ポリペプチド延長タグ
【課題】ポリペプチド延長タグ
【解決手段】血漿中の化合物の半減期を増加するための方法及びその化合物の新規の誘導体。
【解決手段】血漿中の化合物の半減期を増加するための方法及びその化合物の新規の誘導体。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
分子の血漿半減期を増加する方法であって、該分子を複素環式カルボン酸バイオアイソスターに共有結合的に結合させることを含む方法。
【請求項２】
分子の血漿半減期を増加する方法であって、該分子を1H-テトラゾールに共有結合的に結合させることを含む方法。
【請求項３】
分子の血漿半減期を増加する方法であって、前記分子を一般式（Ｉ）の化合物に転換することを含む方法：
【化１】
ここにおいて、
G、X、及びYは独立して、
単結合、-S-、-O-、-NH-、-(CH2)1-15-、-C(O)NH-、又は
一以上のアルキル、アミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ニトロ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、MeCONH-、アルカノイル、又はシアノで任意に置換されたアリーレン、又は
一以上のアルキル、アミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ニトロ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、MeCONH-、アルカノイル、又はシアノで任意に置換されたヘテロアリーレン、
を表し、及び、
Zは、単結合又は
-(CH2)n-、-O-(CH2)n-、-S-(CH2)n-、-(OCH2CH2)n-、-(CF2)n-、-O-CH2-(CF2)n-、-S-CH2-(CF2)n-、
（式中 nは1-40である）
を表し、及び、
Aは、
-C(=O)-、-O-C(=O)-、-NH-C(=O)-、-C(C=O)NH-S(=O)2-、-S(=O)2NH-C(=O)-、-(CH2)1-5-、-O-(CH2)1-5-、又は-O-(CH2)1-5-C(=O)-、
を表し、及び、
Q は、単結合又は
-[NH-(CH2CH2O)m-(CH2)p-E-C(=O)]q-、又は
-O-(CH2CH2O)m-(CH2)p-E-C(=O)-、又は
-S-(CH2CH2O)m-(CH2)p-E-C(=O)-、
（式中 Eは単結合、O、S、又はNHであり、及びm、p、及びqは独立して1-40である）
を表し、及び、
Rは、単結合又は[-NH(CH2)4CH(NH-)-C(=O)-]1-5のようなポリラジカルを表し、及び
t は1-40であり、及び
「分子」という用語は、該基Ａ又はＱが共有結合的に結合される、アミノ基又はメルカプト基を含む化合物を指す。
【請求項４】
一般式（Ｉ）の化合物：
【化２】
ここにおいて、
G、X、及びYは独立して、
単結合、-S-、-O-、-NH-、-(CH2)1-10-、又は
一以上のアルキル、アミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ニトロ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、MeCONH-、アルカノイル、又はシアノで任意に置換されたアリーレン、又は
一以上のアルキル、アミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ニトロ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、MeCONH-、アルカノイル,又はシアノで任意に置換されたヘテロアリーレン、
を表し、及び
Z は、単結合又は
-(CH2)n-、-O-(CH2)n-、-S-(CH2)n-、-(OCH2CH2)n-、-(CF2)n-、-O-CH2-(CF2)n-、-S-CH2-(CF2)n-、
（式中 nは1-40である）
を表し、及び、
A は、
-C(=O)-、-O-C(=O)-、-NH-C(=O)-、-C(C=O)NH-S(=O)2-、-S(=O)2NH-C(=O)-、-(CH2)1-5-、-O-(CH2)1-5-、又は-O-(CH2)1-5-C(=O)-
を表し、及び
Q は、単結合又は
-[NH-(CH2CH2O)m-(CH2)p-E-C(=O)]q-、又は
-O-(CH2CH2O)m-(CH2)p-E-C(=O)-、又は
-S-(CH2CH2O)m-(CH2)p-E-C(=O)-、
（式中 Eは単結合、O、S、又はNHであり、及びm、p、及びqは独立して1-40である）
を表し、及び
R は、単結合又は[-NH(CH2)4CH(NH-)-C(=O)-]1-5のようなポリラジカルを表し、及び
t は1-40であり、及び
「分子」という用語は、該基Ａ又はＱが共有結合的に結合される、アミノ基又はメルカプト基を含む化合物を指す。
【請求項５】
前記G、X及びYが全て単結合である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記G、X及びY が全て-(CH2)1-10-から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
前記t が1である、請求項４〜６の何れか一項に記載の化合物。
【請求項８】
請求項７に記載の化合物であって、式中
【化３】
が16-(5-テトラゾリル)ヘキサデカノイル、4-[N-(16-{5-テトラゾリル}ヘキサデカノイル)スルファモイル]ブチリル、2-(2-(2-(16-(テトラゾール-5-イル)(ヘキサデカノイルアミノ)エトキシ)エトキシ)アセチル)又は
16-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカン酸 [2-(2-{[2-(2-カルバモイルメトキシエトキシ)エチルカルバモイル]メトキシ}エトキシ)エチル]アミドである化合物。
【請求項９】
前記分子が、リジン残基のε-アミノ基を介してＲに共有結合的に結合される、請求項４〜８の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
前記分子が、システイン残基のチオール基を介してＲに共有結合的に結合される、請求項４〜８の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
前記分子が治療的薬剤である、請求項４〜１０の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
前記治療的薬剤が生体高分子である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記治療的薬剤がポリペプチドである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
前記治療的薬剤が小分子薬物である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
前記ポリペプチドがインシュリン分泌性ペプチドである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
前記ポリペプチドがGLP-1(7-37)又はその変異体である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
前記ポリペプチドがGLP-1(7-37)又はその類似体である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
前記ポリペプチドが、式（IV）のアミノ酸配列：
Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Xaa25-Xaa26-Xaa27-Phe-Ile-Xaa30-Trp-Leu-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37-Xaa38-Xaa39-Xaa40-Xaa41-Xaa42-Xaa43-Xaa44-Xaa45-Xaa46
式 (III) (配列番号：３)
を含む、請求項１６〜１７の何れか一項に記載の化合物：
ここにおいて、
Xaa7 はL-ヒスチジン、D-ヒスチジン、desアミノ-ヒスチジン、2-アミノ-3-(2-アミノイミダゾール-4-イル)プロピオン酸、β-ヒドロキシ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、Nα-アセチル-ヒスチジン、α-フルオロメチル-ヒスチジン、α-メチル-ヒスチジン、3-ピリジルアラニン、2-ピリジルアラニン又は4-ピリジルアラニンであり；
Xaa8 は Ala、Gly、Val、Leu、Ile、Lys、Aib、1-アミノシクロプロパンカルボン酸、1-アミノシクロブタンカルボン酸、1-アミノシクロペンタンカルボン酸、1-アミノシクロヘキサンカルボン酸、1-アミノシクロヘプタンカルボン酸、又は1-アミノシクロオクタンカルボン酸であり；
Xaa16 は Val又はLeuであり；
Xaa18 は Ser、Lys又はArgであり；
Xaa19 は Tyr又はGlnであり；
Xaa20 はLeu又はMetであり；
Xaa22 はGly、Glu又はAibであり；
Xaa23 はGln、Glu、Lys又はArgであり；
Xaa25 はAla又はValであり；
Xaa26 はLys、Glu又はArgであり；
Xaa27 はGlu又はLeuであり；
Xaa30 はAla、Glu又はArgであり；
Xaa33 はVal又はLysであり；
Xaa34 はLys、Glu、Asn又はArgであり；
Xaa35 はGly又はAibであり；
Xaa36 はArg、Gly又はLysであり；
Xaa37 はGly、Ala、Glu、Pro、Lys、アミド又は欠失であり；
Xaa38 はLys、Ser、アミド又は欠失であり；
Xaa39 はSer、Lys、アミド又は欠失であり；
Xaa40 はGly、アミド又は欠失であり；
Xaa41 はAla、アミド又は欠失であり；
Xaa42 はPro、アミド又は欠失であり；
Xaa43 はPro、アミド又は欠失であり；
Xaa44 はPro、アミド又は欠失であり；
Xaa45 はSer、アミド又は欠失であり；
Xaa46 はアミド又は欠失であり；
Xaa38、Xaa39、Xaa40、Xaa41、Xaa42、Xaa43、Xaa44、Xaa45又はXaa46 が欠失である場合、各アミノ酸残基の下流も欠失である。
【請求項１９】
前記ポリペプチドが、式（Ｖ）：
Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Xaa18-Tyr-Leu-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Ala-Xaa26-Glu-Phe-Ile-Xaa30-Trp-Leu-Val-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37-Xaa38
式 (IV) (配列番号：４)
のアミノ酸配列を含む、請求項１８に記載の化合物：
ここにおいて、
Xaa7 はL-ヒスチジン、D-ヒスチジン、desアミノ-ヒスチジン、2-アミノヒスチジン、β-ヒドロキシ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、Nα-アセチル-ヒスチジン、α-フルオロメチル-ヒスチジン、α-メチル-ヒスチジン、3-ピリジルアラニン、2-ピリジルアラニン又は4-ピリジルアラニンであり；
Xaa8 はAla、Gly、Val、Leu、Ile、Lys、Aib、1-アミノシクロプロパンカルボン酸、1-アミノシクロブタンカルボン酸、1-アミノシクロペンタンカルボン酸、1-アミノシクロヘキサンカルボン酸、1-アミノシクロヘプタンカルボン酸、又は1-アミノシクロオクタンカルボン酸であり；
Xaa18 はSer、Lys又はArgであり；
Xaa22 はGly、Glu又はAibであり；
Xaa23 はGln、Glu、Lys又はArgであり；
Xaa26 はLys、Glu又はArgであり；
Xaa30 はAla、Glu又はArgであり；
Xaa34 はLys、Glu又はArgであり；
Xaa35 はGly又はAibであり；
Xaa36 はArg又はLysであり；
Xaa37 はGly、Ala、Glu又はLysであり；
Xaa38 はLys、アミド又は欠失である。
【請求項２０】
請求項１７〜１９の何れか一項に記載の化合物であって、前記ポリペプチドが、GLP-1(7-35)、GLP-1(7-36)、GLP-1(7-36)-アミド、GLP-1(7-37)、GLP-1(7-38)、GLP-1(7-39)、GLP-1(7-40)、GLP-1(7-41)又はそれらの類似体から選択される化合物。
【請求項２１】
請求項１７〜２０の何れか一項に記載の化合物であって、前記ポリペプチドが、GLP-1(7-37) (配列番号：１)と比較して、交換され、追加され、又は欠失された、わずか１５のアミノ酸残基、或いは、GLP-1(7-37) (配列番号：１)と比較して、交換され、追加され、又は欠失された、わずか１０のアミノ酸残基を含む化合物。
【請求項２２】
請求項２１に記載の化合物であって、前記ポリペプチドが、GLP-1(7-37) (配列番号：１)と比較して、交換され、追加され、又は欠失された、わずか６のアミノ酸残基を含む化合物。
【請求項２３】
請求項２１〜２２の何れか一項に記載の化合物であって、前記ポリペプチドが、遺伝コードによってコードされない、わずか４のアミノ酸残基を含む化合物。
【請求項２４】
前記ポリペプチドが、DPP-IV保護インシュリン分泌性ペプチドである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２５】
前記ポリペプチドが、Aib残基を位置8に含む、請求項１７〜２４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
請求項１７〜２５の何れか一項に記載の化合物であって、前記ポリペプチドの位置７のアミノ酸残基が、D-ヒスチジン、desアミノ-ヒスチジン、2-アミノ-3-(2-アミノイミダゾール-4-イル)プロピオン酸、β-ヒドロキシ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、Nα-アセチル-ヒスチジン、α-フルオロメチル-ヒスチジン、α-メチル-ヒスチジン、3-ピリジルアラニン、2-ピリジルアラニン及び4-ピリジルアラニンから成る群より選択される化合物。
【請求項２７】
請求項１７〜２６の何れか一項に記載の化合物であって、前記ポリペプチドが、Arg34GLP-1(7-37)、Lys38Arg26,34GLP-1(7-38)、Lys38Arg26,34GLP-1(7-38)-OH、Lys36Arg26,34GLP-1(7-36)、Aib8,22,35 GLP-1(7-37)、Aib8,35 GLP-1(7-37)、Aib8,22 GLP-1(7-37)、Aib8,22,35 Arg26,34Lys38GLP-1(7-38)、Aib8,35 Arg26,34Lys38GLP-1(7-38)、Aib8,22 Arg26,34Lys38GLP-1(7-38)、Aib8,22,35 Arg26,34Lys38GLP-1(7-38)、Aib8,35 Arg26,34Lys38GLP-1(7-38)、Aib8,22,35 Arg26Lys38GLP-1(7-38)、Aib8,35 Arg26Lys38GLP-1(7-38)、Aib8,22 Arg26Lys38GLP-1(7-38)、Aib8,22,35 Arg34Lys38GLP-1(7-38)、Aib8,35Arg34Lys38GLP-1(7-38)、Aib8,22Arg34Lys38GLP-1(7-38)、Aib8,22,35Ala37Lys38GLP-1(7-38)、Aib8,35Ala37Lys38GLP-1(7-38)、Aib8,22Ala37Lys38GLP-1(7-38)、Aib8,22,35 Lys37GLP-1(7-37)、Aib8,35Lys37GLP-1(7-37)及びAib8,22Lys37GLP-1(7-38)から成る群より選択される化合物。
【請求項２８】
請求項１７〜２７の何れか一項に記載の化合物であって、前記ポリペプチドが、配列番号：1のアミノ酸配列に関して位置23、26、34、36又は38のアミノ酸残基を介してＲに結合する化合物。
【請求項２９】
前記ポリペプチドが、エクセンディン-4又はその類似体である、請求項１３及び１５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
請求項２９に記載の化合物であって、前記ポリペプチドが、エクセンディン-4(1-39) (配列番号：２)と比較して交換され、追加され、又は欠失された、わずか１２のアミノ酸残基、或いは、エクセンディン-4(1-39) (配列番号：２)と比較して交換され、追加され、又は欠失された、わずか８のアミノ酸残基を含む、エクセンディン-4類似体である化合物。
【請求項３１】
請求項１３、１５又は３０の何れか一項に記載の化合物であって、前記ポリペプチドが、ZP-10、即ちHGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPSKKKKKK-アミド (配列番号：５)である化合物。
【請求項３２】
請求項４に記載の化合物であって、前記化合物が、下記からなる群より選択される化合物：
N-ε-26-(16-[5-テトラゾリル]ヘキサデカノイル)Arg34GLP-1-(7-37)、
Gly8,Arg26,34GLP-1(7-37)Lys(16-(5-テトラゾリル)ヘキサデカノイル)、Gly8,Arg26,34GLP-1(7-37)Lys{4-[N-(16-{5-テトラゾリル}ヘキサデカノイル)スルファモイル]ブチリル}、N-ε-26-{4-[N-(16-{5-テトラゾリル}ヘキサデカノイル)スルファモイル]ブチリル} Arg34GLP-1(7-37)、
N-ε-37-(2-(2-(2-(16-(テトラゾール-5-イル)(ヘキサデカノイルアミノ)エトキシ)エトキシ)アセチル)) Aib8,22,35Lys37GLP-1(7-37)、
Gly8,Glu22,23,30Arg18,26,34 GLP-1(7-37)Lys(16-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカン酸 [2-(2-{[2-(2-カルバモイルメトキシエトキシ)エチルカルバモイル]メトキシ}エトキシ)エチル]アミド)-NH2、及びGly8Arg26,34GLP-1(7-37)Lys(4-(4-(4-(4-(5-テトラゾリル)フェニル)フェニル)フェノキシ)ブチリル).N-ε38-(2-(2-(2-(16-(4-(5-テトラゾリル)フェノキシ)ヘキサデカノイル)エトキシ)エトキシ)アセチル) [Gly8,Arg26,34,Lys38]GLP-1(7-37) ペプチド
【化４】
N-イプシロン37-(2-(2-(2-(16-(4-(5-テトラゾリル)フェノキシ)ヘキサデカノイル)エトキシ)エトキシ)アセチル)[Aib8,22,35,Lys37]GLP-1 (7-37)
【化５】
Nε38-(2-(2-(2-(16-(テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイル)エトキシ)エトキシ)アセチル) [Aib8,Arg26,34,Lys38]GLP-1(7-37) ペプチド
【化６】
Nε38-(4-(N-(16-(テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイル)スルファモイル)ブチリル) [Aib8,Arg26,34,Lys38]GLP-1(7-37) ペプチド
【化７】
N-イプシロン32-(4-[N-(16-{5-テトラゾリル}ヘキサデカノイル)スルファモイル]ブチリル)-[Lys32]エクセンディン[1-39] ペプチド
【化８】
N-イプシロン37-(16-(4´-(テトラゾール-5-イル)ビフェニル)-4-イルオキシ)ヘキサデカノイル) [3-(4-イミダゾリル)プロピオニル7,Aib22,35,Arg26,34,Lys37]GLP-1 (7-37) ペプチド
【化９】
N-イプシロン37-(16-(テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイル) [3-(4-イミダゾリル)プロピオニル7,Aib22,35,Arg26,34,Lys37]GLP-1 (7-37)
【化１０】
N-イプシロン37-(16-(4-(テトラゾール-5-イル)フェノキシ)ヘキサデカノイル) [3-(4-イミダゾリル)プロピオニル7,Aib22,35,Arg26,34,Lys37]GLP-1 (7-37)
【化１１】
N-イプシロン37-(4-(4-(テトラゾール-5-イル)[1,1`,4´,1´´]テルフェニル-4´´ylオキシ)ブチロイル) [3-(4-イミダゾリル)プロピオニル7,Aib22,35,Arg26,34,Lys37]GLP-1 (7-37)
【化１２】
N-イプシロン37-(2-(2-(2-(16-(テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイル)アミノ)エトキシ)エトキシ)アセチル)[Aib8,22,35,Arg26,34,Lys37] GLP-1 (7-37)
【化１３】
N-イプシロン37-(2-(2-(2-(16-(テトラゾール-5-イル)
(ヘキサデカノイルアミノ)エトキシ)エトキシ)アセチル))[3-(4-イミダゾリル)プロピオニル7,Aib22,35,Arg26,34,Lys37] GLP-1 (7-37) ペプチド
【化１４】
N-イプシロン37-(2-(2-(2-(16-(テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイル)アミノ)エトキシ)エトキシ)アセチル))[3-(4-イミダゾリル)プロピオニル7,Aib8,22,35,Arg26,34,Lys37] GLP-1 (7-37) ペプチド
【化１５】
N-イプシロン20-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(16-(テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルアミノ)エトキシ)エトキシ)アセチルアミノ)エトキシ)エトキシ)アセチルアミノ)エトキシ)エトキシ)アセチル)[Lys20] エクセンディン-4 (1-39)アミド
【化１６】
NεB29-(16-2H -テトラゾール-5-イル-ヘキサデカノイル) ガンマ-Glu-des(B30) ヒトインスリン、
NB29ε-4-[4''-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1';4',1'']テルフェニル-4-イルオキシ]-ブチロイル des(B30) インスリン
【化１７】
NB29ε-16-[4'-(1H-テトラゾール-5-イル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-ヘキサデカノイル des(B30) インスリン
【化１８】
Nε37-16-(4-(4-(5-テトラゾリル)フェニル)フェニルオキシ)ヘキサデカノイル)-[Gly8,Arg26,34]GLP-1-(7-37) ペプチド
【化１９】
Nε37-(4-(4-(4-(4-(5-テトラゾリル)フェニル)フェニル)フェノキシ)ブチリル)[Gly8,Arg26,34]GLP-1-(7-37) ペプチド
【化２０】
Nε37-(17,17-ビス(5-テトラゾリル)ヘプタデカノイル)[Gly8,Arg26,34]GLP-1-(7-37) ペプチド
【化２１】
Nε37-(4-(4'-{5-[4-(5-テトラゾリル)フェニル]-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル}ビフェニル-4-イルオキシ)ブチリル)[Gly8,Arg26,34]GLP-1-(7-37) ペプチド
【化２２】
Nε37-(16-(4,5-ビス(5-テトラゾリル)イミダゾール-1-イル)ヘキサデカノイル)[Gly8,Arg26,34]GLP-1-(7-37) ペプチド
【化２３】
Nε37-((2-(2-(16-(5-テトラゾリル)ヘキサデカノイルアミノ)
エトキシ)エトキシ)アセチル)[Gly8,Arg26,34]GLP-1-(7-37) ペプチド
【化２４】
Nε26-(4-{16-(テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル}ブチリル)[(3-(4-イミダゾリル)プロピオニル7,Arg34]GLP-1-(7-37) ペプチド
【化２５】
Nε34-(16-{テトラゾール-5-イル}ヘキサデカノイル)-[Gly8、Arg26] GLP-1 (7-34) ペプチドアミド
【化２６】
Nε26-({2-[2-(4-(16-(テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル)ブチリルアミノ)エトキシ]エトキシ}アセチル)-[Arg34] GLP-1 (7-37) ペプチド
【化２７】
Nε34-({2-[2-(4-(16-(テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル)ブチリルアミノ)エトキシ]エトキシ}アセチル)-[Arg26] GLP-1 (7-34) ペプチドアミド
【化２８】
Nε26-({2-[2-(4-(16-(テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル)ブチリルアミノ)エトキシ]エトキシ}アセチル)-[(3-(4-イミダゾリル)プロピオニル)7,Arg34]GLP-1 (7-37) ペプチド
【化２９】
Nε26-(4-(16-(テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル)ブチリル)-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37) ペプチド
【化３０】
Nα7(Me)Nε26-(4-(16-(テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル)ブチリル)-[Arg34]GLP-1-(7-37) ペプチド
【化３１】
Nε26-(4-(16-(テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル)ブチリル)- [Gly8,Arg34]GLP-1-(7-37) ペプチド
【化３２】
Nε14-(4-(16-(テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル)ブチリル)[Lys14;Arg26,34]GLP-1-(7-37) ペプチド
【化３３】
Nε18-(4-(16-(テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル)ブチリル)[Lys18;Arg26,34]GLP-1-(7-37) ペプチド
【化３４】
Nε18-(4-(16-(テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル)ブチリル)[Gly8;Lys18;Arg26,34]GLP-1-(7-37) ペプチド
【化３５】
Nε18-(4-(16-(テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル)ブチリル)[Aib8,Lys18;Arg26,34]GLP-1-(7-37) ペプチド
【化３６】
Nε18-(4-(16-(テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル)ブチリル)[3-(4-イミダゾリル)プロピオニル7;Lys18;Arg26,34]GLP-1-(7-37) ペプチド
【化３７】
Nε18-(4-(16-(テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル)ブチリル)[Lys18;Arg26]GLP-1-(7-33) ペプチドアミド
【化３８】
Nε26-((2-(2-(2-(2-(2-(4-(16-(テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル)ブチリル)エトキシ)エトキシ)アセチルアミノ)エトキシ)エトキシ)アセチル)-[Arg34]GLP-1-(7-37) ペプチド
【化３９】
Nε26-((2-(2-(2-(2-(2-(4-(16-(テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル)ブチリル)エトキシ)エトキシ)アセチルアミノ)エトキシ)エトキシ)アセチル)[Gly8,Arg34]GLP-1-(7-37) ペプチド
【化４０】
Nε26-((2-(2-(2-(2-(2-(4-(16-(テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル)ブチリル)エトキシ)エトキシ)アセチルアミノ)エトキシ)エトキシ)アセチル)-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37) ペプチド
【化４１】
【化４２】
【化４３】
【化４４】
【化４５】
Nε26-(4-(19-(テトラゾール-5-イル)ノナデカノイルスルファモイル)ブチリル)[Arg34]GLP-1-(7-37) ペプチド
【化４６】
【化４７】
【化４８】
【化４９】
【化５０】
【請求項３３】
請求項１３に記載の化合物であって、前記治療的薬剤がヒト成長ホルモン又はその類似体である化合物。
【請求項３４】
請求項１３に記載の化合物であって、前記治療的薬剤がヒトインスリン又はその類似体である化合物。
【請求項３５】
請求項１３に記載の化合物であって、前記治療的薬剤がVII因子又はその類似体である化合物。
【請求項３６】
一般式（II）の化合物
【化５１】
式中 G、X、Y、Z、A、Q、及びRは、請求項３で定義された基を表し、及びLgは、Cl、Br、I、OH、-OSO2Me、-OSO2CF3、-OTs、-SMe2+、-OSu、-OBt、-OAt、-OPh、又は-O(4-NO2)Phのような脱離基である。
【請求項３７】
請求項４〜３５の何れか一項の化合物の合成のための、請求項３６に記載の化合物の使用。
【請求項３８】
請求項４〜３５の何れか一項に記載の化合物、及び、薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物。
【請求項３９】
非経口投与に適する、請求項３８に記載の薬学的組成物。
【請求項４０】
高血糖、2型糖尿病、耐糖能障害、１型糖尿病、肥満症、高血圧症、X症候群、異脂肪血症、毒性多血に関する疾患、認知性疾患、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、冠状動脈心疾患、脳卒中及び他の循環器病、炎症性腸症候群、消化不良及び胃潰瘍の治療又は予防のための薬剤の調製のための、請求項１５〜３２の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４１】
２型糖尿病における疾病の進行を遅延させるか又は予防するための薬剤の調製のための、請求項１５〜３２の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４２】
食物摂取を減少させるため、β-細胞アポトーシスを減少させるため、β-細胞機能及びβ-細胞質量を上昇させるため、β-細胞再生を刺激するため及び／又はグルコース感受性をβ-細胞に回復させるための薬剤の調製のための、請求項１５〜３２の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１】
分子の血漿半減期を増加する方法であって、該分子を複素環式カルボン酸バイオアイソスターに共有結合的に結合させることを含む方法。
【請求項２】
分子の血漿半減期を増加する方法であって、該分子を1H-テトラゾールに共有結合的に結合させることを含む方法。
【請求項３】
分子の血漿半減期を増加する方法であって、前記分子を一般式（Ｉ）の化合物に転換することを含む方法：
【化１】
ここにおいて、
G、X、及びYは独立して、
単結合、-S-、-O-、-NH-、-(CH2)1-15-、-C(O)NH-、又は
一以上のアルキル、アミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ニトロ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、MeCONH-、アルカノイル、又はシアノで任意に置換されたアリーレン、又は
一以上のアルキル、アミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ニトロ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、MeCONH-、アルカノイル、又はシアノで任意に置換されたヘテロアリーレン、
を表し、及び、
Zは、単結合又は
-(CH2)n-、-O-(CH2)n-、-S-(CH2)n-、-(OCH2CH2)n-、-(CF2)n-、-O-CH2-(CF2)n-、-S-CH2-(CF2)n-、
（式中 nは1-40である）
を表し、及び、
Aは、
-C(=O)-、-O-C(=O)-、-NH-C(=O)-、-C(C=O)NH-S(=O)2-、-S(=O)2NH-C(=O)-、-(CH2)1-5-、-O-(CH2)1-5-、又は-O-(CH2)1-5-C(=O)-、
を表し、及び、
Q は、単結合又は
-[NH-(CH2CH2O)m-(CH2)p-E-C(=O)]q-、又は
-O-(CH2CH2O)m-(CH2)p-E-C(=O)-、又は
-S-(CH2CH2O)m-(CH2)p-E-C(=O)-、
（式中 Eは単結合、O、S、又はNHであり、及びm、p、及びqは独立して1-40である）
を表し、及び、
Rは、単結合又は[-NH(CH2)4CH(NH-)-C(=O)-]1-5のようなポリラジカルを表し、及び
t は1-40であり、及び
「分子」という用語は、該基Ａ又はＱが共有結合的に結合される、アミノ基又はメルカプト基を含む化合物を指す。
【請求項４】
一般式（Ｉ）の化合物：
【化２】
ここにおいて、
G、X、及びYは独立して、
単結合、-S-、-O-、-NH-、-(CH2)1-10-、又は
一以上のアルキル、アミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ニトロ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、MeCONH-、アルカノイル、又はシアノで任意に置換されたアリーレン、又は
一以上のアルキル、アミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ニトロ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、MeCONH-、アルカノイル,又はシアノで任意に置換されたヘテロアリーレン、
を表し、及び
Z は、単結合又は
-(CH2)n-、-O-(CH2)n-、-S-(CH2)n-、-(OCH2CH2)n-、-(CF2)n-、-O-CH2-(CF2)n-、-S-CH2-(CF2)n-、
（式中 nは1-40である）
を表し、及び、
A は、
-C(=O)-、-O-C(=O)-、-NH-C(=O)-、-C(C=O)NH-S(=O)2-、-S(=O)2NH-C(=O)-、-(CH2)1-5-、-O-(CH2)1-5-、又は-O-(CH2)1-5-C(=O)-
を表し、及び
Q は、単結合又は
-[NH-(CH2CH2O)m-(CH2)p-E-C(=O)]q-、又は
-O-(CH2CH2O)m-(CH2)p-E-C(=O)-、又は
-S-(CH2CH2O)m-(CH2)p-E-C(=O)-、
（式中 Eは単結合、O、S、又はNHであり、及びm、p、及びqは独立して1-40である）
を表し、及び
R は、単結合又は[-NH(CH2)4CH(NH-)-C(=O)-]1-5のようなポリラジカルを表し、及び
t は1-40であり、及び
「分子」という用語は、該基Ａ又はＱが共有結合的に結合される、アミノ基又はメルカプト基を含む化合物を指す。
【請求項５】
前記G、X及びYが全て単結合である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記G、X及びY が全て-(CH2)1-10-から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
前記t が1である、請求項４〜６の何れか一項に記載の化合物。
【請求項８】
請求項７に記載の化合物であって、式中
【化３】
が16-(5-テトラゾリル)ヘキサデカノイル、4-[N-(16-{5-テトラゾリル}ヘキサデカノイル)スルファモイル]ブチリル、2-(2-(2-(16-(テトラゾール-5-イル)(ヘキサデカノイルアミノ)エトキシ)エトキシ)アセチル)又は
16-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカン酸 [2-(2-{[2-(2-カルバモイルメトキシエトキシ)エチルカルバモイル]メトキシ}エトキシ)エチル]アミドである化合物。
【請求項９】
前記分子が、リジン残基のε-アミノ基を介してＲに共有結合的に結合される、請求項４〜８の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
前記分子が、システイン残基のチオール基を介してＲに共有結合的に結合される、請求項４〜８の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
前記分子が治療的薬剤である、請求項４〜１０の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
前記治療的薬剤が生体高分子である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記治療的薬剤がポリペプチドである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
前記治療的薬剤が小分子薬物である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
前記ポリペプチドがインシュリン分泌性ペプチドである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
前記ポリペプチドがGLP-1(7-37)又はその変異体である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
前記ポリペプチドがGLP-1(7-37)又はその類似体である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
前記ポリペプチドが、式（IV）のアミノ酸配列：
Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Xaa25-Xaa26-Xaa27-Phe-Ile-Xaa30-Trp-Leu-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37-Xaa38-Xaa39-Xaa40-Xaa41-Xaa42-Xaa43-Xaa44-Xaa45-Xaa46
式 (III) (配列番号：３)
を含む、請求項１６〜１７の何れか一項に記載の化合物：
ここにおいて、
Xaa7 はL-ヒスチジン、D-ヒスチジン、desアミノ-ヒスチジン、2-アミノ-3-(2-アミノイミダゾール-4-イル)プロピオン酸、β-ヒドロキシ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、Nα-アセチル-ヒスチジン、α-フルオロメチル-ヒスチジン、α-メチル-ヒスチジン、3-ピリジルアラニン、2-ピリジルアラニン又は4-ピリジルアラニンであり；
Xaa8 は Ala、Gly、Val、Leu、Ile、Lys、Aib、1-アミノシクロプロパンカルボン酸、1-アミノシクロブタンカルボン酸、1-アミノシクロペンタンカルボン酸、1-アミノシクロヘキサンカルボン酸、1-アミノシクロヘプタンカルボン酸、又は1-アミノシクロオクタンカルボン酸であり；
Xaa16 は Val又はLeuであり；
Xaa18 は Ser、Lys又はArgであり；
Xaa19 は Tyr又はGlnであり；
Xaa20 はLeu又はMetであり；
Xaa22 はGly、Glu又はAibであり；
Xaa23 はGln、Glu、Lys又はArgであり；
Xaa25 はAla又はValであり；
Xaa26 はLys、Glu又はArgであり；
Xaa27 はGlu又はLeuであり；
Xaa30 はAla、Glu又はArgであり；
Xaa33 はVal又はLysであり；
Xaa34 はLys、Glu、Asn又はArgであり；
Xaa35 はGly又はAibであり；
Xaa36 はArg、Gly又はLysであり；
Xaa37 はGly、Ala、Glu、Pro、Lys、アミド又は欠失であり；
Xaa38 はLys、Ser、アミド又は欠失であり；
Xaa39 はSer、Lys、アミド又は欠失であり；
Xaa40 はGly、アミド又は欠失であり；
Xaa41 はAla、アミド又は欠失であり；
Xaa42 はPro、アミド又は欠失であり；
Xaa43 はPro、アミド又は欠失であり；
Xaa44 はPro、アミド又は欠失であり；
Xaa45 はSer、アミド又は欠失であり；
Xaa46 はアミド又は欠失であり；
Xaa38、Xaa39、Xaa40、Xaa41、Xaa42、Xaa43、Xaa44、Xaa45又はXaa46 が欠失である場合、各アミノ酸残基の下流も欠失である。
【請求項１９】
前記ポリペプチドが、式（Ｖ）：
Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Xaa18-Tyr-Leu-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Ala-Xaa26-Glu-Phe-Ile-Xaa30-Trp-Leu-Val-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37-Xaa38
式 (IV) (配列番号：４)
のアミノ酸配列を含む、請求項１８に記載の化合物：
ここにおいて、
Xaa7 はL-ヒスチジン、D-ヒスチジン、desアミノ-ヒスチジン、2-アミノヒスチジン、β-ヒドロキシ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、Nα-アセチル-ヒスチジン、α-フルオロメチル-ヒスチジン、α-メチル-ヒスチジン、3-ピリジルアラニン、2-ピリジルアラニン又は4-ピリジルアラニンであり；
Xaa8 はAla、Gly、Val、Leu、Ile、Lys、Aib、1-アミノシクロプロパンカルボン酸、1-アミノシクロブタンカルボン酸、1-アミノシクロペンタンカルボン酸、1-アミノシクロヘキサンカルボン酸、1-アミノシクロヘプタンカルボン酸、又は1-アミノシクロオクタンカルボン酸であり；
Xaa18 はSer、Lys又はArgであり；
Xaa22 はGly、Glu又はAibであり；
Xaa23 はGln、Glu、Lys又はArgであり；
Xaa26 はLys、Glu又はArgであり；
Xaa30 はAla、Glu又はArgであり；
Xaa34 はLys、Glu又はArgであり；
Xaa35 はGly又はAibであり；
Xaa36 はArg又はLysであり；
Xaa37 はGly、Ala、Glu又はLysであり；
Xaa38 はLys、アミド又は欠失である。
【請求項２０】
請求項１７〜１９の何れか一項に記載の化合物であって、前記ポリペプチドが、GLP-1(7-35)、GLP-1(7-36)、GLP-1(7-36)-アミド、GLP-1(7-37)、GLP-1(7-38)、GLP-1(7-39)、GLP-1(7-40)、GLP-1(7-41)又はそれらの類似体から選択される化合物。
【請求項２１】
請求項１７〜２０の何れか一項に記載の化合物であって、前記ポリペプチドが、GLP-1(7-37) (配列番号：１)と比較して、交換され、追加され、又は欠失された、わずか１５のアミノ酸残基、或いは、GLP-1(7-37) (配列番号：１)と比較して、交換され、追加され、又は欠失された、わずか１０のアミノ酸残基を含む化合物。
【請求項２２】
請求項２１に記載の化合物であって、前記ポリペプチドが、GLP-1(7-37) (配列番号：１)と比較して、交換され、追加され、又は欠失された、わずか６のアミノ酸残基を含む化合物。
【請求項２３】
請求項２１〜２２の何れか一項に記載の化合物であって、前記ポリペプチドが、遺伝コードによってコードされない、わずか４のアミノ酸残基を含む化合物。
【請求項２４】
前記ポリペプチドが、DPP-IV保護インシュリン分泌性ペプチドである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２５】
前記ポリペプチドが、Aib残基を位置8に含む、請求項１７〜２４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
請求項１７〜２５の何れか一項に記載の化合物であって、前記ポリペプチドの位置７のアミノ酸残基が、D-ヒスチジン、desアミノ-ヒスチジン、2-アミノ-3-(2-アミノイミダゾール-4-イル)プロピオン酸、β-ヒドロキシ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、Nα-アセチル-ヒスチジン、α-フルオロメチル-ヒスチジン、α-メチル-ヒスチジン、3-ピリジルアラニン、2-ピリジルアラニン及び4-ピリジルアラニンから成る群より選択される化合物。
【請求項２７】
請求項１７〜２６の何れか一項に記載の化合物であって、前記ポリペプチドが、Arg34GLP-1(7-37)、Lys38Arg26,34GLP-1(7-38)、Lys38Arg26,34GLP-1(7-38)-OH、Lys36Arg26,34GLP-1(7-36)、Aib8,22,35 GLP-1(7-37)、Aib8,35 GLP-1(7-37)、Aib8,22 GLP-1(7-37)、Aib8,22,35 Arg26,34Lys38GLP-1(7-38)、Aib8,35 Arg26,34Lys38GLP-1(7-38)、Aib8,22 Arg26,34Lys38GLP-1(7-38)、Aib8,22,35 Arg26,34Lys38GLP-1(7-38)、Aib8,35 Arg26,34Lys38GLP-1(7-38)、Aib8,22,35 Arg26Lys38GLP-1(7-38)、Aib8,35 Arg26Lys38GLP-1(7-38)、Aib8,22 Arg26Lys38GLP-1(7-38)、Aib8,22,35 Arg34Lys38GLP-1(7-38)、Aib8,35Arg34Lys38GLP-1(7-38)、Aib8,22Arg34Lys38GLP-1(7-38)、Aib8,22,35Ala37Lys38GLP-1(7-38)、Aib8,35Ala37Lys38GLP-1(7-38)、Aib8,22Ala37Lys38GLP-1(7-38)、Aib8,22,35 Lys37GLP-1(7-37)、Aib8,35Lys37GLP-1(7-37)及びAib8,22Lys37GLP-1(7-38)から成る群より選択される化合物。
【請求項２８】
請求項１７〜２７の何れか一項に記載の化合物であって、前記ポリペプチドが、配列番号：1のアミノ酸配列に関して位置23、26、34、36又は38のアミノ酸残基を介してＲに結合する化合物。
【請求項２９】
前記ポリペプチドが、エクセンディン-4又はその類似体である、請求項１３及び１５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
請求項２９に記載の化合物であって、前記ポリペプチドが、エクセンディン-4(1-39) (配列番号：２)と比較して交換され、追加され、又は欠失された、わずか１２のアミノ酸残基、或いは、エクセンディン-4(1-39) (配列番号：２)と比較して交換され、追加され、又は欠失された、わずか８のアミノ酸残基を含む、エクセンディン-4類似体である化合物。
【請求項３１】
請求項１３、１５又は３０の何れか一項に記載の化合物であって、前記ポリペプチドが、ZP-10、即ちHGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPSKKKKKK-アミド (配列番号：５)である化合物。
【請求項３２】
請求項４に記載の化合物であって、前記化合物が、下記からなる群より選択される化合物：
N-ε-26-(16-[5-テトラゾリル]ヘキサデカノイル)Arg34GLP-1-(7-37)、
Gly8,Arg26,34GLP-1(7-37)Lys(16-(5-テトラゾリル)ヘキサデカノイル)、Gly8,Arg26,34GLP-1(7-37)Lys{4-[N-(16-{5-テトラゾリル}ヘキサデカノイル)スルファモイル]ブチリル}、N-ε-26-{4-[N-(16-{5-テトラゾリル}ヘキサデカノイル)スルファモイル]ブチリル} Arg34GLP-1(7-37)、
N-ε-37-(2-(2-(2-(16-(テトラゾール-5-イル)(ヘキサデカノイルアミノ)エトキシ)エトキシ)アセチル)) Aib8,22,35Lys37GLP-1(7-37)、
Gly8,Glu22,23,30Arg18,26,34 GLP-1(7-37)Lys(16-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカン酸 [2-(2-{[2-(2-カルバモイルメトキシエトキシ)エチルカルバモイル]メトキシ}エトキシ)エチル]アミド)-NH2、及びGly8Arg26,34GLP-1(7-37)Lys(4-(4-(4-(4-(5-テトラゾリル)フェニル)フェニル)フェノキシ)ブチリル).N-ε38-(2-(2-(2-(16-(4-(5-テトラゾリル)フェノキシ)ヘキサデカノイル)エトキシ)エトキシ)アセチル) [Gly8,Arg26,34,Lys38]GLP-1(7-37) ペプチド
【化４】
N-イプシロン37-(2-(2-(2-(16-(4-(5-テトラゾリル)フェノキシ)ヘキサデカノイル)エトキシ)エトキシ)アセチル)[Aib8,22,35,Lys37]GLP-1 (7-37)
【化５】
Nε38-(2-(2-(2-(16-(テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイル)エトキシ)エトキシ)アセチル) [Aib8,Arg26,34,Lys38]GLP-1(7-37) ペプチド
【化６】
Nε38-(4-(N-(16-(テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイル)スルファモイル)ブチリル) [Aib8,Arg26,34,Lys38]GLP-1(7-37) ペプチド
【化７】
N-イプシロン32-(4-[N-(16-{5-テトラゾリル}ヘキサデカノイル)スルファモイル]ブチリル)-[Lys32]エクセンディン[1-39] ペプチド
【化８】
N-イプシロン37-(16-(4´-(テトラゾール-5-イル)ビフェニル)-4-イルオキシ)ヘキサデカノイル) [3-(4-イミダゾリル)プロピオニル7,Aib22,35,Arg26,34,Lys37]GLP-1 (7-37) ペプチド
【化９】
N-イプシロン37-(16-(テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイル) [3-(4-イミダゾリル)プロピオニル7,Aib22,35,Arg26,34,Lys37]GLP-1 (7-37)
【化１０】
N-イプシロン37-(16-(4-(テトラゾール-5-イル)フェノキシ)ヘキサデカノイル) [3-(4-イミダゾリル)プロピオニル7,Aib22,35,Arg26,34,Lys37]GLP-1 (7-37)
【化１１】
N-イプシロン37-(4-(4-(テトラゾール-5-イル)[1,1`,4´,1´´]テルフェニル-4´´ylオキシ)ブチロイル) [3-(4-イミダゾリル)プロピオニル7,Aib22,35,Arg26,34,Lys37]GLP-1 (7-37)
【化１２】
N-イプシロン37-(2-(2-(2-(16-(テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイル)アミノ)エトキシ)エトキシ)アセチル)[Aib8,22,35,Arg26,34,Lys37] GLP-1 (7-37)
【化１３】
N-イプシロン37-(2-(2-(2-(16-(テトラゾール-5-イル)
(ヘキサデカノイルアミノ)エトキシ)エトキシ)アセチル))[3-(4-イミダゾリル)プロピオニル7,Aib22,35,Arg26,34,Lys37] GLP-1 (7-37) ペプチド
【化１４】
N-イプシロン37-(2-(2-(2-(16-(テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイル)アミノ)エトキシ)エトキシ)アセチル))[3-(4-イミダゾリル)プロピオニル7,Aib8,22,35,Arg26,34,Lys37] GLP-1 (7-37) ペプチド
【化１５】
N-イプシロン20-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(16-(テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルアミノ)エトキシ)エトキシ)アセチルアミノ)エトキシ)エトキシ)アセチルアミノ)エトキシ)エトキシ)アセチル)[Lys20] エクセンディン-4 (1-39)アミド
【化１６】
NεB29-(16-2H -テトラゾール-5-イル-ヘキサデカノイル) ガンマ-Glu-des(B30) ヒトインスリン、
NB29ε-4-[4''-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1';4',1'']テルフェニル-4-イルオキシ]-ブチロイル des(B30) インスリン
【化１７】
NB29ε-16-[4'-(1H-テトラゾール-5-イル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-ヘキサデカノイル des(B30) インスリン
【化１８】
Nε37-16-(4-(4-(5-テトラゾリル)フェニル)フェニルオキシ)ヘキサデカノイル)-[Gly8,Arg26,34]GLP-1-(7-37) ペプチド
【化１９】
Nε37-(4-(4-(4-(4-(5-テトラゾリル)フェニル)フェニル)フェノキシ)ブチリル)[Gly8,Arg26,34]GLP-1-(7-37) ペプチド
【化２０】
Nε37-(17,17-ビス(5-テトラゾリル)ヘプタデカノイル)[Gly8,Arg26,34]GLP-1-(7-37) ペプチド
【化２１】
Nε37-(4-(4'-{5-[4-(5-テトラゾリル)フェニル]-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル}ビフェニル-4-イルオキシ)ブチリル)[Gly8,Arg26,34]GLP-1-(7-37) ペプチド
【化２２】
Nε37-(16-(4,5-ビス(5-テトラゾリル)イミダゾール-1-イル)ヘキサデカノイル)[Gly8,Arg26,34]GLP-1-(7-37) ペプチド
【化２３】
Nε37-((2-(2-(16-(5-テトラゾリル)ヘキサデカノイルアミノ)
エトキシ)エトキシ)アセチル)[Gly8,Arg26,34]GLP-1-(7-37) ペプチド
【化２４】
Nε26-(4-{16-(テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル}ブチリル)[(3-(4-イミダゾリル)プロピオニル7,Arg34]GLP-1-(7-37) ペプチド
【化２５】
Nε34-(16-{テトラゾール-5-イル}ヘキサデカノイル)-[Gly8、Arg26] GLP-1 (7-34) ペプチドアミド
【化２６】
Nε26-({2-[2-(4-(16-(テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル)ブチリルアミノ)エトキシ]エトキシ}アセチル)-[Arg34] GLP-1 (7-37) ペプチド
【化２７】
Nε34-({2-[2-(4-(16-(テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル)ブチリルアミノ)エトキシ]エトキシ}アセチル)-[Arg26] GLP-1 (7-34) ペプチドアミド
【化２８】
Nε26-({2-[2-(4-(16-(テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル)ブチリルアミノ)エトキシ]エトキシ}アセチル)-[(3-(4-イミダゾリル)プロピオニル)7,Arg34]GLP-1 (7-37) ペプチド
【化２９】
Nε26-(4-(16-(テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル)ブチリル)-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37) ペプチド
【化３０】
Nα7(Me)Nε26-(4-(16-(テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル)ブチリル)-[Arg34]GLP-1-(7-37) ペプチド
【化３１】
Nε26-(4-(16-(テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル)ブチリル)- [Gly8,Arg34]GLP-1-(7-37) ペプチド
【化３２】
Nε14-(4-(16-(テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル)ブチリル)[Lys14;Arg26,34]GLP-1-(7-37) ペプチド
【化３３】
Nε18-(4-(16-(テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル)ブチリル)[Lys18;Arg26,34]GLP-1-(7-37) ペプチド
【化３４】
Nε18-(4-(16-(テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル)ブチリル)[Gly8;Lys18;Arg26,34]GLP-1-(7-37) ペプチド
【化３５】
Nε18-(4-(16-(テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル)ブチリル)[Aib8,Lys18;Arg26,34]GLP-1-(7-37) ペプチド
【化３６】
Nε18-(4-(16-(テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル)ブチリル)[3-(4-イミダゾリル)プロピオニル7;Lys18;Arg26,34]GLP-1-(7-37) ペプチド
【化３７】
Nε18-(4-(16-(テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル)ブチリル)[Lys18;Arg26]GLP-1-(7-33) ペプチドアミド
【化３８】
Nε26-((2-(2-(2-(2-(2-(4-(16-(テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル)ブチリル)エトキシ)エトキシ)アセチルアミノ)エトキシ)エトキシ)アセチル)-[Arg34]GLP-1-(7-37) ペプチド
【化３９】
Nε26-((2-(2-(2-(2-(2-(4-(16-(テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル)ブチリル)エトキシ)エトキシ)アセチルアミノ)エトキシ)エトキシ)アセチル)[Gly8,Arg34]GLP-1-(7-37) ペプチド
【化４０】
Nε26-((2-(2-(2-(2-(2-(4-(16-(テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル)ブチリル)エトキシ)エトキシ)アセチルアミノ)エトキシ)エトキシ)アセチル)-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37) ペプチド
【化４１】
【化４２】
【化４３】
【化４４】
【化４５】
Nε26-(4-(19-(テトラゾール-5-イル)ノナデカノイルスルファモイル)ブチリル)[Arg34]GLP-1-(7-37) ペプチド
【化４６】
【化４７】
【化４８】
【化４９】
【化５０】
【請求項３３】
請求項１３に記載の化合物であって、前記治療的薬剤がヒト成長ホルモン又はその類似体である化合物。
【請求項３４】
請求項１３に記載の化合物であって、前記治療的薬剤がヒトインスリン又はその類似体である化合物。
【請求項３５】
請求項１３に記載の化合物であって、前記治療的薬剤がVII因子又はその類似体である化合物。
【請求項３６】
一般式（II）の化合物
【化５１】
式中 G、X、Y、Z、A、Q、及びRは、請求項３で定義された基を表し、及びLgは、Cl、Br、I、OH、-OSO2Me、-OSO2CF3、-OTs、-SMe2+、-OSu、-OBt、-OAt、-OPh、又は-O(4-NO2)Phのような脱離基である。
【請求項３７】
請求項４〜３５の何れか一項の化合物の合成のための、請求項３６に記載の化合物の使用。
【請求項３８】
請求項４〜３５の何れか一項に記載の化合物、及び、薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物。
【請求項３９】
非経口投与に適する、請求項３８に記載の薬学的組成物。
【請求項４０】
高血糖、2型糖尿病、耐糖能障害、１型糖尿病、肥満症、高血圧症、X症候群、異脂肪血症、毒性多血に関する疾患、認知性疾患、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、冠状動脈心疾患、脳卒中及び他の循環器病、炎症性腸症候群、消化不良及び胃潰瘍の治療又は予防のための薬剤の調製のための、請求項１５〜３２の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４１】
２型糖尿病における疾病の進行を遅延させるか又は予防するための薬剤の調製のための、請求項１５〜３２の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４２】
食物摂取を減少させるため、β-細胞アポトーシスを減少させるため、β-細胞機能及びβ-細胞質量を上昇させるため、β-細胞再生を刺激するため及び／又はグルコース感受性をβ-細胞に回復させるための薬剤の調製のための、請求項１５〜３２の何れか一項に記載の化合物の使用。
【公表番号】特表２００８−５０７４７７（Ｐ２００８−５０７４７７Ａ）
【公表日】平成２０年３月１３日（２００８．３．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５１９７６６（Ｐ２００７−５１９７６６）
【出願日】平成１７年６月２１日（２００５．６．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０５２８７４
【国際公開番号】ＷＯ２００６／００５６６７
【国際公開日】平成１８年１月１９日（２００６．１．１９）
【出願人】（３９１０３２０７１）ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ (148)
【氏名又は名称原語表記】ＮＯＶＯ ＮＯＲＤＩＳＫ ＡＫＴＩＥ ＳＥＬＳＸＡＢ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年３月１３日（２００８．３．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年６月２１日（２００５．６．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０５２８７４
【国際公開番号】ＷＯ２００６／００５６６７
【国際公開日】平成１８年１月１９日（２００６．１．１９）
【出願人】（３９１０３２０７１）ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ (148)
【氏名又は名称原語表記】ＮＯＶＯ ＮＯＲＤＩＳＫ ＡＫＴＩＥ ＳＥＬＳＸＡＢ
【Ｆターム（参考）】
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