モルホリン誘導体の調製
本発明は、立体選択的なモルホリン誘導体のための方法および中間体に関する。本発明は特に、薬物のアプレピタントおよびフォサプレピタントの立体選択的調製を可能にする。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、ＮＫ１受容体アンタゴニストとして働くことができる置換モルホリン誘導体の立体選択的合成のための方法および中間体に関する。特に、本発明は、２つの強力および経口的に活性なＮＫ１アンタゴニストであるアプレピタントおよびフォサプレピタントの有効利用を可能にする新規化合物の立体選択的調製を可能にする。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
アプレピタント（化合物Ｉ；図１）はＥＰ ０７３４３８１ Ｂ１で初めて開示され、商品名Ｅｍｅｎｄの下、化学療法誘発性の吐き気および嘔吐の治療薬として現在市販されている。ＥＰ ０７３４３８１ Ｂ１には、この化合物および一連の他のモルホリン誘導体の合成経路が記載されている。しかし、これらの化合物のための開示されている方法は、冗長な合成および低効率となり、工業規模でこれらの使用を制限する。
【０００３】
【化１】
図１．アプレピタント（Ｉ）、フォサプレピタント（ＩＩ）およびこれらの化合物の合成のための重要な中間体（ＩＩＩ）の構造。
【０００４】
ＥＰ ０７４８３２０ Ｂ１には、フォサプレピタント（化合物ＩＩ、図１）の構造が開示されている。該調製は、アプレピタントへの適当なホスホリル転移、必要に応じて、これに続くホスホリル保護基の除去に基づいている。ＷＯ ９９０６５９００ Ａ１には、アルキル化試薬として３−クロロメチル−１，２，４−トリアゾリン−５−オンを使用することによる、１，２，４−トリアゾリン−５−オン−イル−メチル側鎖導入のための改善された方法が記載されている。新規な該方法は、側鎖導入のためのワンポット−ワンステップ方法を可能にし、それによって、従来技術のワンポット−ツーステップ方法を改善する。ＷＯ ２００３０８９４２９ Ａ１では、側鎖導入のための従来技術の方法が、側鎖導入のステップ２を１４０℃から１５０℃の範囲の温度で行うことによって改善されている。
【０００５】
式ＩＩＩ（図１）の重要な中間体のための改善された立体選択的合成が、ＷＯ２００１０９６３１９ Ａ１に開示されている。該方法は、モルホリン環の窒素に結合しているキラル補助基を利用する。この経路の主な欠点は、キラル補助基が除去中に破壊され、したがって、該方法を高価にしていることである。
【０００６】
式ＩＩＩの重要な中間体の別の合成が、ＷＯ ２００１０９６３２０ Ａ１に記載されている。この経路は、形成するのが難しいアセタール中心を正確に配置するために分子内転移を利用している。環外メチル基の立体化学は、この中心に異性体の望ましくない混合物を与える従来技術の方法によって確立されている。
【０００７】
ＵＳ ５６６８２８０ ＡおよびＵＳ ６１３０３３１ Ａは、結晶化誘導のジアステレオマー変換に基づく式ＩＩＩの重要な中間体合成のための手法を開示している。両特許には、高価な金属水素化物を使用するラクトンの選択還元が必要である。
【０００８】
ＷＯ ２００７０４４８２９ Ａ２において、８個の可能な立体異性体のうち４個の混合物が、非選択的な方法で調製されている。所望の該異性体は、いくつかの精製ステップによってこの異性体混合物から単離され、低い全収率となる。
【０００９】
ＷＯ ２００１０９４３２２ Ａ１、ＷＯ ２００１０９４３２３ Ａ１およびＷＯ ２００１０９４３２４ Ａ１には、結晶化誘導のジアステレオマー変換を利用することによる、式ＩＩＩの重要な中間体合成のための有効な方法が記載されている。この方法では、アプレピタントへの途上にある３つの中間体だけの単離が必要であり、経済的観点からこの方法を興味深いものとしている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】欧州特許第０７３４３８１号明細書
【特許文献２】欧州特許第０７４８３２０号明細書
【特許文献３】国際公開第９９０６５９００号
【特許文献４】国際公開第２００３０８９４２９号
【特許文献５】国際公開第２００１０９６３１９号
【特許文献６】国際公開第２００１０９６３２０号
【特許文献７】米国特許第５６６８２８０号明細書
【特許文献８】米国特許第６１３０３３１号明細書
【特許文献９】国際公開第２００７０４４８２９号
【特許文献１０】国際公開第２００１０９４３２２号
【特許文献１１】国際公開第２００１０９４３２３号
【特許文献１２】国際公開第２００１０９４３２４号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
アプレピタントおよびフォサプレピタントの合成に関して一部の有効な方法が利用可能であるが、単離中間体の数および全収率の点におけるさらなる改善が非常に望まれる。
【００１２】
以下に、こうした改善方法を記載する。ワンステップでモルホリン中核の構成を可能にする非常に有効な３成分カップリングは、キラル酸を用いる選択的結晶化と組み合わせることができ、これにより、必要な立体化学を確立できることを見出した。該キラル酸は容易に回収および再利用することができ、望ましくない異性体はラセミ化によってリサイクルすることができる。
【００１３】
アプレピタントへの途上で、２つの中間体だけしか単離する必要がなく、記載した方法を極めて経済的なものにしている。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
（発明）
本発明は、以下のステップを含むアプレピタントまたはフォサプレピタントの不斉合成のための方法に関する。
【００１５】
ａ）式ＶＩのアミノアルコール、４−フルオロフェニルボロン酸またはＣ１−６アルキルもしくはこの環式エステル（式Ｖ）、およびグリオキサール（ＩＶ）の３成分カップリング。キラル酸との付加塩として得られるモルホリン誘導体の結晶化；式ＶＩＩ．キラル酸の生成物の単離。必要に応じて、母液中の望ましくない異性体は、酸または塩基を用いる処理により、必要に応じてより高い温度でラセミ化され、ラセミモルホリン誘導体は、キラル酸を用いる結晶化に再びかけられる。必要に応じて、望ましくない異性体のラセミ化およびキラル酸付加塩としての所望の異性体の結晶化は、ワンポット方式で実施される。
ｂ）アルカリ性水層と水不混和性有機相との間で式ＶＩＩ．キラル酸の化合物を分割することによるヘミアセタールＶＩＩ遊離塩基の生成；ＯＨ基を活性化誘導体に変換することによるヘミアセタール官能基の活性化；生じる活性化アセタールと式ＶＩＩＩのアルコールとの反応。化合物ＩＸの溶液を得るための抽出による不純物の除去。
ｃ）式Ｘのアミンを得るためのＮ保護基の除去。
ｄ）対応する式ＸＩの環式イミンへの式Ｘのアミンの酸化；式ＸＩの環式イミンの単離。
ｅ）触媒およびＨ２またはＨ２同等物を用いるイミンＸＩの還元；式ＩＩＩの重要な中間体を得るための濾過による触媒の除去。
ｆ）直接または例えば保護中間体を介してアプレピタントまたはフォサプレピタントを得るための式ＩＩＩの化合物のアルキル化。
ｇ）必要に応じて、リン酸化またはリン酸化−脱保護の順序による、フォサプレピタントへのアプレピタントの変換。
【００１６】
スキーム１は、一連の単離および非単離の中間体を経る本発明の方法を例示している。必要に応じて、より多くの中間体を単離することができる。本発明の一態様は、式ＶＩＩおよびＸＩの化合物を単離することによって、望ましくないジアステレオマーを除去するのが可能であることである。これらの化合物は、この目的（結晶化中における望ましくない化合物の良好な除去）に特に適しており、高純度のＩまたはＩＩを得られる。
【００１７】
本発明の方法は、早く経済的で単純であり、アプレピタントおよびフォサプレピタントをそれぞれ高収率および高光学純度で生成するという利点を有する。
【００１８】
本発明は、結晶形における式ＶＩＩの新規化合物、ならびに式ＸＩ、ＩおよびＩＩのジアステレオマーにさらに関する。
【００１９】
【化２】
【００２０】
別法として、式イソ−ＶＩＩの化合物は、キラル酸との付加塩として単離してもよく、アプレピタントまたはフォサプレピタントの調製と同じ反応順序に従って、アプレピタントまたはフォサプレピタントの合成における不純物として一般に存在するアプレピタントまたはフォサプレピタントの異性体の合成も利用可能である。
【００２１】
【化３】
【発明を実施するための形態】
【００２２】
（発明の詳細な記述）
本発明は、以下のステップを含むモルホリン誘導体、好ましくはアプレピタントおよびフォサプレピタントの不斉合成のための方法に関する。
【００２３】
ａ）式ＶＩのアミノアルコール、４−フルオロフェニルボロン酸またはＣ１−６アルキルもしくはこの環式エステル（式Ｖ）、およびグリオキサール（ＩＶ）の３成分カップリング。キラル酸との付加塩として得られるモルホリン誘導体の結晶化；式ＶＩＩの生成物キラル酸の単離。必要に応じて、母液中の望ましくない異性体は、酸または塩基を用いる処理により、必要に応じてより高い温度でラセミ化され、ラセミモルホリン誘導体は、キラル酸を用いる結晶化に再びかけられる。必要に応じて、望ましくない異性体のラセミ化およびキラル酸付加塩としての所望の異性体の結晶化は、ワンポット方式で実施される。
【００２４】
式ＶＩのアミノアルコールのための好ましい保護基（Ｒ１）は、ベンジルまたは置換ベンジルである。最も好ましくは、Ｒ１はベンジルである。ベンジルの代わりに、当技術者に知られている他の窒素保護基（例えば、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ、第３版、１９９９、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓを参照されたい。）を使用することができる。
【００２５】
ベンジルまたはこの誘導体以外の窒素保護基が使用される場合、本発明からのステップｃ）は、適宜変更しなければならない（こうした保護基の除去に関して、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ、第３版、１９９９、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓを参照されたい。）。
【００２６】
好ましくは、Ｒ２およびＲ３は同一でありまたは異なり、水素、置換もしくは非置換のＣ１−６アルキル、置換もしくは非置換のＣ１−１０アラルキルから独立して選択される、または−（ＣＨ２）ｎ−環（式中、ｎ＝１−５）を形成する。最も好ましくは、Ｒ２およびＲ３は水素である。
【００２７】
好ましいキラル酸は、エナンチオマーまたはジアステレオマーのいずれかの形態における、酒石酸またはジ−Ｏ，Ｏ’−トルオイル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ベンゾイル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−アニソイル酒石酸もしくはＯ，Ｃ−ジベンゾイル酒石酸モノ（ジメチルアミド）などの酒石酸誘導体、３−ブロモカンファー−１０−スルホン酸、カンファン酸、１０−カンファースルホン酸もしくはショウノウ酸などのカンファースルホン酸誘導体、グルタミン酸、バリンもしくはアスパラギン酸などのアミノ酸、マンデル酸またはα−メトキシ−α−トリフルオロメチルフェニル酢酸もしくはα−メトキシフェニル酢酸などのマンデル酸誘導体、アセトキシ−５−エチエン酸、リンゴ酸、メチルオキシ酢酸、Ｎ−（α−メチルベンジル）スクシンアミド酸、Ｎ−［１−（１−ナフチル）エチル］スクシンアミド酸、Ｎ−（１−フェニルエチル）スクシンアミド酸、１−モノ−メチルフタレート、Ｎ，Ｎ−ビス［１−フェニルエチル］フタルアミド酸、Ｎ−（１−フェニルエチル）フタルアミド酸、２−フェニルプロピオン酸、フェニルカルバモイルオキシプロピオン酸、ピログルタミン酸、キナ酸、１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボン酸、リン酸水素１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイル、または５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸である。しかし、本発明は、これらのキラル酸に限定されない。
【００２８】
最も好ましくは、該キラル酸は、ジ−Ｏ，Ｏ’−トルオイル−Ｌ−酒石酸である。
【００２９】
アミノアルコールＶＩ、グリオキサール（ＩＶ）およびフェニルボロン酸Ｖは、水の存在下もしくは非存在下の有機溶媒中に、または水を用いるもしくは用いない有機溶媒の混合物中に溶解される。添加の順序は重大ではない。該試薬は、任意の順に付加することができる。すべての場合において、式ＶＩＩの化合物はこの遊離塩基の形態で形成される。
【００３０】
適当な有機溶媒は、例えば、エタノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、メタノール、２−プロパノールもしくはトルエンなどのアルコール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサン、ＤＭＥ、ジグリム、ニトロメタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ＣＨ２Ｃｌ２またはＮＭＰであり、またはトルエンおよびエタノールとのこれらの混合物であり、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノール、２−ブタノールが特に好ましい。
【００３１】
化合物ＶＩ、グリオキサールおよび式Ｖのフェニルボロン酸の３成分カップリングは、式ＶＩのアミノアルコールに対して０．５当量から１．５当量、より好ましくは０．９当量から１．１当量の式Ｖのボロン酸誘導体、および式ＶＩのアミノアルコールに対して０．８当量から１．５当量、より好ましくは１．１当量から１．３当量のグリオキサールを用いて実施される。
【００３２】
３成分カップリングは、−２０℃から１００℃の間、より好ましくは２０℃から５０℃の間、最も好ましくは２５℃の温度で実施される。
【００３３】
該生成物（化合物ＶＩＩ）への式ＶＩのアミノアルコールの変換は、５０％超、一般に９５％超、より好ましくは９８％超である。
【００３４】
反応混合物からの式ＶＩＩの生成物の単離は、当業者に知られている方法に従って実施することができる。こうした方法として、抽出、蒸留、結晶化またはクロマトグラフィーが挙げられる。
【００３５】
本発明の好ましい実施形態において、化合物ＶＩＩは、キラル酸との付加塩として単離される。キラル酸の正しい選択によって、４つのジアステレオマーのうち１つだけが結晶化する。この結晶化の溶媒は、３成分カップリングの溶媒と同一でありまたは異なる。該結晶化が行われる溶媒は、プロトン性もしくは非プロトン性の溶媒またはこれらの混合物から選択することができる。通常の溶媒は、エタノール、２−プロパノール、２−ブタノールまたはｎ−ブタノールなどのアルコールである。必要に応じて、該アルコールは、水またはトルエンもしくはヘプタンなどの非極性溶媒と混合することができる。しかし、本発明はこれらの組合せに限定されない。好ましい実施形態において、該結晶化は、共溶媒を用いるまたは用いないアルコール中で行われる。最も好ましくは、該結晶化は、２−プロパノールおよび水の混合物中で行われる。
【００３６】
該結晶化は昇温で開始され、冷却は徐々に、または冷却ランプを用いて実施される。結晶化の温度は、使用する溶媒に依存する。結晶化の開始は、還流温度以下であってよい。
【００３７】
好ましい実施形態において、該結晶化はアルコール中で行われ、初期温度は３０℃から１００℃の間、より好ましくは４０℃から５０℃の間であり、反応混合物は３０℃未満に、より好ましくは０℃から１０℃に徐々に冷却される。
【００３８】
該結晶化は、０．４酸当量から２．０酸当量を使用して行うことができる。これは、１個のカルボキシル基を持つカルボン酸を０．４当量から２．０当量、２個のカルボキシル基を持つカルボン酸を０．２当量から１．０当量などを使用することができることを意味する。
【００３９】
本発明による結晶化の特徴は、生成物ＶＩＩの４つの可能なジアステレオマーのうち１つのエナンチオマーが非常に大量に、キラル酸との付加塩として結晶化することである。化合物ＶＩＩ．キラル酸は一般に、＞５０％のエナンチオマー過剰率（ｅｅ）で得られる。好ましい実施形態において、該ｅｅは９０％を超える。エナンチオマー過剰率は、３Ｓ配置を持つジアステレオマーに対する３Ｒ配置を持つジアステレオマーの比を指す。
【００４０】
単離後に得られる塩ＶＩＩの光学純度は、さらに処理する前に改善することができる。光学純度の改善は、例えば再結晶によって達成することができる。
【００４１】
結晶生成物ＶＩＩ．キラル酸は、濾過によって単離される。
【００４２】
必要に応じて、該母液は、望ましくない３エピマーのラセミ化が起こる温度に加熱される。該ラセミ化の好ましい温度は７０−１００℃である。（この時ラセミの）混合物を冷却することで、所望の結晶生成物（ＶＩＩ．キラル酸）が析出する。該方法は数回反復することができる。必要に応じて、反応塊は、個々の結晶化／ラセミ化のサイクル間で凝縮される。必要に応じて、ラセミ化を促進させるＨＣｌまたはＨ２ＳＯ４などの酸が添加される。
【００４３】
本発明の別の実施形態において、該母液は塩基で処理され、化合物ＶＩＩ遊離塩基は有機層に抽出される。化合物ＶＩＩ遊離塩基は、次いで、塩基の添加もしくは酸の添加によって、または昇温で撹拌することによって、またはこれらの手段の２つの組合せによってラセミ化を受ける。好ましい塩基は、ＮａＯＨまたは他の金属水酸化物である。ラセミ化合物ＶＩＩは次いで、上記した通り、キラル酸で結晶化される。
【００４４】
別の実施形態において、結晶化およびラセミ化は、ワンポット方式で実施される。これは、所望の異性体が結晶化する一方で母液中に残留している異性体がラセミ化を受けている条件下で結晶化を行うことによってなされる。
【００４５】
ｂ）アルカリ性水層と水不混和性有機相との間で式ＶＩＩ．キラル酸の化合物を分割することによるヘミアセタールＶＩＩ遊離塩基の生成；ＯＨ基を活性化誘導体に変換することによるヘミアセタール官能基の活性化；活性化アセタールと式ＶＩＩＩのアルコールとの反応。化合物ＩＸの溶液を得るための抽出による不純物の除去。
【００４６】
アプレピタントへの化合物ＶＩＩの変換は、Ｚｈａｏ、Ｍ．Ｍ．；ＭｃＮａｍａｒａ、Ｊ．Ｍ．；Ｈｏ、Ｇ．−Ｊ．；Ｅｍｅｒｓｏｎ、Ｋ．Ｍ．；Ｓｏｎｇ、Ｚ．Ｊ．；Ｔｓｃｈａｅｎ、Ｄ．Ｍ．；Ｂｒａｎｄｓ、Ｋ．Ｍ．Ｊ．；Ｄｏｌｌｉｎｇ、Ｕ．−Ｈ．；Ｇｒａｂｏｗｓｋｉ、Ｅ．Ｊ．Ｊ．；Ｒｅｉｄｅｒ、Ｐ．Ｊ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２、６７、６７４３−６７４７またはＷＯ２００１０９６３１９ Ａ１に従って実施することができる。
【００４７】
驚くべきことに、特定の中間体の単離は、アプレピタントの品質を損なうことなく省くことができることを見出した。特に、ＩＸ、ＸおよびＩＩＩの単離は省くことができ、それによって極めて経済的な方法となる。最も好ましくは、ＶＩＩ遊離塩基から出発するアプレピタントの合成は、化合物ＸＩだけを単離することによって行われる。本発明の別の好ましい実施形態において、中間体ＩＩＩまたは中間体Ｘだけが、ＶＩＩ遊離塩基から出発するアプレピタントへの途上で単離される。本発明の他の実施形態において、他の中間体は追加として単離される。
【００４８】
ＶＩＩ遊離塩基へＶＩＩ．キラル酸を変換させるために、ＶＩＩ．キラル酸は、水および水不混和性有機溶媒の混合物中に懸濁させる。塩基、好ましくは水性のＮａＯＨ、ＮａＨＣＯ３またはＮａ２ＣＯ３の添加により、化合物ＶＩＩ遊離塩基を生成し、これを有機層に抽出させる。
【００４９】
該有機層は、例えば共沸蒸留または乾燥剤の添加によって乾燥させることができ、乾燥剤は、さらなる処理の前に除去される。化合物ＶＩＩ遊離塩基は、次いで、アルコールＶＩＩＩとのカップリングのために活性化される。好ましい実施形態において、該活性化は、塩基、好ましくはＫ２ＣＯ３およびＣｌ３ＣＣＮ、または塩基およびトリフルオロ酢酸無水物を用いるＶＩＩ遊離塩基の処理によって行われる。当業者に知られている他の活性化方法を適用することができる。活性化後、カップリングは、１．０当量から２．０当量のアルコールＶＩＩＩで実施される。活性化、ならびに化合物ＶＩＩ遊離塩基またはこのジアステレオマーおよび誘導体とアルコールＶＩＩＩとのカップリングは、Ｚｈａｏ、Ｍ．Ｍ．；ＭｃＮａｍａｒａ、Ｊ．Ｍ．；Ｈｏ、Ｇ．−Ｊ．；Ｅｍｅｒｓｏｎ、Ｋ．Ｍ．；Ｓｏｎｇ、Ｚ．Ｊ．；Ｔｓｃｈａｅｎ、Ｄ．Ｍ．；Ｂｒａｎｄｓ、Ｋ．Ｍ．Ｊ．；Ｄｏｌｌｉｎｇ、Ｕ．−Ｈ．；Ｇｒａｂｏｗｓｋｉ、Ｅ．Ｊ．Ｊ．；Ｒｅｉｄｅｒ、Ｐ．Ｊ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２、６７、６７４３−６７４７に記載されている。この出版物に使用されている条件は、該記載方法に適用することができる。
【００５０】
好ましい実施形態において、化合物ＩＸは、単離することなく後処理後に溶液中でさらに処理される。後処理は、水性塩基もしくは水性酸で、または両方で連続して任意の順番にて反応塊を洗浄することを含める。必要に応じて、化合物ＩＸは結晶化によって単離される。
【００５１】
ｃ）式Ｘのアミンを得るためのＮ保護基の除去。
【００５２】
該保護基の除去は該保護基の性質に依存し、当業者に知られている方法で実施することができる。こうした保護基およびこれらの除去のための方法は、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ、第３版、１９９９、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓに記載されている。
【００５３】
本発明の好ましい実施形態において、Ｒ１＝ベンジルまたは置換ベンジルであり、該保護基は水素化分解によって除去される。こうした変換は、Ｚｈａｏ、Ｍ．Ｍ．；ＭｃＮａｍａｒａ、Ｊ．Ｍ．；Ｈｏ、Ｇ．−Ｊ．；Ｅｍｅｒｓｏｎ、Ｋ．Ｍ．；Ｓｏｎｇ、Ｚ．Ｊ．；Ｔｓｃｈａｅｎ、Ｄ．Ｍ．；Ｂｒａｎｄｓ、Ｋ．Ｍ．Ｊ．；Ｄｏｌｌｉｎｇ、Ｕ．−Ｈ．；Ｇｒａｂｏｗｓｋｉ、Ｅ．Ｊ．Ｊ．；Ｒｅｉｄｅｒ、Ｐ．Ｊ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２、６７、６７４３−６７４７に記載されている。Ｒ１＝ベンジルである場合、該保護基は、Ｐｄなどの触媒の存在下にてＨ２または水素供与体を使用する水素化分解によって除去される。
【００５４】
保護基の除去後、式Ｘの化合物が得られる。好ましい実施形態において、化合物Ｘは、単離することなく後処理後に溶液中でさらに処理される。必要に応じて、化合物Ｘは結晶化によって単離される。後処理は、必要に応じて触媒を濾過すること、および水性塩基もしくは水性酸または両方で連続して任意の順番にて反応塊を洗浄することを含める。
【００５５】
ｄ）対応する式ＸＩの環式イミンへの式Ｘのアミンの酸化；式ＸＩの環式イミンの単離。
【００５６】
こうした酸化のための適当な系は、酸化剤および塩基の組合せである。好ましい実施形態において、ＤＢＵとの組合せにおけるＮ−クロロスクシンイミドまたはＮ−ブロモサクシンイミドが試薬として使用され、該反応は、溶媒としてのＤＭＦ中で行われる。別の好ましい酸化は、酸化剤としてＮａＯＣｌの使用に基づく。
【００５７】
該反応および水系後処理後、式ＸＩの生成物は結晶化によって単離される。好ましくは、化合物ＸＩは、アルコール、またはアルコールおよび水の混合物、または有機共溶媒から結晶化される。イミンＸＩは高純度にて得られ、ジアステレオマーイソ−ＸＩの濃度は５％未満、優先的に１％未満である。
【００５８】
【化４】
【００５９】
ｅ）触媒およびＨ２またはＨ２同等物を用いるイミンＸＩの還元；式ＩＩＩの重要な中間体を得るための濾過による触媒の除去。
【００６０】
イミンＸＩの還元は、Ｐｄ／Ｃなどの触媒の存在下にてＨ２で実施することができる。別法として、ギ酸塩または当業者に知られている他のＨ２供与体を使用する移動水素化が、イミンＸＩの還元に適用することができる。イミンＸＩは、ＮａＢＨ４またはＬｉＡｌＨ４などの錯体水素化物で還元することもできる。好ましい実施形態において、イミンＸＩは、Ｐｄ／Ｃの存在下にてＨ２またはギ酸カリウムなどの水素供与体で還元される。分子Ｈ２とともにＰｄ／Ｃを使用するＸＩの還元は、Ｚｈａｏ、Ｍ．Ｍ．；ＭｃＮａｍａｒａ、Ｊ．Ｍ．；Ｈｏ、Ｇ．−Ｊ．；Ｅｍｅｒｓｏｎ、Ｋ．Ｍ．；Ｓｏｎｇ、Ｚ．Ｊ．；Ｔｓｃｈａｅｎ、Ｄ．Ｍ．；Ｂｒａｎｄｓ、Ｋ．Ｍ．Ｊ．；Ｄｏｌｌｉｎｇ、Ｕ．−Ｈ．；Ｇｒａｂｏｗｓｋｉ、Ｅ．Ｊ．Ｊ．；Ｒｅｉｄｅｒ、Ｐ．Ｊ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２、６７、６７４３−６７４７に記載されている。
【００６１】
還元後、該触媒は濾過によって除去される。好ましい実施形態において、該濾液は次のステップで直接使用される。
【００６２】
別法として、該溶媒は除去することができ、次のステップに適当な溶媒を添加することができる。
【００６３】
ｆ）直接または例えば保護中間体を介してアプレピタントまたはフォサプレピタントを得るための化合物ＩＩＩのアルキル化。
【００６４】
ｇ）必要に応じて、リン酸化またはリン酸化−脱保護の順序による、フォサプレピタントへのアプレピタントの変換。
【００６５】
該アルキル化は、ＥＰ ０７３４３８１ Ｂ１、ＷＯ ９９０６５９００ Ａ１、ＷＯ ２００１０９６３１５ Ａ１またはＷＯ ２００３０８９４２９ Ａ１に記載されている従来技術の方法に従って、化合物ＩＩＩの溶液を使用して行われる。
【００６６】
フォサプレピタントは、ＷＯ ２００６０６０１１０ Ａ１またはＥＰ ０７４８３２０ Ｂ１に記載されている通り、アプレピタントまたはＩＩＩから調製される。
【００６７】
本発明は、以下の新規化合物にさらに関する。これらの化合物は、該方法における潜在的な不純物である。該記載方法の主な利点は、アプレピタントまたはフォサプレピタントにおける化合物イソ−ＸＩ、イソ−Ｉおよびイソ−ＩＩの各濃度がそれぞれ１％未満、好ましくは０．５％未満、最も好ましくは０．１％未満であることである。
【００６８】
【化５】
【００６９】
式イソ−ＶＩＩの化合物がステップａにおいてキラル酸との付加塩として単離され、式イソ−Ｉまたはイソ−ＩＩの化合物が式イソ−ＸＩの中間体化合物を介して後続の反応ステップに従って得られる場合、これらの化合物は、アプレピタントまたはフォサプレピタント（ステップａ−ｇ）の合成のために使用されるのと同じ反応順序を介して直接調製することができる。
【実施例】
【００７０】
以下の実施例は本発明を詳細に記載するものであり、本発明を限定すると解釈されるものでは決してない。
【００７１】
実施例１：ＶＩＩ．Ｌ−ＤＴＴＡの合成
半月形プロペラおよび温度計を備えた２Ｌの反応槽内で、４０％グリオキサール水溶液９６．０ｍＬ（１．２当量、８４０ｍｍｏｌ）をトルエン１４００ｍＬ中に溶解した。次いで、Ｎ−ベンジルアミノエタノール１００．８ｍＬ（１当量、７００ｍｍｏｌ）を添加した。添加中、温度が２５℃から３５℃に上昇する。生じた灰色の懸濁液を３５℃で３０分間撹拌した。その間、ｐ−フルオル−フェニル−ボロン酸１０２．８ｇ（１．０５当量、７３５ｍｍｏｌ）をエタノール５００ｍＬ中に溶解した。褐色のわずかに濁った溶液が形成された。この溶液を４５分以内で反応混合物に添加した。反応物を３５℃で１．５時間撹拌し、次いで水１０００ｍＬを添加した（生じた溶液のｐＨ＝５．８）。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５００ｍＬを添加し（ｐＨ＝７．６）、反応混合物を５分間２５℃で撹拌した。該層を分離し、有機層を、４．３％炭酸水素ナトリウム水溶液５００ｍＬおよび１３．３％塩化ナトリウム水溶液５００ｍＬで連続して洗浄した。トルエンの大部分を減圧下（７０℃、１００ミリバール）で除去することによって、黄色オイル２３４ｇを得た。このオイルをイソプロパノール１１６９ｇ中に４０℃で溶解した。次いで、Ｌ−ＤＴＴＡ １４９ｇ（０．５５当量、３８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５５℃に加熱し、種結晶を入れた。生じた懸濁液を２２℃に冷却し、終夜撹拌した。次いで、水１１６９ｍＬを滴下により添加し、混合物を１時間２２℃で結晶化させた。次いで、懸濁液を０℃に冷却し、１７時間撹拌した。生成物を濾別し、イソプロパノールおよび水（１：１）の冷（０℃）混合物２００ｍＬで２回洗浄することによって、湿った生成物２２１．１ｇを得た（ｅｅ＝７８％）。３Ｌの反応槽内で、粗物質をイソプロパノール１０５０ｍＬ中に４５℃で溶解することによって、澄明な液を得た。次いで、水１０５０ｍＬを撹拌下にてこの温度で添加することによって澄明な黄色溶液が得られ、これをゆっくり３８℃に冷却し、生成物が結晶化し始めた。懸濁液を４５分間３８℃で撹拌し、次いでゆっくり０℃に冷却し、３０分間撹拌した。生じた結晶を濾過によって回収し、イソプロパノールおよび水（１：１）の混合物５００ｍＬで洗浄し、４５℃および２０ミリバールで乾燥させることによって、標題化合物１２４ｇを白色結晶として得た（ｅｅ＝９９％）。
【００７２】
実施例１ａ：ＶＩＩ．Ｌ−ＤＴＴＡの合成
半月形プロペラおよび温度計を備えた２Ｌの反応槽内で、４０％グリオキサール水溶液９６．０ｍＬ（１．２当量、８４０ｍｍｏｌ）をトルエン１４００ｍＬ中に溶解した。次いで、Ｎ−ベンジルアミノエタノール１００．８ｍＬ（１当量、７００ｍｍｏｌ）を添加した。添加中、温度が２５℃から２９℃に上昇する。生じた灰色の懸濁液を３５℃で３０分間撹拌した。その間、ｐ−フルオル−フェニル−ボロン酸１０２．８ｇ（１．０５当量、７３５ｍｍｏｌ）をエタノール５００ｍＬ中に溶解した。褐色のわずかに濁った溶液が形成された。この溶液を１５分以内で反応混合物に添加した。反応物を３５℃で１時間（ｐＨ＝５．２６）撹拌し、次いで、４．３％炭酸水素ナトリウム水溶液５００ｍＬを添加した（生じた溶液のｐＨ＝７．８５）。反応混合物を５分間３５℃で撹拌した。該層を分離し、有機層を、４．３％炭酸水素ナトリウム水溶液５００ｍＬおよび１３．３％塩化ナトリウム水溶液５００ｍＬで連続して洗浄した。トルエンの大部分を減圧下（６０℃、２０ミリバール）で除去することによって、黄色オイル２０１ｇを得た。このオイルをイソプロパノール１７９２ｍＬ中に５５℃で溶解した。次いで、Ｌ−ＤＴＴＡ １４９ｇ（０．５５当量、３８５ｍｍｏｌ）および水１４０７ｍＬを添加した。反応混合物を５８℃に加熱し、生じた澄明な液を２２℃に冷却し、種結晶を入れた。懸濁液を終夜１０℃で撹拌した。生成物を濾別し、イソプロパノールおよび水（１：１）の冷（０℃）混合物２００ｍＬで３回洗浄することによって、所望の生成物１３２ｇを得た（ｅｅ＝９９％）。母液を減圧下（８０ミリバール）にて５０℃で濃縮した。水性残留物を、ジクロロメタンおよび４．３％炭酸水素ナトリウム水溶液中に溶解した。強いガスの生成が見られた。混合物を１５分間撹拌した。該層を分離し、有機層を４．３％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。次いで、ジクロロメタン層を減圧下（１０ミリバール）にて４５℃で濃縮することによって、橙色−茶色オイルを得た。該オイルを、イソプロパノールおよび水（１：１）中に溶解した。反応混合物を４５±５℃に温め、水酸化ナトリウム０．５当量を添加した（ｐＨ８±０．５→１３±０．５）。２時間後、混合物の完全ラセミ化が決定された。溶液をＨＣｌで中和した。次いで、反応混合物を５０℃に加熱し、Ｌ−ＤＴＴＡ １．１当量および水を添加した。澄明な液が形成され、これを２０℃に冷却し、種結晶を入れた。反応混合物を終夜１０℃で撹拌した。結晶を濾別し、イソプロパノール／水（１：１）で３回洗浄した。生成物を減圧下（２０ミリバール、４０℃）で乾燥させた。このラセミ化−結晶化の手順を３回反復することによって、標題化合物３６７ｇ（７８％）を得た（ｅｅ＞９９％）。
【００７３】
【化６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）＝２．１８（ｄｔ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １１．６Ｈｚ，Ｊ ２．９Ｈｚ）、２．４０（ｓ，ＣＨ３，６Ｈ）、２．５５（ｍ，ＣＨ２，１Ｈ）、２．９２（ｄ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １３．４Ｈｚ）、３．０６（ｄ，ＣＨ，１Ｈ，Ｊ ７．２Ｈｚ）、３．５２（ｄ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １３．４Ｈｚ）、３．６４（ｔ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １１．４Ｈｚ）、３．７９（ｄ，ＣＨ，１Ｈ，Ｊ １０．７Ｈｚ）、４．４５（ｄ，ＣＨ，１Ｈ，７．０Ｈｚ）、５．８５（ｓ，ＣＨ，２Ｈ）、７．２３（ｍ，ＣＨ，７Ｈ）、７．４０（ｄ，ＣＨ，２Ｈ，Ｊ ８．０Ｈｚ）、７．５１（ｔ，ＣＨ，２Ｈ，Ｊ ８．０Ｈｚ）、７．９２（ｄ，ＣＨ，４Ｈ，
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，７５．４７ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）＝２２．１２、５１．２７、５８．９２、６４．１３、７２．２３、７２．２８、９８．２４、１１５．６４、１１５．９２、１２６．６７、１２７．８２、１２９．０６、１２９．３５、１３０．３４、１３０．４３、１３１．３７、１３１．４７、１３６．９２、１３８．８２、１４５．４５、１６０．７１、１６３．９３、１６５．５４、１６８．１５。
［α］Ｄ２０＝−７７，６°（１０ｍｇ／１ｍＬのアセトニトリル）
ＭＳ：［ＶＩＩ＋Ｈ］＋２８８，０（１００％）、［ＤＴＴＡ＋Ｈ］＋３８７，３（２０％）、［ＤＴＴＡ＋ＮＨ４］＋４０４，４（１５％）、［ＤＴＴＡ＋Ｎａ］＋４０９，３（１０％）、［ＶＩＩ．ＤＴＴＡ＋Ｈ］＋６７４，３（１５％）。
Ｍｐ：１５０−１５２℃。
【００７４】
実施例２：化合物ＶＩＩ
ＶＩＩ．Ｌ−ＤＴＴＡ ２０ｇ（２９．７ｍｍｏｌ）をトルエン２００ｍＬ中に溶解した後、４．３％炭酸水素ナトリウム水溶液２００ｍＬを添加した。混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。該層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、有機層を濃縮することによって標題化合物８．４ｇが得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【００７５】
溶出液としてペンタン／エーテルを使用するシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって分析試料を精製した。
【００７６】
【化７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）＝２．３３（ｄｔ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １１．６Ｈｚ，Ｊ ３．６Ｈｚ）、２．７５（ｔｄ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ ９．９Ｈｚ，Ｊ ２．０Ｈｚ）、２．９６（ｄ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １３．４Ｈｚ）、３．１６（ｄ，ＣＨ，１Ｈ，Ｊ ７．２Ｈｚ）、３．５７（ｂｓ，ＯＨ，１Ｈ）、３．７３（ｄ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １３．４Ｈｚ）、３．３９（ｍ，ＣＨ２，２Ｈ）、４．７１（ｄ，ＣＨ，１Ｈ，７．１Ｈｚ）、７．１２（ｔ，ＣＨ，２Ｈ，Ｊ ８．７Ｈｚ）、７．３０（ｍ，ＣＨ，５Ｈ）、７．５４（ｍ，ＣＨ，２Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５．４７ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）＝５０．８８、５９．１５、６４．８３、７２．３８、９８．１３、１１５．７６、１１６．０４、１２７．５３、１２８．７１、１２９．１３、１３０．７８、１３０．８９、１３１．０８、１３５．００、１３８．５８、１６１．２２、１６４．４８。
【００７７】
実施例３：化合物ＩＸの合成
ａ）トリクロロアセトイミデート形成
ＶＩＩ遊離塩基（４２．６ｇ、１４８ｍｍｏｌ、１当量）のトルエン１５０ｍＬ中溶液に、炭酸カリウム２６．６ｇ（１９３ｍｍｏｌ、１．３当量）およびトリクロロアセトニトリル２５．３ｍＬ（３６．４ｇ、２５２ｍｍｏｌ、１．７当量）を添加した。反応混合物を１時間周囲温度で撹拌した。
【００７８】
懸濁液を濾過し、濾液を初期の容量の約５０％に濃縮した。生じた溶液を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【００７９】
分析試料を溶媒の完全な蒸発によって調製した。
【００８０】
【化８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）＝１．４３（ｄ，ＣＨ３，３Ｈ，Ｊ ６．６Ｈｚ）、２．３５（ｄｔ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １１．７Ｈｚ，Ｊ ３．１ Ｈｚ）、２．７２（ｄ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １１．７Ｈｚ）、２．９２（ｄ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １３．４Ｈｚ）、３．２５（ｄ，ＣＨ，１Ｈ，Ｊ ７．４Ｈｚ）、３．６８（ｄ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １３．４）、３．７２（ｍ，ＣＨ２，１Ｈ）、３．９７（ｄｄ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １１．４Ｈｚ，Ｊ １．７Ｈｚ）、４．２０（ｄ，ＣＨ，１Ｈ，Ｊ ７．４Ｈｚ）、４．９８（ｑ，ＣＨ，１Ｈ，Ｊ ６．６Ｈｚ）、７．０２（ｔ，ＣＨ，２Ｈ，Ｊ ８．６Ｈｚ）、７．１５−７．４５（ｍ，ＣＨ芳香族，１０Ｈ）、７．７１（ｓ，ＣＨ，１Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５．４７ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）＝２４．７８、５１．１２、５９．１３、６４．９２、７０．９０、７４．２５、１０１．４８、１１５．６９、１１５．９６、１２１．９８、１２６．６４、１２７．４６、１２８．６４、１２９．０５、１３０．５０、１３１．７４、１３２．１８、１３４．５２、１３８．５９、１４５．７５、１６１．２０、１６４．４６。
［α］Ｄ２０＝＋２５．２℃（１０ｍｇ／１ｍＬのアセトニトリル）
【００８１】
ｂ）カップリング
ステップａ）からのトリクロロアセトイミデートの濃縮混合物に、キラルアルコールＶＩＩＩ ４０．０ｇ（１５４ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。５分間周囲温度で撹拌した後、澄明な液が形成された。混合物を−１０℃に冷却し、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ ２．９４ｍＬ（２３ｍｍｏｌ、０．１５当量）を、この温度にて１５分以内で滴下により添加した。反応混合物を４５分間−１０℃で撹拌した後、４．３％炭酸水素ナトリウム水溶液６００ｍＬを添加した。該層を分離し、有機層を４．３％炭酸水素ナトリウム水溶液５００ｍＬで２回洗浄し、次いで減圧下（６０℃、４０ミリバール）で濃縮することによって標題化合物９１．６ｇ（９８％）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【００８２】
【化９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）＝２．４９（ｄｔ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １０．６Ｈｚ，Ｊ ３．６Ｈｚ）、２．８８（ｔｄ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １２．０Ｈｚ，Ｊ ２．５）、３．１２（ｄ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １３．５Ｈｚ）、３．６１（ｄ，ＣＨ，１Ｈ，Ｊ ７．２Ｈｚ）、３．８３（ｄ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １３．５Ｈｚ）、４．０２（ｍ，ＣＨ２，１Ｈ）、４．１５（ｍ，ＣＨ２，１Ｈ）、５．９２（ｄ，ＣＨ，１Ｈ，Ｊ ７．２Ｈｚ）、７．０８−７．４３（ｍ，ＣＨ芳香族，９Ｈ）、８．５０（ｓ，ＮＨ，１Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５．４７ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）＝５０．２５、５８．９０、６５．４６、６８．９４、９１．２０、９９．２４、１１５．７１、１１５．９９、１２７．６７、１２８．８９、１２９．５２、１３１．２０、１３１．３１、１３３．２１、１３８．３６、１６１．３６、１６１．４６、１６４．６７。
【００８３】
実施例４：化合物Ｘの合成
ＩＸ １０８．９ｇ（２０６．４ｍｍｏｌ、１当量）を、２Ｌの丸底フラスコ内でメタノール３６０ｍＬ中に溶解した。次いで、パラトルエンスルホン酸７８、５ｇ（４１２．８ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ／Ｃ（１０％）２１．８ｇを添加した。反応槽に水素をチャージし、混合物を１６時間周囲温度で撹拌した。触媒を濾別し、メタノール５０ｍＬで３回洗浄した。濾液を減圧下（４５℃、１０ミリバール）で濃縮することによって懸濁液が得られ、これをジクロロメタン６２０ｍＬおよび４．３％炭酸水素ナトリウム水溶液５００ｍＬ中に溶解した。該層を分離し、スルホン酸の完全な枯渇がＨＰＬＣによって検出されるまで、２５０ｍＬずつの４．３％炭酸水素ナトリウム水溶液で有機層を洗浄した。有機層を減圧下（４５℃、１０ミリバール）で濃縮することによって標題化合物７０．８ｇ（７８％）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【００８４】
【化１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）＝１．２９（ｄ，ＣＨ３，３Ｈ，Ｊ ６．６Ｈｚ）、２．７９（ｍ，ＣＨ２，２Ｈ）、３．５５（ｄ，ＣＨ，１Ｈ，Ｊ ７．４）、３．６１（ｄｔ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １１．０Ｈｚ，Ｊ ２．６Ｈｚ）、３．９０（ｄ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １０．９Ｈｚ）、４．０７（ｄ，ＣＨ，１Ｈ，Ｊ ７．４Ｈｚ）、５．０７（ｑ，ＣＨ，１Ｈ，Ｊ ６．６Ｈｚ）、７．０９（ｔ，ＣＨ，２Ｈ，Ｊ ８．８Ｈｚ）、７．３４（ｍ，ＣＨ，２Ｈ）、７．３９（ｓ，ＣＨ，２Ｈ）、７．７６（ｓ，ＣＨ，１Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，７５．４７ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）＝２４．６３、４５．３４、６３．６６、６６．０４、７３．０１、１０１．８４、１１４．６０、１１４．８８、１１７．９５、１２０．９４、１２０．９９、１２１．０４、１２１．５７、１２５．１８、１２６．５９、１２８．７９、１２９．８６、１２９．９６、１３０．３６、１３０．７９、１３１．２３、１３６．４８、１３６．５２、１４６．９４、１６０．４０、１６３．６３。
【００８５】
実施例５：ＸＩの合成
Ｘ ２５．０ｇ（５７．１ｍｍｏｌ、１当量）をジメチルホルムアミド３９．５ｍＬ中に溶解し、炭酸カリウム１．５８ｇ（１１．４ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。次いで、懸濁液を−５℃に冷却した後、ＮＣＳ ８．７８ｇ（６５．７ｍｍｏｌ、１．２当量）を１５分以内で添加した。反応混合物を−５℃で５分間撹拌した後、ＤＢＵ １０．７ｍＬ（７１．５ｍｍｏｌ、１．３当量）を２０分以内で添加した。反応混合物を−５℃で５時間撹拌した。次いで、水１０２ｍＬおよびジクロロメタン５１ｍＬを添加し、該層を分離した。有機層を４％塩化リチウム水溶液１００ｍＬで５回洗浄し、減圧下（４５℃、１０ミリバール）で濃縮することによって、橙色懸濁液２１．８ｇを得た。懸濁液を４７℃でイソプロパノール６８．２ｍＬ中に溶解した。混合物をゆっくり周囲温度に冷却する一方、結晶化が開始した。懸濁液を４５分間撹拌した後、水１７．８ｍＬを添加した。懸濁液を次いで０℃に冷却し、１．５時間撹拌した。結晶を濾過によって回収し、イソプロパノール／水（３．８：１．０）の冷混合物２０ｍＬで３回洗浄することによって、４０℃にて減圧下で乾燥させた後、標題化合物１６．９ｇ（７８％）を白色結晶生成物として得た。
【００８６】
実施例５ａ：ＸＩの合成
Ｘ １．０ｇ（２．２９ｍｍｏｌ、１当量）をアセトニトリル１．５８ｍＬ中に溶解し、炭酸カリウム６３ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した後、ＮａＯＣｌ（１０％）８．１６ｍＬ（１３．７ｍｍｏｌ、６．０当量）を１５分以内で添加した。次いで、ＤＢＵ ２．２２ｍＬ（１４．９ｍｍｏｌ、６．５当量）を添加した。反応混合物を周囲温度で１４時間撹拌した。次いで、水５０ｍＬおよびジクロロメタン５０ｍＬを添加し、該層を分離し、減圧下（４５℃、１０ミリバール）で濃縮することによって、ＸＩ ０．９２ｇ（９２％）を得た。
【００８７】
実施例６：中間体を単離しないＸＩの合成
半月形プロペラおよび温度計を備えた２Ｌの反応槽内で、４０％グリオキサール水溶液９６．０ｍＬ（１．２当量、８４０ｍｍｏｌ）をトルエン１４００ｍＬ中に溶解した。次いで、Ｎ−ベンジルアミノエタノール１００．８ｍＬ（１当量、７００ｍｍｏｌ）を添加した。添加中、温度が２５℃から３５℃に上昇する。生じた灰色の懸濁液を３５℃で３０分間撹拌した。その間、ｐ−フルオル−フェニル−ボロン酸１０２．８ｇ（１．０５当量、７３５ｍｍｏｌ）をエタノール５００ｍＬ中に溶解して、褐色のわずかに濁った溶液を得た。この溶液を４５分以内で反応混合物に添加した。反応物を３５℃で１．５時間撹拌し、次いで、８．６％炭酸水素ナトリウム水溶液５００ｍＬを反応混合物に添加し（ｐＨ＝７．７）、生じた混合物を５分間２５℃で撹拌した。該層を分離し、有機層を、４．３％炭酸水素ナトリウム水溶液５００ｍＬおよび１３．３％塩化ナトリウム水溶液５００ｍＬで連続して洗浄した。合わせた水層をトルエン２００ｍＬで再抽出した。トルエンの大部分を減圧下（７０℃、１００ミリバール）で除去することによって、黄色オイル２４０ｇを得た。該オイルをイソプロパノール１４０７ｇ中に５５℃で溶解した。次いで、Ｌ−ＤＴＴＡ １４８．７ｇ（０．５５当量、３８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５８℃に加熱した。次いで、水１４０７ｍＬを滴下により添加した。次いで、反応混合物を１時間５８℃で結晶化させ、次いで、懸濁液を１０℃に冷却し、１２時間撹拌した。生成物を濾別し、イソプロパノールおよび水（１：１）の冷（０℃）混合物２００ｍＬで３回洗浄することによって湿った生成物２１０ｇが得られ、これを４５℃および２０ミリバールで乾燥させることによって、ＶＩＩ．Ｌ−ＤＴＴＡ １６１ｇを白色結晶として得た（ｅｅ＝９８％）。
【００８８】
ＶＩＩ．Ｌ−ＤＴＴＡをトルエン９００ｍＬ中に溶解した後、半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０００ｍＬを添加した。混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。該層を分離し、有機層を質量６９．５ｇまで濃縮した。生じた残留物をトルエン４８７ｇ中に溶解し、炭酸カリウム４３．５ｇ（３１５ｍｍｏｌ、１．３当量）およびトリクロロアセトニトリル４１．２ｍＬ（４１１ｍｍｏｌ、１．７当量）を添加した。反応混合物を５５分間周囲温度で撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を初期の容量の約５０％まで濃縮した。
【００８９】
生じた残留物に、ＶＩＩＩ ６２、５ｇ（２４２ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。５分間周囲温度で撹拌した後、澄明な液が形成された。混合物を−１０℃に冷却し、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ ４．６０ｍＬ（３６ｍｍｏｌ、０．１５当量）を、この温度にて２５分以内で滴下により添加した。反応混合物を−１０℃で２０分間撹拌した後、４．３％炭酸水素ナトリウム水溶液６００ｍＬを添加した。混合物を周囲温度にし、該層を分離した。有機層を４．３％炭酸水素ナトリウム水溶液５００ｍＬで２回洗浄し、減圧下（６０℃、４０ミリバール）で濃縮することによってＩＸ １１８．９ｇが得られ、これを２Ｌの丸底フラスコ内でメタノール３９６ｍＬ中に溶解した。次いで、パラトルエンスルホン酸４８．５ｇ（２５４．６ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ／Ｃ（１０％）１３．４ｇを添加した。反応槽に水素をチャージし、反応混合物を５時間撹拌した。触媒を濾別し、メタノール５０ｍＬで３回洗浄した。濾液を減圧下（４５℃、１０ミリバール）で濃縮することによって、軽度に赤い結晶１５３ｇを得た。次いで、ジクロロメタン５００ｍＬを添加し、有機層を４．３％炭酸水素ナトリウム水溶液８００ｍＬで中和した。該層を分離し、有機層を４．３％炭酸水素ナトリウム水溶液５００ｍＬで２回洗浄し、次いで、減圧下（４５℃、１０ミリバール）で濃縮することによって、粗Ｘ ８８ｇを得た。
【００９０】
生じた粗Ｘをジメチルホルムアミド１０９ｍＬ中に溶解し、炭酸カリウム４．３６ｇ（３１．６ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。次いで、懸濁液を−１１℃に冷却した後、ＮＣＳ ２４．３ｇ（６５．７ｍｍｏｌ、１．２当量）を１５分以内で添加した。反応混合物をこの温度で５分間撹拌した後、ＤＢＵ ２９．５ｍＬ（１９７ｍｍｏｌ、１．３当量）を−５℃で２５分で添加した。反応混合物を２時間−５℃で撹拌し、次いで、水２８０ｍＬおよびジクロロメタン１４０ｍＬを添加し、該層を分離した。有機層を４％塩化リチウム水溶液２８０ｍＬで５回洗浄し、減圧下（４５℃、１０ミリバール）で濃縮することによって、橙色オイル７３．９ｇを得た。該オイルを４７℃で９６ｍＬのイソプロパノール中に溶解した。混合物をゆっくり周囲温度に冷却する一方、結晶化が開始した。懸濁液を１時間０℃で撹拌した。結晶を濾過することによって回収し、イソプロパノール／水（３．８：１．０）の冷混合物５０ｍＬで３回洗浄することによって、４０℃にて減圧下で乾燥させた後に標題化合物３４．２ｇ（５０％）を得た。
【００９１】
【化１１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）＝１．５８（ｄ，ＣＨ３，３Ｈ，Ｊ ６．６Ｈｚ）、３．８４（ｍ，ＣＨ２，１Ｈ）、３．９２（ｍ，ＣＨ２，２Ｈ）、４．１０（ｍ，ＣＨ２，１Ｈ）、５．１３（ｓ，ＣＨ，１Ｈ）、５．１６（ｑ，ＣＨ，１Ｈ，Ｊ ６．６Ｈｚ）、７．００（ｔ，ＣＨ，２Ｈ，Ｊ ８．６Ｈｚ）、７．４６（ｄｔ，ＣＨ，２Ｈ，Ｊ ５．５Ｈｚ，Ｊ ３．２Ｈｚ）、７．７９（ｓ，ＣＨ，２Ｈ）、７．９０（ｓ，ＣＨ，１Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５．４７ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）＝２４．３５、４８．３５、５６．３１、７３．５１、８８．７８、１１５．５９、１１５．８８、１２１．７９、１２２．４８、１２２．５３、１２２．５８、１２５．４１、１２７．６１、１２８．７７、１２８．８８、１３１．７４、１３２．１９、１３２．６３、１３３．０４、１４５．２４、１６１．９８、１６２．８１、１６６．１２。
［α］Ｄ２０＝＋１２．７ｏ（１０ｍｇ／１ｍＬのアセトニトリル）
【００９２】
結晶学的データ
データ収集は、Ｏｘｆｏｒｄ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｇｅｍｉｎｉ単結晶回折計上で実施した。ＸＩの単結晶（サイズ０．０１ｍｍ×０．０３ｍｍ×０．１２ｍｍ）を、グラファイト単色化Ｃｕ−Ｋα放射線を使用して１７３（２）Ｋで調査した。基本的な結晶学的データは以下の通りである。単斜対称、空間群Ｐ１２１１、ａ＝５．５０８１（１）Å、ｂ＝１０．５７５８（２）Å、ｃ＝１６．２３０３（４）Å、β＝９０．９７７（２）°、Ｖ＝９４５．４（１）Å３、化学式Ｃ２０Ｈ１６Ｆ７ＮＯ２、Ｚ＝２。該構造を直接的方法によって解明し、２２３７独立観測反射（Ｉ＞２σ（Ｉ））および２７３パラメータに関して残差Ｒ（｜Ｆ｜）＝０．０４８までリファインした。
【００９３】
【化１２】
【００９４】
実施例７：ＩＩＩの合成
ＸＩ ２２．２ｇ（５１ｍｍｏｌ、１当量）をメタノール３３０ｍＬ中に溶解した。次いで、Ｐｄ／Ｃ（１０％）２．７８ｇを添加した。フラスコに水素をチャージし、生じた混合物を２時間周囲温度で撹拌した。触媒を濾別し、メタノール５０ｍＬで３回洗浄した。濾液を減圧下（４５℃、１０ミリバール）で濃縮することによって標題化合物１２．４ｇ（５５．５％）が無色オイルとして得られ、これを次のステップでさらに精製することなく使用した。
【００９５】
実施例７ａ：ＩＩＩの合成
ＸＩ １００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ、１当量）をエタノール１．３ｍＬ中に溶解した。一方、ギ酸カリウム５６ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ、２．９当量）を水０．０９ｍＬ中に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（２０％）２１ｍｇを添加した。次いで、ＸＩのエタノール中溶液を添加した。生じた混合物を２時間周囲温度で撹拌した。触媒を濾別し、メタノール１ｍＬで３回洗浄した。濾液を減圧下（４５℃、１０ミリバール）で濃縮することによって、標題化合物８６ｍｇ（８６％）を無色オイルとして得た。
【００９６】
【化１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）＝１．３６（ｄ，ＣＨ３，３Ｈ，Ｊ ６．６Ｈｚ）、２．９７（ｍ，ＣＨ２，２Ｈ）、３．５０（ｄ，ＣＨ，１Ｈ，Ｊ ７．４２）、３．９２（ｄ，ＣＨ，１Ｈ，Ｊ ２．３Ｈｚ）、３．９９（ｍ，ＣＨ２，１Ｈ）、４．４２（ｄ，ＣＨ，１Ｈ，Ｊ ２．３Ｈｚ）、４．９７（ｑ，ＣＨ，１Ｈ，Ｊ ６．６Ｈｚ）、７．０３（ｔ，ＣＨ，２Ｈ，Ｊ ８．４Ｈｚ）、７．３５（ｄｔ，ＣＨ，２Ｈ，Ｊ ５．８Ｈｚ，Ｊ ２．８Ｈｚ）、７．３９（ｓ，ＣＨ，２Ｈ）、７．８０（ｓ，ＣＨ，１Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，７５．４７ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）＝２４．６８、４５．７６、５９．２１、６１．３６、７１．８２、９５．６９、１１４．５２、１１４．８０、１２１．１３、１２２．６１、１２５．２３、１２６．７１、１２８．８４、１２９．１１、１２９．２１、１２９．８６、１３０．２９、１３０．７３、１３１．１６、１３６．３９、１３６．４３、１４７．２７、１６０．０６、１６３．２８。
【００９７】
実施例８：Ｉの合成
５−クロロメチル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン−変異形
ＩＩＩ ０．６０ｇ（１．４８ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ ３．１ｍＬ中溶液に、炭酸カリウム２２６ｍｇ（１．６４ｍｍｏｌ、１．１当量）を周囲温度で添加した。混合物を２０℃で撹拌し、５−クロロメチル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン２３８ｍｇ（１．７８ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ １．５ｍＬ中溶液を１５分以内で滴下により添加した。反応物を１５分間２０℃で撹拌した後、水１０ｍＬを滴下により添加する一方、生成物が結晶化を開始した。生じた懸濁液を１０分間２５℃で撹拌した後、これを０℃に冷却し、１時間撹拌した。結晶を濾過によって回収し、冷水で洗浄することによって、減圧下（４０℃、１０ミリバール）で乾燥させた後に標題化合物４１６ｍｇ（６８％）を白色結晶生成物として得た。
【００９８】
実施例８ａ：Ｉの合成
Ｎ’−［１−アミノ−２−クロロ−エト−（Ｚ）−イリデン］−ヒドラジンカルボン酸メチルエステル−変異形
ＩＩＩ ５００ｍｇ（１．１４ｍｍｏｌ、１当量）のアセトニトリル４．２ｍＬ中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５４６μＬ（３．２９ｍｍｏｌ、２．９当量）およびＮ’−［１−アミノ−２−クロロ−エト−（Ｚ）−イリデン］−ヒドラジンカルボン酸メチルエステル２４４ｍｇ（１．４８ｍｍｏｌ、１．２９当量）を添加した。生じた懸濁液を周囲温度で３時間撹拌する一方、澄明な液が形成された。反応混合物を減圧下（４５℃、１００ミリバール）で濃縮し、残留物をジクロロメタン１０ｍＬ中に溶解し、２６．５％塩化ナトリウム水溶液１０ｍＬで洗浄した。有機層を減圧下（４５℃、１００ミリバール）で濃縮した。次いで、アセトニトリル４．２ｍＬを残留物に添加し、混合物を反応器に移し、そこでこれを５５時間１１０℃および１．５バールで撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下（４５℃、１０ミリバール）で濃縮し、残留物をメタノール５．６ｍＬ中に溶解した。反応混合物を加熱還流し、木炭を添加した。反応混合物を３０分間還流し続けた後、これをセライトのベッド上で濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、次いで、アセトニトリル中に懸濁した。生じた結晶生成物Ｉを濾過によって回収し、冷アセトニトリルで洗浄することによって、標題化合物３２４ｍｇ（５３％）を白色結晶生成物として得た。
【００９９】
実施例９：中間体を単離しないＩの合成
メタノール４９６ｍＬおよびＰｄ／Ｃ（１０％）６．６９ｇ中に溶解したＸＩ ３３．５ｇ（７７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に水素をチャージし、２時間周囲温度で撹拌した。触媒を濾別し、メタノール５０ｍＬで３回洗浄した。濾液を減圧下（４５℃、１０ミリバール）で濃縮することによって、ＩＩＩ ３４ｇを無色オイルとして得た。このオイルをアセトニトリル２７８ｍＬ中に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２８ｇ（２１８ｍｍｏｌ、２．９当量）およびＮ’−［１−アミノ−２−クロロ−エト−（Ｚ）−イリデン］−ヒドラジンカルボン酸メチルエステル１６ｇ（９７．８ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン３００ｍＬ中に溶解し、２６．５％塩化ナトリウム水溶液３００ｍＬで洗浄した。有機層を減圧下（４５℃、１０ミリバール）で濃縮した。次いで、１３０ｍＬのアセトニトリルを添加し、生じた混合物を反応器に移し、そこでこれを４５時間１１０℃および１．５バールで撹拌した。反応混合物を次いで、減圧下（４５℃、１０ミリバール）で濃縮し、残留物を３７１ｍＬのメタノール中に溶解した。反応混合物を加熱還流し、木炭を添加した。反応混合物を３０分間還流し続けた後、これをセライトのベッド上で濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、次いで、アセトニトリル２７８ｍＬ中に懸濁した。生じた結晶を濾過によって回収し、アセトニトリルで洗浄することによって、標題化合物３７７ｇ（６９％）を白色結晶生成物として得た。
【０１００】
【化１４】
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）＝１．３６（ｄ，ＣＨ３，３Ｈ，Ｊ ６．５Ｈｚ）、２．３９（ｄｔ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １１．７Ｈｚ，Ｊ ３．１Ｈｚ）、２．７５（ｄ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １４．２Ｈｚ）、２．８４（ｄ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １１．７Ｈｚ）、３．３８（ｄ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １３．９Ｈｚ）、３．４９（ｄ，ＣＨ，１Ｈ，Ｊ ２．５４）、３．６２（ｄ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １０．９Ｈｚ）、４．１２（ｔ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ ９．９Ｈｚ）、４．３３（ｄ，ＣＨ，１Ｈ，Ｊ ２．７Ｈｚ）、４．９４（ｑ，ＣＨ，１Ｈ，Ｊ ６．５Ｈｚ）、７．０７（ｔ，ＣＨ，２Ｈ，Ｊ ８．８Ｈｚ）、７．３７（ｓ，ＣＨ，２Ｈ）、７．５１（ｔ，ＣＨ，２Ｈ，Ｊ ６．１Ｈｚ）、７．８３（ｓ，ＣＨ，１Ｈ）、１１．２９（ｂｓ，ＮＨ，２Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，７５．４７ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）＝２４．７５、５０．７９、５１．８８、５９．０７、６８．０２、７１．８７、９５．７７、１１４．７９、１１５．０７、１２１．３９、１２１．６０、１２５．２２、１２６．８７、１２８．８３、１２９．８８、１３０．３１、１３０．７４、１３１．１８、１３１．３７、１３１．４７、１３３．５２、１３３．５６、１４４．２４、１４６．８７、１５６．７２、１６０．４５、１６３．６８。
【０１０１】
実施例１０：イソ−ＶＩＩ．Ｄ−ＤＴＴＡの合成
半月形プロペラおよび温度計を備えた２Ｌの反応槽内で、４０％グリオキサール水溶液９６．０ｍＬ（１．２当量、８４０ｍｍｏｌ）をトルエン１４００ｍＬ中に溶解した。次いで、Ｎ−ベンジルアミノエタノール１００．８ｍＬ（１当量、７００ｍｍｏｌ）を添加した。添加中、温度が２５℃から３５℃に上昇する。生じた灰色の懸濁液を３５℃で３０分間撹拌した。その間、ｐ−フルオル−フェニル−ボロン酸１０２．８ｇ（１．０５当量、７３５ｍｍｏｌ）をエタノール５００ｍＬ中に溶解した。褐色のわずかに濁った溶液が形成された。この溶液を４５分以内で反応混合物に添加した。反応物を３５℃で１．５時間撹拌し、次いで水１０００ｍＬを添加した（生じた溶液のｐＨ＝５．８）。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５００ｍＬを添加し（ｐＨ＝７．６）、反応混合物を５分間２５℃で撹拌した。該層を分離し、有機層を４．３％炭酸水素ナトリウム水溶液５００ｍＬおよび１３．３％塩化ナトリウム水溶液５００ｍＬで連続して洗浄した。トルエンの大部分を減圧下（７０℃、１００ミリバール）で除去することによって、黄色オイル２３４ｇを得た。このオイルをイソプロパノール１１６９ｇ中に４０℃で溶解した。次いで、Ｄ−ＤＴＴＡ １４９ｇ（０．５５当量、３８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５℃に加熱し、水１６２０ｍＬをこの温度で滴下により添加した。生じた混合物を１０℃に冷却する一方、結晶化が開始した。生じた懸濁液を１時間１０℃で撹拌し、結晶を濾別し、イソプロパノールおよび水（１：１）の冷（０℃）混合物３３０ｍＬで３回洗浄することによって、湿った生成物（ｅｅ＝８７％）１１５ｇを得た。２Ｌの反応槽内で、該粗物質をイソプロパノール５７５ｍＬ中に溶解し、Ｄ−ＤＴＴＡ ６．３ｇ（０．１当量）を添加し、混合物を５０℃に加熱した。次いで、水５７５ｍＬを撹拌下にて４５℃で添加することによって澄明な黄色溶液が得られ、これを２０℃に緩やかに冷却する一方、結晶化が開始した。生じた懸濁液を４５分間２０℃で撹拌し、次いで、ゆっくり１０℃に冷却し、１時間撹拌した。生じた結晶を濾過によって回収し、イソプロパノールおよび水（１：１）の混合物５００ｍＬで洗浄し、４５℃および２０ミリバールで乾燥させることによって、標題化合物７２．８ｇ（６８．６％）を白色結晶として得た（ｅｅ＝９９．９％）。
【０１０２】
【化１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）＝２．１８（ｄｔ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １１．４Ｈｚ，Ｊ ２．６Ｈｚ）、２．３８（ｓ，ＣＨ３，６Ｈ）、２．５８（ｄ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １１．７Ｈｚ）、２．９２（ｄ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １３．４Ｈｚ）、３．０７（ｄ，ＣＨ，１Ｈ，Ｊ ７．２Ｈｚ）、３．５２（ｄ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １３．４Ｈｚ）、３．６４（ｔ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １１．５Ｈｚ）、３．７９（ｄ，ＣＨ，１Ｈ，Ｊ １０．２Ｈｚ）、４．４６（ｄ，ＣＨ，１Ｈ，７．２Ｈｚ）、５．８５（ｓ，ＣＨ，２Ｈ）、７．２３（ｍ，ＣＨ，７Ｈ）、７．３９（ｄ，ＣＨ，２Ｈ，Ｊ ８．０Ｈｚ）、７．５１（ｄｔ，ＣＨ，２Ｈ，Ｊ ６．０Ｈｚ，Ｊ ２．０）、７．９３（ｄ，ＣＨ，４Ｈ，Ｊ ８．０Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５．４７ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）＝２１．６０、５０．７７、５８．４３、６３．６２、７１．７８、９７．７３、１１５．１４、１１５．４２、１２６．１９、１２７．３３、１２７．５９、１２８．５６、１２８．８６、１２９．３４、１２９．８４、１２９．９１、１３０．８８、１３０．９８、１３１．６８、１３１．７９、１３６．３４、１３６．３８、１３８．２７、１４４．９３、１６０．２２、１６３．４４、１６５．０７、１６７．６８。
【０１０３】
実施例１１：イソ−ＩＸ
イソ−ＶＩＩ遊離塩基をイソ−ＶＩＩ．Ｄ−ＤＴＴＡから調製した。この目的のため、Ｄ−ＤＴＴＡ ６８ｇ（１００．９ｍｍｏｌ）をトルエン１５０ｍＬ中に溶解した後、４．３％炭酸水素ナトリウム水溶液４５０ｍＬを添加した（ｐＨ＝７．１）。混合物を周囲温度で１５分間撹拌する一方、ＣＯ２が形成された。該層を分離し、有機層を２．９％炭酸水素ナトリウム水溶液１５０ｍＬで２回、および１３．３％飽和塩化ナトリウム水溶液１００ｍＬで１回洗浄した。有機層を２８．６ｇに濃縮した。
【０１０４】
減圧下でトルエンを除去することによってイソ−ＶＩＩ遊離塩基を単離することも可能である。次いで、生成物は、ｎ−ヘプタン５５０ｍＬを添加することによって結晶化することができる。次いで、混合物を最高９３℃まで温めて、澄明な液が形成される。次いで、反応物を再び冷却し、結晶化が７１℃で開始する。懸濁液を６０分間３５℃で、および次いで３０分間１０℃で撹拌する。生成物を濾別し、冷ｎ−ヘプタン１５０ｍＬで２回洗浄した。生成物を減圧下にて４５℃で乾燥させることによって、白色生成物イソ−ＶＩＩ ２２．８ｇ（７８．６％、ｄｅ：＞９９．９％）を得る。
【０１０５】
【化１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）＝２．３３（ｄｔ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １１．６Ｈｚ，Ｊ ３．６Ｈｚ）、２．７５（ｄ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １１．３Ｈｚ）、２．９７（ｄ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １３．４Ｈｚ）、３．１６（ｄ，ＣＨ，１Ｈ，Ｊ ７．２Ｈｚ）、３．７４（ｄ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １３．４Ｈｚ）、３．８９（ｍ，ＣＨ２，２Ｈ）、４．７０（ｄ，ＣＨ，１Ｈ，６．８Ｈｚ）、７．１３（ｔ，ＣＨ，２Ｈ，Ｊ ８．７Ｈｚ）、７．３２（ｍ，ＣＨ，５Ｈ）、７．５４（ｍ，ＣＨ，２Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５．４７ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）＝５０．９２、５９．２７、６４．８７、７２．３３、９８．１４、１１５．７５、１１６．０３、１２７．５６、１２８．７３、１２９．１８、１３０．８２、１３０．８９、１３１．０６、１３５．１０、１３８．６１、１６１．２１、１６４．４７。
【０１０６】
実施例１２：活性化イソ−ＶＩＩ
イソ−ＶＩＩ遊離塩基（４５ｍＬのトルエン中１０．０ｇ、３６ｍｍｏｌ、１当量）に、炭酸カリウム６．４５ｇ（４７ｍｍｏｌ、１．３当量）およびトリクロロアセトニトリル６．１２ｍＬ（６１ｍｍｏｌ、１．７当量）を３５℃で添加する。反応混合物を３．５時間３５℃で撹拌する。
【０１０７】
次いで、炭酸カリウムを濾別し、トルエン１０ｍＬで２回洗浄する。混合物を初期の容量の約５０％に濃縮する。必要に応じて、トルエンを完全に除去する。残留物は、活性化イソ−ＶＩＩの構造に対応する。
【０１０８】
【化１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）＝２．３２（ｄｔ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １０．６Ｈｚ，Ｊ ３．５Ｈｚ）、２．７１（ｔｄ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １２．０Ｈｚ，Ｊ ２．４）、２．９５（ｄ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １３．５Ｈｚ）、３．４４（ｄ，ＣＨ，１Ｈ，Ｊ ７．２Ｈｚ）、３．６６（ｄ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １３．５Ｈｚ）、３．８６（ｄｔ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １０．７Ｈｚ，Ｊ ２．５Ｈｚ）、３．９８（ｍ，ＣＨ２，１Ｈ）、５．５４（ｄ，ＣＨ，１Ｈ，Ｊ ７．２Ｈｚ）、６．９４（ｔ，ＣＨ，２Ｈ，Ｊ ８．７Ｈｚ）、７．１８（ｍ，ＣＨ，５Ｈ）、７．４４（ｍ，ＣＨ，２Ｈ）、８．３２（ｓ，ＮＨ，１Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５．４７ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）＝５０．２２、５８．８６、６５．３３、６８．９１、９１．２０、９９．２１、１１５．６８、１１５．９１、１２７．５０、１２８．７９、１２９．１２、１３１．１７、１３１．２８、１３３．１８、１３８．３３、１６１．３４、１６１．３７、１６４．６３。
【０１０９】
実施例１３：イソ−ＩＸ
実施例１２からのトリクロロアセトイミデートの濃縮混合物に、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）およびＶＩＩＩ ９．２７ｇ（３６ｍｍｏｌ、１当量）を添加する。５分間周囲温度で撹拌した後、澄明な液が形成される。混合物を−５℃に冷却し、１．３６ｍＬ（１１ｍｍｏｌ、０．３当量）のＢＦ３＊Ｅｔ２Ｏを、この温度にて１５分以内で滴下により添加する。反応混合物をこの温度で４５分間撹拌した後、４．３％炭酸水素ナトリウム水溶液を添加する。該層を分離し、有機層を２６．５％塩化ナトリウム水溶液１００ｍＬで洗浄した。生成物層を減圧下（６０℃、５０ミリバール）で濃縮することによってイソ−ＩＸ １７．２２ｇ（９１％）が得られ、これをイソ−Ｘに精製することなく移す。
【０１１０】
【化１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）＝０．８９（ｄ，ＣＨ３，３Ｈ，Ｊ ６．５Ｈｚ）、２．２３（ｄｔ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １１．８Ｈｚ，Ｊ ３．４Ｈｚ）、２．６４（ｄ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １１．８Ｈｚ）、２．８８（ｄ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １３．４Ｈｚ）、３．１７（ｄ，ＣＨ，１Ｈ，Ｊ ７．４Ｈｚ）、３．６４（ｄｔ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ ８．６Ｈｚ，Ｊ ２．３Ｈｚ）、３．６８（ｄ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １３．４Ｈｚ）、３．７９（ｍ，ＣＨ２，１Ｈ）、４．４２（ｄ，ＣＨ，１Ｈ，Ｊ ７．３Ｈｚ）、４．５９（ｑ，ＣＨ，１Ｈ，Ｊ ６．４Ｈｚ）、７．０４（ｔ，ＣＨ，２Ｈ，Ｊ ８．７Ｈｚ）、７．１９（ｍ，ＣＨ，５Ｈ）、７．４７（ｍ，ＣＨ，２Ｈ）、７．６０（ｓ，ＣＨ，２Ｈ）、７．６６（ｓ，ＣＨ，１Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５．４７ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）＝２４．７８、５１．１２、５９．１３、６４．９２、７０．９０、７４．２５、１０１．４８、１１５．６９、１１５．９６、１２１．９８、１２６．６４、１２７．４６、１２８．６４、１２９．０５、１３０．５０、１３１．７４、１３２．１８、１３４．５２、１３８．５９、１４５．７５、１６１．２０、１６４．４６。
［α］Ｄ２０＝＋２５．２°（１０ｍｇ／１ｍＬのアセトニトリル）
【０１１１】
実施例１４：イソ−Ｘの合成
イソ−ＩＸ １７．２２ｇ（３２．６ｍｍｏｌ、１当量）を２５０ｍＬの丸底フラスコ内でメタノール７０ｍＬ中に溶解する。次いで、パラトルエンスルホン酸９．９３ｇ（５２ｍｍｏｌ、１．６当量）および２．８ｇ（Ｐｄ／Ｃ１０％）を添加する。反応混合物を、水素バルーンを使用して２．５時間で水素化する。触媒を濾過し、メタノール１０ｍＬで３回洗浄する。濾液を減圧下（５０℃、１００ミリバール）で濃縮することによって、オイルを得る。次いで、ジクロロメタン１００ｍＬを添加し、有機層を４．３％炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍＬで中和する。該層を分離し、有機層を４．３％炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍＬで１回および２６．５％塩化ナトリウム水溶液５０ｍＬで１回洗浄した後、生成物を減圧下（４５℃、１０ミリバール）で濃縮する。粗生成物イソ−Ｘ １５．１３ｇ（＞９９％）を単離する。
【０１１２】
【化１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）＝０．９９（ｄ，ＣＨ３，３Ｈ，Ｊ ６．４Ｈｚ）、２．７８（ｍ，ＣＨ２，２Ｈ）、３．５４（ｄ，ＣＨ，１Ｈ，Ｊ ７．３）、３．７３（ｍ，ＣＨ２，２Ｈ）、４．４６（ｄ，ＣＨ，１Ｈ，Ｊ ７．４Ｈｚ）、４．９０（ｍ，ＣＨ，１Ｈ）、７．１３（ｔ，ＣＨ，２Ｈ，Ｊ ８．９Ｈｚ）、７．４８（ｄｔ，ＣＨ，２Ｈ，Ｊ ５．８Ｈｚ，Ｊ ２．５Ｈｚ）、７．９０（ｓ，ＣＨ，２Ｈ）、８．０１（ｓ，ＣＨ，１Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，７５．４７ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）＝２１．９６、４５．１８、６３．６１、６６．０４、６７．３４、７４．１７、１０２．５０、１１４．５８、１１５．３５、１２０．９０、１２０．９５、１２１．８６、１２５．４７、１２６．３９、１２６．８０、１３０．１３、１３０．１８、１３０．３７、１３０．５６、１３０．６１、１３６．９５、１３６．９９、１４７．９０、１５１．２８、１６０．２３、１６３．４５。
【０１１３】
実施例１５：合成イソ−ＸＩ
イソ−Ｘ ９．３９ｇ（２１．５ｍｍｏｌ、１当量）をジメチルホルムアミド４０ｍＬ中に溶解し、炭酸カリウム０．５９ｇ（４．３ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加する。次いで、懸濁液を−１０℃に冷却した後、ＮＣＳ ３．３０ｇ（２４．７ｍｍｏｌ、１．２当量）を１５分で添加する。反応混合物をこの温度で５分間以上撹拌した後、ＤＢＵ １０．７ｍＬ（２６．５ｍｍｏｌ、１．３当量）を−１０℃にて２０分で添加する。反応混合物を３０分間この温度で撹拌する。次いで、水１０２ｍＬおよびジクロロメタン５１ｍＬを添加し、該層を分離した。有機層を４％塩化リチウム水溶液１００ｍＬで５回洗浄する。有機層を減圧下（４５℃、１０ミリバール）で濃縮することによって、橙色オイル９．４ｇを得る。生成物を４７℃で２６．３ｍＬのイソ−プロパノール中に溶解する。混合物はゆっくり周囲温度に冷却する一方、結晶化を開始する。懸濁液を４５分間撹拌した後、水８．０５ｍＬを添加した。懸濁液を１時間０℃で撹拌する。生成物を濾過し、イソ−プロパノール／水（３．８／１．０）の冷混合物２０ｍＬで２回洗浄する。白色結晶生成物を４０℃にて減圧下で乾燥させることによって、生成物イソ−ＸＩ ９．８７ｇ（４９％）を得る。
【０１１４】
【化２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）＝１．５０（ｄ，ＣＨ３，３Ｈ，Ｊ ６．５Ｈｚ）、３．３６（ｍ，ＣＨ２，１Ｈ）、３．５０（ｍ，ＣＨ２，１Ｈ）、３．７０（ｄ，ＣＨ，１Ｈ，Ｊ ３．８Ｈｚ）、５．２４（ｑ，ＣＨ，１Ｈ，Ｊ ６．５Ｈｚ）、５．８０（ｓ，ＣＨ，１Ｈ）、７．２７（ｔ，ＣＨ，２Ｈ，Ｊ ８．９Ｈｚ）、７．９２（ｄｔ，ＣＨ，２Ｈ，Ｊ ８．９Ｈｚ，Ｊ ３．３Ｈｚ）、７．９７（ｓ，ＣＨ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，ＣＨ，２Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，７５．４７ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）＝２２．８２、４７．６６、５５．３９、７５．２５、９０．０７、１１５．３３、１１５．６２、１１８．２６、１２１．１５、１２１．２０、１２１．２５、１２１．８８、１２５．４９、１２７．０７、１２７．４７、１２９．１１、１２９．１９、１２９．３０、１２９．８４、１３０．２７、１３０．７０、１３１．１４、１３２．９５、１３２．９９、１４８．０５、１６０．９８、１６２．０１、１６５．３０。
【０１１５】
実施例１６：イソ−ＩＩＩの合成
イソ−ＸＩ ４．４２ｇ（１０ｍｍｏｌ、１当量）をメタノール１００ｍＬ中に溶解する。次いで、（Ｐｄ／Ｃ１０％）０．８８ｇを添加する。反応混合物を、水素バルーンを使用して１６時間で水素化する。触媒を濾過し、メタノール２５ｍＬで３回洗浄する。濾液を減圧下（４５℃、１０ミリバール）で濃縮することによって、生成物イソ−ＩＩＩ ４．３８ｇ（９８．７％）を無色オイルとして得る。該粗生成物は、精製することなく次の反応ステップのために使用する。
【０１１６】
【化２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）＝１．０２（ｄ，ＣＨ３，３Ｈ，Ｊ ６．４Ｈｚ）、２．８８（ｍ，ＣＨ２，２Ｈ）、３．３０（ｄｄ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １０．６Ｈｚ，Ｊ １．９Ｈｚ）、３．６３（ｄｔ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １１．０Ｈｚ，Ｊ ３．６Ｈｚ）、４．００（ｄ，ＣＨ，１Ｈ，Ｊ ２．３Ｈｚ）、４．７８（ｑ，ＣＨ，１Ｈ，Ｊ ６．４Ｈｚ）、４．９１（ｄ，ＣＨ，１Ｈ，Ｊ ２．６Ｈｚ）、７．１２（ｔ，ＣＨ，２Ｈ，Ｊ ８．９Ｈｚ）、７．４９（ｍ，ＣＨ，２Ｈ）、７．９２（ｓ，ＣＨ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，ＣＨ，２Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）＝２１．９７、４５．７３、５９．３９、６１．４１、７３．２２、９６．０８、１１４．４２、１１４．７０、１１８．２８、１２０．９０、１２０．９５、１２１．００、１２１．８９、１２５．５１、１２６．８８、１２６．９１、１２９．１２、１２９．４９、１２９．６０、１２９．７７、１３０．２０、１３０．６３、１３１．０７、１３６．８９、１３６．９３、１４８．２４、１５９．９０、１６３．１１。
【０１１７】
実施例１７：イソ−Ｉの合成
Ｎ−［１−アミノ−２−クロロ−エト−（Ｚ）−イリデン］−ヒドラジンカルボン酸メチルエステル−変異形
３．８０ｇ（８．７１ｍｍｏｌ、１当量）のイソ−ＩＩＩを３２ｍＬのアセトニトリル中に溶解した後、４．２９ｍＬ（２５．０７ｍｍｏｌ、２．９当量）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび１．８６ｇ（１１．２３ｍｍｏｌ、１．２９当量）のＮ−［１−アミノ−２−クロロ−エト−（Ｚ）−イリデン］−ヒドラジンカルボン酸メチルエステルを添加する。懸濁液を３時間撹拌する一方、澄明な液が形成される。反応混合物を減圧下（４５℃、１００ミリバール）で濃縮し、残留物を１００ｍＬのジクロロメタン中に溶解し、２６．５％塩化ナトリウム水溶液１００ｍＬで洗浄した。有機層を減圧下で濃縮する。次いで、３４ｍＬのアセトニトリルを添加する。混合物を反応器に移し、そこでこれを２４時間９５℃および１．５バールで撹拌する。反応混合物を減圧下（４５℃、１０ミリバール）で濃縮し、残留物を４２ｍＬのメタノール中に溶解する。反応混合物を還流に供し、スプーン１杯の木炭を添加する。反応混合物をこの温度で３０分間撹拌する。生成物を濾過し、フィルターをメタノールで洗浄する。生成物を減圧下で濃縮する。該反応により、淡黄色結晶生成物イソ−Ｉ ４．９４ｇ（１００％）が得られる。
【０１１８】
【化２２】
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）＝０．９８（ｄ，ＣＨ３，３Ｈ，Ｊ ６．３Ｈｚ）、２．３３（ｄｔ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １１．４Ｈｚ，Ｊ ２．７Ｈｚ）、２．７３（ｄ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １１．６Ｈｚ）、２．８４（ｄ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １３．９Ｈｚ）、３．４０（ｍ，ＣＨ２，３Ｈｚ）、３．８５（ｔ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ ６．９Ｈｚ）、４．６５（ｑ，ＣＨ，１Ｈ，Ｊ ６．１Ｈｚ）、４．８５（ｄ，ＣＨ，１Ｈ，Ｊ ２．６Ｈｚ）、７．１４（ｔ，ＣＨ，２Ｈ，Ｊ ８．８Ｈｚ）、７．６０（ｄｔ，ＣＨ，２Ｈ，Ｊ ６．０Ｈｚ，Ｊ ２．１Ｈｚ）、７．９１（ｓ，ＣＨ，２Ｈ）、７．９５（ｓ，ＣＨ，１Ｈ）、１１．２９（ｓ，ＮＨ，１Ｈ）、１１．４１（ｂｓ，ＮＨ，１Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，７５．４７ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）＝２２．２８、５１．１７、５１．５７、６０．１２、６８．３２、７４．２５、９７．３３、１１５．１２、１１５．４０、１２１．６７、１２２．３９、１２６．００、１２７．４９、１２９．６１、１３０．２７、１３０．７１、１３１．１４、１３１．５７、１３１．８７、１３２．２７、１３２．３８、１３４．３４、１４４．６３、１４８．５１、１５７．１２、１６０．７９、１６４．０１。
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、ＮＫ１受容体アンタゴニストとして働くことができる置換モルホリン誘導体の立体選択的合成のための方法および中間体に関する。特に、本発明は、２つの強力および経口的に活性なＮＫ１アンタゴニストであるアプレピタントおよびフォサプレピタントの有効利用を可能にする新規化合物の立体選択的調製を可能にする。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
アプレピタント（化合物Ｉ；図１）はＥＰ ０７３４３８１ Ｂ１で初めて開示され、商品名Ｅｍｅｎｄの下、化学療法誘発性の吐き気および嘔吐の治療薬として現在市販されている。ＥＰ ０７３４３８１ Ｂ１には、この化合物および一連の他のモルホリン誘導体の合成経路が記載されている。しかし、これらの化合物のための開示されている方法は、冗長な合成および低効率となり、工業規模でこれらの使用を制限する。
【０００３】
【化１】
図１．アプレピタント（Ｉ）、フォサプレピタント（ＩＩ）およびこれらの化合物の合成のための重要な中間体（ＩＩＩ）の構造。
【０００４】
ＥＰ ０７４８３２０ Ｂ１には、フォサプレピタント（化合物ＩＩ、図１）の構造が開示されている。該調製は、アプレピタントへの適当なホスホリル転移、必要に応じて、これに続くホスホリル保護基の除去に基づいている。ＷＯ ９９０６５９００ Ａ１には、アルキル化試薬として３−クロロメチル−１，２，４−トリアゾリン−５−オンを使用することによる、１，２，４−トリアゾリン−５−オン−イル−メチル側鎖導入のための改善された方法が記載されている。新規な該方法は、側鎖導入のためのワンポット−ワンステップ方法を可能にし、それによって、従来技術のワンポット−ツーステップ方法を改善する。ＷＯ ２００３０８９４２９ Ａ１では、側鎖導入のための従来技術の方法が、側鎖導入のステップ２を１４０℃から１５０℃の範囲の温度で行うことによって改善されている。
【０００５】
式ＩＩＩ（図１）の重要な中間体のための改善された立体選択的合成が、ＷＯ２００１０９６３１９ Ａ１に開示されている。該方法は、モルホリン環の窒素に結合しているキラル補助基を利用する。この経路の主な欠点は、キラル補助基が除去中に破壊され、したがって、該方法を高価にしていることである。
【０００６】
式ＩＩＩの重要な中間体の別の合成が、ＷＯ ２００１０９６３２０ Ａ１に記載されている。この経路は、形成するのが難しいアセタール中心を正確に配置するために分子内転移を利用している。環外メチル基の立体化学は、この中心に異性体の望ましくない混合物を与える従来技術の方法によって確立されている。
【０００７】
ＵＳ ５６６８２８０ ＡおよびＵＳ ６１３０３３１ Ａは、結晶化誘導のジアステレオマー変換に基づく式ＩＩＩの重要な中間体合成のための手法を開示している。両特許には、高価な金属水素化物を使用するラクトンの選択還元が必要である。
【０００８】
ＷＯ ２００７０４４８２９ Ａ２において、８個の可能な立体異性体のうち４個の混合物が、非選択的な方法で調製されている。所望の該異性体は、いくつかの精製ステップによってこの異性体混合物から単離され、低い全収率となる。
【０００９】
ＷＯ ２００１０９４３２２ Ａ１、ＷＯ ２００１０９４３２３ Ａ１およびＷＯ ２００１０９４３２４ Ａ１には、結晶化誘導のジアステレオマー変換を利用することによる、式ＩＩＩの重要な中間体合成のための有効な方法が記載されている。この方法では、アプレピタントへの途上にある３つの中間体だけの単離が必要であり、経済的観点からこの方法を興味深いものとしている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】欧州特許第０７３４３８１号明細書
【特許文献２】欧州特許第０７４８３２０号明細書
【特許文献３】国際公開第９９０６５９００号
【特許文献４】国際公開第２００３０８９４２９号
【特許文献５】国際公開第２００１０９６３１９号
【特許文献６】国際公開第２００１０９６３２０号
【特許文献７】米国特許第５６６８２８０号明細書
【特許文献８】米国特許第６１３０３３１号明細書
【特許文献９】国際公開第２００７０４４８２９号
【特許文献１０】国際公開第２００１０９４３２２号
【特許文献１１】国際公開第２００１０９４３２３号
【特許文献１２】国際公開第２００１０９４３２４号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
アプレピタントおよびフォサプレピタントの合成に関して一部の有効な方法が利用可能であるが、単離中間体の数および全収率の点におけるさらなる改善が非常に望まれる。
【００１２】
以下に、こうした改善方法を記載する。ワンステップでモルホリン中核の構成を可能にする非常に有効な３成分カップリングは、キラル酸を用いる選択的結晶化と組み合わせることができ、これにより、必要な立体化学を確立できることを見出した。該キラル酸は容易に回収および再利用することができ、望ましくない異性体はラセミ化によってリサイクルすることができる。
【００１３】
アプレピタントへの途上で、２つの中間体だけしか単離する必要がなく、記載した方法を極めて経済的なものにしている。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
（発明）
本発明は、以下のステップを含むアプレピタントまたはフォサプレピタントの不斉合成のための方法に関する。
【００１５】
ａ）式ＶＩのアミノアルコール、４−フルオロフェニルボロン酸またはＣ１−６アルキルもしくはこの環式エステル（式Ｖ）、およびグリオキサール（ＩＶ）の３成分カップリング。キラル酸との付加塩として得られるモルホリン誘導体の結晶化；式ＶＩＩ．キラル酸の生成物の単離。必要に応じて、母液中の望ましくない異性体は、酸または塩基を用いる処理により、必要に応じてより高い温度でラセミ化され、ラセミモルホリン誘導体は、キラル酸を用いる結晶化に再びかけられる。必要に応じて、望ましくない異性体のラセミ化およびキラル酸付加塩としての所望の異性体の結晶化は、ワンポット方式で実施される。
ｂ）アルカリ性水層と水不混和性有機相との間で式ＶＩＩ．キラル酸の化合物を分割することによるヘミアセタールＶＩＩ遊離塩基の生成；ＯＨ基を活性化誘導体に変換することによるヘミアセタール官能基の活性化；生じる活性化アセタールと式ＶＩＩＩのアルコールとの反応。化合物ＩＸの溶液を得るための抽出による不純物の除去。
ｃ）式Ｘのアミンを得るためのＮ保護基の除去。
ｄ）対応する式ＸＩの環式イミンへの式Ｘのアミンの酸化；式ＸＩの環式イミンの単離。
ｅ）触媒およびＨ２またはＨ２同等物を用いるイミンＸＩの還元；式ＩＩＩの重要な中間体を得るための濾過による触媒の除去。
ｆ）直接または例えば保護中間体を介してアプレピタントまたはフォサプレピタントを得るための式ＩＩＩの化合物のアルキル化。
ｇ）必要に応じて、リン酸化またはリン酸化−脱保護の順序による、フォサプレピタントへのアプレピタントの変換。
【００１６】
スキーム１は、一連の単離および非単離の中間体を経る本発明の方法を例示している。必要に応じて、より多くの中間体を単離することができる。本発明の一態様は、式ＶＩＩおよびＸＩの化合物を単離することによって、望ましくないジアステレオマーを除去するのが可能であることである。これらの化合物は、この目的（結晶化中における望ましくない化合物の良好な除去）に特に適しており、高純度のＩまたはＩＩを得られる。
【００１７】
本発明の方法は、早く経済的で単純であり、アプレピタントおよびフォサプレピタントをそれぞれ高収率および高光学純度で生成するという利点を有する。
【００１８】
本発明は、結晶形における式ＶＩＩの新規化合物、ならびに式ＸＩ、ＩおよびＩＩのジアステレオマーにさらに関する。
【００１９】
【化２】
【００２０】
別法として、式イソ−ＶＩＩの化合物は、キラル酸との付加塩として単離してもよく、アプレピタントまたはフォサプレピタントの調製と同じ反応順序に従って、アプレピタントまたはフォサプレピタントの合成における不純物として一般に存在するアプレピタントまたはフォサプレピタントの異性体の合成も利用可能である。
【００２１】
【化３】
【発明を実施するための形態】
【００２２】
（発明の詳細な記述）
本発明は、以下のステップを含むモルホリン誘導体、好ましくはアプレピタントおよびフォサプレピタントの不斉合成のための方法に関する。
【００２３】
ａ）式ＶＩのアミノアルコール、４−フルオロフェニルボロン酸またはＣ１−６アルキルもしくはこの環式エステル（式Ｖ）、およびグリオキサール（ＩＶ）の３成分カップリング。キラル酸との付加塩として得られるモルホリン誘導体の結晶化；式ＶＩＩの生成物キラル酸の単離。必要に応じて、母液中の望ましくない異性体は、酸または塩基を用いる処理により、必要に応じてより高い温度でラセミ化され、ラセミモルホリン誘導体は、キラル酸を用いる結晶化に再びかけられる。必要に応じて、望ましくない異性体のラセミ化およびキラル酸付加塩としての所望の異性体の結晶化は、ワンポット方式で実施される。
【００２４】
式ＶＩのアミノアルコールのための好ましい保護基（Ｒ１）は、ベンジルまたは置換ベンジルである。最も好ましくは、Ｒ１はベンジルである。ベンジルの代わりに、当技術者に知られている他の窒素保護基（例えば、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ、第３版、１９９９、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓを参照されたい。）を使用することができる。
【００２５】
ベンジルまたはこの誘導体以外の窒素保護基が使用される場合、本発明からのステップｃ）は、適宜変更しなければならない（こうした保護基の除去に関して、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ、第３版、１９９９、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓを参照されたい。）。
【００２６】
好ましくは、Ｒ２およびＲ３は同一でありまたは異なり、水素、置換もしくは非置換のＣ１−６アルキル、置換もしくは非置換のＣ１−１０アラルキルから独立して選択される、または−（ＣＨ２）ｎ−環（式中、ｎ＝１−５）を形成する。最も好ましくは、Ｒ２およびＲ３は水素である。
【００２７】
好ましいキラル酸は、エナンチオマーまたはジアステレオマーのいずれかの形態における、酒石酸またはジ−Ｏ，Ｏ’−トルオイル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ベンゾイル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−アニソイル酒石酸もしくはＯ，Ｃ−ジベンゾイル酒石酸モノ（ジメチルアミド）などの酒石酸誘導体、３−ブロモカンファー−１０−スルホン酸、カンファン酸、１０−カンファースルホン酸もしくはショウノウ酸などのカンファースルホン酸誘導体、グルタミン酸、バリンもしくはアスパラギン酸などのアミノ酸、マンデル酸またはα−メトキシ−α−トリフルオロメチルフェニル酢酸もしくはα−メトキシフェニル酢酸などのマンデル酸誘導体、アセトキシ−５−エチエン酸、リンゴ酸、メチルオキシ酢酸、Ｎ−（α−メチルベンジル）スクシンアミド酸、Ｎ−［１−（１−ナフチル）エチル］スクシンアミド酸、Ｎ−（１−フェニルエチル）スクシンアミド酸、１−モノ−メチルフタレート、Ｎ，Ｎ−ビス［１−フェニルエチル］フタルアミド酸、Ｎ−（１−フェニルエチル）フタルアミド酸、２−フェニルプロピオン酸、フェニルカルバモイルオキシプロピオン酸、ピログルタミン酸、キナ酸、１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボン酸、リン酸水素１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイル、または５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸である。しかし、本発明は、これらのキラル酸に限定されない。
【００２８】
最も好ましくは、該キラル酸は、ジ−Ｏ，Ｏ’−トルオイル−Ｌ−酒石酸である。
【００２９】
アミノアルコールＶＩ、グリオキサール（ＩＶ）およびフェニルボロン酸Ｖは、水の存在下もしくは非存在下の有機溶媒中に、または水を用いるもしくは用いない有機溶媒の混合物中に溶解される。添加の順序は重大ではない。該試薬は、任意の順に付加することができる。すべての場合において、式ＶＩＩの化合物はこの遊離塩基の形態で形成される。
【００３０】
適当な有機溶媒は、例えば、エタノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、メタノール、２−プロパノールもしくはトルエンなどのアルコール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサン、ＤＭＥ、ジグリム、ニトロメタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ＣＨ２Ｃｌ２またはＮＭＰであり、またはトルエンおよびエタノールとのこれらの混合物であり、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノール、２−ブタノールが特に好ましい。
【００３１】
化合物ＶＩ、グリオキサールおよび式Ｖのフェニルボロン酸の３成分カップリングは、式ＶＩのアミノアルコールに対して０．５当量から１．５当量、より好ましくは０．９当量から１．１当量の式Ｖのボロン酸誘導体、および式ＶＩのアミノアルコールに対して０．８当量から１．５当量、より好ましくは１．１当量から１．３当量のグリオキサールを用いて実施される。
【００３２】
３成分カップリングは、−２０℃から１００℃の間、より好ましくは２０℃から５０℃の間、最も好ましくは２５℃の温度で実施される。
【００３３】
該生成物（化合物ＶＩＩ）への式ＶＩのアミノアルコールの変換は、５０％超、一般に９５％超、より好ましくは９８％超である。
【００３４】
反応混合物からの式ＶＩＩの生成物の単離は、当業者に知られている方法に従って実施することができる。こうした方法として、抽出、蒸留、結晶化またはクロマトグラフィーが挙げられる。
【００３５】
本発明の好ましい実施形態において、化合物ＶＩＩは、キラル酸との付加塩として単離される。キラル酸の正しい選択によって、４つのジアステレオマーのうち１つだけが結晶化する。この結晶化の溶媒は、３成分カップリングの溶媒と同一でありまたは異なる。該結晶化が行われる溶媒は、プロトン性もしくは非プロトン性の溶媒またはこれらの混合物から選択することができる。通常の溶媒は、エタノール、２−プロパノール、２−ブタノールまたはｎ−ブタノールなどのアルコールである。必要に応じて、該アルコールは、水またはトルエンもしくはヘプタンなどの非極性溶媒と混合することができる。しかし、本発明はこれらの組合せに限定されない。好ましい実施形態において、該結晶化は、共溶媒を用いるまたは用いないアルコール中で行われる。最も好ましくは、該結晶化は、２−プロパノールおよび水の混合物中で行われる。
【００３６】
該結晶化は昇温で開始され、冷却は徐々に、または冷却ランプを用いて実施される。結晶化の温度は、使用する溶媒に依存する。結晶化の開始は、還流温度以下であってよい。
【００３７】
好ましい実施形態において、該結晶化はアルコール中で行われ、初期温度は３０℃から１００℃の間、より好ましくは４０℃から５０℃の間であり、反応混合物は３０℃未満に、より好ましくは０℃から１０℃に徐々に冷却される。
【００３８】
該結晶化は、０．４酸当量から２．０酸当量を使用して行うことができる。これは、１個のカルボキシル基を持つカルボン酸を０．４当量から２．０当量、２個のカルボキシル基を持つカルボン酸を０．２当量から１．０当量などを使用することができることを意味する。
【００３９】
本発明による結晶化の特徴は、生成物ＶＩＩの４つの可能なジアステレオマーのうち１つのエナンチオマーが非常に大量に、キラル酸との付加塩として結晶化することである。化合物ＶＩＩ．キラル酸は一般に、＞５０％のエナンチオマー過剰率（ｅｅ）で得られる。好ましい実施形態において、該ｅｅは９０％を超える。エナンチオマー過剰率は、３Ｓ配置を持つジアステレオマーに対する３Ｒ配置を持つジアステレオマーの比を指す。
【００４０】
単離後に得られる塩ＶＩＩの光学純度は、さらに処理する前に改善することができる。光学純度の改善は、例えば再結晶によって達成することができる。
【００４１】
結晶生成物ＶＩＩ．キラル酸は、濾過によって単離される。
【００４２】
必要に応じて、該母液は、望ましくない３エピマーのラセミ化が起こる温度に加熱される。該ラセミ化の好ましい温度は７０−１００℃である。（この時ラセミの）混合物を冷却することで、所望の結晶生成物（ＶＩＩ．キラル酸）が析出する。該方法は数回反復することができる。必要に応じて、反応塊は、個々の結晶化／ラセミ化のサイクル間で凝縮される。必要に応じて、ラセミ化を促進させるＨＣｌまたはＨ２ＳＯ４などの酸が添加される。
【００４３】
本発明の別の実施形態において、該母液は塩基で処理され、化合物ＶＩＩ遊離塩基は有機層に抽出される。化合物ＶＩＩ遊離塩基は、次いで、塩基の添加もしくは酸の添加によって、または昇温で撹拌することによって、またはこれらの手段の２つの組合せによってラセミ化を受ける。好ましい塩基は、ＮａＯＨまたは他の金属水酸化物である。ラセミ化合物ＶＩＩは次いで、上記した通り、キラル酸で結晶化される。
【００４４】
別の実施形態において、結晶化およびラセミ化は、ワンポット方式で実施される。これは、所望の異性体が結晶化する一方で母液中に残留している異性体がラセミ化を受けている条件下で結晶化を行うことによってなされる。
【００４５】
ｂ）アルカリ性水層と水不混和性有機相との間で式ＶＩＩ．キラル酸の化合物を分割することによるヘミアセタールＶＩＩ遊離塩基の生成；ＯＨ基を活性化誘導体に変換することによるヘミアセタール官能基の活性化；活性化アセタールと式ＶＩＩＩのアルコールとの反応。化合物ＩＸの溶液を得るための抽出による不純物の除去。
【００４６】
アプレピタントへの化合物ＶＩＩの変換は、Ｚｈａｏ、Ｍ．Ｍ．；ＭｃＮａｍａｒａ、Ｊ．Ｍ．；Ｈｏ、Ｇ．−Ｊ．；Ｅｍｅｒｓｏｎ、Ｋ．Ｍ．；Ｓｏｎｇ、Ｚ．Ｊ．；Ｔｓｃｈａｅｎ、Ｄ．Ｍ．；Ｂｒａｎｄｓ、Ｋ．Ｍ．Ｊ．；Ｄｏｌｌｉｎｇ、Ｕ．−Ｈ．；Ｇｒａｂｏｗｓｋｉ、Ｅ．Ｊ．Ｊ．；Ｒｅｉｄｅｒ、Ｐ．Ｊ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２、６７、６７４３−６７４７またはＷＯ２００１０９６３１９ Ａ１に従って実施することができる。
【００４７】
驚くべきことに、特定の中間体の単離は、アプレピタントの品質を損なうことなく省くことができることを見出した。特に、ＩＸ、ＸおよびＩＩＩの単離は省くことができ、それによって極めて経済的な方法となる。最も好ましくは、ＶＩＩ遊離塩基から出発するアプレピタントの合成は、化合物ＸＩだけを単離することによって行われる。本発明の別の好ましい実施形態において、中間体ＩＩＩまたは中間体Ｘだけが、ＶＩＩ遊離塩基から出発するアプレピタントへの途上で単離される。本発明の他の実施形態において、他の中間体は追加として単離される。
【００４８】
ＶＩＩ遊離塩基へＶＩＩ．キラル酸を変換させるために、ＶＩＩ．キラル酸は、水および水不混和性有機溶媒の混合物中に懸濁させる。塩基、好ましくは水性のＮａＯＨ、ＮａＨＣＯ３またはＮａ２ＣＯ３の添加により、化合物ＶＩＩ遊離塩基を生成し、これを有機層に抽出させる。
【００４９】
該有機層は、例えば共沸蒸留または乾燥剤の添加によって乾燥させることができ、乾燥剤は、さらなる処理の前に除去される。化合物ＶＩＩ遊離塩基は、次いで、アルコールＶＩＩＩとのカップリングのために活性化される。好ましい実施形態において、該活性化は、塩基、好ましくはＫ２ＣＯ３およびＣｌ３ＣＣＮ、または塩基およびトリフルオロ酢酸無水物を用いるＶＩＩ遊離塩基の処理によって行われる。当業者に知られている他の活性化方法を適用することができる。活性化後、カップリングは、１．０当量から２．０当量のアルコールＶＩＩＩで実施される。活性化、ならびに化合物ＶＩＩ遊離塩基またはこのジアステレオマーおよび誘導体とアルコールＶＩＩＩとのカップリングは、Ｚｈａｏ、Ｍ．Ｍ．；ＭｃＮａｍａｒａ、Ｊ．Ｍ．；Ｈｏ、Ｇ．−Ｊ．；Ｅｍｅｒｓｏｎ、Ｋ．Ｍ．；Ｓｏｎｇ、Ｚ．Ｊ．；Ｔｓｃｈａｅｎ、Ｄ．Ｍ．；Ｂｒａｎｄｓ、Ｋ．Ｍ．Ｊ．；Ｄｏｌｌｉｎｇ、Ｕ．−Ｈ．；Ｇｒａｂｏｗｓｋｉ、Ｅ．Ｊ．Ｊ．；Ｒｅｉｄｅｒ、Ｐ．Ｊ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２、６７、６７４３−６７４７に記載されている。この出版物に使用されている条件は、該記載方法に適用することができる。
【００５０】
好ましい実施形態において、化合物ＩＸは、単離することなく後処理後に溶液中でさらに処理される。後処理は、水性塩基もしくは水性酸で、または両方で連続して任意の順番にて反応塊を洗浄することを含める。必要に応じて、化合物ＩＸは結晶化によって単離される。
【００５１】
ｃ）式Ｘのアミンを得るためのＮ保護基の除去。
【００５２】
該保護基の除去は該保護基の性質に依存し、当業者に知られている方法で実施することができる。こうした保護基およびこれらの除去のための方法は、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ、第３版、１９９９、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓに記載されている。
【００５３】
本発明の好ましい実施形態において、Ｒ１＝ベンジルまたは置換ベンジルであり、該保護基は水素化分解によって除去される。こうした変換は、Ｚｈａｏ、Ｍ．Ｍ．；ＭｃＮａｍａｒａ、Ｊ．Ｍ．；Ｈｏ、Ｇ．−Ｊ．；Ｅｍｅｒｓｏｎ、Ｋ．Ｍ．；Ｓｏｎｇ、Ｚ．Ｊ．；Ｔｓｃｈａｅｎ、Ｄ．Ｍ．；Ｂｒａｎｄｓ、Ｋ．Ｍ．Ｊ．；Ｄｏｌｌｉｎｇ、Ｕ．−Ｈ．；Ｇｒａｂｏｗｓｋｉ、Ｅ．Ｊ．Ｊ．；Ｒｅｉｄｅｒ、Ｐ．Ｊ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２、６７、６７４３−６７４７に記載されている。Ｒ１＝ベンジルである場合、該保護基は、Ｐｄなどの触媒の存在下にてＨ２または水素供与体を使用する水素化分解によって除去される。
【００５４】
保護基の除去後、式Ｘの化合物が得られる。好ましい実施形態において、化合物Ｘは、単離することなく後処理後に溶液中でさらに処理される。必要に応じて、化合物Ｘは結晶化によって単離される。後処理は、必要に応じて触媒を濾過すること、および水性塩基もしくは水性酸または両方で連続して任意の順番にて反応塊を洗浄することを含める。
【００５５】
ｄ）対応する式ＸＩの環式イミンへの式Ｘのアミンの酸化；式ＸＩの環式イミンの単離。
【００５６】
こうした酸化のための適当な系は、酸化剤および塩基の組合せである。好ましい実施形態において、ＤＢＵとの組合せにおけるＮ−クロロスクシンイミドまたはＮ−ブロモサクシンイミドが試薬として使用され、該反応は、溶媒としてのＤＭＦ中で行われる。別の好ましい酸化は、酸化剤としてＮａＯＣｌの使用に基づく。
【００５７】
該反応および水系後処理後、式ＸＩの生成物は結晶化によって単離される。好ましくは、化合物ＸＩは、アルコール、またはアルコールおよび水の混合物、または有機共溶媒から結晶化される。イミンＸＩは高純度にて得られ、ジアステレオマーイソ−ＸＩの濃度は５％未満、優先的に１％未満である。
【００５８】
【化４】
【００５９】
ｅ）触媒およびＨ２またはＨ２同等物を用いるイミンＸＩの還元；式ＩＩＩの重要な中間体を得るための濾過による触媒の除去。
【００６０】
イミンＸＩの還元は、Ｐｄ／Ｃなどの触媒の存在下にてＨ２で実施することができる。別法として、ギ酸塩または当業者に知られている他のＨ２供与体を使用する移動水素化が、イミンＸＩの還元に適用することができる。イミンＸＩは、ＮａＢＨ４またはＬｉＡｌＨ４などの錯体水素化物で還元することもできる。好ましい実施形態において、イミンＸＩは、Ｐｄ／Ｃの存在下にてＨ２またはギ酸カリウムなどの水素供与体で還元される。分子Ｈ２とともにＰｄ／Ｃを使用するＸＩの還元は、Ｚｈａｏ、Ｍ．Ｍ．；ＭｃＮａｍａｒａ、Ｊ．Ｍ．；Ｈｏ、Ｇ．−Ｊ．；Ｅｍｅｒｓｏｎ、Ｋ．Ｍ．；Ｓｏｎｇ、Ｚ．Ｊ．；Ｔｓｃｈａｅｎ、Ｄ．Ｍ．；Ｂｒａｎｄｓ、Ｋ．Ｍ．Ｊ．；Ｄｏｌｌｉｎｇ、Ｕ．−Ｈ．；Ｇｒａｂｏｗｓｋｉ、Ｅ．Ｊ．Ｊ．；Ｒｅｉｄｅｒ、Ｐ．Ｊ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２、６７、６７４３−６７４７に記載されている。
【００６１】
還元後、該触媒は濾過によって除去される。好ましい実施形態において、該濾液は次のステップで直接使用される。
【００６２】
別法として、該溶媒は除去することができ、次のステップに適当な溶媒を添加することができる。
【００６３】
ｆ）直接または例えば保護中間体を介してアプレピタントまたはフォサプレピタントを得るための化合物ＩＩＩのアルキル化。
【００６４】
ｇ）必要に応じて、リン酸化またはリン酸化−脱保護の順序による、フォサプレピタントへのアプレピタントの変換。
【００６５】
該アルキル化は、ＥＰ ０７３４３８１ Ｂ１、ＷＯ ９９０６５９００ Ａ１、ＷＯ ２００１０９６３１５ Ａ１またはＷＯ ２００３０８９４２９ Ａ１に記載されている従来技術の方法に従って、化合物ＩＩＩの溶液を使用して行われる。
【００６６】
フォサプレピタントは、ＷＯ ２００６０６０１１０ Ａ１またはＥＰ ０７４８３２０ Ｂ１に記載されている通り、アプレピタントまたはＩＩＩから調製される。
【００６７】
本発明は、以下の新規化合物にさらに関する。これらの化合物は、該方法における潜在的な不純物である。該記載方法の主な利点は、アプレピタントまたはフォサプレピタントにおける化合物イソ−ＸＩ、イソ−Ｉおよびイソ−ＩＩの各濃度がそれぞれ１％未満、好ましくは０．５％未満、最も好ましくは０．１％未満であることである。
【００６８】
【化５】
【００６９】
式イソ−ＶＩＩの化合物がステップａにおいてキラル酸との付加塩として単離され、式イソ−Ｉまたはイソ−ＩＩの化合物が式イソ−ＸＩの中間体化合物を介して後続の反応ステップに従って得られる場合、これらの化合物は、アプレピタントまたはフォサプレピタント（ステップａ−ｇ）の合成のために使用されるのと同じ反応順序を介して直接調製することができる。
【実施例】
【００７０】
以下の実施例は本発明を詳細に記載するものであり、本発明を限定すると解釈されるものでは決してない。
【００７１】
実施例１：ＶＩＩ．Ｌ−ＤＴＴＡの合成
半月形プロペラおよび温度計を備えた２Ｌの反応槽内で、４０％グリオキサール水溶液９６．０ｍＬ（１．２当量、８４０ｍｍｏｌ）をトルエン１４００ｍＬ中に溶解した。次いで、Ｎ−ベンジルアミノエタノール１００．８ｍＬ（１当量、７００ｍｍｏｌ）を添加した。添加中、温度が２５℃から３５℃に上昇する。生じた灰色の懸濁液を３５℃で３０分間撹拌した。その間、ｐ−フルオル−フェニル−ボロン酸１０２．８ｇ（１．０５当量、７３５ｍｍｏｌ）をエタノール５００ｍＬ中に溶解した。褐色のわずかに濁った溶液が形成された。この溶液を４５分以内で反応混合物に添加した。反応物を３５℃で１．５時間撹拌し、次いで水１０００ｍＬを添加した（生じた溶液のｐＨ＝５．８）。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５００ｍＬを添加し（ｐＨ＝７．６）、反応混合物を５分間２５℃で撹拌した。該層を分離し、有機層を、４．３％炭酸水素ナトリウム水溶液５００ｍＬおよび１３．３％塩化ナトリウム水溶液５００ｍＬで連続して洗浄した。トルエンの大部分を減圧下（７０℃、１００ミリバール）で除去することによって、黄色オイル２３４ｇを得た。このオイルをイソプロパノール１１６９ｇ中に４０℃で溶解した。次いで、Ｌ−ＤＴＴＡ １４９ｇ（０．５５当量、３８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５５℃に加熱し、種結晶を入れた。生じた懸濁液を２２℃に冷却し、終夜撹拌した。次いで、水１１６９ｍＬを滴下により添加し、混合物を１時間２２℃で結晶化させた。次いで、懸濁液を０℃に冷却し、１７時間撹拌した。生成物を濾別し、イソプロパノールおよび水（１：１）の冷（０℃）混合物２００ｍＬで２回洗浄することによって、湿った生成物２２１．１ｇを得た（ｅｅ＝７８％）。３Ｌの反応槽内で、粗物質をイソプロパノール１０５０ｍＬ中に４５℃で溶解することによって、澄明な液を得た。次いで、水１０５０ｍＬを撹拌下にてこの温度で添加することによって澄明な黄色溶液が得られ、これをゆっくり３８℃に冷却し、生成物が結晶化し始めた。懸濁液を４５分間３８℃で撹拌し、次いでゆっくり０℃に冷却し、３０分間撹拌した。生じた結晶を濾過によって回収し、イソプロパノールおよび水（１：１）の混合物５００ｍＬで洗浄し、４５℃および２０ミリバールで乾燥させることによって、標題化合物１２４ｇを白色結晶として得た（ｅｅ＝９９％）。
【００７２】
実施例１ａ：ＶＩＩ．Ｌ−ＤＴＴＡの合成
半月形プロペラおよび温度計を備えた２Ｌの反応槽内で、４０％グリオキサール水溶液９６．０ｍＬ（１．２当量、８４０ｍｍｏｌ）をトルエン１４００ｍＬ中に溶解した。次いで、Ｎ−ベンジルアミノエタノール１００．８ｍＬ（１当量、７００ｍｍｏｌ）を添加した。添加中、温度が２５℃から２９℃に上昇する。生じた灰色の懸濁液を３５℃で３０分間撹拌した。その間、ｐ−フルオル−フェニル−ボロン酸１０２．８ｇ（１．０５当量、７３５ｍｍｏｌ）をエタノール５００ｍＬ中に溶解した。褐色のわずかに濁った溶液が形成された。この溶液を１５分以内で反応混合物に添加した。反応物を３５℃で１時間（ｐＨ＝５．２６）撹拌し、次いで、４．３％炭酸水素ナトリウム水溶液５００ｍＬを添加した（生じた溶液のｐＨ＝７．８５）。反応混合物を５分間３５℃で撹拌した。該層を分離し、有機層を、４．３％炭酸水素ナトリウム水溶液５００ｍＬおよび１３．３％塩化ナトリウム水溶液５００ｍＬで連続して洗浄した。トルエンの大部分を減圧下（６０℃、２０ミリバール）で除去することによって、黄色オイル２０１ｇを得た。このオイルをイソプロパノール１７９２ｍＬ中に５５℃で溶解した。次いで、Ｌ−ＤＴＴＡ １４９ｇ（０．５５当量、３８５ｍｍｏｌ）および水１４０７ｍＬを添加した。反応混合物を５８℃に加熱し、生じた澄明な液を２２℃に冷却し、種結晶を入れた。懸濁液を終夜１０℃で撹拌した。生成物を濾別し、イソプロパノールおよび水（１：１）の冷（０℃）混合物２００ｍＬで３回洗浄することによって、所望の生成物１３２ｇを得た（ｅｅ＝９９％）。母液を減圧下（８０ミリバール）にて５０℃で濃縮した。水性残留物を、ジクロロメタンおよび４．３％炭酸水素ナトリウム水溶液中に溶解した。強いガスの生成が見られた。混合物を１５分間撹拌した。該層を分離し、有機層を４．３％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。次いで、ジクロロメタン層を減圧下（１０ミリバール）にて４５℃で濃縮することによって、橙色−茶色オイルを得た。該オイルを、イソプロパノールおよび水（１：１）中に溶解した。反応混合物を４５±５℃に温め、水酸化ナトリウム０．５当量を添加した（ｐＨ８±０．５→１３±０．５）。２時間後、混合物の完全ラセミ化が決定された。溶液をＨＣｌで中和した。次いで、反応混合物を５０℃に加熱し、Ｌ−ＤＴＴＡ １．１当量および水を添加した。澄明な液が形成され、これを２０℃に冷却し、種結晶を入れた。反応混合物を終夜１０℃で撹拌した。結晶を濾別し、イソプロパノール／水（１：１）で３回洗浄した。生成物を減圧下（２０ミリバール、４０℃）で乾燥させた。このラセミ化−結晶化の手順を３回反復することによって、標題化合物３６７ｇ（７８％）を得た（ｅｅ＞９９％）。
【００７３】
【化６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）＝２．１８（ｄｔ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １１．６Ｈｚ，Ｊ ２．９Ｈｚ）、２．４０（ｓ，ＣＨ３，６Ｈ）、２．５５（ｍ，ＣＨ２，１Ｈ）、２．９２（ｄ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １３．４Ｈｚ）、３．０６（ｄ，ＣＨ，１Ｈ，Ｊ ７．２Ｈｚ）、３．５２（ｄ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １３．４Ｈｚ）、３．６４（ｔ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １１．４Ｈｚ）、３．７９（ｄ，ＣＨ，１Ｈ，Ｊ １０．７Ｈｚ）、４．４５（ｄ，ＣＨ，１Ｈ，７．０Ｈｚ）、５．８５（ｓ，ＣＨ，２Ｈ）、７．２３（ｍ，ＣＨ，７Ｈ）、７．４０（ｄ，ＣＨ，２Ｈ，Ｊ ８．０Ｈｚ）、７．５１（ｔ，ＣＨ，２Ｈ，Ｊ ８．０Ｈｚ）、７．９２（ｄ，ＣＨ，４Ｈ，
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，７５．４７ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）＝２２．１２、５１．２７、５８．９２、６４．１３、７２．２３、７２．２８、９８．２４、１１５．６４、１１５．９２、１２６．６７、１２７．８２、１２９．０６、１２９．３５、１３０．３４、１３０．４３、１３１．３７、１３１．４７、１３６．９２、１３８．８２、１４５．４５、１６０．７１、１６３．９３、１６５．５４、１６８．１５。
［α］Ｄ２０＝−７７，６°（１０ｍｇ／１ｍＬのアセトニトリル）
ＭＳ：［ＶＩＩ＋Ｈ］＋２８８，０（１００％）、［ＤＴＴＡ＋Ｈ］＋３８７，３（２０％）、［ＤＴＴＡ＋ＮＨ４］＋４０４，４（１５％）、［ＤＴＴＡ＋Ｎａ］＋４０９，３（１０％）、［ＶＩＩ．ＤＴＴＡ＋Ｈ］＋６７４，３（１５％）。
Ｍｐ：１５０−１５２℃。
【００７４】
実施例２：化合物ＶＩＩ
ＶＩＩ．Ｌ−ＤＴＴＡ ２０ｇ（２９．７ｍｍｏｌ）をトルエン２００ｍＬ中に溶解した後、４．３％炭酸水素ナトリウム水溶液２００ｍＬを添加した。混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。該層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、有機層を濃縮することによって標題化合物８．４ｇが得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【００７５】
溶出液としてペンタン／エーテルを使用するシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって分析試料を精製した。
【００７６】
【化７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）＝２．３３（ｄｔ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １１．６Ｈｚ，Ｊ ３．６Ｈｚ）、２．７５（ｔｄ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ ９．９Ｈｚ，Ｊ ２．０Ｈｚ）、２．９６（ｄ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １３．４Ｈｚ）、３．１６（ｄ，ＣＨ，１Ｈ，Ｊ ７．２Ｈｚ）、３．５７（ｂｓ，ＯＨ，１Ｈ）、３．７３（ｄ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １３．４Ｈｚ）、３．３９（ｍ，ＣＨ２，２Ｈ）、４．７１（ｄ，ＣＨ，１Ｈ，７．１Ｈｚ）、７．１２（ｔ，ＣＨ，２Ｈ，Ｊ ８．７Ｈｚ）、７．３０（ｍ，ＣＨ，５Ｈ）、７．５４（ｍ，ＣＨ，２Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５．４７ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）＝５０．８８、５９．１５、６４．８３、７２．３８、９８．１３、１１５．７６、１１６．０４、１２７．５３、１２８．７１、１２９．１３、１３０．７８、１３０．８９、１３１．０８、１３５．００、１３８．５８、１６１．２２、１６４．４８。
【００７７】
実施例３：化合物ＩＸの合成
ａ）トリクロロアセトイミデート形成
ＶＩＩ遊離塩基（４２．６ｇ、１４８ｍｍｏｌ、１当量）のトルエン１５０ｍＬ中溶液に、炭酸カリウム２６．６ｇ（１９３ｍｍｏｌ、１．３当量）およびトリクロロアセトニトリル２５．３ｍＬ（３６．４ｇ、２５２ｍｍｏｌ、１．７当量）を添加した。反応混合物を１時間周囲温度で撹拌した。
【００７８】
懸濁液を濾過し、濾液を初期の容量の約５０％に濃縮した。生じた溶液を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【００７９】
分析試料を溶媒の完全な蒸発によって調製した。
【００８０】
【化８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）＝１．４３（ｄ，ＣＨ３，３Ｈ，Ｊ ６．６Ｈｚ）、２．３５（ｄｔ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １１．７Ｈｚ，Ｊ ３．１ Ｈｚ）、２．７２（ｄ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １１．７Ｈｚ）、２．９２（ｄ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １３．４Ｈｚ）、３．２５（ｄ，ＣＨ，１Ｈ，Ｊ ７．４Ｈｚ）、３．６８（ｄ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １３．４）、３．７２（ｍ，ＣＨ２，１Ｈ）、３．９７（ｄｄ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １１．４Ｈｚ，Ｊ １．７Ｈｚ）、４．２０（ｄ，ＣＨ，１Ｈ，Ｊ ７．４Ｈｚ）、４．９８（ｑ，ＣＨ，１Ｈ，Ｊ ６．６Ｈｚ）、７．０２（ｔ，ＣＨ，２Ｈ，Ｊ ８．６Ｈｚ）、７．１５−７．４５（ｍ，ＣＨ芳香族，１０Ｈ）、７．７１（ｓ，ＣＨ，１Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５．４７ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）＝２４．７８、５１．１２、５９．１３、６４．９２、７０．９０、７４．２５、１０１．４８、１１５．６９、１１５．９６、１２１．９８、１２６．６４、１２７．４６、１２８．６４、１２９．０５、１３０．５０、１３１．７４、１３２．１８、１３４．５２、１３８．５９、１４５．７５、１６１．２０、１６４．４６。
［α］Ｄ２０＝＋２５．２℃（１０ｍｇ／１ｍＬのアセトニトリル）
【００８１】
ｂ）カップリング
ステップａ）からのトリクロロアセトイミデートの濃縮混合物に、キラルアルコールＶＩＩＩ ４０．０ｇ（１５４ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。５分間周囲温度で撹拌した後、澄明な液が形成された。混合物を−１０℃に冷却し、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ ２．９４ｍＬ（２３ｍｍｏｌ、０．１５当量）を、この温度にて１５分以内で滴下により添加した。反応混合物を４５分間−１０℃で撹拌した後、４．３％炭酸水素ナトリウム水溶液６００ｍＬを添加した。該層を分離し、有機層を４．３％炭酸水素ナトリウム水溶液５００ｍＬで２回洗浄し、次いで減圧下（６０℃、４０ミリバール）で濃縮することによって標題化合物９１．６ｇ（９８％）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【００８２】
【化９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）＝２．４９（ｄｔ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １０．６Ｈｚ，Ｊ ３．６Ｈｚ）、２．８８（ｔｄ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １２．０Ｈｚ，Ｊ ２．５）、３．１２（ｄ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １３．５Ｈｚ）、３．６１（ｄ，ＣＨ，１Ｈ，Ｊ ７．２Ｈｚ）、３．８３（ｄ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １３．５Ｈｚ）、４．０２（ｍ，ＣＨ２，１Ｈ）、４．１５（ｍ，ＣＨ２，１Ｈ）、５．９２（ｄ，ＣＨ，１Ｈ，Ｊ ７．２Ｈｚ）、７．０８−７．４３（ｍ，ＣＨ芳香族，９Ｈ）、８．５０（ｓ，ＮＨ，１Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５．４７ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）＝５０．２５、５８．９０、６５．４６、６８．９４、９１．２０、９９．２４、１１５．７１、１１５．９９、１２７．６７、１２８．８９、１２９．５２、１３１．２０、１３１．３１、１３３．２１、１３８．３６、１６１．３６、１６１．４６、１６４．６７。
【００８３】
実施例４：化合物Ｘの合成
ＩＸ １０８．９ｇ（２０６．４ｍｍｏｌ、１当量）を、２Ｌの丸底フラスコ内でメタノール３６０ｍＬ中に溶解した。次いで、パラトルエンスルホン酸７８、５ｇ（４１２．８ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ／Ｃ（１０％）２１．８ｇを添加した。反応槽に水素をチャージし、混合物を１６時間周囲温度で撹拌した。触媒を濾別し、メタノール５０ｍＬで３回洗浄した。濾液を減圧下（４５℃、１０ミリバール）で濃縮することによって懸濁液が得られ、これをジクロロメタン６２０ｍＬおよび４．３％炭酸水素ナトリウム水溶液５００ｍＬ中に溶解した。該層を分離し、スルホン酸の完全な枯渇がＨＰＬＣによって検出されるまで、２５０ｍＬずつの４．３％炭酸水素ナトリウム水溶液で有機層を洗浄した。有機層を減圧下（４５℃、１０ミリバール）で濃縮することによって標題化合物７０．８ｇ（７８％）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【００８４】
【化１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）＝１．２９（ｄ，ＣＨ３，３Ｈ，Ｊ ６．６Ｈｚ）、２．７９（ｍ，ＣＨ２，２Ｈ）、３．５５（ｄ，ＣＨ，１Ｈ，Ｊ ７．４）、３．６１（ｄｔ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １１．０Ｈｚ，Ｊ ２．６Ｈｚ）、３．９０（ｄ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １０．９Ｈｚ）、４．０７（ｄ，ＣＨ，１Ｈ，Ｊ ７．４Ｈｚ）、５．０７（ｑ，ＣＨ，１Ｈ，Ｊ ６．６Ｈｚ）、７．０９（ｔ，ＣＨ，２Ｈ，Ｊ ８．８Ｈｚ）、７．３４（ｍ，ＣＨ，２Ｈ）、７．３９（ｓ，ＣＨ，２Ｈ）、７．７６（ｓ，ＣＨ，１Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，７５．４７ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）＝２４．６３、４５．３４、６３．６６、６６．０４、７３．０１、１０１．８４、１１４．６０、１１４．８８、１１７．９５、１２０．９４、１２０．９９、１２１．０４、１２１．５７、１２５．１８、１２６．５９、１２８．７９、１２９．８６、１２９．９６、１３０．３６、１３０．７９、１３１．２３、１３６．４８、１３６．５２、１４６．９４、１６０．４０、１６３．６３。
【００８５】
実施例５：ＸＩの合成
Ｘ ２５．０ｇ（５７．１ｍｍｏｌ、１当量）をジメチルホルムアミド３９．５ｍＬ中に溶解し、炭酸カリウム１．５８ｇ（１１．４ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。次いで、懸濁液を−５℃に冷却した後、ＮＣＳ ８．７８ｇ（６５．７ｍｍｏｌ、１．２当量）を１５分以内で添加した。反応混合物を−５℃で５分間撹拌した後、ＤＢＵ １０．７ｍＬ（７１．５ｍｍｏｌ、１．３当量）を２０分以内で添加した。反応混合物を−５℃で５時間撹拌した。次いで、水１０２ｍＬおよびジクロロメタン５１ｍＬを添加し、該層を分離した。有機層を４％塩化リチウム水溶液１００ｍＬで５回洗浄し、減圧下（４５℃、１０ミリバール）で濃縮することによって、橙色懸濁液２１．８ｇを得た。懸濁液を４７℃でイソプロパノール６８．２ｍＬ中に溶解した。混合物をゆっくり周囲温度に冷却する一方、結晶化が開始した。懸濁液を４５分間撹拌した後、水１７．８ｍＬを添加した。懸濁液を次いで０℃に冷却し、１．５時間撹拌した。結晶を濾過によって回収し、イソプロパノール／水（３．８：１．０）の冷混合物２０ｍＬで３回洗浄することによって、４０℃にて減圧下で乾燥させた後、標題化合物１６．９ｇ（７８％）を白色結晶生成物として得た。
【００８６】
実施例５ａ：ＸＩの合成
Ｘ １．０ｇ（２．２９ｍｍｏｌ、１当量）をアセトニトリル１．５８ｍＬ中に溶解し、炭酸カリウム６３ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した後、ＮａＯＣｌ（１０％）８．１６ｍＬ（１３．７ｍｍｏｌ、６．０当量）を１５分以内で添加した。次いで、ＤＢＵ ２．２２ｍＬ（１４．９ｍｍｏｌ、６．５当量）を添加した。反応混合物を周囲温度で１４時間撹拌した。次いで、水５０ｍＬおよびジクロロメタン５０ｍＬを添加し、該層を分離し、減圧下（４５℃、１０ミリバール）で濃縮することによって、ＸＩ ０．９２ｇ（９２％）を得た。
【００８７】
実施例６：中間体を単離しないＸＩの合成
半月形プロペラおよび温度計を備えた２Ｌの反応槽内で、４０％グリオキサール水溶液９６．０ｍＬ（１．２当量、８４０ｍｍｏｌ）をトルエン１４００ｍＬ中に溶解した。次いで、Ｎ−ベンジルアミノエタノール１００．８ｍＬ（１当量、７００ｍｍｏｌ）を添加した。添加中、温度が２５℃から３５℃に上昇する。生じた灰色の懸濁液を３５℃で３０分間撹拌した。その間、ｐ−フルオル−フェニル−ボロン酸１０２．８ｇ（１．０５当量、７３５ｍｍｏｌ）をエタノール５００ｍＬ中に溶解して、褐色のわずかに濁った溶液を得た。この溶液を４５分以内で反応混合物に添加した。反応物を３５℃で１．５時間撹拌し、次いで、８．６％炭酸水素ナトリウム水溶液５００ｍＬを反応混合物に添加し（ｐＨ＝７．７）、生じた混合物を５分間２５℃で撹拌した。該層を分離し、有機層を、４．３％炭酸水素ナトリウム水溶液５００ｍＬおよび１３．３％塩化ナトリウム水溶液５００ｍＬで連続して洗浄した。合わせた水層をトルエン２００ｍＬで再抽出した。トルエンの大部分を減圧下（７０℃、１００ミリバール）で除去することによって、黄色オイル２４０ｇを得た。該オイルをイソプロパノール１４０７ｇ中に５５℃で溶解した。次いで、Ｌ−ＤＴＴＡ １４８．７ｇ（０．５５当量、３８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５８℃に加熱した。次いで、水１４０７ｍＬを滴下により添加した。次いで、反応混合物を１時間５８℃で結晶化させ、次いで、懸濁液を１０℃に冷却し、１２時間撹拌した。生成物を濾別し、イソプロパノールおよび水（１：１）の冷（０℃）混合物２００ｍＬで３回洗浄することによって湿った生成物２１０ｇが得られ、これを４５℃および２０ミリバールで乾燥させることによって、ＶＩＩ．Ｌ−ＤＴＴＡ １６１ｇを白色結晶として得た（ｅｅ＝９８％）。
【００８８】
ＶＩＩ．Ｌ−ＤＴＴＡをトルエン９００ｍＬ中に溶解した後、半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０００ｍＬを添加した。混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。該層を分離し、有機層を質量６９．５ｇまで濃縮した。生じた残留物をトルエン４８７ｇ中に溶解し、炭酸カリウム４３．５ｇ（３１５ｍｍｏｌ、１．３当量）およびトリクロロアセトニトリル４１．２ｍＬ（４１１ｍｍｏｌ、１．７当量）を添加した。反応混合物を５５分間周囲温度で撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を初期の容量の約５０％まで濃縮した。
【００８９】
生じた残留物に、ＶＩＩＩ ６２、５ｇ（２４２ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。５分間周囲温度で撹拌した後、澄明な液が形成された。混合物を−１０℃に冷却し、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ ４．６０ｍＬ（３６ｍｍｏｌ、０．１５当量）を、この温度にて２５分以内で滴下により添加した。反応混合物を−１０℃で２０分間撹拌した後、４．３％炭酸水素ナトリウム水溶液６００ｍＬを添加した。混合物を周囲温度にし、該層を分離した。有機層を４．３％炭酸水素ナトリウム水溶液５００ｍＬで２回洗浄し、減圧下（６０℃、４０ミリバール）で濃縮することによってＩＸ １１８．９ｇが得られ、これを２Ｌの丸底フラスコ内でメタノール３９６ｍＬ中に溶解した。次いで、パラトルエンスルホン酸４８．５ｇ（２５４．６ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ／Ｃ（１０％）１３．４ｇを添加した。反応槽に水素をチャージし、反応混合物を５時間撹拌した。触媒を濾別し、メタノール５０ｍＬで３回洗浄した。濾液を減圧下（４５℃、１０ミリバール）で濃縮することによって、軽度に赤い結晶１５３ｇを得た。次いで、ジクロロメタン５００ｍＬを添加し、有機層を４．３％炭酸水素ナトリウム水溶液８００ｍＬで中和した。該層を分離し、有機層を４．３％炭酸水素ナトリウム水溶液５００ｍＬで２回洗浄し、次いで、減圧下（４５℃、１０ミリバール）で濃縮することによって、粗Ｘ ８８ｇを得た。
【００９０】
生じた粗Ｘをジメチルホルムアミド１０９ｍＬ中に溶解し、炭酸カリウム４．３６ｇ（３１．６ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。次いで、懸濁液を−１１℃に冷却した後、ＮＣＳ ２４．３ｇ（６５．７ｍｍｏｌ、１．２当量）を１５分以内で添加した。反応混合物をこの温度で５分間撹拌した後、ＤＢＵ ２９．５ｍＬ（１９７ｍｍｏｌ、１．３当量）を−５℃で２５分で添加した。反応混合物を２時間−５℃で撹拌し、次いで、水２８０ｍＬおよびジクロロメタン１４０ｍＬを添加し、該層を分離した。有機層を４％塩化リチウム水溶液２８０ｍＬで５回洗浄し、減圧下（４５℃、１０ミリバール）で濃縮することによって、橙色オイル７３．９ｇを得た。該オイルを４７℃で９６ｍＬのイソプロパノール中に溶解した。混合物をゆっくり周囲温度に冷却する一方、結晶化が開始した。懸濁液を１時間０℃で撹拌した。結晶を濾過することによって回収し、イソプロパノール／水（３．８：１．０）の冷混合物５０ｍＬで３回洗浄することによって、４０℃にて減圧下で乾燥させた後に標題化合物３４．２ｇ（５０％）を得た。
【００９１】
【化１１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）＝１．５８（ｄ，ＣＨ３，３Ｈ，Ｊ ６．６Ｈｚ）、３．８４（ｍ，ＣＨ２，１Ｈ）、３．９２（ｍ，ＣＨ２，２Ｈ）、４．１０（ｍ，ＣＨ２，１Ｈ）、５．１３（ｓ，ＣＨ，１Ｈ）、５．１６（ｑ，ＣＨ，１Ｈ，Ｊ ６．６Ｈｚ）、７．００（ｔ，ＣＨ，２Ｈ，Ｊ ８．６Ｈｚ）、７．４６（ｄｔ，ＣＨ，２Ｈ，Ｊ ５．５Ｈｚ，Ｊ ３．２Ｈｚ）、７．７９（ｓ，ＣＨ，２Ｈ）、７．９０（ｓ，ＣＨ，１Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５．４７ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）＝２４．３５、４８．３５、５６．３１、７３．５１、８８．７８、１１５．５９、１１５．８８、１２１．７９、１２２．４８、１２２．５３、１２２．５８、１２５．４１、１２７．６１、１２８．７７、１２８．８８、１３１．７４、１３２．１９、１３２．６３、１３３．０４、１４５．２４、１６１．９８、１６２．８１、１６６．１２。
［α］Ｄ２０＝＋１２．７ｏ（１０ｍｇ／１ｍＬのアセトニトリル）
【００９２】
結晶学的データ
データ収集は、Ｏｘｆｏｒｄ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｇｅｍｉｎｉ単結晶回折計上で実施した。ＸＩの単結晶（サイズ０．０１ｍｍ×０．０３ｍｍ×０．１２ｍｍ）を、グラファイト単色化Ｃｕ−Ｋα放射線を使用して１７３（２）Ｋで調査した。基本的な結晶学的データは以下の通りである。単斜対称、空間群Ｐ１２１１、ａ＝５．５０８１（１）Å、ｂ＝１０．５７５８（２）Å、ｃ＝１６．２３０３（４）Å、β＝９０．９７７（２）°、Ｖ＝９４５．４（１）Å３、化学式Ｃ２０Ｈ１６Ｆ７ＮＯ２、Ｚ＝２。該構造を直接的方法によって解明し、２２３７独立観測反射（Ｉ＞２σ（Ｉ））および２７３パラメータに関して残差Ｒ（｜Ｆ｜）＝０．０４８までリファインした。
【００９３】
【化１２】
【００９４】
実施例７：ＩＩＩの合成
ＸＩ ２２．２ｇ（５１ｍｍｏｌ、１当量）をメタノール３３０ｍＬ中に溶解した。次いで、Ｐｄ／Ｃ（１０％）２．７８ｇを添加した。フラスコに水素をチャージし、生じた混合物を２時間周囲温度で撹拌した。触媒を濾別し、メタノール５０ｍＬで３回洗浄した。濾液を減圧下（４５℃、１０ミリバール）で濃縮することによって標題化合物１２．４ｇ（５５．５％）が無色オイルとして得られ、これを次のステップでさらに精製することなく使用した。
【００９５】
実施例７ａ：ＩＩＩの合成
ＸＩ １００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ、１当量）をエタノール１．３ｍＬ中に溶解した。一方、ギ酸カリウム５６ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ、２．９当量）を水０．０９ｍＬ中に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（２０％）２１ｍｇを添加した。次いで、ＸＩのエタノール中溶液を添加した。生じた混合物を２時間周囲温度で撹拌した。触媒を濾別し、メタノール１ｍＬで３回洗浄した。濾液を減圧下（４５℃、１０ミリバール）で濃縮することによって、標題化合物８６ｍｇ（８６％）を無色オイルとして得た。
【００９６】
【化１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）＝１．３６（ｄ，ＣＨ３，３Ｈ，Ｊ ６．６Ｈｚ）、２．９７（ｍ，ＣＨ２，２Ｈ）、３．５０（ｄ，ＣＨ，１Ｈ，Ｊ ７．４２）、３．９２（ｄ，ＣＨ，１Ｈ，Ｊ ２．３Ｈｚ）、３．９９（ｍ，ＣＨ２，１Ｈ）、４．４２（ｄ，ＣＨ，１Ｈ，Ｊ ２．３Ｈｚ）、４．９７（ｑ，ＣＨ，１Ｈ，Ｊ ６．６Ｈｚ）、７．０３（ｔ，ＣＨ，２Ｈ，Ｊ ８．４Ｈｚ）、７．３５（ｄｔ，ＣＨ，２Ｈ，Ｊ ５．８Ｈｚ，Ｊ ２．８Ｈｚ）、７．３９（ｓ，ＣＨ，２Ｈ）、７．８０（ｓ，ＣＨ，１Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，７５．４７ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）＝２４．６８、４５．７６、５９．２１、６１．３６、７１．８２、９５．６９、１１４．５２、１１４．８０、１２１．１３、１２２．６１、１２５．２３、１２６．７１、１２８．８４、１２９．１１、１２９．２１、１２９．８６、１３０．２９、１３０．７３、１３１．１６、１３６．３９、１３６．４３、１４７．２７、１６０．０６、１６３．２８。
【００９７】
実施例８：Ｉの合成
５−クロロメチル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン−変異形
ＩＩＩ ０．６０ｇ（１．４８ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ ３．１ｍＬ中溶液に、炭酸カリウム２２６ｍｇ（１．６４ｍｍｏｌ、１．１当量）を周囲温度で添加した。混合物を２０℃で撹拌し、５−クロロメチル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン２３８ｍｇ（１．７８ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ １．５ｍＬ中溶液を１５分以内で滴下により添加した。反応物を１５分間２０℃で撹拌した後、水１０ｍＬを滴下により添加する一方、生成物が結晶化を開始した。生じた懸濁液を１０分間２５℃で撹拌した後、これを０℃に冷却し、１時間撹拌した。結晶を濾過によって回収し、冷水で洗浄することによって、減圧下（４０℃、１０ミリバール）で乾燥させた後に標題化合物４１６ｍｇ（６８％）を白色結晶生成物として得た。
【００９８】
実施例８ａ：Ｉの合成
Ｎ’−［１−アミノ−２−クロロ−エト−（Ｚ）−イリデン］−ヒドラジンカルボン酸メチルエステル−変異形
ＩＩＩ ５００ｍｇ（１．１４ｍｍｏｌ、１当量）のアセトニトリル４．２ｍＬ中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５４６μＬ（３．２９ｍｍｏｌ、２．９当量）およびＮ’−［１−アミノ−２−クロロ−エト−（Ｚ）−イリデン］−ヒドラジンカルボン酸メチルエステル２４４ｍｇ（１．４８ｍｍｏｌ、１．２９当量）を添加した。生じた懸濁液を周囲温度で３時間撹拌する一方、澄明な液が形成された。反応混合物を減圧下（４５℃、１００ミリバール）で濃縮し、残留物をジクロロメタン１０ｍＬ中に溶解し、２６．５％塩化ナトリウム水溶液１０ｍＬで洗浄した。有機層を減圧下（４５℃、１００ミリバール）で濃縮した。次いで、アセトニトリル４．２ｍＬを残留物に添加し、混合物を反応器に移し、そこでこれを５５時間１１０℃および１．５バールで撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下（４５℃、１０ミリバール）で濃縮し、残留物をメタノール５．６ｍＬ中に溶解した。反応混合物を加熱還流し、木炭を添加した。反応混合物を３０分間還流し続けた後、これをセライトのベッド上で濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、次いで、アセトニトリル中に懸濁した。生じた結晶生成物Ｉを濾過によって回収し、冷アセトニトリルで洗浄することによって、標題化合物３２４ｍｇ（５３％）を白色結晶生成物として得た。
【００９９】
実施例９：中間体を単離しないＩの合成
メタノール４９６ｍＬおよびＰｄ／Ｃ（１０％）６．６９ｇ中に溶解したＸＩ ３３．５ｇ（７７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に水素をチャージし、２時間周囲温度で撹拌した。触媒を濾別し、メタノール５０ｍＬで３回洗浄した。濾液を減圧下（４５℃、１０ミリバール）で濃縮することによって、ＩＩＩ ３４ｇを無色オイルとして得た。このオイルをアセトニトリル２７８ｍＬ中に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２８ｇ（２１８ｍｍｏｌ、２．９当量）およびＮ’−［１−アミノ−２−クロロ−エト−（Ｚ）−イリデン］−ヒドラジンカルボン酸メチルエステル１６ｇ（９７．８ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン３００ｍＬ中に溶解し、２６．５％塩化ナトリウム水溶液３００ｍＬで洗浄した。有機層を減圧下（４５℃、１０ミリバール）で濃縮した。次いで、１３０ｍＬのアセトニトリルを添加し、生じた混合物を反応器に移し、そこでこれを４５時間１１０℃および１．５バールで撹拌した。反応混合物を次いで、減圧下（４５℃、１０ミリバール）で濃縮し、残留物を３７１ｍＬのメタノール中に溶解した。反応混合物を加熱還流し、木炭を添加した。反応混合物を３０分間還流し続けた後、これをセライトのベッド上で濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、次いで、アセトニトリル２７８ｍＬ中に懸濁した。生じた結晶を濾過によって回収し、アセトニトリルで洗浄することによって、標題化合物３７７ｇ（６９％）を白色結晶生成物として得た。
【０１００】
【化１４】
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）＝１．３６（ｄ，ＣＨ３，３Ｈ，Ｊ ６．５Ｈｚ）、２．３９（ｄｔ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １１．７Ｈｚ，Ｊ ３．１Ｈｚ）、２．７５（ｄ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １４．２Ｈｚ）、２．８４（ｄ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １１．７Ｈｚ）、３．３８（ｄ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １３．９Ｈｚ）、３．４９（ｄ，ＣＨ，１Ｈ，Ｊ ２．５４）、３．６２（ｄ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １０．９Ｈｚ）、４．１２（ｔ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ ９．９Ｈｚ）、４．３３（ｄ，ＣＨ，１Ｈ，Ｊ ２．７Ｈｚ）、４．９４（ｑ，ＣＨ，１Ｈ，Ｊ ６．５Ｈｚ）、７．０７（ｔ，ＣＨ，２Ｈ，Ｊ ８．８Ｈｚ）、７．３７（ｓ，ＣＨ，２Ｈ）、７．５１（ｔ，ＣＨ，２Ｈ，Ｊ ６．１Ｈｚ）、７．８３（ｓ，ＣＨ，１Ｈ）、１１．２９（ｂｓ，ＮＨ，２Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，７５．４７ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）＝２４．７５、５０．７９、５１．８８、５９．０７、６８．０２、７１．８７、９５．７７、１１４．７９、１１５．０７、１２１．３９、１２１．６０、１２５．２２、１２６．８７、１２８．８３、１２９．８８、１３０．３１、１３０．７４、１３１．１８、１３１．３７、１３１．４７、１３３．５２、１３３．５６、１４４．２４、１４６．８７、１５６．７２、１６０．４５、１６３．６８。
【０１０１】
実施例１０：イソ−ＶＩＩ．Ｄ−ＤＴＴＡの合成
半月形プロペラおよび温度計を備えた２Ｌの反応槽内で、４０％グリオキサール水溶液９６．０ｍＬ（１．２当量、８４０ｍｍｏｌ）をトルエン１４００ｍＬ中に溶解した。次いで、Ｎ−ベンジルアミノエタノール１００．８ｍＬ（１当量、７００ｍｍｏｌ）を添加した。添加中、温度が２５℃から３５℃に上昇する。生じた灰色の懸濁液を３５℃で３０分間撹拌した。その間、ｐ−フルオル−フェニル−ボロン酸１０２．８ｇ（１．０５当量、７３５ｍｍｏｌ）をエタノール５００ｍＬ中に溶解した。褐色のわずかに濁った溶液が形成された。この溶液を４５分以内で反応混合物に添加した。反応物を３５℃で１．５時間撹拌し、次いで水１０００ｍＬを添加した（生じた溶液のｐＨ＝５．８）。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５００ｍＬを添加し（ｐＨ＝７．６）、反応混合物を５分間２５℃で撹拌した。該層を分離し、有機層を４．３％炭酸水素ナトリウム水溶液５００ｍＬおよび１３．３％塩化ナトリウム水溶液５００ｍＬで連続して洗浄した。トルエンの大部分を減圧下（７０℃、１００ミリバール）で除去することによって、黄色オイル２３４ｇを得た。このオイルをイソプロパノール１１６９ｇ中に４０℃で溶解した。次いで、Ｄ−ＤＴＴＡ １４９ｇ（０．５５当量、３８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５℃に加熱し、水１６２０ｍＬをこの温度で滴下により添加した。生じた混合物を１０℃に冷却する一方、結晶化が開始した。生じた懸濁液を１時間１０℃で撹拌し、結晶を濾別し、イソプロパノールおよび水（１：１）の冷（０℃）混合物３３０ｍＬで３回洗浄することによって、湿った生成物（ｅｅ＝８７％）１１５ｇを得た。２Ｌの反応槽内で、該粗物質をイソプロパノール５７５ｍＬ中に溶解し、Ｄ−ＤＴＴＡ ６．３ｇ（０．１当量）を添加し、混合物を５０℃に加熱した。次いで、水５７５ｍＬを撹拌下にて４５℃で添加することによって澄明な黄色溶液が得られ、これを２０℃に緩やかに冷却する一方、結晶化が開始した。生じた懸濁液を４５分間２０℃で撹拌し、次いで、ゆっくり１０℃に冷却し、１時間撹拌した。生じた結晶を濾過によって回収し、イソプロパノールおよび水（１：１）の混合物５００ｍＬで洗浄し、４５℃および２０ミリバールで乾燥させることによって、標題化合物７２．８ｇ（６８．６％）を白色結晶として得た（ｅｅ＝９９．９％）。
【０１０２】
【化１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）＝２．１８（ｄｔ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １１．４Ｈｚ，Ｊ ２．６Ｈｚ）、２．３８（ｓ，ＣＨ３，６Ｈ）、２．５８（ｄ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １１．７Ｈｚ）、２．９２（ｄ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １３．４Ｈｚ）、３．０７（ｄ，ＣＨ，１Ｈ，Ｊ ７．２Ｈｚ）、３．５２（ｄ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １３．４Ｈｚ）、３．６４（ｔ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １１．５Ｈｚ）、３．７９（ｄ，ＣＨ，１Ｈ，Ｊ １０．２Ｈｚ）、４．４６（ｄ，ＣＨ，１Ｈ，７．２Ｈｚ）、５．８５（ｓ，ＣＨ，２Ｈ）、７．２３（ｍ，ＣＨ，７Ｈ）、７．３９（ｄ，ＣＨ，２Ｈ，Ｊ ８．０Ｈｚ）、７．５１（ｄｔ，ＣＨ，２Ｈ，Ｊ ６．０Ｈｚ，Ｊ ２．０）、７．９３（ｄ，ＣＨ，４Ｈ，Ｊ ８．０Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５．４７ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）＝２１．６０、５０．７７、５８．４３、６３．６２、７１．７８、９７．７３、１１５．１４、１１５．４２、１２６．１９、１２７．３３、１２７．５９、１２８．５６、１２８．８６、１２９．３４、１２９．８４、１２９．９１、１３０．８８、１３０．９８、１３１．６８、１３１．７９、１３６．３４、１３６．３８、１３８．２７、１４４．９３、１６０．２２、１６３．４４、１６５．０７、１６７．６８。
【０１０３】
実施例１１：イソ−ＩＸ
イソ−ＶＩＩ遊離塩基をイソ−ＶＩＩ．Ｄ−ＤＴＴＡから調製した。この目的のため、Ｄ−ＤＴＴＡ ６８ｇ（１００．９ｍｍｏｌ）をトルエン１５０ｍＬ中に溶解した後、４．３％炭酸水素ナトリウム水溶液４５０ｍＬを添加した（ｐＨ＝７．１）。混合物を周囲温度で１５分間撹拌する一方、ＣＯ２が形成された。該層を分離し、有機層を２．９％炭酸水素ナトリウム水溶液１５０ｍＬで２回、および１３．３％飽和塩化ナトリウム水溶液１００ｍＬで１回洗浄した。有機層を２８．６ｇに濃縮した。
【０１０４】
減圧下でトルエンを除去することによってイソ−ＶＩＩ遊離塩基を単離することも可能である。次いで、生成物は、ｎ−ヘプタン５５０ｍＬを添加することによって結晶化することができる。次いで、混合物を最高９３℃まで温めて、澄明な液が形成される。次いで、反応物を再び冷却し、結晶化が７１℃で開始する。懸濁液を６０分間３５℃で、および次いで３０分間１０℃で撹拌する。生成物を濾別し、冷ｎ−ヘプタン１５０ｍＬで２回洗浄した。生成物を減圧下にて４５℃で乾燥させることによって、白色生成物イソ−ＶＩＩ ２２．８ｇ（７８．６％、ｄｅ：＞９９．９％）を得る。
【０１０５】
【化１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）＝２．３３（ｄｔ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １１．６Ｈｚ，Ｊ ３．６Ｈｚ）、２．７５（ｄ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １１．３Ｈｚ）、２．９７（ｄ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １３．４Ｈｚ）、３．１６（ｄ，ＣＨ，１Ｈ，Ｊ ７．２Ｈｚ）、３．７４（ｄ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １３．４Ｈｚ）、３．８９（ｍ，ＣＨ２，２Ｈ）、４．７０（ｄ，ＣＨ，１Ｈ，６．８Ｈｚ）、７．１３（ｔ，ＣＨ，２Ｈ，Ｊ ８．７Ｈｚ）、７．３２（ｍ，ＣＨ，５Ｈ）、７．５４（ｍ，ＣＨ，２Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５．４７ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）＝５０．９２、５９．２７、６４．８７、７２．３３、９８．１４、１１５．７５、１１６．０３、１２７．５６、１２８．７３、１２９．１８、１３０．８２、１３０．８９、１３１．０６、１３５．１０、１３８．６１、１６１．２１、１６４．４７。
【０１０６】
実施例１２：活性化イソ−ＶＩＩ
イソ−ＶＩＩ遊離塩基（４５ｍＬのトルエン中１０．０ｇ、３６ｍｍｏｌ、１当量）に、炭酸カリウム６．４５ｇ（４７ｍｍｏｌ、１．３当量）およびトリクロロアセトニトリル６．１２ｍＬ（６１ｍｍｏｌ、１．７当量）を３５℃で添加する。反応混合物を３．５時間３５℃で撹拌する。
【０１０７】
次いで、炭酸カリウムを濾別し、トルエン１０ｍＬで２回洗浄する。混合物を初期の容量の約５０％に濃縮する。必要に応じて、トルエンを完全に除去する。残留物は、活性化イソ−ＶＩＩの構造に対応する。
【０１０８】
【化１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）＝２．３２（ｄｔ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １０．６Ｈｚ，Ｊ ３．５Ｈｚ）、２．７１（ｔｄ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １２．０Ｈｚ，Ｊ ２．４）、２．９５（ｄ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １３．５Ｈｚ）、３．４４（ｄ，ＣＨ，１Ｈ，Ｊ ７．２Ｈｚ）、３．６６（ｄ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １３．５Ｈｚ）、３．８６（ｄｔ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １０．７Ｈｚ，Ｊ ２．５Ｈｚ）、３．９８（ｍ，ＣＨ２，１Ｈ）、５．５４（ｄ，ＣＨ，１Ｈ，Ｊ ７．２Ｈｚ）、６．９４（ｔ，ＣＨ，２Ｈ，Ｊ ８．７Ｈｚ）、７．１８（ｍ，ＣＨ，５Ｈ）、７．４４（ｍ，ＣＨ，２Ｈ）、８．３２（ｓ，ＮＨ，１Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５．４７ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）＝５０．２２、５８．８６、６５．３３、６８．９１、９１．２０、９９．２１、１１５．６８、１１５．９１、１２７．５０、１２８．７９、１２９．１２、１３１．１７、１３１．２８、１３３．１８、１３８．３３、１６１．３４、１６１．３７、１６４．６３。
【０１０９】
実施例１３：イソ−ＩＸ
実施例１２からのトリクロロアセトイミデートの濃縮混合物に、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）およびＶＩＩＩ ９．２７ｇ（３６ｍｍｏｌ、１当量）を添加する。５分間周囲温度で撹拌した後、澄明な液が形成される。混合物を−５℃に冷却し、１．３６ｍＬ（１１ｍｍｏｌ、０．３当量）のＢＦ３＊Ｅｔ２Ｏを、この温度にて１５分以内で滴下により添加する。反応混合物をこの温度で４５分間撹拌した後、４．３％炭酸水素ナトリウム水溶液を添加する。該層を分離し、有機層を２６．５％塩化ナトリウム水溶液１００ｍＬで洗浄した。生成物層を減圧下（６０℃、５０ミリバール）で濃縮することによってイソ−ＩＸ １７．２２ｇ（９１％）が得られ、これをイソ−Ｘに精製することなく移す。
【０１１０】
【化１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）＝０．８９（ｄ，ＣＨ３，３Ｈ，Ｊ ６．５Ｈｚ）、２．２３（ｄｔ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １１．８Ｈｚ，Ｊ ３．４Ｈｚ）、２．６４（ｄ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １１．８Ｈｚ）、２．８８（ｄ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １３．４Ｈｚ）、３．１７（ｄ，ＣＨ，１Ｈ，Ｊ ７．４Ｈｚ）、３．６４（ｄｔ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ ８．６Ｈｚ，Ｊ ２．３Ｈｚ）、３．６８（ｄ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １３．４Ｈｚ）、３．７９（ｍ，ＣＨ２，１Ｈ）、４．４２（ｄ，ＣＨ，１Ｈ，Ｊ ７．３Ｈｚ）、４．５９（ｑ，ＣＨ，１Ｈ，Ｊ ６．４Ｈｚ）、７．０４（ｔ，ＣＨ，２Ｈ，Ｊ ８．７Ｈｚ）、７．１９（ｍ，ＣＨ，５Ｈ）、７．４７（ｍ，ＣＨ，２Ｈ）、７．６０（ｓ，ＣＨ，２Ｈ）、７．６６（ｓ，ＣＨ，１Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５．４７ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）＝２４．７８、５１．１２、５９．１３、６４．９２、７０．９０、７４．２５、１０１．４８、１１５．６９、１１５．９６、１２１．９８、１２６．６４、１２７．４６、１２８．６４、１２９．０５、１３０．５０、１３１．７４、１３２．１８、１３４．５２、１３８．５９、１４５．７５、１６１．２０、１６４．４６。
［α］Ｄ２０＝＋２５．２°（１０ｍｇ／１ｍＬのアセトニトリル）
【０１１１】
実施例１４：イソ−Ｘの合成
イソ−ＩＸ １７．２２ｇ（３２．６ｍｍｏｌ、１当量）を２５０ｍＬの丸底フラスコ内でメタノール７０ｍＬ中に溶解する。次いで、パラトルエンスルホン酸９．９３ｇ（５２ｍｍｏｌ、１．６当量）および２．８ｇ（Ｐｄ／Ｃ１０％）を添加する。反応混合物を、水素バルーンを使用して２．５時間で水素化する。触媒を濾過し、メタノール１０ｍＬで３回洗浄する。濾液を減圧下（５０℃、１００ミリバール）で濃縮することによって、オイルを得る。次いで、ジクロロメタン１００ｍＬを添加し、有機層を４．３％炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍＬで中和する。該層を分離し、有機層を４．３％炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍＬで１回および２６．５％塩化ナトリウム水溶液５０ｍＬで１回洗浄した後、生成物を減圧下（４５℃、１０ミリバール）で濃縮する。粗生成物イソ−Ｘ １５．１３ｇ（＞９９％）を単離する。
【０１１２】
【化１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）＝０．９９（ｄ，ＣＨ３，３Ｈ，Ｊ ６．４Ｈｚ）、２．７８（ｍ，ＣＨ２，２Ｈ）、３．５４（ｄ，ＣＨ，１Ｈ，Ｊ ７．３）、３．７３（ｍ，ＣＨ２，２Ｈ）、４．４６（ｄ，ＣＨ，１Ｈ，Ｊ ７．４Ｈｚ）、４．９０（ｍ，ＣＨ，１Ｈ）、７．１３（ｔ，ＣＨ，２Ｈ，Ｊ ８．９Ｈｚ）、７．４８（ｄｔ，ＣＨ，２Ｈ，Ｊ ５．８Ｈｚ，Ｊ ２．５Ｈｚ）、７．９０（ｓ，ＣＨ，２Ｈ）、８．０１（ｓ，ＣＨ，１Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，７５．４７ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）＝２１．９６、４５．１８、６３．６１、６６．０４、６７．３４、７４．１７、１０２．５０、１１４．５８、１１５．３５、１２０．９０、１２０．９５、１２１．８６、１２５．４７、１２６．３９、１２６．８０、１３０．１３、１３０．１８、１３０．３７、１３０．５６、１３０．６１、１３６．９５、１３６．９９、１４７．９０、１５１．２８、１６０．２３、１６３．４５。
【０１１３】
実施例１５：合成イソ−ＸＩ
イソ−Ｘ ９．３９ｇ（２１．５ｍｍｏｌ、１当量）をジメチルホルムアミド４０ｍＬ中に溶解し、炭酸カリウム０．５９ｇ（４．３ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加する。次いで、懸濁液を−１０℃に冷却した後、ＮＣＳ ３．３０ｇ（２４．７ｍｍｏｌ、１．２当量）を１５分で添加する。反応混合物をこの温度で５分間以上撹拌した後、ＤＢＵ １０．７ｍＬ（２６．５ｍｍｏｌ、１．３当量）を−１０℃にて２０分で添加する。反応混合物を３０分間この温度で撹拌する。次いで、水１０２ｍＬおよびジクロロメタン５１ｍＬを添加し、該層を分離した。有機層を４％塩化リチウム水溶液１００ｍＬで５回洗浄する。有機層を減圧下（４５℃、１０ミリバール）で濃縮することによって、橙色オイル９．４ｇを得る。生成物を４７℃で２６．３ｍＬのイソ−プロパノール中に溶解する。混合物はゆっくり周囲温度に冷却する一方、結晶化を開始する。懸濁液を４５分間撹拌した後、水８．０５ｍＬを添加した。懸濁液を１時間０℃で撹拌する。生成物を濾過し、イソ−プロパノール／水（３．８／１．０）の冷混合物２０ｍＬで２回洗浄する。白色結晶生成物を４０℃にて減圧下で乾燥させることによって、生成物イソ−ＸＩ ９．８７ｇ（４９％）を得る。
【０１１４】
【化２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）＝１．５０（ｄ，ＣＨ３，３Ｈ，Ｊ ６．５Ｈｚ）、３．３６（ｍ，ＣＨ２，１Ｈ）、３．５０（ｍ，ＣＨ２，１Ｈ）、３．７０（ｄ，ＣＨ，１Ｈ，Ｊ ３．８Ｈｚ）、５．２４（ｑ，ＣＨ，１Ｈ，Ｊ ６．５Ｈｚ）、５．８０（ｓ，ＣＨ，１Ｈ）、７．２７（ｔ，ＣＨ，２Ｈ，Ｊ ８．９Ｈｚ）、７．９２（ｄｔ，ＣＨ，２Ｈ，Ｊ ８．９Ｈｚ，Ｊ ３．３Ｈｚ）、７．９７（ｓ，ＣＨ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，ＣＨ，２Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，７５．４７ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）＝２２．８２、４７．６６、５５．３９、７５．２５、９０．０７、１１５．３３、１１５．６２、１１８．２６、１２１．１５、１２１．２０、１２１．２５、１２１．８８、１２５．４９、１２７．０７、１２７．４７、１２９．１１、１２９．１９、１２９．３０、１２９．８４、１３０．２７、１３０．７０、１３１．１４、１３２．９５、１３２．９９、１４８．０５、１６０．９８、１６２．０１、１６５．３０。
【０１１５】
実施例１６：イソ−ＩＩＩの合成
イソ−ＸＩ ４．４２ｇ（１０ｍｍｏｌ、１当量）をメタノール１００ｍＬ中に溶解する。次いで、（Ｐｄ／Ｃ１０％）０．８８ｇを添加する。反応混合物を、水素バルーンを使用して１６時間で水素化する。触媒を濾過し、メタノール２５ｍＬで３回洗浄する。濾液を減圧下（４５℃、１０ミリバール）で濃縮することによって、生成物イソ−ＩＩＩ ４．３８ｇ（９８．７％）を無色オイルとして得る。該粗生成物は、精製することなく次の反応ステップのために使用する。
【０１１６】
【化２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）＝１．０２（ｄ，ＣＨ３，３Ｈ，Ｊ ６．４Ｈｚ）、２．８８（ｍ，ＣＨ２，２Ｈ）、３．３０（ｄｄ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １０．６Ｈｚ，Ｊ １．９Ｈｚ）、３．６３（ｄｔ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １１．０Ｈｚ，Ｊ ３．６Ｈｚ）、４．００（ｄ，ＣＨ，１Ｈ，Ｊ ２．３Ｈｚ）、４．７８（ｑ，ＣＨ，１Ｈ，Ｊ ６．４Ｈｚ）、４．９１（ｄ，ＣＨ，１Ｈ，Ｊ ２．６Ｈｚ）、７．１２（ｔ，ＣＨ，２Ｈ，Ｊ ８．９Ｈｚ）、７．４９（ｍ，ＣＨ，２Ｈ）、７．９２（ｓ，ＣＨ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，ＣＨ，２Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）＝２１．９７、４５．７３、５９．３９、６１．４１、７３．２２、９６．０８、１１４．４２、１１４．７０、１１８．２８、１２０．９０、１２０．９５、１２１．００、１２１．８９、１２５．５１、１２６．８８、１２６．９１、１２９．１２、１２９．４９、１２９．６０、１２９．７７、１３０．２０、１３０．６３、１３１．０７、１３６．８９、１３６．９３、１４８．２４、１５９．９０、１６３．１１。
【０１１７】
実施例１７：イソ−Ｉの合成
Ｎ−［１−アミノ−２−クロロ−エト−（Ｚ）−イリデン］−ヒドラジンカルボン酸メチルエステル−変異形
３．８０ｇ（８．７１ｍｍｏｌ、１当量）のイソ−ＩＩＩを３２ｍＬのアセトニトリル中に溶解した後、４．２９ｍＬ（２５．０７ｍｍｏｌ、２．９当量）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび１．８６ｇ（１１．２３ｍｍｏｌ、１．２９当量）のＮ−［１−アミノ−２−クロロ−エト−（Ｚ）−イリデン］−ヒドラジンカルボン酸メチルエステルを添加する。懸濁液を３時間撹拌する一方、澄明な液が形成される。反応混合物を減圧下（４５℃、１００ミリバール）で濃縮し、残留物を１００ｍＬのジクロロメタン中に溶解し、２６．５％塩化ナトリウム水溶液１００ｍＬで洗浄した。有機層を減圧下で濃縮する。次いで、３４ｍＬのアセトニトリルを添加する。混合物を反応器に移し、そこでこれを２４時間９５℃および１．５バールで撹拌する。反応混合物を減圧下（４５℃、１０ミリバール）で濃縮し、残留物を４２ｍＬのメタノール中に溶解する。反応混合物を還流に供し、スプーン１杯の木炭を添加する。反応混合物をこの温度で３０分間撹拌する。生成物を濾過し、フィルターをメタノールで洗浄する。生成物を減圧下で濃縮する。該反応により、淡黄色結晶生成物イソ−Ｉ ４．９４ｇ（１００％）が得られる。
【０１１８】
【化２２】
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）＝０．９８（ｄ，ＣＨ３，３Ｈ，Ｊ ６．３Ｈｚ）、２．３３（ｄｔ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １１．４Ｈｚ，Ｊ ２．７Ｈｚ）、２．７３（ｄ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １１．６Ｈｚ）、２．８４（ｄ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ １３．９Ｈｚ）、３．４０（ｍ，ＣＨ２，３Ｈｚ）、３．８５（ｔ，ＣＨ２，１Ｈ，Ｊ ６．９Ｈｚ）、４．６５（ｑ，ＣＨ，１Ｈ，Ｊ ６．１Ｈｚ）、４．８５（ｄ，ＣＨ，１Ｈ，Ｊ ２．６Ｈｚ）、７．１４（ｔ，ＣＨ，２Ｈ，Ｊ ８．８Ｈｚ）、７．６０（ｄｔ，ＣＨ，２Ｈ，Ｊ ６．０Ｈｚ，Ｊ ２．１Ｈｚ）、７．９１（ｓ，ＣＨ，２Ｈ）、７．９５（ｓ，ＣＨ，１Ｈ）、１１．２９（ｓ，ＮＨ，１Ｈ）、１１．４１（ｂｓ，ＮＨ，１Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，７５．４７ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）＝２２．２８、５１．１７、５１．５７、６０．１２、６８．３２、７４．２５、９７．３３、１１５．１２、１１５．４０、１２１．６７、１２２．３９、１２６．００、１２７．４９、１２９．６１、１３０．２７、１３０．７１、１３１．１４、１３１．５７、１３１．８７、１３２．２７、１３２．３８、１３４．３４、１４４．６３、１４８．５１、１５７．１２、１６０．７９、１６４．０１。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
キラル酸との付加塩としての式ＶＩＩまたは式イソ−ＶＩＩのモルホリン誘導体（式中、Ｒ１は、ベンジル、置換ベンジルまたは別の窒素保護基である。）。
【化１】
【請求項２】
キラル酸が、エナンチオマーまたはジアステレオマーのいずれかの形態における、酒石酸もしくは酒石酸誘導体、３−ブロモカンファー−１０−スルホン酸、カンファン酸、１０−カンファースルホン酸もしくはショウノウ酸などのカンファースルホン酸誘導体、グルタミン酸、バリンもしくはアスパラギン酸などのアミノ酸、マンデル酸またはα−メトキシ−α−トリフルオロメチルフェニル酢酸もしくはα−メトキシフェニル酢酸などのマンデル酸誘導体、アセトキシ−５−エチエン酸、リンゴ酸、メチルオキシ酢酸、Ｎ−（α−メチルベンジル）スクシンアミド酸、Ｎ−［１−（１−ナフチル）エチル］スクシンアミド酸、Ｎ−（１−フェニルエチル）スクシンアミド酸、１−モノ−メチルフタレート、Ｎ，Ｎ−ビス［１−フェニルエチル］フタルアミド酸、Ｎ−（１−フェニルエチル）フタルアミド酸、２−フェニルプロピオン酸、フェニルカルバモイルオキシプロピオン酸、ピログルタミン酸、キナ酸、１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボン酸、リン酸水素１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイル、または５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸からなる群から選択される、請求項１の化合物。
【請求項３】
キラル酸が、酒石酸またはジ−Ｏ，Ｏ’−トルオイル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ベンゾイル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−アニソイル酒石酸もしくはＯ，Ｏ’−ジベンゾイル酒石酸モノ（ジメチルアミド）などの酒石酸誘導体である、請求項１または２の化合物。
【請求項４】
酒石酸誘導体が、ジ−Ｏ，Ｏ’−トルオイル酒石酸である、請求項１から３の化合物。
【請求項５】
キラル酸がＬ−ジ−Ｏ，Ｏ’−トルオイル酒石酸であり、ならびにＲ１がベンジルである、請求項１の式ＶＩＩの化合物。
【請求項６】
キラル酸がＤ−ジ−Ｏ，Ｏ’−トルオイル酒石酸であり、ならびにＲ１がベンジルである、請求項１の式イソ−ＶＩＩの化合物。
【請求項７】
請求項１のモルホリン誘導体の調製のための方法であって、
式ＶＩのアミノアルコール、４−フルオロフェニルボロン酸またはＣ１−６アルキルもしくはこの環式エステル、およびグリオキサールのカップリングのステップ
キラル酸との付加塩として得られるモルホリン誘導体酸の結晶化のステップ
式ＶＩＩ．キラル酸または式イソ−ＶＩＩ．キラル酸の生成物の単離のステップ
必要に応じて、望ましくない異性体のラセミ化、およびキラル酸を用いるラセミ化モルホリン誘導体の再結晶化のステップ
を含む、方法。
【請求項８】
キラル酸が、エナンチオマーまたはジアステレオマーのいずれかの形態における、酒石酸もしくは酒石酸誘導体、３−ブロモカンファー−１０−スルホン酸、カンファン酸、１０−カンファースルホン酸もしくはショウノウ酸などのカンファースルホン酸誘導体、グルタミン酸、バリンもしくはアスパラギン酸などのアミノ酸、マンデル酸またはα−メトキシ−α−トリフルオロメチルフェニル酢酸もしくはα−メトキシフェニル酢酸などのマンデル酸誘導体、アセトキシ−５−エチエン酸、リンゴ酸、メチルオキシ酢酸、Ｎ−（α−メチルベンジル）スクシンアミド酸、Ｎ−［１−（１−ナフチル）エチル］スクシンアミド酸、Ｎ−（１−フェニルエチル）スクシンアミド酸、１−モノ−メチルフタレート、Ｎ，Ｎ−ビス［１−フェニルエチル］フタルアミド酸、Ｎ−（１−フェニルエチル）フタルアミド酸、２−フェニルプロピオン酸、フェニルカルバモイルオキシプロピオン酸、ピログルタミン酸、キナ酸、１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボン酸、リン酸水素１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイル、または５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸からなる群から選択される、請求項７の方法。
【請求項９】
キラル酸が、酒石酸またはジ−Ｏ，Ｏ’−トルオイル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ベンゾイル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−アニソイル酒石酸もしくはＯ，Ｏ’−ジベンゾイル酒石酸モノ（ジメチルアミド）などの酒石酸誘導体である、請求項７または８の方法。
【請求項１０】
酒石酸誘導体が、ジ−Ｏ，Ｏ’−トルオイル酒石酸である、請求項７から９の方法。
【請求項１１】
単離生成物が、式ＶＩＩ．Ｌ−ジ−Ｏ，Ｏ’−トルオイル酒石酸または式イソ−ＶＩＩ．Ｄ−ジ−Ｏ，Ｏ’−トルオイル酒石酸である、請求項７の方法。
【請求項１２】
Ｒ１が、ベンジルまたは置換ベンジルである、請求項１１の方法。
【請求項１３】
アプレピタントまたはフォサプレピタントの合成における、式ＶＩＩ．Ｌ−ジ−Ｏ，Ｏ’−トルオイル酒石酸の化合物の使用。
【請求項１４】
式イソ−Ｉまたはイソ−ＩＩの化合物の合成における、式イソ−ＶＩＩ．Ｄ−ジ−Ｏ，Ｏ’−トルオイル酒石酸の化合物の使用。
【化２】
【請求項１５】
アプレピタント（Ｉ）またはフォサプレピタント（ＩＩ）の調製のための方法であって、
ａ）式ＶＩのアミノアルコール、４−フルオロフェニルボロン酸またはＣ１−６アルキルもしくはこの環式エステル（式Ｖ）、およびグリオキサール（ＩＶ）の３成分カップリング、それに続くキラル酸との付加塩として得られるモルホリン誘導体の結晶化および式ＶＩＩ．キラル酸の生成物の単離のステップ、
ｂ）アルカリ性水層と水不混和性有機相との間で式ＶＩＩ．キラル酸の化合物を分割することによるヘミアセタールＶＩＩ遊離塩基の生成；ＯＨ基を活性化誘導体に変換することによるヘミアセタール官能基の活性化；生じる活性化アセタールと式ＶＩＩＩのアルコールとの反応。化合物ＩＸの溶液を得るための抽出による不純物の除去のステップ、
ｃ）式Ｘのアミンを得るためのＮ保護基の除去のステップ、
ｄ）対応する式Ｘの環式イミンへの式Ｘのアミンの酸化；式ＸＩの環式イミンの単離のステップ、
ｅ）触媒およびＨ２またはＨ２同等物を用いるイミンＸＩの還元；式ＩＩＩの重要な中間体を得るための濾過による触媒の除去のステップ、
ｆ）直接または例えば保護中間体を介してアプレピタントまたはフォサプレピタントを得るための式ＩＩＩの化合物のアルキル化のステップ、
ｇ）必要に応じて、リン酸化またはリン酸化−脱保護の順序による、フォサプレピタントへのアプレピタントの変換のステップ
を含む、方法。
【化３】
【請求項１６】
単離中間体が、式ＶＩＩ．キラル酸および式ＸＩの化合物であることを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
式イソ−Ｉまたはイソ−ＩＩの化合物の調製のための方法であって、
ａ）式ＶＩのアミノアルコール、４−フルオロフェニルボロン酸またはＣ１−６アルキルもしくはこの環式エステル（式Ｖ）、およびグリオキサール（ＩＶ）の３成分カップリング、それに続くキラル酸との付加塩として得られるモルホリン誘導体の結晶化および式イソ−ＶＩＩ．キラル酸の生成物の単離のステップ、
ｂ）アルカリ性水層と水不混和性有機相との間で式イソ−ＶＩＩ．キラル酸の化合物を分割することによるヘミアセタールイソ−ＶＩＩ遊離塩基の生成；ＯＨ基を活性化誘導体に変換することによるヘミアセタール官能基の活性化；生じる活性化アセタールと式ＶＩＩＩのアルコールとの反応。化合物イソ−ＩＸの溶液を得るための抽出による不純物の除去のステップ、
ｃ）式イソ−Ｘのアミンを得るためのＮ保護基の除去のステップ、
ｄ）対応する式イソ−Ｘの環式イミンへの式イソ−Ｘのアミンの酸化；式イソ−ＸＩの環式イミンの単離のステップ、
ｅ）触媒およびＨ２またはＨ２同等物を用いる式イソ−ＸＩのイミンの還元；式イソ−ＩＩＩの重要な中間体を得るための濾過による触媒の除去のステップ、
ｆ）直接または例えば保護中間体を介して式イソ−Ｉまたは式イソ−ＩＩの化合物を得るための式イソ−ＩＩＩの化合物のアルキル化のステップ、
ｇ）必要に応じて、リン酸化またはリン酸化−脱保護の順序による、式イソ−ＩＩの化合物への式イソ−Ｉの化合物の変換のステップ
を含む、方法。
【化４】
【請求項１８】
式イソ−ＸＩの化合物。
【化５】
【請求項１９】
式イソ−Ｉの化合物。
【化６】
【請求項２０】
式イソ−ＩＩの化合物。
【化７】
【請求項１】
キラル酸との付加塩としての式ＶＩＩまたは式イソ−ＶＩＩのモルホリン誘導体（式中、Ｒ１は、ベンジル、置換ベンジルまたは別の窒素保護基である。）。
【化１】
【請求項２】
キラル酸が、エナンチオマーまたはジアステレオマーのいずれかの形態における、酒石酸もしくは酒石酸誘導体、３−ブロモカンファー−１０−スルホン酸、カンファン酸、１０−カンファースルホン酸もしくはショウノウ酸などのカンファースルホン酸誘導体、グルタミン酸、バリンもしくはアスパラギン酸などのアミノ酸、マンデル酸またはα−メトキシ−α−トリフルオロメチルフェニル酢酸もしくはα−メトキシフェニル酢酸などのマンデル酸誘導体、アセトキシ−５−エチエン酸、リンゴ酸、メチルオキシ酢酸、Ｎ−（α−メチルベンジル）スクシンアミド酸、Ｎ−［１−（１−ナフチル）エチル］スクシンアミド酸、Ｎ−（１−フェニルエチル）スクシンアミド酸、１−モノ−メチルフタレート、Ｎ，Ｎ−ビス［１−フェニルエチル］フタルアミド酸、Ｎ−（１−フェニルエチル）フタルアミド酸、２−フェニルプロピオン酸、フェニルカルバモイルオキシプロピオン酸、ピログルタミン酸、キナ酸、１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボン酸、リン酸水素１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイル、または５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸からなる群から選択される、請求項１の化合物。
【請求項３】
キラル酸が、酒石酸またはジ−Ｏ，Ｏ’−トルオイル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ベンゾイル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−アニソイル酒石酸もしくはＯ，Ｏ’−ジベンゾイル酒石酸モノ（ジメチルアミド）などの酒石酸誘導体である、請求項１または２の化合物。
【請求項４】
酒石酸誘導体が、ジ−Ｏ，Ｏ’−トルオイル酒石酸である、請求項１から３の化合物。
【請求項５】
キラル酸がＬ−ジ−Ｏ，Ｏ’−トルオイル酒石酸であり、ならびにＲ１がベンジルである、請求項１の式ＶＩＩの化合物。
【請求項６】
キラル酸がＤ−ジ−Ｏ，Ｏ’−トルオイル酒石酸であり、ならびにＲ１がベンジルである、請求項１の式イソ−ＶＩＩの化合物。
【請求項７】
請求項１のモルホリン誘導体の調製のための方法であって、
式ＶＩのアミノアルコール、４−フルオロフェニルボロン酸またはＣ１−６アルキルもしくはこの環式エステル、およびグリオキサールのカップリングのステップ
キラル酸との付加塩として得られるモルホリン誘導体酸の結晶化のステップ
式ＶＩＩ．キラル酸または式イソ−ＶＩＩ．キラル酸の生成物の単離のステップ
必要に応じて、望ましくない異性体のラセミ化、およびキラル酸を用いるラセミ化モルホリン誘導体の再結晶化のステップ
を含む、方法。
【請求項８】
キラル酸が、エナンチオマーまたはジアステレオマーのいずれかの形態における、酒石酸もしくは酒石酸誘導体、３−ブロモカンファー−１０−スルホン酸、カンファン酸、１０−カンファースルホン酸もしくはショウノウ酸などのカンファースルホン酸誘導体、グルタミン酸、バリンもしくはアスパラギン酸などのアミノ酸、マンデル酸またはα−メトキシ−α−トリフルオロメチルフェニル酢酸もしくはα−メトキシフェニル酢酸などのマンデル酸誘導体、アセトキシ−５−エチエン酸、リンゴ酸、メチルオキシ酢酸、Ｎ−（α−メチルベンジル）スクシンアミド酸、Ｎ−［１−（１−ナフチル）エチル］スクシンアミド酸、Ｎ−（１−フェニルエチル）スクシンアミド酸、１−モノ−メチルフタレート、Ｎ，Ｎ−ビス［１−フェニルエチル］フタルアミド酸、Ｎ−（１−フェニルエチル）フタルアミド酸、２−フェニルプロピオン酸、フェニルカルバモイルオキシプロピオン酸、ピログルタミン酸、キナ酸、１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボン酸、リン酸水素１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイル、または５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸からなる群から選択される、請求項７の方法。
【請求項９】
キラル酸が、酒石酸またはジ−Ｏ，Ｏ’−トルオイル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ベンゾイル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−アニソイル酒石酸もしくはＯ，Ｏ’−ジベンゾイル酒石酸モノ（ジメチルアミド）などの酒石酸誘導体である、請求項７または８の方法。
【請求項１０】
酒石酸誘導体が、ジ−Ｏ，Ｏ’−トルオイル酒石酸である、請求項７から９の方法。
【請求項１１】
単離生成物が、式ＶＩＩ．Ｌ−ジ−Ｏ，Ｏ’−トルオイル酒石酸または式イソ−ＶＩＩ．Ｄ−ジ−Ｏ，Ｏ’−トルオイル酒石酸である、請求項７の方法。
【請求項１２】
Ｒ１が、ベンジルまたは置換ベンジルである、請求項１１の方法。
【請求項１３】
アプレピタントまたはフォサプレピタントの合成における、式ＶＩＩ．Ｌ−ジ−Ｏ，Ｏ’−トルオイル酒石酸の化合物の使用。
【請求項１４】
式イソ−Ｉまたはイソ−ＩＩの化合物の合成における、式イソ−ＶＩＩ．Ｄ−ジ−Ｏ，Ｏ’−トルオイル酒石酸の化合物の使用。
【化２】
【請求項１５】
アプレピタント（Ｉ）またはフォサプレピタント（ＩＩ）の調製のための方法であって、
ａ）式ＶＩのアミノアルコール、４−フルオロフェニルボロン酸またはＣ１−６アルキルもしくはこの環式エステル（式Ｖ）、およびグリオキサール（ＩＶ）の３成分カップリング、それに続くキラル酸との付加塩として得られるモルホリン誘導体の結晶化および式ＶＩＩ．キラル酸の生成物の単離のステップ、
ｂ）アルカリ性水層と水不混和性有機相との間で式ＶＩＩ．キラル酸の化合物を分割することによるヘミアセタールＶＩＩ遊離塩基の生成；ＯＨ基を活性化誘導体に変換することによるヘミアセタール官能基の活性化；生じる活性化アセタールと式ＶＩＩＩのアルコールとの反応。化合物ＩＸの溶液を得るための抽出による不純物の除去のステップ、
ｃ）式Ｘのアミンを得るためのＮ保護基の除去のステップ、
ｄ）対応する式Ｘの環式イミンへの式Ｘのアミンの酸化；式ＸＩの環式イミンの単離のステップ、
ｅ）触媒およびＨ２またはＨ２同等物を用いるイミンＸＩの還元；式ＩＩＩの重要な中間体を得るための濾過による触媒の除去のステップ、
ｆ）直接または例えば保護中間体を介してアプレピタントまたはフォサプレピタントを得るための式ＩＩＩの化合物のアルキル化のステップ、
ｇ）必要に応じて、リン酸化またはリン酸化−脱保護の順序による、フォサプレピタントへのアプレピタントの変換のステップ
を含む、方法。
【化３】
【請求項１６】
単離中間体が、式ＶＩＩ．キラル酸および式ＸＩの化合物であることを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
式イソ−Ｉまたはイソ−ＩＩの化合物の調製のための方法であって、
ａ）式ＶＩのアミノアルコール、４−フルオロフェニルボロン酸またはＣ１−６アルキルもしくはこの環式エステル（式Ｖ）、およびグリオキサール（ＩＶ）の３成分カップリング、それに続くキラル酸との付加塩として得られるモルホリン誘導体の結晶化および式イソ−ＶＩＩ．キラル酸の生成物の単離のステップ、
ｂ）アルカリ性水層と水不混和性有機相との間で式イソ−ＶＩＩ．キラル酸の化合物を分割することによるヘミアセタールイソ−ＶＩＩ遊離塩基の生成；ＯＨ基を活性化誘導体に変換することによるヘミアセタール官能基の活性化；生じる活性化アセタールと式ＶＩＩＩのアルコールとの反応。化合物イソ−ＩＸの溶液を得るための抽出による不純物の除去のステップ、
ｃ）式イソ−Ｘのアミンを得るためのＮ保護基の除去のステップ、
ｄ）対応する式イソ−Ｘの環式イミンへの式イソ−Ｘのアミンの酸化；式イソ−ＸＩの環式イミンの単離のステップ、
ｅ）触媒およびＨ２またはＨ２同等物を用いる式イソ−ＸＩのイミンの還元；式イソ−ＩＩＩの重要な中間体を得るための濾過による触媒の除去のステップ、
ｆ）直接または例えば保護中間体を介して式イソ−Ｉまたは式イソ−ＩＩの化合物を得るための式イソ−ＩＩＩの化合物のアルキル化のステップ、
ｇ）必要に応じて、リン酸化またはリン酸化−脱保護の順序による、式イソ−ＩＩの化合物への式イソ−Ｉの化合物の変換のステップ
を含む、方法。
【化４】
【請求項１８】
式イソ−ＸＩの化合物。
【化５】
【請求項１９】
式イソ−Ｉの化合物。
【化６】
【請求項２０】
式イソ−ＩＩの化合物。
【化７】
【公表番号】特表２０１１−５１４８９２（Ｐ２０１１−５１４８９２Ａ）
【公表日】平成２３年５月１２日（２０１１．５．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５４８０８２（Ｐ２０１０−５４８０８２）
【出願日】平成２１年２月２０日（２００９．２．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５２０３６
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１０６４８６
【国際公開日】平成２１年９月３日（２００９．９．３）
【出願人】（３０５００８０４２）サンド・アクチエンゲゼルシヤフト (54)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年５月１２日（２０１１．５．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年２月２０日（２００９．２．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５２０３６
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１０６４８６
【国際公開日】平成２１年９月３日（２００９．９．３）
【出願人】（３０５００８０４２）サンド・アクチエンゲゼルシヤフト (54)
【Ｆターム（参考）】
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