ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト
ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニストおよびそれらを使用する方法を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なアゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体、医薬組成物、および気道におけるムスカリン性アセチルコリン受容体介在疾患を治療するためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
末梢および中枢神経系のコリン作動性神経から放出されるアセチルコリンは、アセチルコリン受容体の２種類の主要なクラス、すなわちニコチン性アセチルコリン受容体およびムスカリン性アセチルコリン受容体との相互作用を通して多くの異なる生物過程に影響を及ぼす。ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）は、７つの膜貫通ドメインを有するＧタンパク質結合受容体のスーパーファミリーに属する。Ｍ１〜Ｍ５と称される５種類のｍＡＣｈＲのサブタイプがあり、各々は別個の遺伝子の産物である。これらの５種類のサブタイプの各々は、独特な薬理学的特性を示す。ムスカリン性アセチルコリン受容体は、脊椎動物の器官に広範に分布しており、そこで生体機能の多くを媒介する。ムスカリン性受容体は、抑制作用および興奮作用の両方を媒介することができる。例えば、気道にある平滑筋において、Ｍ３ｍＡＣｈＲは、収縮反応を媒介する。その概説として、Ｃａｕｌｆｉｅｌｄ（１９９３ Ｐｈａｒｍａｃ．Ｔｈｅｒ．５８：３１９〜７９）を参照されたい。
【０００３】
肺において、ｍＡＣｈＲは気管および気管支中の平滑筋、粘膜下腺、および副交感神経節に局在してきた。ムスカリン性受容体濃度は、副交感神経節において最も高く、その濃度は、次いで粘膜下腺から気管平滑筋へ、次いで気管支平滑筋へと下がる。ムスカリン性受容体は、肺胞には殆ど存在しない。肺におけるｍＡＣｈＲ発現および機能の概説は、ＦｒｙｅｒおよびＪａｃｏｂｙ（１９９８Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ１５８（５、ｐｔ３）Ｓ１５４−６０）を参照されたい。
【０００４】
ｍＡＣｈＲの３種類のサブタイプ、すなわちＭ１、Ｍ２およびＭ３ｍＡＣｈＲは、肺において重要であると確認されてきた。気道平滑筋上に位置しているＭ３ｍＡＣｈＲは、筋収縮を媒介する。Ｍ３ｍＡＣｈＲの刺激により、刺激性Ｇタンパク質Ｇｑ／１１（Ｇｓ）の結合を介して酵素ホスホリパーゼＣを活性化し、それがホスファチジルイノシトール−４，５−ニリン酸の遊離を引き起こし、収縮性タンパク質のリン酸化をもたらす。Ｍ３ｍＡＣｈＲは、肺の粘膜下腺で見ることもできる。Ｍ３ｍＡＣｈＲのこの集団の刺激は、粘液分泌をもたらす。
【０００５】
Ｍ２ｍＡＣｈＲは、気道平滑筋上のコリン作動性受容体集団の約５０〜８０％を占める。その正確な機能は未知であるが、それらはｃＡＭＰ産生の阻害を介して気道平滑筋のカテコールアミン作動性弛緩を阻害する。神経細胞のＭ２ｍＡＣｈＲは、節後副交感神経上に位置する。通常の生理的状態では、神経細胞のＭ２ｍＡＣｈＲは、副交感神経からのアセチルコリン放出の厳格な管理を可能にする。抑制性Ｍ２ｍＡＣｈＲはまた、いくつかの種の肺における交感神経においても示されてきた。これらの受容体は、ノルアドレナリンの放出を阻害し、したがって肺への交感神経性入力が減少する。
【０００６】
Ｍ１ｍＡＣｈＲは、肺の副交感神経節にあり、そこで神経伝達の増強の機能を果たす。これらの受容体はまた、末梢肺実質にも局在してきたが、実質におけるその機能は未知である。
【０００７】
肺におけるムスカリン性アセチルコリン受容体機能障害は、種々の異なる病態生理学的状態において注目されてきた。特に、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）において、炎症状態が、肺平滑筋に供給されている副交感神経における抑制性Ｍ２ムスカリン性アセチルコリン自己受容体機能の喪失をもたらし、その結果、迷走神経刺激後のアセチルコリン放出の増加を引き起こす（Ｆｒｙｅｒら、１９９９ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ ６４（６〜７）４４９〜５５）。このｍＡＣｈＲ機能障害は、Ｍ３ｍＡＣｈＲの刺激増大により媒介される気道反応性亢進および気道過敏症をもたらす。したがって、効力のあるｍＡＣｈＲアンタゴニストを同定することは、これらのｍＡＣｈＲ介在病態における治療法として有用であろう。
【０００８】
ＣＯＰＤは、慢性気管支炎、慢性細気管支炎および気腫を含めた種々の進行性の健康問題を包含する不正確な用語であり、世界における死亡や疾病の最大原因である。喫煙は、ＣＯＰＤ進行の主要な危険因子であり、米国のみで約５千万人がタバコを吸い、推定３，０００人が毎日この習慣を開始する。その結果、ＣＯＰＤは、２０２０年までに世界的な健康上の負担として上位５位に入ると考えられている。吸入抗コリン剤治療は、現在のところＣＯＰＤの一次治療として「標準」と考えられている（Ｐａｕｗｅｌｓら、２００１Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．１６３：１２５６〜１２７６）。
【０００９】
気道反応性亢進疾患の治療のための抗コリン剤治療の使用を支持する大規模な一連の証拠にも関わらず、診療所において肺の適応症のために使用できる抗コリン化合物は比較的少ない。さらに具体的には、米国では、臭化イプラトロピウム（アルブテロールと組み合わせたＡｔｒｏｖｅｎｔ（著作権）およびＣｏｍｂｉｖｅｎｔ（著作権））は、現在のところ気道反応性亢進疾患の治療のための唯一の販売されている吸入抗コリン作用薬である。この化合物は、効力のある抗ムスカリン作用薬であるが、短時間作用性で、したがってＣＯＰＤ患者に緩和をもたらすためには毎日４回も投与しなくてはいけない。ヨーロッパおよびアジアでは、長時間作用性抗コリン作用性の臭化チオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（著作権））が最近承認されたが、この製品は現在米国では入手できない。したがって、喘息およびＣＯＰＤなどの気道反応性亢進疾患の治療のために、長時間作用性であり、１日１回の投与ができる、ｍＡＣｈＲで遮断をもたらすことができる新規な化合物への必要性が存在する。
【００１０】
ｍＡＣｈＲは体全体に広範に分布しているため、抗コリン作用薬を気道に局部的および／または局所的に適用することができることは、より低い用量の薬物の使用を可能にするであろうため、特に有利である。さらに、長時間作用性を有し、特に受容体または肺において保持される局所作用薬物を設計できることによって、全身性抗コリン作用薬の使用において見られる場合がある好ましくない副作用を回避することができるであろう。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、アセチルコリンがムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）に結合する、ｍＡＣｈＲ介在疾患を治療するための方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与する工程を含む、方法を提供する。
【００１２】
本発明はまた、アセチルコリンのその受容体への結合の阻害を必要としている哺乳動物において、アセチルコリンのその受容体への結合を阻害する方法であって、前述の哺乳動物に式（Ｉ）の化合物の有効量を投与する工程を含む、方法を提供する。
【００１３】
本発明はまた、式（Ｉ）の新規な化合物、ならびに式（Ｉ）の化合物、および医薬担体または希釈剤を含む医薬組成物も提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明において有用な式（Ｉ）の化合物は、構造式：
【００１５】
【化１】
（Ｉ）
により表され、
式中、
Ｙは、ＯＨまたはＣＮであり、
Ｒ１は、Ｃ１〜１５アルキル、シアノ置換Ｃ１〜１５アルキル、ハロ置換Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ１〜１５アルキルシクロアルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、ヒドロキシ置換Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルキルアリール、Ｃ２〜１５アルキルヘテロアリール、（ＣＲ７Ｒ７）ｑＯＣ（Ｏ）Ｒａ、および（ＣＲ７Ｒ７）ｑＯＲｃからなる群から選択され、あるいは
Ｒ１は、
【００１６】
【化２】
（式中、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、アリール、Ｃ１〜４アルキルアリール、シアノ、ニトロ、（ＣＲ７Ｒ７）ｐＯＲｂからなる群から選択され、またはＲ４およびＲ５は一緒になって、５〜６員の飽和または不飽和環を形成してもよく（アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアルキル基、複素環基、複素環アルキル基は所望により置換されていてもよい）、
Ｒ６は、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
ｍは、１〜１５の値を持つ整数である）
であり、
Ｒ２およびＲ３は、独立して、その部分の全てが所望により置換されていてもよい、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒａは、その部分の全てが所望により置換されていてもよい、水素、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ１〜１５アルコキシおよびアリールからなる群から選択され、
Ｒｃは、その部分の全てが所望により置換されていてもよい、水素、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ１〜１５アルコキシ、複素環およびＣ１〜１５アルキル複素環部分からなる群から選択され、
ｔは、０または１〜５の値を持つ整数であり、
ｐは、０または１〜４の値を持つ整数であり、
ｑは、１〜５の値を持つ整数であり、
Ｒｂは、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｘ−は、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、水酸化イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、酢酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、フマル酸イオン、クエン酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、マンデル酸イオン、メタンスルホン酸イオンおよびｐ−トルエンスルホン酸イオンなどの生理学的に許容できる陰イオンである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明は、新規なアゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタン化合物、医薬組成物、それらの調製方法、およびｍＡＣｈＲ介在疾患の治療におけるその使用に関する。
【００１８】
本発明の好ましい一実施形態において、この化合物は、本明細書において下記の式（Ｉ）：
【００１９】
【化３】
であり、
式中、
Ｙは、ＯＨまたはＣＮであり、
Ｒ１は、Ｃ７〜１２アルキルおよび（ＣＲ７Ｒ７）ｑＯＣ（Ｏ）Ｒａからなる群から選択され、
またはＲ１は、
【００２０】
【化４】
（式中、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ、シアノ、ニトロからなる群から選択され、またはＲ４およびＲ５は一緒になって、６員の飽和環を形成してもよく、
Ｒ６は水素であり、
ｍは１〜５の値を持つ整数である）
であり、
Ｒ２およびＲ３は、独立して、その部分の全てが所望により置換されていてもよい、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒａは、所望により置換されていてもよいアリールであり、
ｔは、０または１〜５の値を持つ整数であり、
ｑは、１〜５の値を持つ整数であり、
Ｘ−は、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、水酸化イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、酢酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、フマル酸イオン、クエン酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、マンデル酸イオン、メタンスルホン酸イオンおよびｐ−トルエンスルホン酸イオンなどの生理学的に許容できる陰イオンである。
【００２１】
アリール、ヘテロアリール、および複素環を含有する部分の全ては、本明細書で下記に記載されているように、所望により置換されていてもよい。
【００２２】
本明細書において使用される場合、「アリール、ヘテロアリール、および複素環を含有する部分」という用語は、環およびアルキルの両方、または含まれる場合は、アリール環、アリールアルキル環、およびアリールアルケニル環などのアルケニル環を示す。「部分」および「環」という用語は、全体を通して互換的に使用し得る。
【００２３】
本明細書で使用する場合、「所望により置換されていてもよい」は、特に定義されない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１〜１０アルキル；メトキシまたはエトキシなどのＣ１〜１０アルコキシ；メチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニルなどのＳ（Ｏ）ｍ’Ｃ１〜１０アルキル（式中、ｍ’は０、１または２である）；アミノ、ＮＲ１０Ｒ１１基におけるような一置換および二置換アミノ；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９；Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１；Ｃ（Ｏ）ＯＨ；Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１；ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはｔ−ブチルなどのＣ１〜１０アルキル；ＣＦ３などのハロ置換Ｃ１〜１０アルキル；フェニルなどの所望により置換されたアリール、またはベンジルもしくはフェネチルなどの所望により置換されたアリールアルキル、所望により置換された複素環、所望により置換された複素環アルキル、所望により置換されたヘテロアリール、所望により置換されたヘテロアリールアルキル（これらのアリール、ヘテロアリール、または複素環部分は、ハロゲンで１〜２回置換されていてもよい）；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ１〜１０アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍ’Ｃ１〜１０アルキル；アミノ、ＮＲ１０Ｒ１１基におけるなどの一置換および二置換アルキルアミノ；Ｃ１〜１０アルキル、またはＣＦ３などのハロ置換Ｃ１〜１０アルキルなどの基を意味する。
【００２４】
下記の用語は、本明細書で使用する場合、下記を意味する。
・「ハロ」−全てのハロゲン、すなわちクロロ、フルオロ、ブロモおよびヨード。
・「Ｃ１〜１０アルキル」または「アルキル」−鎖長を別段限定しない限り、それだけに限らないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどを含めた、１〜１０個の炭素原子の直鎖および分枝鎖部分の両方。
・「シクロアルキル」は、それだけに限らないが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含めた、環部分、好ましくは３〜８個の炭素の環部分を意味するように本明細書において使用される。
・「アルケニル」は、どのような場合でも、鎖長をそれだけに限定しない限り、それだけに限らないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどを含めた、２〜１０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖部分を意味するように本明細書において使用される。
・「アリール」−フェニルおよびナフチル。
・「ヘテロアリール」（それのみで、あるいは「ヘテロアリールオキシ」、または「ヘテロアリールアルキル」などの任意の組合せで）−それだけに限らないが、ピロール、ピラゾール、フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イミダゾール、インドールまたはベンズイミダゾールなどの、１個もしくは複数の環が、Ｎ、ＯまたはＳからなる群から選択される１個もしくは複数のヘテロ原子を含有する５〜１０員の芳香環系。
・「複素環」（それのみで、あるいは「複素環アルキル」などの任意の組合せで）−これらに限定されないがピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、チオモルホリン、またはイミダゾリジンなどの、１個もしくは複数の環が、Ｎ、Ｏ、またはＳからなる群から選択される１個もしくは複数のヘテロ原子を含有する、飽和または部分不飽和の４〜１０員環系。さらに、硫黄はスルホンまたはスルホキシドに所望により酸化されていてもよい。
・「アリールアルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「複素環アルキル」は、別段の指示がない限り、これも本明細書において定義したアリール、ヘテロアリールまたは複素環部分に結合した、上記で定義したＣ１〜１０アルキルを意味するように本明細書において使用される。
・「スルフィニル」−対応する硫化物の酸化物Ｓ（Ｏ）。「チオ」という用語は、硫化物を示し、「スルホニル」と言う用語は、完全酸化したＳ（Ｏ）２部分を示す。
・「２つのＲ１部分（または２つのＹ部分）は一緒になって、５または６員の飽和または不飽和環を形成してもよい」は、ナフタレンなどの芳香環系の形成、あるいはＣ６シクロアルケニル、すなわちヘキセンなどの６員の部分飽和または不飽和環、またはシクロペンテンなどのＣ５シクロアルケニル部分に結合しているフェニル部分を意味するように本明細書において使用される。
【００２５】
本発明の実例には、
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−（２−フェニルエチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド
１−エチル−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−ノニル−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［２−（メチルオキシ）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［４−（フェニルオキシ）ブチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛３−［（フェニルメチル）オキシ］プロピル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−（｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［２−（フェニルオキシ）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド
１−ヘキシル−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］ブチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド
１−（シクロヘキシルメチル）−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［２−（｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド
１−｛３−［（４−ブロモフェニル）オキシ］プロピル｝−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルカルボニル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛３−［（４−ニトロフェニル）オキシ］プロピル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛３−［（２−ヒドロキシフェニル）オキシ］プロピル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［３−（２−ナフタレニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド
１−｛３−［（３−クロロフェニル）オキシ］プロピル｝−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド
１−（５−ヘキセン−１−イル）−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−（６−ヒドロキシヘキシル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−（フェニルメチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−エチル−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−［３−（メチルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−ヘキシル−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−（２−ヒドロキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−（シクロヘキシルメチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−［２−（１Ｈ−インドール−２−イル）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−（３−シアノプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド
が含まれる。
【００２６】
調製方法
式（Ｉ）の化合物は、合成手順を適用することによって得ることができ、そのいくつかを下記のスキームにおいて例示する。このスキームにおいて提供される合成は、種々の異なるＲ１、Ｒ２およびＲ３基を有する式（Ｉ）の化合物を生成するために適用することができ、これらの基は、適切に保護された置換基を用いることにより反応し、本明細書において概説する反応と適合性を保つ。そのような場合、その後の脱保護によって、全体的に開示された性質の化合物を次いでもたらす。このスキームを式（Ｉ）の化合物についてのみ示すが、これは例示の目的のためだけである。
【００２７】
スキーム１に示されているように、所望の式（Ｉ）の化合物は、エチル１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−カルボキシレート１から、（アルコールでは）２つ、または（ＣＮでは）３つの合成工程において調製することができる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９１、ｐｐ１２４５〜４６におけるように調製）。テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中での、エステル１と、グリニャール試薬または有機リチウム誘導体などの有機金属反応剤との縮合は、式（Ｉ）の第３級アルコール２（Ｒ１＝存在しない）の形成をもたらした。化合物２のＴＭＳＣＮおよびＡｌＣｌ３によるシアノ化によって、式（Ｉ）のシアノ化合物３（Ｒ１＝存在しない）がもたらされた。クロロホルムまたはアセトニトリルなどの有機溶媒中での、化合物２および３の、適切なハロゲン化アルキルによるさらなるＮ−アルキル化によって、各々式（Ｉ）の化合物４および５が生じる。
【００２８】
【化５】
試薬および条件：ａ）Ｒ２Ｍ、次いでＲ３Ｍ、ＴＨＦ、ｂ）ＡｌＣｌ３、ＴＭＳＣＮ、ＤＣＥ、８５℃、ｃ）Ｒ１Ｘ、ＡＣＮ、ＣＨＣｌ３、６０℃。
【００２９】
合成の実施例
単に例示であり、本発明の範囲を限定するものとしては解釈されない下記の実施例を参照することによって、本発明をここで説明する。全ての温度は℃で表示する。薄層クロマトグラフィー（ｔ．ｌ．ｃ．）はシリカ上で、カラムクロマトグラフィーはシリカ上で行った（フラッシュカラムクロマトグラフィーは、特に断りのない限りＭｅｒｃｋ９３８５を使用）。
【００３０】
下記は、ＬＣ−ＭＳの実験条件である。
ＬＣ−ＭＳ実験条件
液体クロマトグラフ
システム：ＳＣＬ−１０Ａコントローラーおよびデュアル紫外吸光検出器を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣシステム
オートサンプラー：Ｖａｌｃｏ６ポートインジェクターを備えたＬｅａｐ ＣＴＣ
カラム：Ａｑｕａｓｉｌ／Ａｑｕａｓｉｌ（Ｃ１８ ４０×１ｍｍ）
注入容量（μＬ）：２．０
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ、０．０２％ＴＦＡ
溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ、０．０１８％ＴＦＡ
グラジエント：直線
チャネルＡ：ＵＶ２１４ｎｍ
チャネルＢ：ＥＬＳ
工程 時間（分） 持続時間（分） 流量（μＬ／分） 溶液Ａ 溶液Ｂ
０ ０．００ ０．００ ３００．００ ９５．００ ５．００
１ ０．００ ０．０１ ３００．００ ９５．００ ５．００
２ ０．０１ ３．２０ ３００．００ １０．００ ９０．００
３ ３．２１ １．００ ３００．００ １０．００ ９０．００
４ ４．２１ ０．１０ ３００．００ ９５．００ ５．００
５ ４．３１ ０．４０ ３００．００ ９５．００ ５．００
質量分析計：ＰＥ Ｓｃｉｅｘ Ｓｉｎｇｌｅ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＬＣ／ＭＳ ＡＰＩ−１５０
極性：正
取得モード：プロファイル
Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣは、下記の条件下で行った。
・カラム：７５×３３ｍｍＩ．Ｄ．、Ｓ−５μｍ、１２ｎｍ
・流量：３０ｍｌ／分
・注入容量：０．８００ｍＬ
・室温
・溶媒Ａ：水
・溶媒Ｂ：アセトニトリル
本明細書において使用した全ての溶媒は、入手可能もののうち最も純度が高いもので、全ての反応は別段の指示がない限り、無水条件下、空気雰囲気下で行う。
【実施例１】
【００３１】
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドの調製
１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル（ジフェニル）メタノール
エチル１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−カルボキシレート（４ｇ、２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、Ａｒ下で−３０℃に予冷したフェニルリチウム溶液（７０％シクロヘキサン／３０％ジエチルエーテル中に１．５Ｍ、６３．１ｍＬ、９４．６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物をＲＴに温め、１６時間撹拌した。反応物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。混合した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し減圧下で濃縮した。粉砕（ジエチルエーテル）によって、表題化合物（３．５９５ｇ、５４％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ２８０（ＭＨ）＋Ｒｔ（１．５６分）。
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド
ＨＰＬＣ精製による塩形成の基本手順
１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル（ジフェニル）メタノール（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（４ｍＬ）溶液に、２−ブロモエチルフェニルメチルエーテル（０．０４ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を６０℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をＤＭＳＯ２．５ｍＬに溶解し、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡを含有しない）で精製し、表題化合物（３２ｍｇ、３６％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４１４（Ｍ＋）Ｒｔ（１．９２分）。
【実施例２】
【００３２】
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−（２−フェニルエチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドの調製
ＨＰＬＣ精製を行わない塩形成の基本手順
１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル（ジフェニル）メタノール（３０．５ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）の２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（２．５ｍＬ）溶液に、（２−ブロモエチル）ベンゼン（０．０３ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を６０℃で１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却した。酢酸エチルによる粉砕によって、固体が溶液から析出した。この固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、表題化合物（３６．４ｍｇ、７２％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３８４（Ｍ＋）Ｒｔ（１．８７分）。
【実施例３】
【００３３】
１−エチル−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドの調製
実施例２において概説した基本手順に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（２．５ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル（ジフェニル）メタノール（３１．３ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）およびブロモエタン（０．０３ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（２８．４ｍｇ、６５％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３０８（Ｍ＋）Ｒｔ（１．４９分）。
【実施例４】
【００３４】
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−ノニル−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドの調製
実施例２において概説した基本手順に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（２．５ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル（ジフェニル）メタノール（２９．３ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）および１−ブロモノナン（０．０４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（３１．５ｍｇ、６２％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４０７（Ｍ＋）Ｒｔ（２．２３分）。
【実施例５】
【００３５】
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［２−（メチルオキシ）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドの調製
実施例１において概説した基本手順に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（２．５ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル（ジフェニル）メタノール（３０．８ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−（メチルオキシ）エタン（０．０３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（１１．１ｍｇ、２４％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３３８（Ｍ＋）Ｒｔ（１．６４分）。
【実施例６】
【００３６】
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［４−（フェニルオキシ）ブチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドの調製
実施例２において概説した基本手順に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（２．５ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル（ジフェニル）メタノール（３１．８ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）および４−ブロモブチルフェニルエーテル（４４．３ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（３８．７ｍｇ、６７％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４２８（Ｍ＋）Ｒｔ（１．９８分）。
【実施例７】
【００３７】
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛３−［（フェニルメチル）オキシ］プロピル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドの調製
実施例２において概説した基本手順に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（２．５ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル（ジフェニル）メタノール（３０．４ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロピルフェニルメチルエーテル（０．０３ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（２９．１ｍｇ、５３％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４２８（Ｍ＋）Ｒｔ（１．９３分）。
【実施例８】
【００３８】
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−（｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドの調製
実施例２において概説した基本手順に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（２．５ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル（ジフェニル）メタノール（２９．９ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）および４−（ブロモメチル）フェニルトリフルオロメチルエーテル（５１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（４１．３ｍｇ、７２％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４５４（Ｍ＋）Ｒｔ（１．９５分）。
【実施例９】
【００３９】
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［２−（フェニルオキシ）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドの調製
実施例２において概説した基本手順に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（２．５ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル（ジフェニル）メタノール（３０．８ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）および２−ブロモエチルフェニルエーテル（３５．７ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（３３．１ｍｇ、６２％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４００（Ｍ＋）Ｒｔ（１．８６分）。
【実施例１０】
【００４０】
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−メチル−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドの調製
実施例２において概説した基本手順に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（２．５ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル（ジフェニル）メタノール（３０．０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）およびブロモメタン（０．０９ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（２６．３ｍｇ、６５％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ２９４（Ｍ＋）Ｒｔ（１．３０分）。
【実施例１１】
【００４１】
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］ブチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドの調製
実施例１において概説した基本手順に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（２．５ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル（ジフェニル）メタノール（３３．１ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）および４−ブロモブチルフェニルメチルエーテル（０．０４ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（４．５ｍｇ、７％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４４２（Ｍ＋）Ｒｔ（２．０１分）。
【実施例１２】
【００４２】
１−（シクロヘキシルメチル）−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドの調製
実施例１において概説した基本手順に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（２．５ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル（ジフェニル）メタノール（３３．０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）および（ブロモメチル）シクロヘキサン（０．０３ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（７ｍｇ、１３％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３７６（Ｍ＋）Ｒｔ（１．９０分）。
【実施例１３】
【００４３】
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［２−（｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドの調製
２−（｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）エタノール
エチレングリコール（０．０８４ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮａＨ（３８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、油中に９５％）に加えた。３−（クロロメチル）フェニルメチルエーテル（０．２１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を反応物に加え、残渣の３−（クロロメチル）フェニルメチルエーテルを、さらなるＴＨＦ（１ｍＬ）と共に反応チューブに移した。次いで、（Ｂｕ）４ＮＩ（５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃で１８時間、次いでｒｔで４時間加熱した。Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）を加え、層をピペットによって分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１×１ｍＬ）で抽出し、混合した有機層を濃縮した。粗生成物を、５ｍＬ／分（１０ｍＬ）、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（１１４ｍｇ、４２％）を得た。生成物をＣＤＣｌ３中の１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）によって特性決定した。
【００４４】
１−｛［（２−ブロモエチル）オキシ］メチル｝−３−（メチルオキシ）ベンゼン
Ｎ−ブロモスクシンイミド（２７２ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）溶液を、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の樹脂結合トリフェニルホスフィン（５１０ｍｇ、１．５３ｍ当量、Ｆｌｕｋａ社製）に加え、反応物をｒｔで１０分間撹拌した。２−（｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）エタノール（１１４ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液を反応物に加え、残渣のアルコールをさらなるＤＣＭ（１．５ｍＬ）と共に移した。反応バイアルに蓋をし、アルミ箔で覆い、ｒｔで２０時間撹拌した。反応物を、以下の１０ｍＬ画分（ＤＣＭ（画分１）、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（画分２）、および５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（画分３））で溶離するＳＰＥカートリッジ（５ｇシリカ）を通して濾過し、表題化合物（１６０ｍｇ、表題化合物および不純物）を得た。生成物をＣＤＣｌ３中の１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）によって特性決定した。化合物の純度は次の反応を行うのに十分良好であった。
【００４５】
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［２−（｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド
実施例２において概説した基本手順に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（２．５ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル（ジフェニル）メタノール（３３．０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）および１−｛［（２−ブロモエチル）オキシ］メチル｝−３−（メチルオキシ）ベンゼン（４２．５ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（２２．８ｍｇ、３７％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４４４（Ｍ＋）Ｒｔ（１．９６分）。
【実施例１４】
【００４６】
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドの調製
実施例２において概説した基本手順に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（２．５ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル（ジフェニル）メタノール（３１．５ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）および４−ブロモフェニル３−ブロモプロピルエーテル（４６．１ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（３５．７ｍｇ、５５％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４９２（Ｍ＋）Ｒｔ（１．９４分）。
【実施例１５】
【００４７】
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルカルボニル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドの調製
実施例１において概説した基本手順に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（２．５ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル（ジフェニル）メタノール（３２．２ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）およびメチル４−（ブロモメチル）安息香酸（０．０３ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（４ｍｇ、７％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４２８（Ｍ＋）Ｒｔ（１．６９分）。
【実施例１６】
【００４８】
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛３−［（４−ニトロフェニル）オキシ］プロピル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドの調製
実施例２において概説した基本手順に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（２．５ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル（ジフェニル）メタノール（３３．２ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼン（４５．９ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（３２．７ｍｇ、５１％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４５９（Ｍ＋）Ｒｔ（１．８３分）。
【実施例１７】
【００４９】
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛３−［（２−ヒドロキシフェニル）オキシ］プロピル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドの調製
実施例２において概説した基本手順に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（２．５ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル（ジフェニル）メタノール（３０．９ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）および２−［（３−ブロモプロピル）オキシ］フェノール（４７．９ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（２０．９ｍｇ、３７％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４３０（Ｍ＋）Ｒｔ（１．７０分）。
【実施例１８】
【００５０】
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［３−（２−ナフタレニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドの調製
実施例２において概説した基本手順に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（２．５ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル（ジフェニル）メタノール（３１．５ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）および２−［（３−ブロモプロピル）オキシ］ナフタレン（４５．５ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（４７．５ｍｇ、７７％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４６４（Ｍ＋）Ｒｔ（２．０分）。
【実施例１９】
【００５１】
１−｛３−［（３−クロロフェニル）オキシ］プロピル｝−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドの調製
実施例２において概説した基本手順に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（２．５ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル（ジフェニル）メタノール（３１．９ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロピル３−クロロフェニルエーテル（５０．６ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（２８．７ｍｇ、４８％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４４８（Ｍ＋）Ｒｔ（２．０分）。
【実施例２０】
【００５２】
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドの調製
実施例１において概説した基本手順に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（２．５ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル（ジフェニル）メタノール（２９．３ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）および３−（ブロモメチル）フェニルメチルエーテル（０．０３ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（５ｍｇ、１０％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４００（Ｍ＋）Ｒｔ（１．７２分）。
【実施例２１】
【００５３】
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドの調製
実施例２において概説した基本手順に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（２．５ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル（ジフェニル）メタノール（２９．７ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）および３−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−インドール（４０．５ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（３７．０ｍｇ、６９％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４２３（Ｍ＋）Ｒｔ（１．８２分）。
【実施例２２】
【００５４】
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−（６−ヒドロキシヘキシル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドの調製
実施例１において概説した基本手順に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（２．５ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル（ジフェニル）メタノール（３２．０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）および６−ブロモ−１−ヘキサノール（０．０３ｍＬ、０．２４８ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（３ｍｇ、６％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３８０（Ｍ＋）Ｒｔ（１．６４分）。
【実施例２３】
【００５５】
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドの調製
実施例２において概説した基本手順に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル（ジフェニル）メタノール（０．２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロピルフェニルエーテル（０．１７ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（２５５ｍｇ、６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５（ｍ，４Ｈ）、７．３５（ｍ，３Ｈ）、７．３〜７．２（ｍ，４Ｈ）、６．９（ｍ，４Ｈ）、４．０７（ｍ，３Ｈ）、３．８〜３．７（ｍ，２Ｈ）、３．６２（ｍ，５Ｈ）、３．６〜２．５（ｍ，２Ｈ）、２．４〜２．３（ｍ，２Ｈ）、２．３〜２．１（ｍ，５Ｈ）。
【実施例２４】
【００５６】
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−（フェニルメチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドの調製
１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル（ジフェニル）アセトニトリルの調製
１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル（ジフェニル）メタノール（０．９０６ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（４８ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に、ＡｌＣｌ３（２．０２８ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１０分間撹拌し、次いでＴＭＳＣＮ（２．０４ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を密封し、８５℃に一晩加熱した。反応混合物を、Ｋ２ＣＯ３（飽和水性）（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を含有する分液漏斗に注いだ。ＥｔＯＡｃによる抽出（３×２００ｍＬ）を行った。混合した有機化合物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶解し、ギルソン分取ＨＰＬＣ（ｗ／０．１％ＴＦＡ）で精製した。混合した画分を真空下で濃縮し、ＣＨ３ＣＮを除去した。得られた水層を、５ＮのＮａＯＨでｐＨ＝１２に塩基性化し、次いでＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。混合した画分をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、表題化合物（０．５３ｇ、５６．７％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ２８９（Ｍ−Ｈ）＋Ｒｔ（１．４３分）。
【００５７】
ＨＰＬＣ精製による塩形成の基本手順
１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル（ジフェニル）アセトニトリル（０．０４４ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）の２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（３．５ｍＬ）溶液に、（ブロモメチル）ベンゼン（０．０３０ｍＬ、０．２５２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を６０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶解し、ギルソン分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡを含有しない）で精製し、表題化合物（０．０４１７ｇ、５９．６％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４５１（Ｍ＋）Ｒｔ（１．２０分）。
【実施例２５】
【００５８】
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドの調製
実施例２４において概説した基本手順に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（３．５ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル（ジフェニル）アセトニトリル（０．０４４ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）および２−ブロモエチルフェニルメチルエーテル（０．０４０ｍＬ、０．２５３ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０２８１ｇ、３７．０％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４２３（Ｍ＋）Ｒｔ（２．０２分）。
【実施例２６】
【００５９】
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−エチル−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドの調製
実施例２４において概説した基本手順に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（３．５ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル（ジフェニル）アセトニトリル（０．０４４ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）およびブロモエタン（０．０２０ｍＬ、０．２６８ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０１７８ｇ、２９．７％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３１７（Ｍ＋）Ｒｔ（１．５３分）。
【実施例２７】
【００６０】
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−［３−（メチルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドの調製
実施例２４において概説した基本手順に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（３．５ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル（ジフェニル）アセトニトリル（０．０４４ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロピルメチルエーテル（０．０３５ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０２７７ｇ、４１．３％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３６１（Ｍ＋）Ｒｔ（１．５８分）。
【実施例２８】
【００６１】
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドの調製
実施例２４において概説した基本手順に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（３．５ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル（ジフェニル）アセトニトリル（０．０４４ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）および（３−ブロモプロピル）ベンゼン（０．０３５ｍＬ、０．２３０ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０３２８ｇ、４４．３％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４０７（Ｍ＋）Ｒｔ（１．８２分）。
【実施例２９】
【００６２】
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−ヘキシル−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドの調製
実施例２４において概説した基本手順に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（３．５ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル（ジフェニル）アセトニトリル（０．０４４ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）および１−ブロモヘキサン（０．０３５ｍＬ、０．２４９ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０３０６ｇ、４４．３％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３７３（Ｍ＋）Ｒｔ（１．８３分）。
【実施例３０】
【００６３】
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−（２−ヒドロキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドの調製
実施例２４において概説した基本手順に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（３．５ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル（ジフェニル）アセトニトリル（０．０４４ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−１−プロパノール（０．０２０ｍＬ、０．２８２ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０１９６ｇ、３１．１％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３３３（Ｍ＋）Ｒｔ（１．４３分）。
【実施例３１】
【００６４】
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−（シクロヘキシルメチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドの調製
実施例２４において概説した基本手順に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（３．５ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル（ジフェニル）アセトニトリル（０．０４４ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）および（ブロモメチル）シクロヘキサン（０．０３０ｍＬ、０．２１５ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０１７２ｇ、２４．２％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３８５（Ｍ＋）Ｒｔ（１．８２分）。
【実施例３２】
【００６５】
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−［２−（１Ｈ−インドール−２−イル）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドの調製
実施例２４において概説した基本手順に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（３．５ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル（ジフェニル）アセトニトリル（０．０４４ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）および２−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−インドール（０．０４９４ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０３４０ｇ、４３．４％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４３２（Ｍ＋）Ｒｔ（１．９４分）。
【実施例３３】
【００６６】
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−（３−シアノプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドの調製
実施例２４において概説した基本手順に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（３．５ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル（ジフェニル）アセトニトリル（０．０４４ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）および４−ブロモブタンニトリル（０．０２５ｍＬ、０．２５２ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０３６０ｇ、５４．１％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３５６（Ｍ＋）Ｒｔ（１．５７分）。
【実施例３４】
【００６７】
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドの調製
実施例２４において概説した基本手順に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル（ジフェニル）アセトニトリル（０．１９ｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロピルフェニルエーテル（０．１７ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．１４６ｇ、４５％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４２３（Ｍ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５（ｍ，４Ｈ）、δ７．３５（ｍ，３Ｈ）、δ７．３〜７．２（ｍ，４Ｈ）、δ６．９（ｍ，４Ｈ）、δ４．０７（ｍ，３Ｈ）、３．８〜３．７（ｍ，２Ｈ）、δ３．６２（ｍ，５Ｈ）、δ３．６〜２．５（ｍ，２Ｈ）、δ２．４〜２．３（ｍ，２Ｈ）、δ２．３〜２．１（ｍ，５Ｈ）。
【００６８】
略語
Ａｒ アルゴン
ＤＣＥ １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＩ−ＭＳ エレクトロスプレーイオン化−質量分析法
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
ＬＣ 液体クロマトグラフィー
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ＭＳ 質量分析法
ＮＭＲ 核磁気共鳴
Ｒｔ 保持時間
ｒｔ 室温
ＳＰＥ 固相抽出
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
【００６９】
生物学的例
Ｍ３ｍＡＣｈＲにおける本発明の化合物の阻害作用を、下記のｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏの機能アッセイによって決定する。
【００７０】
カルシウム動員による受容体活性阻害の分析
以前に記述されたように（Ｈ．Ｍ．Ｓａｒａｕらによる１９９９．Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５６、６５７〜６６３）、ＣＨＯ細胞で発現しているｍＡＣｈＲの刺激を、受容体活性化カルシウム動員をモニターすることにより分析した。Ｍ３ｍＡＣｈＲを安定的に発現しているＣＨＯ細胞を、９６ウェルブラックウォール／クリアボトムプレートに蒔いた。１８〜２４時間後に、培地を吸引し、１００μｌの負荷培地（アール塩、０．１％ＲＩＡグレードＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ社製、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ ＭＯ）、および４μＭのＦｌｕｏ−３−アセトキシメチルエステル蛍光指示色素（Ｆｌｕｏ−３ＡＭ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ社製、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）を添加したＥＭＥＭ）と交換し、３７℃で１時間インキュベートした。次いで、色素を含有する培地を吸引し、新鮮な培地（Ｆｌｕｏ−３ＡＭを含有しない）と交換し、細胞を１０分間３７℃でインキュベートした。次いで、細胞を３回洗浄し、アッセイ緩衝液（０．１％ゼラチン（Ｓｉｇｍａ社製）、１２０ｍＭのＮａＣｌ、４．６ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、２５ｍＭのＮａＨＣＯ３、１．０ｍＭのＣａＣｌ２、１．１ｍＭのＭｇＣｌ２、１１ｍＭのグルコース、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４））１００μｌ中において１０分間３７℃でインキュベートした。化合物（このアッセイにおいて最終で１×１０−１１〜１×１０−５Ｍ）５０μｌを加え、プレートを１０分間３７℃でインキュベートした。次いで、プレートを蛍光灯強度プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ社製）中に置き、そこで色素負荷した細胞を６ワットのアルゴンレーザーからの励起光（４８８ｎｍ）に曝した。０．１％ＢＳＡを含有する緩衝液中で調製したアセチルコリン（０．１〜１０ｎＭ最終）５０μｌを５０μｌ／秒の速度で添加することによって、細胞を活性化した。細胞質カルシウム濃度の変化としてモニターされるカルシウム動員は、５６６ｎｍの発光強度の変化として測定した。発光強度の変化は、細胞質カルシウム濃度に直接関連している。全ての９６ウェルからの放出された蛍光を、冷却ＣＣＤカメラを使用して同時に測定する。データポイントを毎秒回収する。次いでこのデータを、ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭソフトウェアを使用してプロットし、分析した。
【００７１】
メタコリン誘発性気管支収縮−効力および作用持続時間
メタコリンに対する気道の反応性を、覚醒無拘束のＢａｌｂ Ｃマウス（各群ｎ＝６）において決定した。気圧プレチスモグラフィーを用いて、メタコリンによる気管支攻撃の間に起こる気道抵抗の変化との相関性を示す、単位がない測定値である、肺気流抵抗（Ｐｅｎｈ）を測定した（２）。マウスを、ビヒクル（１０％ＤＭＳＯ）５０μｌ中の化合物５０μｌ（０．００３〜１０μｇ／マウス）の鼻腔内（ｉ．ｎ．）投与により前処理し、次いで薬物投与後にプレチスモグラフィーのチャンバー内に所与の時間入れた（１５分〜９６時間）。効力を決定するために、所与の薬物への用量反応を行い、全ての測定を、ｉ．ｎ．薬物投与後１５分で行った。作用持続時間決定には、ｉ．ｎ．薬物投与後１５分〜９６時間のいずれかで測定を行った。
【００７２】
チャンバー内で一度、ベースラインのＰｅｎｈ測定を５分間行う前に、マウスを１０分間平衡化させた。次いで、マウスをメタコリン（１０ｍｇ／ｍｌ）のエアゾールに２分間曝した。メタコリンエアゾールの開始時点から始め、その後５分間続けて、連続７分間Ｐｅｎｈを記録した。各マウスのデータを、ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭソフトウェアを使用して分析し、プロットした。この実験は、投与した化合物の作用時間の決定を可能にする。
【００７３】
本化合物は、それだけに限らないが、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性呼吸閉塞、肺線維症、肺気腫、およびアレルギー性鼻炎などの気道障害が挙げられる種々の適応症を治療するのに有用である。
【００７４】
摘出モルモット気管における効力および作用持続時間の評価
成熟した雄性ハートレイ系（Ｈａｒｔｅｌｙ）モルモット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒｈ社、Ｒａｌｅｉｇｈ、ＮＣ、４００〜６００グラム）から気管を除去し、改変したＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ溶液中に入れた。溶液の組成（ｍＭ）は、ＮａＣｌが１１３．０、ＫＣｌが４．８、ＣａＣｌ２が２．５、ＫＨ２ＰＯ４が１．２、ＭｇＳＯ４が１．２、ＮａＨＣＯ３が２５．０およびデキストロースが１１．０であり、これに９５％のＯ２、５％のＣＯ２のガスを供給し、３７℃に維持した。各気管の接着した組織を落とし、長手方向に切開した。綿が先端に付いたアプリケーターで管腔側を軽くこすることによって上皮を除去した。個々の条片を、概ね２軟骨輪の幅で切断し、Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ溶液を含有し、Ｇｒａｓｓ ＦＴ０３Ｃ力−変位変換器に連結した１０ｍｌのウォータージャケット付きオルガンバス内に、絹縫合糸によって懸垂した。Ａｐｐｌｅ Ｇ４コンピュータ上で作動するＭＰ１００ＷＳ／Ａｃｋｎｏｗｌｅｄｇｅデータ収集システム（ＢＩＯＰＡＣ Ｓｙｓｔｅｍｓ社製、Ｇｏｌｅｔａ、ＣＡ、ｗｗｗ．ｂｉｏｐａｃ．ｃｏｍ）によって、力学応答を等尺的に記録した。１．５ｇの静止張力下で組織を平衡化し、長さ−張力評価によって最適であると決定し、Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ溶液で１５分毎に１時間洗浄した。平衡期間の後、肺の組織をプラトーに達するまで１０μＭカルバコールで収縮させ、これをデータ分析のための参照収縮とした。次いで、ベースラインの緊張度に達するまで、組織を１時間に亘り１５分毎にすすいだ。次いで、実験を開始する前に調製物を少なくとも３０分間放置した。
【００７５】
１ｎＭで開始して、半対数増加でのカルバコールの累積添加によって濃度反応曲線を得た（Ｖａｎ Ｒｏｓｓｕｍ、１９６３、Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．、１４３：２９９）。次のカルバコール濃度を加える前に、各濃度において、反応がプラトーに達するまで、調製物と接触させた。カルバコールの累積的濃度反応曲線が生じる前に３０分間、対の組織をｍＡＣｈＲアンタゴニスト化合物またはビヒクルに曝した。全てのデータを、平均±平均値の標準誤差（ｓ．ｅ．ｍ．）として得る（ｎは異なる動物の数である）。
【００７６】
灌流（作用持続時間）研究のために、実験の期間中、２ｍｌ／分でＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ溶液によって組織を連続的に灌流した。灌流管に挿入した２２ゲージ針を介して、アゴニストおよびアンタゴニストのストック溶液を注入した（０．０２ｍｌ／分）。Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ Ｇ４コンピュータ（Ａｐｐｌｅ、Ｃｕｐｅｒｔｉｎｏ、ＣＡ、ｗｗｗ．ａｐｐｌｅ．ｃｏｍ）とインターフェースさせた市販のデータ収集システム（ＭＰ１００ＷＳ／Ａｃｋｎｏｗｌｅｄｇｅ、ＢＩＯＰＡＣ Ｓｙｓｔｅｍｓ社製、Ｇｏｌｅｔａ、ＣＡ、ｗｗｗ．ｂｉｏｐａｃ．ｃｏｍ）を使用して、力学応答を等尺的に記録した。最適な１．５ｇの静止張力下で、組織を懸濁させた。６０分の平衡期間の後、実験の期間に亘り組織をカルバコール（１μＭ）で収縮させた。持続的な収縮に達した後、イソプロテレノール（１０μＭ）を投与し、組織を最大限に弛緩させ、この変化を参照とした。イソプロテレノールへの曝露を止め、カルバコール誘発性緊張を回復させた。持続するレベルの阻害が達成されるまでムスカリン性受容体アンタゴニストを組織毎に単一の濃度で注入した。次いで、化合物を除去し、もう一度、カルバコール誘発性緊張を回復させた。
【００７７】
下記のパラメーターを各々の濃度のアンタゴニストで決定し、ｎの個々の動物の平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．として表した。カルバコール誘発性収縮の阻害を、参照反応（イソプロテレノール）の割合として表し、この弛緩の２分の１に達するのに必要な時間を測定した（反応開始）。化合物除去後の緊張回復を、最大の緊張回復の２分の１に到達するのに必要な時間として決定した（反応停止）。アンタゴニスト除去の６０分後および１８０分後に、阻害の残りのレベルを決定し、参照のイソプロテレノールの割合として表した。
【００７８】
アンタゴニスト除去後０分、６０分および１８０分における最大弛緩データをプロットすることによってアンタゴニスト濃度反応曲線を得た。０分阻害曲線ＩＣ５０と、６０分および１８０分における同様の緊張回復をもたらす化合物の濃度との比から、シフトと称する回復を計算した。
【００７９】
反応開始および停止の半減時間をプロットし、それに対し、対応する濃度およびデータを非線形回帰に適合させた。これらの値を、（阻害濃度反応曲線から決定した）ＩＣ５０で推定し、Ｏｔ５０（ＩＣ５０濃度で開始反応の半分に達する所要時間）およびＲｔ５０（ＩＣ５０濃度で回復反応の半分に達する所要時間）とした。
【００８０】
処方−投与
したがって、本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくは生理機能的誘導体（例えば、塩およびエステル）、および医薬上許容される担体または賦形剤、および所望により１種または複数の他の治療成分を含む医薬品処方を提供する。
【００８１】
以下、「活性成分」という用語は、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくは生理機能的誘導体を意味する。
【００８２】
式（Ｉ）の化合物は、口または鼻からの吸入によって投与されるであろう。
【００８３】
例えば吸入による肺への局所デリバリーのための乾燥粉末組成物は、例えばゼラチンのカプセル剤およびカートリッジ中に、または吸入器もしくは注入器中で使用するために、例えば積層アルミホイルのブリスター中に存在してもよい。粉末ブレンド処方は一般に、吸入のための本発明の化合物の混合粉末と、単糖、二糖もしくは多糖類（例えば、ラクトースまたはデンプン）、有機もしくは無機塩（例えば、塩化カルシウム、リン酸カルシウムまたは塩化ナトリウム）、多価アルコール（例えば、マンニトール）、またはこれらの混合物などの適切な粉末基剤（担体／希釈剤／賦形剤物質）とを（あるいは、ブレンド処方中に含められ、下記に説明するように処方の化学的および／もしくは物理的安定性または性能を向上させる添加剤などの、１種または複数のさらなる材料と共に、またはこれらの混合物と共に）含有する。ラクトースの使用が好ましい。各カプセル剤またはカートリッジは一般に、他の治療的活性成分と所望により組み合わせた、２０μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含有し得る。あるいは、本発明の化合物は、賦形剤を含まずに提供されてもよいし、または共沈殿もしくはコーティングによるなどの、化合物、所望による他の治療的活性物質、および賦形剤材料を含んだ粒子に形成してもよい。
【００８４】
薬剤ディスペンサーは、貯蔵式ドライパウダー吸入器（ＲＤＰＩ）、多回用量ドライパウダー吸入器（ＭＤＰＩ）、および定量吸入器（ＭＤＩ）からなる群から選択されるタイプが適切である。
【００８５】
貯蔵式ドライパウダー吸入器（ＲＤＰＩ）とは、乾燥粉末形態の多数の（非計量の用量の）薬剤を含むのに適切な貯蔵形態のパックを有し、貯蔵部からデリバリーの位置までに薬剤用量を計量するための手段を含む吸入器を意味する。計量手段は、カップを貯蔵部からの薬剤で満たすことができる第１の位置から、計量した薬剤用量を患者が吸入することができる第２の位置へと移動できる、例えば計量カップまたは多孔板を含み得る。
【００８６】
多回用量ドライパウダー吸入器（ＭＤＰＩ）とは、薬剤が、多数の薬剤の確定用量（またはその一部）を含む（またはその他の場合は担持する）多回用量パック内に含まれている、乾燥粉末形態の薬剤を分注するのに適切な吸入器を意味する。好ましい態様では、支持体はブリスターパック形態を有するが、例えば、印刷、塗布および真空閉鎖を含めた任意の適切な方法で薬剤が施されている、カプセルをベースとしたパック形態または支持体を含むこともできる。
【００８７】
処方は、事前計量でき（例えば、ＤｉｓｋｕｓによるＧＢ２２４２１３４を参照されたい、またはＤｉｓｋｈａｌｅｒによるＧＢ２１７８９６５、同２１２９６９１および同２１６９２６５を参照されたい）、または使用中に計量できる（例えばＴｕｒｂｕｈａｌｅｒによるＥＰ６９７１５を参照されたい）。単位用量装置の例としては、Ｒｏｔａｈａｌｅｒがある（ＧＢ２０６４３３６を参照されたい）。Ｄｉｓｋｕｓ吸入装置は、その長さに沿って間隔を置いて配置された複数のくぼみを有するベースシートと、そこに気密にではあるが剥離可能に密閉され複数の容器を画成するふたシートとから形成される細長いストリップを含み、各容器は、好ましくはラクトースと組み合わせた式（Ｉ）の化合物を含有する吸入可能な処方をその中に有する。ストリップはロールに巻き取られるのに十分に可撓性であることが好ましい。ふたシートおよびベースシートは、互いに密封されていない先頭の端部分を有し、前記先頭の端部分の少なくとも１つは巻き取り手段に取り付けるように構成されていることが好ましいであろう。また、ベースシートおよびふたシートの間の気密シールは、その全幅に亘ることが好ましい。ふたシートは、前記ベースシートの第１の端部から長手方向にベースシートから剥離することができることが好ましい。
【００８８】
一態様によれば、多回用量パックは、乾燥粉末形態の薬剤を含有するための多数のブリスターを含むブリスターパックである。ブリスターは通常、そこからの薬剤の放出を簡単にするために規則正しく配置されている。
【００８９】
一態様によれば、多回用量ブリスターパックは、円盤形態のブリスターパック上に全体的に円形様式で配置された複数のブリスターを含む。他の態様では、多回用量ブリスターパックは、例えばストリップまたはテープを含む、細長い形態である。
【００９０】
好ましくは、多回用量ブリスターパックは、互いに剥離可能に固着された２つの部材の間に画成されている。米国特許第５，８６０，４１９号、同５，８７３，３６０号および同５，５９０，６４５号には、この一般タイプの薬剤パックが記載されている。この態様において、この装置は通常、部材を剥離し各薬剤用量に到達するための剥離手段を含む開口ステーションを備えている。剥離可能な部材がその長さに沿って間隔を置いて配置された複数の薬剤容器を画成する細長いシートである場合に、この装置が使用するようになされ、この装置が各容器を次々に指し示す指示手段を備えることが適切である。シートの１つはその中に複数のポケットを有するベースシートであり、シートの他方はふたシートであり、各ポケットおよびふたシートの隣接する部分が容器の各々の１つを画成する場合に、この装置は使用するようになされ、この装置が、ふたシートおよびベースシートを開口ステーションにおいて引き剥がす駆動手段を含むことがより好ましい。
【００９１】
定量吸入器（ＭＤＩ）とは、エアゾール形態で薬剤を分注するのに適切な薬剤ディスペンサーを意味し、薬剤は、噴射剤をベースとするエアゾール薬剤処方を含有するのに適切なエアゾール容器内に含まれる。エアゾール容器は通常、エアゾール形態の薬剤処方を患者に対して放出するための計量弁、例えば滑り弁を備える。エアゾール容器は一般に、容器を固定して弁を押すことによって、または弁を固定して容器を押すことによって開くことができる弁による各々の操作によって、薬剤の所定用量を送達するように設計されている。
【００９２】
吸入による肺への局所デリバリーのためのスプレー組成物は、例えば水溶液もしくは水性懸濁液として、または適切な液化噴射剤を使用した定量吸入器などの加圧パックから送達されるエアゾール剤として処方し得る。吸入に適切なエアゾール組成物は、懸濁液または溶液の場合があり、他の治療的活性成分、およびフルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボンまたはそれらの混合物、特にヒドロフルオロアルカン、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、特に１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンまたはこれらの混合物などの適切な噴射剤と所望により組み合わせて、一般に式（Ｉ）の化合物を含有する。二酸化炭素または他の適切なガスも噴射剤として使用し得る。エアゾール組成物は、賦形剤が含まれていなくてもよく、または界面活性剤、例えばオレイン酸またはレシチン、および共溶媒、例えばエタノールなどの当技術分野で周知のさらなる賦形剤処方を所望により含有してもよい。加圧された処方は一般に、弁（例えば計量弁）で閉鎖された缶（例えば、アルミニウム缶）中に保持され、マウスピースを備えたアクチュエータ中に収められるであろう。
【００９３】
吸入による投与のための薬剤は、制御された粒径を有することが望ましい。肺への局在的デリバリーのための、気管支系への吸入のための空気力学的に最適な粒径は、通常１〜１０μｍ、好ましくは２〜５μｍである。肺への全身的デリバリーを達成するための、肺胞領域への吸入のための空気力学的に最適な粒径は、約５〜３μｍ、好ましくは１〜３μｍである。２０μｍを超える空気力学的サイズを有する粒子は一般に、吸入された場合大きすぎて、末梢気道に到達しない。処方の空気力学的平均粒径は、例えばカスケードインパクションによって測定し得る。幾何学的平均粒径は、例えばレーザー回折、光学的方法によって測定し得る。
【００９４】
所望の粒径を実現するために、生成される活性成分の粒子は、従来の手段、例えば制御結晶化、微粒子化またはナノ粉砕によって粒径縮小し得る。所望の画分は、空気分級によって分離し得る。あるいは、所望のサイズの粒子は、例えば所望のサイズ範囲の粒子を得るために噴霧乾燥パラメーターを制御した噴霧乾燥によって直接生成し得る。望ましい場合はアモルファス材料も用い得るが、粒子が結晶性であることが好ましいであろう。ラクトースなどの賦形剤を用いる場合、一般に賦形剤の粒径は、「粗い」担体が吸い込まれる可能性がないように、本発明の吸入薬剤よりもかなり大きいであろう。賦形剤がラクトースである場合、それは通常粉砕されたラクトースとして存在し、ラクトース粒子の８５％以下は６０〜９０μｍのＭＭＤを有し、１５％以上は１５μｍ未満のＭＭＤを有するであろう。担体に加えて、乾燥粉末ブレンド中の添加剤材料は、吸い込まれる可能性のある、すなわち、空気力学的に１０ミクロン未満、または吸い込まれる可能性がない、すなわち、空気力学的に１０ミクロン超であり得る。
【００９５】
使用され得る適切な添加剤材料には、ロイシンなどのアミノ酸；レシチン（例えば、大豆レシチン）、ならびに固体脂肪酸（例えば、ラウリン酸、パルミチン酸、およびステアリン酸）およびそれらの誘導体（塩およびエステルなど）などの水溶性または水不溶性、天然または合成の界面活性剤；ホスファチジルコリン；糖エステルが挙げられる。添加剤材料には、着色剤、味マスキング剤（例えば、サッカリン）、帯電防止剤、滑沢剤（例えば、その教示が参照により本明細書中に組み込まれている公開ＰＣＴ特許出願第８７／９０５２１３号を参照されたい）、化学安定剤、緩衝液、保存料、吸収促進剤、および当業者に公知の他の材料も挙げられ得る。
【００９６】
持続放出コーティング材料（例えば、ステアリン酸またはポリマー、例えばポリビニルピロリドン、ポリ乳酸）も、活性物質または活性物質を含有する粒子上に使用し得る（例えば、その教示が参照により本明細書中に組み込まれているＵＳ３，６３４，５８２、ＧＢ１，２３０，０８７、ＧＢ１，３８１，８７２を参照されたい）。
【００９７】
鼻腔内スプレーは、増粘剤；ｐＨを調節するための緩衝塩、または酸もしくはアルカリ；等張性調節剤または抗酸化剤などの薬剤を添加した、水性または非水性ビヒクルで処方され得る。
【００９８】
噴霧による吸入のための溶液は、酸もしくはアルカリ、緩衝塩、等張化剤または抗菌剤などの薬剤を添加した水性ビヒクルと共に処方し得る。それらは、濾過またはオートクレーブ中の加熱によって滅菌することができ、あるいは滅菌していない製品としても提供することができる。
【００９９】
好ましい単位用量処方は、本明細書において前述した活性成分の有効用量、またはその適切な画分を含有する処方である。
【０１００】
明細書および下記の特許請求の範囲を通して、状況がそれ以外のことを必要としない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語、および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形は、言及した整数または工程、または整数の群の含有を意味するが、任意の他の整数または工程、または整数もしくは工程の群の排除を意味しないと理解されるであろう。
【０１０１】
それだけに限らないが、特許および特許出願が挙げられる、本明細書で引用した全ての刊行物は、各々の個別の刊行物が、全文を記載したかの如く特に個別に参照により本明細書中に組み込まれていることが示されたように、参照により本明細書中に組み込まれている。
【０１０２】
上記の説明は、その好ましい実施形態を含めた本発明を完全に開示する。本明細書において特に開示した実施形態の改変および改良は、下記の特許請求の範囲の範囲内である。さらに説明しなくても、当業者であれば前記の説明を用いてそのできる限りの範囲まで本発明を利用することができると考えられる。したがって、本明細書における実施例は、単に例示的なものであり、決して本発明の範囲を限定するものでないと解釈される。独占的な特性または特権が特許請求されている本発明の実施形態を、下記に規定する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なアゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体、医薬組成物、および気道におけるムスカリン性アセチルコリン受容体介在疾患を治療するためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
末梢および中枢神経系のコリン作動性神経から放出されるアセチルコリンは、アセチルコリン受容体の２種類の主要なクラス、すなわちニコチン性アセチルコリン受容体およびムスカリン性アセチルコリン受容体との相互作用を通して多くの異なる生物過程に影響を及ぼす。ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）は、７つの膜貫通ドメインを有するＧタンパク質結合受容体のスーパーファミリーに属する。Ｍ１〜Ｍ５と称される５種類のｍＡＣｈＲのサブタイプがあり、各々は別個の遺伝子の産物である。これらの５種類のサブタイプの各々は、独特な薬理学的特性を示す。ムスカリン性アセチルコリン受容体は、脊椎動物の器官に広範に分布しており、そこで生体機能の多くを媒介する。ムスカリン性受容体は、抑制作用および興奮作用の両方を媒介することができる。例えば、気道にある平滑筋において、Ｍ３ｍＡＣｈＲは、収縮反応を媒介する。その概説として、Ｃａｕｌｆｉｅｌｄ（１９９３ Ｐｈａｒｍａｃ．Ｔｈｅｒ．５８：３１９〜７９）を参照されたい。
【０００３】
肺において、ｍＡＣｈＲは気管および気管支中の平滑筋、粘膜下腺、および副交感神経節に局在してきた。ムスカリン性受容体濃度は、副交感神経節において最も高く、その濃度は、次いで粘膜下腺から気管平滑筋へ、次いで気管支平滑筋へと下がる。ムスカリン性受容体は、肺胞には殆ど存在しない。肺におけるｍＡＣｈＲ発現および機能の概説は、ＦｒｙｅｒおよびＪａｃｏｂｙ（１９９８Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ１５８（５、ｐｔ３）Ｓ１５４−６０）を参照されたい。
【０００４】
ｍＡＣｈＲの３種類のサブタイプ、すなわちＭ１、Ｍ２およびＭ３ｍＡＣｈＲは、肺において重要であると確認されてきた。気道平滑筋上に位置しているＭ３ｍＡＣｈＲは、筋収縮を媒介する。Ｍ３ｍＡＣｈＲの刺激により、刺激性Ｇタンパク質Ｇｑ／１１（Ｇｓ）の結合を介して酵素ホスホリパーゼＣを活性化し、それがホスファチジルイノシトール−４，５−ニリン酸の遊離を引き起こし、収縮性タンパク質のリン酸化をもたらす。Ｍ３ｍＡＣｈＲは、肺の粘膜下腺で見ることもできる。Ｍ３ｍＡＣｈＲのこの集団の刺激は、粘液分泌をもたらす。
【０００５】
Ｍ２ｍＡＣｈＲは、気道平滑筋上のコリン作動性受容体集団の約５０〜８０％を占める。その正確な機能は未知であるが、それらはｃＡＭＰ産生の阻害を介して気道平滑筋のカテコールアミン作動性弛緩を阻害する。神経細胞のＭ２ｍＡＣｈＲは、節後副交感神経上に位置する。通常の生理的状態では、神経細胞のＭ２ｍＡＣｈＲは、副交感神経からのアセチルコリン放出の厳格な管理を可能にする。抑制性Ｍ２ｍＡＣｈＲはまた、いくつかの種の肺における交感神経においても示されてきた。これらの受容体は、ノルアドレナリンの放出を阻害し、したがって肺への交感神経性入力が減少する。
【０００６】
Ｍ１ｍＡＣｈＲは、肺の副交感神経節にあり、そこで神経伝達の増強の機能を果たす。これらの受容体はまた、末梢肺実質にも局在してきたが、実質におけるその機能は未知である。
【０００７】
肺におけるムスカリン性アセチルコリン受容体機能障害は、種々の異なる病態生理学的状態において注目されてきた。特に、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）において、炎症状態が、肺平滑筋に供給されている副交感神経における抑制性Ｍ２ムスカリン性アセチルコリン自己受容体機能の喪失をもたらし、その結果、迷走神経刺激後のアセチルコリン放出の増加を引き起こす（Ｆｒｙｅｒら、１９９９ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ ６４（６〜７）４４９〜５５）。このｍＡＣｈＲ機能障害は、Ｍ３ｍＡＣｈＲの刺激増大により媒介される気道反応性亢進および気道過敏症をもたらす。したがって、効力のあるｍＡＣｈＲアンタゴニストを同定することは、これらのｍＡＣｈＲ介在病態における治療法として有用であろう。
【０００８】
ＣＯＰＤは、慢性気管支炎、慢性細気管支炎および気腫を含めた種々の進行性の健康問題を包含する不正確な用語であり、世界における死亡や疾病の最大原因である。喫煙は、ＣＯＰＤ進行の主要な危険因子であり、米国のみで約５千万人がタバコを吸い、推定３，０００人が毎日この習慣を開始する。その結果、ＣＯＰＤは、２０２０年までに世界的な健康上の負担として上位５位に入ると考えられている。吸入抗コリン剤治療は、現在のところＣＯＰＤの一次治療として「標準」と考えられている（Ｐａｕｗｅｌｓら、２００１Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．１６３：１２５６〜１２７６）。
【０００９】
気道反応性亢進疾患の治療のための抗コリン剤治療の使用を支持する大規模な一連の証拠にも関わらず、診療所において肺の適応症のために使用できる抗コリン化合物は比較的少ない。さらに具体的には、米国では、臭化イプラトロピウム（アルブテロールと組み合わせたＡｔｒｏｖｅｎｔ（著作権）およびＣｏｍｂｉｖｅｎｔ（著作権））は、現在のところ気道反応性亢進疾患の治療のための唯一の販売されている吸入抗コリン作用薬である。この化合物は、効力のある抗ムスカリン作用薬であるが、短時間作用性で、したがってＣＯＰＤ患者に緩和をもたらすためには毎日４回も投与しなくてはいけない。ヨーロッパおよびアジアでは、長時間作用性抗コリン作用性の臭化チオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（著作権））が最近承認されたが、この製品は現在米国では入手できない。したがって、喘息およびＣＯＰＤなどの気道反応性亢進疾患の治療のために、長時間作用性であり、１日１回の投与ができる、ｍＡＣｈＲで遮断をもたらすことができる新規な化合物への必要性が存在する。
【００１０】
ｍＡＣｈＲは体全体に広範に分布しているため、抗コリン作用薬を気道に局部的および／または局所的に適用することができることは、より低い用量の薬物の使用を可能にするであろうため、特に有利である。さらに、長時間作用性を有し、特に受容体または肺において保持される局所作用薬物を設計できることによって、全身性抗コリン作用薬の使用において見られる場合がある好ましくない副作用を回避することができるであろう。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、アセチルコリンがムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）に結合する、ｍＡＣｈＲ介在疾患を治療するための方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与する工程を含む、方法を提供する。
【００１２】
本発明はまた、アセチルコリンのその受容体への結合の阻害を必要としている哺乳動物において、アセチルコリンのその受容体への結合を阻害する方法であって、前述の哺乳動物に式（Ｉ）の化合物の有効量を投与する工程を含む、方法を提供する。
【００１３】
本発明はまた、式（Ｉ）の新規な化合物、ならびに式（Ｉ）の化合物、および医薬担体または希釈剤を含む医薬組成物も提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明において有用な式（Ｉ）の化合物は、構造式：
【００１５】
【化１】
（Ｉ）
により表され、
式中、
Ｙは、ＯＨまたはＣＮであり、
Ｒ１は、Ｃ１〜１５アルキル、シアノ置換Ｃ１〜１５アルキル、ハロ置換Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ１〜１５アルキルシクロアルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、ヒドロキシ置換Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルキルアリール、Ｃ２〜１５アルキルヘテロアリール、（ＣＲ７Ｒ７）ｑＯＣ（Ｏ）Ｒａ、および（ＣＲ７Ｒ７）ｑＯＲｃからなる群から選択され、あるいは
Ｒ１は、
【００１６】
【化２】
（式中、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、アリール、Ｃ１〜４アルキルアリール、シアノ、ニトロ、（ＣＲ７Ｒ７）ｐＯＲｂからなる群から選択され、またはＲ４およびＲ５は一緒になって、５〜６員の飽和または不飽和環を形成してもよく（アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアルキル基、複素環基、複素環アルキル基は所望により置換されていてもよい）、
Ｒ６は、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
ｍは、１〜１５の値を持つ整数である）
であり、
Ｒ２およびＲ３は、独立して、その部分の全てが所望により置換されていてもよい、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒａは、その部分の全てが所望により置換されていてもよい、水素、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ１〜１５アルコキシおよびアリールからなる群から選択され、
Ｒｃは、その部分の全てが所望により置換されていてもよい、水素、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ１〜１５アルコキシ、複素環およびＣ１〜１５アルキル複素環部分からなる群から選択され、
ｔは、０または１〜５の値を持つ整数であり、
ｐは、０または１〜４の値を持つ整数であり、
ｑは、１〜５の値を持つ整数であり、
Ｒｂは、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｘ−は、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、水酸化イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、酢酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、フマル酸イオン、クエン酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、マンデル酸イオン、メタンスルホン酸イオンおよびｐ−トルエンスルホン酸イオンなどの生理学的に許容できる陰イオンである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明は、新規なアゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタン化合物、医薬組成物、それらの調製方法、およびｍＡＣｈＲ介在疾患の治療におけるその使用に関する。
【００１８】
本発明の好ましい一実施形態において、この化合物は、本明細書において下記の式（Ｉ）：
【００１９】
【化３】
であり、
式中、
Ｙは、ＯＨまたはＣＮであり、
Ｒ１は、Ｃ７〜１２アルキルおよび（ＣＲ７Ｒ７）ｑＯＣ（Ｏ）Ｒａからなる群から選択され、
またはＲ１は、
【００２０】
【化４】
（式中、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ、シアノ、ニトロからなる群から選択され、またはＲ４およびＲ５は一緒になって、６員の飽和環を形成してもよく、
Ｒ６は水素であり、
ｍは１〜５の値を持つ整数である）
であり、
Ｒ２およびＲ３は、独立して、その部分の全てが所望により置換されていてもよい、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒａは、所望により置換されていてもよいアリールであり、
ｔは、０または１〜５の値を持つ整数であり、
ｑは、１〜５の値を持つ整数であり、
Ｘ−は、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、水酸化イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、酢酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、フマル酸イオン、クエン酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、マンデル酸イオン、メタンスルホン酸イオンおよびｐ−トルエンスルホン酸イオンなどの生理学的に許容できる陰イオンである。
【００２１】
アリール、ヘテロアリール、および複素環を含有する部分の全ては、本明細書で下記に記載されているように、所望により置換されていてもよい。
【００２２】
本明細書において使用される場合、「アリール、ヘテロアリール、および複素環を含有する部分」という用語は、環およびアルキルの両方、または含まれる場合は、アリール環、アリールアルキル環、およびアリールアルケニル環などのアルケニル環を示す。「部分」および「環」という用語は、全体を通して互換的に使用し得る。
【００２３】
本明細書で使用する場合、「所望により置換されていてもよい」は、特に定義されない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１〜１０アルキル；メトキシまたはエトキシなどのＣ１〜１０アルコキシ；メチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニルなどのＳ（Ｏ）ｍ’Ｃ１〜１０アルキル（式中、ｍ’は０、１または２である）；アミノ、ＮＲ１０Ｒ１１基におけるような一置換および二置換アミノ；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９；Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１；Ｃ（Ｏ）ＯＨ；Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１；ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはｔ−ブチルなどのＣ１〜１０アルキル；ＣＦ３などのハロ置換Ｃ１〜１０アルキル；フェニルなどの所望により置換されたアリール、またはベンジルもしくはフェネチルなどの所望により置換されたアリールアルキル、所望により置換された複素環、所望により置換された複素環アルキル、所望により置換されたヘテロアリール、所望により置換されたヘテロアリールアルキル（これらのアリール、ヘテロアリール、または複素環部分は、ハロゲンで１〜２回置換されていてもよい）；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ１〜１０アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍ’Ｃ１〜１０アルキル；アミノ、ＮＲ１０Ｒ１１基におけるなどの一置換および二置換アルキルアミノ；Ｃ１〜１０アルキル、またはＣＦ３などのハロ置換Ｃ１〜１０アルキルなどの基を意味する。
【００２４】
下記の用語は、本明細書で使用する場合、下記を意味する。
・「ハロ」−全てのハロゲン、すなわちクロロ、フルオロ、ブロモおよびヨード。
・「Ｃ１〜１０アルキル」または「アルキル」−鎖長を別段限定しない限り、それだけに限らないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどを含めた、１〜１０個の炭素原子の直鎖および分枝鎖部分の両方。
・「シクロアルキル」は、それだけに限らないが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含めた、環部分、好ましくは３〜８個の炭素の環部分を意味するように本明細書において使用される。
・「アルケニル」は、どのような場合でも、鎖長をそれだけに限定しない限り、それだけに限らないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどを含めた、２〜１０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖部分を意味するように本明細書において使用される。
・「アリール」−フェニルおよびナフチル。
・「ヘテロアリール」（それのみで、あるいは「ヘテロアリールオキシ」、または「ヘテロアリールアルキル」などの任意の組合せで）−それだけに限らないが、ピロール、ピラゾール、フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イミダゾール、インドールまたはベンズイミダゾールなどの、１個もしくは複数の環が、Ｎ、ＯまたはＳからなる群から選択される１個もしくは複数のヘテロ原子を含有する５〜１０員の芳香環系。
・「複素環」（それのみで、あるいは「複素環アルキル」などの任意の組合せで）−これらに限定されないがピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、チオモルホリン、またはイミダゾリジンなどの、１個もしくは複数の環が、Ｎ、Ｏ、またはＳからなる群から選択される１個もしくは複数のヘテロ原子を含有する、飽和または部分不飽和の４〜１０員環系。さらに、硫黄はスルホンまたはスルホキシドに所望により酸化されていてもよい。
・「アリールアルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「複素環アルキル」は、別段の指示がない限り、これも本明細書において定義したアリール、ヘテロアリールまたは複素環部分に結合した、上記で定義したＣ１〜１０アルキルを意味するように本明細書において使用される。
・「スルフィニル」−対応する硫化物の酸化物Ｓ（Ｏ）。「チオ」という用語は、硫化物を示し、「スルホニル」と言う用語は、完全酸化したＳ（Ｏ）２部分を示す。
・「２つのＲ１部分（または２つのＹ部分）は一緒になって、５または６員の飽和または不飽和環を形成してもよい」は、ナフタレンなどの芳香環系の形成、あるいはＣ６シクロアルケニル、すなわちヘキセンなどの６員の部分飽和または不飽和環、またはシクロペンテンなどのＣ５シクロアルケニル部分に結合しているフェニル部分を意味するように本明細書において使用される。
【００２５】
本発明の実例には、
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−（２−フェニルエチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド
１−エチル−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−ノニル−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［２−（メチルオキシ）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［４−（フェニルオキシ）ブチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛３−［（フェニルメチル）オキシ］プロピル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−（｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［２−（フェニルオキシ）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド
１−ヘキシル−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］ブチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド
１−（シクロヘキシルメチル）−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［２−（｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド
１−｛３−［（４−ブロモフェニル）オキシ］プロピル｝−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルカルボニル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛３−［（４−ニトロフェニル）オキシ］プロピル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛３−［（２−ヒドロキシフェニル）オキシ］プロピル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［３−（２−ナフタレニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド
１−｛３−［（３−クロロフェニル）オキシ］プロピル｝−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド
１−（５−ヘキセン−１−イル）−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−（６−ヒドロキシヘキシル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−（フェニルメチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−エチル−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−［３−（メチルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−ヘキシル−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−（２−ヒドロキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−（シクロヘキシルメチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−［２−（１Ｈ−インドール−２−イル）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−（３−シアノプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド
が含まれる。
【００２６】
調製方法
式（Ｉ）の化合物は、合成手順を適用することによって得ることができ、そのいくつかを下記のスキームにおいて例示する。このスキームにおいて提供される合成は、種々の異なるＲ１、Ｒ２およびＲ３基を有する式（Ｉ）の化合物を生成するために適用することができ、これらの基は、適切に保護された置換基を用いることにより反応し、本明細書において概説する反応と適合性を保つ。そのような場合、その後の脱保護によって、全体的に開示された性質の化合物を次いでもたらす。このスキームを式（Ｉ）の化合物についてのみ示すが、これは例示の目的のためだけである。
【００２７】
スキーム１に示されているように、所望の式（Ｉ）の化合物は、エチル１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−カルボキシレート１から、（アルコールでは）２つ、または（ＣＮでは）３つの合成工程において調製することができる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９１、ｐｐ１２４５〜４６におけるように調製）。テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中での、エステル１と、グリニャール試薬または有機リチウム誘導体などの有機金属反応剤との縮合は、式（Ｉ）の第３級アルコール２（Ｒ１＝存在しない）の形成をもたらした。化合物２のＴＭＳＣＮおよびＡｌＣｌ３によるシアノ化によって、式（Ｉ）のシアノ化合物３（Ｒ１＝存在しない）がもたらされた。クロロホルムまたはアセトニトリルなどの有機溶媒中での、化合物２および３の、適切なハロゲン化アルキルによるさらなるＮ−アルキル化によって、各々式（Ｉ）の化合物４および５が生じる。
【００２８】
【化５】
試薬および条件：ａ）Ｒ２Ｍ、次いでＲ３Ｍ、ＴＨＦ、ｂ）ＡｌＣｌ３、ＴＭＳＣＮ、ＤＣＥ、８５℃、ｃ）Ｒ１Ｘ、ＡＣＮ、ＣＨＣｌ３、６０℃。
【００２９】
合成の実施例
単に例示であり、本発明の範囲を限定するものとしては解釈されない下記の実施例を参照することによって、本発明をここで説明する。全ての温度は℃で表示する。薄層クロマトグラフィー（ｔ．ｌ．ｃ．）はシリカ上で、カラムクロマトグラフィーはシリカ上で行った（フラッシュカラムクロマトグラフィーは、特に断りのない限りＭｅｒｃｋ９３８５を使用）。
【００３０】
下記は、ＬＣ−ＭＳの実験条件である。
ＬＣ−ＭＳ実験条件
液体クロマトグラフ
システム：ＳＣＬ−１０Ａコントローラーおよびデュアル紫外吸光検出器を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣシステム
オートサンプラー：Ｖａｌｃｏ６ポートインジェクターを備えたＬｅａｐ ＣＴＣ
カラム：Ａｑｕａｓｉｌ／Ａｑｕａｓｉｌ（Ｃ１８ ４０×１ｍｍ）
注入容量（μＬ）：２．０
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ、０．０２％ＴＦＡ
溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ、０．０１８％ＴＦＡ
グラジエント：直線
チャネルＡ：ＵＶ２１４ｎｍ
チャネルＢ：ＥＬＳ
工程 時間（分） 持続時間（分） 流量（μＬ／分） 溶液Ａ 溶液Ｂ
０ ０．００ ０．００ ３００．００ ９５．００ ５．００
１ ０．００ ０．０１ ３００．００ ９５．００ ５．００
２ ０．０１ ３．２０ ３００．００ １０．００ ９０．００
３ ３．２１ １．００ ３００．００ １０．００ ９０．００
４ ４．２１ ０．１０ ３００．００ ９５．００ ５．００
５ ４．３１ ０．４０ ３００．００ ９５．００ ５．００
質量分析計：ＰＥ Ｓｃｉｅｘ Ｓｉｎｇｌｅ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＬＣ／ＭＳ ＡＰＩ−１５０
極性：正
取得モード：プロファイル
Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣは、下記の条件下で行った。
・カラム：７５×３３ｍｍＩ．Ｄ．、Ｓ−５μｍ、１２ｎｍ
・流量：３０ｍｌ／分
・注入容量：０．８００ｍＬ
・室温
・溶媒Ａ：水
・溶媒Ｂ：アセトニトリル
本明細書において使用した全ての溶媒は、入手可能もののうち最も純度が高いもので、全ての反応は別段の指示がない限り、無水条件下、空気雰囲気下で行う。
【実施例１】
【００３１】
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドの調製
１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル（ジフェニル）メタノール
エチル１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−カルボキシレート（４ｇ、２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、Ａｒ下で−３０℃に予冷したフェニルリチウム溶液（７０％シクロヘキサン／３０％ジエチルエーテル中に１．５Ｍ、６３．１ｍＬ、９４．６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物をＲＴに温め、１６時間撹拌した。反応物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。混合した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し減圧下で濃縮した。粉砕（ジエチルエーテル）によって、表題化合物（３．５９５ｇ、５４％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ２８０（ＭＨ）＋Ｒｔ（１．５６分）。
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド
ＨＰＬＣ精製による塩形成の基本手順
１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル（ジフェニル）メタノール（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（４ｍＬ）溶液に、２−ブロモエチルフェニルメチルエーテル（０．０４ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を６０℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をＤＭＳＯ２．５ｍＬに溶解し、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡを含有しない）で精製し、表題化合物（３２ｍｇ、３６％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４１４（Ｍ＋）Ｒｔ（１．９２分）。
【実施例２】
【００３２】
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−（２−フェニルエチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドの調製
ＨＰＬＣ精製を行わない塩形成の基本手順
１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル（ジフェニル）メタノール（３０．５ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）の２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（２．５ｍＬ）溶液に、（２−ブロモエチル）ベンゼン（０．０３ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を６０℃で１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却した。酢酸エチルによる粉砕によって、固体が溶液から析出した。この固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、表題化合物（３６．４ｍｇ、７２％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３８４（Ｍ＋）Ｒｔ（１．８７分）。
【実施例３】
【００３３】
１−エチル−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドの調製
実施例２において概説した基本手順に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（２．５ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル（ジフェニル）メタノール（３１．３ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）およびブロモエタン（０．０３ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（２８．４ｍｇ、６５％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３０８（Ｍ＋）Ｒｔ（１．４９分）。
【実施例４】
【００３４】
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−ノニル−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドの調製
実施例２において概説した基本手順に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（２．５ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル（ジフェニル）メタノール（２９．３ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）および１−ブロモノナン（０．０４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（３１．５ｍｇ、６２％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４０７（Ｍ＋）Ｒｔ（２．２３分）。
【実施例５】
【００３５】
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［２−（メチルオキシ）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドの調製
実施例１において概説した基本手順に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（２．５ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル（ジフェニル）メタノール（３０．８ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−（メチルオキシ）エタン（０．０３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（１１．１ｍｇ、２４％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３３８（Ｍ＋）Ｒｔ（１．６４分）。
【実施例６】
【００３６】
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［４−（フェニルオキシ）ブチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドの調製
実施例２において概説した基本手順に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（２．５ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル（ジフェニル）メタノール（３１．８ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）および４−ブロモブチルフェニルエーテル（４４．３ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（３８．７ｍｇ、６７％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４２８（Ｍ＋）Ｒｔ（１．９８分）。
【実施例７】
【００３７】
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛３−［（フェニルメチル）オキシ］プロピル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドの調製
実施例２において概説した基本手順に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（２．５ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル（ジフェニル）メタノール（３０．４ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロピルフェニルメチルエーテル（０．０３ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（２９．１ｍｇ、５３％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４２８（Ｍ＋）Ｒｔ（１．９３分）。
【実施例８】
【００３８】
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−（｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドの調製
実施例２において概説した基本手順に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（２．５ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル（ジフェニル）メタノール（２９．９ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）および４−（ブロモメチル）フェニルトリフルオロメチルエーテル（５１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（４１．３ｍｇ、７２％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４５４（Ｍ＋）Ｒｔ（１．９５分）。
【実施例９】
【００３９】
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［２−（フェニルオキシ）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドの調製
実施例２において概説した基本手順に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（２．５ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル（ジフェニル）メタノール（３０．８ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）および２−ブロモエチルフェニルエーテル（３５．７ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（３３．１ｍｇ、６２％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４００（Ｍ＋）Ｒｔ（１．８６分）。
【実施例１０】
【００４０】
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−メチル−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドの調製
実施例２において概説した基本手順に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（２．５ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル（ジフェニル）メタノール（３０．０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）およびブロモメタン（０．０９ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（２６．３ｍｇ、６５％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ２９４（Ｍ＋）Ｒｔ（１．３０分）。
【実施例１１】
【００４１】
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］ブチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドの調製
実施例１において概説した基本手順に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（２．５ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル（ジフェニル）メタノール（３３．１ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）および４−ブロモブチルフェニルメチルエーテル（０．０４ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（４．５ｍｇ、７％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４４２（Ｍ＋）Ｒｔ（２．０１分）。
【実施例１２】
【００４２】
１−（シクロヘキシルメチル）−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドの調製
実施例１において概説した基本手順に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（２．５ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル（ジフェニル）メタノール（３３．０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）および（ブロモメチル）シクロヘキサン（０．０３ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（７ｍｇ、１３％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３７６（Ｍ＋）Ｒｔ（１．９０分）。
【実施例１３】
【００４３】
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［２−（｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドの調製
２−（｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）エタノール
エチレングリコール（０．０８４ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮａＨ（３８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、油中に９５％）に加えた。３−（クロロメチル）フェニルメチルエーテル（０．２１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を反応物に加え、残渣の３−（クロロメチル）フェニルメチルエーテルを、さらなるＴＨＦ（１ｍＬ）と共に反応チューブに移した。次いで、（Ｂｕ）４ＮＩ（５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃で１８時間、次いでｒｔで４時間加熱した。Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）を加え、層をピペットによって分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１×１ｍＬ）で抽出し、混合した有機層を濃縮した。粗生成物を、５ｍＬ／分（１０ｍＬ）、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（１１４ｍｇ、４２％）を得た。生成物をＣＤＣｌ３中の１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）によって特性決定した。
【００４４】
１−｛［（２−ブロモエチル）オキシ］メチル｝−３−（メチルオキシ）ベンゼン
Ｎ−ブロモスクシンイミド（２７２ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）溶液を、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の樹脂結合トリフェニルホスフィン（５１０ｍｇ、１．５３ｍ当量、Ｆｌｕｋａ社製）に加え、反応物をｒｔで１０分間撹拌した。２−（｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）エタノール（１１４ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液を反応物に加え、残渣のアルコールをさらなるＤＣＭ（１．５ｍＬ）と共に移した。反応バイアルに蓋をし、アルミ箔で覆い、ｒｔで２０時間撹拌した。反応物を、以下の１０ｍＬ画分（ＤＣＭ（画分１）、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（画分２）、および５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（画分３））で溶離するＳＰＥカートリッジ（５ｇシリカ）を通して濾過し、表題化合物（１６０ｍｇ、表題化合物および不純物）を得た。生成物をＣＤＣｌ３中の１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）によって特性決定した。化合物の純度は次の反応を行うのに十分良好であった。
【００４５】
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［２−（｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド
実施例２において概説した基本手順に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（２．５ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル（ジフェニル）メタノール（３３．０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）および１−｛［（２−ブロモエチル）オキシ］メチル｝−３−（メチルオキシ）ベンゼン（４２．５ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（２２．８ｍｇ、３７％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４４４（Ｍ＋）Ｒｔ（１．９６分）。
【実施例１４】
【００４６】
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドの調製
実施例２において概説した基本手順に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（２．５ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル（ジフェニル）メタノール（３１．５ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）および４−ブロモフェニル３−ブロモプロピルエーテル（４６．１ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（３５．７ｍｇ、５５％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４９２（Ｍ＋）Ｒｔ（１．９４分）。
【実施例１５】
【００４７】
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルカルボニル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドの調製
実施例１において概説した基本手順に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（２．５ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル（ジフェニル）メタノール（３２．２ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）およびメチル４−（ブロモメチル）安息香酸（０．０３ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（４ｍｇ、７％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４２８（Ｍ＋）Ｒｔ（１．６９分）。
【実施例１６】
【００４８】
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛３−［（４−ニトロフェニル）オキシ］プロピル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドの調製
実施例２において概説した基本手順に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（２．５ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル（ジフェニル）メタノール（３３．２ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼン（４５．９ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（３２．７ｍｇ、５１％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４５９（Ｍ＋）Ｒｔ（１．８３分）。
【実施例１７】
【００４９】
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛３−［（２−ヒドロキシフェニル）オキシ］プロピル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドの調製
実施例２において概説した基本手順に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（２．５ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル（ジフェニル）メタノール（３０．９ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）および２−［（３−ブロモプロピル）オキシ］フェノール（４７．９ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（２０．９ｍｇ、３７％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４３０（Ｍ＋）Ｒｔ（１．７０分）。
【実施例１８】
【００５０】
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［３−（２−ナフタレニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドの調製
実施例２において概説した基本手順に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（２．５ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル（ジフェニル）メタノール（３１．５ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）および２−［（３−ブロモプロピル）オキシ］ナフタレン（４５．５ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（４７．５ｍｇ、７７％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４６４（Ｍ＋）Ｒｔ（２．０分）。
【実施例１９】
【００５１】
１−｛３−［（３−クロロフェニル）オキシ］プロピル｝−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドの調製
実施例２において概説した基本手順に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（２．５ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル（ジフェニル）メタノール（３１．９ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロピル３−クロロフェニルエーテル（５０．６ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（２８．７ｍｇ、４８％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４４８（Ｍ＋）Ｒｔ（２．０分）。
【実施例２０】
【００５２】
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドの調製
実施例１において概説した基本手順に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（２．５ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル（ジフェニル）メタノール（２９．３ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）および３−（ブロモメチル）フェニルメチルエーテル（０．０３ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（５ｍｇ、１０％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４００（Ｍ＋）Ｒｔ（１．７２分）。
【実施例２１】
【００５３】
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドの調製
実施例２において概説した基本手順に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（２．５ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル（ジフェニル）メタノール（２９．７ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）および３−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−インドール（４０．５ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（３７．０ｍｇ、６９％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４２３（Ｍ＋）Ｒｔ（１．８２分）。
【実施例２２】
【００５４】
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−（６−ヒドロキシヘキシル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドの調製
実施例１において概説した基本手順に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（２．５ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル（ジフェニル）メタノール（３２．０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）および６−ブロモ−１−ヘキサノール（０．０３ｍＬ、０．２４８ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（３ｍｇ、６％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３８０（Ｍ＋）Ｒｔ（１．６４分）。
【実施例２３】
【００５５】
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドの調製
実施例２において概説した基本手順に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル（ジフェニル）メタノール（０．２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロピルフェニルエーテル（０．１７ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（２５５ｍｇ、６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５（ｍ，４Ｈ）、７．３５（ｍ，３Ｈ）、７．３〜７．２（ｍ，４Ｈ）、６．９（ｍ，４Ｈ）、４．０７（ｍ，３Ｈ）、３．８〜３．７（ｍ，２Ｈ）、３．６２（ｍ，５Ｈ）、３．６〜２．５（ｍ，２Ｈ）、２．４〜２．３（ｍ，２Ｈ）、２．３〜２．１（ｍ，５Ｈ）。
【実施例２４】
【００５６】
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−（フェニルメチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドの調製
１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル（ジフェニル）アセトニトリルの調製
１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル（ジフェニル）メタノール（０．９０６ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（４８ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に、ＡｌＣｌ３（２．０２８ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１０分間撹拌し、次いでＴＭＳＣＮ（２．０４ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を密封し、８５℃に一晩加熱した。反応混合物を、Ｋ２ＣＯ３（飽和水性）（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を含有する分液漏斗に注いだ。ＥｔＯＡｃによる抽出（３×２００ｍＬ）を行った。混合した有機化合物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶解し、ギルソン分取ＨＰＬＣ（ｗ／０．１％ＴＦＡ）で精製した。混合した画分を真空下で濃縮し、ＣＨ３ＣＮを除去した。得られた水層を、５ＮのＮａＯＨでｐＨ＝１２に塩基性化し、次いでＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。混合した画分をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、表題化合物（０．５３ｇ、５６．７％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ２８９（Ｍ−Ｈ）＋Ｒｔ（１．４３分）。
【００５７】
ＨＰＬＣ精製による塩形成の基本手順
１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル（ジフェニル）アセトニトリル（０．０４４ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）の２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（３．５ｍＬ）溶液に、（ブロモメチル）ベンゼン（０．０３０ｍＬ、０．２５２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を６０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶解し、ギルソン分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡを含有しない）で精製し、表題化合物（０．０４１７ｇ、５９．６％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４５１（Ｍ＋）Ｒｔ（１．２０分）。
【実施例２５】
【００５８】
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドの調製
実施例２４において概説した基本手順に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（３．５ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル（ジフェニル）アセトニトリル（０．０４４ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）および２−ブロモエチルフェニルメチルエーテル（０．０４０ｍＬ、０．２５３ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０２８１ｇ、３７．０％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４２３（Ｍ＋）Ｒｔ（２．０２分）。
【実施例２６】
【００５９】
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−エチル−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドの調製
実施例２４において概説した基本手順に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（３．５ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル（ジフェニル）アセトニトリル（０．０４４ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）およびブロモエタン（０．０２０ｍＬ、０．２６８ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０１７８ｇ、２９．７％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３１７（Ｍ＋）Ｒｔ（１．５３分）。
【実施例２７】
【００６０】
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−［３−（メチルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドの調製
実施例２４において概説した基本手順に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（３．５ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル（ジフェニル）アセトニトリル（０．０４４ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロピルメチルエーテル（０．０３５ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０２７７ｇ、４１．３％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３６１（Ｍ＋）Ｒｔ（１．５８分）。
【実施例２８】
【００６１】
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドの調製
実施例２４において概説した基本手順に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（３．５ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル（ジフェニル）アセトニトリル（０．０４４ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）および（３−ブロモプロピル）ベンゼン（０．０３５ｍＬ、０．２３０ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０３２８ｇ、４４．３％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４０７（Ｍ＋）Ｒｔ（１．８２分）。
【実施例２９】
【００６２】
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−ヘキシル−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドの調製
実施例２４において概説した基本手順に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（３．５ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル（ジフェニル）アセトニトリル（０．０４４ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）および１−ブロモヘキサン（０．０３５ｍＬ、０．２４９ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０３０６ｇ、４４．３％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３７３（Ｍ＋）Ｒｔ（１．８３分）。
【実施例３０】
【００６３】
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−（２−ヒドロキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドの調製
実施例２４において概説した基本手順に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（３．５ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル（ジフェニル）アセトニトリル（０．０４４ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−１−プロパノール（０．０２０ｍＬ、０．２８２ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０１９６ｇ、３１．１％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３３３（Ｍ＋）Ｒｔ（１．４３分）。
【実施例３１】
【００６４】
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−（シクロヘキシルメチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドの調製
実施例２４において概説した基本手順に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（３．５ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル（ジフェニル）アセトニトリル（０．０４４ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）および（ブロモメチル）シクロヘキサン（０．０３０ｍＬ、０．２１５ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０１７２ｇ、２４．２％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３８５（Ｍ＋）Ｒｔ（１．８２分）。
【実施例３２】
【００６５】
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−［２−（１Ｈ−インドール−２−イル）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドの調製
実施例２４において概説した基本手順に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（３．５ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル（ジフェニル）アセトニトリル（０．０４４ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）および２−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−インドール（０．０４９４ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０３４０ｇ、４３．４％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４３２（Ｍ＋）Ｒｔ（１．９４分）。
【実施例３３】
【００６６】
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−（３−シアノプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドの調製
実施例２４において概説した基本手順に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（３．５ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル（ジフェニル）アセトニトリル（０．０４４ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）および４−ブロモブタンニトリル（０．０２５ｍＬ、０．２５２ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０３６０ｇ、５４．１％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３５６（Ｍ＋）Ｒｔ（１．５７分）。
【実施例３４】
【００６７】
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドの調製
実施例２４において概説した基本手順に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル（ジフェニル）アセトニトリル（０．１９ｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロピルフェニルエーテル（０．１７ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．１４６ｇ、４５％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４２３（Ｍ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５（ｍ，４Ｈ）、δ７．３５（ｍ，３Ｈ）、δ７．３〜７．２（ｍ，４Ｈ）、δ６．９（ｍ，４Ｈ）、δ４．０７（ｍ，３Ｈ）、３．８〜３．７（ｍ，２Ｈ）、δ３．６２（ｍ，５Ｈ）、δ３．６〜２．５（ｍ，２Ｈ）、δ２．４〜２．３（ｍ，２Ｈ）、δ２．３〜２．１（ｍ，５Ｈ）。
【００６８】
略語
Ａｒ アルゴン
ＤＣＥ １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＩ−ＭＳ エレクトロスプレーイオン化−質量分析法
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
ＬＣ 液体クロマトグラフィー
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ＭＳ 質量分析法
ＮＭＲ 核磁気共鳴
Ｒｔ 保持時間
ｒｔ 室温
ＳＰＥ 固相抽出
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
【００６９】
生物学的例
Ｍ３ｍＡＣｈＲにおける本発明の化合物の阻害作用を、下記のｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏの機能アッセイによって決定する。
【００７０】
カルシウム動員による受容体活性阻害の分析
以前に記述されたように（Ｈ．Ｍ．Ｓａｒａｕらによる１９９９．Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５６、６５７〜６６３）、ＣＨＯ細胞で発現しているｍＡＣｈＲの刺激を、受容体活性化カルシウム動員をモニターすることにより分析した。Ｍ３ｍＡＣｈＲを安定的に発現しているＣＨＯ細胞を、９６ウェルブラックウォール／クリアボトムプレートに蒔いた。１８〜２４時間後に、培地を吸引し、１００μｌの負荷培地（アール塩、０．１％ＲＩＡグレードＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ社製、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ ＭＯ）、および４μＭのＦｌｕｏ−３−アセトキシメチルエステル蛍光指示色素（Ｆｌｕｏ−３ＡＭ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ社製、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）を添加したＥＭＥＭ）と交換し、３７℃で１時間インキュベートした。次いで、色素を含有する培地を吸引し、新鮮な培地（Ｆｌｕｏ−３ＡＭを含有しない）と交換し、細胞を１０分間３７℃でインキュベートした。次いで、細胞を３回洗浄し、アッセイ緩衝液（０．１％ゼラチン（Ｓｉｇｍａ社製）、１２０ｍＭのＮａＣｌ、４．６ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、２５ｍＭのＮａＨＣＯ３、１．０ｍＭのＣａＣｌ２、１．１ｍＭのＭｇＣｌ２、１１ｍＭのグルコース、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４））１００μｌ中において１０分間３７℃でインキュベートした。化合物（このアッセイにおいて最終で１×１０−１１〜１×１０−５Ｍ）５０μｌを加え、プレートを１０分間３７℃でインキュベートした。次いで、プレートを蛍光灯強度プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ社製）中に置き、そこで色素負荷した細胞を６ワットのアルゴンレーザーからの励起光（４８８ｎｍ）に曝した。０．１％ＢＳＡを含有する緩衝液中で調製したアセチルコリン（０．１〜１０ｎＭ最終）５０μｌを５０μｌ／秒の速度で添加することによって、細胞を活性化した。細胞質カルシウム濃度の変化としてモニターされるカルシウム動員は、５６６ｎｍの発光強度の変化として測定した。発光強度の変化は、細胞質カルシウム濃度に直接関連している。全ての９６ウェルからの放出された蛍光を、冷却ＣＣＤカメラを使用して同時に測定する。データポイントを毎秒回収する。次いでこのデータを、ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭソフトウェアを使用してプロットし、分析した。
【００７１】
メタコリン誘発性気管支収縮−効力および作用持続時間
メタコリンに対する気道の反応性を、覚醒無拘束のＢａｌｂ Ｃマウス（各群ｎ＝６）において決定した。気圧プレチスモグラフィーを用いて、メタコリンによる気管支攻撃の間に起こる気道抵抗の変化との相関性を示す、単位がない測定値である、肺気流抵抗（Ｐｅｎｈ）を測定した（２）。マウスを、ビヒクル（１０％ＤＭＳＯ）５０μｌ中の化合物５０μｌ（０．００３〜１０μｇ／マウス）の鼻腔内（ｉ．ｎ．）投与により前処理し、次いで薬物投与後にプレチスモグラフィーのチャンバー内に所与の時間入れた（１５分〜９６時間）。効力を決定するために、所与の薬物への用量反応を行い、全ての測定を、ｉ．ｎ．薬物投与後１５分で行った。作用持続時間決定には、ｉ．ｎ．薬物投与後１５分〜９６時間のいずれかで測定を行った。
【００７２】
チャンバー内で一度、ベースラインのＰｅｎｈ測定を５分間行う前に、マウスを１０分間平衡化させた。次いで、マウスをメタコリン（１０ｍｇ／ｍｌ）のエアゾールに２分間曝した。メタコリンエアゾールの開始時点から始め、その後５分間続けて、連続７分間Ｐｅｎｈを記録した。各マウスのデータを、ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭソフトウェアを使用して分析し、プロットした。この実験は、投与した化合物の作用時間の決定を可能にする。
【００７３】
本化合物は、それだけに限らないが、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性呼吸閉塞、肺線維症、肺気腫、およびアレルギー性鼻炎などの気道障害が挙げられる種々の適応症を治療するのに有用である。
【００７４】
摘出モルモット気管における効力および作用持続時間の評価
成熟した雄性ハートレイ系（Ｈａｒｔｅｌｙ）モルモット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒｈ社、Ｒａｌｅｉｇｈ、ＮＣ、４００〜６００グラム）から気管を除去し、改変したＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ溶液中に入れた。溶液の組成（ｍＭ）は、ＮａＣｌが１１３．０、ＫＣｌが４．８、ＣａＣｌ２が２．５、ＫＨ２ＰＯ４が１．２、ＭｇＳＯ４が１．２、ＮａＨＣＯ３が２５．０およびデキストロースが１１．０であり、これに９５％のＯ２、５％のＣＯ２のガスを供給し、３７℃に維持した。各気管の接着した組織を落とし、長手方向に切開した。綿が先端に付いたアプリケーターで管腔側を軽くこすることによって上皮を除去した。個々の条片を、概ね２軟骨輪の幅で切断し、Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ溶液を含有し、Ｇｒａｓｓ ＦＴ０３Ｃ力−変位変換器に連結した１０ｍｌのウォータージャケット付きオルガンバス内に、絹縫合糸によって懸垂した。Ａｐｐｌｅ Ｇ４コンピュータ上で作動するＭＰ１００ＷＳ／Ａｃｋｎｏｗｌｅｄｇｅデータ収集システム（ＢＩＯＰＡＣ Ｓｙｓｔｅｍｓ社製、Ｇｏｌｅｔａ、ＣＡ、ｗｗｗ．ｂｉｏｐａｃ．ｃｏｍ）によって、力学応答を等尺的に記録した。１．５ｇの静止張力下で組織を平衡化し、長さ−張力評価によって最適であると決定し、Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ溶液で１５分毎に１時間洗浄した。平衡期間の後、肺の組織をプラトーに達するまで１０μＭカルバコールで収縮させ、これをデータ分析のための参照収縮とした。次いで、ベースラインの緊張度に達するまで、組織を１時間に亘り１５分毎にすすいだ。次いで、実験を開始する前に調製物を少なくとも３０分間放置した。
【００７５】
１ｎＭで開始して、半対数増加でのカルバコールの累積添加によって濃度反応曲線を得た（Ｖａｎ Ｒｏｓｓｕｍ、１９６３、Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．、１４３：２９９）。次のカルバコール濃度を加える前に、各濃度において、反応がプラトーに達するまで、調製物と接触させた。カルバコールの累積的濃度反応曲線が生じる前に３０分間、対の組織をｍＡＣｈＲアンタゴニスト化合物またはビヒクルに曝した。全てのデータを、平均±平均値の標準誤差（ｓ．ｅ．ｍ．）として得る（ｎは異なる動物の数である）。
【００７６】
灌流（作用持続時間）研究のために、実験の期間中、２ｍｌ／分でＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ溶液によって組織を連続的に灌流した。灌流管に挿入した２２ゲージ針を介して、アゴニストおよびアンタゴニストのストック溶液を注入した（０．０２ｍｌ／分）。Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ Ｇ４コンピュータ（Ａｐｐｌｅ、Ｃｕｐｅｒｔｉｎｏ、ＣＡ、ｗｗｗ．ａｐｐｌｅ．ｃｏｍ）とインターフェースさせた市販のデータ収集システム（ＭＰ１００ＷＳ／Ａｃｋｎｏｗｌｅｄｇｅ、ＢＩＯＰＡＣ Ｓｙｓｔｅｍｓ社製、Ｇｏｌｅｔａ、ＣＡ、ｗｗｗ．ｂｉｏｐａｃ．ｃｏｍ）を使用して、力学応答を等尺的に記録した。最適な１．５ｇの静止張力下で、組織を懸濁させた。６０分の平衡期間の後、実験の期間に亘り組織をカルバコール（１μＭ）で収縮させた。持続的な収縮に達した後、イソプロテレノール（１０μＭ）を投与し、組織を最大限に弛緩させ、この変化を参照とした。イソプロテレノールへの曝露を止め、カルバコール誘発性緊張を回復させた。持続するレベルの阻害が達成されるまでムスカリン性受容体アンタゴニストを組織毎に単一の濃度で注入した。次いで、化合物を除去し、もう一度、カルバコール誘発性緊張を回復させた。
【００７７】
下記のパラメーターを各々の濃度のアンタゴニストで決定し、ｎの個々の動物の平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．として表した。カルバコール誘発性収縮の阻害を、参照反応（イソプロテレノール）の割合として表し、この弛緩の２分の１に達するのに必要な時間を測定した（反応開始）。化合物除去後の緊張回復を、最大の緊張回復の２分の１に到達するのに必要な時間として決定した（反応停止）。アンタゴニスト除去の６０分後および１８０分後に、阻害の残りのレベルを決定し、参照のイソプロテレノールの割合として表した。
【００７８】
アンタゴニスト除去後０分、６０分および１８０分における最大弛緩データをプロットすることによってアンタゴニスト濃度反応曲線を得た。０分阻害曲線ＩＣ５０と、６０分および１８０分における同様の緊張回復をもたらす化合物の濃度との比から、シフトと称する回復を計算した。
【００７９】
反応開始および停止の半減時間をプロットし、それに対し、対応する濃度およびデータを非線形回帰に適合させた。これらの値を、（阻害濃度反応曲線から決定した）ＩＣ５０で推定し、Ｏｔ５０（ＩＣ５０濃度で開始反応の半分に達する所要時間）およびＲｔ５０（ＩＣ５０濃度で回復反応の半分に達する所要時間）とした。
【００８０】
処方−投与
したがって、本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくは生理機能的誘導体（例えば、塩およびエステル）、および医薬上許容される担体または賦形剤、および所望により１種または複数の他の治療成分を含む医薬品処方を提供する。
【００８１】
以下、「活性成分」という用語は、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくは生理機能的誘導体を意味する。
【００８２】
式（Ｉ）の化合物は、口または鼻からの吸入によって投与されるであろう。
【００８３】
例えば吸入による肺への局所デリバリーのための乾燥粉末組成物は、例えばゼラチンのカプセル剤およびカートリッジ中に、または吸入器もしくは注入器中で使用するために、例えば積層アルミホイルのブリスター中に存在してもよい。粉末ブレンド処方は一般に、吸入のための本発明の化合物の混合粉末と、単糖、二糖もしくは多糖類（例えば、ラクトースまたはデンプン）、有機もしくは無機塩（例えば、塩化カルシウム、リン酸カルシウムまたは塩化ナトリウム）、多価アルコール（例えば、マンニトール）、またはこれらの混合物などの適切な粉末基剤（担体／希釈剤／賦形剤物質）とを（あるいは、ブレンド処方中に含められ、下記に説明するように処方の化学的および／もしくは物理的安定性または性能を向上させる添加剤などの、１種または複数のさらなる材料と共に、またはこれらの混合物と共に）含有する。ラクトースの使用が好ましい。各カプセル剤またはカートリッジは一般に、他の治療的活性成分と所望により組み合わせた、２０μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含有し得る。あるいは、本発明の化合物は、賦形剤を含まずに提供されてもよいし、または共沈殿もしくはコーティングによるなどの、化合物、所望による他の治療的活性物質、および賦形剤材料を含んだ粒子に形成してもよい。
【００８４】
薬剤ディスペンサーは、貯蔵式ドライパウダー吸入器（ＲＤＰＩ）、多回用量ドライパウダー吸入器（ＭＤＰＩ）、および定量吸入器（ＭＤＩ）からなる群から選択されるタイプが適切である。
【００８５】
貯蔵式ドライパウダー吸入器（ＲＤＰＩ）とは、乾燥粉末形態の多数の（非計量の用量の）薬剤を含むのに適切な貯蔵形態のパックを有し、貯蔵部からデリバリーの位置までに薬剤用量を計量するための手段を含む吸入器を意味する。計量手段は、カップを貯蔵部からの薬剤で満たすことができる第１の位置から、計量した薬剤用量を患者が吸入することができる第２の位置へと移動できる、例えば計量カップまたは多孔板を含み得る。
【００８６】
多回用量ドライパウダー吸入器（ＭＤＰＩ）とは、薬剤が、多数の薬剤の確定用量（またはその一部）を含む（またはその他の場合は担持する）多回用量パック内に含まれている、乾燥粉末形態の薬剤を分注するのに適切な吸入器を意味する。好ましい態様では、支持体はブリスターパック形態を有するが、例えば、印刷、塗布および真空閉鎖を含めた任意の適切な方法で薬剤が施されている、カプセルをベースとしたパック形態または支持体を含むこともできる。
【００８７】
処方は、事前計量でき（例えば、ＤｉｓｋｕｓによるＧＢ２２４２１３４を参照されたい、またはＤｉｓｋｈａｌｅｒによるＧＢ２１７８９６５、同２１２９６９１および同２１６９２６５を参照されたい）、または使用中に計量できる（例えばＴｕｒｂｕｈａｌｅｒによるＥＰ６９７１５を参照されたい）。単位用量装置の例としては、Ｒｏｔａｈａｌｅｒがある（ＧＢ２０６４３３６を参照されたい）。Ｄｉｓｋｕｓ吸入装置は、その長さに沿って間隔を置いて配置された複数のくぼみを有するベースシートと、そこに気密にではあるが剥離可能に密閉され複数の容器を画成するふたシートとから形成される細長いストリップを含み、各容器は、好ましくはラクトースと組み合わせた式（Ｉ）の化合物を含有する吸入可能な処方をその中に有する。ストリップはロールに巻き取られるのに十分に可撓性であることが好ましい。ふたシートおよびベースシートは、互いに密封されていない先頭の端部分を有し、前記先頭の端部分の少なくとも１つは巻き取り手段に取り付けるように構成されていることが好ましいであろう。また、ベースシートおよびふたシートの間の気密シールは、その全幅に亘ることが好ましい。ふたシートは、前記ベースシートの第１の端部から長手方向にベースシートから剥離することができることが好ましい。
【００８８】
一態様によれば、多回用量パックは、乾燥粉末形態の薬剤を含有するための多数のブリスターを含むブリスターパックである。ブリスターは通常、そこからの薬剤の放出を簡単にするために規則正しく配置されている。
【００８９】
一態様によれば、多回用量ブリスターパックは、円盤形態のブリスターパック上に全体的に円形様式で配置された複数のブリスターを含む。他の態様では、多回用量ブリスターパックは、例えばストリップまたはテープを含む、細長い形態である。
【００９０】
好ましくは、多回用量ブリスターパックは、互いに剥離可能に固着された２つの部材の間に画成されている。米国特許第５，８６０，４１９号、同５，８７３，３６０号および同５，５９０，６４５号には、この一般タイプの薬剤パックが記載されている。この態様において、この装置は通常、部材を剥離し各薬剤用量に到達するための剥離手段を含む開口ステーションを備えている。剥離可能な部材がその長さに沿って間隔を置いて配置された複数の薬剤容器を画成する細長いシートである場合に、この装置が使用するようになされ、この装置が各容器を次々に指し示す指示手段を備えることが適切である。シートの１つはその中に複数のポケットを有するベースシートであり、シートの他方はふたシートであり、各ポケットおよびふたシートの隣接する部分が容器の各々の１つを画成する場合に、この装置は使用するようになされ、この装置が、ふたシートおよびベースシートを開口ステーションにおいて引き剥がす駆動手段を含むことがより好ましい。
【００９１】
定量吸入器（ＭＤＩ）とは、エアゾール形態で薬剤を分注するのに適切な薬剤ディスペンサーを意味し、薬剤は、噴射剤をベースとするエアゾール薬剤処方を含有するのに適切なエアゾール容器内に含まれる。エアゾール容器は通常、エアゾール形態の薬剤処方を患者に対して放出するための計量弁、例えば滑り弁を備える。エアゾール容器は一般に、容器を固定して弁を押すことによって、または弁を固定して容器を押すことによって開くことができる弁による各々の操作によって、薬剤の所定用量を送達するように設計されている。
【００９２】
吸入による肺への局所デリバリーのためのスプレー組成物は、例えば水溶液もしくは水性懸濁液として、または適切な液化噴射剤を使用した定量吸入器などの加圧パックから送達されるエアゾール剤として処方し得る。吸入に適切なエアゾール組成物は、懸濁液または溶液の場合があり、他の治療的活性成分、およびフルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボンまたはそれらの混合物、特にヒドロフルオロアルカン、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、特に１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンまたはこれらの混合物などの適切な噴射剤と所望により組み合わせて、一般に式（Ｉ）の化合物を含有する。二酸化炭素または他の適切なガスも噴射剤として使用し得る。エアゾール組成物は、賦形剤が含まれていなくてもよく、または界面活性剤、例えばオレイン酸またはレシチン、および共溶媒、例えばエタノールなどの当技術分野で周知のさらなる賦形剤処方を所望により含有してもよい。加圧された処方は一般に、弁（例えば計量弁）で閉鎖された缶（例えば、アルミニウム缶）中に保持され、マウスピースを備えたアクチュエータ中に収められるであろう。
【００９３】
吸入による投与のための薬剤は、制御された粒径を有することが望ましい。肺への局在的デリバリーのための、気管支系への吸入のための空気力学的に最適な粒径は、通常１〜１０μｍ、好ましくは２〜５μｍである。肺への全身的デリバリーを達成するための、肺胞領域への吸入のための空気力学的に最適な粒径は、約５〜３μｍ、好ましくは１〜３μｍである。２０μｍを超える空気力学的サイズを有する粒子は一般に、吸入された場合大きすぎて、末梢気道に到達しない。処方の空気力学的平均粒径は、例えばカスケードインパクションによって測定し得る。幾何学的平均粒径は、例えばレーザー回折、光学的方法によって測定し得る。
【００９４】
所望の粒径を実現するために、生成される活性成分の粒子は、従来の手段、例えば制御結晶化、微粒子化またはナノ粉砕によって粒径縮小し得る。所望の画分は、空気分級によって分離し得る。あるいは、所望のサイズの粒子は、例えば所望のサイズ範囲の粒子を得るために噴霧乾燥パラメーターを制御した噴霧乾燥によって直接生成し得る。望ましい場合はアモルファス材料も用い得るが、粒子が結晶性であることが好ましいであろう。ラクトースなどの賦形剤を用いる場合、一般に賦形剤の粒径は、「粗い」担体が吸い込まれる可能性がないように、本発明の吸入薬剤よりもかなり大きいであろう。賦形剤がラクトースである場合、それは通常粉砕されたラクトースとして存在し、ラクトース粒子の８５％以下は６０〜９０μｍのＭＭＤを有し、１５％以上は１５μｍ未満のＭＭＤを有するであろう。担体に加えて、乾燥粉末ブレンド中の添加剤材料は、吸い込まれる可能性のある、すなわち、空気力学的に１０ミクロン未満、または吸い込まれる可能性がない、すなわち、空気力学的に１０ミクロン超であり得る。
【００９５】
使用され得る適切な添加剤材料には、ロイシンなどのアミノ酸；レシチン（例えば、大豆レシチン）、ならびに固体脂肪酸（例えば、ラウリン酸、パルミチン酸、およびステアリン酸）およびそれらの誘導体（塩およびエステルなど）などの水溶性または水不溶性、天然または合成の界面活性剤；ホスファチジルコリン；糖エステルが挙げられる。添加剤材料には、着色剤、味マスキング剤（例えば、サッカリン）、帯電防止剤、滑沢剤（例えば、その教示が参照により本明細書中に組み込まれている公開ＰＣＴ特許出願第８７／９０５２１３号を参照されたい）、化学安定剤、緩衝液、保存料、吸収促進剤、および当業者に公知の他の材料も挙げられ得る。
【００９６】
持続放出コーティング材料（例えば、ステアリン酸またはポリマー、例えばポリビニルピロリドン、ポリ乳酸）も、活性物質または活性物質を含有する粒子上に使用し得る（例えば、その教示が参照により本明細書中に組み込まれているＵＳ３，６３４，５８２、ＧＢ１，２３０，０８７、ＧＢ１，３８１，８７２を参照されたい）。
【００９７】
鼻腔内スプレーは、増粘剤；ｐＨを調節するための緩衝塩、または酸もしくはアルカリ；等張性調節剤または抗酸化剤などの薬剤を添加した、水性または非水性ビヒクルで処方され得る。
【００９８】
噴霧による吸入のための溶液は、酸もしくはアルカリ、緩衝塩、等張化剤または抗菌剤などの薬剤を添加した水性ビヒクルと共に処方し得る。それらは、濾過またはオートクレーブ中の加熱によって滅菌することができ、あるいは滅菌していない製品としても提供することができる。
【００９９】
好ましい単位用量処方は、本明細書において前述した活性成分の有効用量、またはその適切な画分を含有する処方である。
【０１００】
明細書および下記の特許請求の範囲を通して、状況がそれ以外のことを必要としない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語、および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形は、言及した整数または工程、または整数の群の含有を意味するが、任意の他の整数または工程、または整数もしくは工程の群の排除を意味しないと理解されるであろう。
【０１０１】
それだけに限らないが、特許および特許出願が挙げられる、本明細書で引用した全ての刊行物は、各々の個別の刊行物が、全文を記載したかの如く特に個別に参照により本明細書中に組み込まれていることが示されたように、参照により本明細書中に組み込まれている。
【０１０２】
上記の説明は、その好ましい実施形態を含めた本発明を完全に開示する。本明細書において特に開示した実施形態の改変および改良は、下記の特許請求の範囲の範囲内である。さらに説明しなくても、当業者であれば前記の説明を用いてそのできる限りの範囲まで本発明を利用することができると考えられる。したがって、本明細書における実施例は、単に例示的なものであり、決して本発明の範囲を限定するものでないと解釈される。独占的な特性または特権が特許請求されている本発明の実施形態を、下記に規定する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（Ｉ）：
【化１】
（Ｉ）
［式中、
Ｙは、ＯＨまたはＣＮであり、
Ｒ１は、Ｃ１〜１５アルキル、シアノ置換Ｃ１〜１５アルキル、ハロ置換Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ１〜１５アルキルシクロアルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、ヒドロキシ置換Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルキルアリール、Ｃ２〜１５アルキルヘテロアリール、（ＣＲ７Ｒ７）ｑＯＣ（Ｏ）Ｒａ、および（ＣＲ７Ｒ７）ｑＯＲｃからなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ１は、
【化２】
（ここで、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、アリール、Ｃ１〜４アルキルアリール、シアノ、ニトロ、（ＣＲ７Ｒ７）ｐＯＲｂからなる群から選択されるか、またはＲ４およびＲ５は一緒になって、５〜６員の飽和または不飽和環を形成してもよく（ここで、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアルキル基、複素環基、複素環アルキル基は、置換されていてもよい）、
Ｒ６は、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
ｍは、１〜１５の整数である）
で示される基であり、
Ｒ２およびＲ３は、独立して、その部分の全てが置換されていてもよい、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒａは、その部分の全てが置換されていてもよい、水素、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ１〜１５アルコキシおよびアリールからなる群から選択され、
Ｒｃは、その部分の全てが置換されていてもよい、水素、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ１〜１５アルコキシ、複素環およびＣ１〜１５アルキル複素環部分からなる群から選択され、
ｔは、０または１〜５の整数であり、
ｐは、０または１〜４の整数であり、
ｑは、１〜５の整数であり、
Ｒｂは、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｘ−は、生理学的に許容できる陰イオンを意味する］
で示される化合物。
【請求項２】
Ｙが、ＯＨまたはＣＮであり、
Ｒ１が、Ｃ７〜１２アルキルおよび（ＣＲ７Ｒ７）ｑＯＣ（Ｏ）Ｒａからなる群から選択されるか、
またはＲ１が、
【化３】
（ここで、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ、シアノ、ニトロからなる群から選択されるか、またはＲ４およびＲ５は一緒になって、６員の飽和環を形成してもよく、
Ｒ６は水素であり、
ｍは１〜５の整数である）
で示される基であり、
Ｒ２およびＲ３が、独立して、その部分の全てが置換されていてもよい、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒａが、置換されていてもよいアリールであり、
ｔが、０または１〜５の整数であり、
ｑが、１〜５の整数であり、
Ｘ−が、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、水酸化イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、酢酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、フマル酸イオン、クエン酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、マンデル酸イオン、メタンスルホン酸イオンおよびｐ−トルエンスルホン酸イオンからなる群から選択される、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−（２−フェニルエチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド；
１−エチル−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−ノニル−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［２−（メチルオキシ）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［４−（フェニルオキシ）ブチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛３−［（フェニルメチル）オキシ］プロピル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−（｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［２−（フェニルオキシ）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド；
１−ヘキシル−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］ブチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド；
１−（シクロヘキシルメチル）−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［２−（｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド；
１−｛３−［（４−ブロモフェニル）オキシ］プロピル｝−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルカルボニル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛３−［（４−ニトロフェニル）オキシ］プロピル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛３−［（２−ヒドロキシフェニル）オキシ］プロピル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［３−（２−ナフタレニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド；
１−｛３−［（３−クロロフェニル）オキシ］プロピル｝−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド；
１−（５−ヘキセン−１−イル）−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−（６−ヒドロキシヘキシル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド；
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−（フェニルメチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド；
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド；
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−エチル−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド；
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−［３−（メチルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド；
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド；
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−ヘキシル−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド；
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−（２−ヒドロキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド；
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−（シクロヘキシルメチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド；
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−［２−（１Ｈ−インドール−２−イル）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド；
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−（３−シアノプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド；および
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド
からなる群から選択される、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物およびその医薬上許容される担体を含む、ムスカリン性アセチルコリン受容体介在疾患を治療するための医薬組成物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物の安全かつ有効な量を投与する工程を含む、アセチルコリンのその受容体への結合の阻害を必要としている哺乳動物において、アセチルコリンのその受容体への結合を阻害する方法。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物の安全かつ有効な量を投与する工程を含む、アセチルコリンが受容体に結合する、ムスカリン性アセチルコリン受容体介在疾患を治療する方法。
【請求項７】
疾患が、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性呼吸閉塞、肺線維症、肺気腫およびアレルギー性鼻炎からなる群から選択される、請求項６記載の方法。
【請求項８】
投与が口または鼻からの吸入による、請求項７記載の方法。
【請求項９】
貯蔵式ドライパウダー吸入器、多回用量ドライパウダー吸入器または定量吸入器から選択される薬剤ディスペンサーを介して投与される、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
化合物がヒトに投与され、１ｍｇ用量で１２時間以上の作用持続時間を有する、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
化合物が２４時間以上の作用持続時間を有する、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
化合物が３６時間以上の作用持続時間を有する、請求項１１記載の方法。
【請求項１】
下記の式（Ｉ）：
【化１】
（Ｉ）
［式中、
Ｙは、ＯＨまたはＣＮであり、
Ｒ１は、Ｃ１〜１５アルキル、シアノ置換Ｃ１〜１５アルキル、ハロ置換Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ１〜１５アルキルシクロアルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、ヒドロキシ置換Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルキルアリール、Ｃ２〜１５アルキルヘテロアリール、（ＣＲ７Ｒ７）ｑＯＣ（Ｏ）Ｒａ、および（ＣＲ７Ｒ７）ｑＯＲｃからなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ１は、
【化２】
（ここで、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、アリール、Ｃ１〜４アルキルアリール、シアノ、ニトロ、（ＣＲ７Ｒ７）ｐＯＲｂからなる群から選択されるか、またはＲ４およびＲ５は一緒になって、５〜６員の飽和または不飽和環を形成してもよく（ここで、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアルキル基、複素環基、複素環アルキル基は、置換されていてもよい）、
Ｒ６は、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
ｍは、１〜１５の整数である）
で示される基であり、
Ｒ２およびＲ３は、独立して、その部分の全てが置換されていてもよい、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒａは、その部分の全てが置換されていてもよい、水素、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ１〜１５アルコキシおよびアリールからなる群から選択され、
Ｒｃは、その部分の全てが置換されていてもよい、水素、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ１〜１５アルコキシ、複素環およびＣ１〜１５アルキル複素環部分からなる群から選択され、
ｔは、０または１〜５の整数であり、
ｐは、０または１〜４の整数であり、
ｑは、１〜５の整数であり、
Ｒｂは、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｘ−は、生理学的に許容できる陰イオンを意味する］
で示される化合物。
【請求項２】
Ｙが、ＯＨまたはＣＮであり、
Ｒ１が、Ｃ７〜１２アルキルおよび（ＣＲ７Ｒ７）ｑＯＣ（Ｏ）Ｒａからなる群から選択されるか、
またはＲ１が、
【化３】
（ここで、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ、シアノ、ニトロからなる群から選択されるか、またはＲ４およびＲ５は一緒になって、６員の飽和環を形成してもよく、
Ｒ６は水素であり、
ｍは１〜５の整数である）
で示される基であり、
Ｒ２およびＲ３が、独立して、その部分の全てが置換されていてもよい、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒａが、置換されていてもよいアリールであり、
ｔが、０または１〜５の整数であり、
ｑが、１〜５の整数であり、
Ｘ−が、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、水酸化イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、酢酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、フマル酸イオン、クエン酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、マンデル酸イオン、メタンスルホン酸イオンおよびｐ−トルエンスルホン酸イオンからなる群から選択される、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−（２−フェニルエチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド；
１−エチル−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−ノニル−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［２−（メチルオキシ）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［４−（フェニルオキシ）ブチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛３−［（フェニルメチル）オキシ］プロピル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−（｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［２−（フェニルオキシ）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド；
１−ヘキシル−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］ブチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド；
１−（シクロヘキシルメチル）−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［２−（｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド；
１−｛３−［（４−ブロモフェニル）オキシ］プロピル｝−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルカルボニル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛３−［（４−ニトロフェニル）オキシ］プロピル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛３−［（２−ヒドロキシフェニル）オキシ］プロピル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［３−（２−ナフタレニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド；
１−｛３−［（３−クロロフェニル）オキシ］プロピル｝−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド；
１−（５−ヘキセン−１−イル）−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−（６−ヒドロキシヘキシル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド；
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−（フェニルメチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド；
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド；
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−エチル−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド；
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−［３−（メチルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド；
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド；
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−ヘキシル−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド；
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−（２−ヒドロキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド；
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−（シクロヘキシルメチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド；
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−［２−（１Ｈ−インドール−２−イル）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド；
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−（３−シアノプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド；および
４−［シアノ（ジフェニル）メチル］−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド
からなる群から選択される、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物およびその医薬上許容される担体を含む、ムスカリン性アセチルコリン受容体介在疾患を治療するための医薬組成物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物の安全かつ有効な量を投与する工程を含む、アセチルコリンのその受容体への結合の阻害を必要としている哺乳動物において、アセチルコリンのその受容体への結合を阻害する方法。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物の安全かつ有効な量を投与する工程を含む、アセチルコリンが受容体に結合する、ムスカリン性アセチルコリン受容体介在疾患を治療する方法。
【請求項７】
疾患が、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性呼吸閉塞、肺線維症、肺気腫およびアレルギー性鼻炎からなる群から選択される、請求項６記載の方法。
【請求項８】
投与が口または鼻からの吸入による、請求項７記載の方法。
【請求項９】
貯蔵式ドライパウダー吸入器、多回用量ドライパウダー吸入器または定量吸入器から選択される薬剤ディスペンサーを介して投与される、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
化合物がヒトに投与され、１ｍｇ用量で１２時間以上の作用持続時間を有する、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
化合物が２４時間以上の作用持続時間を有する、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
化合物が３６時間以上の作用持続時間を有する、請求項１１記載の方法。
【公表番号】特表２００９−５０４７６８（Ｐ２００９−５０４７６８Ａ）
【公表日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５２７１３５（Ｐ２００８−５２７１３５）
【出願日】平成１８年８月１７日（２００６．８．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３２１３８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０２２３５１
【国際公開日】平成１９年２月２２日（２００７．２．２２）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年８月１７日（２００６．８．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３２１３８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０２２３５１
【国際公開日】平成１９年２月２２日（２００７．２．２２）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
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