メタロプロテイナーゼ−１（ＭＭＰ−１）によるＰＡＲ−１活性化
マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）は、アテローム血栓性疾患、炎症、脈管形成、がんを初めとする正常なリモデリングプロセス及び病理的リモデリングプロセスにおいて多くの重要な役割を果たしている。本発明は血小板表面上の内因性血小板ＭＭＰ−１コラゲナーゼによるプロテアーゼ活性化受容体−１（ＰＡＲ−１）の活性化に関する。血小板が線維性コラーゲンに曝されると、表面結合ｐｒｏ−ＭＭＰ−１チモーゲンが、ＰＡＲ−１を介した凝集を促進する活性型ＭＭＰ−１に変換される。ＭＭＰ−１は、ＰＡＲ−１細胞外ドメインを新規な部位で切断し、これがその後、Ｒｈｏ−ＧＴＰシグナル伝達経路、細胞の形態変化及び運動性、並びにＭＡＰＫシグナル伝達を強く活性化することが示されている。ＭＭＰ−ＰＡＲ１を遮断すると、動脈流下で血栓形成が抑制され、動物の血栓症が抑制された。これらの研究は、メタロプロテアーゼのマトリックス依存性活性化と血小板−Ｇタンパク質シグナル伝達を関連付け、動脈血栓症及びその他の血栓性疾患を処置及び防止するための新規な標的としてＭＭＰ−１／ＰＡＲ−１を同定するものである。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の血栓性病態を処置する方法であって、血栓性病態であると診断された又は血栓性病態を発症する相当なリスクがある患者に、前記患者のプロテアーゼ活性化受容体−１（ＰＡＲ−１）の３９位のアスパラギン酸（Ｄ３９）と４０位のプロリン（Ｐ４０）の間でのタンパク質切断を実質的に阻害する治療有効量の薬剤を投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記タンパク質切断が、マトリックスメタロプロテアーゼ−１（ＭＭＰ−１）の酵素活性を必要とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記患者が、胸痛、息切れ、胸部圧迫感、左腕の圧迫感、左下顎角の圧迫感、発汗過多、嘔気、嘔吐、動悸、不安、及び異常な感覚からなる群から選択される少なくとも１つの症状を示す又は示した、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記患者が、前記血栓性病態に関連する１又は複数の危険因子を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記血栓性病態が、血小板凝集により生じる病状を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記病状が、急性冠動脈症候群、動脈血栓症、静脈血栓症、末梢動脈疾患、不安定狭心症、心房細動、最初の心筋梗塞、再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、及び肺塞栓症からなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記患者が癌と診断されている、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記薬剤の前記投与が、前記患者の血小板活性化を実質的に阻害する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記薬剤が、ＰＡＲ−１に結合するリガンド結合分子を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記リガンド結合分子が、前記切断部位上に結合することによりＰＡＲ−１の前記切断を実質的に阻害する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記リガンド結合分子が、ＰＡＲ−１のコンホメーション変化を誘導することによりＰＡＲ−１の前記切断を実質的に阻害する、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記薬剤が、ＭＭＰ−１に結合するリガンド結合分子を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記薬剤が、ＭＭＰ−１又はＰＡＲ−１に特異的な抗体を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記薬剤が、ＭＭＰ−１又はＰＡＲ−１に結合する小分子を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記薬剤が、マトリックスメタロプロテアーゼ−１（ＭＭＰ−１）の活性化又はＭＭＰ−１酵素活性を実質的に阻害する、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記薬剤が、プロテアーゼによるｐｒｏＭＭＰ−１の切断を実質的に阻害する、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記薬剤が、マトリックスメタロプロテアーゼ−２（ＭＭＰ−２）によるｐｒｏＭＭＰ−１の切断を実質的に阻害する、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記薬剤が、コラーゲンにより開始されるＭＭＰ−１活性化を実質的に阻害する、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記薬剤が、ＦＮ−４３９、組織メタロプロテアーゼ阻害剤（ＴＩＭＰ）、ＭＭＰ−２００、シペマスタット（Ｔｒｏｃａｄｅ）、プリノマスタット、ＢＡＹ １２−９５６６、バチミスタット、ＢＭＳ−２７５２９１、マリマスタット、ＭＭＩ２７０（Ｂ）（メタスタット、Ｒｏ ３２−３５５５、ＲＳ−１３０，８３０、ＰＤ １６６７９３、及びアンコリノシドＢ〜Ｄからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記薬剤がテトラサイクリン化合物を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記テトラサイクリン化合物がドキシサイクリンを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記患者の血小板中のトロンボキサンシグナル伝達経路及びＡＤＰシグナル伝達経路の少なくとも１つを実質的に阻害する第２の薬剤を前記患者に投与することを更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
ＰＡＲ−１のシグナル伝達活性の少なくとも一部も実質的に阻害する第２の薬剤を前記患者に投与することを更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
トロンビン依存性のＰＡＲ１活性化を実質的に阻害する第２の薬剤を前記患者に投与することを更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
前記患者に第２の抗血栓剤を投与することを更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
前記第２の抗血栓剤が、抗血小板薬、抗凝固薬、及び血栓溶解薬からなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記第２の抗血栓剤が、チエノピリジン、プロスタグランジン類似体、ＣＯＸ阻害剤、ビタミンＫアンタゴニスト、糖タンパク質ＩＩＢ／ＩＩＩＡ阻害剤、及びトロンビン阻害剤からなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記第２の抗血栓剤が、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、プラスグレル、ヘパリン、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、及びビバリルジンからなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
前記第２の抗血栓剤が、ＰＡＲファミリーメンバーのｐｅｐｄｕｃｉｎリポペプチドを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
前記ＰＡＲファミリーメンバーのｐｅｐｄｕｃｉｎリポペプチドが、ＰＡＲ−１ｐｅｐｄｕｃｉｎリポペプチドを含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記ＰＡＲ−１ｐｅｐｄｕｃｉｎリポペプチドが、Ｐ１ｉ３ｐａｌ−７、Ｐ１ｉ３ｐａｌ−１２、Ｐ１ｉ３ｐａｌ−１２Ｓ、Ｐ１ｉ３ｐａｌ−１０Ｓ、Ｐ１ｉ１ｐａｌ−１１、Ｐ１ｉ２ｐａｌ−７、Ｐ１ｉ２ｐａｌ−１１、Ｐ１ｉ２ｐａｌ−１６、Ｐ１ｉ２ｐａｌ−２１、Ｐ１ｉ４ｐａｌ１３、及びＰ１ｉ４ｐａｌ１３Ｒからなる群から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記薬剤が、静脈内（Ｉ．Ｖ．）注射、皮下注射、筋肉内注射、経口摂取、経鼻、局所、直腸内、膣内、及び非経口摂取からなる群から選択される手段により投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３３】
前記薬剤が、薬学的に許容される補形剤、キャリア、又は希釈剤と共に製剤化される、請求項１に記載の方法。
【請求項３４】
患者の血栓性病態を処置する方法であって、血栓性病態であると診断された又は血栓性病態を発症する相当なリスクがある患者に、３９位のアスパラギン酸（Ｄ３９）と４０位のプロリン（Ｐ４０）の間でのプロテアーゼ活性化受容体−１（ＰＡＲ−１）のタンパク質切断により生じる前記患者のＰＡＲ−１シグナル伝達活性を実質的に阻害する治療有効量の薬剤を投与することを含む、方法。
【請求項３５】
前記薬剤がＳＣＨ ５３０３４８を含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記薬剤が、ＰＡＲファミリーメンバーのｐｅｐｄｕｃｉｎリポペプチドを含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記ＰＡＲファミリーメンバーのｐｅｐｄｕｃｉｎリポペプチドが、ＰＡＲ−１ｐｅｐｄｕｃｉｎリポペプチドを含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記ＰＡＲ−１ｐｅｐｄｕｃｉｎリポペプチドが、Ｐ１ｉ３ｐａｌ−７、Ｐ１ｉ３ｐａｌ−１２、Ｐ１ｉ３ｐａｌ−１２Ｓ、Ｐ１ｉ３ｐａｌ−１０Ｓ、Ｐ１ｉ１ｐａｌ−１１、Ｐ１ｉ２ｐａｌ−７、Ｐ１ｉ２ｐａｌ−１１、Ｐ１ｉ２ｐａｌ−１６、Ｐ１ｉ２ｐａｌ−２１、Ｐ１ｉ４ｐａｌ１３、及びＰ１ｉ４ｐａｌ１３Ｒからなる群から選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
血栓性病態を処置する方法であって、血栓性病態であると診断された又は血栓性病態を発症する相当なリスクがある患者に、マトリックスメタロプロテアーゼ−１（ＭＭＰ−１）の活性化又はＭＭＰ−１酵素活性を実質的に阻害する治療有効量の薬剤を投与することを含む、方法。
【請求項４０】
前記薬剤が、プロテイナーゼによるｐｒｏＭＭＰ−１の切断を実質的に阻害する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記薬剤が、マトリックスメタロプロテアーゼ−２（ＭＭＰ−２）によるｐｒｏＭＭＰ−１の切断を実質的に阻害する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
前記薬剤が、コラーゲンにより開始されるＭＭＰ−１活性化を実質的に阻害する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４３】
前記薬剤が、ＦＮ−４３９、組織メタロプロテアーゼ阻害剤（ＴＩＭＰ）、ＭＭＰ−２００、シペマスタット（Ｔｒｏｃａｄｅ）、プリノマスタット、ＢＡＹ １２−９５６６、バチミスタット、ＢＭＳ−２７５２９１、マリマスタット、ＭＭＩ２７０（Ｂ）、メタスタット、Ｒｏ ３２−３５５５、ＲＳ−１３０，８３０、ＰＤ １６６７９３、及びアンコリノシドＢ〜Ｄからなる群から選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４４】
前記薬剤がテトラサイクリン化合物を含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４５】
前記テトラサイクリン化合物がドキシサイクリンを含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
アテローム性動脈硬化症を処置する方法であって、アテローム性動脈硬化症であると診断された又はアテローム性動脈硬化症を発症する相当なリスクがある患者に、前記患者のプロテアーゼ活性化受容体−１（ＰＡＲ−１）の３９位のアスパラギン酸（Ｄ３９）と４０位のプロリン（Ｐ４０）の間でのタンパク質切断を実質的に阻害する治療有効量の薬剤を投与することを含む、方法。
【請求項４７】
血管形成術、冠動脈バイパス術、及び直視下心臓手術からなる群から選択される少なくとも１つの手技が前記患者に行われた後に投与される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記患者に２週間以下の期間投与される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
アテローム性動脈硬化症を処置する方法であって、アテローム性動脈硬化症であると診断された又はアテローム性動脈硬化症を発症する相当なリスクがある患者に、３９位のアスパラギン酸（Ｄ３９）と４０位のプロリン（Ｐ４０）の間でのプロテアーゼ活性化受容体−１（ＰＡＲ−１）のタンパク質切断により生じる前記患者のＰＡＲ−１シグナル伝達活性を実質的に阻害する治療有効量の薬剤を投与することを含む、方法。
【請求項５０】
前記薬剤が、ＰＡＲファミリーメンバーのｐｅｐｄｕｃｉｎリポペプチドを含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記ＰＡＲファミリーメンバーのｐｅｐｄｕｃｉｎリポペプチドが、ＰＡＲ−１ｐｅｐｄｕｃｉｎリポペプチドを含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記ＰＡＲ−１ｐｅｐｄｕｃｉｎリポペプチドが、Ｐ１ｉ３ｐａｌ−７、Ｐ１ｉ３ｐａｌ−１２、Ｐ１ｉ３ｐａｌ−１２Ｓ、Ｐ１ｉ３ｐａｌ−１０Ｓ、Ｐ１ｉ１ｐａｌ−１１、Ｐ１ｉ２ｐａｌ−７、Ｐ１ｉ２ｐａｌ−１１、Ｐ１ｉ２ｐａｌ−１６、Ｐ１ｉ２ｐａｌ−２１、Ｐ１ｉ４ｐａｌ１３、及びＰ１ｉ４ｐａｌ１３Ｒからなる群から選択される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記薬剤が、前記患者の大動脈内のアテローム性プラークのサイズを減少させる、請求項４９に記載の方法。
【請求項５４】
前記薬剤がＳＣＨ ５３０３４８を含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５５】
アテローム性動脈硬化症を処置する方法であって、アテローム性動脈硬化症であると診断された又はアテローム性動脈硬化症を発症する相当なリスクがある患者に、マトリックスメタロプロテアーゼ−１（ＭＭＰ−１）の活性化又はＭＭＰ−１酵素活性を実質的に阻害する治療有効量の薬剤を投与することを含む、方法。
【請求項５６】
血小板の保存又は輸送のための媒体であって、前記媒体中に含まれる血小板上のプロテアーゼ活性化受容体−１（ＰＡＲ−１）の３９位のアスパラギン酸（Ｄ３９）と４０位のプロリン（Ｐ４０）の間でのタンパク質切断を実質的に阻害する有効濃度の薬剤を含む、媒体。
【請求項５７】
ＰＡＲファミリーメンバーのｐｅｐｄｕｃｉｎリポペプチドを更に含む、請求項５６に記載の媒体。
【請求項５８】
前記ＰＡＲファミリーメンバーのｐｅｐｄｕｃｉｎリポペプチドが、ＰＡＲ−１ｐｅｐｄｕｃｉｎリポペプチドを含む、請求項５７に記載の媒体。
【請求項５９】
前記ＰＡＲ−１ｐｅｐｄｕｃｉｎリポペプチドが、Ｐ１ｉ３ｐａｌ−７、Ｐ１ｉ３ｐａｌ−１２、Ｐ１ｉ３ｐａｌ−１２Ｓ、Ｐ１ｉ３ｐａｌ−１０Ｓ、Ｐ１ｉ１ｐａｌ−１１、Ｐ１ｉ２ｐａｌ−７、Ｐ１ｉ２ｐａｌ−１１、Ｐ１ｉ２ｐａｌ−１６、Ｐ１ｉ２ｐａｌ−２１、Ｐ１ｉ４ｐａｌ１３、及びＰ１ｉ４ｐａｌ１３Ｒからなる群から選択される、請求項５８に記載の媒体。
【請求項６０】
グルコースを更に含む水溶液である、請求項５６に記載の媒体。
【請求項６１】
その中に含まれる正常血小板の平均半減期が約５日以上である、請求項５６に記載の媒体。
【請求項６２】
その中に含まれる正常血小板の平均半減期が約１ヶ月以上である、請求項５６に記載の媒体。
【請求項６３】
その中に含まれる正常血小板の平均半減期が約６ヶ月以上である、請求項５６に記載の媒体。
【請求項６４】
血小板の保存又は輸送のための媒体であって、マトリックスメタロプロテアーゼ−１（ＭＭＰ−１）の活性化又はＭＭＰ−１酵素活性を阻害する有効濃度の薬剤を含む、媒体。
【請求項６５】
血小板の保存又は輸送のための媒体であって、３９位のアスパラギン酸（Ｄ３９）と４０位のプロリン（Ｐ４０）の間でのプロテアーゼ活性化受容体−１（ＰＡＲ−１）のタンパク質切断により生じるＰＡＲ−１シグナル伝達活性を実質的に阻害する有効濃度の薬剤を含む、媒体。
【請求項６６】
前記薬剤が、ＰＡＲファミリーメンバーのｐｅｐｄｕｃｉｎリポペプチドを含む、請求項６５に記載の媒体。
【請求項６７】
前記ＰＡＲファミリーメンバーのｐｅｐｄｕｃｉｎリポペプチドが、ＰＡＲ−１ｐｅｐｄｕｃｉｎリポペプチドを含む、請求項６６に記載の媒体。
【請求項６８】
前記ＰＡＲ−１ｐｅｐｄｕｃｉｎリポペプチドが、Ｐ１ｉ３ｐａｌ−７、Ｐ１ｉ３ｐａｌ−１２、Ｐ１ｉ３ｐａｌ−１２Ｓ、Ｐ１ｉ３ｐａｌ−１０Ｓ、Ｐ１ｉ１ｐａｌ−１１、Ｐ１ｉ２ｐａｌ−７、Ｐ１ｉ２ｐａｌ−１１、Ｐ１ｉ２ｐａｌ−１６、Ｐ１ｉ２ｐａｌ−２１、Ｐ１ｉ４ｐａｌ１３、及びＰ１ｉ４ｐａｌ１３Ｒからなる群から選択される、請求項６７に記載の媒体。
【請求項６９】
前記薬剤がＳＣＨ ５３０３４８を含む、請求項６５に記載の媒体。
【請求項７０】
患者において出血性イベントが発現するリスクを診断する方法であって、前記患者の体内でマトリックスメタロプロテアーゼ−１（ＭＭＰ−１）の活性化又はＭＭＰ−１活性を実質的に阻害する遺伝的欠陥を前記患者が有するかどうかを決定することを含む、方法。
【請求項７１】
患者の血友病状態若しくは凝血異常状態又はそのリスクを診断する方法であって、前記患者の体内でマトリックスメタロプロテアーゼ−１（ＭＭＰ−１）の活性化又はＭＭＰ−１活性を過剰に刺激する遺伝的欠陥を前記患者が有するかどうかを決定することを含む、方法。
【請求項７２】
単離されたポリペプチドであって、配列が、ヒトプロテアーゼ活性化受容体−１（ＰＡＲ−１）の３９位のアスパラギン酸（Ｄ３９）と４０位のプロリン（Ｐ４０）の間でのタンパク質切断により生じる２つの断片の一方の連続する５個以上のアミノ酸残基を含み、前記ポリペプチドが更に、前記タンパク質切断により生じた切断部位で一方の末端が終わる、単離されたポリペプチド。
【請求項７３】
前記ポリペプチドが、Ｎ末端にプロリンを有する、請求項７２に記載の単離されたポリペプチド。
【請求項７４】
ＰＲＳＦＬＬＲＮ（配列番号１）のポリペプチド配列である、請求項７２に記載の単離されたポリペプチド。
【請求項７５】
患者から採った血小板中における請求項７２に記載のポリペプチドの量を測定することを含む、患者の血栓性病態を診断する方法。
【請求項７６】
ＰＡＲ−１アンタゴニストを同定する方法であって、
（ａ）請求項７２に記載の単離されたポリペプチドを用意する工程；
（ｂ）候補薬剤を用意する工程；
（ｃ）前記候補薬剤の存在下で血小板を前記単離されたポリペプチドに接触させる工程；
（ｄ）ＰＡＲ−１シグナル伝達活性を測定する工程；及び
（ｅ）前記候補薬剤存在下での前記ＰＡＲ−１シグナル伝達活性を前記候補薬剤非存在下での前記ＰＡＲ−１シグナル伝達活性と比較する工程
を含み、前記候補薬剤非存在下でのＰＡＲ−１シグナル伝達活性と比べた前記候補薬剤存在下でのＰＡＲ−１シグナル伝達活性の少なくとも１０％の低下により、前記候補薬剤がＰＡＲ−１アンタゴニストとして同定される、方法。
【請求項７７】
前記ＰＡＲ−１シグナル伝達活性が、Ｒｈｏ−ＧＴＰ経路のシグナル伝達又はＭＡＰＫ経路のシグナル伝達を含む、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
ＰＡＲ−１アンタゴニストを同定する方法であって、
（ａ）活性化ＭＭＰ−１を用意する工程；
（ｂ）候補薬剤を用意する工程；
（ｃ）ＭＭＰ−１がＰＡＲ−１を切断する条件下で前記候補薬剤存在下にて血小板を前記活性化ＭＭＰ−１に接触させる工程；
（ｄ）ＰＡＲ−１シグナル伝達活性を測定する工程；及び
（ｅ）前記候補薬剤存在下での前記ＰＡＲ−１シグナル伝達活性を前記候補薬剤非存在下での前記ＰＡＲ−１シグナル伝達活性と比較する工程；
を含み、前記候補薬剤非存在下でのＰＡＲ−１シグナル伝達活性と比べた前記候補薬剤存在下でのＰＡＲ−１シグナル伝達活性の少なくとも１０％の低下により、前記候補薬剤がＰＡＲ−１アンタゴニストとして同定される、方法。
【請求項７９】
前記ＰＡＲ−１シグナル伝達活性が、Ｒｈｏ−ＧＴＰ経路のシグナル伝達又はＭＡＰＫ経路のシグナル伝達を含む、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
前記患者のプロテアーゼ活性化受容体−１（ＰＡＲ−１）の３９位のアスパラギン酸（Ｄ３９）と４０位のプロリン（Ｐ４０）の間でのタンパク質切断を実質的に阻害する薬剤を含むマトリックス層でコーティングされた医療器具。
【請求項８１】
３９位のアスパラギン酸（Ｄ３９）と４０位のプロリン（Ｐ４０）の間でのプロテアーゼ活性化受容体−１（ＰＡＲ−１）のタンパク質切断により生じるＰＡＲ−１シグナル伝達活性を実質的に阻害する薬剤を含むマトリックス層でコーティングされた医療器具。
【請求項８２】
前記薬剤がＳＣＨ ５３０３４８を含む、請求項８１に記載の医療器具。
【請求項８３】
前記マトリックス層が、生体適合性ペプチドマトリックスである、請求項８１に記載の医療器具。
【請求項８４】
前記器具が移植可能である、請求項８１に記載の医療器具。
【請求項８５】
前記薬剤が、ＰＡＲファミリーメンバーのｐｅｐｄｕｃｉｎリポペプチドを含む、請求項８１に記載の医療器具。
【請求項８６】
前記ＰＡＲファミリーメンバーのｐｅｐｄｕｃｉｎリポペプチドが、ＰＡＲ−１ｐｅｐｄｕｃｉｎリポペプチドを含む、請求項８５に記載の医療器具。
【請求項８７】
前記ＰＡＲ−１ｐｅｐｄｕｃｉｎリポペプチドが、Ｐ１ｉ３ｐａｌ−７、Ｐ１ｉ３ｐａｌ−１２、Ｐ１ｉ３ｐａｌ−１２Ｓ、Ｐ１ｉ３ｐａｌ−１０Ｓ、Ｐ１ｉ１ｐａｌ−１１、Ｐ１ｉ２ｐａｌ−７、Ｐ１ｉ２ｐａｌ−１１、Ｐ１ｉ２ｐａｌ−１６、Ｐ１ｉ２ｐａｌ−２１、Ｐ１ｉ４ｐａｌ１３、及びＰ１ｉ４ｐａｌ１３Ｒからなる群から選択される、請求項８６に記載の医療器具。
【請求項１】
患者の血栓性病態を処置する方法であって、血栓性病態であると診断された又は血栓性病態を発症する相当なリスクがある患者に、前記患者のプロテアーゼ活性化受容体−１（ＰＡＲ−１）の３９位のアスパラギン酸（Ｄ３９）と４０位のプロリン（Ｐ４０）の間でのタンパク質切断を実質的に阻害する治療有効量の薬剤を投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記タンパク質切断が、マトリックスメタロプロテアーゼ−１（ＭＭＰ−１）の酵素活性を必要とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記患者が、胸痛、息切れ、胸部圧迫感、左腕の圧迫感、左下顎角の圧迫感、発汗過多、嘔気、嘔吐、動悸、不安、及び異常な感覚からなる群から選択される少なくとも１つの症状を示す又は示した、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記患者が、前記血栓性病態に関連する１又は複数の危険因子を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記血栓性病態が、血小板凝集により生じる病状を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記病状が、急性冠動脈症候群、動脈血栓症、静脈血栓症、末梢動脈疾患、不安定狭心症、心房細動、最初の心筋梗塞、再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、及び肺塞栓症からなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記患者が癌と診断されている、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記薬剤の前記投与が、前記患者の血小板活性化を実質的に阻害する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記薬剤が、ＰＡＲ−１に結合するリガンド結合分子を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記リガンド結合分子が、前記切断部位上に結合することによりＰＡＲ−１の前記切断を実質的に阻害する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記リガンド結合分子が、ＰＡＲ−１のコンホメーション変化を誘導することによりＰＡＲ−１の前記切断を実質的に阻害する、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記薬剤が、ＭＭＰ−１に結合するリガンド結合分子を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記薬剤が、ＭＭＰ−１又はＰＡＲ−１に特異的な抗体を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記薬剤が、ＭＭＰ−１又はＰＡＲ−１に結合する小分子を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記薬剤が、マトリックスメタロプロテアーゼ−１（ＭＭＰ−１）の活性化又はＭＭＰ−１酵素活性を実質的に阻害する、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記薬剤が、プロテアーゼによるｐｒｏＭＭＰ−１の切断を実質的に阻害する、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記薬剤が、マトリックスメタロプロテアーゼ−２（ＭＭＰ−２）によるｐｒｏＭＭＰ−１の切断を実質的に阻害する、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記薬剤が、コラーゲンにより開始されるＭＭＰ−１活性化を実質的に阻害する、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記薬剤が、ＦＮ−４３９、組織メタロプロテアーゼ阻害剤（ＴＩＭＰ）、ＭＭＰ−２００、シペマスタット（Ｔｒｏｃａｄｅ）、プリノマスタット、ＢＡＹ １２−９５６６、バチミスタット、ＢＭＳ−２７５２９１、マリマスタット、ＭＭＩ２７０（Ｂ）（メタスタット、Ｒｏ ３２−３５５５、ＲＳ−１３０，８３０、ＰＤ １６６７９３、及びアンコリノシドＢ〜Ｄからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記薬剤がテトラサイクリン化合物を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記テトラサイクリン化合物がドキシサイクリンを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記患者の血小板中のトロンボキサンシグナル伝達経路及びＡＤＰシグナル伝達経路の少なくとも１つを実質的に阻害する第２の薬剤を前記患者に投与することを更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
ＰＡＲ−１のシグナル伝達活性の少なくとも一部も実質的に阻害する第２の薬剤を前記患者に投与することを更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
トロンビン依存性のＰＡＲ１活性化を実質的に阻害する第２の薬剤を前記患者に投与することを更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
前記患者に第２の抗血栓剤を投与することを更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
前記第２の抗血栓剤が、抗血小板薬、抗凝固薬、及び血栓溶解薬からなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記第２の抗血栓剤が、チエノピリジン、プロスタグランジン類似体、ＣＯＸ阻害剤、ビタミンＫアンタゴニスト、糖タンパク質ＩＩＢ／ＩＩＩＡ阻害剤、及びトロンビン阻害剤からなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記第２の抗血栓剤が、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、プラスグレル、ヘパリン、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、及びビバリルジンからなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
前記第２の抗血栓剤が、ＰＡＲファミリーメンバーのｐｅｐｄｕｃｉｎリポペプチドを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
前記ＰＡＲファミリーメンバーのｐｅｐｄｕｃｉｎリポペプチドが、ＰＡＲ−１ｐｅｐｄｕｃｉｎリポペプチドを含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記ＰＡＲ−１ｐｅｐｄｕｃｉｎリポペプチドが、Ｐ１ｉ３ｐａｌ−７、Ｐ１ｉ３ｐａｌ−１２、Ｐ１ｉ３ｐａｌ−１２Ｓ、Ｐ１ｉ３ｐａｌ−１０Ｓ、Ｐ１ｉ１ｐａｌ−１１、Ｐ１ｉ２ｐａｌ−７、Ｐ１ｉ２ｐａｌ−１１、Ｐ１ｉ２ｐａｌ−１６、Ｐ１ｉ２ｐａｌ−２１、Ｐ１ｉ４ｐａｌ１３、及びＰ１ｉ４ｐａｌ１３Ｒからなる群から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記薬剤が、静脈内（Ｉ．Ｖ．）注射、皮下注射、筋肉内注射、経口摂取、経鼻、局所、直腸内、膣内、及び非経口摂取からなる群から選択される手段により投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３３】
前記薬剤が、薬学的に許容される補形剤、キャリア、又は希釈剤と共に製剤化される、請求項１に記載の方法。
【請求項３４】
患者の血栓性病態を処置する方法であって、血栓性病態であると診断された又は血栓性病態を発症する相当なリスクがある患者に、３９位のアスパラギン酸（Ｄ３９）と４０位のプロリン（Ｐ４０）の間でのプロテアーゼ活性化受容体−１（ＰＡＲ−１）のタンパク質切断により生じる前記患者のＰＡＲ−１シグナル伝達活性を実質的に阻害する治療有効量の薬剤を投与することを含む、方法。
【請求項３５】
前記薬剤がＳＣＨ ５３０３４８を含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記薬剤が、ＰＡＲファミリーメンバーのｐｅｐｄｕｃｉｎリポペプチドを含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記ＰＡＲファミリーメンバーのｐｅｐｄｕｃｉｎリポペプチドが、ＰＡＲ−１ｐｅｐｄｕｃｉｎリポペプチドを含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記ＰＡＲ−１ｐｅｐｄｕｃｉｎリポペプチドが、Ｐ１ｉ３ｐａｌ−７、Ｐ１ｉ３ｐａｌ−１２、Ｐ１ｉ３ｐａｌ−１２Ｓ、Ｐ１ｉ３ｐａｌ−１０Ｓ、Ｐ１ｉ１ｐａｌ−１１、Ｐ１ｉ２ｐａｌ−７、Ｐ１ｉ２ｐａｌ−１１、Ｐ１ｉ２ｐａｌ−１６、Ｐ１ｉ２ｐａｌ−２１、Ｐ１ｉ４ｐａｌ１３、及びＰ１ｉ４ｐａｌ１３Ｒからなる群から選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
血栓性病態を処置する方法であって、血栓性病態であると診断された又は血栓性病態を発症する相当なリスクがある患者に、マトリックスメタロプロテアーゼ−１（ＭＭＰ−１）の活性化又はＭＭＰ−１酵素活性を実質的に阻害する治療有効量の薬剤を投与することを含む、方法。
【請求項４０】
前記薬剤が、プロテイナーゼによるｐｒｏＭＭＰ−１の切断を実質的に阻害する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記薬剤が、マトリックスメタロプロテアーゼ−２（ＭＭＰ−２）によるｐｒｏＭＭＰ−１の切断を実質的に阻害する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
前記薬剤が、コラーゲンにより開始されるＭＭＰ−１活性化を実質的に阻害する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４３】
前記薬剤が、ＦＮ−４３９、組織メタロプロテアーゼ阻害剤（ＴＩＭＰ）、ＭＭＰ−２００、シペマスタット（Ｔｒｏｃａｄｅ）、プリノマスタット、ＢＡＹ １２−９５６６、バチミスタット、ＢＭＳ−２７５２９１、マリマスタット、ＭＭＩ２７０（Ｂ）、メタスタット、Ｒｏ ３２−３５５５、ＲＳ−１３０，８３０、ＰＤ １６６７９３、及びアンコリノシドＢ〜Ｄからなる群から選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４４】
前記薬剤がテトラサイクリン化合物を含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４５】
前記テトラサイクリン化合物がドキシサイクリンを含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
アテローム性動脈硬化症を処置する方法であって、アテローム性動脈硬化症であると診断された又はアテローム性動脈硬化症を発症する相当なリスクがある患者に、前記患者のプロテアーゼ活性化受容体−１（ＰＡＲ−１）の３９位のアスパラギン酸（Ｄ３９）と４０位のプロリン（Ｐ４０）の間でのタンパク質切断を実質的に阻害する治療有効量の薬剤を投与することを含む、方法。
【請求項４７】
血管形成術、冠動脈バイパス術、及び直視下心臓手術からなる群から選択される少なくとも１つの手技が前記患者に行われた後に投与される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記患者に２週間以下の期間投与される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
アテローム性動脈硬化症を処置する方法であって、アテローム性動脈硬化症であると診断された又はアテローム性動脈硬化症を発症する相当なリスクがある患者に、３９位のアスパラギン酸（Ｄ３９）と４０位のプロリン（Ｐ４０）の間でのプロテアーゼ活性化受容体−１（ＰＡＲ−１）のタンパク質切断により生じる前記患者のＰＡＲ−１シグナル伝達活性を実質的に阻害する治療有効量の薬剤を投与することを含む、方法。
【請求項５０】
前記薬剤が、ＰＡＲファミリーメンバーのｐｅｐｄｕｃｉｎリポペプチドを含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記ＰＡＲファミリーメンバーのｐｅｐｄｕｃｉｎリポペプチドが、ＰＡＲ−１ｐｅｐｄｕｃｉｎリポペプチドを含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記ＰＡＲ−１ｐｅｐｄｕｃｉｎリポペプチドが、Ｐ１ｉ３ｐａｌ−７、Ｐ１ｉ３ｐａｌ−１２、Ｐ１ｉ３ｐａｌ−１２Ｓ、Ｐ１ｉ３ｐａｌ−１０Ｓ、Ｐ１ｉ１ｐａｌ−１１、Ｐ１ｉ２ｐａｌ−７、Ｐ１ｉ２ｐａｌ−１１、Ｐ１ｉ２ｐａｌ−１６、Ｐ１ｉ２ｐａｌ−２１、Ｐ１ｉ４ｐａｌ１３、及びＰ１ｉ４ｐａｌ１３Ｒからなる群から選択される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記薬剤が、前記患者の大動脈内のアテローム性プラークのサイズを減少させる、請求項４９に記載の方法。
【請求項５４】
前記薬剤がＳＣＨ ５３０３４８を含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５５】
アテローム性動脈硬化症を処置する方法であって、アテローム性動脈硬化症であると診断された又はアテローム性動脈硬化症を発症する相当なリスクがある患者に、マトリックスメタロプロテアーゼ−１（ＭＭＰ−１）の活性化又はＭＭＰ−１酵素活性を実質的に阻害する治療有効量の薬剤を投与することを含む、方法。
【請求項５６】
血小板の保存又は輸送のための媒体であって、前記媒体中に含まれる血小板上のプロテアーゼ活性化受容体−１（ＰＡＲ−１）の３９位のアスパラギン酸（Ｄ３９）と４０位のプロリン（Ｐ４０）の間でのタンパク質切断を実質的に阻害する有効濃度の薬剤を含む、媒体。
【請求項５７】
ＰＡＲファミリーメンバーのｐｅｐｄｕｃｉｎリポペプチドを更に含む、請求項５６に記載の媒体。
【請求項５８】
前記ＰＡＲファミリーメンバーのｐｅｐｄｕｃｉｎリポペプチドが、ＰＡＲ−１ｐｅｐｄｕｃｉｎリポペプチドを含む、請求項５７に記載の媒体。
【請求項５９】
前記ＰＡＲ−１ｐｅｐｄｕｃｉｎリポペプチドが、Ｐ１ｉ３ｐａｌ−７、Ｐ１ｉ３ｐａｌ−１２、Ｐ１ｉ３ｐａｌ−１２Ｓ、Ｐ１ｉ３ｐａｌ−１０Ｓ、Ｐ１ｉ１ｐａｌ−１１、Ｐ１ｉ２ｐａｌ−７、Ｐ１ｉ２ｐａｌ−１１、Ｐ１ｉ２ｐａｌ−１６、Ｐ１ｉ２ｐａｌ−２１、Ｐ１ｉ４ｐａｌ１３、及びＰ１ｉ４ｐａｌ１３Ｒからなる群から選択される、請求項５８に記載の媒体。
【請求項６０】
グルコースを更に含む水溶液である、請求項５６に記載の媒体。
【請求項６１】
その中に含まれる正常血小板の平均半減期が約５日以上である、請求項５６に記載の媒体。
【請求項６２】
その中に含まれる正常血小板の平均半減期が約１ヶ月以上である、請求項５６に記載の媒体。
【請求項６３】
その中に含まれる正常血小板の平均半減期が約６ヶ月以上である、請求項５６に記載の媒体。
【請求項６４】
血小板の保存又は輸送のための媒体であって、マトリックスメタロプロテアーゼ−１（ＭＭＰ−１）の活性化又はＭＭＰ−１酵素活性を阻害する有効濃度の薬剤を含む、媒体。
【請求項６５】
血小板の保存又は輸送のための媒体であって、３９位のアスパラギン酸（Ｄ３９）と４０位のプロリン（Ｐ４０）の間でのプロテアーゼ活性化受容体−１（ＰＡＲ−１）のタンパク質切断により生じるＰＡＲ−１シグナル伝達活性を実質的に阻害する有効濃度の薬剤を含む、媒体。
【請求項６６】
前記薬剤が、ＰＡＲファミリーメンバーのｐｅｐｄｕｃｉｎリポペプチドを含む、請求項６５に記載の媒体。
【請求項６７】
前記ＰＡＲファミリーメンバーのｐｅｐｄｕｃｉｎリポペプチドが、ＰＡＲ−１ｐｅｐｄｕｃｉｎリポペプチドを含む、請求項６６に記載の媒体。
【請求項６８】
前記ＰＡＲ−１ｐｅｐｄｕｃｉｎリポペプチドが、Ｐ１ｉ３ｐａｌ−７、Ｐ１ｉ３ｐａｌ−１２、Ｐ１ｉ３ｐａｌ−１２Ｓ、Ｐ１ｉ３ｐａｌ−１０Ｓ、Ｐ１ｉ１ｐａｌ−１１、Ｐ１ｉ２ｐａｌ−７、Ｐ１ｉ２ｐａｌ−１１、Ｐ１ｉ２ｐａｌ−１６、Ｐ１ｉ２ｐａｌ−２１、Ｐ１ｉ４ｐａｌ１３、及びＰ１ｉ４ｐａｌ１３Ｒからなる群から選択される、請求項６７に記載の媒体。
【請求項６９】
前記薬剤がＳＣＨ ５３０３４８を含む、請求項６５に記載の媒体。
【請求項７０】
患者において出血性イベントが発現するリスクを診断する方法であって、前記患者の体内でマトリックスメタロプロテアーゼ−１（ＭＭＰ−１）の活性化又はＭＭＰ−１活性を実質的に阻害する遺伝的欠陥を前記患者が有するかどうかを決定することを含む、方法。
【請求項７１】
患者の血友病状態若しくは凝血異常状態又はそのリスクを診断する方法であって、前記患者の体内でマトリックスメタロプロテアーゼ−１（ＭＭＰ−１）の活性化又はＭＭＰ−１活性を過剰に刺激する遺伝的欠陥を前記患者が有するかどうかを決定することを含む、方法。
【請求項７２】
単離されたポリペプチドであって、配列が、ヒトプロテアーゼ活性化受容体−１（ＰＡＲ−１）の３９位のアスパラギン酸（Ｄ３９）と４０位のプロリン（Ｐ４０）の間でのタンパク質切断により生じる２つの断片の一方の連続する５個以上のアミノ酸残基を含み、前記ポリペプチドが更に、前記タンパク質切断により生じた切断部位で一方の末端が終わる、単離されたポリペプチド。
【請求項７３】
前記ポリペプチドが、Ｎ末端にプロリンを有する、請求項７２に記載の単離されたポリペプチド。
【請求項７４】
ＰＲＳＦＬＬＲＮ（配列番号１）のポリペプチド配列である、請求項７２に記載の単離されたポリペプチド。
【請求項７５】
患者から採った血小板中における請求項７２に記載のポリペプチドの量を測定することを含む、患者の血栓性病態を診断する方法。
【請求項７６】
ＰＡＲ−１アンタゴニストを同定する方法であって、
（ａ）請求項７２に記載の単離されたポリペプチドを用意する工程；
（ｂ）候補薬剤を用意する工程；
（ｃ）前記候補薬剤の存在下で血小板を前記単離されたポリペプチドに接触させる工程；
（ｄ）ＰＡＲ−１シグナル伝達活性を測定する工程；及び
（ｅ）前記候補薬剤存在下での前記ＰＡＲ−１シグナル伝達活性を前記候補薬剤非存在下での前記ＰＡＲ−１シグナル伝達活性と比較する工程
を含み、前記候補薬剤非存在下でのＰＡＲ−１シグナル伝達活性と比べた前記候補薬剤存在下でのＰＡＲ−１シグナル伝達活性の少なくとも１０％の低下により、前記候補薬剤がＰＡＲ−１アンタゴニストとして同定される、方法。
【請求項７７】
前記ＰＡＲ−１シグナル伝達活性が、Ｒｈｏ−ＧＴＰ経路のシグナル伝達又はＭＡＰＫ経路のシグナル伝達を含む、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
ＰＡＲ−１アンタゴニストを同定する方法であって、
（ａ）活性化ＭＭＰ−１を用意する工程；
（ｂ）候補薬剤を用意する工程；
（ｃ）ＭＭＰ−１がＰＡＲ−１を切断する条件下で前記候補薬剤存在下にて血小板を前記活性化ＭＭＰ−１に接触させる工程；
（ｄ）ＰＡＲ−１シグナル伝達活性を測定する工程；及び
（ｅ）前記候補薬剤存在下での前記ＰＡＲ−１シグナル伝達活性を前記候補薬剤非存在下での前記ＰＡＲ−１シグナル伝達活性と比較する工程；
を含み、前記候補薬剤非存在下でのＰＡＲ−１シグナル伝達活性と比べた前記候補薬剤存在下でのＰＡＲ−１シグナル伝達活性の少なくとも１０％の低下により、前記候補薬剤がＰＡＲ−１アンタゴニストとして同定される、方法。
【請求項７９】
前記ＰＡＲ−１シグナル伝達活性が、Ｒｈｏ−ＧＴＰ経路のシグナル伝達又はＭＡＰＫ経路のシグナル伝達を含む、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
前記患者のプロテアーゼ活性化受容体−１（ＰＡＲ−１）の３９位のアスパラギン酸（Ｄ３９）と４０位のプロリン（Ｐ４０）の間でのタンパク質切断を実質的に阻害する薬剤を含むマトリックス層でコーティングされた医療器具。
【請求項８１】
３９位のアスパラギン酸（Ｄ３９）と４０位のプロリン（Ｐ４０）の間でのプロテアーゼ活性化受容体−１（ＰＡＲ−１）のタンパク質切断により生じるＰＡＲ−１シグナル伝達活性を実質的に阻害する薬剤を含むマトリックス層でコーティングされた医療器具。
【請求項８２】
前記薬剤がＳＣＨ ５３０３４８を含む、請求項８１に記載の医療器具。
【請求項８３】
前記マトリックス層が、生体適合性ペプチドマトリックスである、請求項８１に記載の医療器具。
【請求項８４】
前記器具が移植可能である、請求項８１に記載の医療器具。
【請求項８５】
前記薬剤が、ＰＡＲファミリーメンバーのｐｅｐｄｕｃｉｎリポペプチドを含む、請求項８１に記載の医療器具。
【請求項８６】
前記ＰＡＲファミリーメンバーのｐｅｐｄｕｃｉｎリポペプチドが、ＰＡＲ−１ｐｅｐｄｕｃｉｎリポペプチドを含む、請求項８５に記載の医療器具。
【請求項８７】
前記ＰＡＲ−１ｐｅｐｄｕｃｉｎリポペプチドが、Ｐ１ｉ３ｐａｌ−７、Ｐ１ｉ３ｐａｌ−１２、Ｐ１ｉ３ｐａｌ−１２Ｓ、Ｐ１ｉ３ｐａｌ−１０Ｓ、Ｐ１ｉ１ｐａｌ−１１、Ｐ１ｉ２ｐａｌ−７、Ｐ１ｉ２ｐａｌ−１１、Ｐ１ｉ２ｐａｌ−１６、Ｐ１ｉ２ｐａｌ−２１、Ｐ１ｉ４ｐａｌ１３、及びＰ１ｉ４ｐａｌ１３Ｒからなる群から選択される、請求項８６に記載の医療器具。
【図１−１】
【図１−２】
【図２−１】
【図２−２】
【図２−３】
【図３】
【図４】
【図５−１】
【図５−２】
【図６−１】
【図６−２】
【図６−３】
【図７】
【図８−１】
【図８−２】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１−２】
【図２−１】
【図２−２】
【図２−３】
【図３】
【図４】
【図５−１】
【図５−２】
【図６−１】
【図６−２】
【図６−３】
【図７】
【図８−１】
【図８−２】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【公表番号】特表２０１２−５２３４３８（Ｐ２０１２−５２３４３８Ａ）
【公表日】平成２４年１０月４日（２０１２．１０．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５０４９２９（Ｐ２０１２−５０４９２９）
【出願日】平成２２年４月１２日（２０１０．４．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３０７８３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１１８４３５
【国際公開日】平成２２年１０月１４日（２０１０．１０．１４）
【出願人】（５１０２７３５８１）タフツ メディカル センター インコーポレイテッド (2)
【氏名又は名称原語表記】ＴＵＦＴＳ ＭＥＤＩＣＡＬ ＣＥＮＴＥＲ，ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１０月４日（２０１２．１０．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年４月１２日（２０１０．４．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３０７８３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１１８４３５
【国際公開日】平成２２年１０月１４日（２０１０．１０．１４）
【出願人】（５１０２７３５８１）タフツ メディカル センター インコーポレイテッド (2)
【氏名又は名称原語表記】ＴＵＦＴＳ ＭＥＤＩＣＡＬ ＣＥＮＴＥＲ，ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
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