ペリンドプリル及びその薬学的に許容し得る塩の新規合成方法
式（Ｉ）のペリンドプリル及びその薬学的に許容し得る塩の合成方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化７】
【０００３】
のペリンドプリル及びその薬学的に許容し得る塩の合成方法に関する。
【０００４】
ペリンドプリル及びその薬学的に許容し得る塩、とりわけそのｔｅｒｔ−ブチルアミン塩は、有用な薬理学的特性を有する。
【０００５】
その主な特性は、アンジオテンシンＩ変換酵素（すなわち、キニナーゼＩＩ）を阻害することであり、それは一方ではデカペプチドであるアンジオテンシンＩのオクタペプチドであるアンジオテンシンＩＩ（血管収縮因子）への変換を防止することを可能にし、他方ではブラジキニン（血管拡張因子）の不活性ペプチドへの分解を防止することを可能にする。
【０００６】
それらの２つの作用が、心血管疾患における、とりわけ動脈性高血圧及び心不全におけるペリンドプリルの有益な効果に寄与している。
【０００７】
ペリンドプリル、その調製及び治療におけるその使用は、欧州特許明細書ＥＰ００４９６５８に記載されている。
【０００８】
この化合物の薬学的な重要性を考慮すれば、適度な価格の原料から出発し、良好な収率で且つ優れた純度を有するペリンドプリルをもたらし、容易に工業的なスケールに移行することができる、効果的な合成方法により得れらるということは、重要である。
【０００９】
特許明細書ＥＰ０３０８３４１は、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸ベンジルエステルとＮ−［（Ｓ）−１−カルボキシブチル］―（Ｓ）―アラニンエチルエステルとのペプチド型カップリングと、続く接触水素化によるヘテロ環のカルボキシル基の脱保護による、ペリンドプリルの合成を記載している。
【００１０】
その方法は、原料から良好な収率でペリンドプリルを得られるという利点を有し、その工業的合成も既に記載されている。
【００１１】
しかしながら、それはカップリング工程におけるジシクロヘキシルカルボジイミドの使用に伴う欠点：カップリング不純物の形成、及び除去するのが困難な副生成物、ジシクロヘキシル尿素の形成という欠点を有する。
【００１２】
出願人は、それらの二次生成物の形成を回避するペリンドプリルの新規合成方法を開発した。
【００１３】
とりわけ、本発明は、ペリンドプリル及びその薬学的に許容し得る塩の合成方法であって、式（ＩＩ）：
【００１４】
【化８】
【００１５】
の化合物を、式（ＩＩＩ）：
【００１６】
【化９】
【００１７】
（式中、Ｘ１及びＸ２は、同一又は異なっていてもよく、各々脱離基を表す）の化合物と反応させ、式（ＩＶ）：
【００１８】
【化１０】
【００１９】
の化合物を得て、それを式（Ｖ）：
【００２０】
【化１１】
【００２１】
（式中、Ｒは、水素原子、あるいはベンジル又は直鎖状若しくは分岐鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す）の化合物又はその無機酸若しくは有機酸との付加塩と反応させ、単離の後、式（ＶＩ）：
【００２２】
【化１２】
【００２３】
（式中、Ｒは、上記と同義である）の化合物を得て、それを１〜３０bar、好ましくは１〜１０barの水素圧下、例えば、パラジウム、白金、ロジウム又はニッケルのような触媒の存在下に水素化し、酸官能基で必要であれば脱保護の後、式（Ｉ）のペリンドプリルを得て、所望の場合、それを薬学的に許容し得る塩、例えばｔｅｒｔ−ブチルアミン塩に変換することを特徴とする、合成方法に関する。
【００２４】
挙げられる適切な脱離基Ｘ１及びＸ２は、いかなる限定を意図するものではないが、ハロゲン原子並びにトシラート基、メシラート基、直鎖状若しくは分岐鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、直鎖状若しくは分岐鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、イミダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、テトラゾリル基、ベンゾテトラゾリル基、直鎖状若しくは分岐鎖状のトリハロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖状若しくは分岐鎖状のトリハロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、及びスクシンイミジルオキシ基を含む。
【００２５】
挙げられる好ましい脱離基Ｘ１及びＸ２は、塩素原子並びにイミダゾリル基及びトリクロロメトキシ基を含む。
【００２６】
以下の実施例は本発明を例示するが、いかなる方法でも本発明を制限するものではない。
【００２７】
実施例：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチルアミノ］−プロピオニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
【００２８】
工程Ａ：（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−４−メチル−２，５−ジオキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］ペンタン酸エチル
０℃で、Ｎ−［（Ｓ）−エトキシカルボニル−１−ブチル］−（Ｓ）−アラニン２００g、トルエン１．５リットル、次いで１，１’−カルボニルジイミダゾール１８４gを反応器に導入し、その後反応混合物の温度を２０℃にした。２０℃で１時間攪拌後、混合物を再び０℃に冷却し、得られた沈殿物を濾別し、次いで濾液を蒸発させ、表題化合物を９０％の収率で得た。
【００２９】
工程Ｂ：（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチルアミノ］プロピオニル｝−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
（２Ｓ）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸２００g及びジクロロメタン１．５リットルを反応器に導入し、次いでトリエチルアミン１８０mlを導入した。続いて、上記工程で得られた化合物２９０gのジクロロメタン５００ml溶液をゆっくりと加え、次いで周囲温度でさらに１時間攪拌した。水を加えた後、反応混合物を１５℃に冷却し、２Ｎ塩酸溶液の添加により、ｐＨを４．２に調整した。抽出に続き、有機層を洗浄し、次いで蒸発させて、所望の化合物を得た。
【００３０】
工程Ｃ：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチルアミノ］−プロピオニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
上記工程で得られた化合物２００gの酢酸溶液、次いで１０％Ｐｔ／Ｃ ５gを水素化容器に導入した。周囲温度で５barの圧力下、理論量の水素が吸収されるまで水素化した。濾過により触媒を除き、次いで０〜５℃に冷却し、濾過により得られた固体を回収した。ケークを洗浄し、それを一定重量になるまで乾燥した。
【００３１】
工程Ｄ：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチルアミノ］プロピオニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
上記工程で得られた化合物（２００g）を酢酸エチル２．８リットルに溶解し、次いでｔｅｒｔ−ブチルアミン４０g及び酢酸エチル０．４リットルを加えた。次いで得られた懸濁液を、完全に溶解するまで還流し、その後得られた溶液を加熱状態で濾過し、攪拌しながら１５〜２０℃の温度まで冷却した。続いて得られた沈殿物を濾別し、酢酸エチルで再びペースト状とし、乾燥させ、次いで粉砕し、９５％の収率で所望の化合物を得た。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化７】
【０００３】
のペリンドプリル及びその薬学的に許容し得る塩の合成方法に関する。
【０００４】
ペリンドプリル及びその薬学的に許容し得る塩、とりわけそのｔｅｒｔ−ブチルアミン塩は、有用な薬理学的特性を有する。
【０００５】
その主な特性は、アンジオテンシンＩ変換酵素（すなわち、キニナーゼＩＩ）を阻害することであり、それは一方ではデカペプチドであるアンジオテンシンＩのオクタペプチドであるアンジオテンシンＩＩ（血管収縮因子）への変換を防止することを可能にし、他方ではブラジキニン（血管拡張因子）の不活性ペプチドへの分解を防止することを可能にする。
【０００６】
それらの２つの作用が、心血管疾患における、とりわけ動脈性高血圧及び心不全におけるペリンドプリルの有益な効果に寄与している。
【０００７】
ペリンドプリル、その調製及び治療におけるその使用は、欧州特許明細書ＥＰ００４９６５８に記載されている。
【０００８】
この化合物の薬学的な重要性を考慮すれば、適度な価格の原料から出発し、良好な収率で且つ優れた純度を有するペリンドプリルをもたらし、容易に工業的なスケールに移行することができる、効果的な合成方法により得れらるということは、重要である。
【０００９】
特許明細書ＥＰ０３０８３４１は、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸ベンジルエステルとＮ−［（Ｓ）−１−カルボキシブチル］―（Ｓ）―アラニンエチルエステルとのペプチド型カップリングと、続く接触水素化によるヘテロ環のカルボキシル基の脱保護による、ペリンドプリルの合成を記載している。
【００１０】
その方法は、原料から良好な収率でペリンドプリルを得られるという利点を有し、その工業的合成も既に記載されている。
【００１１】
しかしながら、それはカップリング工程におけるジシクロヘキシルカルボジイミドの使用に伴う欠点：カップリング不純物の形成、及び除去するのが困難な副生成物、ジシクロヘキシル尿素の形成という欠点を有する。
【００１２】
出願人は、それらの二次生成物の形成を回避するペリンドプリルの新規合成方法を開発した。
【００１３】
とりわけ、本発明は、ペリンドプリル及びその薬学的に許容し得る塩の合成方法であって、式（ＩＩ）：
【００１４】
【化８】
【００１５】
の化合物を、式（ＩＩＩ）：
【００１６】
【化９】
【００１７】
（式中、Ｘ１及びＸ２は、同一又は異なっていてもよく、各々脱離基を表す）の化合物と反応させ、式（ＩＶ）：
【００１８】
【化１０】
【００１９】
の化合物を得て、それを式（Ｖ）：
【００２０】
【化１１】
【００２１】
（式中、Ｒは、水素原子、あるいはベンジル又は直鎖状若しくは分岐鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す）の化合物又はその無機酸若しくは有機酸との付加塩と反応させ、単離の後、式（ＶＩ）：
【００２２】
【化１２】
【００２３】
（式中、Ｒは、上記と同義である）の化合物を得て、それを１〜３０bar、好ましくは１〜１０barの水素圧下、例えば、パラジウム、白金、ロジウム又はニッケルのような触媒の存在下に水素化し、酸官能基で必要であれば脱保護の後、式（Ｉ）のペリンドプリルを得て、所望の場合、それを薬学的に許容し得る塩、例えばｔｅｒｔ−ブチルアミン塩に変換することを特徴とする、合成方法に関する。
【００２４】
挙げられる適切な脱離基Ｘ１及びＸ２は、いかなる限定を意図するものではないが、ハロゲン原子並びにトシラート基、メシラート基、直鎖状若しくは分岐鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、直鎖状若しくは分岐鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、イミダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、テトラゾリル基、ベンゾテトラゾリル基、直鎖状若しくは分岐鎖状のトリハロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖状若しくは分岐鎖状のトリハロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、及びスクシンイミジルオキシ基を含む。
【００２５】
挙げられる好ましい脱離基Ｘ１及びＸ２は、塩素原子並びにイミダゾリル基及びトリクロロメトキシ基を含む。
【００２６】
以下の実施例は本発明を例示するが、いかなる方法でも本発明を制限するものではない。
【００２７】
実施例：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチルアミノ］−プロピオニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
【００２８】
工程Ａ：（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−４−メチル−２，５−ジオキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］ペンタン酸エチル
０℃で、Ｎ−［（Ｓ）−エトキシカルボニル−１−ブチル］−（Ｓ）−アラニン２００g、トルエン１．５リットル、次いで１，１’−カルボニルジイミダゾール１８４gを反応器に導入し、その後反応混合物の温度を２０℃にした。２０℃で１時間攪拌後、混合物を再び０℃に冷却し、得られた沈殿物を濾別し、次いで濾液を蒸発させ、表題化合物を９０％の収率で得た。
【００２９】
工程Ｂ：（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチルアミノ］プロピオニル｝−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
（２Ｓ）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸２００g及びジクロロメタン１．５リットルを反応器に導入し、次いでトリエチルアミン１８０mlを導入した。続いて、上記工程で得られた化合物２９０gのジクロロメタン５００ml溶液をゆっくりと加え、次いで周囲温度でさらに１時間攪拌した。水を加えた後、反応混合物を１５℃に冷却し、２Ｎ塩酸溶液の添加により、ｐＨを４．２に調整した。抽出に続き、有機層を洗浄し、次いで蒸発させて、所望の化合物を得た。
【００３０】
工程Ｃ：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチルアミノ］−プロピオニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
上記工程で得られた化合物２００gの酢酸溶液、次いで１０％Ｐｔ／Ｃ ５gを水素化容器に導入した。周囲温度で５barの圧力下、理論量の水素が吸収されるまで水素化した。濾過により触媒を除き、次いで０〜５℃に冷却し、濾過により得られた固体を回収した。ケークを洗浄し、それを一定重量になるまで乾燥した。
【００３１】
工程Ｄ：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチルアミノ］プロピオニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
上記工程で得られた化合物（２００g）を酢酸エチル２．８リットルに溶解し、次いでｔｅｒｔ−ブチルアミン４０g及び酢酸エチル０．４リットルを加えた。次いで得られた懸濁液を、完全に溶解するまで還流し、その後得られた溶液を加熱状態で濾過し、攪拌しながら１５〜２０℃の温度まで冷却した。続いて得られた沈殿物を濾別し、酢酸エチルで再びペースト状とし、乾燥させ、次いで粉砕し、９５％の収率で所望の化合物を得た。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
のペリンドプリル及びその薬学的に許容し得る塩の合成方法であって、式（ＩＩ）：
【化２】
の化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化３】
（式中、Ｘ１及びＸ２は、同一又は異なっていてもよく、各々脱離基を表す）
の化合物と反応させ、式（ＩＶ）：
【化４】
の化合物を得て、それを式（Ｖ）：
【化５】
（式中、Ｒは、水素原子、あるいはベンジル又は直鎖状若しくは分岐鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す）
の化合物又はその無機酸若しくは有機酸との付加塩と反応させ、単離の後、式（ＶＩ）：
【化６】
（式中、Ｒは、上記と同義である）
の化合物を得て、それを１〜３０barの水素圧下、触媒の存在下に水素化し、酸官能基で必要であれば脱保護の後、式（Ｉ）のペリンドプリルを得て、所望の場合、それを薬学的に許容し得る塩に変換することを特徴とする、合成方法。
【請求項２】
水素化反応における水素圧が、１〜１０barであることを特徴とする、請求項１記載の合成方法。
【請求項３】
触媒が、パラジウム、白金、ロジウム及びニッケルから選択される、請求項１記載の合成方法。
【請求項４】
Ｘ１及びＸ２が、各々塩素原子又はイミダゾリル若しくはトリクロロメトキシ基である、請求項１〜３のいずれか１項記載の合成方法。
【請求項５】
ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩の形態のペリンドプリルの合成のための、請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
のペリンドプリル及びその薬学的に許容し得る塩の合成方法であって、式（ＩＩ）：
【化２】
の化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化３】
（式中、Ｘ１及びＸ２は、同一又は異なっていてもよく、各々脱離基を表す）
の化合物と反応させ、式（ＩＶ）：
【化４】
の化合物を得て、それを式（Ｖ）：
【化５】
（式中、Ｒは、水素原子、あるいはベンジル又は直鎖状若しくは分岐鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す）
の化合物又はその無機酸若しくは有機酸との付加塩と反応させ、単離の後、式（ＶＩ）：
【化６】
（式中、Ｒは、上記と同義である）
の化合物を得て、それを１〜３０barの水素圧下、触媒の存在下に水素化し、酸官能基で必要であれば脱保護の後、式（Ｉ）のペリンドプリルを得て、所望の場合、それを薬学的に許容し得る塩に変換することを特徴とする、合成方法。
【請求項２】
水素化反応における水素圧が、１〜１０barであることを特徴とする、請求項１記載の合成方法。
【請求項３】
触媒が、パラジウム、白金、ロジウム及びニッケルから選択される、請求項１記載の合成方法。
【請求項４】
Ｘ１及びＸ２が、各々塩素原子又はイミダゾリル若しくはトリクロロメトキシ基である、請求項１〜３のいずれか１項記載の合成方法。
【請求項５】
ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩の形態のペリンドプリルの合成のための、請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
【公表番号】特表２００８−５００２６３（Ｐ２００８−５００２６３Ａ）
【公表日】平成２０年１月１０日（２００８．１．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５１５２９６（Ｐ２００６−５１５２９６）
【出願日】平成１６年６月２８日（２００４．６．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００４／００１６３８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／００５４６１
【国際公開日】平成１７年１月２０日（２００５．１．２０）
【出願人】（５００２８７０１９）レ ラボラトワール セルヴィエ (166)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１月１０日（２００８．１．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年６月２８日（２００４．６．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００４／００１６３８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／００５４６１
【国際公開日】平成１７年１月２０日（２００５．１．２０）
【出願人】（５００２８７０１９）レ ラボラトワール セルヴィエ (166)
【Ｆターム（参考）】
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