マイクロチップを用いたＰＥＴ用標識化合物の製造方法及び装置
【課題】気液反応後の蒸発操作を含むＰＥＴ用標識化合物の多段階合成プロセスを、マイクロチップ上の操作として集積化することができるＰＥＴ用標識化合物の製造方法を提供する。
【解決手段】マイクロチップ１のマイクロチャンネル部２，５及び微細加工溝部３，４に溶液を導入して、マイクロチャンネル部２，５の流路の表面に溶液をコーティングすると共に、微細加工溝部３，４のプール部に毛管力を利用して溶液を分散させる。その後、マイクロチャンネル部２，５及び微細加工溝部３，４に気液反応用ガスを導入して、気液反応用ガスとマイクロチャンネル部２，５及び微細加工溝部の溶液３，４とを気液反応させる。気液反応後、マイクロチャンネル部２，５の溶液を微細加工溝部３，４に供給し、微細加工溝部３，４に蒸発操作用ガスを導入して、微細加工溝部３，４の溶液を蒸留、及び／又は微細加工溝部３，４の溶液から溶媒を留去する。
【解決手段】マイクロチップ１のマイクロチャンネル部２，５及び微細加工溝部３，４に溶液を導入して、マイクロチャンネル部２，５の流路の表面に溶液をコーティングすると共に、微細加工溝部３，４のプール部に毛管力を利用して溶液を分散させる。その後、マイクロチャンネル部２，５及び微細加工溝部３，４に気液反応用ガスを導入して、気液反応用ガスとマイクロチャンネル部２，５及び微細加工溝部の溶液３，４とを気液反応させる。気液反応後、マイクロチャンネル部２，５の溶液を微細加工溝部３，４に供給し、微細加工溝部３，４に蒸発操作用ガスを導入して、微細加工溝部３，４の溶液を蒸留、及び／又は微細加工溝部３，４の溶液から溶媒を留去する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ；Positron Emission Tomography）に用いられる標識化合物の、マイクロチップを用いた製造方法及び装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
医療分野において、人体内部の状態を画像によって観察し診断する方法の一つとして、近年、陽電子を放出する物質を用いたＰＥＴシステムによる画像診断法が注目されている。ＣＴやＭＲＩが人体の組織の形態を観察するのに対し、ＰＥＴシステムは人体の機能を観察することに特化されている。ＰＥＴシステムによる画像診断法は、癌診断あるいは脳機能診断に有用であることが示されている。
【０００３】
ＰＥＴシステムで用いる放射性薬剤としては、ＦＤＧ（フルオロデオキシグルコース）、ＦＤＯＰＡ（フルオロドーパ）、フルオロコリン、ＦＥＴ（フルオロエチルチロシン）などのフッ素F-18で標識されたフッ素F-18標識化合物、メチオニン、コリン、酢酸などの炭素C-11で標識された炭素C-11標識化合物などが挙げられる。これらの標識化合物は、サイクロトロンを用いて製造した短半減期の放射性同位元素（フッ素F-18、炭素C-11等）を原料として、自動遠隔操作が可能な合成装置を用いて合成される。
【０００４】
近年、このような標識化合物のうち、フッ素F-18標識化合物の合成にマイクロ化学システムの適用が試みられている。マイクロ化学システムにおいて、反応操作に関して微小な反応流路内で行うことが提案されている。微小な反応流路を用いて化学反応を行う場合、マイクロチップに微小な流路を形成し、その流路内で試料流体を混合して化学反応を行わせる。この場合のマイクロチップは通常、厚さ数ｍｍ程度の薄い基板に流路が形成されたものである。利点としては除熱に優れ、温度制御が容易であること、使用する試料流体や反応溶媒の量が少量ですむことなどが挙げられる。また、マイクロチップに合成プロセスを集積化することができれば、装置の小型化などの利点が得られる。
【０００５】
標識化合物のマイクロチップを用いた合成例は、特許文献１及び 特許文献２に示されている。しかしながら、どちらの例でもマイクロチップ内で行っているのは反応操作のみである。標識化合物の合成プロセスの蒸発操作をマイクロチップ内で実施する初めての試みが非特許文献１に発表されている。しかしながら、この合成例では、蒸発操作は気体透過膜を介した操作となるため、微量の液体であるにもかかわらず、蒸発に時間がかかり、効率的な蒸発操作が実施できていない。
【０００６】
炭素C-11標識化合物の製造方法は、ほとんどの場合、炭素C-11標識よう化メチルを合成する工程と、炭素C-11標識よう化メチルによりメチル化する工程と、からなる。フッ素F-18標識化合物がＨ218Ｏの核反応により生じた18Ｆ-フッ素イオンを含んだ水溶液を出発原料にするのに対し、炭素C-11標識化合物は酸素添加の窒素ガスの核反応により生じた炭素C-11標識二酸化炭素ガスを含んだ窒素ガスを出発原料にする。このため、炭素C-11標識よう化メチルの合成の最初の工程が炭素C-11標識二酸化炭素ガスを含んだ窒素ガスを溶液にバブリングする気液反応になる。そして、炭素C-11標識よう化メチルによりメチル化する工程も、気相の炭素C-11標識よう化メチルを前駆体が含まれる溶液にバブリングする気液反応になる。
【０００７】
マイクロ化学システムのメチル化反応への適用例は非特許文献２に発表されている。非特許文献２には、ループ状に巻かれたステンレス製のチューブ内に気相の炭素C-11標識よう化メチルを流し、チューブの内表面にコーティングされた前駆体が含まれる溶液と気液反応させることが記載されている。しかしながら、炭素C-11標識よう化メチルの合成は、気液反応の後、蒸発乾固操作、蒸留操作を含む。従来のマイクロチップ内では、気液反応後に蒸発乾固操作や蒸留操作を行うことが実現できていないため、マイクロチップを用いた炭素C-11標識よう化メチルの合成は報告されていない。よって、炭素C-11標識化合物の製造の全ての工程をマイクロチップ上に集積化した例はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特表２００５−５２０８２７号公報
【特許文献２】特表２００６−５２７３６７号公報
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】SCIENCE VOL310 16 DECEMBER 2005
【非特許文献２】Nuclear Medicine & Biology,Vol.27,pp.529−532,2000
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
このように、従来のマイクロチップ内では、気液反応後に蒸発乾固操作や蒸留操作を行うことが実現できていない。この発明は、上記のような問題点を解決するためになされたものであり、気液反応後に蒸発乾固操作および蒸留操作を行うような多段階合成プロセスである炭素C-11標識よう化メチルの合成、炭素C-11標識メチル化反応、炭素C-11標識グリニャール反応、フッ素F-18標識フルオロアルキル化反応、フッ素F-18標識ガスによる標識反応を用いた標識化合物の製造を、効率的なマイクロチップ上の操作として集積化することを課題としている。より具体的には、炭素C-11標識メチオニン、炭素C-11標識コリン、炭素C-11標識酢酸等の炭素C-11標識化合物、フッ素F-18標識フルオロコリン、フッ素F-18標識ＦＥＴ（フルオロエチルチミジン）、フッ素F-18標識フルオロドーパの合成を行うための新しいマイクロチップを用いた製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
上記課題を解決するために、本発明の一態様は、マイクロチップを用いたＰＥＴ用標識化合物の製造方法であって、気相及び液相の流路を有するマイクロチャンネル部と、気相の流路を有すると共に、気相の流路の底部に液相を溜めるプール部を有する微細加工溝部と、を備えるマイクロチップを用い、前記マイクロチャンネル部及び前記微細加工溝部に溶液を導入して、前記マイクロチャンネル部の流路の表面に溶液をコーティングすると共に、前記微細加工溝部の前記プール部に毛管力を利用して溶液を分散させ、その後、前記マイクロチャンネル部及び前記微細加工溝部に気液反応用ガスを導入して、前記気液反応用ガスと前記マイクロチャンネル部及び前記微細加工溝部の溶液とを気液反応させる工程と、前記マイクロチャンネル部の溶液を前記微細加工溝部に供給し、前記微細加工溝部の前記プール部に毛管力を利用して溶液を分散させ、その後、前記微細加工溝部に蒸発操作用ガスを導入して、前記微細加工溝部の溶液を蒸留、及び／又は前記微細加工溝部の溶液から溶媒を留去する工程と、を備えるマイクロチップを用いたＰＥＴ用標識化合物の製造方法である。
【００１２】
本発明の他の態様は、マイクロチップを用いたＰＥＴ用標識化合物の製造方法であって、気相及び液相の流路を有するマイクロチャンネル部と、気相の流路を有すると共に、気相の流路の底部に液相を溜めるプール部を有する微細加工溝部と、を備えるマイクロチップを用い、前記マイクロチャンネル部及び前記微細加工溝部に溶液を導入して、前記マイクロチャンネル部の流路の表面に溶液をコーティングすると共に、前記微細加工溝部の前記プール部に毛管力を利用して溶液を分散させ、その後、前記マイクロチャンネル部及び前記微細加工溝部に気液反応用ガスを導入して、前記気液反応用ガスと前記マイクロチャンネル部及び前記微細加工溝部の溶液とを気液反応させる工程と、前記マイクロチャンネル部及び前記微細加工溝部に蒸発操作用ガスを導入して、前記マイクロチャンネル部及び前記微細加工溝部の溶液を蒸留、及び／又は前記マイクロチャンネル部及び前記微細加工溝部の溶液から溶媒を留去する工程と、を備えるマイクロチップを用いたＰＥＴ用標識化合物の製造方法である。
【００１３】
本発明の更に他の態様は、マイクロチップを用いたＰＥＴ用標識化合物の製造方法であって、気相及び液相の流路を有するマイクロチャンネル部と、気相の流路を有すると共に、気相の流路の底部に液相を溜めるプール部を有する微細加工溝部と、を備えるマイクロチップを用い、前記マイクロチャンネル部に溶液を導入して、前記マイクロチャンネル部の流路の表面に溶液をコーティングし、その後、前記マイクロチャンネル部に気液反応用ガスを導入して、前記気液反応用ガスと前記マイクロチャンネル部の溶液とを気液反応させる工程と、前記マイクロチャンネル部の溶液を前記微細加工溝部に供給し、前記微細加工溝部の前記プール部に毛管力を利用して溶液を分散させ、その後、前記微細加工溝部に蒸発操作用ガスを導入して、前記微細加工溝部の溶液を蒸留、及び／又は前記微細加工溝部の溶液から溶媒を留去する工程と、を備えるマイクロチップを用いたＰＥＴ用標識化合物の製造方法である。
【００１４】
本発明の更に他の態様は、マイクロチップを用いたＰＥＴ用標識化合物の製造方法であって、気相の流路を有すると共に、気相の流路の底部に液相を溜めるプール部を有する微細加工溝部を備えるマイクロチップを用い、前記微細加工溝部に溶液を導入して、前記微細加工溝部の前記プール部に毛管力を利用して溶液を分散させ、その後、前記微細加工溝部に気液反応用ガスを導入して、前記気液反応用ガスと前記微細加工溝部の溶液とを気液反応させる工程と、前記微細加工溝部に蒸発操作用ガスを導入して、前記微細加工溝部の溶液を蒸留、及び／又は前記微細加工溝部の溶液から溶媒を留去する工程と、を備えるマイクロチップを用いたＰＥＴ用標識化合物の製造方法である。
【００１５】
本発明の更に他の態様は、ＰＥＴ用標識化合物を製造するためのマイクロチップであって、気相及び液相の流路を有するマイクロチャンネル部と、気相の流路を有すると共に、気相の流路の底部に液相を溜めるプール部を有する微細加工溝部と、を備え、前記マイクロチャンネル部に気液反応用ガスを導入することによって、前記マイクロチャンネル部の流路の表面にコーティングされた溶液と気液反応用ガスとを気液反応させ、前記微細加工溝部に蒸発操作用ガスを導入することによって、前記微細加工溝部の前記プール部に毛管力を利用して分散させた溶液を蒸留、及び／又はこの溶液から溶媒を留去するマイクロチップである。
【００１６】
本発明の更に他の態様は、ＰＥＴ用標識化合物を製造するためのマイクロチップであって、気相の流路を有すると共に、気相の流路の底部に液相を溜めるプール部を有する微細加工溝部を備え、前記微細加工溝部に気液反応用ガスを導入することによって、前記微細加工溝部の前記プール部に毛管力を利用して分散させた溶液と前記気液反応用ガスとを気液反応させ、前記微細加工溝部に蒸発操作用ガスを導入することによって、前記微細加工溝部の前記プール部に毛管力を利用して分散させた溶液を蒸留、及び／又はこの溶液から溶媒を留去するマイクロチップである。
【００１７】
本発明の更に他の態様は、上記マイクロチップと、前記マイクロチップに気相として前記気液反応用ガス及び前記蒸発操作用ガスを導入する気相導入手段と、前記マイクロチップに液相として溶液を導入する液相導入手段と、を備えるＰＥＴ用標識化合物の製造装置である。
【発明の効果】
【００１８】
本発明によれば、マイクロチップ内で気液反応後の蒸発乾固操作および蒸留操作が実現できるので、気液反応後に蒸発乾固操作あるいは蒸留操作などを含むＰＥＴ用標識化合物の合成プロセスを高効率にマイクロチップ上に集積化することが可能になる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】本発明の第一の実施形態のよう化メチルの合成及びメチル化反応による炭素C-11標識化合物の製造方法（メチオニン）用いられるマイクロチップの概念図
【図２】マイクロチップのマイクロチャンネル部の断面図
【図３】マイクロチップの微細加工溝部の断面図
【図４】マイクロチップの微細加工溝部の詳細平面図
【図５】本発明の第一の実施形態のよう化メチルの合成及びメチル化反応による炭素C-11標識化合物の製造方法（メチオニン−カラム法）に用いられるマイクロチップの概念図
【図６】マイクロチップの固相ビーズ充填部の断面図
【図７】本発明の第二の実施形態のフルオロアルキル化反応によるフッ素F-18標識化合物の製造方法（ＦＥＴ）に用いられるマイクロチップの概念図
【図８】本発明の第三の実施形態のグリニャール反応による炭素C-11標識化合物の製造方法（酢酸）に用いられるマイクロチップの概念図
【図９】本発明の第四の実施形態のフッ素ガス反応によるフッ素F-18標識化合物の製造方法（ＦＤＯＰＡ）に用いられるマイクロチップの概念図
【発明を実施するための形態】
【００２０】
以下、発明の実施形態を説明する。本発明のＰＥＴ用標識化合物の製造方法の実施形態には、第一の実施形態のよう化メチル合成及びメチル化反応による炭素C-11標識化合物の製造方法と、第二の実施形態のフルオロアルキル化反応によるフッ素F-18標識化合物の製造方法と、第三の実施形態のグリニャール反応による炭素C-11標識化合物の製造方法と、第四の実施形態のフッ素ガス反応によるフッ素F-18標識化合物の製造方法がある。
【００２１】
まず、第一の実施形態のよう化メチル合成及びメチル化反応による炭素C-11標識化合物の製造方法について説明する。図１は、炭素C-11標識よう化メチル合成及びメチル化反応による標識化合物の製造方法に用いられるマイクロチップ１を示す。マイクロチップ１は、マイクロチャンネル部２,５及び微細加工溝部３,４より構成される。マイクロチャンネル部２及び微細加工溝部３において炭素C-11標識よう化メチルの合成を行い、マイクロチャンネル部５及び微細加工溝部４において合成された炭素C-11標識よう化メチルによりメチル化を行う。
【００２２】
マイクロチャンネル部２，５は、幾重にも折れ曲がり、気相及び液相が流される一本の流路から構成される。図２の断面図に示すように、マイクロチップ１は、基板８１、中板８２、上板８３の三枚の板を上下方向に積層してなる。基板８１の上面には、幾重にも折れ曲がる微細加工溝８３ａが形成される。基板８１の上に中板８２を載せることにより、微細流路８４が形成される。微細流路８４の断面は矩形状でその大きさは例えばチャンネル幅４００μｍ、深さ５００μｍである。図１に示すように、上板８３には、マイクロチャンネル部２，５に繋がる導入路６，９が形成される。
【００２３】
マイクロチャンネル部２，５に液相を供給し、ガスでパージすると、図２に示すように、マイクロチャンネル部２，５の微細流路８４の表面に液相がコーティングされる。この状態でマイクロチャンネル部２，５の液相内に気相を流すと、液相と気相とが気液反応する。マイクロチャンネル部２，５に液相をコーティングすることで、液相と気相の接触面積を大きくすることができる。また、マイクロチャンネル部２，５を幾重にも折り曲げることで、液相と気相とが接触する滞留時間を長くすることができる。
【００２４】
図１に示す微細加工溝部３，４は、マイクロチップ１の気相の流路の底面に形成した溝に毛管力を利用して液相を分散させ、溝に液相を溜めて蒸発操作を行うことを基本操作としている。この蒸発操作は、マイクロチップの流路（マイクロチャンネル）という微小な限定空間内での蒸発操作となり、マイクロチップ１内に液相を分散させることにより、比界面積が大きく、蒸発速度が速いという原理的な特徴を有している。
【００２５】
図３は微細加工溝部３，４の断面図を示す。たとえば、ガラス、セラミックス、シリコン、あるいは樹脂製の基板８１の上面には、プール部９５として、複数本の微細加工溝８８が形成されている。この複数本の微細加工溝８８は、例えばドリルによる加工、レーザ加工、エッチング加工などによって形成される。複数本の微細加工溝８８は一定の間隔で並列に配列される。微細加工溝８８には毛管力によって液相が導入される。微細加工溝８８の大きさや長さについては特に限定はないが、マイクロチップ１上のマイクロ化学システムを構成し、毛管作用を発揮する適宜な設定とする。例えば微細加工溝８８の流れ方向に直交する断面についてみると、その幅は、５００μｍ、深さは８００μｍ程度を実際的な目安とすることができる。
【００２６】
基板の複数本の微細加工溝８８の端部には、微細加工溝８８よりも深さが深いザグリ孔９０（図１参照）が形成される。微細加工溝８８の容量に応じた溶液を流せば、ザグリ孔９０に溶液が流出することはなく、微細加工溝８８に溶液を溜めることができる。微細加工溝８８に蒸発乾固した溶質を洗い出すとき、微細加工溝８８に溶液を流し、ザグリ孔９０に流出させ、排出流路９１を経由して排出路７から排出する。
【００２７】
マイクロチップ１の微細加工溝部３，４は、内部に窒素ガス等の気相の流路９４を有する。気相の流路９４は、プール部９５の上方に設けられる。複数本の微細加工溝８８が形成される基板上には、中板８２が載せられる。中板８２には、プール部９５の平面形状に合わせた気相の流路９４が形成される。中板８２には、さらに気相の流路９４に繋がる気相及び液相の導入路６，９、気相及び液相の排出路７，８が形成される（図１参照）。中板８２の上面の上板８３にも、気相及び液相の導入路６，９、気相及び液相の排出路７，８が形成される。これら基板８１、中板８２、上板８３によって、気相および液相が散逸されないようにされる。
【００２８】
シリンジポンプやガス圧ポンプ等の流体制御機構（液相導入手段）を用いて、液相の導入路６，９に液相を供給すると、マイクロチャンネル部２，５を経由して液相が微細加工溝部３，４に到達し、毛管作用により液相が微細加工溝部３，４の全体に分散する。その後、気相導入手段を用いて微細加工溝部３，４の上方の気相の流路９４に気相を流すと、微細加工溝部３，４に分散した液相が蒸発する。気相導入手段には、気相の導入路６，９に窒素ガス等を供給するシリンジポンプやガス圧ポンプ等の流体制御機構、又は液相から蒸発した蒸気を気相の排出路７，８から吸引する真空ポンプ等の吸引機構が採用される。これら流体制御機構、吸引機構を併用してもよい。
【００２９】
蒸発操作は、マイクロチップ１の少なくとも一部を加熱しながら行われる。デバイス構成及び加熱操作性の観点から、微細加工溝部３，４を設けた基板８１の背面部あるいは上板８３の表面部にヒータを設けることが望ましい。
【００３０】
液相は毛管作用により微細加工溝部３，４にとどまり、マイクロチップ１内に分散される。このため、気相の排出路７，８に気体透過膜を設置しなくても、液相が気相の排出路７，８から排出されることはない。気体透過膜が設置されている場合でも、液相により膜が塞がれることがないため、効率的な蒸発操作が達成される。
【００３１】
図４の詳細図に示すように、微細加工溝部３，４は、気液反応を行うための気液反応領域８６と蒸発操作を行う蒸発操作領域８７とに区分けされてもよい。気液反応領域８６は、液相を溜める容量が比較的小さい複数本の細溝からなり、蒸発操作領域８７は液相を溜める容量が比較的大きい複数本の太溝からなる。例えば、細溝はチャンネル幅４００μｍ、深さ５００μｍであり、太溝はチャンネル幅５００μｍ、深さ８００μｍである。微細加工溝部３，４には、気液反応領域８６の容量に応じた量の溶液が導入される。微細加工溝部３，４に到達する液相は気液反応領域８６のみを分散する。気液反応後、マイクロチャンネル部２，５や微細加工溝部３，４の気液反応領域８６を溶液で洗い出せば、気液反応領域８６及び蒸発操作領域８７に溶液を分散させることができる。
【００３２】
上記マイクロチップ１を用いた本発明の第一の実施形態の炭素C-11標識よう化メチル合成及びメチル化反応による標識化合物の製造方法は以下のとおりである。
【００３３】
まず、合成を行う直前に、水素化アルミニウムリチウムテトラヒドロフラン溶液をマイクロチャンネル部２及び微細加工溝部３に、前駆体溶液をマイクロチャンネル部５及び微細加工溝部４に供給し、窒素ガスでパージする。これにより、マイクロチャンネル部２の微細流路の表面に水素化アルミニウムリチウムテトラヒドロフラン溶液がコーティングされ、微細加工溝部３のプール部に毛管力により水素化アルミニウムリチウムテトラヒドロフラン溶液が分散する。また、マイクロチャンネル部５の微細流路の表面に前駆体溶液がコーティングされ、微細加工溝部４のプール部に毛管力により前駆体溶液が分散する。
【００３４】
次に、サイクロトロンで製造した炭素C-11標識二酸化炭素ガスをマイクロチャンネル部２及び微細加工溝部３に流す。このような操作により、水素化アルミニウムリチウムテトラヒドロフラン溶液と炭素C-11標識二酸化炭素ガスを接触させ、気液反応を行う。その後、マイクロチャンネル部２及び微細加工溝部３を加熱し、窒素ガスを流しながら蒸発乾固を行う。なお、水素化アルミニウムリチウムテトラヒドロフラン溶液をマイクロチャンネル部２のみに供給し、マイクロチャンネル部２のみで気液反応を行い、微細加工溝部３で気液反応を行わないようにしてもよい。
【００３５】
蒸発乾固終了後、よう化水素酸を供給し、マイクロチャンネル部２を洗い出し、微細加工溝部３に供給し、炭素C-11標識よう化メチルを合成する。その後、微細加工溝部３を加熱し、窒素ガスを流しながら合成された炭素C-11標識よう化メチルを蒸留する。合成された炭素C-11標識よう化メチルの溶液中には、リチウム、アルミニウム等の不純物が存在する。蒸留することにより炭素C-11標識よう化メチルを精製する。
【００３６】
次に、蒸留した炭素C-11標識よう化メチルをマイクロチャンネル部５及び微細加工溝部４に供給し、前駆体溶液と接触させ、気液反応（メチル化反応）を行う。その後、洗い出し溶液によりマイクロチャンネル部５を洗い出し、微細加工溝部４に供給し、微細加工溝部４を加熱し、窒素ガスを流しながら溶媒を留去する。なお、マイクロチャンネル部５には、放射性物質及び溶媒（反応生成物である炭素C-11標識メチル化合物、未反応の炭素C-11標識よう化メチル及び前駆体溶液の溶媒）を洗い出さずに残存させてもよい。この場合、マイクロチャンネル部５及び微細加工溝部４に窒素ガスを流しながらマイクロチャンネル部５及び微細加工溝部４の溶媒を留去する（未反応の炭素C-11標識よう化メチル及び前駆体溶液の溶媒は留去し、反応生成物である炭素C-11標識メチル化合物は次工程で炭素C-11標識化合物として洗い出される）。
【００３７】
次に、生理食塩水をマイクロチャンネル部５及び微細加工溝部４に供給し、炭素C-11標識化合物を得る。
【００３８】
以上が本発明の第一の実施形態のよう化メチル合成及びメチル化反応による炭素C-11標識化合物の製造方法である。
【００３９】
図５のマイクロチップに示すように、マイクロチャンネル部５及び微細加工溝部４を固相ビーズ充填部１４及び微細加工溝部１５に置き換えても、メチル化反応を実施することが可能である。
【００４０】
図５のマイクロチップの中板８２の上面には、固相ビーズ充填部１４が切削加工により設けられている。固相ビーズ充填部１４の大きさや長さについて特に限定はないが、マイクロチップ１１上のマイクロ化学システムを構成し、十分な分離・精製作用を発揮する適宜な設定とされる。例えば固相ビーズ充填部１４の流れ方向に直交する断面についてみると、その幅は６ｍｍ、深さ１ｍｍ程度を実際的な目安とすることができる。固相ビーズ充填部１４には、固相ビーズとして逆相系樹脂が充填される。
【００４１】
図６に示すように、固相ビーズ充填部１４は、流れ方向の両端がダム構造となっており、充填された固相ビーズ９７が流出しないようになっている。すなわち、固相ビーズ充填部１４の液相の流れ方向の両端部には、流路の底面が盛り上がったダム部９６が設けられる。ダム部９６によって液相の流路の高さｈは約３０μｍ程度になり、固相ビーズ９７の直径未満になる。ダム部９６は液相が流出するのを許容して、固相ビーズ９７が流出するのを防止する。
【００４２】
微細加工溝部１５は微細加工溝部４の面積を大きくしたもので、蒸発操作を行うための構成を有する点で微細加工溝部４と同一である。
【００４３】
上記マイクロチップ１１を用いた本発明の第一の実施形態のよう化メチル合成及びメチル化反応による炭素C-11標識化合物の製造方法は以下のとおりである。
【００４４】
あらかじめ固相ビーズ充填部１４に逆相系樹脂が充填され、合成直前に前駆体溶液が注入される。マイクロチャンネル部１２及び微細加工溝部１３における炭素C-11標識よう化メチルの合成はチップ１と同様である。
【００４５】
マイクロチャンネル部１２及び微細加工溝部１３で蒸留された炭素C-11標識よう化メチルを固相ビーズ充填部１４に供給し、前駆体溶液と接触させ、気液反応を行う。その後、洗い出し溶液により固相ビーズ充填部１４を洗い出し、微細加工溝部１５に供給し、微細加工溝部１５を加熱し、窒素ガスを流しながら溶媒を留去する。生理食塩水を微細加工溝部１５に供給し、炭素C-11標識化合物を得る。
【００４６】
図７は、本発明の第二の実施形態のフルオロアルキル化反応によるフッ素F-18標識化合物の製造方法に用いられるチップを示す。
【００４７】
このマイクロチップ３１は、固相ビーズ充填部３２、二つの微細加工溝部３３，３４、マイクロチャンネル部３５より構成される。これらの基本的な構造は上記図５のマイクロチップ１１と同一である。
【００４８】
マイクロチップ３１を用いた本発明の第二の実施形態のフルオロアルキル化反応によるフッ素F-18標識化合物の製造方法は以下のとおりである。
【００４９】
まず、固相ビーズ充填部３２にフッ素F-18イオンを精製するための陰イオン交換樹脂を充填する。固相ビーズ充填部３２にサイクロトロンで製造したフッ素F-18イオン含有酸素O-18濃縮水を流し、フッ素F-18イオンをトラップさせ、炭酸カリウム及び相間移動触媒クリプタンドを含むアセトニトリル／水溶液などの溶離液を流して、フッ素F-18イオンを溶離する。このような操作により酸素O-18濃縮水の回収及びフッ素F-18イオンの精製が可能となる。
【００５０】
次に、微細加工溝部３３にフッ素F-18イオンを含んだ溶離液を供給し、プール部を加熱し、窒素ガスを流しながら蒸発乾固を行う。蒸発乾固を行った後、反応前駆体を含んだ溶液を微細加工溝部３３に供給し、標識反応を行う。標識反応を行った後、そのまま、窒素ガスを流しながら合成されたフッ素F-18標識フルオロアルキルハライドを蒸留する。
【００５１】
次に、蒸留したフッ素F-18標識フルオロアルキルハライドをマイクロチャンネル部３５及び微細加工溝部３４に供給し、前駆体溶液と接触させ、気液反応（フルオロアルキル化反応）を行う。洗い出し溶液によりマイクロチャンネル部３５を洗い出し、微細加工溝部３４に供給し、微細加工溝部３４を加熱し、窒素ガスを流しながら溶媒を留去する。生理食塩水をマイクロチャンネル部３５及び微細加工溝部３４に供給し、フッ素F-18標識化合物を得る。
【００５２】
図８は、本発明の第三の実施形態のグリニャール反応による炭素C-11標識化合物の製造方法に用いられるマイクロチップを示す。
【００５３】
このマイクロチップ５１は、マイクロチャンネル部５２、微細加工溝部５３、２つの固相ビーズ充填部５４、５５より構成される。これらの基本的な構造は上記図５のマイクロチップ１１と同一である。
【００５４】
マイクロチップ５１を用いた本発明の第三の実施形態のグリニャール反応によるC-11標識化合物の製造方法は以下のとおりである。
【００５５】
合成を行う直前に、グリニャール試薬をマイクロチャンネル部５２及び微細加工溝部５３に供給し、窒素ガスでパージする。
【００５６】
サイクロトロンで製造した炭素C-11標識二酸化炭素ガスをマイクロチャンネル部５２及び微細加工溝部５３に流す。この操作により、グリニャール試薬と炭素C-11標識二酸化炭素ガスを接触させ、気液反応を行う。その後、マイクロチャンネル部５２及び微細加工溝部５３を加熱し、窒素ガスを流しながら未反応の炭素C-11標識二酸化炭素ガスを除去する。
【００５７】
注射用蒸留水によりマイクロチャンネル部５２を洗い出し微細加工溝部５３に供給し、固相ビーズ充填部５４に供給し、加水分解反応及びグリニャール試薬の除去を行う。精製された酢酸は固相ビーズ充填部５５にトラップされる。注射用蒸留水を流して洗浄した後、生理食塩水を供給し炭素C-11標識化合物を得る。
【００５８】
図９は、本発明の第四の実施形態のフッ素F-18標識ガス反応によるフッ素F-18標識化合物の製造方法に用いられるマイクロチップを示す。
【００５９】
このマイクロチップ７１は、マイクロチャンネル部７２、微細加工溝部７３より構成される。マイクロチャンネル部７２、微細加工溝部７３の基本的な構造は図１のマイクロチップ１と同一であるが、容量が大きいのが特徴である。フッ素F-18標識ガス反応は、出発原料に担体としてフッ素ガスが添加されているので、その他の担体無添加の標識反応に比べて前駆体を含む溶液の容量を多くしなければならないからである。
【００６０】
マイクロチップ７１を用いた本発明の第四の実施形態のフッ素F-18標識ガス反応によるフッ素F-18標識化合物の製造方法は以下のとおりである。
【００６１】
合成を行う直前に、前駆体を含む溶液をマイクロチャンネル部７２及び微細加工溝部７３に供給し、窒素ガスでパージする。
【００６２】
サイクロトロンで製造したフッ素F-18標識フッ素ガス、又はフッ素F-18標識フッ素ガスより合成したフッ素F-18標識アセチルハイポフルオライトガスをマイクロチャンネル部７２及び微細加工溝部７３に流し、前駆体とフッ素F-18標識フッ素ガス又はフッ素F-18標識アセチルハイポフルオライトガスを接触させ、気液反応を行う。その後、マイクロチャンネル部７２及び微細加工溝部７３を加熱し、窒素ガスを流しながら溶媒を留去する。
【００６３】
次に加水分解試薬によりマイクロチャンネル部７２を洗い出し微細加工溝部７３に供給し、加水分解反応を行う。反応終了後、窒素ガスを流しながら、溶媒を留去することが可能である。最終的に、注射用蒸留水を微細加工溝部７３に供給し、フッ素F-18標識化合物を得る。
【００６４】
以上のように、マイクロチップ内での気液反応後の高効率での蒸発操作が実現できるので、蒸発乾固、溶媒留去あるいは蒸留操作などの蒸発操作を伴う工程を含むＰＥＴ用標識化合物の合成プロセスを高効率にマイクロチップ上に集積化することが可能になる。なお、マイクロチャンネル部を省略し、気液反応、及び蒸発操作を微細加工溝部のみで行うことも可能である。
【実施例１】
【００６５】
以下に実施例を示し、マイクロチップ１を用いた例をさらに詳しく説明する。勿論、以下の実施例によって発明が限定されることはない。
【００６６】
図１に示すように、マイクロチップ１は、２つのマイクロチャンネル部２、５と２つの微細加工溝部３、４より構成される。
【００６７】
マイクロチャンネル部２、５は幅４００μｍ、深さ５００μｍ、長さ１５ｃｍである。微細加工溝部３はチャンネル幅４００μｍ、深さ５００μｍ及びチャンネル幅５００μｍ、深さ８００μｍである。ザグリ穴９０の深さは１ｍｍである。微細加工溝部４はチャンネル幅４００μｍ、深さ５００μｍである。マイクロチップの基板の厚みは３ｍｍ、中板の厚みは１ｍｍ、上板の厚みは３ｍｍ、全体の厚みは７ｍｍである。
【００６８】
このマイクロチップ１を用いて炭素C-11標識メチオニンの合成を行った。合成を行う直前に、導入路６より０．１Ｍ水素化アルミニウムリチウムテトラヒドロフラン溶液２０μＬをマイクロチャンネル部２及び微細加工溝部３に、導入路９より１５ｍｇ／ｍＬの濃度のＬ−ホモシステインチオラクトン塩酸塩及び０．５Ｍの濃度の水酸化ナトリウムを含むエタノール−水（１：１）溶液４０μＬをマイクロチャンネル部５及び微細加工溝部４に供給し、窒素ガスでパージした。
【００６９】
サイクロトロンで製造した炭素C-11二酸化炭素を含む窒素ガスを導入路６よりマイクロチャンネル部２及び微細加工溝部３に流し、水素化アルミニウムリチウムテトラヒドロフラン溶液と炭素C-11二酸化炭素ガスを含む窒素ガスを接触させ、気液反応を行った。マイクロチャンネル部２及び微細加工溝部３を１２０℃に加熱し、窒素ガスを導入路６より流しながら蒸発乾固を行った。
【００７０】
蒸発乾固終了後、よう化水素酸（５７％水溶液）８０μＬを導入路６より導入し、マイクロチャンネル部２を洗い出し微細加工溝部３に供給し、炭素C-11標識よう化メチルを合成した。微細加工溝部３を１００℃に加熱し、導入路６より窒素ガスを１０ｍＬ／ｍｉｎで流しながら合成された炭素C-11標識よう化メチルを蒸留した。
【００７１】
蒸留した炭素C-11標識よう化メチルは、排出路７から導入路９を通り、マイクロチャンネル部５及び微細加工溝部４に供給し、Ｌ−ホモシステインチオラクトン塩酸塩及び水酸化ナトリウムを含むエタノール−水溶液と接触させ、気液反応を行った。２．５％酢酸溶液４０μＬを導入路９より導入し、マイクロチャンネル部５を洗い出し微細加工溝部４に供給し、微細加工溝部４を１２０℃に加熱し、導入路９より窒素ガスを流しながら溶媒を留去した。生理食塩水２ｍＬを導入路９よりマイクロチャンネル部５及び微細加工溝部４に供給し、排出路８より炭素C-11標識メチオニン注射液を得た。
【実施例２】
【００７２】
図５に示すように、マイクロチップ１１は、マイクロチャンネル部１２と２つの微細加工溝部1３、１５、固相ビーズ充填部１４より構成される。
マイクロチャンネル部１２はチャンネル幅４００μｍ、深さ５００μｍ、長さ１５ｃｍである。微細加工溝部１３はチャンネル幅４００μｍ、深さ５００μｍ及びチャンネル幅５００μｍ、深さ８００μｍである。ザグリ穴の深さは１ｍｍである。微細加工溝部１５はチャンネル幅５００μｍ、深さ８００μｍである。固相ビーズ充填部１４は幅６．０ｍｍ、深さ１．０ｍｍであり、逆相系樹脂を充填した。逆相系樹脂の直径は５５−１０５μｍ程度である。マイクロチップの基板の厚みは３ｍｍ、中板の厚みは１ｍｍ、上板の厚みは３ｍｍ、全体の厚みは７ｍｍである。
【００７３】
このマイクロチップ１１を用いて炭素C-11標識メチオニンの合成を行った。合成を行う直前に、導入路1６より０．１Ｍ水素化アルミニウムリチウムテトラヒドロフラン溶液２０μＬをマイクロチャンネル部1２及び微細加工溝部1３に供給し、窒素ガスでパージした。また、導入路1９より１５ｍｇ／ｍＬの濃度のＬ−ホモシステインチオラクトン塩酸塩及び０．５Ｍの濃度の水酸化ナトリウムを含むエタノール−水（１：１）溶液８０μＬを固相ビーズ充填部1４に注入した。
【００７４】
サイクロトロンで製造した炭素C-11二酸化炭素を含む窒素ガスを導入路１６よりマイクロチャンネル部１２及び微細加工溝部１３に流し、水素化アルミニウムリチウムテトラヒドロフラン溶液と炭素C-11二酸化炭素を含む窒素ガスを接触させ、気液反応を行った。マイクロチャンネル部１２及び微細加工溝部１３を１２０℃に加熱し、窒素ガスを導入路１６より流しながら蒸発乾固を行った。
【００７５】
蒸発乾固終了後、よう化水素酸（５７％水溶液）８０μＬを導入路１６より導入し、マイクロチャンネル部１２を洗い出し微細加工溝部１３に供給し、炭素C-11標識よう化メチルを合成した。微細加工溝部１３を１００℃に加熱し、導入路１６より窒素ガスを１０ｍＬ／ｍｉｎで流しながら合成された炭素C-11標識よう化メチルを蒸留した。
【００７６】
蒸留した炭素C-11標識よう化メチルは、排出路１７から導入路１９を通り、固相ビーズ充填部１４に供給し、Ｌ−ホモシステインチオラクトン塩酸塩及び水酸化ナトリウムを含むエタノール−水溶液と接触させ、気液反応を行った。２．５％酢酸溶液８０μＬを導入路１９より導入し、固相ビーズ充填部１４を洗い出し、排出路１８から導入路２０を通して微細加工溝部１５に供給し、微細加工溝部１５を１２０℃に加熱し、導入路２０より窒素ガスを流しながら溶媒を留去した。生理食塩水２ｍＬを導入路２０より微細加工溝部１５に供給し、排出路２１より炭素C-11標識メチオニン注射液を得た。
【実施例３】
【００７７】
図７に示すように、マイクロチップ３１は、固相ビーズ充填部３２と２つの微細加工溝部３３，３４、マイクロチャンネル部３５より構成される。固相ビーズ充填部３２は両端が３０μｍのダム構造となっており、幅１．０ｍｍ、深さ０．５ｍｍで、陰イオン交換樹脂を充填した。陰イオン交換樹脂の直径は３７−５５μｍ程度である。微細加工溝部３３はチャンネル幅３００μｍ、深さ５００μｍで、溝容量は５０μＬ、微細加工溝部３４はチャンネル幅４００μｍ、深さ５００μｍで、の溝容量は３０μＬである。ザグリ穴の深さは１ｍｍである。マイクロチップの基板の厚みは３ｍｍ、中板の厚みは１ｍｍ、上板の厚みは３ｍｍ、全体の厚みは７ｍｍである。マイクロチャンネル部３５は幅４００μｍ、深さ５００μｍ、長さ１２ｃｍである。
【００７８】
このマイクロチップ３１を用いてフッ素F-18標識ＦＥＴ（フルオロエチルチロシン）の合成を行った。合成を行う直前に、導入路４２より前駆体のＬ−チロシン０．６ｍｇ及び２Ｍ水酸化ナトリウム３μＬを含むＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）溶液４０μＬをマイクロチャンネル部３５及び微細加工溝部３４に供給し、窒素ガスでパージした。
【００７９】
サイクロトロンで製造したフッ素F-18イオン含有酸素O-18濃縮水２ｍＬを導入路３７より固相ビーズ充填部３２に流し、固相ビーズ充填部３２に充填された陰イオン交換樹脂にフッ素F-18イオンをトラップさせた。その後、固相ビーズ充填部３２に導入路３７より０．８ｍｇ炭酸カリウム及び４．８ｍｇ相間移動触媒クリプタンドを含むアセトニトリル／水（９：１）溶液５０μＬを流し、フッ素F-18イオンを溶離させ、排出路３６から導入路３８を通して微細加工溝部３３に供給した。微細加工溝部３３を１２０℃に加熱し、導入路３８より窒素ガスを流しながら蒸発乾固を行った。
【００８０】
蒸発乾固終了後、反応前駆体である２−ブロモエチルトリフレート３μＬを含むO-ジクロロベンゼン溶液５０μＬを導入路３８より微細加工溝部３３に供給し、１００℃で標識反応を行った。導入路３８より窒素ガスを１０ｍＬ／ｍｉｎで流しながら合成されたフッ素F-18標識フルオロエチルブロミドを蒸留した。
【００８１】
蒸留したフッ素F-18標識フルオロエチルブロミドは、排出路３９から導入路４２を通り、マイクロチャンネル部３５及び微細加工溝部３４に供給し、前駆体のＬ−チロシン及び水酸化ナトリウムを含むＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）溶液と接触させ、気液反応を行った。マイクロチャンネル部３５及び微細加工溝部３４を２００℃に加熱し、導入路４２より窒素ガスを流しながら溶媒を留去した。０．１５ｍｏｌ／Ｌりん酸緩衝液を導入路４２よりマイクロチャンネル部３５及び微細加工溝部３４に供給し、排出路４１よりフッ素F-18標識ＦＥＴ（フルオロエチルチロシン）を得た。
【実施例４】
【００８２】
図８に示すように、マイクロチップ５１は、マイクロチャンネル部５２と微細加工溝部５３、２つの固相ビーズ充填部５４、５５より構成される。
【００８３】
マイクロチャンネル部５２は幅４００μｍ、深さ５００μｍ、長さ１５ｃｍである。
微細加工溝部５３はチャンネル幅４００μｍ、深さ５００μｍである。ザグリ穴の深さは１ｍｍである。固相ビーズ充填部５４、５５は幅６．０ｍｍ、深さ１．０ｍｍであり、固相ビーズ充填部５４にはＨ型陽イオン交換樹脂及びＡｇ型陽イオン交換樹脂を充填した。固相ビーズ充填部５５にはＣｌ型陰イオン交換樹脂を充填した。陽イオン交換樹脂及び陰イオン交換樹脂の直径は７５−１５０μｍ程度である。マイクロチップの基板の厚みは３ｍｍ、中板の厚みは１ｍｍ、上板の厚みは３ｍｍ、全体の厚みは７ｍｍである。
【００８４】
このマイクロチップ５１を用いて炭素C-11標識酢酸の合成を行った。合成を行う直前に、導入路５６より０．１Ｍグリニャール試薬（メチルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン溶液４０μＬをマイクロチャンネル部５２及び微細加工溝部５３に供給し、窒素ガスでパージした。
【００８５】
サイクロトロンで製造した炭素C-11標識二酸化炭素を含む窒素ガスを導入路５６よりマイクロチャンネル部５２及び微細加工溝部５３に流し、グリニャール試薬と炭素C-11標識二酸化炭素を含む窒素ガスを接触させ、気液反応を行った。マイクロチャンネル部５２及び微細加工溝部５３を６０℃に加熱し、窒素ガスを導入路５６より流しながら未反応の炭素C-11標識二酸化炭素を除去した。
【００８６】
注射用蒸留水２ｍＬを導入路５６より導入し、マイクロチャンネル部５２を洗い出し微細加工溝部５３に供給し、排出路５７から導入路５９を通り、固相ビーズ充填部５４に供給し、加水分解反応及びグリニャール試薬の除去を行い、引き続き、排出路５８を通り、導入路６０より固相ビーズ充填部５５に導入し、合成した炭素C-11標識酢酸をＣｌ型陰イオン交換樹脂にトラップさせた。導入路６０より注射用蒸留水５ｍＬを流して洗浄した後、導入路６０より生理食塩水５ｍＬを供給し、排出路６１より炭素C-11標識酢酸注射液を得た。
【実施例５】
【００８７】
図９に示すように、マイクロチップ７１は、マイクロチャンネル部７２と微細加工溝部７３より構成される。
【００８８】
マイクロチャンネル部７２は幅４００μｍ、深さ５００μｍ、長さ１ｍである。微細加工溝部７３はチャンネル幅５００μｍ、深さ８００μｍである。ザグリ穴の深さは１ｍｍである。マイクロチップの基板の厚みは３ｍｍ、中板の厚みは１ｍｍ、上板の厚みは３ｍｍ、全体の厚みは７ｍｍである。
【００８９】
このマイクロチップ７１を用いてフッ素F-18標識ＦＤＯＰＡ（フルオロドーパ）の合成を行った。合成を行う直前に、導入路７４より前駆体である６−トリメチルスタニル-Ｌ-ＤＯＰＡ３ｍｇを含む酢酸溶液４００μＬをマイクロチャンネル部７２及び微細加工溝部７３に供給し、窒素ガスでパージした。
【００９０】
サイクロトロンで製造したフッ素F-18標識フッ素を含むネオンガスより酢酸ナトリウムカラム（内径４ｍｍ×長さ４０ｍｍ）を通してオンラインで合成したフッ素F-18標識アセチルハイポフルオライトを含むネオンガスを導入路７４よりマイクロチャンネル部７２及び微細加工溝部７３に流し、前駆体とフッ素F-18アセチルハイポフルオライトを接触させ、気液反応を行った。マイクロチャンネル部７２及び微細加工溝部７３を１５０℃に加熱し、窒素ガスを導入路７４より流しながら溶媒を留去した。
【００９１】
次に加水分解試薬である６Ｎ塩酸４００μＬを導入路７４より導入し、マイクロチャンネル部７２を洗い出し微細加工溝部７３に供給し、１００℃で加水分解反応を行った。反応終了後、窒素ガスを導入路７７より流しながら、１５０℃で溶媒を留去した。その後、注射用蒸留水３００μＬを導入路７７より微細加工溝部７３に供給し、１５０℃で溶媒を留去した。さらに本操作を２回繰り返した。最終的に、注射用蒸留水５ｍＬを導入路７７より微細加工溝部７３に供給し、排出路７６よりフッ素F-18標識ＦＤＯＰＡを得た。
【符号の説明】
【００９２】
１，１１,３１,５１，７１…マイクロチップ
６，９，１６，１９，２０，３７，３８，４２，５６，５９，６０，７４，７７…導入路
７，８，１７，１８，２１，３６，３９，４１，５７，５８，６１，７５，７６…排出路
１４，３２，５４，５５…固相ビーズ充填部
３，４，１３，１５，３３，３４，５３，７３…微細加工溝部（プール部）
２，５，１２，３５，５２，７２…マイクロチャンネル部（微細流路部）
８１…基板
８２…中板
８３…上板
８３a…幾重にも折れ曲がる微細加工溝
８４…微細流路
８６…気液反応領域
８７…蒸発操作領域
８８…微細加工溝
９０…ザグリ孔
９１…排出流路
９４…気相の流路
９５…プール部
９６…ダム部
９７…固相ビーズ
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ；Positron Emission Tomography）に用いられる標識化合物の、マイクロチップを用いた製造方法及び装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
医療分野において、人体内部の状態を画像によって観察し診断する方法の一つとして、近年、陽電子を放出する物質を用いたＰＥＴシステムによる画像診断法が注目されている。ＣＴやＭＲＩが人体の組織の形態を観察するのに対し、ＰＥＴシステムは人体の機能を観察することに特化されている。ＰＥＴシステムによる画像診断法は、癌診断あるいは脳機能診断に有用であることが示されている。
【０００３】
ＰＥＴシステムで用いる放射性薬剤としては、ＦＤＧ（フルオロデオキシグルコース）、ＦＤＯＰＡ（フルオロドーパ）、フルオロコリン、ＦＥＴ（フルオロエチルチロシン）などのフッ素F-18で標識されたフッ素F-18標識化合物、メチオニン、コリン、酢酸などの炭素C-11で標識された炭素C-11標識化合物などが挙げられる。これらの標識化合物は、サイクロトロンを用いて製造した短半減期の放射性同位元素（フッ素F-18、炭素C-11等）を原料として、自動遠隔操作が可能な合成装置を用いて合成される。
【０００４】
近年、このような標識化合物のうち、フッ素F-18標識化合物の合成にマイクロ化学システムの適用が試みられている。マイクロ化学システムにおいて、反応操作に関して微小な反応流路内で行うことが提案されている。微小な反応流路を用いて化学反応を行う場合、マイクロチップに微小な流路を形成し、その流路内で試料流体を混合して化学反応を行わせる。この場合のマイクロチップは通常、厚さ数ｍｍ程度の薄い基板に流路が形成されたものである。利点としては除熱に優れ、温度制御が容易であること、使用する試料流体や反応溶媒の量が少量ですむことなどが挙げられる。また、マイクロチップに合成プロセスを集積化することができれば、装置の小型化などの利点が得られる。
【０００５】
標識化合物のマイクロチップを用いた合成例は、特許文献１及び 特許文献２に示されている。しかしながら、どちらの例でもマイクロチップ内で行っているのは反応操作のみである。標識化合物の合成プロセスの蒸発操作をマイクロチップ内で実施する初めての試みが非特許文献１に発表されている。しかしながら、この合成例では、蒸発操作は気体透過膜を介した操作となるため、微量の液体であるにもかかわらず、蒸発に時間がかかり、効率的な蒸発操作が実施できていない。
【０００６】
炭素C-11標識化合物の製造方法は、ほとんどの場合、炭素C-11標識よう化メチルを合成する工程と、炭素C-11標識よう化メチルによりメチル化する工程と、からなる。フッ素F-18標識化合物がＨ218Ｏの核反応により生じた18Ｆ-フッ素イオンを含んだ水溶液を出発原料にするのに対し、炭素C-11標識化合物は酸素添加の窒素ガスの核反応により生じた炭素C-11標識二酸化炭素ガスを含んだ窒素ガスを出発原料にする。このため、炭素C-11標識よう化メチルの合成の最初の工程が炭素C-11標識二酸化炭素ガスを含んだ窒素ガスを溶液にバブリングする気液反応になる。そして、炭素C-11標識よう化メチルによりメチル化する工程も、気相の炭素C-11標識よう化メチルを前駆体が含まれる溶液にバブリングする気液反応になる。
【０００７】
マイクロ化学システムのメチル化反応への適用例は非特許文献２に発表されている。非特許文献２には、ループ状に巻かれたステンレス製のチューブ内に気相の炭素C-11標識よう化メチルを流し、チューブの内表面にコーティングされた前駆体が含まれる溶液と気液反応させることが記載されている。しかしながら、炭素C-11標識よう化メチルの合成は、気液反応の後、蒸発乾固操作、蒸留操作を含む。従来のマイクロチップ内では、気液反応後に蒸発乾固操作や蒸留操作を行うことが実現できていないため、マイクロチップを用いた炭素C-11標識よう化メチルの合成は報告されていない。よって、炭素C-11標識化合物の製造の全ての工程をマイクロチップ上に集積化した例はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特表２００５−５２０８２７号公報
【特許文献２】特表２００６−５２７３６７号公報
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】SCIENCE VOL310 16 DECEMBER 2005
【非特許文献２】Nuclear Medicine & Biology,Vol.27,pp.529−532,2000
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
このように、従来のマイクロチップ内では、気液反応後に蒸発乾固操作や蒸留操作を行うことが実現できていない。この発明は、上記のような問題点を解決するためになされたものであり、気液反応後に蒸発乾固操作および蒸留操作を行うような多段階合成プロセスである炭素C-11標識よう化メチルの合成、炭素C-11標識メチル化反応、炭素C-11標識グリニャール反応、フッ素F-18標識フルオロアルキル化反応、フッ素F-18標識ガスによる標識反応を用いた標識化合物の製造を、効率的なマイクロチップ上の操作として集積化することを課題としている。より具体的には、炭素C-11標識メチオニン、炭素C-11標識コリン、炭素C-11標識酢酸等の炭素C-11標識化合物、フッ素F-18標識フルオロコリン、フッ素F-18標識ＦＥＴ（フルオロエチルチミジン）、フッ素F-18標識フルオロドーパの合成を行うための新しいマイクロチップを用いた製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
上記課題を解決するために、本発明の一態様は、マイクロチップを用いたＰＥＴ用標識化合物の製造方法であって、気相及び液相の流路を有するマイクロチャンネル部と、気相の流路を有すると共に、気相の流路の底部に液相を溜めるプール部を有する微細加工溝部と、を備えるマイクロチップを用い、前記マイクロチャンネル部及び前記微細加工溝部に溶液を導入して、前記マイクロチャンネル部の流路の表面に溶液をコーティングすると共に、前記微細加工溝部の前記プール部に毛管力を利用して溶液を分散させ、その後、前記マイクロチャンネル部及び前記微細加工溝部に気液反応用ガスを導入して、前記気液反応用ガスと前記マイクロチャンネル部及び前記微細加工溝部の溶液とを気液反応させる工程と、前記マイクロチャンネル部の溶液を前記微細加工溝部に供給し、前記微細加工溝部の前記プール部に毛管力を利用して溶液を分散させ、その後、前記微細加工溝部に蒸発操作用ガスを導入して、前記微細加工溝部の溶液を蒸留、及び／又は前記微細加工溝部の溶液から溶媒を留去する工程と、を備えるマイクロチップを用いたＰＥＴ用標識化合物の製造方法である。
【００１２】
本発明の他の態様は、マイクロチップを用いたＰＥＴ用標識化合物の製造方法であって、気相及び液相の流路を有するマイクロチャンネル部と、気相の流路を有すると共に、気相の流路の底部に液相を溜めるプール部を有する微細加工溝部と、を備えるマイクロチップを用い、前記マイクロチャンネル部及び前記微細加工溝部に溶液を導入して、前記マイクロチャンネル部の流路の表面に溶液をコーティングすると共に、前記微細加工溝部の前記プール部に毛管力を利用して溶液を分散させ、その後、前記マイクロチャンネル部及び前記微細加工溝部に気液反応用ガスを導入して、前記気液反応用ガスと前記マイクロチャンネル部及び前記微細加工溝部の溶液とを気液反応させる工程と、前記マイクロチャンネル部及び前記微細加工溝部に蒸発操作用ガスを導入して、前記マイクロチャンネル部及び前記微細加工溝部の溶液を蒸留、及び／又は前記マイクロチャンネル部及び前記微細加工溝部の溶液から溶媒を留去する工程と、を備えるマイクロチップを用いたＰＥＴ用標識化合物の製造方法である。
【００１３】
本発明の更に他の態様は、マイクロチップを用いたＰＥＴ用標識化合物の製造方法であって、気相及び液相の流路を有するマイクロチャンネル部と、気相の流路を有すると共に、気相の流路の底部に液相を溜めるプール部を有する微細加工溝部と、を備えるマイクロチップを用い、前記マイクロチャンネル部に溶液を導入して、前記マイクロチャンネル部の流路の表面に溶液をコーティングし、その後、前記マイクロチャンネル部に気液反応用ガスを導入して、前記気液反応用ガスと前記マイクロチャンネル部の溶液とを気液反応させる工程と、前記マイクロチャンネル部の溶液を前記微細加工溝部に供給し、前記微細加工溝部の前記プール部に毛管力を利用して溶液を分散させ、その後、前記微細加工溝部に蒸発操作用ガスを導入して、前記微細加工溝部の溶液を蒸留、及び／又は前記微細加工溝部の溶液から溶媒を留去する工程と、を備えるマイクロチップを用いたＰＥＴ用標識化合物の製造方法である。
【００１４】
本発明の更に他の態様は、マイクロチップを用いたＰＥＴ用標識化合物の製造方法であって、気相の流路を有すると共に、気相の流路の底部に液相を溜めるプール部を有する微細加工溝部を備えるマイクロチップを用い、前記微細加工溝部に溶液を導入して、前記微細加工溝部の前記プール部に毛管力を利用して溶液を分散させ、その後、前記微細加工溝部に気液反応用ガスを導入して、前記気液反応用ガスと前記微細加工溝部の溶液とを気液反応させる工程と、前記微細加工溝部に蒸発操作用ガスを導入して、前記微細加工溝部の溶液を蒸留、及び／又は前記微細加工溝部の溶液から溶媒を留去する工程と、を備えるマイクロチップを用いたＰＥＴ用標識化合物の製造方法である。
【００１５】
本発明の更に他の態様は、ＰＥＴ用標識化合物を製造するためのマイクロチップであって、気相及び液相の流路を有するマイクロチャンネル部と、気相の流路を有すると共に、気相の流路の底部に液相を溜めるプール部を有する微細加工溝部と、を備え、前記マイクロチャンネル部に気液反応用ガスを導入することによって、前記マイクロチャンネル部の流路の表面にコーティングされた溶液と気液反応用ガスとを気液反応させ、前記微細加工溝部に蒸発操作用ガスを導入することによって、前記微細加工溝部の前記プール部に毛管力を利用して分散させた溶液を蒸留、及び／又はこの溶液から溶媒を留去するマイクロチップである。
【００１６】
本発明の更に他の態様は、ＰＥＴ用標識化合物を製造するためのマイクロチップであって、気相の流路を有すると共に、気相の流路の底部に液相を溜めるプール部を有する微細加工溝部を備え、前記微細加工溝部に気液反応用ガスを導入することによって、前記微細加工溝部の前記プール部に毛管力を利用して分散させた溶液と前記気液反応用ガスとを気液反応させ、前記微細加工溝部に蒸発操作用ガスを導入することによって、前記微細加工溝部の前記プール部に毛管力を利用して分散させた溶液を蒸留、及び／又はこの溶液から溶媒を留去するマイクロチップである。
【００１７】
本発明の更に他の態様は、上記マイクロチップと、前記マイクロチップに気相として前記気液反応用ガス及び前記蒸発操作用ガスを導入する気相導入手段と、前記マイクロチップに液相として溶液を導入する液相導入手段と、を備えるＰＥＴ用標識化合物の製造装置である。
【発明の効果】
【００１８】
本発明によれば、マイクロチップ内で気液反応後の蒸発乾固操作および蒸留操作が実現できるので、気液反応後に蒸発乾固操作あるいは蒸留操作などを含むＰＥＴ用標識化合物の合成プロセスを高効率にマイクロチップ上に集積化することが可能になる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】本発明の第一の実施形態のよう化メチルの合成及びメチル化反応による炭素C-11標識化合物の製造方法（メチオニン）用いられるマイクロチップの概念図
【図２】マイクロチップのマイクロチャンネル部の断面図
【図３】マイクロチップの微細加工溝部の断面図
【図４】マイクロチップの微細加工溝部の詳細平面図
【図５】本発明の第一の実施形態のよう化メチルの合成及びメチル化反応による炭素C-11標識化合物の製造方法（メチオニン−カラム法）に用いられるマイクロチップの概念図
【図６】マイクロチップの固相ビーズ充填部の断面図
【図７】本発明の第二の実施形態のフルオロアルキル化反応によるフッ素F-18標識化合物の製造方法（ＦＥＴ）に用いられるマイクロチップの概念図
【図８】本発明の第三の実施形態のグリニャール反応による炭素C-11標識化合物の製造方法（酢酸）に用いられるマイクロチップの概念図
【図９】本発明の第四の実施形態のフッ素ガス反応によるフッ素F-18標識化合物の製造方法（ＦＤＯＰＡ）に用いられるマイクロチップの概念図
【発明を実施するための形態】
【００２０】
以下、発明の実施形態を説明する。本発明のＰＥＴ用標識化合物の製造方法の実施形態には、第一の実施形態のよう化メチル合成及びメチル化反応による炭素C-11標識化合物の製造方法と、第二の実施形態のフルオロアルキル化反応によるフッ素F-18標識化合物の製造方法と、第三の実施形態のグリニャール反応による炭素C-11標識化合物の製造方法と、第四の実施形態のフッ素ガス反応によるフッ素F-18標識化合物の製造方法がある。
【００２１】
まず、第一の実施形態のよう化メチル合成及びメチル化反応による炭素C-11標識化合物の製造方法について説明する。図１は、炭素C-11標識よう化メチル合成及びメチル化反応による標識化合物の製造方法に用いられるマイクロチップ１を示す。マイクロチップ１は、マイクロチャンネル部２,５及び微細加工溝部３,４より構成される。マイクロチャンネル部２及び微細加工溝部３において炭素C-11標識よう化メチルの合成を行い、マイクロチャンネル部５及び微細加工溝部４において合成された炭素C-11標識よう化メチルによりメチル化を行う。
【００２２】
マイクロチャンネル部２，５は、幾重にも折れ曲がり、気相及び液相が流される一本の流路から構成される。図２の断面図に示すように、マイクロチップ１は、基板８１、中板８２、上板８３の三枚の板を上下方向に積層してなる。基板８１の上面には、幾重にも折れ曲がる微細加工溝８３ａが形成される。基板８１の上に中板８２を載せることにより、微細流路８４が形成される。微細流路８４の断面は矩形状でその大きさは例えばチャンネル幅４００μｍ、深さ５００μｍである。図１に示すように、上板８３には、マイクロチャンネル部２，５に繋がる導入路６，９が形成される。
【００２３】
マイクロチャンネル部２，５に液相を供給し、ガスでパージすると、図２に示すように、マイクロチャンネル部２，５の微細流路８４の表面に液相がコーティングされる。この状態でマイクロチャンネル部２，５の液相内に気相を流すと、液相と気相とが気液反応する。マイクロチャンネル部２，５に液相をコーティングすることで、液相と気相の接触面積を大きくすることができる。また、マイクロチャンネル部２，５を幾重にも折り曲げることで、液相と気相とが接触する滞留時間を長くすることができる。
【００２４】
図１に示す微細加工溝部３，４は、マイクロチップ１の気相の流路の底面に形成した溝に毛管力を利用して液相を分散させ、溝に液相を溜めて蒸発操作を行うことを基本操作としている。この蒸発操作は、マイクロチップの流路（マイクロチャンネル）という微小な限定空間内での蒸発操作となり、マイクロチップ１内に液相を分散させることにより、比界面積が大きく、蒸発速度が速いという原理的な特徴を有している。
【００２５】
図３は微細加工溝部３，４の断面図を示す。たとえば、ガラス、セラミックス、シリコン、あるいは樹脂製の基板８１の上面には、プール部９５として、複数本の微細加工溝８８が形成されている。この複数本の微細加工溝８８は、例えばドリルによる加工、レーザ加工、エッチング加工などによって形成される。複数本の微細加工溝８８は一定の間隔で並列に配列される。微細加工溝８８には毛管力によって液相が導入される。微細加工溝８８の大きさや長さについては特に限定はないが、マイクロチップ１上のマイクロ化学システムを構成し、毛管作用を発揮する適宜な設定とする。例えば微細加工溝８８の流れ方向に直交する断面についてみると、その幅は、５００μｍ、深さは８００μｍ程度を実際的な目安とすることができる。
【００２６】
基板の複数本の微細加工溝８８の端部には、微細加工溝８８よりも深さが深いザグリ孔９０（図１参照）が形成される。微細加工溝８８の容量に応じた溶液を流せば、ザグリ孔９０に溶液が流出することはなく、微細加工溝８８に溶液を溜めることができる。微細加工溝８８に蒸発乾固した溶質を洗い出すとき、微細加工溝８８に溶液を流し、ザグリ孔９０に流出させ、排出流路９１を経由して排出路７から排出する。
【００２７】
マイクロチップ１の微細加工溝部３，４は、内部に窒素ガス等の気相の流路９４を有する。気相の流路９４は、プール部９５の上方に設けられる。複数本の微細加工溝８８が形成される基板上には、中板８２が載せられる。中板８２には、プール部９５の平面形状に合わせた気相の流路９４が形成される。中板８２には、さらに気相の流路９４に繋がる気相及び液相の導入路６，９、気相及び液相の排出路７，８が形成される（図１参照）。中板８２の上面の上板８３にも、気相及び液相の導入路６，９、気相及び液相の排出路７，８が形成される。これら基板８１、中板８２、上板８３によって、気相および液相が散逸されないようにされる。
【００２８】
シリンジポンプやガス圧ポンプ等の流体制御機構（液相導入手段）を用いて、液相の導入路６，９に液相を供給すると、マイクロチャンネル部２，５を経由して液相が微細加工溝部３，４に到達し、毛管作用により液相が微細加工溝部３，４の全体に分散する。その後、気相導入手段を用いて微細加工溝部３，４の上方の気相の流路９４に気相を流すと、微細加工溝部３，４に分散した液相が蒸発する。気相導入手段には、気相の導入路６，９に窒素ガス等を供給するシリンジポンプやガス圧ポンプ等の流体制御機構、又は液相から蒸発した蒸気を気相の排出路７，８から吸引する真空ポンプ等の吸引機構が採用される。これら流体制御機構、吸引機構を併用してもよい。
【００２９】
蒸発操作は、マイクロチップ１の少なくとも一部を加熱しながら行われる。デバイス構成及び加熱操作性の観点から、微細加工溝部３，４を設けた基板８１の背面部あるいは上板８３の表面部にヒータを設けることが望ましい。
【００３０】
液相は毛管作用により微細加工溝部３，４にとどまり、マイクロチップ１内に分散される。このため、気相の排出路７，８に気体透過膜を設置しなくても、液相が気相の排出路７，８から排出されることはない。気体透過膜が設置されている場合でも、液相により膜が塞がれることがないため、効率的な蒸発操作が達成される。
【００３１】
図４の詳細図に示すように、微細加工溝部３，４は、気液反応を行うための気液反応領域８６と蒸発操作を行う蒸発操作領域８７とに区分けされてもよい。気液反応領域８６は、液相を溜める容量が比較的小さい複数本の細溝からなり、蒸発操作領域８７は液相を溜める容量が比較的大きい複数本の太溝からなる。例えば、細溝はチャンネル幅４００μｍ、深さ５００μｍであり、太溝はチャンネル幅５００μｍ、深さ８００μｍである。微細加工溝部３，４には、気液反応領域８６の容量に応じた量の溶液が導入される。微細加工溝部３，４に到達する液相は気液反応領域８６のみを分散する。気液反応後、マイクロチャンネル部２，５や微細加工溝部３，４の気液反応領域８６を溶液で洗い出せば、気液反応領域８６及び蒸発操作領域８７に溶液を分散させることができる。
【００３２】
上記マイクロチップ１を用いた本発明の第一の実施形態の炭素C-11標識よう化メチル合成及びメチル化反応による標識化合物の製造方法は以下のとおりである。
【００３３】
まず、合成を行う直前に、水素化アルミニウムリチウムテトラヒドロフラン溶液をマイクロチャンネル部２及び微細加工溝部３に、前駆体溶液をマイクロチャンネル部５及び微細加工溝部４に供給し、窒素ガスでパージする。これにより、マイクロチャンネル部２の微細流路の表面に水素化アルミニウムリチウムテトラヒドロフラン溶液がコーティングされ、微細加工溝部３のプール部に毛管力により水素化アルミニウムリチウムテトラヒドロフラン溶液が分散する。また、マイクロチャンネル部５の微細流路の表面に前駆体溶液がコーティングされ、微細加工溝部４のプール部に毛管力により前駆体溶液が分散する。
【００３４】
次に、サイクロトロンで製造した炭素C-11標識二酸化炭素ガスをマイクロチャンネル部２及び微細加工溝部３に流す。このような操作により、水素化アルミニウムリチウムテトラヒドロフラン溶液と炭素C-11標識二酸化炭素ガスを接触させ、気液反応を行う。その後、マイクロチャンネル部２及び微細加工溝部３を加熱し、窒素ガスを流しながら蒸発乾固を行う。なお、水素化アルミニウムリチウムテトラヒドロフラン溶液をマイクロチャンネル部２のみに供給し、マイクロチャンネル部２のみで気液反応を行い、微細加工溝部３で気液反応を行わないようにしてもよい。
【００３５】
蒸発乾固終了後、よう化水素酸を供給し、マイクロチャンネル部２を洗い出し、微細加工溝部３に供給し、炭素C-11標識よう化メチルを合成する。その後、微細加工溝部３を加熱し、窒素ガスを流しながら合成された炭素C-11標識よう化メチルを蒸留する。合成された炭素C-11標識よう化メチルの溶液中には、リチウム、アルミニウム等の不純物が存在する。蒸留することにより炭素C-11標識よう化メチルを精製する。
【００３６】
次に、蒸留した炭素C-11標識よう化メチルをマイクロチャンネル部５及び微細加工溝部４に供給し、前駆体溶液と接触させ、気液反応（メチル化反応）を行う。その後、洗い出し溶液によりマイクロチャンネル部５を洗い出し、微細加工溝部４に供給し、微細加工溝部４を加熱し、窒素ガスを流しながら溶媒を留去する。なお、マイクロチャンネル部５には、放射性物質及び溶媒（反応生成物である炭素C-11標識メチル化合物、未反応の炭素C-11標識よう化メチル及び前駆体溶液の溶媒）を洗い出さずに残存させてもよい。この場合、マイクロチャンネル部５及び微細加工溝部４に窒素ガスを流しながらマイクロチャンネル部５及び微細加工溝部４の溶媒を留去する（未反応の炭素C-11標識よう化メチル及び前駆体溶液の溶媒は留去し、反応生成物である炭素C-11標識メチル化合物は次工程で炭素C-11標識化合物として洗い出される）。
【００３７】
次に、生理食塩水をマイクロチャンネル部５及び微細加工溝部４に供給し、炭素C-11標識化合物を得る。
【００３８】
以上が本発明の第一の実施形態のよう化メチル合成及びメチル化反応による炭素C-11標識化合物の製造方法である。
【００３９】
図５のマイクロチップに示すように、マイクロチャンネル部５及び微細加工溝部４を固相ビーズ充填部１４及び微細加工溝部１５に置き換えても、メチル化反応を実施することが可能である。
【００４０】
図５のマイクロチップの中板８２の上面には、固相ビーズ充填部１４が切削加工により設けられている。固相ビーズ充填部１４の大きさや長さについて特に限定はないが、マイクロチップ１１上のマイクロ化学システムを構成し、十分な分離・精製作用を発揮する適宜な設定とされる。例えば固相ビーズ充填部１４の流れ方向に直交する断面についてみると、その幅は６ｍｍ、深さ１ｍｍ程度を実際的な目安とすることができる。固相ビーズ充填部１４には、固相ビーズとして逆相系樹脂が充填される。
【００４１】
図６に示すように、固相ビーズ充填部１４は、流れ方向の両端がダム構造となっており、充填された固相ビーズ９７が流出しないようになっている。すなわち、固相ビーズ充填部１４の液相の流れ方向の両端部には、流路の底面が盛り上がったダム部９６が設けられる。ダム部９６によって液相の流路の高さｈは約３０μｍ程度になり、固相ビーズ９７の直径未満になる。ダム部９６は液相が流出するのを許容して、固相ビーズ９７が流出するのを防止する。
【００４２】
微細加工溝部１５は微細加工溝部４の面積を大きくしたもので、蒸発操作を行うための構成を有する点で微細加工溝部４と同一である。
【００４３】
上記マイクロチップ１１を用いた本発明の第一の実施形態のよう化メチル合成及びメチル化反応による炭素C-11標識化合物の製造方法は以下のとおりである。
【００４４】
あらかじめ固相ビーズ充填部１４に逆相系樹脂が充填され、合成直前に前駆体溶液が注入される。マイクロチャンネル部１２及び微細加工溝部１３における炭素C-11標識よう化メチルの合成はチップ１と同様である。
【００４５】
マイクロチャンネル部１２及び微細加工溝部１３で蒸留された炭素C-11標識よう化メチルを固相ビーズ充填部１４に供給し、前駆体溶液と接触させ、気液反応を行う。その後、洗い出し溶液により固相ビーズ充填部１４を洗い出し、微細加工溝部１５に供給し、微細加工溝部１５を加熱し、窒素ガスを流しながら溶媒を留去する。生理食塩水を微細加工溝部１５に供給し、炭素C-11標識化合物を得る。
【００４６】
図７は、本発明の第二の実施形態のフルオロアルキル化反応によるフッ素F-18標識化合物の製造方法に用いられるチップを示す。
【００４７】
このマイクロチップ３１は、固相ビーズ充填部３２、二つの微細加工溝部３３，３４、マイクロチャンネル部３５より構成される。これらの基本的な構造は上記図５のマイクロチップ１１と同一である。
【００４８】
マイクロチップ３１を用いた本発明の第二の実施形態のフルオロアルキル化反応によるフッ素F-18標識化合物の製造方法は以下のとおりである。
【００４９】
まず、固相ビーズ充填部３２にフッ素F-18イオンを精製するための陰イオン交換樹脂を充填する。固相ビーズ充填部３２にサイクロトロンで製造したフッ素F-18イオン含有酸素O-18濃縮水を流し、フッ素F-18イオンをトラップさせ、炭酸カリウム及び相間移動触媒クリプタンドを含むアセトニトリル／水溶液などの溶離液を流して、フッ素F-18イオンを溶離する。このような操作により酸素O-18濃縮水の回収及びフッ素F-18イオンの精製が可能となる。
【００５０】
次に、微細加工溝部３３にフッ素F-18イオンを含んだ溶離液を供給し、プール部を加熱し、窒素ガスを流しながら蒸発乾固を行う。蒸発乾固を行った後、反応前駆体を含んだ溶液を微細加工溝部３３に供給し、標識反応を行う。標識反応を行った後、そのまま、窒素ガスを流しながら合成されたフッ素F-18標識フルオロアルキルハライドを蒸留する。
【００５１】
次に、蒸留したフッ素F-18標識フルオロアルキルハライドをマイクロチャンネル部３５及び微細加工溝部３４に供給し、前駆体溶液と接触させ、気液反応（フルオロアルキル化反応）を行う。洗い出し溶液によりマイクロチャンネル部３５を洗い出し、微細加工溝部３４に供給し、微細加工溝部３４を加熱し、窒素ガスを流しながら溶媒を留去する。生理食塩水をマイクロチャンネル部３５及び微細加工溝部３４に供給し、フッ素F-18標識化合物を得る。
【００５２】
図８は、本発明の第三の実施形態のグリニャール反応による炭素C-11標識化合物の製造方法に用いられるマイクロチップを示す。
【００５３】
このマイクロチップ５１は、マイクロチャンネル部５２、微細加工溝部５３、２つの固相ビーズ充填部５４、５５より構成される。これらの基本的な構造は上記図５のマイクロチップ１１と同一である。
【００５４】
マイクロチップ５１を用いた本発明の第三の実施形態のグリニャール反応によるC-11標識化合物の製造方法は以下のとおりである。
【００５５】
合成を行う直前に、グリニャール試薬をマイクロチャンネル部５２及び微細加工溝部５３に供給し、窒素ガスでパージする。
【００５６】
サイクロトロンで製造した炭素C-11標識二酸化炭素ガスをマイクロチャンネル部５２及び微細加工溝部５３に流す。この操作により、グリニャール試薬と炭素C-11標識二酸化炭素ガスを接触させ、気液反応を行う。その後、マイクロチャンネル部５２及び微細加工溝部５３を加熱し、窒素ガスを流しながら未反応の炭素C-11標識二酸化炭素ガスを除去する。
【００５７】
注射用蒸留水によりマイクロチャンネル部５２を洗い出し微細加工溝部５３に供給し、固相ビーズ充填部５４に供給し、加水分解反応及びグリニャール試薬の除去を行う。精製された酢酸は固相ビーズ充填部５５にトラップされる。注射用蒸留水を流して洗浄した後、生理食塩水を供給し炭素C-11標識化合物を得る。
【００５８】
図９は、本発明の第四の実施形態のフッ素F-18標識ガス反応によるフッ素F-18標識化合物の製造方法に用いられるマイクロチップを示す。
【００５９】
このマイクロチップ７１は、マイクロチャンネル部７２、微細加工溝部７３より構成される。マイクロチャンネル部７２、微細加工溝部７３の基本的な構造は図１のマイクロチップ１と同一であるが、容量が大きいのが特徴である。フッ素F-18標識ガス反応は、出発原料に担体としてフッ素ガスが添加されているので、その他の担体無添加の標識反応に比べて前駆体を含む溶液の容量を多くしなければならないからである。
【００６０】
マイクロチップ７１を用いた本発明の第四の実施形態のフッ素F-18標識ガス反応によるフッ素F-18標識化合物の製造方法は以下のとおりである。
【００６１】
合成を行う直前に、前駆体を含む溶液をマイクロチャンネル部７２及び微細加工溝部７３に供給し、窒素ガスでパージする。
【００６２】
サイクロトロンで製造したフッ素F-18標識フッ素ガス、又はフッ素F-18標識フッ素ガスより合成したフッ素F-18標識アセチルハイポフルオライトガスをマイクロチャンネル部７２及び微細加工溝部７３に流し、前駆体とフッ素F-18標識フッ素ガス又はフッ素F-18標識アセチルハイポフルオライトガスを接触させ、気液反応を行う。その後、マイクロチャンネル部７２及び微細加工溝部７３を加熱し、窒素ガスを流しながら溶媒を留去する。
【００６３】
次に加水分解試薬によりマイクロチャンネル部７２を洗い出し微細加工溝部７３に供給し、加水分解反応を行う。反応終了後、窒素ガスを流しながら、溶媒を留去することが可能である。最終的に、注射用蒸留水を微細加工溝部７３に供給し、フッ素F-18標識化合物を得る。
【００６４】
以上のように、マイクロチップ内での気液反応後の高効率での蒸発操作が実現できるので、蒸発乾固、溶媒留去あるいは蒸留操作などの蒸発操作を伴う工程を含むＰＥＴ用標識化合物の合成プロセスを高効率にマイクロチップ上に集積化することが可能になる。なお、マイクロチャンネル部を省略し、気液反応、及び蒸発操作を微細加工溝部のみで行うことも可能である。
【実施例１】
【００６５】
以下に実施例を示し、マイクロチップ１を用いた例をさらに詳しく説明する。勿論、以下の実施例によって発明が限定されることはない。
【００６６】
図１に示すように、マイクロチップ１は、２つのマイクロチャンネル部２、５と２つの微細加工溝部３、４より構成される。
【００６７】
マイクロチャンネル部２、５は幅４００μｍ、深さ５００μｍ、長さ１５ｃｍである。微細加工溝部３はチャンネル幅４００μｍ、深さ５００μｍ及びチャンネル幅５００μｍ、深さ８００μｍである。ザグリ穴９０の深さは１ｍｍである。微細加工溝部４はチャンネル幅４００μｍ、深さ５００μｍである。マイクロチップの基板の厚みは３ｍｍ、中板の厚みは１ｍｍ、上板の厚みは３ｍｍ、全体の厚みは７ｍｍである。
【００６８】
このマイクロチップ１を用いて炭素C-11標識メチオニンの合成を行った。合成を行う直前に、導入路６より０．１Ｍ水素化アルミニウムリチウムテトラヒドロフラン溶液２０μＬをマイクロチャンネル部２及び微細加工溝部３に、導入路９より１５ｍｇ／ｍＬの濃度のＬ−ホモシステインチオラクトン塩酸塩及び０．５Ｍの濃度の水酸化ナトリウムを含むエタノール−水（１：１）溶液４０μＬをマイクロチャンネル部５及び微細加工溝部４に供給し、窒素ガスでパージした。
【００６９】
サイクロトロンで製造した炭素C-11二酸化炭素を含む窒素ガスを導入路６よりマイクロチャンネル部２及び微細加工溝部３に流し、水素化アルミニウムリチウムテトラヒドロフラン溶液と炭素C-11二酸化炭素ガスを含む窒素ガスを接触させ、気液反応を行った。マイクロチャンネル部２及び微細加工溝部３を１２０℃に加熱し、窒素ガスを導入路６より流しながら蒸発乾固を行った。
【００７０】
蒸発乾固終了後、よう化水素酸（５７％水溶液）８０μＬを導入路６より導入し、マイクロチャンネル部２を洗い出し微細加工溝部３に供給し、炭素C-11標識よう化メチルを合成した。微細加工溝部３を１００℃に加熱し、導入路６より窒素ガスを１０ｍＬ／ｍｉｎで流しながら合成された炭素C-11標識よう化メチルを蒸留した。
【００７１】
蒸留した炭素C-11標識よう化メチルは、排出路７から導入路９を通り、マイクロチャンネル部５及び微細加工溝部４に供給し、Ｌ−ホモシステインチオラクトン塩酸塩及び水酸化ナトリウムを含むエタノール−水溶液と接触させ、気液反応を行った。２．５％酢酸溶液４０μＬを導入路９より導入し、マイクロチャンネル部５を洗い出し微細加工溝部４に供給し、微細加工溝部４を１２０℃に加熱し、導入路９より窒素ガスを流しながら溶媒を留去した。生理食塩水２ｍＬを導入路９よりマイクロチャンネル部５及び微細加工溝部４に供給し、排出路８より炭素C-11標識メチオニン注射液を得た。
【実施例２】
【００７２】
図５に示すように、マイクロチップ１１は、マイクロチャンネル部１２と２つの微細加工溝部1３、１５、固相ビーズ充填部１４より構成される。
マイクロチャンネル部１２はチャンネル幅４００μｍ、深さ５００μｍ、長さ１５ｃｍである。微細加工溝部１３はチャンネル幅４００μｍ、深さ５００μｍ及びチャンネル幅５００μｍ、深さ８００μｍである。ザグリ穴の深さは１ｍｍである。微細加工溝部１５はチャンネル幅５００μｍ、深さ８００μｍである。固相ビーズ充填部１４は幅６．０ｍｍ、深さ１．０ｍｍであり、逆相系樹脂を充填した。逆相系樹脂の直径は５５−１０５μｍ程度である。マイクロチップの基板の厚みは３ｍｍ、中板の厚みは１ｍｍ、上板の厚みは３ｍｍ、全体の厚みは７ｍｍである。
【００７３】
このマイクロチップ１１を用いて炭素C-11標識メチオニンの合成を行った。合成を行う直前に、導入路1６より０．１Ｍ水素化アルミニウムリチウムテトラヒドロフラン溶液２０μＬをマイクロチャンネル部1２及び微細加工溝部1３に供給し、窒素ガスでパージした。また、導入路1９より１５ｍｇ／ｍＬの濃度のＬ−ホモシステインチオラクトン塩酸塩及び０．５Ｍの濃度の水酸化ナトリウムを含むエタノール−水（１：１）溶液８０μＬを固相ビーズ充填部1４に注入した。
【００７４】
サイクロトロンで製造した炭素C-11二酸化炭素を含む窒素ガスを導入路１６よりマイクロチャンネル部１２及び微細加工溝部１３に流し、水素化アルミニウムリチウムテトラヒドロフラン溶液と炭素C-11二酸化炭素を含む窒素ガスを接触させ、気液反応を行った。マイクロチャンネル部１２及び微細加工溝部１３を１２０℃に加熱し、窒素ガスを導入路１６より流しながら蒸発乾固を行った。
【００７５】
蒸発乾固終了後、よう化水素酸（５７％水溶液）８０μＬを導入路１６より導入し、マイクロチャンネル部１２を洗い出し微細加工溝部１３に供給し、炭素C-11標識よう化メチルを合成した。微細加工溝部１３を１００℃に加熱し、導入路１６より窒素ガスを１０ｍＬ／ｍｉｎで流しながら合成された炭素C-11標識よう化メチルを蒸留した。
【００７６】
蒸留した炭素C-11標識よう化メチルは、排出路１７から導入路１９を通り、固相ビーズ充填部１４に供給し、Ｌ−ホモシステインチオラクトン塩酸塩及び水酸化ナトリウムを含むエタノール−水溶液と接触させ、気液反応を行った。２．５％酢酸溶液８０μＬを導入路１９より導入し、固相ビーズ充填部１４を洗い出し、排出路１８から導入路２０を通して微細加工溝部１５に供給し、微細加工溝部１５を１２０℃に加熱し、導入路２０より窒素ガスを流しながら溶媒を留去した。生理食塩水２ｍＬを導入路２０より微細加工溝部１５に供給し、排出路２１より炭素C-11標識メチオニン注射液を得た。
【実施例３】
【００７７】
図７に示すように、マイクロチップ３１は、固相ビーズ充填部３２と２つの微細加工溝部３３，３４、マイクロチャンネル部３５より構成される。固相ビーズ充填部３２は両端が３０μｍのダム構造となっており、幅１．０ｍｍ、深さ０．５ｍｍで、陰イオン交換樹脂を充填した。陰イオン交換樹脂の直径は３７−５５μｍ程度である。微細加工溝部３３はチャンネル幅３００μｍ、深さ５００μｍで、溝容量は５０μＬ、微細加工溝部３４はチャンネル幅４００μｍ、深さ５００μｍで、の溝容量は３０μＬである。ザグリ穴の深さは１ｍｍである。マイクロチップの基板の厚みは３ｍｍ、中板の厚みは１ｍｍ、上板の厚みは３ｍｍ、全体の厚みは７ｍｍである。マイクロチャンネル部３５は幅４００μｍ、深さ５００μｍ、長さ１２ｃｍである。
【００７８】
このマイクロチップ３１を用いてフッ素F-18標識ＦＥＴ（フルオロエチルチロシン）の合成を行った。合成を行う直前に、導入路４２より前駆体のＬ−チロシン０．６ｍｇ及び２Ｍ水酸化ナトリウム３μＬを含むＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）溶液４０μＬをマイクロチャンネル部３５及び微細加工溝部３４に供給し、窒素ガスでパージした。
【００７９】
サイクロトロンで製造したフッ素F-18イオン含有酸素O-18濃縮水２ｍＬを導入路３７より固相ビーズ充填部３２に流し、固相ビーズ充填部３２に充填された陰イオン交換樹脂にフッ素F-18イオンをトラップさせた。その後、固相ビーズ充填部３２に導入路３７より０．８ｍｇ炭酸カリウム及び４．８ｍｇ相間移動触媒クリプタンドを含むアセトニトリル／水（９：１）溶液５０μＬを流し、フッ素F-18イオンを溶離させ、排出路３６から導入路３８を通して微細加工溝部３３に供給した。微細加工溝部３３を１２０℃に加熱し、導入路３８より窒素ガスを流しながら蒸発乾固を行った。
【００８０】
蒸発乾固終了後、反応前駆体である２−ブロモエチルトリフレート３μＬを含むO-ジクロロベンゼン溶液５０μＬを導入路３８より微細加工溝部３３に供給し、１００℃で標識反応を行った。導入路３８より窒素ガスを１０ｍＬ／ｍｉｎで流しながら合成されたフッ素F-18標識フルオロエチルブロミドを蒸留した。
【００８１】
蒸留したフッ素F-18標識フルオロエチルブロミドは、排出路３９から導入路４２を通り、マイクロチャンネル部３５及び微細加工溝部３４に供給し、前駆体のＬ−チロシン及び水酸化ナトリウムを含むＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）溶液と接触させ、気液反応を行った。マイクロチャンネル部３５及び微細加工溝部３４を２００℃に加熱し、導入路４２より窒素ガスを流しながら溶媒を留去した。０．１５ｍｏｌ／Ｌりん酸緩衝液を導入路４２よりマイクロチャンネル部３５及び微細加工溝部３４に供給し、排出路４１よりフッ素F-18標識ＦＥＴ（フルオロエチルチロシン）を得た。
【実施例４】
【００８２】
図８に示すように、マイクロチップ５１は、マイクロチャンネル部５２と微細加工溝部５３、２つの固相ビーズ充填部５４、５５より構成される。
【００８３】
マイクロチャンネル部５２は幅４００μｍ、深さ５００μｍ、長さ１５ｃｍである。
微細加工溝部５３はチャンネル幅４００μｍ、深さ５００μｍである。ザグリ穴の深さは１ｍｍである。固相ビーズ充填部５４、５５は幅６．０ｍｍ、深さ１．０ｍｍであり、固相ビーズ充填部５４にはＨ型陽イオン交換樹脂及びＡｇ型陽イオン交換樹脂を充填した。固相ビーズ充填部５５にはＣｌ型陰イオン交換樹脂を充填した。陽イオン交換樹脂及び陰イオン交換樹脂の直径は７５−１５０μｍ程度である。マイクロチップの基板の厚みは３ｍｍ、中板の厚みは１ｍｍ、上板の厚みは３ｍｍ、全体の厚みは７ｍｍである。
【００８４】
このマイクロチップ５１を用いて炭素C-11標識酢酸の合成を行った。合成を行う直前に、導入路５６より０．１Ｍグリニャール試薬（メチルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン溶液４０μＬをマイクロチャンネル部５２及び微細加工溝部５３に供給し、窒素ガスでパージした。
【００８５】
サイクロトロンで製造した炭素C-11標識二酸化炭素を含む窒素ガスを導入路５６よりマイクロチャンネル部５２及び微細加工溝部５３に流し、グリニャール試薬と炭素C-11標識二酸化炭素を含む窒素ガスを接触させ、気液反応を行った。マイクロチャンネル部５２及び微細加工溝部５３を６０℃に加熱し、窒素ガスを導入路５６より流しながら未反応の炭素C-11標識二酸化炭素を除去した。
【００８６】
注射用蒸留水２ｍＬを導入路５６より導入し、マイクロチャンネル部５２を洗い出し微細加工溝部５３に供給し、排出路５７から導入路５９を通り、固相ビーズ充填部５４に供給し、加水分解反応及びグリニャール試薬の除去を行い、引き続き、排出路５８を通り、導入路６０より固相ビーズ充填部５５に導入し、合成した炭素C-11標識酢酸をＣｌ型陰イオン交換樹脂にトラップさせた。導入路６０より注射用蒸留水５ｍＬを流して洗浄した後、導入路６０より生理食塩水５ｍＬを供給し、排出路６１より炭素C-11標識酢酸注射液を得た。
【実施例５】
【００８７】
図９に示すように、マイクロチップ７１は、マイクロチャンネル部７２と微細加工溝部７３より構成される。
【００８８】
マイクロチャンネル部７２は幅４００μｍ、深さ５００μｍ、長さ１ｍである。微細加工溝部７３はチャンネル幅５００μｍ、深さ８００μｍである。ザグリ穴の深さは１ｍｍである。マイクロチップの基板の厚みは３ｍｍ、中板の厚みは１ｍｍ、上板の厚みは３ｍｍ、全体の厚みは７ｍｍである。
【００８９】
このマイクロチップ７１を用いてフッ素F-18標識ＦＤＯＰＡ（フルオロドーパ）の合成を行った。合成を行う直前に、導入路７４より前駆体である６−トリメチルスタニル-Ｌ-ＤＯＰＡ３ｍｇを含む酢酸溶液４００μＬをマイクロチャンネル部７２及び微細加工溝部７３に供給し、窒素ガスでパージした。
【００９０】
サイクロトロンで製造したフッ素F-18標識フッ素を含むネオンガスより酢酸ナトリウムカラム（内径４ｍｍ×長さ４０ｍｍ）を通してオンラインで合成したフッ素F-18標識アセチルハイポフルオライトを含むネオンガスを導入路７４よりマイクロチャンネル部７２及び微細加工溝部７３に流し、前駆体とフッ素F-18アセチルハイポフルオライトを接触させ、気液反応を行った。マイクロチャンネル部７２及び微細加工溝部７３を１５０℃に加熱し、窒素ガスを導入路７４より流しながら溶媒を留去した。
【００９１】
次に加水分解試薬である６Ｎ塩酸４００μＬを導入路７４より導入し、マイクロチャンネル部７２を洗い出し微細加工溝部７３に供給し、１００℃で加水分解反応を行った。反応終了後、窒素ガスを導入路７７より流しながら、１５０℃で溶媒を留去した。その後、注射用蒸留水３００μＬを導入路７７より微細加工溝部７３に供給し、１５０℃で溶媒を留去した。さらに本操作を２回繰り返した。最終的に、注射用蒸留水５ｍＬを導入路７７より微細加工溝部７３に供給し、排出路７６よりフッ素F-18標識ＦＤＯＰＡを得た。
【符号の説明】
【００９２】
１，１１,３１,５１，７１…マイクロチップ
６，９，１６，１９，２０，３７，３８，４２，５６，５９，６０，７４，７７…導入路
７，８，１７，１８，２１，３６，３９，４１，５７，５８，６１，７５，７６…排出路
１４，３２，５４，５５…固相ビーズ充填部
３，４，１３，１５，３３，３４，５３，７３…微細加工溝部（プール部）
２，５，１２，３５，５２，７２…マイクロチャンネル部（微細流路部）
８１…基板
８２…中板
８３…上板
８３a…幾重にも折れ曲がる微細加工溝
８４…微細流路
８６…気液反応領域
８７…蒸発操作領域
８８…微細加工溝
９０…ザグリ孔
９１…排出流路
９４…気相の流路
９５…プール部
９６…ダム部
９７…固相ビーズ
【特許請求の範囲】
【請求項１】
マイクロチップを用いたＰＥＴ（Positron Emission Tomography）用標識化合物の製造方法であって、
気相及び液相の流路を有するマイクロチャンネル部と、気相の流路を有すると共に、気相の流路の底部に液相を溜めるプール部を有する微細加工溝部と、を備えるマイクロチップを用い、
前記マイクロチャンネル部及び前記微細加工溝部に溶液を導入して、前記マイクロチャンネル部の流路の表面に溶液をコーティングすると共に、前記微細加工溝部の前記プール部に毛管力を利用して溶液を分散させ、その後、前記マイクロチャンネル部及び前記微細加工溝部に気液反応用ガスを導入して、前記気液反応用ガスと前記マイクロチャンネル部及び前記微細加工溝部の溶液とを気液反応させる工程と、
前記マイクロチャンネル部の溶液を前記微細加工溝部に供給し、前記微細加工溝部の前記プール部に毛管力を利用して溶液を分散させ、その後、前記微細加工溝部に蒸発操作用ガスを導入して、前記微細加工溝部の溶液を蒸留、及び／又は前記微細加工溝部の溶液から溶媒を留去する工程と、
を備えるマイクロチップを用いたＰＥＴ用標識化合物の製造方法。
【請求項２】
マイクロチップを用いたＰＥＴ（Positron Emission Tomography）用標識化合物の製造方法であって、
気相及び液相の流路を有するマイクロチャンネル部と、気相の流路を有すると共に、気相の流路の底部に液相を溜めるプール部を有する微細加工溝部と、を備えるマイクロチップを用い、
前記マイクロチャンネル部及び前記微細加工溝部に溶液を導入して、前記マイクロチャンネル部の流路の表面に溶液をコーティングすると共に、前記微細加工溝部の前記プール部に毛管力を利用して溶液を分散させ、その後、前記マイクロチャンネル部及び前記微細加工溝部に気液反応用ガスを導入して、前記気液反応用ガスと前記マイクロチャンネル部及び前記微細加工溝部の溶液とを気液反応させる工程と、
前記マイクロチャンネル部及び前記微細加工溝部に蒸発操作用ガスを導入して、前記マイクロチャンネル部及び前記微細加工溝部の溶液を蒸留、及び／又は前記マイクロチャンネル部及び前記微細加工溝部の溶液から溶媒を留去する工程と、
を備えるマイクロチップを用いたＰＥＴ用標識化合物の製造方法。
【請求項３】
マイクロチップを用いたＰＥＴ（Positron Emission Tomography）用標識化合物の製造方法であって、
気相及び液相の流路を有するマイクロチャンネル部と、気相の流路を有すると共に、気相の流路の底部に液相を溜めるプール部を有する微細加工溝部と、を備えるマイクロチップを用い、
前記マイクロチャンネル部に溶液を導入して、前記マイクロチャンネル部の流路の表面に溶液をコーティングし、その後、前記マイクロチャンネル部に気液反応用ガスを導入して、前記気液反応用ガスと前記マイクロチャンネル部の溶液とを気液反応させる工程と、
前記マイクロチャンネル部の溶液を前記微細加工溝部に供給し、前記微細加工溝部の前記プール部に毛管力を利用して溶液を分散させ、その後、前記微細加工溝部に蒸発操作用ガスを導入して、前記微細加工溝部の溶液を蒸留、及び／又は前記微細加工溝部の溶液から溶媒を留去する工程と、
を備えるマイクロチップを用いたＰＥＴ用標識化合物の製造方法。
【請求項４】
マイクロチップを用いたＰＥＴ（Positron Emission Tomography）用標識化合物の製造方法であって、
気相の流路を有すると共に、気相の流路の底部に液相を溜めるプール部を有する微細加工溝部を備えるマイクロチップを用い、
前記微細加工溝部に溶液を導入して、前記微細加工溝部の前記プール部に毛管力を利用して溶液を分散させ、その後、前記微細加工溝部に気液反応用ガスを導入して、前記気液反応用ガスと前記微細加工溝部の溶液とを気液反応させる工程と、
前記微細加工溝部に蒸発操作用ガスを導入して、前記微細加工溝部の溶液を蒸留、及び／又は前記微細加工溝部の溶液から溶媒を留去する工程と、
を備えるマイクロチップを用いたＰＥＴ用標識化合物の製造方法。
【請求項５】
前記気液反応用ガスと前記溶液とを気液反応させる工程において、
炭素C-11標識二酸化炭素と水素化アルミニウムリチウムを含んだ溶液とを気液反応させ、
前記溶液を蒸留、及び／又は前記溶液から前記溶媒を留去する工程において、
炭素C-11標識二酸化炭素と反応した水素化アルミニウムリチウムを含んだ溶液から溶媒を除去し、その後、前記マイクロチャンネル部及び／又は前記微細加工溝部によう化水素酸を導入し、反応させ、前記マイクロチャンネル部及び／又は前記微細加工溝部に生成した炭素C-11標識よう化メチルを蒸留することを特徴とする請求項１ないし４のいずれかに記載のＰＥＴ用標識化合物の製造方法。
【請求項６】
前記気液反応用ガスと前記溶液とを気液反応させる工程において、
炭素C-11標識よう化メチルと前駆体を含んだ溶液とをメチル化反応させ、
前記溶液から前記溶媒を留去する工程において、
炭素C-11標識メチル化反応物溶液から溶媒を留去することを特徴とする請求項１ないし４のいずれかに記載のＰＥＴ用標識化合物の製造方法。
【請求項７】
前記気液反応用ガスと前記溶液とを気液反応させる工程において、
フッ素F-18標識フルオロアルキルハライドと前駆体を含んだ溶液とをフルオロアルキル化反応させ、
前記溶液から前記溶媒を留去する工程において、
フッ素F-18標識フルオロアルキル化反応物溶液から溶媒を留去することを特徴とする請求項１ないし４のいずれかに記載のＰＥＴ用標識化合物の製造方法。
【請求項８】
前記気液反応用ガスと前記溶液とを気液反応させる工程において、
炭素C-11標識二酸化炭素とグリニャール試薬を含んだ溶液とを気液反応させ、
前記溶液から前記溶媒を留去する工程において、
未反応の炭素C-11標識二酸化炭素を除去することを特徴とする請求項１ないし４のいずれかに記載のＰＥＴ用標識化合物の製造方法。
【請求項９】
前記気液反応用ガスと前記溶液とを気液反応させる工程において、
フッ素F-18標識フッ素ガス又はフッ素F-18標識アセチルハイポフルオライトガスと前駆体を含んだ溶液とをフッ素化反応させ、
前記溶液から前記溶媒を留去する工程において、
フッ素F-18標識フッ素化反応物から溶媒を留去することを特徴とする請求項１ないし４のいずれかに記載のＰＥＴ用標識化合物の製造方法。
【請求項１０】
ＰＥＴ（Positron Emission Tomography）用標識化合物を製造するためのマイクロチップであって、
気相及び液相の流路を有するマイクロチャンネル部と、気相の流路を有すると共に、気相の流路の底部に液相を溜めるプール部を有する微細加工溝部と、を備え、
前記マイクロチャンネル部に気液反応用ガスを導入することによって、前記マイクロチャンネル部の流路の表面にコーティングされた溶液と気液反応用ガスとを気液反応させ、
前記微細加工溝部に蒸発操作用ガスを導入することによって、前記微細加工溝部の前記プール部に毛管力を利用して分散させた溶液を蒸留、及び／又はこの溶液から溶媒を留去するマイクロチップ。
【請求項１１】
ＰＥＴ（Positron Emission Tomography）用標識化合物を製造するためのマイクロチップであって、
気相の流路を有すると共に、気相の流路の底部に液相を溜めるプール部を有する微細加工溝部を備え、
前記微細加工溝部に気液反応用ガスを導入することによって、前記微細加工溝部の前記プール部に毛管力を利用して分散させた溶液と前記気液反応用ガスとを気液反応させ、
前記微細加工溝部に蒸発操作用ガスを導入することによって、前記微細加工溝部の前記プール部に毛管力を利用して分散させた溶液を蒸留、及び／又はこの溶液から溶媒を留去するマイクロチップ。
【請求項１２】
請求項１０又は１１に記載のマイクロチップと、
前記マイクロチップに気相として前記気液反応用ガス及び前記蒸発操作用ガスを導入する気相導入手段と、
前記マイクロチップに液相として溶液を導入する液相導入手段と、を備えるＰＥＴ用標識化合物の製造装置。
【請求項１】
マイクロチップを用いたＰＥＴ（Positron Emission Tomography）用標識化合物の製造方法であって、
気相及び液相の流路を有するマイクロチャンネル部と、気相の流路を有すると共に、気相の流路の底部に液相を溜めるプール部を有する微細加工溝部と、を備えるマイクロチップを用い、
前記マイクロチャンネル部及び前記微細加工溝部に溶液を導入して、前記マイクロチャンネル部の流路の表面に溶液をコーティングすると共に、前記微細加工溝部の前記プール部に毛管力を利用して溶液を分散させ、その後、前記マイクロチャンネル部及び前記微細加工溝部に気液反応用ガスを導入して、前記気液反応用ガスと前記マイクロチャンネル部及び前記微細加工溝部の溶液とを気液反応させる工程と、
前記マイクロチャンネル部の溶液を前記微細加工溝部に供給し、前記微細加工溝部の前記プール部に毛管力を利用して溶液を分散させ、その後、前記微細加工溝部に蒸発操作用ガスを導入して、前記微細加工溝部の溶液を蒸留、及び／又は前記微細加工溝部の溶液から溶媒を留去する工程と、
を備えるマイクロチップを用いたＰＥＴ用標識化合物の製造方法。
【請求項２】
マイクロチップを用いたＰＥＴ（Positron Emission Tomography）用標識化合物の製造方法であって、
気相及び液相の流路を有するマイクロチャンネル部と、気相の流路を有すると共に、気相の流路の底部に液相を溜めるプール部を有する微細加工溝部と、を備えるマイクロチップを用い、
前記マイクロチャンネル部及び前記微細加工溝部に溶液を導入して、前記マイクロチャンネル部の流路の表面に溶液をコーティングすると共に、前記微細加工溝部の前記プール部に毛管力を利用して溶液を分散させ、その後、前記マイクロチャンネル部及び前記微細加工溝部に気液反応用ガスを導入して、前記気液反応用ガスと前記マイクロチャンネル部及び前記微細加工溝部の溶液とを気液反応させる工程と、
前記マイクロチャンネル部及び前記微細加工溝部に蒸発操作用ガスを導入して、前記マイクロチャンネル部及び前記微細加工溝部の溶液を蒸留、及び／又は前記マイクロチャンネル部及び前記微細加工溝部の溶液から溶媒を留去する工程と、
を備えるマイクロチップを用いたＰＥＴ用標識化合物の製造方法。
【請求項３】
マイクロチップを用いたＰＥＴ（Positron Emission Tomography）用標識化合物の製造方法であって、
気相及び液相の流路を有するマイクロチャンネル部と、気相の流路を有すると共に、気相の流路の底部に液相を溜めるプール部を有する微細加工溝部と、を備えるマイクロチップを用い、
前記マイクロチャンネル部に溶液を導入して、前記マイクロチャンネル部の流路の表面に溶液をコーティングし、その後、前記マイクロチャンネル部に気液反応用ガスを導入して、前記気液反応用ガスと前記マイクロチャンネル部の溶液とを気液反応させる工程と、
前記マイクロチャンネル部の溶液を前記微細加工溝部に供給し、前記微細加工溝部の前記プール部に毛管力を利用して溶液を分散させ、その後、前記微細加工溝部に蒸発操作用ガスを導入して、前記微細加工溝部の溶液を蒸留、及び／又は前記微細加工溝部の溶液から溶媒を留去する工程と、
を備えるマイクロチップを用いたＰＥＴ用標識化合物の製造方法。
【請求項４】
マイクロチップを用いたＰＥＴ（Positron Emission Tomography）用標識化合物の製造方法であって、
気相の流路を有すると共に、気相の流路の底部に液相を溜めるプール部を有する微細加工溝部を備えるマイクロチップを用い、
前記微細加工溝部に溶液を導入して、前記微細加工溝部の前記プール部に毛管力を利用して溶液を分散させ、その後、前記微細加工溝部に気液反応用ガスを導入して、前記気液反応用ガスと前記微細加工溝部の溶液とを気液反応させる工程と、
前記微細加工溝部に蒸発操作用ガスを導入して、前記微細加工溝部の溶液を蒸留、及び／又は前記微細加工溝部の溶液から溶媒を留去する工程と、
を備えるマイクロチップを用いたＰＥＴ用標識化合物の製造方法。
【請求項５】
前記気液反応用ガスと前記溶液とを気液反応させる工程において、
炭素C-11標識二酸化炭素と水素化アルミニウムリチウムを含んだ溶液とを気液反応させ、
前記溶液を蒸留、及び／又は前記溶液から前記溶媒を留去する工程において、
炭素C-11標識二酸化炭素と反応した水素化アルミニウムリチウムを含んだ溶液から溶媒を除去し、その後、前記マイクロチャンネル部及び／又は前記微細加工溝部によう化水素酸を導入し、反応させ、前記マイクロチャンネル部及び／又は前記微細加工溝部に生成した炭素C-11標識よう化メチルを蒸留することを特徴とする請求項１ないし４のいずれかに記載のＰＥＴ用標識化合物の製造方法。
【請求項６】
前記気液反応用ガスと前記溶液とを気液反応させる工程において、
炭素C-11標識よう化メチルと前駆体を含んだ溶液とをメチル化反応させ、
前記溶液から前記溶媒を留去する工程において、
炭素C-11標識メチル化反応物溶液から溶媒を留去することを特徴とする請求項１ないし４のいずれかに記載のＰＥＴ用標識化合物の製造方法。
【請求項７】
前記気液反応用ガスと前記溶液とを気液反応させる工程において、
フッ素F-18標識フルオロアルキルハライドと前駆体を含んだ溶液とをフルオロアルキル化反応させ、
前記溶液から前記溶媒を留去する工程において、
フッ素F-18標識フルオロアルキル化反応物溶液から溶媒を留去することを特徴とする請求項１ないし４のいずれかに記載のＰＥＴ用標識化合物の製造方法。
【請求項８】
前記気液反応用ガスと前記溶液とを気液反応させる工程において、
炭素C-11標識二酸化炭素とグリニャール試薬を含んだ溶液とを気液反応させ、
前記溶液から前記溶媒を留去する工程において、
未反応の炭素C-11標識二酸化炭素を除去することを特徴とする請求項１ないし４のいずれかに記載のＰＥＴ用標識化合物の製造方法。
【請求項９】
前記気液反応用ガスと前記溶液とを気液反応させる工程において、
フッ素F-18標識フッ素ガス又はフッ素F-18標識アセチルハイポフルオライトガスと前駆体を含んだ溶液とをフッ素化反応させ、
前記溶液から前記溶媒を留去する工程において、
フッ素F-18標識フッ素化反応物から溶媒を留去することを特徴とする請求項１ないし４のいずれかに記載のＰＥＴ用標識化合物の製造方法。
【請求項１０】
ＰＥＴ（Positron Emission Tomography）用標識化合物を製造するためのマイクロチップであって、
気相及び液相の流路を有するマイクロチャンネル部と、気相の流路を有すると共に、気相の流路の底部に液相を溜めるプール部を有する微細加工溝部と、を備え、
前記マイクロチャンネル部に気液反応用ガスを導入することによって、前記マイクロチャンネル部の流路の表面にコーティングされた溶液と気液反応用ガスとを気液反応させ、
前記微細加工溝部に蒸発操作用ガスを導入することによって、前記微細加工溝部の前記プール部に毛管力を利用して分散させた溶液を蒸留、及び／又はこの溶液から溶媒を留去するマイクロチップ。
【請求項１１】
ＰＥＴ（Positron Emission Tomography）用標識化合物を製造するためのマイクロチップであって、
気相の流路を有すると共に、気相の流路の底部に液相を溜めるプール部を有する微細加工溝部を備え、
前記微細加工溝部に気液反応用ガスを導入することによって、前記微細加工溝部の前記プール部に毛管力を利用して分散させた溶液と前記気液反応用ガスとを気液反応させ、
前記微細加工溝部に蒸発操作用ガスを導入することによって、前記微細加工溝部の前記プール部に毛管力を利用して分散させた溶液を蒸留、及び／又はこの溶液から溶媒を留去するマイクロチップ。
【請求項１２】
請求項１０又は１１に記載のマイクロチップと、
前記マイクロチップに気相として前記気液反応用ガス及び前記蒸発操作用ガスを導入する気相導入手段と、
前記マイクロチップに液相として溶液を導入する液相導入手段と、を備えるＰＥＴ用標識化合物の製造装置。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【公開番号】特開２０１０−２６０７９９（Ｐ２０１０−２６０７９９Ａ）
【公開日】平成２２年１１月１８日（２０１０．１１．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−１１１４９０（Ｐ２００９−１１１４９０）
【出願日】平成２１年４月３０日（２００９．４．３０）
【出願人】（０００００４１２３）ＪＦＥエンジニアリング株式会社 (1,044)
【出願人】（５９１２４３１０３）財団法人神奈川科学技術アカデミー (271)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年１１月１８日（２０１０．１１．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年４月３０日（２００９．４．３０）
【出願人】（０００００４１２３）ＪＦＥエンジニアリング株式会社 (1,044)
【出願人】（５９１２４３１０３）財団法人神奈川科学技術アカデミー (271)
【Ｆターム（参考）】
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