）の反応混合物を４時間還流させ、室温まで冷却し、濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、生成物を得た（９．８ｇ、６１．３％）。
【０２３９】
手順４：２−メルカプト−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾフロ［５，６−ｄ］イミダゾールの作製
【化９６】
【０２４０】
手順３で得られた生成物（３６ｇ、０．２ｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（３．６ｇ）、及び無水エタノール（１００ｍＬ）を水素化反応ケトルに加え、５０℃、４ＭＰａの水素ガス圧下で２時間反応させ、濾過した。
【０２４１】
濾液及びエチルキサントゲン酸カリウム（３５．２ｇ、０．２２ｍｏｌ）の混合物を４時間還流させ、室温まで冷却し、濾過し、水及びエタノールで順に洗浄し、乾燥させ、生成物を得た（３４ｇ、８８．５％）。
【０２４２】
手順５：２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジル］メチルスルホ］−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾフロ［５，６−ｄ］イミダゾールの作製
【化９７】
【０２４３】
２−クロロメチル−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン塩酸塩（２６．６ｇ、０．１ｍｏｌ）及び無水メタノール（１００ｍＬ）の溶液を、手順４で得られた生成物（１９．２ｇ、０．１ｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（８ｇ、０．２ｍｏｌ）、及び無水メタノール（１００ｍＬ）の混合物に滴加し、滴加終了後に更に３時間撹拌した。次いで濃縮し、濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、再結晶させ、生成物を得た（２７ｇ、７０．１％）。
【０２４４】
手順６：（Ｒ）−２−［［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾフロ［５，６−ｄ］イミダゾール（化合物３０）の作製
【化９８】
【０２４５】
手順５で得られた生成物（４８ｇ、１２５ｍｍｏｌ）、トルエン（３００ｍＬ）、Ｌ−（＋）−酒石酸ジエチルエステル（３２．３ｍＬ、１８８ｍｍｏｌ）、テトライソプロピルチタネート（２２．２ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）、及び脱イオン水（０．８ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）の混合物を５５℃で１時間撹拌し、１０℃まで冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．９ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）を加えた後、クミルヒドロペルオキシド（２３．３ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）を反応溶液に滴加し、１２時間撹拌し、アンモニア水（１２．５％）で抽出し、水相を氷酢酸でｐＨ＝８に調整し、濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、再結晶させ、生成物を得た（１４ｇ、２８％）。
【０２４６】
手順７：（Ｒ）−２−［［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾフロ［５，６−ｄ］イミダゾールナトリウムの作製
【化９９】
【０２４７】
４０℃で、手順６で得られた生成物（１０ｇ、２５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解させた後、水酸化ナトリウムの水溶液（２．１ｇ、４７％）を滴加した。滴加終了後に３０分間撹拌し、室温まで冷却し、更に１時間撹拌し、０℃で２時間静置し、濾過し、エチルエーテルで洗浄し、真空下、４０℃で乾燥させ、生成物を得た（９．５ｇ、９０．０％）。
分子式：Ｃ20Ｈ22Ｎ3ＮａＯ4Ｓ；分子量：４２３．４６；ＭＳ：４０２（Ｍ＋Ｈ+）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．９８（２Ｈ，ｍ）、２．１５（３Ｈ，ｓ）、３．１８（２Ｈ，ｔ）、３．２５（３Ｈ，ｓ）、３．４８（２Ｈ，ｔ）、４．０９（２Ｈ，ｔ）、４．３７（１Ｈ，ｄ）、４．４４（２Ｈ，ｔ）、４．７２（１Ｈ，ｄ）、６．７５（１Ｈ，ｓ）、６．９２（１Ｈ，ｄ）、７．２７（１Ｈ，ｓ）、８．２７（１Ｈ，ｄ）。
【０２４８】
実験例１：幽門結紮ラットにおける本発明の化合物の胃酸抑制効果
１．実験材料
実験動物：６週齢のWistarラット、雄性、１４０ｇ〜１８０ｇ。
実験試料：構造式及び化学名を表１に示した本発明の化合物の一部。構造式を「背景技術」の項に示した化合物８１を対照化合物として使用した。試験前に、これらの化合物を生理食塩水に溶解させた。
【０２４９】
２．実験方法
各群のラットを給水制限せずに４８時間絶食させた後、エーテルで麻酔し、剣状突起下より腹部正中線で切開し胃壁を露出させた。縫合糸で幽門を結紮し、すぐに十二指腸より薬物を投与した。ここで、溶媒群には生理食塩水を２ｍＬ／ｋｇで投与し、試料群には対応する試験試料を２０ｍｇ／ｋｇで投与した。動物を６時間後に処分し、腹壁を切開し、食道を横隔膜筋近傍で結紮し、全胃を摘出し、洗浄して血液を除去し、胃内容物を放出させ、胃酸の酸性度をｐＨ試験紙で試験した後、胃内容物を３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。上清の容量を計量した後１ｍLを取り、フェノールフタレインを指示薬として０．０１ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨ溶液で滴定し、ＮａＯＨの容量を記録し、胃液の総酸性度及び総酸分泌量を算出した。
胃液の総酸性度（ｍｍｏｌ／Ｌ）＝ＮａＯＨ溶液の消費容量（ｍＬ）×０．０１ｍｏｌ／Ｌ（ＮａＯＨの濃度）／１ｍＬ（上清の容量）×１０００
１時間の総酸分泌量（ｍｍｏｌ／時間）＝総酸性度（ｍｍｏｌ／Ｌ）×胃液容量（ｍＬ）／６時間／１０００
【０２５０】
３．実験結果
実験結果は平均値±標準偏差の形で示し、データはｔ−検定で処理する。具体的な試験結果を表３に示す。
【０２５１】
【表３】
【０２５２】
４．結論
溶媒群に比べ、本発明の化合物１の群では、胃酸の酸性度及びｐＨ値が顕著に増大され、胃液容量、胃液の総酸性度、総酸分泌量が減少又は顕著に減少され、本発明の化合物１が幽門結紮ラットにおける胃酸分泌に対する顕著な抑制効果を有する。化合物６の群及び化合物８の群では、幽門結紮ラットにおける胃酸分泌に対する抑制効果を示さない。
【０２５３】
５．実験例１を参照して、本発明の化合物を３０ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、溶媒群には同じ容量の溶媒（２ｍＬ／ｋｇ）を投与した。試験結果を表４に示す。
【０２５４】
【表４】
【０２５５】
結論：本発明の化合物１、化合物２９及び化合物３０は、幽門結紮ラットにおける胃液のｐＨ値を有意に増大させ、胃液の総酸性度及び総酸分泌量を有意に減少させ、且つ化合物３０は胃液の総酸性度及び総酸分泌量を減少させる面においては化合物２９よりも優れている。
【０２５６】
６．実験例１を参照して、本発明の化合物、対照の化合物８１を２０ｍｇ／ｋｇの用量でそれぞれ投与し、溶媒群には同じ容量の溶媒（２ｍＬ／ｋｇ）を投与した。試験結果を表５に示す。
【０２５７】
【表５】
【０２５８】
結論：本発明の化合物１は、幽門結紮ラットにおける総酸性度を顕著に増大させ、対照の化合物８１の群と比較して有意な差を有する。
【０２５９】
実験例２：ラットにおける逆流性食道炎に対する本発明の化合物の効果
１．実験方法：
雌雄が半分ずつのWistarラットを給水制限せずに２６時間を絶食させ、１つの群につき６匹のラットで無作為に化合物１の群、化合物６の群、対照の化合物８１の群、及びコントロール群に分けた。ラットをエーテルで麻酔し、腹壁を切開し、幽門を結紮し、腺胃と前胃との間の部分も結紮した。結紮後、すぐに十二指腸より薬物を投与した。試料群には試料を２０ｍｇ／ｋｇで投与し、コントロール群には同じ容量の溶媒を投与した。その後腹部を閉じた。ラットを絶食ケージに戻し、５時間絶食及び絶水した後、空気塞栓によって処分した。胃及び食道を一緒に摘出し、食道内を１％ホルムアルデヒドで１時間固定した後、食道の損傷を観察した。
【０２６０】
２．食道炎指数の観察
総食道面積に対する食道炎損傷面積の割合を食道炎指数として使用した。損傷なしを０点、１％〜２５％の損傷面積を１点、２５％〜５０％の損傷面積を２点、５０％〜７５％の損傷面積を３点、７５％を超える損傷面積又は穿孔を４点とした。
【０２６１】
３．分析方法及び結果
実験結果は平均値±標準偏差の形で示し、食道炎指数データはマンホイットニーＵ検定を行った。
【０２６２】
【表６】
【０２６３】
【表７】
【０２６４】
４．結論
コントロール群に比べ、本発明の化合物１の群では食道炎指数が有意に減少され（Ｐ＜０．０１）、本発明の化合物１が食道に対して優れた保護効果を有することが示された。対照の化合物８１の群及び本発明の化合物６の群は、コントロール群に比べ、Ｐ＞０．０５であり、統計学的に有意性を示さず、対照の化合物８１及び本発明の化合物６がラットにおける逆流性食道炎に対する保護効果を有しないことが示される。
【０２６５】
実験例３：ラットにおける本発明の化合物のｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態試験
１．実験材料
実験動物：雄性のWistarラット、１つの化合物につきラット６匹、体重１８０ｇ〜２２０ｇ、山東大学から購入した。
【表８】
実験試料：各々上記の実施例の方法に従って調製し、試験前に生理食塩水に溶解させた本発明の化合物１、化合物２９及び化合物３０。
【０２６６】
２．実験方法
投与：静注（Ｉ．Ｖ）に関しては、化合物１、化合物２９、化合物３０を５ｍｇ／ｋｇの用量、２ｍＬ／ｋｇの容量で投与した。胃内投与（Ｐ．Ｏ）に関しては、化合物１、化合物２９、化合物３０を５ｍｇ／ｋｇの用量、２ｍＬ／ｋｇの容量で投与した。投与前にラットを給水制限せずに１２時間絶食させ、投与より４時間後に給餌した。
血液採取：薬物投与後０時間、０．０８３時間、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、８時間、２４時間の各々のタイムポイントで、約１５０μＬの全血を採取し、低温高速遠心機を用いて４℃及び８０００ｒｐｍで６分間遠心分離し、分離した血漿を凍結し、冷蔵庫内に−８０℃で保管した。
血漿試料の分析：化合物１、化合物２９、化合物３０に関しては、５０μＬの血漿を取り、１２０μＬの内部標準溶液（トルブタミド、５ｎｇ／ｍＬのＭｅＯＨ溶液）を加え、１５００ｒｐｍで２分間ボルテックス処理した後、１４０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上清を採取し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いて分析した。
計算式：絶対的バイオアベイラビリティＦ％＝［ＡＵＣ］INF(PO)×用量(IV)／［ＡＵＣ］INF(IV)×用量(PO)
【０２６７】
３．実験結果
実験結果を表８及び表９に示す。
【０２６８】
【表９】
【０２６９】
【表１０】
【０２７０】
ここで、ＡＵＣINFは薬物血中濃度−時間曲線下面積0→∞を表し、Ｃmaxはピーク薬物血中濃度を表し、Ｔmaxはピーク薬物血中濃度に到達する時間を表し、Ｆ％は絶対的バイオアベイラビリティを表し、ＣＬはクリアランス速度を表し、Ｖｓｓは見掛けの分布容量を表し、Ｔ1/2は半減期を表す。
【０２７１】
４．結論
化合物１、化合物２９及び化合物３０が優れたｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態特性を有することが表８及び表９から明らかである。
【０２７２】
調製例：本発明の化合物の腸溶コーティング錠剤の製造
錠剤コアの処方：
【０２７３】
【表１１】
【０２７４】
分離コーティングの処方：
成分 質量百分率
胃溶性フィルムコーティングプレミックス（１７Ｂ６８９６６） ７．５％
エタノール ７７．９％
精製水 １４．６％
【０２７５】
腸溶性フィルムコーティングの処方：
成分 質量百分率
腸溶性フィルムコーティングプレミックス（９４Ｏ６８００００） ７．６％
エタノール ９２．４％
【０２７６】
製造方法：
（１）化合物３０のナトリウム塩及びマンニトールを取り、個別に粉砕し、篩に通す；
（２）粉砕した化合物３０のナトリウム塩及び酸化マグネシウムを処方に従って秤量し、混合し、篩に通す；
（３）マンニトールと架橋ポビドン（ＸＬ−１０）又は架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムを処方に従って秤量し、均一に混合し、５％（ｗ／ｗ）のポビドンＫ３０の無水エタノール溶液を加えて混合し、湿顆粒を造粒する；
（４）湿顆粒を乾燥する；
（５）整粒する；
（６）ステアリン酸マグネシウムと架橋ポビドン（ＸＬ−１０）を加え、全体を均一に混合する；
（７）半完成品を検査する；
（８）打錠する；
（９）錠剤を乾燥する；
（１０）分離コーティングをする；
（１１）腸溶性コーティングをする；
（１２）完成品を乾燥し、包装する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬化合物の技術分野に属し、具体的にはベンズイミダゾール誘導体、その立体異性体、溶媒和物、又は薬学的に許容可能な塩に関する。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、これらの化合物を作製する方法、並びに消化性潰瘍、潰瘍出血、及び胃酸関連疾患の予防及び／又は治療の薬剤の製造におけるこれらの化合物の使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
消化器系の疾患はよく見られる疾患であり、中でも消化性潰瘍の罹患率は総人口の約１０％〜１２％を占める。胃酸が消化性潰瘍の主な原因である。初期の治療法としては主に胃酸を中和して症状を緩和する制酸薬（例えば、炭酸水素ナトリウム、水酸化アルミニウム等）が用いられた。１９７０年代以来、Ｈ2受容体遮断薬、プロトンポンプ阻害薬等の胃酸分泌抑制薬の発見が消化性潰瘍の治療に新しい時代をもたらした。これらの薬物は、壁細胞の頂上膜を構成する細胞内細管及び細胞質中の細管小胞にあるＨ+，Ｋ+−ＡＴＰ酵素の阻害を不可逆的に誘導することにより、効果的に胃液分泌を阻害し、速やかな効果発見及び高い潰瘍治癒率という特徴があるため、外科手術の割合が大幅に低減された。
【０００３】
特許文献１は、式Ａの化合物、すなわちオメプラゾールを開示している。
【化１】
【０００４】
オメプラゾールは最初に市販されたプロトンポンプ阻害薬であり、抗潰瘍薬市場においてＨ2受容体拮抗薬と競り合い、徐々に有利になり、その独特な治療効果により１９９６年には一番の売れ筋の薬物となり、数年間連続で首位をキープした。オメプラゾールに続いて、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、及びエソメプラゾールを含む多くの新しいプロトンポンプ阻害薬が相次いで市販された。
【０００５】
特許文献２は、式Ｂの化合物、すなわちラベプラゾールを開示している。
【化２】
【０００６】
ラベプラゾールは１９９７年に日本、２００１年に中国に市販された。その胃酸分泌抑制活性はｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてオメプラゾールの２〜１０倍であり、より迅速且つ顕著な治療効果を示す。ラベプラゾールは速やかに活性化され、５分以内に最大の酸抑制効果に達成することができるが、その作用持続時間はオメプラゾールより短い。
【０００７】
特許文献３は、以下の化合物８１を開示している：
【化３】
【０００８】
しかしながら、プロトンポンプ阻害薬は最も強い効果に達するのに比較的に長い時間がかかる。通常の治療用量では、最大の酸抑制効果に達するのに３〜５日間もかかる。また、これらの薬物は他の薬物と大きな相互作用を有し、薬物動態における個体差も大きい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第４２５５４３１号
【特許文献２】欧州特許第０２６８９５６号
【特許文献３】英国特許第２１７４９８８号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
したがって、速やかに効果が発現できる、優れた酸抑制効果が有する且つ他の薬物との相互作用と個体差がより小さい新しいプロトンポンプ阻害薬の開発が依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、大量の実験により、胃酸分泌に対して良好な阻害効果を有するプロトンポンプ阻害薬群を見出した。
【００１２】
一態様では、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、溶媒和物または薬学的に許容可能な塩である。
【００１３】
【化４】
【００１４】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4はそれぞれ独立した水素原子、Ｃ1~6アルキル、Ｃ1~6アルコキシル、Ｃ1~6アルコキシル−Ｃ1~6アルキル、Ｃ1~6アルコキシル−Ｃ1~6アルコキシル、ハロＣ1~6アルキル、ハロＣ1~6アルコキシル、Ｃ1~6アルキルアミノ、ジ（Ｃ1~6アルキル）アミノ、Ｃ1~6アルキルカルボニル、Ｃ1~6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1~6アルキルオキシカルボニル、フェニル、フェニル−Ｃ1~6アルキル、フェニル−Ｃ1~6アルコキシル、又はフェノキシであり、
Ｒ5は式
【００１５】
【化５】
【００１６】
を表し、
Ｒ6及びＲ7はそれぞれ独立した水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1~6アルキル、Ｃ1~6アルコキシ、Ｃ1~6アルコキシ−Ｃ1~6アルキル、Ｃ1~6アルコキシ−Ｃ1~6アルコキシ、ハロＣ1~6アルキル、ハロＣ1~6アルコキシ、Ｃ1~6アルキルアミノ、ジ（Ｃ1~6アルキル）アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1~6アルキル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ1~6アルキル、アミノ、アミノ−Ｃ1~6アルキル、Ｃ1~6アルキルカルボニル、Ｃ1~6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1~6アルキルオキシカルボニル、アミノスルホニル、カルバモイル、又はＣ1~6アルキルカルバモイルであり、
環Ａ及び環Ｂはそれぞれ独立した１〜３個の酸素原子、硫黄原子、及び／又は窒素原子を有する５〜７員の単環であり、該単環は任意の１〜４個のＲ8で置換されてもよく、
Ｒ8は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1~6アルキル、Ｃ1~6アルコキシ、Ｃ1~6アルコキシ−Ｃ1~6アルキル、Ｃ1~6アルコキシ−Ｃ1~6アルコキシ、ハロＣ1~6アルキル、ハロＣ1~6アルコキシ、Ｃ1~6アルキルアミノ、ジ（Ｃ1~6アルキル）アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1~6アルキル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ1~6アルキル、アミノ、アミノ−Ｃ1~6アルキル、Ｃ1~6アルキル−カルボニル、Ｃ1~6アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ1~6アルキル−オキシカルボニル、アミノスルホニル、カルバモイル、Ｃ1~6アルキル−カルバモイル、又はＣ1~6アルキルホルミルアミノであり、
ｎは１又は２であるが、
ただし、環Ａは
【００１７】
【化６】
【００１８】
ではなく、
ただし、環Ａが
【００１９】
【化７】
【００２０】
である場合、Ｒ8はハロゲン原子ではない）
【００２１】
この態様の１つの実施形態では、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、溶媒和物または薬学的に許容可能な塩である。
【００２２】
【化８】
【００２３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3がそれぞれ独立した水素原子、Ｃ1~4アルキル、Ｃ1~4アルコキシ、Ｃ1~4アルコキシ−Ｃ1~4アルキル、Ｃ1~4アルコキシ−Ｃ1~4アルコキシ、ハロＣ1~4アルキル、又はハロＣ1~4アルコキシであり、
Ｒ4が水素原子であり、
Ｒ5が式
【００２４】
【化９】
【００２５】
を表し、
Ｒ6及びＲ7がそれぞれ独立した水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ1~4アルキル、Ｃ1~4アルコキシ、Ｃ1~4アルコキシ−Ｃ1~4アルコキシ、フルオロ−Ｃ1~4アルキル、フルオロ−Ｃ1~4アルコキシ、Ｃ1~4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1~4アルキル）アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アミノスルホニル、カルバモイル、又はＣ1~4アルキル−カルバモイルであり、
環Ａ及び環Ｂがそれぞれ独立した１〜２個の酸素原子、硫黄原子、及び／又は窒素原子を有する５〜７員の単環であり、該単環は任意の１〜２個のＲ8で置換されてもよく、
Ｒ8が水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ1~4アルキル、Ｃ1~4アルコキシ、Ｃ1~4アルコキシ−Ｃ1~4アルキル、Ｃ1~4アルコキシ−Ｃ1~4アルコキシ、フルオロ−Ｃ1~4アルキル、又はフルオロ−Ｃ1~4アルコキシであり、
ｎが１であり、
ただし、環Ａは
【００２６】
【化１０】
【００２７】
ではなく、
ただし、環Ａが
【００２８】
【化１１】
【００２９】
である場合、Ｒ8はハロゲン原子ではない。）
【００３０】
この態様の別の実施形態では、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、溶媒和物または薬学的に許容可能な塩である。
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3がそれぞれ独立した水素原子、Ｃ1~4アルキル、Ｃ1~4アルコキシ、Ｃ1~4アルコキシ−Ｃ1~4アルキル、Ｃ1~4アルコキシ−Ｃ1~4アルコキシ、ハロＣ1~4アルキル、又はハロＣ1~4アルコキシであり、
Ｒ4が水素原子であり、
Ｒ5が式
【００３１】
【化１２】
【００３２】
を表し、
Ｒ6及びＲ7がそれぞれ独立した水素原子であり、
環Ａが１個の酸素原子を有する５員環であり、
ｎが１である。）
【００３３】
この態様の別の１つの実施形態では、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、溶媒和物または薬学的に許容可能な塩である。
（式中、Ｒ1がＣ1~4アルキル又はハロＣ1~4アルキルであり、
Ｒ2がＣ1~4アルコキシ、Ｃ1~4アルコキシ−Ｃ1~4アルキル、Ｃ1~4アルコキシ−Ｃ1~4アルコキシ、又はハロＣ1~4アルコキシであり、
Ｒ3及びＲ4がそれぞれ独立した水素原子であり、
Ｒ5が式
【００３４】
【化１３】
【００３５】
を表し、
Ｒ6及びＲ7がそれぞれ独立した水素原子であり、
環Ａが１個の酸素原子を有する５員環であり、
ｎが１である。）
【００３６】
この態様の別の１つの実施形態では、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、溶媒和物または薬学的に許容可能な塩である。
【００３７】
【化１４】
【００３８】
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3がそれぞれ独立した水素原子、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メトキシメトキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、エトキシメトキシ、２−エトキシエトキシ、３−エトキシプロポキシ、プロポキシメトキシ、メトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、エトキシメチル、２−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、プロポキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、又は２，２，２−トリフルオロエトキシであり、
Ｒ4が水素原子であり、
Ｒ5が
【００３９】
【化１５】
【化１６】
【００４０】
を表し、
ｎが１である。）
【００４１】
この態様の別の実施形態では、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、溶媒和物または薬学的に許容可能な塩である。
【００４２】
【化１７】
【００４３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3がそれぞれ独立した水素原子、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メトキシメトキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、エトキシメトキシ、２−エトキシエトキシ、３−エトキシプロポキシ、プロポキシメトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、又は２，２，２−トリフルオロエトキシであり、
Ｒ4が水素原子であり、
Ｒ5が
【００４４】
【化１８】
【化１９】
【００４５】
を表し、
ｎが１である。）
【００４６】
この態様の別の実施形態では、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、溶媒和物または薬学的に許容可能な塩である。
【００４７】
【化２０】
【００４８】
（式中、Ｒ1が水素原子、メチル、又はメトキシであり、
Ｒ2がメトキシ、３−メトキシプロポキシ、又は２，２，２−トリフルオロエトキシであり、
Ｒ3が水素原子、メチル、又はメトキシであり、
Ｒ4が水素原子であり、
Ｒ5が
【００４９】
【化２１】
【００５０】
を表し、
ｎが１である。）
【００５１】
この態様の別の実施形態では、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、溶媒和物または薬学的に許容可能な塩である。
【００５２】
【化２２】
【００５３】
（式中、Ｒ1がメチル、又はメトキシであり、
Ｒ2がメトキシ、３−メトキシプロポキシ、又は２，２，２−トリフルオロエトキシであり、
Ｒ3が水素原子、又はメチルであり、
Ｒ4が水素原子であり、
Ｒ5が
【００５４】
【化２３】
【化２４】
を表し、
ｎが１である。）
【００５５】
この態様の別の実施形態では、本発明の化合物は、下記の構造式を有する。
【化２５】
【００５６】
（式中、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3がそれぞれ独立した水素原子、Ｃ1~4アルキル、Ｃ1~4アルコキシ、Ｃ1~4アルコキシ−Ｃ1~4アルキル、Ｃ1~4アルコキシ−Ｃ1~4アルコキシ、ハロＣ1~4アルキル、又はハロＣ1~4アルコキシであり、
Ｒ4が水素原子であり、
Ｒ5が式
【００５７】
【化２６】
【００５８】
を表し、
Ｒ6及びＲ7がそれぞれ独立した水素原子であり、
環Ａが１個の酸素原子を有する５員環であり、
ｎが１である。）
【００５９】
この態様の別の実施形態では、本発明の化合物は、下記の構造式を有する。
【化２７】
【００６０】
（式中、
Ｒ1がＣ1~4アルキル又はハロＣ1~4アルキルであり、
Ｒ2がＣ1~4アルコキシ、Ｃ1~4アルコキシ−Ｃ1~4アルキル、Ｃ1~4アルコキシ−Ｃ1~4アルコキシ、又はハロＣ1~4アルコキシであり、
Ｒ3及びＲ4がそれぞれ独立した水素原子であり、
Ｒ5が式
【００６１】
【化２８】
【００６２】
を表し、
Ｒ6及びＲ7がそれぞれ独立した水素原子であり、
環Ａが１個の酸素原子を有する５員環であり、
ｎが１である。）
【００６３】
この態様の別の実施形態では、本発明の化合物は
（Ｓ）−２−［［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾフロ［５，６−ｄ］イミダゾール
または
（Ｒ）−２−［［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾフロ［５，６−ｄ］イミダゾール
であり、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００６４】
【表１−１】
【００６５】
【表１−２】
【００６６】
【表１−３】
【００６７】
本発明では、「Ｃ1~6アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖、分岐状又は環状のアルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ｎｅｏ−ペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、１−メチル−２−メチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、１−メチルシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を表す。これに対応して、本発明では、「Ｃ1~4アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖、分岐状又は環状のアルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルを表す。
【００６８】
本発明では、「Ｃ1~6アルコキシ」という用語は、式（Ｃ1~6アルキル）−Ｏ−（ここで、アルキルは上記の定義を有する）を有する一価の基を表す。代表的なＣ1~6アルコキシとしては、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎｅｏ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ等が挙げられる。これに対応して、本発明では、「Ｃ1~4アルコキシ」という用語は、１個〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等を表す。
【００６９】
本発明では、「ハロゲン原子」という用語は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及び／又はヨウ素原子を表す。
【００７０】
本発明では、「ハロＣ1~6アルキル」及び「ハロＣ1~6アルコキシ」という用語における「ハロ」は、Ｃ1~6アルキル及びＣ1~6アルコキシの炭素原子上の１つ又は複数の水素原子がハロゲン原子に置換されていることを表す。
【００７１】
本発明では、「１〜３個の酸素原子、硫黄原子及び／又は窒素原子を有する５〜７員の単環」という用語の例は、ピロール、ジヒドロピロール、ピロリジン、イミダゾール、４，５−ジヒドロイミダゾール、イミダゾリジン、ピラゾール、４，５−ジヒドロピラゾール、ピラゾリジン、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、フラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、ピペリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、２Ｈ−ピラン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサシクロヘキサジエン、１，４−ジオキサシクロヘキサン、１，３−ジオキサシクロヘキサン、２Ｈ−１，２−オキサジン、４Ｈ−１，２−オキサジン、６Ｈ−１，２−オキサジン、２Ｈ−１，３−オキサジン、４Ｈ−１，３−オキサジン、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン、６Ｈ−１，３−オキサジン、２Ｈ−１，４−オキサジン、４Ｈ−１，４−オキサジン、モルホリン、オキサシクロヘプタン、オキサシクロヘプタトリエン、アザシクロヘプタトリエン、１，４−ジアザシクロヘプタトリエン等を含む。
【００７２】
本発明では、「１個又は２個の酸素原子、硫黄原子、及び／又は窒素原子を有する５〜７員の単環」という用語の例は、上記「１個〜３個の酸素原子、硫黄原子、及び／又は窒素原子を有する５〜７員の単環」の実例の中から１個又は２個の酸素原子、硫黄原子、及び／又は窒素原子を有するものが選ばれる。
【００７３】
本発明では、「有効用量」という用語は、被験者に化合物を投与する必要のある場合に、疾患の予防及び／又は治療が達成できる本発明の化合物の量を表す。
【００７４】
別の態様では、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物の作製方法を提供するが、この限りではない。
【００７５】
本発明の化合物の作製方法には、式（ＩＩ）で表される化合物と式（ＩＩＩ）で表される化合物との置換反応を行い、式（Ｉ’）で表される化合物を生成することと、式（Ｉ’）で表される化合物をｍ−クロロ−ペルオキシ安息香酸の存在下で反応させ、式（Ｉ）で表される化合物を得ることが含まれる。
【００７６】
【化２９】
【００７７】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びｎは前記の定義を有する）。
【００７８】
反応方程式は下記のとおりである：
（１）Ｒ5が
【化３０】
【００７９】
を表す場合、反応方程式は下記のとおりである：
【化３１】
【００８０】
反応プロセス：
手順１：式（ＩＩ−ａ）の化合物の作製
原材料（ＩＶ−ａ）を無水エタノールに溶解させ、エチルキサントゲン酸カリウムを加えて撹拌し、溶媒を除去し、水及び濃塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた後、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮し、式（ＩＩ−ａ）の化合物を得る。
【００８１】
手順２：式（Ｉ’−ａ）の化合物の作製
式（ＩＩ−ａ）の化合物及びＮａＯＨをアセトン及び水に溶解させ、撹拌し、原材料（ＩＩＩ）を加え、室温で撹拌し、濾過し、得られた残留物をアセトン及び水で洗浄し、乾燥させ、式（Ｉ’−ａ）の化合物を得る。
【００８２】
手順３：式（Ｉ−ａ）の化合物の作製
式（Ｉ’−ａ）の化合物をジクロロメタンに溶解させ、撹拌し、ｍ−クロロ−ペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）を加え、撹拌しながら反応させる。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムに入れ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせた後、食塩水で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、式（Ｉ−ａ）の化合物を得る。
【００８３】
（２）Ｒ5が
【化３２】
を表す場合、反応方程式は下記のとおりである：
【化３３】
【００８４】
反応プロセス：式（Ｉ−ａ）の化合物を作製する反応プロセスと同様。
【００８５】
（３）Ｒ5が
【化３４】
を表す場合、反応方程式は下記のとおりである：
【化３５】
【００８６】
反応プロセス：式（Ｉ−ａ）の化合物を作製する反応プロセスと同様。
【００８７】
環Ａ、環Ｂ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びｎは前記の定義を有する。
【００８８】
上記の反応方程式に用いた原材料（ＩＶ−ａ）、原材料（ＩＶ−ｂ）及び原材料（ＩＶ−ｃ）は全て市販されているものか、あるいは当業者に既知の簡単な方法によって合成することができる。
【００８９】
更なる態様では、本発明は、一般式（Ｉ’）で表される化合物、その立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩を提供する：
【００９０】
【化３６】
【００９１】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びｎは前記の定義を有する）。
【００９２】
更なる態様では、本発明は、一般式（ＩＩ）で表される化合物、その立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩を提供する：
ＨＳ−Ｒ5 （ＩＩ）
（式中、Ｒ5は前記の定義を有するが、
【００９３】
【化３７】
及び
【化３８】
は除外される）。
【００９４】
本発明の化合物は、１つ又は複数の二重結合の移動により、異なる水素の結合点を有する互変異性体の形態で存在し得る。これら全ての互変異性体及びその混合物は本発明の範囲内である。例えば、本発明の式（Ｉ）、式（Ｉ’）又は式（ＩＩ）に表される化合物、及びそれらを作製するプロセスにおいて使用される中間体に関しては、
Ｒ5が
【００９５】
【化３９】
【００９６】
を表す場合、イミダゾール環上の電子が解離するため、イミダゾール環がその互変異性体
【００９７】
【化４０】
【００９８】
へと変換され得る。したがって、これらのうち１つを作製する場合、その互変異性体がそれに応じて同時に作製される。例えば、式（ＩＩ−ｂ）を作製する場合、式（ＩＩ−ｃ）がそれに応じて同時に作製され、式（Ｉ’−ｂ）を作製する場合、式（Ｉ’−ｃ）がそれに応じて同時に作製され、式（Ｉ−ｂ）を作製する場合、式（Ｉ−ｃ）がそれに応じて同時に作製される。上記の状況を伴う全ての本発明の化合物、及びそれらを作製するための中間体は同等とみなされ、本発明の範囲内である。
【００９９】
本発明の化合物の全ての立体異性体は本発明に含まれる。本発明の化合物はキラル原子又は不斉中心を有し、したがってそれに応じて生成した鏡像異性体は本発明に含まれる。本発明の化合物は環状構造を有し、したがってそれに応じて生成したシストランス異性体も本発明に含まれる。炭素−炭素単結合の回転又は歪みによって生じる配座異性体も本発明に含まれる。
【０１００】
更なる態様では、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物の鏡像異性体の作製方法を提供する。当該方法には、一般式（Ｉ’）で表される化合物にキラル分割剤を加え、所望の化合物を得る方法が含まれている。
【０１０１】
上述のキラル分割剤は、例えば、Ｄ−（−）−ジエチルタートレート、Ｌ−（＋）−ジエチルタートレート、Ｄ−（−）−ジメチルタートレート、Ｌ−（＋）−ジメチルタートレート、Ｄ−（＋）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、Ｌ−（−）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、Ｄ−（＋）−ビベンゾイル酒石酸、Ｌ−（−）−ビベンゾイル酒石酸、（１Ｓ，２Ｓ）−（−）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン、（１Ｒ，２Ｒ）−（＋）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン、Ｄ−（−）−ジイソプロピルタートレート、Ｌ−（＋）−ジイソプロピルタートレート、Ｄ−（＋）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、Ｌ−（−）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、Ｄ−（＋）−ビベンゾイル酒石酸、Ｌ−（−）−ビベンゾイル酒石酸、Ｄ（＋）−リンゴ酸、（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール、（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール、２，４−ジクロロ−α−フェニルエチルアミン、Ｄ−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸、Ｌ−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸、Ｒ−（−）−ｏ−クロロ−マンデル酸、Ｓ−（＋）−ｏ−マンデル酸、Ｒ−ビスフェノール、Ｓ−ビスフェノール、Ｓ−マンデル酸、Ｒ−マンデル酸、Ｒ−（＋）−メチルベンジルアミン、Ｓ−（−）−フェニルエチルアミン、Ｄ−カンファースルホン酸、Ｄ−カンファースルホン酸、Ｌ−（−）カンファースルホン酸、Ｄ−ショウノウ酸、Ｌ−ショウノウ酸等を含む。
【０１０２】
本発明の化合物、その立体異性体、その薬学的に許容可能な塩は溶媒和物の形態であり得る。溶媒和物が水和物である場合、水和は作製プロセス中に行うか、又は元の無水生成物の吸湿性を利用して徐々に行うことができる。
【０１０３】
本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩は特に限定されず、無機酸付加塩、有機酸付加塩、アミノ酸塩、及び金属塩を含む。
【０１０４】
式（Ｉ）で表される化合物の塩に関しては、好ましい塩は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、及びビスマス塩等の薬学的に許容可能なアルカリの添加によって形成される塩である。
【０１０５】
式（Ｉ’）で表される化合物の塩に関しては、好ましい塩は、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、エチレンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、テトラフルオロホウ酸塩、アルギニン塩、アスパラギン酸塩、及びグルタミン酸塩等の薬学的に許容可能な酸の添加によって形成される塩である。
【０１０６】
本発明の化合物は、壁細胞の頂端膜を構成する細胞内細管及び細胞質中の細管小胞のＨ+，Ｋ+−ＡＴＰ酵素を特異的に阻害し、これらの酵素の阻害を不可逆的に誘導することにより、効果的に胃液分泌を阻害することができ、したがって消化性潰瘍及び胃酸関連疾患、例えば胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、逆流性食道炎、ゾリンジャー・エリソン症候群等の予防及び／又は治療に使用することができる。
【０１０７】
本発明の化合物は胃内のｐＨ値を上昇させ、血小板凝集及び血漿凝固機能によって誘導される止血作用を助け、ｐＨが５．０未満の胃酸中においての泥状血液の速やかな消化を回避することができるため、消化性潰瘍出血、非ステロイド性抗炎症薬によって引き起こされる急性胃粘膜傷害、及びストレス状態での潰瘍出血の予防及び／又は治療、全身麻酔又は大手術の患者並びに虚弱患者及び昏睡患者における胃酸の逆流に伴う誤嚥性肺炎の予防に使用することができる。
【０１０８】
更なる態様では、本発明は、被験者における消化性潰瘍、潰瘍出血、及び胃酸関連疾患の予防及び／又は治療における一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
【０１０９】
更なる態様では、本発明は、被験者における消化性潰瘍、潰瘍出血、及び胃酸関連疾患の予防及び／又は治療するための方法を提供する。当該方法には、被験者に一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩の予防及び／又は治療するための有効用量を投与することが含まれる。
【０１１０】
更なる態様では、本発明は、被験体における消化性潰瘍、潰瘍出血、及び胃酸関連疾患の予防及び／又は治療に使用される薬剤の製造における一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
【０１１１】
更なる態様では、本発明は、本発明の化合物、その立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩と、１つ又は複数の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１１２】
この態様の１つの実施形態では、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物、その立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩に加え、消化性潰瘍、潰瘍出血、及び胃酸関連疾患の予防及び／又は治療に有用な更なる他の有効成分を含む。本発明の医薬組成物に使用される他の活性成分は、以下のようなものであり得る：
１．抗菌剤、例えばアモキシシリン、アンピシリン、セファロチン、セファクロル、若しくはセフィキシム等のβ−ラクタム系抗生物質；エリスロマイシン若しくはクラリスロマイシン等のマクロライド類；テトラサイクリン若しくはドキシサイクリン等のテトラサイクリン類；ゲンタマイシン、カナマイシン、若しくはアミカシン等のアミノグリコシド類；ノルフロキサシン、シプロフロキサシン、若しくはエノキサシン等のキノロン類；その他メトロニダゾール、ニトロフラントイン、若しくはクロロマイセチン等、又はビスマス塩を含有する医薬製剤、例えば酸性型のクエン酸ビスマス、次サリチル酸ビスマス、次炭酸ビスマス、次硝酸ビスマス、次没食子酸ビスマスの製剤；
２．制酸剤、例えば水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、及びアルミン酸マグネシウム等；
３．精神安定薬、例えばジアザシクロヘプタトリエン等を含む精神安定剤；
４．鎮痙薬、例えばビエタミベリン及びカミロフィン等：
５．抗コリン剤、例えばオキシフェニルエピミン及びフェノール尿素等；
６．局所麻酔薬、例えばテトラカイン及びプロカイン等；
７．非ステロイド性抗炎症薬、例えばインドメタシン、アスピリン、及びナプロキセン等；
８．ステロイド及びNitrite scavenger、例えばアスコルビン酸及びアミノスルホン酸等；
９．胃潰瘍の治療用の他の薬剤、例えばピレンゼピン等；
１０．プロスタグランジン薬、例えば１６，１６−ジメチルＰＧＥ２等；
１１．ヒスタミンＨ2拮抗薬、例えばシメチジン等。
【０１１３】
本発明の医薬組成物では、使用される「薬学的に許容可能な賦形剤」は、医薬調製の分野において一般的な任意の賦形剤であり得る。特定の賦形剤の選択は、特定の患者への投与方法、又は疾患のタイプ及び状態によって決まる。特定の投与方法に適宜な医薬組成物を調製する方法は、医薬分野の当業者に既知である。例えば、薬学的に許容可能な賦形剤は、一般的な薬学的に許容可能な希釈剤、担体、充填剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、吸収促進剤、界面活性剤、吸着担体及び潤滑剤等を含み得る。必要に応じて、香料、保存料及び甘味料等を医薬組成物に添加してもよい。
【０１１４】
本発明の医薬組成物は、当該技術分野で既知の任意の方法、例えば経口投与、噴霧吸入、直腸投与、鼻腔投与、膣内投与、若しくは局所投与、又は非経口投与；例えば皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、髄膜注射、心室内注射、胸骨内注射、若しくは頭蓋内注射、又は輸液による投与をすることができ、とりわけ好ましくは経口投与、筋肉内注射、腹腔内注射又は静脈内注射によって投与される。
【０１１５】
本発明の医薬組成物を経口投与に使用する場合、従来の固体製剤、例えば錠剤、カプセル、丸薬、顆粒剤等に調製するか；又は経口液体製剤、例えば経口液剤、経口懸濁剤、シロップ等に調製することができる。医薬組成物が経口製剤に調製する場合、適宜な充填剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤等を添加することができる。
【０１１６】
本発明の医薬組成物を注射投与に使用する場合、従来の注射剤、注射用無菌粉末、及び注射用濃縮液に調製することができる。医薬組成物が注射用製剤に調製する場合、医薬分野の従来の方法によって調製することができる。注射剤を調製する際に、添加剤は添加しなくてもよく、又は薬物の性質に応じて適宜な添加剤を添加してもよい。
【０１１７】
ヒトの医療に使用されるか又は獣医学に使用されるかを問わず、本発明の化合物は、経口投与については１ｍｇ〜３０００ｍｇ、好ましくは５ｍｇ〜２０００ｍｇ、より好ましくは５ｍｇ〜１５００ｍｇの一般式（Ｉ）で表される化合物の１日用量；注射投与については１ｍｇ〜１５００ｍｇ、好ましくは５ｍｇ〜１０００ｍｇの一般式（Ｉ）で表される化合物の１日用量を有する。必要に応じて、本発明の化合物又は医薬組成物は、所望の効果を達成するために複数回に分けて投与してもよい。しかしながら、必要であれば、治療対象の種類及び体重、疾患の性質及び重症度、製剤のタイプ及び投与方法、並びに投与のサイクル及び間隔に応じて、上記の用量範囲に限らず投与できることが当業者には知られている。
【０１１８】
従来の技術に比べ、本発明の化合物は、ＣＹＰ2Ｃ19代謝酵素の影響を受けないため、人での個体差が少なく；哺乳動物における胃酸分泌を大幅に阻害することができ、潜在的な毒性作用及び副作用を有さず、胃腸管への刺激を有さず；薬物間相互作用が少なく、安全かつ効果的であり、消化管潰瘍の治療及び／又は予防薬剤の製造に使用することができ、迅速な効果発現、強い効能、長い半減期、及び安定な酸抑制効果を有する。
【実施例】
【０１１９】
以下の実験例及び作製例は、本発明の化合物の有益な効果及び作製について更に説明するものであるが、本発明がこれらの実験例及び作製例に限定されることは意図されない。
【０１２０】
実施例１：２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾフロ［５，６−ｄ］イミダゾール（化合物１）の作製
手順１：５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフランの作製
【０１２１】
【化４１】
【０１２２】
２，３−ジヒドロベンゾフラン（５ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）を３５ｍＬの酢酸に溶解させ、１／４のＨＮＯ3（０．９ｍＬ、４５．４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応の開始時に、これを７０℃に加熱した後、残りのＨＮＯ3を添加した。０．５時間後、反応物を冷却し、氷水に入れた後、Ｎａ2ＣＯ3で中和した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を得た（１ｇ、１４．６％）。
【０１２３】
手順２：５−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾフランの作製
【化４２】
【０１２４】
手順１で得られた生成物（１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、ラネーＮｉ（０．１ｇ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を、反応が終了するまで、室温及び水素圧５０ＰＳＩでの水素化に使用した。触媒を濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮して、生成物を得た（８００ｍｇ、９７．２％）。
【０１２５】
手順３：５−アセチルアミノ−２，３−ジヒドロベンゾフランの作製
【化４３】
【０１２６】
手順２で得られた生成物（５．２ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）及びＡｃ2Ｏ（５ｍＬ）に溶解させ、６０℃に加熱し、１２時間反応させ、濃縮し、粗生成物を得た（６ｇ、８８．０％）。
【０１２７】
手順４：５−アセチルアミノ−６−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフランの作製
【化４４】
【０１２８】
手順３で得られた生成物（６．０ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１００ｍＬ）に溶解させた後、ＨＮＯ3（１．９ｍＬ、４７．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、氷水に入れた。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を得た（７．０ｇ、９３．３％）。
【０１２９】
手順５：５−アミノ−６−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフランの作製
【化４５】
【０１３０】
手順４で得られた生成物（７．０ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）及び２ｍｏｌ／ＬのＨ2ＳＯ4溶液（２００ｍＬ）を６時間加熱還流した。次いで、反応混合物を０℃まで冷却し、濾過し、水で洗浄し、真空下で濃縮し、乾燥させ、生成物を得た（４．０ｇ、７０％）。
【０１３１】
手順６：５，６−ジアミノ−２，３−ジヒドロベンゾフランの作製
【化４６】
【０１３２】
手順５で得られた生成物（２．５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（０．５ｇ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させ、Parrの水素化装置内、室温及び水素圧５０ＰＳＩで１２時間水素化した。触媒を濾過によって除去し、生成物のエタノール溶液を直接次の反応に使用した。
【０１３３】
手順７：６−メルカプト−７Ｈ−２，３−ジヒドロベンゾフロ［５，６−ｄ］イミダゾールの作製
【化４７】
【０１３４】
手順６で得られた生成物（２．１ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を無水エタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、エチルキサントゲン酸カリウム（３．３ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を加え、５時間撹拌した。溶媒を除去し、水及び濃塩酸を加え、反応混合物をｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮し、生成物を得た（１．５ｇ、５６％）。
【０１３５】
手順８：２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルホ］−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾフロ［５，６−ｄ］イミダゾールの作製
【化４８】
【０１３６】
手順７で得られた生成物（１．５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（０．７８ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を、アセトン（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に溶解させ、撹拌し、２−（クロロメチル）−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン（１．７９ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌し、濾過した。得られた残留物をアセトン及び水（ｖ：ｖ＝１：１）で洗浄し、乾燥させ、生成物を得た（１．６ｇ、５３．３％）。
【０１３７】
手順９：化合物１の作製
【化４９】
【０１３８】
手順８で得られた生成物（１．６ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃で撹拌し、ｍ−クロロ過安息香酸ｍ−ＣＰＢＡ（０．７２ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を１時間以内に３回に分けて添加し、３０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3に入れ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせた後、食塩水で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を得た（１．６ｇ、９５．８％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，６００ＭＨｚ）δ：２．０３（２Ｈ，ｍ）、２．１４（３Ｈ，ｓ）、３．３２（３Ｈ，ｓ）、３．２５（２Ｈ，ｔ）、３．５７（２Ｈ，ｔ）、４．０８（２Ｈ，ｔ）、４．６１（２Ｈ，ｔ）、４．７２（１Ｈ，ｄ）、４．７７（１Ｈ，ｄ）、６．７３（２Ｈ，ｍ）、７．４２（１Ｈ，ｄ）、８．３０（１Ｈ，ｄ）、１２．２２（１Ｈ，ｓ）。
【０１３９】
手順１０：化合物１のナトリウム塩の作製
【化５０】
【０１４０】
手順９で得られた生成物（１．６ｇ，４．０ｍｍｏｌ）を０．１ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ）に入れ、室温で１時間撹拌した。ジクロロメタンで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮し、生成物を得た（１．０８ｇ、６３．５％）。
分子式：Ｃ20Ｈ22Ｎ3ＮａＯ4Ｓ；分子量：４２３．４６；ＭＳ：４０２（Ｍ＋Ｈ+）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．９５（２Ｈ，ｍ）、２．１１（３Ｈ，ｓ）、３．２５（３Ｈ，ｓ）、３．２７（２Ｈ，ｔ）、３．４６（２Ｈ，ｔ）、４．０８（２Ｈ，ｔ）、４．５５（２Ｈ，ｔ）、４．６３（１Ｈ，ｄ）、４．７５（１Ｈ，ｄ）、６．８７（１Ｈ，ｓ）、６．９１（１Ｈ，ｄ）、７．４５（１Ｈ，ｔ）、８．２０（１Ｈ，ｄ）。
【０１４１】
実施例２：２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル）メチルスルフィニル］−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾフロ［５，６−ｄ］イミダゾール（化合物２）の作製
手順１〜７は、実施例１の工手順１〜７を参照して行った。
【０１４２】
手順８：２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル）メチルスルホ］−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾフロ［５，６−ｄ］イミダゾールの作製
【化５１】
【０１４３】
実施例１の手順８を参照し、６−メルカプト−７Ｈ−２，３−ジヒドロベンゾフロ［５，６−ｄ］イミダゾール（１．５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（０．７８ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）、アセトン（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、及び２−（クロロメチル）−４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン（１．４５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を使用して、生成物を得た（１．５１ｇ、５６．７％）。
【０１４４】
手順９：化合物２の作製
【化５２】
【０１４５】
実施例１の手順９を参照し、２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル）メチルスルホ］−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾフロ［５，６−ｄ］イミダゾール（１．４２ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、ｍ−ＣＰＢＡ（０．７２ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を使用して、生成物を得た（１．３８ｇ、９２．９％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，６００ＭＨｚ）δ：２．２１（６Ｈ，ｓ）、３．１８（２Ｈ，ｔ）、３．６９（３Ｈ，ｓ）、４．３４（１Ｈ，ｄ）、４．４３（２Ｈ，ｔ）、４．７０（１Ｈ，ｄ）、６．７５（１Ｈ，ｓ）、７．２７（１Ｈ，ｓ）、８．２２（１Ｈ，ｓ）、１２．２０（１Ｈ，ｂ）。
【０１４６】
手順１０：化合物２のナトリウム塩の作製
【化５３】
【０１４７】
実施例１の手順１０を参照し、２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル）メチルスルフィニル］−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾフロ［５，６−ｄ］イミダゾール（１．４３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、０．１ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ）を使用して、生成物を得た（１．０ｇ、６６．４％）。
分子式：Ｃ18Ｈ18Ｎ3ＮａＯ3Ｓ；分子量：３７９．４１；ＭＳ：３５８（Ｍ＋Ｈ+）
【０１４８】
実施例３：２−［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾフロ［５，６−ｄ］イミダゾール（化合物３）の作製
手順１〜７は、実施例１の手順１〜７を参照して行った。
【０１４９】
手順８：２−［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］メチルスルホ］−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾフロ［５，６−ｄ］イミダゾールの作製
【化５４】
【０１５０】
実施例１の手順８を参照し、６−メルカプト−７Ｈ−２，３−ジヒドロベンゾフロ［５，６−ｄ］イミダゾール（１．５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（０．７８ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）、アセトン（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、２−（クロロメチル）−３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン（１．８７ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を使用して、生成物を得た（１．６３ｇ、５２．８％）。
【０１５１】
手順９：化合物３の作製
【化５５】
【０１５２】
実施例１の手順９を参照し、２−［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］メチルスルホ］−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾフロ［５，６−ｄ］イミダゾール（１．６４ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、ｍ−ＣＰＢＡ（０．７２ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を使用して、生成物を得た（１．５５ｇ、９０．７％）。
【０１５３】
手順１０：化合物３のナトリウム塩の作製
【化５６】
【０１５４】
実施例１の手順１０を参照し、２−［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾフロ［５，６−ｄ］イミダゾール（１．６５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、０．１ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ）を使用して、生成物を得た（１．１ｇ、６２．８％）。
分子式：Ｃ18Ｈ15Ｆ3Ｎ3ＮａＯ3Ｓ；分子量：４３３．３８；ＭＳ：４１２（Ｍ＋Ｈ+）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．０７（３Ｈ，ｓ）、３．１８（２Ｈ，ｔ）、４．４３（２Ｈ，ｔ）、４．８８（２Ｈ，ｍ）、６．７４（１Ｈ，ｓ）、７．０５（１Ｈ，ｄ）、７．２６（１Ｈ，ｓ）、８．３５（１Ｈ，ｄ）。
【０１５５】
実施例４：２−［（３，４−ジメトキシピリジン−２−イル）メチルスルフィニル］−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾフロ［５，６−ｄ］イミダゾール（化合物４）の作製
手順１〜７は、実施例１の手順１〜７を参照して行った。
【０１５６】
手順８：２−［（３，４−ジメトキシピリジン−２−イル）メチルスルホ］−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾフロ［５，６−ｄ］イミダゾールの作製
【化５７】
【０１５７】
実施例１の手順８を参照し、６−メルカプト−７Ｈ−２，３−ジヒドロベンゾフロ［５，６−ｄ］イミダゾール（１．５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（０．７８ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）、アセトン（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、２−クロロメチル−３，４−ジメトキシピリジン（１．４６ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を使用して、生成物を得た（１．６１ｇ、６０．２％）。
【０１５８】
手順９：化合物４の作製
【化５８】
【０１５９】
実施例１の手順９を参照し、２−［（３，４−ジメトキシピリジン−２−イル）メチルスルホ］−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾフロ［５，６−ｄ］イミダゾール（１．４３ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、ｍ−ＣＰＢＡ（０．７２ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を使用して、生成物を得た（１．４３ｇ、９５．４％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，６００ＭＨｚ）δ：３．３２（２Ｈ，ｔ）、３．８８（３Ｈ，ｓ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）、４．６４（３Ｈ，ｍ）、４．８５（１Ｈ，ｄ）、６．８４（２Ｈ，ｍ）、７．５９（１Ｈ，ｓ）、８．２４（１Ｈ，ｄ）、１１．６０（１Ｈ，ｂ）。
【０１６０】
手順１０：化合物４のナトリウム塩の作製
【化５９】
【０１６１】
実施例１の手順１０を参照し、２−［（３，４−ジメトキシピリジン−２−イル）メチルスルホ］−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾフロ［５，６−ｄ］イミダゾール（１．４４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、０．１ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ）を使用し、生成物を得た（０．９８ｇ、６８．７％）。
分子式：Ｃ17Ｈ16Ｎ3ＮａＯ4Ｓ；分子量：３８１．３８；ＭＳ：３６０（Ｍ＋Ｈ+）
【０１６２】
実施例５：２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−３，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｅ］インダゾール（化合物５）の作製
手順１：５−アミノインダゾールの作製
【化６０】
【０１６３】
実施例１の手順６を参照し、５−ニトロインダゾール（５．０ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１．２ｇ）を使用して、生成物を得た（２．６ｇ、６２．６％）。
【０１６４】
手順２：５−アセチルアミノインダゾールの調製
【化６１】
【０１６５】
実施例１の手順３を参照し、５−アミノインダゾール（５ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）及びＡｃ2Ｏ（５ｍＬ）を使用し、濃縮して得た粗生成物を直接次の反応に使用した。
【０１６６】
手順３：４−ニトロ−５−アセチルアミノインダゾールの作製
【化６２】
【０１６７】
実施例１の手順４を参照し、５−アセチルアミノインダゾール（６ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）、ＨＮＯ3（２．０ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を使用して、生成物を得た（６．９ｇ、９１．７％）。
【０１６８】
手順４：４−ニトロ−５−アミノインダゾールの作製
【化６３】
【０１６９】
実施例１の手順５を参照し、４−ニトロ−５−アセチルアミノインダゾール（６．９ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）、２ｍｏｌ／ＬのＨ2ＳＯ4溶液（２００ｍＬ）を使用して、生成物を得た（４．０ｇ、７３．６％）。
【０１７０】
手順５：４，５−ジアミノインダゾールの作製
【化６４】
【０１７１】
実施例１の手順６を参照し、４−ニトロ−５−アミノインダゾール（２．５ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（０．２５ｇ）を使用して、生成物を得た（１．４ｇ、６５．５％）。
【０１７２】
手順６：２−メルカプト−１Ｈ，６Ｈ−イミダゾール［４，５−ｅ］インダゾールの作製
【化６５】
【０１７３】
実施例１の手順７を参照し、４，５−ジアミノインダゾール（２．０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、エチルキサントゲン酸カリウム（３．２ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を使用して、生成物を得た（１．５ｇ、５９．２％）。
【０１７４】
手順７：２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルホ］−３，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｅ］インダゾールの作製
【化６６】
【０１７５】
実施例１の手順８を参照し、２−メルカプト−１Ｈ，６Ｈ−イミダゾール［４，５−ｅ］インダゾール（１．５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（０．７８ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）、２−（クロロメチル）−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン（１．８ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を使用して、生成物を得た（１．８ｇ、５９．４％）。
【０１７６】
手順８：化合物５の作製
【化６７】
【０１７７】
実施例１の手順９を参照し、２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルホ］−３，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｅ］インダゾール（１．８ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、ｍ−ＣＰＢＡ（０．８１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を使用して、生成物を得た（１．７ｇ、９２．８％）。
分子式：Ｃ19Ｈ21Ｎ5Ｏ3Ｓ；分子量：３９９．４７；ＭＳ：４００（Ｍ＋Ｈ+）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：２．０５（２Ｈ，ｍ）、２．２２（３Ｈ，ｓ）、３．３５（３Ｈ，ｓ）、３．５０（２Ｈ，ｔ）、４．０５（２Ｈ，ｔ）、４．８５（２Ｈ，ｄｄ）、６．６９（１Ｈ，ｄ）、７．８６（１Ｈ，ｄ）、７．５２（１Ｈ，ｄ）、８．３３（１Ｈ，ｄ）、８．７２（１Ｈ，ｓ）、１２．８９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、１３．２９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。
【０１７８】
実施例６：２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］ベンズイミダゾール（化合物６）の作製
手順１：６−アセチルアミノ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサンの作製
【化６８】
【０１７９】
６−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン（９ｇ、６０ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（１５０ｍＬ）を室温で３時間撹拌し、氷に入れ、ジクロロメタン（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、生成物を得た（１０．６ｇ、９１％）。
【０１８０】
手順２：６−アセチルアミノ−７−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサンの作製
【化６９】
【０１８１】
０℃で、手順１で得られた生成物（１２．５ｇ、６５ｍｍｏｌ）を酢酸（１００ｍＬ）に溶解させ、濃ＨＮＯ3（１００ｍＬ）を滴加し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を氷水に入れ、ＮａＯＨ溶液を加えｐＨが８〜９となるように調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、生成物を得た（１３ｇ、８４％）。
【０１８２】
手順３：６−アミノ−７−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサンの作製
【化７０】
【０１８３】
手順２で得られた生成物（１３ｇ、５５ｍｍｏｌ）に、２ｍｏｌ／ＬのＨ2ＳＯ4溶液（５００ｍＬ）を加え、還流させながら６時間撹拌した。熱源を取り外し、反応混合物を０℃まで冷却し、濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮し、生成物を得た（８．４ｇ、７９％）。
【０１８４】
手順４：６，７−ジアミノ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサンの作製
【化７１】
【０１８５】
手順３で得られた生成物（８．２ｇ、４２ｍｍｏｌ）を無水メタノール（３００ｍＬ）に溶解させ、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．８ｇ）を水素ガス圧下で加え、１８時間反応させた。触媒を濾過によって除去し、濾液を減圧濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮し、生成物を得た（５ｇ、７２％）。
【０１８６】
手順５：７−メルカプト−６Ｈ−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化７２】
【０１８７】
手順４で得られた生成物（５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を無水メタノール（３００ｍＬ）に溶解させた。エチルキサントゲン酸カリウム（７．１ｇ、４５ｍｍｏｌ）を加え、５時間撹拌した。溶媒を除去し、水及び濃塩酸を加え、反応混合物をｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせた後、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮し、生成物を得た（４．３ｇ、６９％）。
【０１８８】
手順６：２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルホ］−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］ベンズイミダゾールの作製
【化７３】
【０１８９】
手順５の生成物（４．３ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（２．１ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）を、アセトン（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）に溶解させ、撹拌し、１５〜２０℃で２−（クロロメチル）−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン（５．５ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）及び水（２０ｍＬ）の溶液を滴加した。２５℃〜３０℃で濾過した後、得られた残留物をアセトン及び水（ｖ：ｖ＝１：１）で洗浄し、乾燥させ、生成物を得た（５ｇ、６０％）。
【０１９０】
手順７：化合物６の作製
【化７４】
【０１９１】
手順６で得られた生成物（３ｇ、７．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解させ、撹拌し、ｍ−クロロ−過安息香酸ｍ−ＣＰＢＡ（１．２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を−５０℃で１．５時間以内に３回に分けて加えた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3に入れ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせた後、食塩水で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を得た（２．８ｇ、８９％）。
【０１９２】
手順８：化合物６のナトリウム塩の作製
【化７５】
【０１９３】
手順７で得られた生成物（１３ｇ、５５ｍｍｏｌ）を０．１ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ）に入れ、室温で１時間撹拌した。ジクロロメタンで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製し、生成物を得た（０．５ｇ、３９％）。
分子式：Ｃ20Ｈ22Ｎ3ＮａＯ5Ｓ；分子量：４３９．４６；ＭＳ：４１８（Ｍ＋Ｈ+）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：２．０８（２Ｈ，ｍ）、２．１９（３Ｈ，ｓ）、３．３６（３Ｈ，ｓ）、３．５５（２Ｈ，ｔ）、４．１０（２Ｈ，ｔ）、４．３０（４Ｈ，ｔ）、４．６６（１Ｈ，ｄ）、４．７８（１Ｈ，ｄ）、６．７４（１Ｈ，ｄ）、７．１０（１Ｈ，ｓ）、７．１３（１Ｈ，ｓ）、８．３１（１Ｈ，ｄ）。
【０１９４】
実施例７：２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［５，４−ｆ］ベンゾ［ｄ］イミダゾール（化合物７）の作製
手順１：５，６−ジニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの作製
【化７６】
【０１９５】
ベンズイミダゾール（５ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）を３５ｍＬの酢酸に溶解させ、１／４の濃ＨＮＯ3（０．９ｍＬ、４５．４ｍｍｏｌ）を滴加した。初めに、反応物を７０℃に加熱した後、残りのＨＮＯ3を添加した。３０分後に、反応物を冷却し、氷水に入れ、Ｎａ2ＣＯ3で中和した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を得た（１．４ｇ、１５．７％）。
【０１９６】
手順２：５，６−ジアミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの作製
【化７７】
【０１９７】
手順１で得られた生成物（２．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（０．５ｇ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させ、Parrの水素化装置内、室温及び水素ガス圧下で反応させた。触媒を濾過によって除去し、濾液を減圧濃縮した。酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮し、生成物を得た（１．２ｇ、６６．７％）。
【０１９８】
手順３：２−メルカプト−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［５，４−ｆ］ベンゾ［ｄ］イミダゾールの作製
【化７８】
【０１９９】
手順２で得られた生成物（２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を無水エタノール（５０ｍＬ）に溶解させた。エチルキサントゲン酸カリウム（３．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、５時間撹拌した。溶媒を除去し、水及び濃塩酸を添加し、反応混合物をｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮し、生成物を得た（１．４ｇ、５３．４％）。
【０２００】
手順４：２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルホ］−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［５，４−ｆ］ベンゾ［ｄ］イミダゾールの作製
【化７９】
【０２０１】
手順３で得られた生成物（１．３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（０．６８ｇ、１７ｍｍｏｌ）を、アセトン（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に溶解させ、撹拌し、２−（クロロメチル）−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン（１．６ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。濾過し、得られた残留物をアセトンと水（ｖ：ｖ＝１：１）で洗浄し、乾燥させ、生成物を得た（１．４ｇ、５１．９％）。
【０２０２】
手順５：化合物７の作製
【化８０】
【０２０３】
手順４で得られた生成物（１．４ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃で撹拌し、ｍ−クロロ−過安息香酸ｍ−ＣＰＢＡ（０．６３ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を１時間以内に３回に分けて添加した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3に加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を得た（１．３ｇ、９０．６％）。
分子式：Ｃ19Ｈ21Ｎ5Ｏ3Ｓ；分子量：３９９．４７；ＭＳ：４００（Ｍ＋Ｈ+）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ：１．９８（２Ｈ，ｍ）、２．１７（３Ｈ，ｓ）、３．２５（３Ｈ，ｓ）、３．４８（２Ｈ，ｔ）、４．１０（２Ｈ，ｔ）、４．５３（１Ｈ，ｄ）、４．８０（１Ｈ，ｄ）、６．９４（１Ｈ，ｄ）、７．６５（２Ｈ，ｓ）、８．０８（１Ｈ，ｓ）、８．２８（１Ｈ，ｄ）、１２．９（１Ｈ，ｓ）、１３．２（１Ｈ，ｓ）。
【０２０４】
実施例８：２−［（３，５−ジメチル−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル−スルフィニル］−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［５，４−ｆ］ベンゾ［ｄ］イミダゾール（化合物８）の作製
手順１〜３は、実施例７の手順１〜３を参照して行った。
【０２０５】
手順４：２−［（３，５−ジメチル−４−メトキシピリジン−２−イル）メチルスルホ］−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［５，４−ｆ］ベンゾ［ｄ］イミダゾールの作製
【化８１】
【０２０６】
実施例７の手順４を参照し、２−メルカプト−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［５，４−ｆ］ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１．３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（０．６８ｇ、１７ｍｍｏｌ）、２−（クロロメチル）−４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン（１．３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を使用して、生成物を得た（１．５ｇ、５６．７％）。
【０２０７】
手順５：化合物８の作製
【化８２】
【０２０８】
実施例７の手順５を参照し、２−［（３，５−ジメチル−４−メトキシピリジン−２−イル）メチルスルホ）−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［５，４−ｆ］ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１．２ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、ｍ−ＣＰＢＡ（０．６３ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を使用して、生成物を得た（１．２ｇ、８９．４％）。
分子式：Ｃ17Ｈ17Ｎ5Ｏ2Ｓ；分子量：３５５．４１；ＭＳ：３５６（Ｍ＋Ｈ+）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ：２．１５（３Ｈ，ｓ）、２．１８（３Ｈ，ｓ）、３．６６（３Ｈ，ｓ）、４．７５（２Ｈ，ｄｄ）、７．５８〜７．８９（２Ｈ，ｍ）、８．１０（１Ｈ，ｓ）、８．２９（１Ｈ，ｓ）、１２．４０（１Ｈ，ｓ）、１３．３０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。
【０２０９】
実施例９：２−［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［５，４−ｆ］ベンゾ［ｄ］イミダゾール（化合物９）の作製
手順１〜３は、実施例７の手順１〜３を参照して行った。
【０２１０】
手順４：２−［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］メチルスルホ］−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［５，４−ｆ］ベンゾ［ｄ］イミダゾールの作製
【化８３】
【０２１１】
実施例７の手順４を参照し、２−メルカプト−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［５，４−ｆ］ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１．３ｇ，６．８ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（０．６８ｇ、１７ｍｍｏｌ）、２−（クロロメチル）−３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン（１．６ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を使用して、生成物を得た（１．５ｇ、５４．９％）。
【０２１２】
手順５：化合物９の作製
【化８４】
【０２１３】
実施例７の手順５を参照し、２−［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］メチルスルホ］−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［５，４−ｆ］ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１．４ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、ｍ−ＣＰＢＡ（０．６３ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を使用して、生成物を得た（１．３ｇ、８８．６％）。
分子式：Ｃ17Ｈ14Ｆ3Ｎ5Ｏ2Ｓ；分子量：４０９．３９；ＭＳ：４１０（Ｍ＋Ｈ+）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ：２．１６（３Ｈ，ｓ）、４．８０（２Ｈ，ｄｄ）、４．９１（２Ｈ，ｔ）、７．０５（１Ｈ，ｄ）、７．６０〜７．７９（２Ｈ，ｍ）、８．２５（１Ｈ，ｄ）、８．２６（１Ｈ，ｓ）、１２．３（１Ｈ，ｄ）、１３．３（１Ｈ，ｍ）。
【０２１４】
実施例１０：２−［（３，４−ジメトキシピリジン−２−イル）メチルスルフィニル］−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［５，４−ｆ］ベンゾ［ｄ］イミダゾール（化合物１０）の作製
手順１〜３は、実施例７の手順１〜３を参照して行った。
【０２１５】
手順４：２−［（３，４−ジメトキシピリジン−２−イル）メチルスルホ］−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［５，４−ｆ］ベンゾ［ｄ］イミダゾールの作製
【化８５】
【０２１６】
実施例７の手順４を参照し、２−メルカプト−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［５，４−ｆ］ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１．３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（０．６８ｇ、１７ｍｍｏｌ）、２−クロロメチル−３，４−ジメトキシピリジン（１．３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を使用して、生成物を得た（１．５ｇ、６４．７％）。
【０２１７】
手順５：化合物１０の作製
【化８６】
【０２１８】
実施例７の手順５を参照し、２−（３，４−ジメトキシピリジン−２−イル）メチルスルホ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［５，４−ｆ］ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１．２ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、ｍ−ＣＰＢＡ（０．６３ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を使用して、生成物を得た（１．２ｇ、９４．６％）。
分子式：Ｃ16Ｈ15Ｎ5Ｏ3Ｓ；分子量：３５７．３９；ＭＳ：３５８（Ｍ＋Ｈ+）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ：３．７５（３Ｈ，ｓ）、３．８８（３Ｈ，ｓ）、４．６６（２Ｈ，ｄｄ）、７．０９（１Ｈ，ｓ）、７．７２（１Ｈ，ｓ）、７．６６（１Ｈ，ｓ）、８．１４（１Ｈ，ｓ）、８．２５（１Ｈ，ｓ）、１２．３２（１Ｈ，ｓ）、１３．３４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。
【０２１９】
実施例１１：６−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール（化合物１１）の作製
手順１：５，６−ジニトロインダゾールの作製
【化８７】
【０２２０】
実施例７の手順１を参照し、６−ニトロインダゾール（５ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）、３５ｍＬの酢酸、濃ＨＮＯ3（３．６ｍＬ、１８１．６ｍｍｏｌ）を使用して、生成物を得た（１．８ｇ、２８．６％）。
【０２２１】
手順２：５，６−ジアミノインダゾールの作製
【化８８】
実施例７の手順２を参照し、５，６−ジニトロインダゾール（５．０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を使用して、生成物を得た（２．４ｇ、６６．７％）。
【０２２２】
手順３：６−メルカプト−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インダゾールの作製
【化８９】
【０２２３】
実施例７の手順３を参照し、５，６−ジアミノインダゾール（２．４ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、エチルキサントゲン酸カリウム（４．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）を使用して、生成物を得た（１．９ｇ、６２．８％）。
【０２２４】
手順４：６−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルホ］−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｆ］インダゾールの作製
【化９０】
【０２２５】
実施例７の手順４を参照し、６−メルカプト−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール（１．３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（０．６８ｇ、１７ｍｍｏｌ）、２−（クロロメチル）−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン（１．６ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を使用して、生成物を得た（１．５ｇ、５７．５％）。
【０２２６】
手順５：化合物１１の作製
【化９１】
【０２２７】
実施例７の手順５を参照し、６−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルホ］−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール（１．５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、ｍ−ＣＰＢＡ（０．６３ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を使用して、生成物を得た（１．４ｇ、９２．５％）。
分子式：Ｃ19Ｈ21Ｎ5Ｏ3Ｓ；分子量：３９９．４７；ＭＳ：４００（Ｍ＋Ｈ+）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ：１．９８（２Ｈ，ｍ）、２．１７（３Ｈ，ｓ）、３．２５（３Ｈ，ｓ）、３．４９（２Ｈ，ｔ）、４．０９（２Ｈ，ｔ）、４．７１（１Ｈ，ｄ）、４．８０（１Ｈ，ｄ）、６．９３（１Ｈ，ｄ）、７．５２（１Ｈ，ｓ）、８．０７（１Ｈ，ｓ）、８．１８（１Ｈ，ｓ）、８．２８（１Ｈ，ｄ）、１２．８３（１Ｈ，ｓ）；１３．２８（１Ｈ，ｓ）。
【０２２８】
上記の方法を用いて以下の化合物も作製した：
【０２２９】
【表２−１】
【表２−２】
【表２−３】
【０２３０】
実施例１２：（Ｓ）−２−［［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾフロ［５，６−ｄ］イミダゾール（化合物２９）の作製
【化９２】
【０２３１】
２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルホ］−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾフロ［５，６−ｄ］イミダゾール（実施例１の手順８で得られた化合物）（４８ｇ、１２５ｍｍｏｌ）、トルエン（３００ｍＬ）、Ｄ−（−）−酒石酸ジエチル（３２．３ｍＬ、１８８ｍｍｏｌ）、テトライソプロピルチタネート（２２．２ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）、及び脱イオン水（０．８ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）の混合物を５５℃で１時間撹拌し、１０℃まで冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．９ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）を加えた後、クミルヒドロペルオキシド（２３．３ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）を反応溶液に滴加し、１２時間撹拌した。アンモニア水（１２．５％）で抽出し、水相を氷酢酸でｐＨ＝８に調整し、濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、再結晶させ、生成物を得た（１４ｇ、２８％）。
【０２３２】
実施例１３：（Ｒ）−２−［［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジル］メチル］−スルフィニル］−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾフロ［５，６−ｄ］イミダゾール（化合物３０）の作製
ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ−Ｈを分析カラムとして使用した（固定相としてシリカ表面をアミロース−トリ｛（Ｓ）−α−トリルフェニルカルバメート｝でコーティングした）。移動相はｎ−ヘキサン−エタノール−ジエチルアミン（５０：５０：０．１）（ｖ／ｖ／ｖ）とした。化合物１の分割によって化合物２９及び化合物３０が得られた。
【０２３３】
実施例１４：（Ｒ）−２−［［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジル］メチル］−スルフィニル］−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾフロ［５，６−ｄ］イミダゾールナトリウム（化合物３０のナトリウム塩）の作製
手順１：５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフランの作製
【化９３】
【０２３４】
２，３−ジヒドロベンゾフラン（３６ｇ、０．３ｍｏｌ）を氷酢酸（１００ｍＬ）に加え、６５℃に加熱した後、濃硝酸（２５ｍＬ、０．３６ｍｏｌ）を滴加し、反応溶液の温度を６５℃〜７５℃に調節した。滴加終了後に更に３０分間撹拌した。室温まで冷却し、濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、生成物を得た（２２ｇ、４４．４％）。
【０２３５】
手順２：５−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾフランの作製
【化９４】
【０２３６】
手順１で得られた生成物（１５ｇ、９１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／ｃ（１．５ｇ）、及び無水エタノール（５０ｍＬ）の混合物を５０℃及び２ＭＰａの水素ガス下で３時間反応させ、濾過し、濃縮し、生成物を得た（１１．２ｇ、９１．１％）。
【０２３７】
手順３：５−アミノ−６−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフランの作製
【化９５】
【０２３８】
室温で、無水酢酸（１０．３ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を手順２で得られた生成物（１２ｇ、８９ｍｍｏｌ）と酢酸エチル（８０ｍＬ）の溶液に滴加し、滴加終了後、更に無水酢酸（１９ｍＬ）を加え、０．５時間撹拌した。次いで、濃硝酸（７．６ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を上記の反応溶液に滴加し、室温まで冷却し、濾過して固体を得た。この固体と塩酸（２０ｍＬ）及び無水エタノール（４０ｍＬ）の反応混合物を４時間還流させ、室温まで冷却し、濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、生成物を得た（９．８ｇ、６１．３％）。
【０２３９】
手順４：２−メルカプト−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾフロ［５，６−ｄ］イミダゾールの作製
【化９６】
【０２４０】
手順３で得られた生成物（３６ｇ、０．２ｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（３．６ｇ）、及び無水エタノール（１００ｍＬ）を水素化反応ケトルに加え、５０℃、４ＭＰａの水素ガス圧下で２時間反応させ、濾過した。
【０２４１】
濾液及びエチルキサントゲン酸カリウム（３５．２ｇ、０．２２ｍｏｌ）の混合物を４時間還流させ、室温まで冷却し、濾過し、水及びエタノールで順に洗浄し、乾燥させ、生成物を得た（３４ｇ、８８．５％）。
【０２４２】
手順５：２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジル］メチルスルホ］−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾフロ［５，６−ｄ］イミダゾールの作製
【化９７】
【０２４３】
２−クロロメチル−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン塩酸塩（２６．６ｇ、０．１ｍｏｌ）及び無水メタノール（１００ｍＬ）の溶液を、手順４で得られた生成物（１９．２ｇ、０．１ｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（８ｇ、０．２ｍｏｌ）、及び無水メタノール（１００ｍＬ）の混合物に滴加し、滴加終了後に更に３時間撹拌した。次いで濃縮し、濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、再結晶させ、生成物を得た（２７ｇ、７０．１％）。
【０２４４】
手順６：（Ｒ）−２−［［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾフロ［５，６−ｄ］イミダゾール（化合物３０）の作製
【化９８】
【０２４５】
手順５で得られた生成物（４８ｇ、１２５ｍｍｏｌ）、トルエン（３００ｍＬ）、Ｌ−（＋）−酒石酸ジエチルエステル（３２．３ｍＬ、１８８ｍｍｏｌ）、テトライソプロピルチタネート（２２．２ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）、及び脱イオン水（０．８ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）の混合物を５５℃で１時間撹拌し、１０℃まで冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．９ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）を加えた後、クミルヒドロペルオキシド（２３．３ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）を反応溶液に滴加し、１２時間撹拌し、アンモニア水（１２．５％）で抽出し、水相を氷酢酸でｐＨ＝８に調整し、濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、再結晶させ、生成物を得た（１４ｇ、２８％）。
【０２４６】
手順７：（Ｒ）−２−［［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾフロ［５，６−ｄ］イミダゾールナトリウムの作製
【化９９】
【０２４７】
４０℃で、手順６で得られた生成物（１０ｇ、２５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解させた後、水酸化ナトリウムの水溶液（２．１ｇ、４７％）を滴加した。滴加終了後に３０分間撹拌し、室温まで冷却し、更に１時間撹拌し、０℃で２時間静置し、濾過し、エチルエーテルで洗浄し、真空下、４０℃で乾燥させ、生成物を得た（９．５ｇ、９０．０％）。
分子式：Ｃ20Ｈ22Ｎ3ＮａＯ4Ｓ；分子量：４２３．４６；ＭＳ：４０２（Ｍ＋Ｈ+）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．９８（２Ｈ，ｍ）、２．１５（３Ｈ，ｓ）、３．１８（２Ｈ，ｔ）、３．２５（３Ｈ，ｓ）、３．４８（２Ｈ，ｔ）、４．０９（２Ｈ，ｔ）、４．３７（１Ｈ，ｄ）、４．４４（２Ｈ，ｔ）、４．７２（１Ｈ，ｄ）、６．７５（１Ｈ，ｓ）、６．９２（１Ｈ，ｄ）、７．２７（１Ｈ，ｓ）、８．２７（１Ｈ，ｄ）。
【０２４８】
実験例１：幽門結紮ラットにおける本発明の化合物の胃酸抑制効果
１．実験材料
実験動物：６週齢のWistarラット、雄性、１４０ｇ〜１８０ｇ。
実験試料：構造式及び化学名を表１に示した本発明の化合物の一部。構造式を「背景技術」の項に示した化合物８１を対照化合物として使用した。試験前に、これらの化合物を生理食塩水に溶解させた。
【０２４９】
２．実験方法
各群のラットを給水制限せずに４８時間絶食させた後、エーテルで麻酔し、剣状突起下より腹部正中線で切開し胃壁を露出させた。縫合糸で幽門を結紮し、すぐに十二指腸より薬物を投与した。ここで、溶媒群には生理食塩水を２ｍＬ／ｋｇで投与し、試料群には対応する試験試料を２０ｍｇ／ｋｇで投与した。動物を６時間後に処分し、腹壁を切開し、食道を横隔膜筋近傍で結紮し、全胃を摘出し、洗浄して血液を除去し、胃内容物を放出させ、胃酸の酸性度をｐＨ試験紙で試験した後、胃内容物を３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。上清の容量を計量した後１ｍLを取り、フェノールフタレインを指示薬として０．０１ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨ溶液で滴定し、ＮａＯＨの容量を記録し、胃液の総酸性度及び総酸分泌量を算出した。
胃液の総酸性度（ｍｍｏｌ／Ｌ）＝ＮａＯＨ溶液の消費容量（ｍＬ）×０．０１ｍｏｌ／Ｌ（ＮａＯＨの濃度）／１ｍＬ（上清の容量）×１０００
１時間の総酸分泌量（ｍｍｏｌ／時間）＝総酸性度（ｍｍｏｌ／Ｌ）×胃液容量（ｍＬ）／６時間／１０００
【０２５０】
３．実験結果
実験結果は平均値±標準偏差の形で示し、データはｔ−検定で処理する。具体的な試験結果を表３に示す。
【０２５１】
【表３】
【０２５２】
４．結論
溶媒群に比べ、本発明の化合物１の群では、胃酸の酸性度及びｐＨ値が顕著に増大され、胃液容量、胃液の総酸性度、総酸分泌量が減少又は顕著に減少され、本発明の化合物１が幽門結紮ラットにおける胃酸分泌に対する顕著な抑制効果を有する。化合物６の群及び化合物８の群では、幽門結紮ラットにおける胃酸分泌に対する抑制効果を示さない。
【０２５３】
５．実験例１を参照して、本発明の化合物を３０ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、溶媒群には同じ容量の溶媒（２ｍＬ／ｋｇ）を投与した。試験結果を表４に示す。
【０２５４】
【表４】
【０２５５】
結論：本発明の化合物１、化合物２９及び化合物３０は、幽門結紮ラットにおける胃液のｐＨ値を有意に増大させ、胃液の総酸性度及び総酸分泌量を有意に減少させ、且つ化合物３０は胃液の総酸性度及び総酸分泌量を減少させる面においては化合物２９よりも優れている。
【０２５６】
６．実験例１を参照して、本発明の化合物、対照の化合物８１を２０ｍｇ／ｋｇの用量でそれぞれ投与し、溶媒群には同じ容量の溶媒（２ｍＬ／ｋｇ）を投与した。試験結果を表５に示す。
【０２５７】
【表５】
【０２５８】
結論：本発明の化合物１は、幽門結紮ラットにおける総酸性度を顕著に増大させ、対照の化合物８１の群と比較して有意な差を有する。
【０２５９】
実験例２：ラットにおける逆流性食道炎に対する本発明の化合物の効果
１．実験方法：
雌雄が半分ずつのWistarラットを給水制限せずに２６時間を絶食させ、１つの群につき６匹のラットで無作為に化合物１の群、化合物６の群、対照の化合物８１の群、及びコントロール群に分けた。ラットをエーテルで麻酔し、腹壁を切開し、幽門を結紮し、腺胃と前胃との間の部分も結紮した。結紮後、すぐに十二指腸より薬物を投与した。試料群には試料を２０ｍｇ／ｋｇで投与し、コントロール群には同じ容量の溶媒を投与した。その後腹部を閉じた。ラットを絶食ケージに戻し、５時間絶食及び絶水した後、空気塞栓によって処分した。胃及び食道を一緒に摘出し、食道内を１％ホルムアルデヒドで１時間固定した後、食道の損傷を観察した。
【０２６０】
２．食道炎指数の観察
総食道面積に対する食道炎損傷面積の割合を食道炎指数として使用した。損傷なしを０点、１％〜２５％の損傷面積を１点、２５％〜５０％の損傷面積を２点、５０％〜７５％の損傷面積を３点、７５％を超える損傷面積又は穿孔を４点とした。
【０２６１】
３．分析方法及び結果
実験結果は平均値±標準偏差の形で示し、食道炎指数データはマンホイットニーＵ検定を行った。
【０２６２】
【表６】
【０２６３】
【表７】
【０２６４】
４．結論
コントロール群に比べ、本発明の化合物１の群では食道炎指数が有意に減少され（Ｐ＜０．０１）、本発明の化合物１が食道に対して優れた保護効果を有することが示された。対照の化合物８１の群及び本発明の化合物６の群は、コントロール群に比べ、Ｐ＞０．０５であり、統計学的に有意性を示さず、対照の化合物８１及び本発明の化合物６がラットにおける逆流性食道炎に対する保護効果を有しないことが示される。
【０２６５】
実験例３：ラットにおける本発明の化合物のｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態試験
１．実験材料
実験動物：雄性のWistarラット、１つの化合物につきラット６匹、体重１８０ｇ〜２２０ｇ、山東大学から購入した。
【表８】
実験試料：各々上記の実施例の方法に従って調製し、試験前に生理食塩水に溶解させた本発明の化合物１、化合物２９及び化合物３０。
【０２６６】
２．実験方法
投与：静注（Ｉ．Ｖ）に関しては、化合物１、化合物２９、化合物３０を５ｍｇ／ｋｇの用量、２ｍＬ／ｋｇの容量で投与した。胃内投与（Ｐ．Ｏ）に関しては、化合物１、化合物２９、化合物３０を５ｍｇ／ｋｇの用量、２ｍＬ／ｋｇの容量で投与した。投与前にラットを給水制限せずに１２時間絶食させ、投与より４時間後に給餌した。
血液採取：薬物投与後０時間、０．０８３時間、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、８時間、２４時間の各々のタイムポイントで、約１５０μＬの全血を採取し、低温高速遠心機を用いて４℃及び８０００ｒｐｍで６分間遠心分離し、分離した血漿を凍結し、冷蔵庫内に−８０℃で保管した。
血漿試料の分析：化合物１、化合物２９、化合物３０に関しては、５０μＬの血漿を取り、１２０μＬの内部標準溶液（トルブタミド、５ｎｇ／ｍＬのＭｅＯＨ溶液）を加え、１５００ｒｐｍで２分間ボルテックス処理した後、１４０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上清を採取し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いて分析した。
計算式：絶対的バイオアベイラビリティＦ％＝［ＡＵＣ］INF(PO)×用量(IV)／［ＡＵＣ］INF(IV)×用量(PO)
【０２６７】
３．実験結果
実験結果を表８及び表９に示す。
【０２６８】
【表９】
【０２６９】
【表１０】
【０２７０】
ここで、ＡＵＣINFは薬物血中濃度−時間曲線下面積0→∞を表し、Ｃmaxはピーク薬物血中濃度を表し、Ｔmaxはピーク薬物血中濃度に到達する時間を表し、Ｆ％は絶対的バイオアベイラビリティを表し、ＣＬはクリアランス速度を表し、Ｖｓｓは見掛けの分布容量を表し、Ｔ1/2は半減期を表す。
【０２７１】
４．結論
化合物１、化合物２９及び化合物３０が優れたｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態特性を有することが表８及び表９から明らかである。
【０２７２】
調製例：本発明の化合物の腸溶コーティング錠剤の製造
錠剤コアの処方：
【０２７３】
【表１１】
【０２７４】
分離コーティングの処方：
成分 質量百分率
胃溶性フィルムコーティングプレミックス（１７Ｂ６８９６６） ７．５％
エタノール ７７．９％
精製水 １４．６％
【０２７５】
腸溶性フィルムコーティングの処方：
成分 質量百分率
腸溶性フィルムコーティングプレミックス（９４Ｏ６８００００） ７．６％
エタノール ９２．４％
【０２７６】
製造方法：
（１）化合物３０のナトリウム塩及びマンニトールを取り、個別に粉砕し、篩に通す；
（２）粉砕した化合物３０のナトリウム塩及び酸化マグネシウムを処方に従って秤量し、混合し、篩に通す；
（３）マンニトールと架橋ポビドン（ＸＬ−１０）又は架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムを処方に従って秤量し、均一に混合し、５％（ｗ／ｗ）のポビドンＫ３０の無水エタノール溶液を加えて混合し、湿顆粒を造粒する；
（４）湿顆粒を乾燥する；
（５）整粒する；
（６）ステアリン酸マグネシウムと架橋ポビドン（ＸＬ−１０）を加え、全体を均一に混合する；
（７）半完成品を検査する；
（８）打錠する；
（９）錠剤を乾燥する；
（１０）分離コーティングをする；
（１１）腸溶性コーティングをする；
（１２）完成品を乾燥し、包装する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩：
【化１】
（式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4はそれぞれ独立した水素原子、Ｃ1~6アルキル、Ｃ1~6アルコキシ、Ｃ1~6アルコキシ−Ｃ1~6アルキル、Ｃ1~6アルコキシ−Ｃ1~6アルコキシ、ハロＣ1~6アルキル、ハロＣ1~6アルコキシ、Ｃ1~6アルキルアミノ、ジ（Ｃ1~6アルキル）アミノ、Ｃ1~6アルキルカルボニル、Ｃ1~6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1~6アルキルオキシカルボニル、フェニル、フェニルＣ1~6アルキル、フェニル−Ｃ1~6アルコキシル、又はフェノキシであり、
Ｒ5は式
【化２】
を表し、
Ｒ6及びＲ7はそれぞれ独立した水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1~6アルキル、Ｃ1~6アルコキシ、Ｃ1~6アルコキシ−Ｃ1~6アルキル、Ｃ1~6アルコキシ−Ｃ1~6アルコキシ、ハロＣ1~6アルキル、ハロＣ1~6アルコキシ、Ｃ1~6アルキルアミノ、ジ（Ｃ1~6アルキル）アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1~6アルキル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ1~6アルキル、アミノ、アミノ−Ｃ1~6アルキル、Ｃ1~6アルキルカルボニル、Ｃ1~6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1~6アルキルオキシカルボニル、アミノスルホニル、カルバモイル、又はＣ1~6アルキルカルバモイルであり、
環Ａ及び環Ｂはそれぞれ独立した１〜３個の酸素原子、硫黄原子、及び／又は窒素原子を有する５〜７員の単環であり、該単環は任意で１〜４個のＲ8で置換され、
Ｒ8は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1~6アルキル、Ｃ1~6アルコキシ、Ｃ1~6アルコキシ−Ｃ1~6アルキル、Ｃ1~6アルコキシ−Ｃ1~6アルコキシ、ハロＣ1~6アルキル、ハロＣ1~6アルコキシ、Ｃ1~6アルキルアミノ、ジ（Ｃ1~6アルキル）アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1~6アルキル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ1~6アルキル、アミノ、アミノ−Ｃ1~6アルキル、Ｃ1~6アルキルカルボニル、Ｃ1~6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1~6アルキルオキシカルボニル、アミノスルホニル、カルバモイル、Ｃ1~6アルキルカルバモイル、又はＣ1~6アルキルホルミルアミノであり、
ｎは１又は２であるが、
ただし、環Ａは
【化３】
ではなく、
ただし、環Ａが
【化４】
である場合、Ｒ8はハロゲン原子ではない）。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物、その立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩：
（式中、
Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3がそれぞれ独立した水素原子、Ｃ1~4アルキル、Ｃ1~4アルコキシ、Ｃ1~4アルコキシ−Ｃ1~4アルキル、Ｃ1~4アルコキシ−Ｃ1~4アルコキシ、ハロＣ1~4アルキル、又はハロＣ1~4アルコキシであり、
Ｒ4が水素原子であり、
Ｒ5が式
【化５】
を表し、
Ｒ6及びＲ7がそれぞれ独立した水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ1~4アルキル、Ｃ1~4アルコキシ、Ｃ1~4アルコキシ−Ｃ1~4アルコキシ、フルオロ−Ｃ1~4アルキル、フルオロ−Ｃ1~4アルコキシ、Ｃ1~4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1~4アルキル）アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アミノスルホニル、カルバモイル、又はＣ1~4アルキルカルバモイルであり、
環Ａ及び環Ｂがそれぞれ独立した１個又は２個の酸素原子、硫黄原子、及び／又は窒素原子を有する５〜７員の単環であり、該単環は任意で１個又は２個のＲ8で置換され、
Ｒ8が水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ1~4アルキル、Ｃ1~4アルコキシ、Ｃ1~4アルコキシ−Ｃ1~4アルキル、Ｃ1~4アルコキシ−Ｃ1~4アルコキシ、フルオロ−Ｃ1~4アルキル、又はフルオロ−Ｃ1~4アルコキシであり、
ｎが１であり、
ただし、環Ａは
【化６】
ではなく、
ただし、環Ａが
【化７】
である場合、Ｒ8はハロゲン原子ではない。）。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物、その立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩：
（式中、
Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3がそれぞれ独立した水素原子、Ｃ1~4アルキル、Ｃ1~4アルコキシ、Ｃ1~4アルコキシ−Ｃ1~4アルキル、Ｃ1~4アルコキシ−Ｃ1~4アルコキシ、ハロＣ1~4アルキル、又はハロＣ1~4アルコキシであり、
Ｒ4が水素原子であり、
Ｒ5が式
【化８】
を表し、
Ｒ6及びＲ7がそれぞれ独立した水素原子であり、
環Ａが１個の酸素原子を有する５員環である。）。
【請求項４】
請求項２に記載の化合物、その立体異性体、溶媒和物、また薬学的に許容可能な塩：
（式中、
Ｒ1がＣ1~4アルキル又はハロＣ1~4アルキルであり、
Ｒ2がＣ1~4アルコキシ、Ｃ1~4アルコキシ−Ｃ1~4アルキル、Ｃ1~4アルコキシ−Ｃ1~4アルコキシ、又はハロＣ1~4アルコキシであり、
Ｒ3及びＲ4がそれぞれ独立した水素原子であり、
Ｒ5が式
【化９】
を表し、
Ｒ6及びＲ7がそれぞれ独立した水素原子であり、
環Ａが１個の酸素原子を有する５員環である。）。
【請求項５】
請求項２に記載の化合物、その立体異性体、溶媒和物、また薬学的に許容可能な塩：
（式中、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3がそれぞれ独立した水素原子、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メトキシメトキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、エトキシメトキシ、２−エトキシエトキシ、３−エトキシプロポキシ、プロポキシメトキシ、メトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、エトキシメチル、２−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、プロポキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、又は２，２，２−トリフルオロエトキシであり、
Ｒ4が水素原子であり、
Ｒ5が
【化１０】
【化１１】
【化１２】
を表す。）。
【請求項６】
請求項５に記載の化合物、その立体異性体、溶媒和物、また薬学的に許容可能な塩：
（式中、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3がそれぞれ独立した水素原子、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メトキシメトキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、エトキシメトキシ、２−エトキシエトキシ、３−エトキシプロポキシ、プロポキシメトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、又は２，２，２−トリフルオロエトキシであり、
Ｒ4が水素原子であり、
Ｒ5が
【化１３】
【化１４】
を表す。）。
【請求項７】
請求項６に記載の化合物、その立体異性体、溶媒和物、また薬学的に許容可能な塩：
（式中、
Ｒ1が水素原子、メチル、又はメトキシであり、
Ｒ2がメトキシ、３−メトキシプロポキシ、又は２，２，２−トリフルオロエトキシであり、
Ｒ3が水素原子、メチル、又はメトキシであり、
Ｒ4が水素原子であり、
Ｒ5が
【化１５】
を表す）。
【請求項８】
請求項７に記載の化合物、その立体異性体、溶媒和物、また薬学的に許容可能な塩：
（式中、
Ｒ1がメチル、又はメトキシであり、
Ｒ2がメトキシ、３−メトキシプロポキシ、又は２，２，２−トリフルオロエトキシであり、
Ｒ3が水素原子、又はメチルであり、
Ｒ4が水素原子であり、
Ｒ5が
【化１６】
を表す。）。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物、その立体異性体、溶媒和物、また薬学的に許容可能な塩であって、前記化合物が、
２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾフロ［５，６−ｄ］イミダゾール、
２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル）メチルスルフィニル］−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾフロ［５，６−ｄ］イミダゾール、
２−［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾフロ［５，６−ｄ］イミダゾール、
２−［（３，４−ジメトキシピリジン−２−イル）メチルスルフィニル］−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾフロ［５，６−ｄ］イミダゾール、
２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−３，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｅ］インダゾール、
２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［５，４−ｆ］ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−［（３，５−ジメチル−４−メトキシピリジン−２−イル）メチルスルフィニル］−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［５，４−ｆ］ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（３，４−ジメトキシピリジン−２−イル）メチルスルフィニル−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［５，４−ｆ］ベンゾ［ｄ］イミダゾール、及び
６−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｆ］インダゾールから選択される。
【請求項１０】
前記化合物が以下の式の構造を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩：
【化１７】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びｎは請求項１で定義された意味を有する。）。
【請求項１１】
請求項１０に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩：
（式中、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3がそれぞれ独立した水素原子、Ｃ1~4アルキル、Ｃ1~4アルコキシ、Ｃ1~4アルコキシ−Ｃ1~4アルキル、Ｃ1~4アルコキシ−Ｃ1~4アルコキシ、ハロＣ1~4アルキル、又はハロＣ1~4アルコキシであり、
Ｒ4が水素原子であり、
Ｒ5が式
【化１８】
を表し、
Ｒ6及びＲ7が独立して水素原子であり、
環Ａが１個の酸素原子を有する５員環である。）。
【請求項１２】
請求項１０に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩：
（式中、
Ｒ1がＣ1~4アルキル又はハロＣ1~4アルキルであり、
Ｒ2がＣ1~4アルコキシ、Ｃ1~4アルコキシ−Ｃ1~4アルキル、Ｃ1~4アルコキシ−Ｃ1~4アルコキシ、又はハロＣ1~4アルコキシであり、
Ｒ3及びＲ4がそれぞれ独立した水素原子であり、
Ｒ5が式
【化１９】
を表し、
Ｒ6及びＲ7がそれぞれ独立した水素原子であり、
環Ａが１個の酸素原子を有する５員環である。）。
【請求項１３】
請求項１０に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩：
前記化合物が、
（Ｓ）−２−［［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾフロ［５，６−ｄ］イミダゾール、又は
（Ｒ）−２−［［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾフロ［５，６−ｄ］イミダゾールである。
【請求項１４】
有効量の請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、溶媒和物、また薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１５】
消化性潰瘍、潰瘍出血、及び胃酸関連疾患の予防及び／又は治療に用いられる薬剤の製造における請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１６】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物を作製する方法であって、式（ＩＩ）で表される化合物と式（ＩＩＩ）で表される化合物との置換反応を行い、式（Ｉ’）で表される化合物を生成し、式（Ｉ’）で表される化合物がｍ−クロロ−ペルオキシ安息香酸存在下で、式（Ｉ）で表される化合物を得ることを含む、方法。
【化２０】
【化２１】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びｎは請求項１〜１３のいずれか一項で定義された意味を有する）。
【請求項１７】
式（Ｉ’）で表される化合物、その立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩。
【化２２】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びｎは請求項１で定義された意味を有する）
【請求項１８】
請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の化合物を作製する方法であって、一般式（Ｉ’）で表される化合物にキラル分割剤を加え、所望の化合物を得ることを含む、方法。
【請求項１９】
一般式（ＩＩ）で表される化合物、その立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩：
ＨＳ−Ｒ5 （ＩＩ）
（式中、Ｒ5は請求項１で定義された意味を有する。）。
【請求項１】
一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩：
【化１】
（式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4はそれぞれ独立した水素原子、Ｃ1~6アルキル、Ｃ1~6アルコキシ、Ｃ1~6アルコキシ−Ｃ1~6アルキル、Ｃ1~6アルコキシ−Ｃ1~6アルコキシ、ハロＣ1~6アルキル、ハロＣ1~6アルコキシ、Ｃ1~6アルキルアミノ、ジ（Ｃ1~6アルキル）アミノ、Ｃ1~6アルキルカルボニル、Ｃ1~6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1~6アルキルオキシカルボニル、フェニル、フェニルＣ1~6アルキル、フェニル−Ｃ1~6アルコキシル、又はフェノキシであり、
Ｒ5は式
【化２】
を表し、
Ｒ6及びＲ7はそれぞれ独立した水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1~6アルキル、Ｃ1~6アルコキシ、Ｃ1~6アルコキシ−Ｃ1~6アルキル、Ｃ1~6アルコキシ−Ｃ1~6アルコキシ、ハロＣ1~6アルキル、ハロＣ1~6アルコキシ、Ｃ1~6アルキルアミノ、ジ（Ｃ1~6アルキル）アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1~6アルキル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ1~6アルキル、アミノ、アミノ−Ｃ1~6アルキル、Ｃ1~6アルキルカルボニル、Ｃ1~6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1~6アルキルオキシカルボニル、アミノスルホニル、カルバモイル、又はＣ1~6アルキルカルバモイルであり、
環Ａ及び環Ｂはそれぞれ独立した１〜３個の酸素原子、硫黄原子、及び／又は窒素原子を有する５〜７員の単環であり、該単環は任意で１〜４個のＲ8で置換され、
Ｒ8は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1~6アルキル、Ｃ1~6アルコキシ、Ｃ1~6アルコキシ−Ｃ1~6アルキル、Ｃ1~6アルコキシ−Ｃ1~6アルコキシ、ハロＣ1~6アルキル、ハロＣ1~6アルコキシ、Ｃ1~6アルキルアミノ、ジ（Ｃ1~6アルキル）アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1~6アルキル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ1~6アルキル、アミノ、アミノ−Ｃ1~6アルキル、Ｃ1~6アルキルカルボニル、Ｃ1~6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1~6アルキルオキシカルボニル、アミノスルホニル、カルバモイル、Ｃ1~6アルキルカルバモイル、又はＣ1~6アルキルホルミルアミノであり、
ｎは１又は２であるが、
ただし、環Ａは
【化３】
ではなく、
ただし、環Ａが
【化４】
である場合、Ｒ8はハロゲン原子ではない）。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物、その立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩：
（式中、
Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3がそれぞれ独立した水素原子、Ｃ1~4アルキル、Ｃ1~4アルコキシ、Ｃ1~4アルコキシ−Ｃ1~4アルキル、Ｃ1~4アルコキシ−Ｃ1~4アルコキシ、ハロＣ1~4アルキル、又はハロＣ1~4アルコキシであり、
Ｒ4が水素原子であり、
Ｒ5が式
【化５】
を表し、
Ｒ6及びＲ7がそれぞれ独立した水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ1~4アルキル、Ｃ1~4アルコキシ、Ｃ1~4アルコキシ−Ｃ1~4アルコキシ、フルオロ−Ｃ1~4アルキル、フルオロ−Ｃ1~4アルコキシ、Ｃ1~4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1~4アルキル）アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アミノスルホニル、カルバモイル、又はＣ1~4アルキルカルバモイルであり、
環Ａ及び環Ｂがそれぞれ独立した１個又は２個の酸素原子、硫黄原子、及び／又は窒素原子を有する５〜７員の単環であり、該単環は任意で１個又は２個のＲ8で置換され、
Ｒ8が水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ1~4アルキル、Ｃ1~4アルコキシ、Ｃ1~4アルコキシ−Ｃ1~4アルキル、Ｃ1~4アルコキシ−Ｃ1~4アルコキシ、フルオロ−Ｃ1~4アルキル、又はフルオロ−Ｃ1~4アルコキシであり、
ｎが１であり、
ただし、環Ａは
【化６】
ではなく、
ただし、環Ａが
【化７】
である場合、Ｒ8はハロゲン原子ではない。）。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物、その立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩：
（式中、
Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3がそれぞれ独立した水素原子、Ｃ1~4アルキル、Ｃ1~4アルコキシ、Ｃ1~4アルコキシ−Ｃ1~4アルキル、Ｃ1~4アルコキシ−Ｃ1~4アルコキシ、ハロＣ1~4アルキル、又はハロＣ1~4アルコキシであり、
Ｒ4が水素原子であり、
Ｒ5が式
【化８】
を表し、
Ｒ6及びＲ7がそれぞれ独立した水素原子であり、
環Ａが１個の酸素原子を有する５員環である。）。
【請求項４】
請求項２に記載の化合物、その立体異性体、溶媒和物、また薬学的に許容可能な塩：
（式中、
Ｒ1がＣ1~4アルキル又はハロＣ1~4アルキルであり、
Ｒ2がＣ1~4アルコキシ、Ｃ1~4アルコキシ−Ｃ1~4アルキル、Ｃ1~4アルコキシ−Ｃ1~4アルコキシ、又はハロＣ1~4アルコキシであり、
Ｒ3及びＲ4がそれぞれ独立した水素原子であり、
Ｒ5が式
【化９】
を表し、
Ｒ6及びＲ7がそれぞれ独立した水素原子であり、
環Ａが１個の酸素原子を有する５員環である。）。
【請求項５】
請求項２に記載の化合物、その立体異性体、溶媒和物、また薬学的に許容可能な塩：
（式中、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3がそれぞれ独立した水素原子、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メトキシメトキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、エトキシメトキシ、２−エトキシエトキシ、３−エトキシプロポキシ、プロポキシメトキシ、メトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、エトキシメチル、２−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、プロポキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、又は２，２，２−トリフルオロエトキシであり、
Ｒ4が水素原子であり、
Ｒ5が
【化１０】
【化１１】
【化１２】
を表す。）。
【請求項６】
請求項５に記載の化合物、その立体異性体、溶媒和物、また薬学的に許容可能な塩：
（式中、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3がそれぞれ独立した水素原子、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メトキシメトキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、エトキシメトキシ、２−エトキシエトキシ、３−エトキシプロポキシ、プロポキシメトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、又は２，２，２−トリフルオロエトキシであり、
Ｒ4が水素原子であり、
Ｒ5が
【化１３】
【化１４】
を表す。）。
【請求項７】
請求項６に記載の化合物、その立体異性体、溶媒和物、また薬学的に許容可能な塩：
（式中、
Ｒ1が水素原子、メチル、又はメトキシであり、
Ｒ2がメトキシ、３−メトキシプロポキシ、又は２，２，２−トリフルオロエトキシであり、
Ｒ3が水素原子、メチル、又はメトキシであり、
Ｒ4が水素原子であり、
Ｒ5が
【化１５】
を表す）。
【請求項８】
請求項７に記載の化合物、その立体異性体、溶媒和物、また薬学的に許容可能な塩：
（式中、
Ｒ1がメチル、又はメトキシであり、
Ｒ2がメトキシ、３−メトキシプロポキシ、又は２，２，２−トリフルオロエトキシであり、
Ｒ3が水素原子、又はメチルであり、
Ｒ4が水素原子であり、
Ｒ5が
【化１６】
を表す。）。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物、その立体異性体、溶媒和物、また薬学的に許容可能な塩であって、前記化合物が、
２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾフロ［５，６−ｄ］イミダゾール、
２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル）メチルスルフィニル］−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾフロ［５，６−ｄ］イミダゾール、
２−［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾフロ［５，６−ｄ］イミダゾール、
２−［（３，４−ジメトキシピリジン−２−イル）メチルスルフィニル］−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾフロ［５，６−ｄ］イミダゾール、
２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−３，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｅ］インダゾール、
２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［５，４−ｆ］ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−［（３，５−ジメチル−４−メトキシピリジン−２−イル）メチルスルフィニル］−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［５，４−ｆ］ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（３，４−ジメトキシピリジン−２−イル）メチルスルフィニル−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［５，４−ｆ］ベンゾ［ｄ］イミダゾール、及び
６−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｆ］インダゾールから選択される。
【請求項１０】
前記化合物が以下の式の構造を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩：
【化１７】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びｎは請求項１で定義された意味を有する。）。
【請求項１１】
請求項１０に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩：
（式中、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3がそれぞれ独立した水素原子、Ｃ1~4アルキル、Ｃ1~4アルコキシ、Ｃ1~4アルコキシ−Ｃ1~4アルキル、Ｃ1~4アルコキシ−Ｃ1~4アルコキシ、ハロＣ1~4アルキル、又はハロＣ1~4アルコキシであり、
Ｒ4が水素原子であり、
Ｒ5が式
【化１８】
を表し、
Ｒ6及びＲ7が独立して水素原子であり、
環Ａが１個の酸素原子を有する５員環である。）。
【請求項１２】
請求項１０に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩：
（式中、
Ｒ1がＣ1~4アルキル又はハロＣ1~4アルキルであり、
Ｒ2がＣ1~4アルコキシ、Ｃ1~4アルコキシ−Ｃ1~4アルキル、Ｃ1~4アルコキシ−Ｃ1~4アルコキシ、又はハロＣ1~4アルコキシであり、
Ｒ3及びＲ4がそれぞれ独立した水素原子であり、
Ｒ5が式
【化１９】
を表し、
Ｒ6及びＲ7がそれぞれ独立した水素原子であり、
環Ａが１個の酸素原子を有する５員環である。）。
【請求項１３】
請求項１０に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩：
前記化合物が、
（Ｓ）−２−［［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾフロ［５，６−ｄ］イミダゾール、又は
（Ｒ）−２−［［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾフロ［５，６−ｄ］イミダゾールである。
【請求項１４】
有効量の請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、溶媒和物、また薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１５】
消化性潰瘍、潰瘍出血、及び胃酸関連疾患の予防及び／又は治療に用いられる薬剤の製造における請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１６】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物を作製する方法であって、式（ＩＩ）で表される化合物と式（ＩＩＩ）で表される化合物との置換反応を行い、式（Ｉ’）で表される化合物を生成し、式（Ｉ’）で表される化合物がｍ−クロロ−ペルオキシ安息香酸存在下で、式（Ｉ）で表される化合物を得ることを含む、方法。
【化２０】
【化２１】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びｎは請求項１〜１３のいずれか一項で定義された意味を有する）。
【請求項１７】
式（Ｉ’）で表される化合物、その立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩。
【化２２】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びｎは請求項１で定義された意味を有する）
【請求項１８】
請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の化合物を作製する方法であって、一般式（Ｉ’）で表される化合物にキラル分割剤を加え、所望の化合物を得ることを含む、方法。
【請求項１９】
一般式（ＩＩ）で表される化合物、その立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩：
ＨＳ−Ｒ5 （ＩＩ）
（式中、Ｒ5は請求項１で定義された意味を有する。）。
【公表番号】特表２０１３−５１８８２６（Ｐ２０１３−５１８８２６Ａ）
【公表日】平成２５年５月２３日（２０１３．５．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５５１４７３（Ｐ２０１２−５５１４７３）
【出願日】平成２３年１月３１日（２０１１．１．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＮ２０１１／０００１８１
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０９５０５７
【国際公開日】平成２３年８月１１日（２０１１．８．１１）
【出願人】（５１２２０２７４９）シュエンジュウ・ファーマ・カンパニー・リミテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年５月２３日（２０１３．５．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年１月３１日（２０１１．１．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＮ２０１１／０００１８１
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０９５０５７
【国際公開日】平成２３年８月１１日（２０１１．８．１１）
【出願人】（５１２２０２７４９）シュエンジュウ・ファーマ・カンパニー・リミテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
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