ペルオキシソーム増殖子活性化受容体デルタリガンドのチアゾール誘導体及びその製造方法
本発明は肥満、高脂血症、動脈硬化及び糖尿病の治療に使用できるペルオキシソーム増殖子活性化受容体δに活性を有する化合物で表される新規チアゾール誘導体と中間体及びこれらの合成方法を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は肥満、高脂血症、動脈硬化、及び糖尿病の治療に用いられるペルオキシソーム増殖子活性化受容体デルタ（Peroxisome Proliferator Activated Receptor δ:PPARδ）活性化リガンドである下記化学式Ｉの化合物で表される新規チアゾール誘導体と中間体及びこれを製造する方法に関するものである。
＜化学式Ｉ＞
【化１】
（式中、Ａは、水素、Ｒ2または
である。）
【背景技術】
【０００２】
核受容体中のペルオキシソーム増殖子活性化受容体（PPAR:Peroxisome Proliferator Activated Receptor）は、３種のサブタイプであるＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ、ＰＰＡＲδが知られている（Nature, 1990, 347, p645-650., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91, p7335-7359）。ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγとＰＰＡＲδは生体内の組織によって区別される機能を有し、発現部位も差異がみられる。ＰＰＡＲαは人間において主に心臓、腎臓、骨格筋、大腸から発現され（Mol. Pharmacol.1998, 53, p14-22., Toxicol. Lett. 1999, 110, p119-127., J. Biol. Chem. 1998, 273, p16710-16714）、ペルオキシソーム（peroxisome）とミトコンドリアのβ−酸化に関連している（Biol. Cell. 1993, 77, p67-76., J. Biol. Chem. 1997, 272, p27307-27312）。ＰＰＡＲγは骨格筋では弱く発現されるが、脂肪組織では多量に発現されて脂肪細胞の分化とエネルギーを脂肪の形態で貯蔵、そしてインスリンと糖の恒常性調節に関与しているものと知られている（Moll. Cell. 1999, 4, p585-594., p597-609., p611-617）。ＰＰＡＲδは人間を含む哺乳類とげっ歯類、ホヤ類のような脊椎動物などから進化的に保存されている。今まで発見されたものとしては、アフリカツメガエル（Xenopus laevis）からはＰＰＡＲβ（Cell 1992, 68, p879-887）と知られ、人間からはＮＵＣＩ（Mol. Endocrinol. 1992, 6, p1634-1641）、ＰＰＡＲδ（Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91, p7355-7359）、ＮＵＣＩ（Biochem. Biophys. Res. Commun. 1993, 196, p671-677）、ＦＡＡＲ（J. Bio. Chem. 1995, 270, p2367-2371）などと知られてきたが、最近ＰＰＡＲδとしてその呼称が統一された。人間におけるＰＰＡＲδは染色体（chromosome）6p21.1-p21.2に存在するものと知られており、ネズミからはＰＰＡＲδのｍＲＮＡが多様な部位の細胞から発見されるが、その量はＰＰＡＲαやＰＰＡＲγに比べて低く示される（Endocrinology 1996, 137, p354-366., J. Bio. Chem. 1995, 270, p2367-2371., Endocrinology 1996, 137, p354-366）。今までの研究によると、ＰＰＡＲδは生殖細胞の発現過程の中で重要な役割を果たすものと知られており（Genes Dev. 1999, 13, p1561-1574.）、中枢神経系（CNS）で神経細胞の分化（J. Chem. Neuroanat 2000, 19, p225-232）、消炎効果を通した傷の治癒（Genes Dev. 2001, 15, p3263-3277., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003, 100, p6295-6296）などの生理的機能を行うことが研究されている。最近の研究によると、ＰＰＡＲδが脂肪細胞の分化及び脂肪の代謝作用に関連があるということが証明されたが（Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002, 99, p303-308., Mol. Cell. Biol. 2000, 20, p5119-5128）、これはＰＰＡＲδが脂肪酸の分解過程においてβ−酸化（oxidation）に関連された核心遺伝子とエネルギー代謝に関連された遺伝子である脱共役タンパク質（uncoupling proteins:UCPs）の発現を活性化するものと明らかになった（Nature 2000, 406, p415-418., Cell 2003, 113, p159-170., PLoS Biology 2004, 2, p1532-1539）。また、ＰＰＡＲδを活性化すればＨＤＬを高め、体重変化のない状態で第２型の糖尿病を改善させ（Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98, p5306-5311., 2003, 100, p15924-15929）、動脈硬化疾患の関連遺伝子を抑制させて動脈硬化の治療も可能である（Science, 2003, 302, p453-457）。従って、ＰＰＡＲδを用いた脂肪代謝の調節は肥満、糖尿、高脂血症及び動脈硬化を治療且つ解決することに必要で重要な手がかりを提供することである。
【０００３】
Ａｐｏ−ＰＰＡＲδ ＬＢＤの結晶構造は既に知られていたＰＰＡＲγの構造（Nature 1998, 395, p137-143）に基づいて結晶しているが、これら２つのＰＰＡＲδとγ間のＬＢＤの構造が類似し、特にリガンド−結合ポケット（pocket）のサイズがほぼ同じものであると報告された（Mol. Cell. 1999, 3, p397-403）。しかし、ポケット状の変化で選択的な合い異なるリガンドが結合するようになり、これからＰＰＡＲ間の機能面において差異があるとみられる。ＰＰＡＲδ ＬＢＤの結晶構造をより詳しく調べてみれば、１３個のα−らせん（helix）と４つの小さいβ−ストランドからなり、リガンド−結合ポケットはＹ字の形態でサイズはおおよそ１３００Å3に至る。リガンド−結合ポケットの入口はおおよそ１００Å2であり、周りは極性を有するアミノ酸環から構成されていることがみられる。このようなＰＰＡＲδの結晶構造は天然脂肪酸であるエイコサペンタエン酸（eicosapentaenoic acid, (EPA)）と合成リガンドであるＧＷ２４３３の結合実験からＡＦ−２部位にあるＹ４７３アミノ酸がリガンドにあるカルボン酸と水素結合をする構造的位置にあることが明になった（Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98, p13919-13924）。従って、大多数のＰＰＡＲδ活性リガンドが構造的に一方部位に水素結合が容易にできる作用基からなっている点がこのような事実を裏付けている。つまり、ＰＰＡＲδに関連された助活性子（co-activator）の結合がＡＦ−２ヘリックスとリガンド間に水素結合安定化のため非常によく保持されるという推測ができる。また、ＰＰＡＲδのリガンド−結合ポケット結晶構造から活性リガンドは他方に疎水性（hydrophobic）作用基が必要であることも明らかになった。結局、ＰＰＡＲδのリガンド−結合ポケットが大きいため、多様な形態のリガンドが作用でき、これによって活性化の程度が差異を現わすものと推測されている（Nature 1998, 391, p79-82）。
【０００４】
ＰＰＡＲδの合成リガンドは他のＰＰＡＲα、γに比べて選択性に優れるリガンド開発が割と多くは成されていない。初期に開発された選択的リガンドはメルク（Merk）社の研究陣が発表したＬ−６３１０３３（J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 1997, 63, p1-8）であって、これは形態的に天然脂肪酸類の形態に基づいて側鎖を固定させることのできる作用基を導入して作られた。また、同研究陣からより効果的なＬ−１６５０４１リガンド（J. Med. Chem. 1996, 39, p2629-2654）を発表したが、これはロイコトリエン作動剤（leukotriene agonist）であって、既に知られていた化合物が人間のＰＰＡＲδに活性物質としても作用したものである。この物質はｈＰＰＡＲδに対してＰＰＡＲα、γより１０倍の選択性を現わし、ＥＣ50値も５３０ｎＭで作用するものと示された。しかし、げっ歯類についての実験ではＰＰＡＲγに対する選択性が殆どなかった。なお、他のリガンドのＬ−７９６４４９とＬ−７８３４８３は親和度は著しく改善された反面（EC50＝7.9nM）、他のｈＰＰＡＲ亜類（subtype）との選択性が殆どないものであった。グラクソスミスクライン（Glaxo-Smith-Kline）社の研究陣はＰＰＡＲδリガンドポケットの結晶構造と類似したＹ型リガンドとしてＰＰＡＲαの活性物質であるＧＷ２４３３（Chem. Biol. 1997, 4, p909-918）を発表した。このリガンドは今まで開発されたリガンドとは違ってベンゼン環を含むＹ型の構造を探していてＰＰＡＲδのリガンド−結合ポケットに空間的によく結合するリガンドとして報告された。しかし、このリガンドはｈＰＰＡＲαにも活性を示す二重−活性化リガンドであって、ＰＰＡＲδに対する選択性に劣るものであった。最近グラクソスミスクライン社から開発したＰＰＡＲδの選択的リガンドのＧＷ５０１５１６（[2-メチル-4-[[[4-メチル-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-5-イル]メチル]スルファニル]フェノキシ]酢酸）は先に開発されたリガンドより優れる生理的効能を示した（Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98, p5306-5311）。ＧＷ５０１５１６はＰＰＡＲδに非常に良い親和度（１乃至１０nM）を示し、ＰＰＡＲαやγに対しても１０００倍以上の選択性を示した。従って、ＰＰＡＲδに関連されたこれからの実験でＧＷ５０１５１６に基づいた実験が効果的であると思われる。しかし、今まで開発されたリガンドから得られたＰＰＡＲδの活性度は全リガンド−結合ポケットの３０乃至４０％部位と結合して示した結果である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、ＰＰＡＲδの肥満、高脂血症、動脈硬化、及び糖尿に関する正確な効果を確認するためには、リガンド−結合ポケットと類似した形態を有し、高い選択性と活性を有する新しいリガンド及びこれのための経済的に有利な製造法の開発が求められる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は肥満、高脂血症、動脈硬化、及び糖尿病の治療に用いられるペルオキシソーム増殖子活性化受容体δ（Peroxisome Proliferator Activated Receptor δ:PPARδ）活性化リガンドである下記化学式Ｉの化合物で表される新規チアゾール誘導体と中間体及びこれを製造する方法に関するものである。
＜化学式Ｉ＞
【化２】
（式中、Ａは、水素、Ｒ2または
であり；Ｒ1は、水素原子、炭素数１乃至４のアルキル基、炭素数１乃至４のアルキルオキシ基、炭素数１乃至４のアルキルチオオキシ基、炭素数１乃至４のアルキルアミン、フッ素原子、塩素原子であり；ｍは、０乃至４の整数であり；Ｒ2は、フェノール保護基として炭素数１乃至４の低級アルキル基、アリル基、アルキルシリルやアルキルアリールシリル基またはテトラヒドロピラニル基であり；Ｒ3は、互いに異なり水素原子、ハロゲン原子、ハロゲンが置換もしくは無置換の炭素数１乃至４のアルキル基またはアルコキシ基であり；ｎは、０乃至５の整数であり；
Ｒ4は、
または
であり；Ｒ5は、水素原子、ヒドロキシ基または炭素数１乃至４のアルキル基であり；
Ｒ6は、炭素数１乃至４のアルキル基を有するカルボン酸保護基、アリル基、水素原子またはアルカリ金属であり；Ｒ11は、アリールアミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基であり；Ｒ12は、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲンが置換もしくは無置換の炭素数１乃至４のアルキル基またはアルコキシ基であり；Ｒ13は、水素、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲンが置換もしくは無置換の炭素数１乃至４のアルキル基またはアルコキシ基であり；ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立に１乃至５の整数であり；ｒは、１乃至９の整数である。）
【０００７】
本発明によるチアゾール誘導体化合物は下記の化学式ＶＩ、ＶＩＩ、及びＩＸのラセミ体または光学異性質体であるチアゾール誘導体化合物を含み、前記化学式ＩＸ化合物から製造できる化学式Ｘ化合物を含む。
【０００８】
＜化学式ＶＩ＞
【化３】
（式中、Ｒ1乃至Ｒ5、ｍ及びｎは、化学式で定義した通りである。）
【０００９】
＜化学式ＶＩＩ＞
【化４】
（式中、Ｒ1、Ｒ3乃至Ｒ5、ｍ及びｎは、化学式で定義した通りである。）
【００１０】
＜化学式ＩＸ＞
【化５】
（式中、Ｒ1、Ｒ3乃至Ｒ5、ｍ及びｎは、化学式で定義した通りであり、Ｒ6aは、炭素数１乃至４のアルキル基を有するカルボン酸保護基またはアリル基である。）
【００１１】
＜化学式Ｘ＞
【化６】
（式中、Ｒ1、Ｒ3乃至Ｒ5、ｍ及びｎは、化学式で定義した通りであり、Ｒ6bは、水素原子またはアルカリ金属である。）
【００１２】
本発明による化学式Ｘのチアゾール誘導体化合物はペルオキシソーム増殖子活性化受容体δ（Peroxisome Proliferator Activated Receptor δ:PPARδ）に活性を有する特徴がある。
【００１３】
本発明による新規な化合物は下記の反応式の経路を通じて製造できる。
【００１４】
下記反応式に表されたように、化学式ＩＩの４−ハロゲンフェノール類化合物を出発物質としてフェノール基をアルキルシリル基で保護して化学式ＩＩＩ化合物を得て、これをリチウム置換反応の後、硫黄と化学式ＩＶの化合物を反応させて化学式Ｖの化合物を得る。これを強塩基下において多様な親電子化合物との反応を通じて化学式ＶＩの化合物を合成し、フェノールのシリル基脱保護反応を通じて化学式ＶＩＩの化合物を得る。他の方法としてはフェノール基をグリニャール試薬（Grignard reagent）で保護し、ハロゲンをリチウムで置換した後、硫黄と化学式ＩＶの化合物を反応させてチオエーテルを形成する。これを分離せず、再び強塩基と反応した後、多様な親電子（electrophile）化合物（O＝CR4−R5 or X3−CHR4R5）と順序に反応させて化学式ＶＩＩの化合物を単一工程で得られる。このように得られた化学式ＶＩＩの化合物は無機塩下において化学式ＶＩＩＩのアルキルハロゲンアセテートと反応して化学式ＩＸの化合物を合成した後、エステル加水分解反応を経て化学式Ｘの化合物が得られることを発見し、本発明を完成するにいたった。
【００１５】
＜反応式＞
【化７】
（前記式中、Ｒ1は、水素原子、炭素数１乃至４のアルキル基、炭素数１乃至４のアルキルオキシ基、炭素数１乃至４のアルキルチオオキシ基、炭素数１乃至４のアルキルアミン、フッ素原子、塩素原子であり；
ｍは、０乃至４の整数であり；
Ｒ2は、フェノール保護基であって、炭素数１乃至４の低級アルキル基、アリル基、アルキルシリルやアルキルアリールシリル基またはテトラヒドロピラニル基であり；
Ｒ3は、互いに異なり水素原子、ハロゲン原子、ハロゲンが置換もしくは無置換の炭素数１乃至４のアルキル基またはアルコキシ基であり；
ｎは、０乃至５の整数であり；
Ｒ4は、
または
であり；Ｒ5は、水素原子、ヒドロキシ基または炭素数１乃至４のアルキル基であり；Ｒ6は、炭素数１乃至４のアルキル基を有するカルボン酸保護基、アリル基、水素原子またはアルカリ金属であり；Ｒ11は、アリールアミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基であり；Ｒ12は、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲンが置換もしくは無置換の炭素数１乃至４のアルキル基またはアルコキシ基であり；Ｒ13は、水素、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲンが置換もしくは無置換の炭素数１乃至４のアルキル基またはアルコキシ基であり；ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立に１乃至５の整数であり；ｒは、１乃至９の整数である。）
【００１６】
即ち、本発明の目的は肥満、高脂血症、動脈硬化、及び糖尿病の治療剤などで使用される化学式Ｘで表される新しいＰＰＡＲδ活性化リガンドを提供することである。
【００１７】
また、本発明は化学式ＩＩとフェノール類保護基を反応させて製造された一般式ＩＩＩの化合物からハロゲン−リチウムの置換反応の後、硫黄(Ｓ)を反応させ、分離精製せず一般式ＩＶの化合物を反応させ、化学式Ｖの化合物を製造した後、化学式Ｖの化合物と強塩基を反応させた後、多様な親電子（electrophile）化合物を反応させて化学式ＶＩの化合物を製造する方法を提供するものである。
【００１８】
また、本発明は化学式ＶＩの化合物からフェノール保護基を除去する反応を通じて化学式ＶＩＩの化合物を製造する方法を提供するものである。
【００１９】
なお、本発明は化学式ＩＩのフェノール類化合物から特別な保護基の導入反応なくグリニャール試薬を用いてフェノール基を保護し、有機金属試薬でハロゲン−リチウムの置換反応をさせ、連続的に硫黄(Ｓ)と化学式ＩＶの化合物を反応させてチオエーテル化合物を製造した後、直ちに強塩基と親電子化合物を反応させて化学式ＶＩＩの化合物を単一工程で得る便利な方法を提供するものである。
【００２０】
また、本発明は化学式ＶＩＩの化合物とアルキルハロゲンアセテートを無機塩と反応させて化学式ＩＸの化合物を製造する方法を提供するものである。
【００２１】
また、本発明は化学式ＩＸのエステル化合物を加水分解することによって化学式Ｘの化合物を製造する方法を提供するものである。
【００２２】
また、本発明は化学式Ｘで表される化合物の中、2-[4-[1-[2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルチアゾール-5-イル]-3-フェニルプロピルチオ]-2-メチルフェノキシ]酢酸、2-[4-[1-[2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルチアゾール-5-イル]-4-フェニルブチルチオ]-2-メチルフェノキシ] 酢酸、2-[4-[1-[2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルチアゾール-5-イル]-5-フェニルペンチルチオ]-2-メチルフェノキシ] 酢酸、2-[4-[1-[2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルチアゾール-5-イル]-6-フェニルヘキシルチオ]-2-メチルフェノキシチオ] 酢酸、2-[4-[1-[2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルチアゾール-5-イル]-8-フェニルオクチルチオ]-2-メチルフェノキシ] 酢酸、2-[4-[1-[2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルチアゾール-5-イル]-11-フェニルウンデシルチオ]-2-メチルフェノキシ] 酢酸、2-[4-[2-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1-[2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルチアゾール-5-イル]エチルチオ]-2-メチルフェノキシ] 酢酸、2-[4-[2-(4-シアノフェニル)-1-[2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルチアゾール-5-イル]エチルチオ]-2-メチルフェノキシ] 酢酸、2-[4-[1-[2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルチアゾール-5-イル]-2-(ナフタレン-3-イル)エチルチオ]-2-メチルフェノキシ] 酢酸、2-[4-[2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-[2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルチアゾール-5-イル]エチルチオ]-2-メチルフェノキシ]酢酸、2-[4-[1-[2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルチアゾール-5-イル]-2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチルチオ]-2-メチルフェノキシ]酢酸、2-[4-[1-[2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルチアゾール-5-イル]-2-(ペルフルオロフェニル)エチルチオ]-2-メチルフェノキシ]酢酸、2-[4-[2-(4-ブロモフェニル)-1-[2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルチアゾール-5-イル]エチルチオ]-2-メチルフェノキシ]酢酸、2-[4-[2-[2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-[2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルチアゾール-5-イル]エチルチオ]-2-メチルフェノキシ]酢酸、2-[4-[1-[2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルチアゾール-5-イル]-2-(2,6-ジフルオロフェニル)エチルチオ]-2-メチルフェノキシ]酢酸、2-[4-[2-(2,6-ジクロロフェニル)-1-[2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルチアゾール-5-イル]エチルチオ]-2-メチルフェノキシ]酢酸、2-[4-[1-[2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルチアゾール-5-イル]-2-(2,4-ジフルオロフェニル)エチルチオ]-2-メチルフェノキシ]酢酸、2-[4-[1-[2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルチアゾール-5-イル]-2-(2,3,4-トリフルオロフェニル)エチルチオ]-2-メチルフェノキシ]酢酸、2-[4-[2-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)-1-[2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルチアゾール-5-イル]エチルチオ]-2-メチルフェノキシ]酢酸、4-[3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-1-[4-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル]-チアゾール-5-イル]プロピルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ]酢酸、4-[2-ヒドロキシ-1-[4-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル]チアゾール-5-イル]-11-フェニル-ウンデシルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ]酢酸、4-[2-ヒドロキシ-1-[4-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル]-チアゾール-5-イル]-2-フェニル-エチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ]酢酸、2-[4-[2-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1-[2-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルチアゾール-5-イル]エチルチオ]-2-メチルフェノキシ]酢酸、2-[4-[1-[2-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルチアゾール-5-イル]-2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)エチルチオ]-2-メチルフェノキシ]酢酸、2-[4-[1-[2-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルチアゾール-5-イル]-2-(2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル)エチルチオ]-2-メチルフェノキシ]酢酸、2-[4-[1-[2-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルチアゾール-5-イル]-2-(2,6-ジフルオロフェニル)エチルチオ]-2-メチルフェノキシ]酢酸、2-[4-[2-(2,6-ジクロロフェニル)-1-[2-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルチアゾール-5-イル]エチルチオ]-2-メチルフェノキシ]酢酸、2-[4-[1-[2-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルチアゾール-5-イル]-2-(2,4-ジフルオロフェニル)エチルチオ]-2-メチルフェノキシ]酢酸、2-[4-[2-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)-1-[2-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルチアゾール-5-イル]エチルチオ]-2-メチルフェノキシ]酢酸、2-[4-[2-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1-[2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルチアゾール-5-イル]エチルチオ]-2-メチルフェノキシ] 酢酸カリウム塩は新規化合物であり、これを製造するための一般式Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、及びＩＸで表されるそれぞれの中間体も新規化合物である。
【００２３】
従って、本発明は有用な新規化合物を提供する。
【００２４】
Ｒ1は、水素原子、炭素数１乃至４のアルキル基、炭素数１乃至４のアルキルオキシ基、炭素数１乃至４のアルキルチオオキシ基、炭素数１乃至４のアルキルアミン、フッ素原子、塩素原子を意味する。それぞれの置換体の位置はフェノール基を基準としてオルト−、メタ−の位置であり、置換基の数（ｍ）は０乃至４つを意味する。
【００２５】
Ｒ2は、フェノール保護基であって、炭素数１乃至４の低級アルキル基、アリル基、トリメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリル、tert−ブチルジメチルシリルなどのアルキルシリルやアルキルアリールシリル基またはテトラヒドロピラニル基などのフェノール保護基などが挙げられる。これらの保護基の中、望ましくはtert−ブチル基、テトラヒドロピラニル基、シリル化保護基がよい。
【００２６】
Ｒ3は、互いに異なり、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲンの置換もしくは無置換の炭素数１乃至４のアルキル基またはアルコキシ基を意味し、置換基の数（ｎ）は、同種の置換基または２つ以上の異なる置換基が０乃至５つあることを意味する。
【００２７】
Ｒ4は、
、
、
、または
を示し、Ｒ5は、水素原子、ヒドロキシ基または炭素数１乃至４のアルキル基を示し、Ｒ6は、炭素数１乃至４のアルキル基（メチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル基）を有するカルボン酸保護基、アリル基、水素原子またはアルカリ金属（Li＋、Na＋、K＋）であり；Ｒ11は、メチルピリジニルアミノエチル、メチルフェニルアミノエチル、ｔ−ブチルフェニルアミノエチルなどのアリールアミノアルキル基、メチルアミノエチル、ｔ−ブチルアミノエチル、エチルアミノプロピルなどのアルキルアミノアルキル基であり；Ｒ12は、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲンの置換もしくは無置換の炭素数１乃至４のアルキル基またはアルコキシ基であり；Ｒ13は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲンの置換もしくは無置換の炭素数１乃至４のアルキル基またはアルコキシ基であり；ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立に１乃至５の整数であり；ｒは、１乃至９の整数である。
【００２８】
Ｘ1は、ハロゲン原子であって、臭素原子（Br）とヨード原子（I）を意味する。
【００２９】
Ｘ2は、親核置換反応の離脱基を意味する。離脱基としては通常使用されるものがよく、具体的には塩素原子、臭素原子、ヨード原子のようなハロゲン原子とメタンスルホニルオキシ基（MsO-）、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基（TsO-）などが挙げられる。これらの離脱基の中、望ましくは塩素原子、臭素原子が良い。
【００３０】
Ｘ3は、離脱基を意味する。離脱基としては通常使用されるものがよく、具体的にはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基（MsO-）、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基（TsO-）などが挙げられる。ここで、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨード原子などが挙げられる。これらの離脱基の中、望ましくはハロゲン原子がよく、さらに望ましくは塩素原子、臭素原子、ヨード原子が良い。
【００３１】
Ｘ4は、ハロゲン原子であって、塩素原子（Cl）、臭素原子（Br）とヨード原子（I）を意味する。
【００３２】
本発明の製法において、原料や中間物質で使用される一般式Ｉ、ＩＩＩ及び親電子化合物は公知の化合物であって、容易に入手可能であるものまたは文献に従って容易に製造できるものである。
【００３３】
以下に、本発明の製造法について詳細に説明する。
【００３４】
＜工程Ａ＞化学式ＩＩＩで表される化合物の製造
化学式ＩＩＩで表される化合物を得るためには化学式ＩＩで表される化合物とフェノール保護基で通常用いられる化合物を塩基の存在下において反応させればよい。
【００３５】
この工程において使用される非プロトン性極性溶媒としてはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトニル、アセトン、エチルアセテート、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタンなどが挙げられる。エーテル類としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテルなどが挙げられる。芳香族炭化水素としては、ベンゼン、トルエン、キシレンなどが挙げられる。この中でも使用される溶媒としては、非プロトン性極性溶媒が望ましく、さらに望ましいものはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、ジクロロメタンである。
【００３６】
使用される塩基としてはピリジン、トリエチルアミン、イミダゾール、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどのアミン類塩基を使用し、アルキルまたはアリルエーテル化保護基の反応は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどを塩基で使用する。この中でも望ましい塩基としてはイミダゾールと炭酸カリウムが良い。
【００３７】
テトラヒドロピラニル保護基は３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランをアルキルまたはアリルトリフェニルホスホニウムブロマイドと触媒反応させて得る。
【００３８】
反応温度は使用される溶媒によって異なるが、通常は−１０乃至８０℃であり、望ましくは０℃から室温（２５℃）で反応する。反応時間は反応温度と使用する溶媒によって異なるが、通常１時間から１日、望ましくは４時間以内で反応することが良い。
【００３９】
＜工程Ｂ＞化学式Ｖで表される化合物の製造
化学式Ｖで表される化合物は一般式ＩＩＩからハロゲン−リチウム置換反応、硫黄導入反応及び化学式ＩＶの化合物と順次に単一反応させて得る。
【００４０】
この工程において使用される無水溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ヘキサン、ヘプタンなどの単一溶媒と２つ以上の溶媒を配合した混合溶媒を使用する。この中でも最も望ましい溶媒はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルとテトラヒドロフランの混合溶媒である。
【００４１】
ハロゲン−金属置換反応に使用される金属試薬としては、リチウム金属、マグネシウム金属を使用し、または有機金属試薬であるｎ−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウムなどが挙げられる。この中でも有機金属試薬が望ましく、さらに望ましくはｎ−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウムである。
【００４２】
反応温度は使用される溶媒によって異なるが、通常は−１００乃至２５℃であり、望ましくはハロゲン−リチウム置換反応、硫黄導入反応は−７５℃で施して室温まで温度を上げ、一般式ＩＩＩ化合物との反応は室温（２５℃）で反応を行なう。反応時間は反応温度と使用する溶媒によって異なるが、通常３０分から４時間、望ましくは１時間以内で反応することが良い。
【００４３】
＜工程Ｃ＞化学式ＶＩで表される化合物の製造
化学式ＶＩで表される化合物は、化学式Ｖ化合物からチオエーテルのアルファ−水素（α-proton）を強塩基で処理して親核反応物（nucleophile）を製造した後、多様な親電子化合物を反応させて得る。
【００４４】
この工程において使用される無水溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ヘキサン、ヘプタンなどの単一溶媒と２つ以上の溶媒を配合した混合溶媒を使用する。この中でも最も望ましい溶媒はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルとテトラヒドロフランの混合溶媒である。
【００４５】
アルファ−水素引き抜き反応に使用される強塩基試薬としては、ポタシウムtert−ブトキシド（t-BuOK）、リチウムジイソプロピルアミド（LDA）、ｎ−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、及びtert−ブチルリチウムなどが使用され、この中でもtert−ブチルリチウムが最も望ましい。
【００４６】
チオエーテル親核化合物と反応する親電子化合物（electrophile）は公知の化合物であって、容易に入手可能であるものまたは文献に従って容易に製造できる化合物であり、反応性の良いハロゲン、アルデヒド、ケトン基を含む化合物でこれを無水溶媒に溶かして付加し或いは直接付加して反応させる。
【００４７】
反応温度は使用される溶媒によって異なるが、通常は−７８乃至２５℃であり、望ましくは強塩基によるアルファ−水素引き抜き反応は−７５℃で施し、親電子化合物は−７５℃で付加して室温（２５℃）まで徐々に温度を上げながら反応する。反応時間は反応段階によって異なるが、強塩基によるアルファ−水素引き抜き反応は１０乃至３０分、親電子化合物との反応は３０乃至９０分間施す。
【００４８】
＜工程Ｄ＞化学式ＶＩＩで表される化合物の製造
化学式ＶＩＩの化合物は化学式ＶＩの化合物からフェノール保護基の除去反応で得られる。
【００４９】
この工程において使用される極性溶媒としてはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトニル、アセトン、エチルアセテート、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタンなどが挙げられる。エーテル類としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどが挙げられる。アルコール類としては、メタノールエタノールなどが挙げられる。芳香族炭化水素としては、ベンゼン、トルエン、キシレンなどが挙げられる。この中でも使用される溶媒としては極性溶媒が良く、最も望ましいものはテトラヒドロフランである。
【００５０】
フェノール保護基の脱保護方法では、メチル、エチル、tert−ブチル、ベンジル、アリルエーテル保護基の場合、ヨウ化トリメチルシリル、エタンチオアルコールナトリウム塩、ヨウ化リチウム、アルミニウムハロゲン化物、ホウ素ハロゲン化物、トリフルオロ酢酸などのルイス酸類が使用され、トリメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリル、tert−ブチルジメチルシリルなどのシリル化保護基は、フッ化テトラブチルアンモニウム（Bu4N+F-）、ハロゲン酸（フッ素酸、塩酸、臭素酸、ヨウ素酸）、フッ化カリウムなどのフッ素化物などを使用する。この中でもシリル化基の脱保護基反応の方法ではフッ素化物が望ましく、さらに望ましくはフッ化テトラブチルアンモニウムを使用することが良い。
【００５１】
反応温度は使用する方法と溶媒によって異なるが、通常は０乃至１２０℃であり、望ましくは１０℃乃至２５℃で反応を行なう。反応時間は反応温度によって異なるが、通常３０分から１日、望ましくは２時間以内で反応することが良い。
【００５２】
＜工程Ｅ＞化学式ＶＩＩで表される化合物の製造
化学式ＶＩＩで表される化合物を得るためには化学式ＩＩで表される化合物をグリニャール試薬（Grignard reagent）でフェノール基を保護し、有機金属試薬と硫黄(Ｓ)、化学式ＩＶの化合物を反応させる。この後、分離工程なく強塩基と親電子化合物を付加して得られる。本＜工程Ｅ＞は５段階の反応を単一工程に簡便化させた非常に便利な方法を提示している。
【００５３】
以下に、細部工程を説明する。
【００５４】
＜グリニャール試薬を用いたフェノール基保護反応：工程Ｅ−１＞：
この工程において使用される無水溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ヘキサン、ヘプタンなどの単一溶媒と２つ以上の溶媒を配合した混合溶媒を使用する。この中で望ましい溶媒はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、またはジエチルエーテルとテトラヒドロフランの混合溶媒である。
【００５５】
使用されるグリニャール試薬はメチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチルマグネシウムクロライド（R2MgCl）またはアルキルマグネシウムブロマイド（R2MgBr）である。この中でも最も望ましいものはiso−プロピルマグネシウムクロライド（(CH3)2CHMgCl）である。
【００５６】
反応温度は使用される溶媒によって異なるが、通常は−２０乃至４０℃であり、望ましくは０℃から室温（２５℃）で反応する。反応時間は反応温度と使用する溶媒によって異なるが、通常１０分から６０分、望ましくは１０分から３０分間反応する。
【００５７】
＜ハロゲン−リチウム置換反応及び硫黄(Ｓ)導入反応：
工程Ｅ−２とＥ−３＞：
ハロゲン−リチウム置換反応で使用される有機金属試薬としてはｎ−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウムなどが挙げられる。この中でも望ましくはtert−ブチルリチウムが良い。
【００５８】
硫黄(Ｓ)は粒子が細かい粉末形態のものが適当であり、これを無水テトラヒドロフラン溶媒に溶かして付加し或いは直接付加して反応させる。
【００５９】
反応温度は使用される溶媒によって異なるが、通常は−７８乃至２５℃であり、望ましくはハロゲン−金属置換反応は−７５℃で施し、硫黄導入反応は−７５℃から出発して室温（２５℃）で反応する。反応時間は反応段階に応じて、ハロゲン−金属置換反応は１０分乃至３０分、硫黄導入反応は３０分乃至９０分間反応する。
【００６０】
＜化学式ＩＶ化合物の付加反応：工程Ｅ−４＞：
この工程において使用される化学式ＩＶの5-ハロゲン化メチル-4-メチル-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾールは公知の方法（WO2003/106442）に従って合成する。化学式ＩＶのハロゲンは塩素、臭素、ヨード原子が使用され、この中でも塩素原子の化合物が望ましい。
【００６１】
反応温度は使用される溶媒によって異なるが、通常は−７８乃至２５℃で施し、望ましくは０℃乃至１０℃で反応する。反応時間は通常１０乃至１２０分で施し、望ましくは１０分乃至６０分以下で反応する。
【００６２】
＜多様な親電子化合物との反応：工程Ｅ−５＞：
チオエーテルのアルファ−水素（α-proton）を塩基で処理して親核化合物（nucleophile）を製造することに使用される強塩基としては、ポタシウムtert−ブトキシド（t-BuO-K+）、リチウムジイソプロピルアミド（LDA）、ｎ−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、及びtert−ブチルリチウムなどが使用され、この中でもtert−ブチルリチウムが最も望ましい。
【００６３】
チオエーテル親核化合物と反応する親電子化合物は公知の化合物であって、容易に入手可能であるものまたは文献に従って容易に製造できる化合物であり、反応性の良いハロゲン、アルデヒド、ケトン基を含む化合物でこれを無水溶媒に溶かして付加し或いは直接付加して反応させる。
【００６４】
反応温度は使用される溶媒によって異なるが、通常は−７８乃至２５℃であり、望ましくは強塩基によるアルファ−水素引き抜き反応は−７５℃で施し、親電子化合物は−７５℃で付加して室温（２５℃）まで徐々に温度を上げながら反応する。反応時間は反応段階によって異なるが、強塩基によるアルファ−水素引き抜き反応は１０乃至３０分、親電子化合物との反応は３０乃至９０分間施す。
【００６５】
＜工程Ｆ＞化学式ＩＸで表される化合物の製造
化学式ＩＸで表される化合物を得るためには化学式ＶＩＩで表される化合物とハロゲン化酢酸アルキルエステルを塩基の存在下において反応させればよい。
【００６６】
ハロゲン化酢酸アルキルエステルは公知の化合物であって、容易に入手できるものであり、ハロゲンは塩素原子、臭素原子、ヨード原子などである。使用されたハロゲン化酢酸アルキルエステルの中で最も望ましいものはブロモ酢酸メチルエステルとまたはブロモ酢酸エチルエステルである。
【００６７】
この工程において使用される溶媒としてはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトニル、アセトン、エタノール、メタノールなどの水溶性単一溶媒を使用し、或いは１乃至１０％の水を混合した溶媒を使用する。この中でも使用される溶媒として最も望ましいものは１乃至５％水を混合したアセトンまたはジメチルスルホキシドである。
【００６８】
使用される塩基としては反応に悪影響を与えないものであれば弱塩基でも強塩基でも特別な制限はなく、水素化ナトリウム、水素化リチウムなどのアルカリ金属水素化物、水素化カリウムなどのアルカリ土金属水素化物、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物などの強塩基、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩が挙げられる。使用される塩基としてはアルカリ金属炭酸塩が望ましく、さらに望ましいものは炭酸カリウムである。
【００６９】
反応温度は使用する溶媒の沸騰点までなら特に制限はないが、副反応を抑制するために割と高温の反応は望ましくない。通常は０乃至６０℃で反応する。反応時間は反応温度によって異なるが、通常３０分から１日、望ましくは３０分乃至９０分間反応する。
【００７０】
＜工程Ｇ−１＞化学式Ｘで表される化合物の製造
化学式Ｘで表される化合物は化学式ＩＸの化合物から水溶性無機塩とアルコール溶液でカルボン酸エステルの加水分解を通じて製造する方法である。
【００７１】
この工程において使用される溶媒としてはメタノール、エタノールのようなアルコール類であって、水と混合される水溶性溶媒を使用する。
【００７２】
使用される塩基としてはカルボン酸アルカリ塩の形態に応じて、水素化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水素化物を０.１乃至３Ｎ程度の水溶液を作って使用する。一般式Ｘの化合物をカルボン酸の形態で得るために使用される酸としては酢酸または０.１乃至３Ｎの塩酸水溶液を使用することが良い。
【００７３】
反応温度は副反応を抑制するために割と低温で反応することが望ましく、通常は０℃乃至室温で反応する。反応時間は反応温度によって異なるが、通常１０分から３時間、望ましくは３０分乃至１時間反応する。
【００７４】
＜工程Ｇ−２＞化学式Ｘで表される化合物の製造
化学式Ｘで表される化合物は化学式ＩＸの化合物から有機溶媒の下において、金属触媒と２−エチルヘキサノエートの金属塩を用いたアリルエステルの置換反応を通じて製造する方法である。
【００７５】
この工程において使用される溶媒としてはクロロホルム、ジクロロメタン、エチルアセテートなどの無水有機溶媒を使用する。
【００７６】
使用される金属触媒としては、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィンを使用し、使用される金属触媒の量は０.０１から０.１当量の範囲で使用することが良い。
【００７７】
反応温度は副反応を抑制するために割と低温で反応することが望ましく、通常は０℃乃至室温で反応する。反応時間は反応温度によって異なるが、通常１０分から３時間、望ましくは３０分乃至１時間反応する。
【００７８】
このような塩の化合物は遠心分離を用いて純粋に分離される。前記得られた一般式Ｘの金属塩形態の化合物は工程Ｇ−１（加水分解工程）を用いて製造された塩形態の化合物より分離することが容易である。
【００７９】
このようにして得られた一般式ＸのＹ型チアゾール化合物はＰＰＡＲδ型蛋白質のリガンドとして重要な物質である。なお、この化合物はキラル炭素を有していて、それの立体異性体が存在し、一般式Ｘの化合物中、ラセミ体よりR-型またはS-型の異性体が有効な化合物と確認され、本発明の範囲は一般式Ｘ化合物、それの立体異性体、溶媒和物及びその塩を含む。
【発明の効果】
【００８０】
上述のように、本発明による新規なチアゾール誘導体化合物はＰＰＡＲδ活性化リガンドの特性があるものであって、心血管治療剤、コレステロール降下剤、糖尿病治療剤、及び肥満治療剤として用いられる可能性が非常に高い化合物であり、本発明による製造方法はチアゾール誘導体化合物の製造に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００８１】
以下、実施例を通して本発明の方法をさらに詳細に説明する。但し、本発明が下記実施例に限られるものではない。
【００８２】
＜実施例１＞４−ヨード−２−メチル−フェノキシ−tert-ブチルジメチルシラン(ＩＩＩ)の製造：[工程Ａ]
4-ヨード-2-メチルフェノール３.０g（12.8mmol）とイミダゾール１.７４g（25.6mmol, 2.0当量）をジメチルホルムアミド４５mlに完全に溶かす。tert−ブチルジメチルシリルクロライド２.１２g（14.1mmol, 1.1当量）を徐々に加えて室温で４時間撹拌させる。反応完結の後、塩化アンモニウム水溶液とエチルアセテートを用いて抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥する。シリカゲルカラムを用いた精製の後、溶媒を減圧蒸留して表題化合物４.４g（収率：98％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.47 (d, 1H, J = 0.6 Hz), 7.35 (dd, 1H, J = 8.4, 2.3 Hz), 6.54 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.18 (s, 3H), 1.03 (s, 9H), 0.22 (s, 6H)
13C NMR (75.5 MHz, CDCl3) δ154.3, 139.9, 135.9, 132.3, 121.1, 83.9, 26.2, 18.7, 17.0, -3.8
【００８３】
＜実施例２＞４−ブロモ−フェノキシ−tert-ブチルジメチルシラン(ＩＩＩ)の製造：[工程Ａ]
4-ブロモフェノール５００mg（2.90mmol）とイミダゾール４０９mg（6.0mmol, 2.0当量）をジメチルホルムアミドに完全に溶かす。tert−ブチルジメチルシリルクロライド４３６mg（2.90mmol, 1.0当量）を徐々に加えて室温で４時間撹拌させる。反応完結の後、塩化アンモニウム水溶液とエチルアセテートを用いて抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥する。シリカゲルカラムを用いて精製した後、溶媒を減圧蒸留して表題化合物８１１mg（収率：97％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.32 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.72 (d, 2H, J = 10.0 Hz), 0.98 (s, 9H), 0.18 (s, 6H)
13C NMR (75.5 MHz, CDCl3) δ155.3, 132.7, 122.3, 114.0, 26.0, 18.6, -4.1
【００８４】
＜実施例３＞5-[4-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-3-メチル-フェニルスルファニルメチル]-4-メチル-2-[(4-トリフルオロメチル)フェニル]-チアゾール(Ｖ)の製造：[工程Ｂ]
窒素雰囲気下において、実施例１から製造された4-ヨード-2-メチル-フェノキシ-tert-ブチルジメチルシラン１.５g（4.32mmol）を無水テトラヒドロフラン１２０mlに溶かし、温度を−７８℃に下げる。tert-ブチルリチウム２.５４ml（1.7M-ヘキサン溶液、1.0当量）を徐々に添加する。１０分間さらに撹拌した後、同じ温度で固体相の硫黄(Ｓ)１３８mg（4.32mmol, 1.0当量）を１回で添加する。反応物の温度が１５℃になるまで４０分間反応した後、同じ温度で一般式ＩＩＩの5-クロロメチル-4-メチル-2-[(4-トリフルオロメチル)フェニル]-チアゾール１.２６g（4.32mmol, 1.0当量）を無水ＴＨＦ１０mlに溶かして徐々に添加する。１時間ほどさらに反応させた後、塩化アンモニウム水溶液で反応を終結させ、エチルアセテートと塩水溶液を用いて有機溶媒を抽出し、硫酸マグネシウムで有機層を乾燥する。ろ過の後、溶媒を減圧蒸留し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して表題化合物１.８５g（収率：84％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.97 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.07 (dd, 1H, J = 8.2, 2.3 Hz), 6.67 (d, 1H, J = 8.3Hz), 4.10 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.00 (s, 9H), 0.20 (s, 6H)
13C NMR (75.5 MHz, CDCl3) δ163.4, 154.9, 151.8, 136.8, 132.6, 130.4, 129.6 (q, J = 32 Hz), 126.8, 126.2 (m), 125.2, 119.6, 33.0, 26.1, 18.7, 17.1, 15.2, -3.9
【００８５】
＜実施例４＞5-[1-[3-メチル-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)フェニルチオ)-3-フェニルプロピル]-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルチアゾール(ＶＩ)の製造：[工程Ｃ]
窒素雰囲気下において、実施例３から製造された5-[4-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-3-メチル-フェニルスルファニルメチル]-4-メチル-2-[(4-トリフルオロメチル)フェニル]-チアゾール５１０ｍｇ（1.0mmol）を無水テトラヒドロフラン２０mlに溶かす。反応溶液を−７８℃に十分冷却し、tert-ブチルリチウム１.２ml（1.7M-ヘプタン溶液、2.0当量）を徐々に添加する。反応溶液が濃い青色を保持した状態で（２−ブロモエチル）ベンゼン１３７μl（1.0mmol）を入れ、反応温度を徐々に室温まで上げる。３０分間さらに反応させた後、塩化アンモニウム水溶液で反応を終結させ、エチルアセテートと塩水溶液を用いて有機溶媒を抽出し、硫酸マグネシウムで有機層を乾燥する。ろ過の後、溶媒を減圧蒸留し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して表題化合物３８８ｍｇ（収率：63％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.99 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.67 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.19 (m, 5H), 7.04 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.96 (dd, 1H, J = 8.3, 2.4 Hz), 6.59 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 4.19 (dd, 1H, J = 8.9, 6.0 Hz), 2.74 (m, 2H), 2.37 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.17 (s, 6H)
【００８６】
＜実施例５−３４＞
前記実施例４の方法で行って下記表１の化合物を製造し、表２に製造された化合物のＮＭＲを示した。
【００８７】
＜表１＞
【表１】
【００８８】
＜表２＞
【表２】
【００８９】
＜実施例３５＞4-[1-[2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルチアゾール-5-イル]-6-フェニルヘキシルチオ]-2-メチルフェノール(ＶＩＩ)の製造：[工程Ｄ]
前記実施例７から製造された5-[1-[3-メチル-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)フェニルチオ]-6-フェニルヘキシル]-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルチアゾール３９４ｍｇ（0.6mmol）をテトラヒドロフラン１０mlに完全に溶かす。室温でテトラブチルアンモニウムフロライド（ＴＢＡＦ）１.５ml（1M-テトラヒドロフラン溶液、2.5当量）を徐々に添加する。３０分間反応した後、塩化アンモニウム水溶液とエチルアセテートを用いて抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過の後、溶媒を減圧蒸留し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して表題化合物３０６ｍｇ（収率：94％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.98 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.66 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.19 (m, 5H), 7.09 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 6.93 (dd, 1H, J = 7.8, 1.9 Hz), 6.57 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.20 (dd, 1H, J = 9.1, 5.9 Hz), 2.58 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.18 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.85 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.39 (m, 4H)
【００９０】
＜実施例３６−３８＞
前記実施例３５の方法で行って下記表３の化合物を製造し、表４に製造された化合物のＮＭＲを示した。
【００９１】
＜表３＞
【表３】
【００９２】
＜表４＞
【表４】
【００９３】
＜実施例３９＞一般式ＩＩの化合物から4-[2-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1-[2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルチアゾール-5-イル]エチルチオ]-2-メチルフェノール（ＶＩＩ)の製造：[工程Ｅ]
窒素雰囲気下において、4-ヨード-2-メチルフェノール５８５ｍｇ（2.5mmol）を無水テトラヒドロフラン３５mlに溶かし、温度を０℃に保持させる。イソプロピルマグネシウムクロライド１.３ml（2M-エーテル溶液、1.0当量）を徐々に添加し、１０分間反応させる。反応溶液を−７８℃に十分冷却した後、tert-ブチルリチウム３.０ml（1.7M-ヘプタン溶液、2.0当量）を徐々に滴加し、２０分間さらに反応させる。固体相の硫黄８０ｍｇ（2.5mmol, 1.0当量）を一回で添加し、この反応物の温度が１５℃になるまで反応をさせる。４０分後、同じ温度で一般式ＩＶの5-クロロメチル-4-メチル-2-[(4-トリフルオロメチル)フェニル]-チアゾール７３０ｍｇ（2.5mmol, 1.0当量）を無水ＴＨＦ３mlに溶かして徐々に添加する。２０分くらいさらに反応させ、再び反応物を−７８℃に十分冷却する。次いで、tert-ブチルリチウム３.０ml（1.7M-ヘプタン溶液、2.0当量）を徐々に滴加して反応液が青色に変わると同じ温度で2-クロロ-6-フルオロベンジルブロマイド３４５μl（2.5mmol）を添加した後、反応物の温度を徐々に室温まで上げながら反応する。２０分後、塩化アンモニウム水溶液３０mlを加えて反応を終結させる。有機層を分離して硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧蒸留して除去する。残渣をヘキサン／エチルアセテート（v/v=3/1）でシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して表題化合物１.１２g（収率：83％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.97 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.14 (m, 3H), 6.98 (dd, 1H, J = 8.2, 2.1 Hz), 6.90 (m, 1H), 6.55 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 4.74 (dd, 1H, J = 8.7, 6.8 Hz), 3.40 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.85 (s, 3H)
【００９４】
＜実施例４０−４１＞
前記実施例３９の方法で行って下記表５の化合物を製造し、表６に製造された化合物のＮＭＲを示した。
【００９５】
＜表５＞
【表５】
【００９６】
＜表６＞
【表６】
【００９７】
＜実施例４２＞2-[4-[1-[2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルチアゾール-5-イル]-4-フェニルブチルチオ]-2-メチルフェノキシ]酢酸エチルエステル(ＩＸ)の製造：[工程F]
2-メチル-4-[1-[4-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)チアゾール-5-イル]-4-フェニル-ブチルスルファニル]フェノール２０５ｍｇ（0.4mmol）と５％の水を含むアセトン１０ml、炭酸カリウム１２７ｍｇ（0.92mmol, 2.3当量）を室温でよく混ぜる。ブロモ酢酸エチルエステル６７μl（0.6mmol, 1.5当量）を付加し、４時間激しく撹拌する。反応終結の後、塩水溶液とエチルアセテートを用いて抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過した後、溶媒を減圧蒸留し、残渣をヘキサン／エチルアセテート（v/v=5:1）溶媒でシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製をして表題化合物２３０ｍｇ（収率：96％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.98 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.66 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.19 (m, 6H), 7.01 (dd, 1H, J = 8.4, 2.2 Hz), 6.52 (d, 1H, J = 8.4), 4.59 (s, 2H), 4.23 (m, 3H), 2.63 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 2.19 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.90 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.27 (t, 3H, J = 7.2 Hz)
13C NMR (75.5 MHz, CDCl3) δ168.9, 163.3, 156.9, 151.2, 141.8, 137.8, 137.1, 137.0, 133.8, 131.6 (q, J= 33 Hz), 128.6, 128.6, 128.3, 126.5, 126.2, 126.0 (q, J = 4 Hz), 124.6, 111.5, 65.7, 61.6, 47.5, 37.3, 35.6, 29.6, 16.3, 15.2, 14.3
【００９８】
＜実施例４３＞2-[4-[2-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1-[2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルチアゾール-5-イル]エチルチオ]-2-メチルフェノキシ]酢酸アリルエステル(ＩＸ)の製造：[工程Ｆ]
前記実施例３７の4-(2-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル)エチルチオ)-2-メチルフェノール２００ｍｇ（0.37mmol）を５％の水を含むアセトン１０ml、炭酸カリウム１０２ｍｇ（0.74mmol, 2当量）を室温でよく混ぜる。ブロモ酢酸アリルエステル７３ｍｇ（0.40mmol, 1.1当量）を付加し、４時間激しく撹拌する。反応終結の後、塩水溶液とエチルアセテートを用いて抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過の後、溶媒を減圧蒸留し、残渣をヘキサン／エチルアセテート（v/v=5:1）溶媒でシリカゲルカラムクロマトグラフィでの精製をして表題化合物２２１ｍｇ（収率：94％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.76 (m, 3H), 7.11-7.17 (m, 4H), 6.90 (m, 1H), 6.55 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.89 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.79 (dd, 1H, J = 8.8, 6.6 Hz), 4.68 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.90 (s, 3H)
【００９９】
＜実施例４４−６７＞
前記実施例４２の方法で行って下記表７の化合物を製造し、表８に製造された化合物のＮＭＲを示した。
【０１００】
＜表７＞
【表７】
【０１０１】
＜表８＞
【表８】
【０１０２】
＜実施例６８＞2-[4-[1-[2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルチアゾール-5-イル]-3-フェニルプロピルチオ]-2-メチルフェノキシ]酢酸(Ｘ)の製造：[工程Ｇ]
2-[4-[1-[2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルチアゾール-5-イル]-3-フェニルプロピルチオ]-2-メチルフェノキシ]酢酸エチルエステル１７８ｍｇ（0.3mmol）とエタノール１５mlをよく混ぜた後、３Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１.０mlを添加する。室温で２０分撹拌した後、反応が終結されると２Ｎ−HClでｐＨを２.０に合わせる。エタノールを減圧蒸留して８０％程度取り除き、塩水溶液とエチルアセテートを用いて抽出した後、ろ過の後に溶媒を減圧蒸留し、ＬＨ−２０カラムクロマトグラフィで精製し表題化合物１６６ｍｇ（収率：99％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.98 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.68 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.26 (m, 3H), 7.12 (m, 3H), 6.99 (dd, 1H, J = 8.4, 2.2 Hz), 6.55 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 4.64 (s, 1H), 4.20 (dd, 1H, J = 8.9, 6.1 Hz), 3.85 (s, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.89 (s, 3H)
【０１０３】
＜実施例６９＞2-[4-[2-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1-[2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルチアゾール-5-イル]エチルチオ]-2-メチルフェノキシ] アセテートカリウム塩(Ｘ)の製造：[工程Ｇ]
2-[4-[2-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1-[2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルチアゾール-5-イル]エチルチオ]-2-メチルフェノキシ]酢酸アリルエステル２００ｍｇ（0.31mmol）とパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン１８ｍｇ（0.015mmol, 0.05当量）を無水ジクロロメタン１０mlに溶かした後に常温で撹拌する。2-エチルヘキサン酸カリウム塩５６ｍｇ（0.31mmol, 1.0当量）を無水ジクロロメタン１mlに溶かした後、これを反応溶液に徐々に添加する。常温で１時間撹拌した後、遠心分離して溶媒を取り除く。ジクロロメタン１０ml、ノルマルヘキサン１０mlで生成された固体を洗い乾燥して表題化合物１７９ｍｇ（収率：91％）を得た。
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 7.96 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.66 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.17 (m, 5H) 6.91 (m, 1H), 6.56 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 4.79 (dd, 1H, J = 8.5, 6.9 Hz), 4.66 (s, 2H), 3.39 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.87 (s, 3H)
【０１０４】
＜実施例７０−９７＞
前記実施例６８の方法で行って下記表９の化合物を製造し、表１０に製造された化合物のＮＭＲを示した。また、Ｒ6bがアルカリ金属（ナトリウム、カリウム）である場合のＮＭＲスペクトルもＲ6bが水素である化合物と同一であった。
【０１０５】
＜表９＞
【表９】
【０１０６】
＜表１０＞
【表１０】
【０１０７】
＜試験例１＞活性及び細胞毒性試験
トランスフェクションアッセイ（Transfection assay）を通じて開発した物質に対するＰＰＡＲδ活性を確認してみて、追加的にＰＰＡＲｓのサブタイプのＰＰＡＲαとＰＰＡＲγに対する選択性実験と、ＭＴＴアッセイを通じた毒性実験を行った。
【０１０８】
＜トランスフェクションアッセイ＞
ＣＶ−１細胞を用いてアッセイを行い、細胞培養は５％の二酸化炭素が含まれた３７℃培養器で１０％ＦＢＳ、ＤＢＳ（delipidated）と１％ペニシリン／ストレプトマイシンを入れたＤＭＥＭ培地を用いて９６ウエル−プレートで行った。実験は細胞接種、トランスフェクション、化合物処理、結果確認の４段階に分けて行った。ＣＶ−１細胞を９６ウエル−プレートに５０００cell/wellで接種し、２４時間後にトランスフェクションした。全長（full length）のＰＰＡＲｓプラスミドＤＮＡとルシフェラーゼ活性（Luciferase activity）を有していてＰＰＡＲｓの活性を確認することができるReporter DNA、 Transfection効率情報を提供してくれるβ-galactosidase DNAをTransfection Reagentを用いて行った。本発明の開発化合物をジメチルスルホキシド（DMSO）に溶かし、mediaを用いて多様な濃度で細胞に処理した。２４時間インキュベータで培養した後、lysis bufferを用いて細胞を溶解し、Luminometerとmicroplate readerを用いてルシフェラーゼとβ-galactosidase活性を測定した。測定されたluciferase値はβ-galactosidase値を用いて補正し、この値を用いてグラフを描き、EC50値を求めた。
【０１０９】
本発明による実施例４７乃至９７の化合物のEC50値は大部分５０nM以下であり、ＰＰＡＲαとＰＰＡＲγに対する選択性も１００００倍以上であった。
【０１１０】
＜ＭＴＴアッセイ＞
本発明による実施例４７乃至９７の化合物に対する細胞毒性テストはＭＴＴアッセイを用いて施した。ＭＴＴは水に溶解される黄色い物質であって、生きている細胞に流入される場合、ミトコンドリアにある脱水素酵素によって水に溶解されない紫色の結晶に変性される。この物質をジメチルスルホキシドに溶解させた後、５５０nmで吸光度を測定すれば細胞毒性を確認することができる。実験方法は次の通りである。
【０１１１】
先ず、ＣＶ−１細胞を９６ウエル−プレートに５０００cell/wellで接種した。２４時間５％の二酸化炭素が含有された加湿の３７℃培養器で培養した後、本発明化合物を多様な濃度で処理した。２４時間培養し、ＭＴＴ試薬を入れた。１５分程度培養した後、生成された紫色の結晶をジメチルスルホキシドに溶解させた後、microplate readerを用いて吸光度を測定し、これより細胞毒性を確認した。
【０１１２】
実験結果、大部分の本発明化合物は９０μMでも細胞毒性がなかった。
【０１１３】
【表１１】
［産業上利用可能性］
【０１１４】
本発明は肥満、高脂血症、動脈硬化及び糖尿病の治療に使用できるペルオキシソーム増殖子活性化受容体δ（Peroxisome Proliferator Activated Receptor δ:PPARδ）活性化リガンドである新規なチアゾール誘導体と中間体及びこれを製造する方法を提供するものであって、新しいＰＰＡＲδ活性リガンドのチアゾール誘導体化合物を提供することに有用である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は肥満、高脂血症、動脈硬化、及び糖尿病の治療に用いられるペルオキシソーム増殖子活性化受容体デルタ（Peroxisome Proliferator Activated Receptor δ:PPARδ）活性化リガンドである下記化学式Ｉの化合物で表される新規チアゾール誘導体と中間体及びこれを製造する方法に関するものである。
＜化学式Ｉ＞
【化１】
（式中、Ａは、水素、Ｒ2または
である。）
【背景技術】
【０００２】
核受容体中のペルオキシソーム増殖子活性化受容体（PPAR:Peroxisome Proliferator Activated Receptor）は、３種のサブタイプであるＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ、ＰＰＡＲδが知られている（Nature, 1990, 347, p645-650., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91, p7335-7359）。ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγとＰＰＡＲδは生体内の組織によって区別される機能を有し、発現部位も差異がみられる。ＰＰＡＲαは人間において主に心臓、腎臓、骨格筋、大腸から発現され（Mol. Pharmacol.1998, 53, p14-22., Toxicol. Lett. 1999, 110, p119-127., J. Biol. Chem. 1998, 273, p16710-16714）、ペルオキシソーム（peroxisome）とミトコンドリアのβ−酸化に関連している（Biol. Cell. 1993, 77, p67-76., J. Biol. Chem. 1997, 272, p27307-27312）。ＰＰＡＲγは骨格筋では弱く発現されるが、脂肪組織では多量に発現されて脂肪細胞の分化とエネルギーを脂肪の形態で貯蔵、そしてインスリンと糖の恒常性調節に関与しているものと知られている（Moll. Cell. 1999, 4, p585-594., p597-609., p611-617）。ＰＰＡＲδは人間を含む哺乳類とげっ歯類、ホヤ類のような脊椎動物などから進化的に保存されている。今まで発見されたものとしては、アフリカツメガエル（Xenopus laevis）からはＰＰＡＲβ（Cell 1992, 68, p879-887）と知られ、人間からはＮＵＣＩ（Mol. Endocrinol. 1992, 6, p1634-1641）、ＰＰＡＲδ（Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91, p7355-7359）、ＮＵＣＩ（Biochem. Biophys. Res. Commun. 1993, 196, p671-677）、ＦＡＡＲ（J. Bio. Chem. 1995, 270, p2367-2371）などと知られてきたが、最近ＰＰＡＲδとしてその呼称が統一された。人間におけるＰＰＡＲδは染色体（chromosome）6p21.1-p21.2に存在するものと知られており、ネズミからはＰＰＡＲδのｍＲＮＡが多様な部位の細胞から発見されるが、その量はＰＰＡＲαやＰＰＡＲγに比べて低く示される（Endocrinology 1996, 137, p354-366., J. Bio. Chem. 1995, 270, p2367-2371., Endocrinology 1996, 137, p354-366）。今までの研究によると、ＰＰＡＲδは生殖細胞の発現過程の中で重要な役割を果たすものと知られており（Genes Dev. 1999, 13, p1561-1574.）、中枢神経系（CNS）で神経細胞の分化（J. Chem. Neuroanat 2000, 19, p225-232）、消炎効果を通した傷の治癒（Genes Dev. 2001, 15, p3263-3277., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003, 100, p6295-6296）などの生理的機能を行うことが研究されている。最近の研究によると、ＰＰＡＲδが脂肪細胞の分化及び脂肪の代謝作用に関連があるということが証明されたが（Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002, 99, p303-308., Mol. Cell. Biol. 2000, 20, p5119-5128）、これはＰＰＡＲδが脂肪酸の分解過程においてβ−酸化（oxidation）に関連された核心遺伝子とエネルギー代謝に関連された遺伝子である脱共役タンパク質（uncoupling proteins:UCPs）の発現を活性化するものと明らかになった（Nature 2000, 406, p415-418., Cell 2003, 113, p159-170., PLoS Biology 2004, 2, p1532-1539）。また、ＰＰＡＲδを活性化すればＨＤＬを高め、体重変化のない状態で第２型の糖尿病を改善させ（Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98, p5306-5311., 2003, 100, p15924-15929）、動脈硬化疾患の関連遺伝子を抑制させて動脈硬化の治療も可能である（Science, 2003, 302, p453-457）。従って、ＰＰＡＲδを用いた脂肪代謝の調節は肥満、糖尿、高脂血症及び動脈硬化を治療且つ解決することに必要で重要な手がかりを提供することである。
【０００３】
Ａｐｏ−ＰＰＡＲδ ＬＢＤの結晶構造は既に知られていたＰＰＡＲγの構造（Nature 1998, 395, p137-143）に基づいて結晶しているが、これら２つのＰＰＡＲδとγ間のＬＢＤの構造が類似し、特にリガンド−結合ポケット（pocket）のサイズがほぼ同じものであると報告された（Mol. Cell. 1999, 3, p397-403）。しかし、ポケット状の変化で選択的な合い異なるリガンドが結合するようになり、これからＰＰＡＲ間の機能面において差異があるとみられる。ＰＰＡＲδ ＬＢＤの結晶構造をより詳しく調べてみれば、１３個のα−らせん（helix）と４つの小さいβ−ストランドからなり、リガンド−結合ポケットはＹ字の形態でサイズはおおよそ１３００Å3に至る。リガンド−結合ポケットの入口はおおよそ１００Å2であり、周りは極性を有するアミノ酸環から構成されていることがみられる。このようなＰＰＡＲδの結晶構造は天然脂肪酸であるエイコサペンタエン酸（eicosapentaenoic acid, (EPA)）と合成リガンドであるＧＷ２４３３の結合実験からＡＦ−２部位にあるＹ４７３アミノ酸がリガンドにあるカルボン酸と水素結合をする構造的位置にあることが明になった（Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98, p13919-13924）。従って、大多数のＰＰＡＲδ活性リガンドが構造的に一方部位に水素結合が容易にできる作用基からなっている点がこのような事実を裏付けている。つまり、ＰＰＡＲδに関連された助活性子（co-activator）の結合がＡＦ−２ヘリックスとリガンド間に水素結合安定化のため非常によく保持されるという推測ができる。また、ＰＰＡＲδのリガンド−結合ポケット結晶構造から活性リガンドは他方に疎水性（hydrophobic）作用基が必要であることも明らかになった。結局、ＰＰＡＲδのリガンド−結合ポケットが大きいため、多様な形態のリガンドが作用でき、これによって活性化の程度が差異を現わすものと推測されている（Nature 1998, 391, p79-82）。
【０００４】
ＰＰＡＲδの合成リガンドは他のＰＰＡＲα、γに比べて選択性に優れるリガンド開発が割と多くは成されていない。初期に開発された選択的リガンドはメルク（Merk）社の研究陣が発表したＬ−６３１０３３（J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 1997, 63, p1-8）であって、これは形態的に天然脂肪酸類の形態に基づいて側鎖を固定させることのできる作用基を導入して作られた。また、同研究陣からより効果的なＬ−１６５０４１リガンド（J. Med. Chem. 1996, 39, p2629-2654）を発表したが、これはロイコトリエン作動剤（leukotriene agonist）であって、既に知られていた化合物が人間のＰＰＡＲδに活性物質としても作用したものである。この物質はｈＰＰＡＲδに対してＰＰＡＲα、γより１０倍の選択性を現わし、ＥＣ50値も５３０ｎＭで作用するものと示された。しかし、げっ歯類についての実験ではＰＰＡＲγに対する選択性が殆どなかった。なお、他のリガンドのＬ−７９６４４９とＬ−７８３４８３は親和度は著しく改善された反面（EC50＝7.9nM）、他のｈＰＰＡＲ亜類（subtype）との選択性が殆どないものであった。グラクソスミスクライン（Glaxo-Smith-Kline）社の研究陣はＰＰＡＲδリガンドポケットの結晶構造と類似したＹ型リガンドとしてＰＰＡＲαの活性物質であるＧＷ２４３３（Chem. Biol. 1997, 4, p909-918）を発表した。このリガンドは今まで開発されたリガンドとは違ってベンゼン環を含むＹ型の構造を探していてＰＰＡＲδのリガンド−結合ポケットに空間的によく結合するリガンドとして報告された。しかし、このリガンドはｈＰＰＡＲαにも活性を示す二重−活性化リガンドであって、ＰＰＡＲδに対する選択性に劣るものであった。最近グラクソスミスクライン社から開発したＰＰＡＲδの選択的リガンドのＧＷ５０１５１６（[2-メチル-4-[[[4-メチル-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-5-イル]メチル]スルファニル]フェノキシ]酢酸）は先に開発されたリガンドより優れる生理的効能を示した（Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98, p5306-5311）。ＧＷ５０１５１６はＰＰＡＲδに非常に良い親和度（１乃至１０nM）を示し、ＰＰＡＲαやγに対しても１０００倍以上の選択性を示した。従って、ＰＰＡＲδに関連されたこれからの実験でＧＷ５０１５１６に基づいた実験が効果的であると思われる。しかし、今まで開発されたリガンドから得られたＰＰＡＲδの活性度は全リガンド−結合ポケットの３０乃至４０％部位と結合して示した結果である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、ＰＰＡＲδの肥満、高脂血症、動脈硬化、及び糖尿に関する正確な効果を確認するためには、リガンド−結合ポケットと類似した形態を有し、高い選択性と活性を有する新しいリガンド及びこれのための経済的に有利な製造法の開発が求められる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は肥満、高脂血症、動脈硬化、及び糖尿病の治療に用いられるペルオキシソーム増殖子活性化受容体δ（Peroxisome Proliferator Activated Receptor δ:PPARδ）活性化リガンドである下記化学式Ｉの化合物で表される新規チアゾール誘導体と中間体及びこれを製造する方法に関するものである。
＜化学式Ｉ＞
【化２】
（式中、Ａは、水素、Ｒ2または
であり；Ｒ1は、水素原子、炭素数１乃至４のアルキル基、炭素数１乃至４のアルキルオキシ基、炭素数１乃至４のアルキルチオオキシ基、炭素数１乃至４のアルキルアミン、フッ素原子、塩素原子であり；ｍは、０乃至４の整数であり；Ｒ2は、フェノール保護基として炭素数１乃至４の低級アルキル基、アリル基、アルキルシリルやアルキルアリールシリル基またはテトラヒドロピラニル基であり；Ｒ3は、互いに異なり水素原子、ハロゲン原子、ハロゲンが置換もしくは無置換の炭素数１乃至４のアルキル基またはアルコキシ基であり；ｎは、０乃至５の整数であり；
Ｒ4は、
または
であり；Ｒ5は、水素原子、ヒドロキシ基または炭素数１乃至４のアルキル基であり；
Ｒ6は、炭素数１乃至４のアルキル基を有するカルボン酸保護基、アリル基、水素原子またはアルカリ金属であり；Ｒ11は、アリールアミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基であり；Ｒ12は、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲンが置換もしくは無置換の炭素数１乃至４のアルキル基またはアルコキシ基であり；Ｒ13は、水素、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲンが置換もしくは無置換の炭素数１乃至４のアルキル基またはアルコキシ基であり；ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立に１乃至５の整数であり；ｒは、１乃至９の整数である。）
【０００７】
本発明によるチアゾール誘導体化合物は下記の化学式ＶＩ、ＶＩＩ、及びＩＸのラセミ体または光学異性質体であるチアゾール誘導体化合物を含み、前記化学式ＩＸ化合物から製造できる化学式Ｘ化合物を含む。
【０００８】
＜化学式ＶＩ＞
【化３】
（式中、Ｒ1乃至Ｒ5、ｍ及びｎは、化学式で定義した通りである。）
【０００９】
＜化学式ＶＩＩ＞
【化４】
（式中、Ｒ1、Ｒ3乃至Ｒ5、ｍ及びｎは、化学式で定義した通りである。）
【００１０】
＜化学式ＩＸ＞
【化５】
（式中、Ｒ1、Ｒ3乃至Ｒ5、ｍ及びｎは、化学式で定義した通りであり、Ｒ6aは、炭素数１乃至４のアルキル基を有するカルボン酸保護基またはアリル基である。）
【００１１】
＜化学式Ｘ＞
【化６】
（式中、Ｒ1、Ｒ3乃至Ｒ5、ｍ及びｎは、化学式で定義した通りであり、Ｒ6bは、水素原子またはアルカリ金属である。）
【００１２】
本発明による化学式Ｘのチアゾール誘導体化合物はペルオキシソーム増殖子活性化受容体δ（Peroxisome Proliferator Activated Receptor δ:PPARδ）に活性を有する特徴がある。
【００１３】
本発明による新規な化合物は下記の反応式の経路を通じて製造できる。
【００１４】
下記反応式に表されたように、化学式ＩＩの４−ハロゲンフェノール類化合物を出発物質としてフェノール基をアルキルシリル基で保護して化学式ＩＩＩ化合物を得て、これをリチウム置換反応の後、硫黄と化学式ＩＶの化合物を反応させて化学式Ｖの化合物を得る。これを強塩基下において多様な親電子化合物との反応を通じて化学式ＶＩの化合物を合成し、フェノールのシリル基脱保護反応を通じて化学式ＶＩＩの化合物を得る。他の方法としてはフェノール基をグリニャール試薬（Grignard reagent）で保護し、ハロゲンをリチウムで置換した後、硫黄と化学式ＩＶの化合物を反応させてチオエーテルを形成する。これを分離せず、再び強塩基と反応した後、多様な親電子（electrophile）化合物（O＝CR4−R5 or X3−CHR4R5）と順序に反応させて化学式ＶＩＩの化合物を単一工程で得られる。このように得られた化学式ＶＩＩの化合物は無機塩下において化学式ＶＩＩＩのアルキルハロゲンアセテートと反応して化学式ＩＸの化合物を合成した後、エステル加水分解反応を経て化学式Ｘの化合物が得られることを発見し、本発明を完成するにいたった。
【００１５】
＜反応式＞
【化７】
（前記式中、Ｒ1は、水素原子、炭素数１乃至４のアルキル基、炭素数１乃至４のアルキルオキシ基、炭素数１乃至４のアルキルチオオキシ基、炭素数１乃至４のアルキルアミン、フッ素原子、塩素原子であり；
ｍは、０乃至４の整数であり；
Ｒ2は、フェノール保護基であって、炭素数１乃至４の低級アルキル基、アリル基、アルキルシリルやアルキルアリールシリル基またはテトラヒドロピラニル基であり；
Ｒ3は、互いに異なり水素原子、ハロゲン原子、ハロゲンが置換もしくは無置換の炭素数１乃至４のアルキル基またはアルコキシ基であり；
ｎは、０乃至５の整数であり；
Ｒ4は、
または
であり；Ｒ5は、水素原子、ヒドロキシ基または炭素数１乃至４のアルキル基であり；Ｒ6は、炭素数１乃至４のアルキル基を有するカルボン酸保護基、アリル基、水素原子またはアルカリ金属であり；Ｒ11は、アリールアミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基であり；Ｒ12は、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲンが置換もしくは無置換の炭素数１乃至４のアルキル基またはアルコキシ基であり；Ｒ13は、水素、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲンが置換もしくは無置換の炭素数１乃至４のアルキル基またはアルコキシ基であり；ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立に１乃至５の整数であり；ｒは、１乃至９の整数である。）
【００１６】
即ち、本発明の目的は肥満、高脂血症、動脈硬化、及び糖尿病の治療剤などで使用される化学式Ｘで表される新しいＰＰＡＲδ活性化リガンドを提供することである。
【００１７】
また、本発明は化学式ＩＩとフェノール類保護基を反応させて製造された一般式ＩＩＩの化合物からハロゲン−リチウムの置換反応の後、硫黄(Ｓ)を反応させ、分離精製せず一般式ＩＶの化合物を反応させ、化学式Ｖの化合物を製造した後、化学式Ｖの化合物と強塩基を反応させた後、多様な親電子（electrophile）化合物を反応させて化学式ＶＩの化合物を製造する方法を提供するものである。
【００１８】
また、本発明は化学式ＶＩの化合物からフェノール保護基を除去する反応を通じて化学式ＶＩＩの化合物を製造する方法を提供するものである。
【００１９】
なお、本発明は化学式ＩＩのフェノール類化合物から特別な保護基の導入反応なくグリニャール試薬を用いてフェノール基を保護し、有機金属試薬でハロゲン−リチウムの置換反応をさせ、連続的に硫黄(Ｓ)と化学式ＩＶの化合物を反応させてチオエーテル化合物を製造した後、直ちに強塩基と親電子化合物を反応させて化学式ＶＩＩの化合物を単一工程で得る便利な方法を提供するものである。
【００２０】
また、本発明は化学式ＶＩＩの化合物とアルキルハロゲンアセテートを無機塩と反応させて化学式ＩＸの化合物を製造する方法を提供するものである。
【００２１】
また、本発明は化学式ＩＸのエステル化合物を加水分解することによって化学式Ｘの化合物を製造する方法を提供するものである。
【００２２】
また、本発明は化学式Ｘで表される化合物の中、2-[4-[1-[2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルチアゾール-5-イル]-3-フェニルプロピルチオ]-2-メチルフェノキシ]酢酸、2-[4-[1-[2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルチアゾール-5-イル]-4-フェニルブチルチオ]-2-メチルフェノキシ] 酢酸、2-[4-[1-[2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルチアゾール-5-イル]-5-フェニルペンチルチオ]-2-メチルフェノキシ] 酢酸、2-[4-[1-[2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルチアゾール-5-イル]-6-フェニルヘキシルチオ]-2-メチルフェノキシチオ] 酢酸、2-[4-[1-[2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルチアゾール-5-イル]-8-フェニルオクチルチオ]-2-メチルフェノキシ] 酢酸、2-[4-[1-[2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルチアゾール-5-イル]-11-フェニルウンデシルチオ]-2-メチルフェノキシ] 酢酸、2-[4-[2-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1-[2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルチアゾール-5-イル]エチルチオ]-2-メチルフェノキシ] 酢酸、2-[4-[2-(4-シアノフェニル)-1-[2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルチアゾール-5-イル]エチルチオ]-2-メチルフェノキシ] 酢酸、2-[4-[1-[2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルチアゾール-5-イル]-2-(ナフタレン-3-イル)エチルチオ]-2-メチルフェノキシ] 酢酸、2-[4-[2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-[2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルチアゾール-5-イル]エチルチオ]-2-メチルフェノキシ]酢酸、2-[4-[1-[2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルチアゾール-5-イル]-2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチルチオ]-2-メチルフェノキシ]酢酸、2-[4-[1-[2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルチアゾール-5-イル]-2-(ペルフルオロフェニル)エチルチオ]-2-メチルフェノキシ]酢酸、2-[4-[2-(4-ブロモフェニル)-1-[2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルチアゾール-5-イル]エチルチオ]-2-メチルフェノキシ]酢酸、2-[4-[2-[2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-[2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルチアゾール-5-イル]エチルチオ]-2-メチルフェノキシ]酢酸、2-[4-[1-[2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルチアゾール-5-イル]-2-(2,6-ジフルオロフェニル)エチルチオ]-2-メチルフェノキシ]酢酸、2-[4-[2-(2,6-ジクロロフェニル)-1-[2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルチアゾール-5-イル]エチルチオ]-2-メチルフェノキシ]酢酸、2-[4-[1-[2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルチアゾール-5-イル]-2-(2,4-ジフルオロフェニル)エチルチオ]-2-メチルフェノキシ]酢酸、2-[4-[1-[2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルチアゾール-5-イル]-2-(2,3,4-トリフルオロフェニル)エチルチオ]-2-メチルフェノキシ]酢酸、2-[4-[2-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)-1-[2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルチアゾール-5-イル]エチルチオ]-2-メチルフェノキシ]酢酸、4-[3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-1-[4-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル]-チアゾール-5-イル]プロピルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ]酢酸、4-[2-ヒドロキシ-1-[4-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル]チアゾール-5-イル]-11-フェニル-ウンデシルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ]酢酸、4-[2-ヒドロキシ-1-[4-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル]-チアゾール-5-イル]-2-フェニル-エチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ]酢酸、2-[4-[2-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1-[2-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルチアゾール-5-イル]エチルチオ]-2-メチルフェノキシ]酢酸、2-[4-[1-[2-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルチアゾール-5-イル]-2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)エチルチオ]-2-メチルフェノキシ]酢酸、2-[4-[1-[2-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルチアゾール-5-イル]-2-(2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル)エチルチオ]-2-メチルフェノキシ]酢酸、2-[4-[1-[2-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルチアゾール-5-イル]-2-(2,6-ジフルオロフェニル)エチルチオ]-2-メチルフェノキシ]酢酸、2-[4-[2-(2,6-ジクロロフェニル)-1-[2-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルチアゾール-5-イル]エチルチオ]-2-メチルフェノキシ]酢酸、2-[4-[1-[2-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルチアゾール-5-イル]-2-(2,4-ジフルオロフェニル)エチルチオ]-2-メチルフェノキシ]酢酸、2-[4-[2-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)-1-[2-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルチアゾール-5-イル]エチルチオ]-2-メチルフェノキシ]酢酸、2-[4-[2-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1-[2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルチアゾール-5-イル]エチルチオ]-2-メチルフェノキシ] 酢酸カリウム塩は新規化合物であり、これを製造するための一般式Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、及びＩＸで表されるそれぞれの中間体も新規化合物である。
【００２３】
従って、本発明は有用な新規化合物を提供する。
【００２４】
Ｒ1は、水素原子、炭素数１乃至４のアルキル基、炭素数１乃至４のアルキルオキシ基、炭素数１乃至４のアルキルチオオキシ基、炭素数１乃至４のアルキルアミン、フッ素原子、塩素原子を意味する。それぞれの置換体の位置はフェノール基を基準としてオルト−、メタ−の位置であり、置換基の数（ｍ）は０乃至４つを意味する。
【００２５】
Ｒ2は、フェノール保護基であって、炭素数１乃至４の低級アルキル基、アリル基、トリメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリル、tert−ブチルジメチルシリルなどのアルキルシリルやアルキルアリールシリル基またはテトラヒドロピラニル基などのフェノール保護基などが挙げられる。これらの保護基の中、望ましくはtert−ブチル基、テトラヒドロピラニル基、シリル化保護基がよい。
【００２６】
Ｒ3は、互いに異なり、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲンの置換もしくは無置換の炭素数１乃至４のアルキル基またはアルコキシ基を意味し、置換基の数（ｎ）は、同種の置換基または２つ以上の異なる置換基が０乃至５つあることを意味する。
【００２７】
Ｒ4は、
、
、
、または
を示し、Ｒ5は、水素原子、ヒドロキシ基または炭素数１乃至４のアルキル基を示し、Ｒ6は、炭素数１乃至４のアルキル基（メチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル基）を有するカルボン酸保護基、アリル基、水素原子またはアルカリ金属（Li＋、Na＋、K＋）であり；Ｒ11は、メチルピリジニルアミノエチル、メチルフェニルアミノエチル、ｔ−ブチルフェニルアミノエチルなどのアリールアミノアルキル基、メチルアミノエチル、ｔ−ブチルアミノエチル、エチルアミノプロピルなどのアルキルアミノアルキル基であり；Ｒ12は、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲンの置換もしくは無置換の炭素数１乃至４のアルキル基またはアルコキシ基であり；Ｒ13は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲンの置換もしくは無置換の炭素数１乃至４のアルキル基またはアルコキシ基であり；ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立に１乃至５の整数であり；ｒは、１乃至９の整数である。
【００２８】
Ｘ1は、ハロゲン原子であって、臭素原子（Br）とヨード原子（I）を意味する。
【００２９】
Ｘ2は、親核置換反応の離脱基を意味する。離脱基としては通常使用されるものがよく、具体的には塩素原子、臭素原子、ヨード原子のようなハロゲン原子とメタンスルホニルオキシ基（MsO-）、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基（TsO-）などが挙げられる。これらの離脱基の中、望ましくは塩素原子、臭素原子が良い。
【００３０】
Ｘ3は、離脱基を意味する。離脱基としては通常使用されるものがよく、具体的にはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基（MsO-）、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基（TsO-）などが挙げられる。ここで、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨード原子などが挙げられる。これらの離脱基の中、望ましくはハロゲン原子がよく、さらに望ましくは塩素原子、臭素原子、ヨード原子が良い。
【００３１】
Ｘ4は、ハロゲン原子であって、塩素原子（Cl）、臭素原子（Br）とヨード原子（I）を意味する。
【００３２】
本発明の製法において、原料や中間物質で使用される一般式Ｉ、ＩＩＩ及び親電子化合物は公知の化合物であって、容易に入手可能であるものまたは文献に従って容易に製造できるものである。
【００３３】
以下に、本発明の製造法について詳細に説明する。
【００３４】
＜工程Ａ＞化学式ＩＩＩで表される化合物の製造
化学式ＩＩＩで表される化合物を得るためには化学式ＩＩで表される化合物とフェノール保護基で通常用いられる化合物を塩基の存在下において反応させればよい。
【００３５】
この工程において使用される非プロトン性極性溶媒としてはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトニル、アセトン、エチルアセテート、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタンなどが挙げられる。エーテル類としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテルなどが挙げられる。芳香族炭化水素としては、ベンゼン、トルエン、キシレンなどが挙げられる。この中でも使用される溶媒としては、非プロトン性極性溶媒が望ましく、さらに望ましいものはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、ジクロロメタンである。
【００３６】
使用される塩基としてはピリジン、トリエチルアミン、イミダゾール、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどのアミン類塩基を使用し、アルキルまたはアリルエーテル化保護基の反応は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどを塩基で使用する。この中でも望ましい塩基としてはイミダゾールと炭酸カリウムが良い。
【００３７】
テトラヒドロピラニル保護基は３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランをアルキルまたはアリルトリフェニルホスホニウムブロマイドと触媒反応させて得る。
【００３８】
反応温度は使用される溶媒によって異なるが、通常は−１０乃至８０℃であり、望ましくは０℃から室温（２５℃）で反応する。反応時間は反応温度と使用する溶媒によって異なるが、通常１時間から１日、望ましくは４時間以内で反応することが良い。
【００３９】
＜工程Ｂ＞化学式Ｖで表される化合物の製造
化学式Ｖで表される化合物は一般式ＩＩＩからハロゲン−リチウム置換反応、硫黄導入反応及び化学式ＩＶの化合物と順次に単一反応させて得る。
【００４０】
この工程において使用される無水溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ヘキサン、ヘプタンなどの単一溶媒と２つ以上の溶媒を配合した混合溶媒を使用する。この中でも最も望ましい溶媒はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルとテトラヒドロフランの混合溶媒である。
【００４１】
ハロゲン−金属置換反応に使用される金属試薬としては、リチウム金属、マグネシウム金属を使用し、または有機金属試薬であるｎ−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウムなどが挙げられる。この中でも有機金属試薬が望ましく、さらに望ましくはｎ−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウムである。
【００４２】
反応温度は使用される溶媒によって異なるが、通常は−１００乃至２５℃であり、望ましくはハロゲン−リチウム置換反応、硫黄導入反応は−７５℃で施して室温まで温度を上げ、一般式ＩＩＩ化合物との反応は室温（２５℃）で反応を行なう。反応時間は反応温度と使用する溶媒によって異なるが、通常３０分から４時間、望ましくは１時間以内で反応することが良い。
【００４３】
＜工程Ｃ＞化学式ＶＩで表される化合物の製造
化学式ＶＩで表される化合物は、化学式Ｖ化合物からチオエーテルのアルファ−水素（α-proton）を強塩基で処理して親核反応物（nucleophile）を製造した後、多様な親電子化合物を反応させて得る。
【００４４】
この工程において使用される無水溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ヘキサン、ヘプタンなどの単一溶媒と２つ以上の溶媒を配合した混合溶媒を使用する。この中でも最も望ましい溶媒はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルとテトラヒドロフランの混合溶媒である。
【００４５】
アルファ−水素引き抜き反応に使用される強塩基試薬としては、ポタシウムtert−ブトキシド（t-BuOK）、リチウムジイソプロピルアミド（LDA）、ｎ−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、及びtert−ブチルリチウムなどが使用され、この中でもtert−ブチルリチウムが最も望ましい。
【００４６】
チオエーテル親核化合物と反応する親電子化合物（electrophile）は公知の化合物であって、容易に入手可能であるものまたは文献に従って容易に製造できる化合物であり、反応性の良いハロゲン、アルデヒド、ケトン基を含む化合物でこれを無水溶媒に溶かして付加し或いは直接付加して反応させる。
【００４７】
反応温度は使用される溶媒によって異なるが、通常は−７８乃至２５℃であり、望ましくは強塩基によるアルファ−水素引き抜き反応は−７５℃で施し、親電子化合物は−７５℃で付加して室温（２５℃）まで徐々に温度を上げながら反応する。反応時間は反応段階によって異なるが、強塩基によるアルファ−水素引き抜き反応は１０乃至３０分、親電子化合物との反応は３０乃至９０分間施す。
【００４８】
＜工程Ｄ＞化学式ＶＩＩで表される化合物の製造
化学式ＶＩＩの化合物は化学式ＶＩの化合物からフェノール保護基の除去反応で得られる。
【００４９】
この工程において使用される極性溶媒としてはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトニル、アセトン、エチルアセテート、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタンなどが挙げられる。エーテル類としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどが挙げられる。アルコール類としては、メタノールエタノールなどが挙げられる。芳香族炭化水素としては、ベンゼン、トルエン、キシレンなどが挙げられる。この中でも使用される溶媒としては極性溶媒が良く、最も望ましいものはテトラヒドロフランである。
【００５０】
フェノール保護基の脱保護方法では、メチル、エチル、tert−ブチル、ベンジル、アリルエーテル保護基の場合、ヨウ化トリメチルシリル、エタンチオアルコールナトリウム塩、ヨウ化リチウム、アルミニウムハロゲン化物、ホウ素ハロゲン化物、トリフルオロ酢酸などのルイス酸類が使用され、トリメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリル、tert−ブチルジメチルシリルなどのシリル化保護基は、フッ化テトラブチルアンモニウム（Bu4N+F-）、ハロゲン酸（フッ素酸、塩酸、臭素酸、ヨウ素酸）、フッ化カリウムなどのフッ素化物などを使用する。この中でもシリル化基の脱保護基反応の方法ではフッ素化物が望ましく、さらに望ましくはフッ化テトラブチルアンモニウムを使用することが良い。
【００５１】
反応温度は使用する方法と溶媒によって異なるが、通常は０乃至１２０℃であり、望ましくは１０℃乃至２５℃で反応を行なう。反応時間は反応温度によって異なるが、通常３０分から１日、望ましくは２時間以内で反応することが良い。
【００５２】
＜工程Ｅ＞化学式ＶＩＩで表される化合物の製造
化学式ＶＩＩで表される化合物を得るためには化学式ＩＩで表される化合物をグリニャール試薬（Grignard reagent）でフェノール基を保護し、有機金属試薬と硫黄(Ｓ)、化学式ＩＶの化合物を反応させる。この後、分離工程なく強塩基と親電子化合物を付加して得られる。本＜工程Ｅ＞は５段階の反応を単一工程に簡便化させた非常に便利な方法を提示している。
【００５３】
以下に、細部工程を説明する。
【００５４】
＜グリニャール試薬を用いたフェノール基保護反応：工程Ｅ−１＞：
この工程において使用される無水溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ヘキサン、ヘプタンなどの単一溶媒と２つ以上の溶媒を配合した混合溶媒を使用する。この中で望ましい溶媒はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、またはジエチルエーテルとテトラヒドロフランの混合溶媒である。
【００５５】
使用されるグリニャール試薬はメチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチルマグネシウムクロライド（R2MgCl）またはアルキルマグネシウムブロマイド（R2MgBr）である。この中でも最も望ましいものはiso−プロピルマグネシウムクロライド（(CH3)2CHMgCl）である。
【００５６】
反応温度は使用される溶媒によって異なるが、通常は−２０乃至４０℃であり、望ましくは０℃から室温（２５℃）で反応する。反応時間は反応温度と使用する溶媒によって異なるが、通常１０分から６０分、望ましくは１０分から３０分間反応する。
【００５７】
＜ハロゲン−リチウム置換反応及び硫黄(Ｓ)導入反応：
工程Ｅ−２とＥ−３＞：
ハロゲン−リチウム置換反応で使用される有機金属試薬としてはｎ−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウムなどが挙げられる。この中でも望ましくはtert−ブチルリチウムが良い。
【００５８】
硫黄(Ｓ)は粒子が細かい粉末形態のものが適当であり、これを無水テトラヒドロフラン溶媒に溶かして付加し或いは直接付加して反応させる。
【００５９】
反応温度は使用される溶媒によって異なるが、通常は−７８乃至２５℃であり、望ましくはハロゲン−金属置換反応は−７５℃で施し、硫黄導入反応は−７５℃から出発して室温（２５℃）で反応する。反応時間は反応段階に応じて、ハロゲン−金属置換反応は１０分乃至３０分、硫黄導入反応は３０分乃至９０分間反応する。
【００６０】
＜化学式ＩＶ化合物の付加反応：工程Ｅ−４＞：
この工程において使用される化学式ＩＶの5-ハロゲン化メチル-4-メチル-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾールは公知の方法（WO2003/106442）に従って合成する。化学式ＩＶのハロゲンは塩素、臭素、ヨード原子が使用され、この中でも塩素原子の化合物が望ましい。
【００６１】
反応温度は使用される溶媒によって異なるが、通常は−７８乃至２５℃で施し、望ましくは０℃乃至１０℃で反応する。反応時間は通常１０乃至１２０分で施し、望ましくは１０分乃至６０分以下で反応する。
【００６２】
＜多様な親電子化合物との反応：工程Ｅ−５＞：
チオエーテルのアルファ−水素（α-proton）を塩基で処理して親核化合物（nucleophile）を製造することに使用される強塩基としては、ポタシウムtert−ブトキシド（t-BuO-K+）、リチウムジイソプロピルアミド（LDA）、ｎ−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、及びtert−ブチルリチウムなどが使用され、この中でもtert−ブチルリチウムが最も望ましい。
【００６３】
チオエーテル親核化合物と反応する親電子化合物は公知の化合物であって、容易に入手可能であるものまたは文献に従って容易に製造できる化合物であり、反応性の良いハロゲン、アルデヒド、ケトン基を含む化合物でこれを無水溶媒に溶かして付加し或いは直接付加して反応させる。
【００６４】
反応温度は使用される溶媒によって異なるが、通常は−７８乃至２５℃であり、望ましくは強塩基によるアルファ−水素引き抜き反応は−７５℃で施し、親電子化合物は−７５℃で付加して室温（２５℃）まで徐々に温度を上げながら反応する。反応時間は反応段階によって異なるが、強塩基によるアルファ−水素引き抜き反応は１０乃至３０分、親電子化合物との反応は３０乃至９０分間施す。
【００６５】
＜工程Ｆ＞化学式ＩＸで表される化合物の製造
化学式ＩＸで表される化合物を得るためには化学式ＶＩＩで表される化合物とハロゲン化酢酸アルキルエステルを塩基の存在下において反応させればよい。
【００６６】
ハロゲン化酢酸アルキルエステルは公知の化合物であって、容易に入手できるものであり、ハロゲンは塩素原子、臭素原子、ヨード原子などである。使用されたハロゲン化酢酸アルキルエステルの中で最も望ましいものはブロモ酢酸メチルエステルとまたはブロモ酢酸エチルエステルである。
【００６７】
この工程において使用される溶媒としてはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトニル、アセトン、エタノール、メタノールなどの水溶性単一溶媒を使用し、或いは１乃至１０％の水を混合した溶媒を使用する。この中でも使用される溶媒として最も望ましいものは１乃至５％水を混合したアセトンまたはジメチルスルホキシドである。
【００６８】
使用される塩基としては反応に悪影響を与えないものであれば弱塩基でも強塩基でも特別な制限はなく、水素化ナトリウム、水素化リチウムなどのアルカリ金属水素化物、水素化カリウムなどのアルカリ土金属水素化物、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物などの強塩基、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩が挙げられる。使用される塩基としてはアルカリ金属炭酸塩が望ましく、さらに望ましいものは炭酸カリウムである。
【００６９】
反応温度は使用する溶媒の沸騰点までなら特に制限はないが、副反応を抑制するために割と高温の反応は望ましくない。通常は０乃至６０℃で反応する。反応時間は反応温度によって異なるが、通常３０分から１日、望ましくは３０分乃至９０分間反応する。
【００７０】
＜工程Ｇ−１＞化学式Ｘで表される化合物の製造
化学式Ｘで表される化合物は化学式ＩＸの化合物から水溶性無機塩とアルコール溶液でカルボン酸エステルの加水分解を通じて製造する方法である。
【００７１】
この工程において使用される溶媒としてはメタノール、エタノールのようなアルコール類であって、水と混合される水溶性溶媒を使用する。
【００７２】
使用される塩基としてはカルボン酸アルカリ塩の形態に応じて、水素化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水素化物を０.１乃至３Ｎ程度の水溶液を作って使用する。一般式Ｘの化合物をカルボン酸の形態で得るために使用される酸としては酢酸または０.１乃至３Ｎの塩酸水溶液を使用することが良い。
【００７３】
反応温度は副反応を抑制するために割と低温で反応することが望ましく、通常は０℃乃至室温で反応する。反応時間は反応温度によって異なるが、通常１０分から３時間、望ましくは３０分乃至１時間反応する。
【００７４】
＜工程Ｇ−２＞化学式Ｘで表される化合物の製造
化学式Ｘで表される化合物は化学式ＩＸの化合物から有機溶媒の下において、金属触媒と２−エチルヘキサノエートの金属塩を用いたアリルエステルの置換反応を通じて製造する方法である。
【００７５】
この工程において使用される溶媒としてはクロロホルム、ジクロロメタン、エチルアセテートなどの無水有機溶媒を使用する。
【００７６】
使用される金属触媒としては、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィンを使用し、使用される金属触媒の量は０.０１から０.１当量の範囲で使用することが良い。
【００７７】
反応温度は副反応を抑制するために割と低温で反応することが望ましく、通常は０℃乃至室温で反応する。反応時間は反応温度によって異なるが、通常１０分から３時間、望ましくは３０分乃至１時間反応する。
【００７８】
このような塩の化合物は遠心分離を用いて純粋に分離される。前記得られた一般式Ｘの金属塩形態の化合物は工程Ｇ−１（加水分解工程）を用いて製造された塩形態の化合物より分離することが容易である。
【００７９】
このようにして得られた一般式ＸのＹ型チアゾール化合物はＰＰＡＲδ型蛋白質のリガンドとして重要な物質である。なお、この化合物はキラル炭素を有していて、それの立体異性体が存在し、一般式Ｘの化合物中、ラセミ体よりR-型またはS-型の異性体が有効な化合物と確認され、本発明の範囲は一般式Ｘ化合物、それの立体異性体、溶媒和物及びその塩を含む。
【発明の効果】
【００８０】
上述のように、本発明による新規なチアゾール誘導体化合物はＰＰＡＲδ活性化リガンドの特性があるものであって、心血管治療剤、コレステロール降下剤、糖尿病治療剤、及び肥満治療剤として用いられる可能性が非常に高い化合物であり、本発明による製造方法はチアゾール誘導体化合物の製造に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００８１】
以下、実施例を通して本発明の方法をさらに詳細に説明する。但し、本発明が下記実施例に限られるものではない。
【００８２】
＜実施例１＞４−ヨード−２−メチル−フェノキシ−tert-ブチルジメチルシラン(ＩＩＩ)の製造：[工程Ａ]
4-ヨード-2-メチルフェノール３.０g（12.8mmol）とイミダゾール１.７４g（25.6mmol, 2.0当量）をジメチルホルムアミド４５mlに完全に溶かす。tert−ブチルジメチルシリルクロライド２.１２g（14.1mmol, 1.1当量）を徐々に加えて室温で４時間撹拌させる。反応完結の後、塩化アンモニウム水溶液とエチルアセテートを用いて抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥する。シリカゲルカラムを用いた精製の後、溶媒を減圧蒸留して表題化合物４.４g（収率：98％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.47 (d, 1H, J = 0.6 Hz), 7.35 (dd, 1H, J = 8.4, 2.3 Hz), 6.54 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.18 (s, 3H), 1.03 (s, 9H), 0.22 (s, 6H)
13C NMR (75.5 MHz, CDCl3) δ154.3, 139.9, 135.9, 132.3, 121.1, 83.9, 26.2, 18.7, 17.0, -3.8
【００８３】
＜実施例２＞４−ブロモ−フェノキシ−tert-ブチルジメチルシラン(ＩＩＩ)の製造：[工程Ａ]
4-ブロモフェノール５００mg（2.90mmol）とイミダゾール４０９mg（6.0mmol, 2.0当量）をジメチルホルムアミドに完全に溶かす。tert−ブチルジメチルシリルクロライド４３６mg（2.90mmol, 1.0当量）を徐々に加えて室温で４時間撹拌させる。反応完結の後、塩化アンモニウム水溶液とエチルアセテートを用いて抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥する。シリカゲルカラムを用いて精製した後、溶媒を減圧蒸留して表題化合物８１１mg（収率：97％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.32 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.72 (d, 2H, J = 10.0 Hz), 0.98 (s, 9H), 0.18 (s, 6H)
13C NMR (75.5 MHz, CDCl3) δ155.3, 132.7, 122.3, 114.0, 26.0, 18.6, -4.1
【００８４】
＜実施例３＞5-[4-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-3-メチル-フェニルスルファニルメチル]-4-メチル-2-[(4-トリフルオロメチル)フェニル]-チアゾール(Ｖ)の製造：[工程Ｂ]
窒素雰囲気下において、実施例１から製造された4-ヨード-2-メチル-フェノキシ-tert-ブチルジメチルシラン１.５g（4.32mmol）を無水テトラヒドロフラン１２０mlに溶かし、温度を−７８℃に下げる。tert-ブチルリチウム２.５４ml（1.7M-ヘキサン溶液、1.0当量）を徐々に添加する。１０分間さらに撹拌した後、同じ温度で固体相の硫黄(Ｓ)１３８mg（4.32mmol, 1.0当量）を１回で添加する。反応物の温度が１５℃になるまで４０分間反応した後、同じ温度で一般式ＩＩＩの5-クロロメチル-4-メチル-2-[(4-トリフルオロメチル)フェニル]-チアゾール１.２６g（4.32mmol, 1.0当量）を無水ＴＨＦ１０mlに溶かして徐々に添加する。１時間ほどさらに反応させた後、塩化アンモニウム水溶液で反応を終結させ、エチルアセテートと塩水溶液を用いて有機溶媒を抽出し、硫酸マグネシウムで有機層を乾燥する。ろ過の後、溶媒を減圧蒸留し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して表題化合物１.８５g（収率：84％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.97 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.07 (dd, 1H, J = 8.2, 2.3 Hz), 6.67 (d, 1H, J = 8.3Hz), 4.10 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.00 (s, 9H), 0.20 (s, 6H)
13C NMR (75.5 MHz, CDCl3) δ163.4, 154.9, 151.8, 136.8, 132.6, 130.4, 129.6 (q, J = 32 Hz), 126.8, 126.2 (m), 125.2, 119.6, 33.0, 26.1, 18.7, 17.1, 15.2, -3.9
【００８５】
＜実施例４＞5-[1-[3-メチル-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)フェニルチオ)-3-フェニルプロピル]-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルチアゾール(ＶＩ)の製造：[工程Ｃ]
窒素雰囲気下において、実施例３から製造された5-[4-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-3-メチル-フェニルスルファニルメチル]-4-メチル-2-[(4-トリフルオロメチル)フェニル]-チアゾール５１０ｍｇ（1.0mmol）を無水テトラヒドロフラン２０mlに溶かす。反応溶液を−７８℃に十分冷却し、tert-ブチルリチウム１.２ml（1.7M-ヘプタン溶液、2.0当量）を徐々に添加する。反応溶液が濃い青色を保持した状態で（２−ブロモエチル）ベンゼン１３７μl（1.0mmol）を入れ、反応温度を徐々に室温まで上げる。３０分間さらに反応させた後、塩化アンモニウム水溶液で反応を終結させ、エチルアセテートと塩水溶液を用いて有機溶媒を抽出し、硫酸マグネシウムで有機層を乾燥する。ろ過の後、溶媒を減圧蒸留し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して表題化合物３８８ｍｇ（収率：63％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.99 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.67 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.19 (m, 5H), 7.04 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.96 (dd, 1H, J = 8.3, 2.4 Hz), 6.59 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 4.19 (dd, 1H, J = 8.9, 6.0 Hz), 2.74 (m, 2H), 2.37 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.17 (s, 6H)
【００８６】
＜実施例５−３４＞
前記実施例４の方法で行って下記表１の化合物を製造し、表２に製造された化合物のＮＭＲを示した。
【００８７】
＜表１＞
【表１】
【００８８】
＜表２＞
【表２】
【００８９】
＜実施例３５＞4-[1-[2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルチアゾール-5-イル]-6-フェニルヘキシルチオ]-2-メチルフェノール(ＶＩＩ)の製造：[工程Ｄ]
前記実施例７から製造された5-[1-[3-メチル-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)フェニルチオ]-6-フェニルヘキシル]-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルチアゾール３９４ｍｇ（0.6mmol）をテトラヒドロフラン１０mlに完全に溶かす。室温でテトラブチルアンモニウムフロライド（ＴＢＡＦ）１.５ml（1M-テトラヒドロフラン溶液、2.5当量）を徐々に添加する。３０分間反応した後、塩化アンモニウム水溶液とエチルアセテートを用いて抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過の後、溶媒を減圧蒸留し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して表題化合物３０６ｍｇ（収率：94％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.98 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.66 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.19 (m, 5H), 7.09 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 6.93 (dd, 1H, J = 7.8, 1.9 Hz), 6.57 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.20 (dd, 1H, J = 9.1, 5.9 Hz), 2.58 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.18 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.85 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.39 (m, 4H)
【００９０】
＜実施例３６−３８＞
前記実施例３５の方法で行って下記表３の化合物を製造し、表４に製造された化合物のＮＭＲを示した。
【００９１】
＜表３＞
【表３】
【００９２】
＜表４＞
【表４】
【００９３】
＜実施例３９＞一般式ＩＩの化合物から4-[2-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1-[2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルチアゾール-5-イル]エチルチオ]-2-メチルフェノール（ＶＩＩ)の製造：[工程Ｅ]
窒素雰囲気下において、4-ヨード-2-メチルフェノール５８５ｍｇ（2.5mmol）を無水テトラヒドロフラン３５mlに溶かし、温度を０℃に保持させる。イソプロピルマグネシウムクロライド１.３ml（2M-エーテル溶液、1.0当量）を徐々に添加し、１０分間反応させる。反応溶液を−７８℃に十分冷却した後、tert-ブチルリチウム３.０ml（1.7M-ヘプタン溶液、2.0当量）を徐々に滴加し、２０分間さらに反応させる。固体相の硫黄８０ｍｇ（2.5mmol, 1.0当量）を一回で添加し、この反応物の温度が１５℃になるまで反応をさせる。４０分後、同じ温度で一般式ＩＶの5-クロロメチル-4-メチル-2-[(4-トリフルオロメチル)フェニル]-チアゾール７３０ｍｇ（2.5mmol, 1.0当量）を無水ＴＨＦ３mlに溶かして徐々に添加する。２０分くらいさらに反応させ、再び反応物を−７８℃に十分冷却する。次いで、tert-ブチルリチウム３.０ml（1.7M-ヘプタン溶液、2.0当量）を徐々に滴加して反応液が青色に変わると同じ温度で2-クロロ-6-フルオロベンジルブロマイド３４５μl（2.5mmol）を添加した後、反応物の温度を徐々に室温まで上げながら反応する。２０分後、塩化アンモニウム水溶液３０mlを加えて反応を終結させる。有機層を分離して硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧蒸留して除去する。残渣をヘキサン／エチルアセテート（v/v=3/1）でシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して表題化合物１.１２g（収率：83％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.97 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.14 (m, 3H), 6.98 (dd, 1H, J = 8.2, 2.1 Hz), 6.90 (m, 1H), 6.55 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 4.74 (dd, 1H, J = 8.7, 6.8 Hz), 3.40 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.85 (s, 3H)
【００９４】
＜実施例４０−４１＞
前記実施例３９の方法で行って下記表５の化合物を製造し、表６に製造された化合物のＮＭＲを示した。
【００９５】
＜表５＞
【表５】
【００９６】
＜表６＞
【表６】
【００９７】
＜実施例４２＞2-[4-[1-[2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルチアゾール-5-イル]-4-フェニルブチルチオ]-2-メチルフェノキシ]酢酸エチルエステル(ＩＸ)の製造：[工程F]
2-メチル-4-[1-[4-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)チアゾール-5-イル]-4-フェニル-ブチルスルファニル]フェノール２０５ｍｇ（0.4mmol）と５％の水を含むアセトン１０ml、炭酸カリウム１２７ｍｇ（0.92mmol, 2.3当量）を室温でよく混ぜる。ブロモ酢酸エチルエステル６７μl（0.6mmol, 1.5当量）を付加し、４時間激しく撹拌する。反応終結の後、塩水溶液とエチルアセテートを用いて抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過した後、溶媒を減圧蒸留し、残渣をヘキサン／エチルアセテート（v/v=5:1）溶媒でシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製をして表題化合物２３０ｍｇ（収率：96％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.98 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.66 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.19 (m, 6H), 7.01 (dd, 1H, J = 8.4, 2.2 Hz), 6.52 (d, 1H, J = 8.4), 4.59 (s, 2H), 4.23 (m, 3H), 2.63 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 2.19 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.90 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.27 (t, 3H, J = 7.2 Hz)
13C NMR (75.5 MHz, CDCl3) δ168.9, 163.3, 156.9, 151.2, 141.8, 137.8, 137.1, 137.0, 133.8, 131.6 (q, J= 33 Hz), 128.6, 128.6, 128.3, 126.5, 126.2, 126.0 (q, J = 4 Hz), 124.6, 111.5, 65.7, 61.6, 47.5, 37.3, 35.6, 29.6, 16.3, 15.2, 14.3
【００９８】
＜実施例４３＞2-[4-[2-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1-[2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルチアゾール-5-イル]エチルチオ]-2-メチルフェノキシ]酢酸アリルエステル(ＩＸ)の製造：[工程Ｆ]
前記実施例３７の4-(2-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル)エチルチオ)-2-メチルフェノール２００ｍｇ（0.37mmol）を５％の水を含むアセトン１０ml、炭酸カリウム１０２ｍｇ（0.74mmol, 2当量）を室温でよく混ぜる。ブロモ酢酸アリルエステル７３ｍｇ（0.40mmol, 1.1当量）を付加し、４時間激しく撹拌する。反応終結の後、塩水溶液とエチルアセテートを用いて抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過の後、溶媒を減圧蒸留し、残渣をヘキサン／エチルアセテート（v/v=5:1）溶媒でシリカゲルカラムクロマトグラフィでの精製をして表題化合物２２１ｍｇ（収率：94％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.76 (m, 3H), 7.11-7.17 (m, 4H), 6.90 (m, 1H), 6.55 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.89 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.79 (dd, 1H, J = 8.8, 6.6 Hz), 4.68 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.90 (s, 3H)
【００９９】
＜実施例４４−６７＞
前記実施例４２の方法で行って下記表７の化合物を製造し、表８に製造された化合物のＮＭＲを示した。
【０１００】
＜表７＞
【表７】
【０１０１】
＜表８＞
【表８】
【０１０２】
＜実施例６８＞2-[4-[1-[2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルチアゾール-5-イル]-3-フェニルプロピルチオ]-2-メチルフェノキシ]酢酸(Ｘ)の製造：[工程Ｇ]
2-[4-[1-[2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルチアゾール-5-イル]-3-フェニルプロピルチオ]-2-メチルフェノキシ]酢酸エチルエステル１７８ｍｇ（0.3mmol）とエタノール１５mlをよく混ぜた後、３Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１.０mlを添加する。室温で２０分撹拌した後、反応が終結されると２Ｎ−HClでｐＨを２.０に合わせる。エタノールを減圧蒸留して８０％程度取り除き、塩水溶液とエチルアセテートを用いて抽出した後、ろ過の後に溶媒を減圧蒸留し、ＬＨ−２０カラムクロマトグラフィで精製し表題化合物１６６ｍｇ（収率：99％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.98 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.68 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.26 (m, 3H), 7.12 (m, 3H), 6.99 (dd, 1H, J = 8.4, 2.2 Hz), 6.55 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 4.64 (s, 1H), 4.20 (dd, 1H, J = 8.9, 6.1 Hz), 3.85 (s, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.89 (s, 3H)
【０１０３】
＜実施例６９＞2-[4-[2-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1-[2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルチアゾール-5-イル]エチルチオ]-2-メチルフェノキシ] アセテートカリウム塩(Ｘ)の製造：[工程Ｇ]
2-[4-[2-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1-[2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルチアゾール-5-イル]エチルチオ]-2-メチルフェノキシ]酢酸アリルエステル２００ｍｇ（0.31mmol）とパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン１８ｍｇ（0.015mmol, 0.05当量）を無水ジクロロメタン１０mlに溶かした後に常温で撹拌する。2-エチルヘキサン酸カリウム塩５６ｍｇ（0.31mmol, 1.0当量）を無水ジクロロメタン１mlに溶かした後、これを反応溶液に徐々に添加する。常温で１時間撹拌した後、遠心分離して溶媒を取り除く。ジクロロメタン１０ml、ノルマルヘキサン１０mlで生成された固体を洗い乾燥して表題化合物１７９ｍｇ（収率：91％）を得た。
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 7.96 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.66 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.17 (m, 5H) 6.91 (m, 1H), 6.56 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 4.79 (dd, 1H, J = 8.5, 6.9 Hz), 4.66 (s, 2H), 3.39 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.87 (s, 3H)
【０１０４】
＜実施例７０−９７＞
前記実施例６８の方法で行って下記表９の化合物を製造し、表１０に製造された化合物のＮＭＲを示した。また、Ｒ6bがアルカリ金属（ナトリウム、カリウム）である場合のＮＭＲスペクトルもＲ6bが水素である化合物と同一であった。
【０１０５】
＜表９＞
【表９】
【０１０６】
＜表１０＞
【表１０】
【０１０７】
＜試験例１＞活性及び細胞毒性試験
トランスフェクションアッセイ（Transfection assay）を通じて開発した物質に対するＰＰＡＲδ活性を確認してみて、追加的にＰＰＡＲｓのサブタイプのＰＰＡＲαとＰＰＡＲγに対する選択性実験と、ＭＴＴアッセイを通じた毒性実験を行った。
【０１０８】
＜トランスフェクションアッセイ＞
ＣＶ−１細胞を用いてアッセイを行い、細胞培養は５％の二酸化炭素が含まれた３７℃培養器で１０％ＦＢＳ、ＤＢＳ（delipidated）と１％ペニシリン／ストレプトマイシンを入れたＤＭＥＭ培地を用いて９６ウエル−プレートで行った。実験は細胞接種、トランスフェクション、化合物処理、結果確認の４段階に分けて行った。ＣＶ−１細胞を９６ウエル−プレートに５０００cell/wellで接種し、２４時間後にトランスフェクションした。全長（full length）のＰＰＡＲｓプラスミドＤＮＡとルシフェラーゼ活性（Luciferase activity）を有していてＰＰＡＲｓの活性を確認することができるReporter DNA、 Transfection効率情報を提供してくれるβ-galactosidase DNAをTransfection Reagentを用いて行った。本発明の開発化合物をジメチルスルホキシド（DMSO）に溶かし、mediaを用いて多様な濃度で細胞に処理した。２４時間インキュベータで培養した後、lysis bufferを用いて細胞を溶解し、Luminometerとmicroplate readerを用いてルシフェラーゼとβ-galactosidase活性を測定した。測定されたluciferase値はβ-galactosidase値を用いて補正し、この値を用いてグラフを描き、EC50値を求めた。
【０１０９】
本発明による実施例４７乃至９７の化合物のEC50値は大部分５０nM以下であり、ＰＰＡＲαとＰＰＡＲγに対する選択性も１００００倍以上であった。
【０１１０】
＜ＭＴＴアッセイ＞
本発明による実施例４７乃至９７の化合物に対する細胞毒性テストはＭＴＴアッセイを用いて施した。ＭＴＴは水に溶解される黄色い物質であって、生きている細胞に流入される場合、ミトコンドリアにある脱水素酵素によって水に溶解されない紫色の結晶に変性される。この物質をジメチルスルホキシドに溶解させた後、５５０nmで吸光度を測定すれば細胞毒性を確認することができる。実験方法は次の通りである。
【０１１１】
先ず、ＣＶ−１細胞を９６ウエル−プレートに５０００cell/wellで接種した。２４時間５％の二酸化炭素が含有された加湿の３７℃培養器で培養した後、本発明化合物を多様な濃度で処理した。２４時間培養し、ＭＴＴ試薬を入れた。１５分程度培養した後、生成された紫色の結晶をジメチルスルホキシドに溶解させた後、microplate readerを用いて吸光度を測定し、これより細胞毒性を確認した。
【０１１２】
実験結果、大部分の本発明化合物は９０μMでも細胞毒性がなかった。
【０１１３】
【表１１】
［産業上利用可能性］
【０１１４】
本発明は肥満、高脂血症、動脈硬化及び糖尿病の治療に使用できるペルオキシソーム増殖子活性化受容体δ（Peroxisome Proliferator Activated Receptor δ:PPARδ）活性化リガンドである新規なチアゾール誘導体と中間体及びこれを製造する方法を提供するものであって、新しいＰＰＡＲδ活性リガンドのチアゾール誘導体化合物を提供することに有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式Ｉのラセミ体または光学異性質体であるチアゾール誘導体。
＜化学式Ｉ＞
【化１】
（式中、Ａは、水素、Ｒ2または
であり；
Ｒ1は、水素原子、炭素数１乃至４のアルキル基、炭素数１乃至４のアルキルオキシ基、炭素数１乃至４のアルキルチオオキシ基、炭素数１乃至４のアルキルアミン、フッ素原子、塩素原子であり；ｍは、０乃至４の整数であり；Ｒ2は、フェノール保護基としての炭素数１乃至４の低級アルキル基、アリル基、アルキルシリルやアルキルアリールシリル基またはテトラヒドロピラニル基であり；Ｒ3は、互いに異なり水素原子、ハロゲン原子、ハロゲンが置換もしくは無置換の炭素数１乃至４のアルキル基またはアルコキシ基であり；ｎは、０乃至５の整数であり；
Ｒ4は、
または
であり；Ｒ5は、水素原子、ヒドロキシ基または炭素数１乃至４のアルキル基であり；
Ｒ6は、炭素数１乃至４のアルキル基を有するカルボン酸保護基、アリル基、水素原子またはアルカリ金属であり；Ｒ11は、アリールアミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基であり；Ｒ12は、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲンが置換もしくは無置換の炭素数１乃至４のアルキル基またはアルコキシ基であり；Ｒ13は、水素、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲンが置換もしくは無置換の炭素数１乃至４のアルキル基またはアルコキシ基であり；ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立に１乃至５の整数であり；ｒは、１乃至９の整数である。）
【請求項２】
下記化学式ＶＩのラセミ体または光学異性質体である請求項１に記載のチアゾール誘導体。
＜化学式ＶＩ＞
【化２】
（式中、Ｒ1乃至Ｒ5、ｍ及びｎは、化学式Ｉで定義した通りである。）
【請求項３】
下記化学式ＶＩＩのラセミ体または光学異性質体である請求項１に記載のチアゾール誘導体。
＜化学式ＶＩＩ＞
【化３】
（式中、Ｒ1、Ｒ3乃至Ｒ5、ｍ及びｎは、化学式Ｉで定義した通りである。）
【請求項４】
下記化学式ＩＸのラセミ体または光学異性質体である請求項１に記載のチアゾール誘導体。
＜化学式ＩＸ＞
【化４】
（式中、Ｒ1、Ｒ3乃至Ｒ5、ｍ及びｎは、化学式Ｉで定義した通りであり、Ｒ6aは、炭素数１乃至４のアルキル基を有するカルボン酸保護基またはアリル基である。）
【請求項５】
下記化学式Ｘのラセミ体または光学異性質体である請求項１に記載のチアゾール誘導体。
＜化学式Ｘ＞
【化５】
（式中、Ｒ1、Ｒ3乃至Ｒ5、ｍ及びｎは、化学式Ｉで定義した通りであり、Ｒ6bは、水素原子またはアルカリ金属である。）
【請求項６】
ａ）下記化学式ＩＩの４−ハロゲンフェノール類化合物とフェノール基を保護するアルキルシリル基を塩基の存在下において反応させ、下記化学式ＩＩＩの化合物を製造する段階；
ｂ）化学式ＩＩＩの化合物をハロゲン−リチウム置換反応の後、硫黄と下記化学式ＩＶの化合物と反応させて下記化学式Ｖの化合物を製造する段階；
ｃ）化学式Ｖの化合物を強塩基と親電子化合物と反応させて下記化学式ＶＩの化合物を製造する段階；と
を特徴とするチアゾール誘導体の製造方法
＜化学式ＩＩ＞
【化６】
＜化学式ＩＩＩ＞
【化７】
＜化学式ＩＶ＞
【化８】
＜化学式Ｖ＞
【化９】
＜化学式ＶＩ＞
【化１０】
（式中、Ｘ1は、臭素原子、ヨード原子を示し、Ｘ2は、塩素原子、臭素原子、ヨード原子、または親核置換反応に反応性の良い離脱基を意味し、残りは、化学式Ｉの置換体の定義と同一である。）
【請求項７】
ｄ）化学式ＶＩの化合物のフェノール保護基であるシリル基を脱保護して化学式ＶＩＩの化合物を製造する段階をさらに含むことを特徴とする請求項６に記載のチアゾール誘導体の製造方法。
＜化学式ＶＩ＞
【化１１】
＜化学式ＶＩＩ＞
【化１２】
（式中、Ｒ1乃至Ｒ5、ｍ及びｎは、化学式Ｉで定義した通りである。）
【請求項８】
下記化学式ＩＩの４−ハロゲンフェノール類化合物をグリニャール(Grignard)試薬と反応させた後、次いで有機金属試薬でハロゲンをリチウムに置換した後、硫黄と化学式ＩＶの化合物と反応させてチオエーテル化合物を形成し、これを分離せず、強塩基と反応した後、親電子化合物と反応させて化学式ＶＩＩの化合物を製造する段階を特徴とするチアゾール誘導体の製造方法。
＜化学式ＩＩ＞
【化１３】
＜化学式ＩＶ＞
【化１４】
＜化学式ＶＩＩ＞
【化１５】
（式中、Ｘ1は、臭素原子、ヨード原子を示し、Ｘ2は、塩素原子、臭素原子、ヨード原子、または親核置換反応に反応性の良い離脱基を意味し、Ｒ1、Ｒ3乃至Ｒ5、ｍ及びｎは、化学式Ｉで定義したものと同一である。）
【請求項９】
ｅ）化学式ＶＩＩの化合物と化学式ＶＩＩＩのアルキルハロゲンアセテートを無機塩の下において化学式ＩＸの化合物を製造する段階をさらに含むことを特徴とする請求項７または８に記載のチアゾール誘導体の製造方法。
＜化学式ＶＩＩ＞
【化１６】
＜化学式ＶＩＩＩ＞
【化１７】
＜化学式ＩＸ＞
【化１８】
（式中、Ｒ1、Ｒ3乃至Ｒ5、ｍ及びｎは、化学式Ｉで定義したものと同一であり、Ｒ6aは、炭素数１乃至４のアルキル基を有するカルボン酸保護基またはアリル基であり、Ｘ4は、塩素原子、臭素原子またはヨード原子である。）
【請求項１０】
化学式ＩＸの化合物を水溶性無機塩とアルコール溶液でカルボン酸エステルを加水分解して化学式Ｘの化合物を製造する段階をさらに含むことを特徴とする請求項９に記載のチアゾール誘導体の製造方法。
＜化学式ＩＸ＞
【化１９】
＜化学式Ｘ＞
【化２０】
（式中、Ｒ1、Ｒ3乃至Ｒ5、ｍ及びｎは、化学式Ｉで定義したものと同一であり、Ｒ6aは、炭素数１乃至４のアルキル基を有するカルボン酸保護基またはアリル基であり、Ｒ6bは、水素原子またはアルカリ金属である。）
【請求項１１】
化学式ＩＸの化合物を有機溶媒でパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン触媒と金属塩を用いたアリルエステルの塩置換反応を行い、化学式Ｘの化合物を製造する段階をさらに含むことを特徴とする請求項９に記載のチアゾール誘導体の製造方法。
【化２１】
（式中、Ｒ1、Ｒ3乃至Ｒ5、ｍ及びｎは、化学式Ｉで定義したものと同一であり、Ｍはアルカリ金属である。）
【請求項１２】
前記化学式Ｉで表されるチアゾール誘導体を有効成分とする糖尿病治療剤。
【請求項１３】
前記化学式Ｉで表されるチアゾール誘導体を有効成分とする肥満症予防及び治療剤。
【請求項１４】
前記化学式Ｉで表されるチアゾール誘導体を有効成分とする動脈硬化症予防及び治療剤。
【請求項１５】
前記化学式Ｉで表されるチアゾール誘導体を有効成分とする高脂血症の予防及び治療剤。
【請求項１６】
前記化学式Ｉで表されるチアゾール誘導体を有効成分とする健康食品補助剤、健康飲料、食品添加物、機能性化粧品及び動物用飼料組成物。
【請求項１７】
前記化学式Ｉで表されるチアゾール誘導体を有効成分とするペルオキシソーム増殖子活性化受容体δ（Peroxisome Proliferator Activated Receptor δ:PPARδ）活性化剤組成物。
【請求項１】
下記化学式Ｉのラセミ体または光学異性質体であるチアゾール誘導体。
＜化学式Ｉ＞
【化１】
（式中、Ａは、水素、Ｒ2または
であり；
Ｒ1は、水素原子、炭素数１乃至４のアルキル基、炭素数１乃至４のアルキルオキシ基、炭素数１乃至４のアルキルチオオキシ基、炭素数１乃至４のアルキルアミン、フッ素原子、塩素原子であり；ｍは、０乃至４の整数であり；Ｒ2は、フェノール保護基としての炭素数１乃至４の低級アルキル基、アリル基、アルキルシリルやアルキルアリールシリル基またはテトラヒドロピラニル基であり；Ｒ3は、互いに異なり水素原子、ハロゲン原子、ハロゲンが置換もしくは無置換の炭素数１乃至４のアルキル基またはアルコキシ基であり；ｎは、０乃至５の整数であり；
Ｒ4は、
または
であり；Ｒ5は、水素原子、ヒドロキシ基または炭素数１乃至４のアルキル基であり；
Ｒ6は、炭素数１乃至４のアルキル基を有するカルボン酸保護基、アリル基、水素原子またはアルカリ金属であり；Ｒ11は、アリールアミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基であり；Ｒ12は、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲンが置換もしくは無置換の炭素数１乃至４のアルキル基またはアルコキシ基であり；Ｒ13は、水素、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲンが置換もしくは無置換の炭素数１乃至４のアルキル基またはアルコキシ基であり；ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立に１乃至５の整数であり；ｒは、１乃至９の整数である。）
【請求項２】
下記化学式ＶＩのラセミ体または光学異性質体である請求項１に記載のチアゾール誘導体。
＜化学式ＶＩ＞
【化２】
（式中、Ｒ1乃至Ｒ5、ｍ及びｎは、化学式Ｉで定義した通りである。）
【請求項３】
下記化学式ＶＩＩのラセミ体または光学異性質体である請求項１に記載のチアゾール誘導体。
＜化学式ＶＩＩ＞
【化３】
（式中、Ｒ1、Ｒ3乃至Ｒ5、ｍ及びｎは、化学式Ｉで定義した通りである。）
【請求項４】
下記化学式ＩＸのラセミ体または光学異性質体である請求項１に記載のチアゾール誘導体。
＜化学式ＩＸ＞
【化４】
（式中、Ｒ1、Ｒ3乃至Ｒ5、ｍ及びｎは、化学式Ｉで定義した通りであり、Ｒ6aは、炭素数１乃至４のアルキル基を有するカルボン酸保護基またはアリル基である。）
【請求項５】
下記化学式Ｘのラセミ体または光学異性質体である請求項１に記載のチアゾール誘導体。
＜化学式Ｘ＞
【化５】
（式中、Ｒ1、Ｒ3乃至Ｒ5、ｍ及びｎは、化学式Ｉで定義した通りであり、Ｒ6bは、水素原子またはアルカリ金属である。）
【請求項６】
ａ）下記化学式ＩＩの４−ハロゲンフェノール類化合物とフェノール基を保護するアルキルシリル基を塩基の存在下において反応させ、下記化学式ＩＩＩの化合物を製造する段階；
ｂ）化学式ＩＩＩの化合物をハロゲン−リチウム置換反応の後、硫黄と下記化学式ＩＶの化合物と反応させて下記化学式Ｖの化合物を製造する段階；
ｃ）化学式Ｖの化合物を強塩基と親電子化合物と反応させて下記化学式ＶＩの化合物を製造する段階；と
を特徴とするチアゾール誘導体の製造方法
＜化学式ＩＩ＞
【化６】
＜化学式ＩＩＩ＞
【化７】
＜化学式ＩＶ＞
【化８】
＜化学式Ｖ＞
【化９】
＜化学式ＶＩ＞
【化１０】
（式中、Ｘ1は、臭素原子、ヨード原子を示し、Ｘ2は、塩素原子、臭素原子、ヨード原子、または親核置換反応に反応性の良い離脱基を意味し、残りは、化学式Ｉの置換体の定義と同一である。）
【請求項７】
ｄ）化学式ＶＩの化合物のフェノール保護基であるシリル基を脱保護して化学式ＶＩＩの化合物を製造する段階をさらに含むことを特徴とする請求項６に記載のチアゾール誘導体の製造方法。
＜化学式ＶＩ＞
【化１１】
＜化学式ＶＩＩ＞
【化１２】
（式中、Ｒ1乃至Ｒ5、ｍ及びｎは、化学式Ｉで定義した通りである。）
【請求項８】
下記化学式ＩＩの４−ハロゲンフェノール類化合物をグリニャール(Grignard)試薬と反応させた後、次いで有機金属試薬でハロゲンをリチウムに置換した後、硫黄と化学式ＩＶの化合物と反応させてチオエーテル化合物を形成し、これを分離せず、強塩基と反応した後、親電子化合物と反応させて化学式ＶＩＩの化合物を製造する段階を特徴とするチアゾール誘導体の製造方法。
＜化学式ＩＩ＞
【化１３】
＜化学式ＩＶ＞
【化１４】
＜化学式ＶＩＩ＞
【化１５】
（式中、Ｘ1は、臭素原子、ヨード原子を示し、Ｘ2は、塩素原子、臭素原子、ヨード原子、または親核置換反応に反応性の良い離脱基を意味し、Ｒ1、Ｒ3乃至Ｒ5、ｍ及びｎは、化学式Ｉで定義したものと同一である。）
【請求項９】
ｅ）化学式ＶＩＩの化合物と化学式ＶＩＩＩのアルキルハロゲンアセテートを無機塩の下において化学式ＩＸの化合物を製造する段階をさらに含むことを特徴とする請求項７または８に記載のチアゾール誘導体の製造方法。
＜化学式ＶＩＩ＞
【化１６】
＜化学式ＶＩＩＩ＞
【化１７】
＜化学式ＩＸ＞
【化１８】
（式中、Ｒ1、Ｒ3乃至Ｒ5、ｍ及びｎは、化学式Ｉで定義したものと同一であり、Ｒ6aは、炭素数１乃至４のアルキル基を有するカルボン酸保護基またはアリル基であり、Ｘ4は、塩素原子、臭素原子またはヨード原子である。）
【請求項１０】
化学式ＩＸの化合物を水溶性無機塩とアルコール溶液でカルボン酸エステルを加水分解して化学式Ｘの化合物を製造する段階をさらに含むことを特徴とする請求項９に記載のチアゾール誘導体の製造方法。
＜化学式ＩＸ＞
【化１９】
＜化学式Ｘ＞
【化２０】
（式中、Ｒ1、Ｒ3乃至Ｒ5、ｍ及びｎは、化学式Ｉで定義したものと同一であり、Ｒ6aは、炭素数１乃至４のアルキル基を有するカルボン酸保護基またはアリル基であり、Ｒ6bは、水素原子またはアルカリ金属である。）
【請求項１１】
化学式ＩＸの化合物を有機溶媒でパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン触媒と金属塩を用いたアリルエステルの塩置換反応を行い、化学式Ｘの化合物を製造する段階をさらに含むことを特徴とする請求項９に記載のチアゾール誘導体の製造方法。
【化２１】
（式中、Ｒ1、Ｒ3乃至Ｒ5、ｍ及びｎは、化学式Ｉで定義したものと同一であり、Ｍはアルカリ金属である。）
【請求項１２】
前記化学式Ｉで表されるチアゾール誘導体を有効成分とする糖尿病治療剤。
【請求項１３】
前記化学式Ｉで表されるチアゾール誘導体を有効成分とする肥満症予防及び治療剤。
【請求項１４】
前記化学式Ｉで表されるチアゾール誘導体を有効成分とする動脈硬化症予防及び治療剤。
【請求項１５】
前記化学式Ｉで表されるチアゾール誘導体を有効成分とする高脂血症の予防及び治療剤。
【請求項１６】
前記化学式Ｉで表されるチアゾール誘導体を有効成分とする健康食品補助剤、健康飲料、食品添加物、機能性化粧品及び動物用飼料組成物。
【請求項１７】
前記化学式Ｉで表されるチアゾール誘導体を有効成分とするペルオキシソーム増殖子活性化受容体δ（Peroxisome Proliferator Activated Receptor δ:PPARδ）活性化剤組成物。
【公表番号】特表２００８−５３１５５４（Ｐ２００８−５３１５５４Ａ）
【公表日】平成２０年８月１４日（２００８．８．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５５６９７８（Ｐ２００７−５５６９７８）
【出願日】平成１８年２月２４日（２００６．２．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００６／０００６６３
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０９１０４７
【国際公開日】平成１８年８月３１日（２００６．８．３１）
【出願人】（５０７２８７２５０）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年８月１４日（２００８．８．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年２月２４日（２００６．２．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００６／０００６６３
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０９１０４７
【国際公開日】平成１８年８月３１日（２００６．８．３１）
【出願人】（５０７２８７２５０）
【Ｆターム（参考）】
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