リアクタユニット及びそのリアクタユニットを備えたリアクタ
本発明は、第１のチャンバ及び第２のチャンバを備え、第１のチャンバがハウジングの内部によって形成され、第２のチャンバがハウジング内に配置された複数の中空ファイバの内部によって形成されたリアクタユニットに関する。中空ファイバは、第１のチャンバの断面領域において、第１のチャンバの少なくとも１つの領域におけるその密度が１０本／ｍｍ２を越えないようにハウジング内に配置されている。本発明の別の局面によると、リアクタユニット内に２つの化合物封止体が配置されており、化合物封止体内に、中空ファイバの一部、好適には末端領域が埋め込まれており、２つの化合物封止体の間を中空ファイバの別の部分が延びており、中空ファイバのいくつか又は全ての中空ファイバの化合物封止体の間に配置された部分の長さは、化合物封止体の対向する面の間の距離よりも少なくとも０．５％長い。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、第１のチャンバ及び第２のチャンバを有し、第１のチャンバがハウジングの内部によって形成され、第２のチャンバがハウジング内に配置された複数の中空ファイバの内部によって形成されたリアクタユニットに関する。
【背景技術】
【０００２】
そのようなリアクタユニットはさまざまなタイプが公知あり、例えば、異なる起源のヒト細胞又は動物細胞を成長させるのに用いたり、人工肝臓又は膵臓の置換治療に用いたりする。
【０００３】
米国特許第5,437,998号に開示された公知のリアクタは、培地と成長させる細胞とを含む回転可能に設けられたリアクタユニットを備えている。細胞培地への酸素の供給及び生成された二酸化炭素の排出は、リアクタユニットの浸透壁によって行われる。
【０００４】
WO03/105663A2に開示された公知の肝臓補助システムは、第１のチャンバ及び第２のチャンバを含むリアクタユニットを備えている。第１のチャンバはハウジングの内部によって形成され、第２のチャンバはハウジング内に配置された束状の中空ファイバの内部によって形成されている。第１のチャンバ内には肝細胞が含まれる。このリアクタの一実施形態において、血漿が中空ファイバの内部、つまり第２のチャンバを通過する。物質移動は、中空ファイバ膜を介して行われる。中空ファイバは、真っ直ぐな形状を有し且つハウジングの長手方向に延びるように設計されている。WO04/050864A1に開示された公知のバイオリアクタにおいて、成長させる細胞を含んだチャンバが設けられ、この細胞は栄養培地を運ぶ供給排出管から膜により分離されている。
【０００５】
上述のように、上記リアクタユニットは、例えば、細胞を成長させるのに用い得る。別の用途分野は治療、例えば肝臓及び膵臓の置換治療である。したがって、従来技術のリアクタユニットは、例えば、細胞を培養する第１のチャンバを備えており、第２のチャンバによって形成された供給回路が第１のチャンバ内を通っており、その供給回路内を栄養培地若しくは血液又は血液成分が流れる。第２のチャンバは、一般に、束状の中空ファイバ膜によって形成され、第１のチャンバ内の培地と物質とが中空ファイバの膜を介して交換される。通常、より大きな単位（例えば細胞）が中空ファイバの膜を通過することができないように設計されている。そのようなリアクタユニットによって、第１のチャンバ内の細胞に栄養が供給され、代謝産物が排出され得る。上述のようにリアクタユニットを人工肝臓として用いた場合、血液由来の物質がチャンバと交換され、その後その物質が肝臓細胞によって代謝される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
上述のプロセスは、リアクタユニットの第１のチャンバと第２のチャンバとの間において良好な物質移動を要求する。本発明の目的は、従来公知のリアクタユニットよりも向上した物質移動特性を有する上述のようなリアクタユニットを開発することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
この目的は、請求項１乃至１４の特徴を備えたリアクタユニットによって達成される。したがって、中空ファイバは、第１のチャンバの断面領域において、第１のチャンバの少なくとも１つの領域におけるその密度が１０本／ｍｍ２を越えないようにハウジング内に配置されるものと規定される。中空ファイバが第１のチャンバの断面において所定の密度を超えない場合、第１のチャンバと第２のチャンバとの間の物質移動は最適に行われ得ることがわかった。ファイバの密度が可能最大値を有さず、それよりも小さな値をとる場合に良好な交換が行われることに注目した。血液透析機において好まれるようにファイバを最も高い密度でパッキングすることは、ここでは有利ではない。総交換表面に応じて決まる供給容量を確保した場合に、最小の密度が得られる。
【０００８】
外径が約２５０μｍの中空ファイバにおいて、最大ファイバ密度は１２本／ｍｍ２である。第１のチャンバの断面領域におけるファイバの密度が１０本／ｍｍ２を越えない場合に、特に好ましい物質移動が達成されることがわかった。
【０００９】
第１のチャンバの少なくとも１つの領域において単位面積あたりの中空ファイバ密度は、０．２〜１０本／ｍｍ２の範囲であり、好適には０．５〜６本／ｍｍ２の範囲であり、特に好適には１〜４本／ｍｍ２の範囲であることが特に有利である。これらの密度は、第１のチャンバの少なくともある一点において達成され得る。
【００１０】
本明細書中で言う「ファイバ密度」とは、１ｃｍ２に基づく均一なファイバ密度のことである。
【００１１】
本発明によるリアクタユニットの中空ファイバの単位面積あたりの密度は、一方では、ファイバが既に対応する密度で末端領域にて化合物封止体内にポッティングされている、つまり埋め込まれるように実現され得る。さらに、ファイバを可能最大密度でパッキングする形態にて埋め込み、チャンバ内の２つの化合物封止体の間の距離を低減することが可能であり、それにより、埋込表面の間の距離は、化合物封止体の間に配置されたファイバの部分の長さよりも短い。この場合、ファイバは埋込表面の間を真っ直ぐ延びずに曲がって延び、例えばスピンドル形状になる。
【００１２】
したがって、第１のチャンバの断面領域におけるファイバの密度は、ファイバの長手方向において変化することを考え得る。このことは、例えば、ファイバが最も密にパッキングされるように埋め込まれ、化合物封止体の対向する表面の間の距離が、化合物封止体の間に配置されたファイバ部分の長さよりも短い場合にあてはまる。或いは、第１のチャンバの断面領域におけるファイバの密度は、ファイバの長手方向において一定であることも規定し得る。そのような実施形態は、ファイバが、可能最大密度よりも低い所望の密度で埋め込まれる場合に考え得る。
【００１３】
原則的には、リアクタユニット内に１つ以上の化合物封止体が配置されており、この化合物封止体内に、中空ファイバの一部、通常は末端領域が埋め込まれている。ファイバが例えばＵ字形の流路を有する場合に、化合物封止体が設けられ得る。
【００１４】
言うまでもないが、リアクタユニットが対向する２つの化合物封止体を含み、化合物封止体内に、中空ファイバの一部、好適には末端領域が埋め込まれており、これら２つの化合物封止体の間を中空ファイバの更なる部分が延びている。
【００１５】
上述のように、中空ファイバは化合物封止体の間を真っ直ぐに又は曲がって延びており、それにより、例えば膨隆した形状又はスピンドル形の中空ファイババンドルが得られるように規定され得る。ファイバは、細長の真っ直ぐなファイバ流の場合よりも高い充填度で第１のチャンバの内部を充たしている。
【００１６】
上述のように、本発明の利点は、中空ファイバの少なくともいくつか又は全ての中空ファイバの化合物封止体の間に配置された部分の長さが、化合物封止体の対向する面の間の距離よりも少なくとも０．５％長い点にある。特に好適には、中空ファイバの少なくともいくつか又は全ての中空ファイバの該部分の長さは、埋込表面の間の距離よりも少なくとも１％、好適には少なくとも３％長い。
【００１７】
第１のチャンバの断面領域におけるファイバの密度が増大するように、中空ファイバを適切な手段で圧縮することが可能である。原則的には、中空ファイバ又は中空ファイバによって形成されたスピンドルを例えばＯリングで圧縮して、密度を再度上方に調整することができる。
【００１８】
本発明の更なる局面において、リアクタユニットが、中空ファイバ膜を介した少なくとも１種類の気体培地の移動を行う中空ファイバによって形成された第３のチャンバを含むように規定される。気体移動のための回路が実現され得る。好適には液体が通過する第２のチャンバを形成する中空ファイバに加えて、更なる中空ファイバがハウジングの内部又は第１のチャンバの内部を通過して延びるように規定し得る。好適には、第３のチャンバを形成するそのような中空気体移動ファイバが複数本設けられる。
【００１９】
中空気体移動ファイバの構成は、概ね所望のように実現し得る。例えば、動作時に好適には液体培地が通過する第２のチャンバを形成する中空ファイバがリアクタユニットの中央部分に配置され、動作時に好適には気体培地が通過する中空気体移動ファイバがリアクタユニットの円周領域に配置されることを考え得る。
【００２０】
本発明の更なる局面において、中空気体移動ファイバは、第２のチャンバを形成する中空ファイバよりも大きな外径及び／又は内径を有すると規定される。
【００２１】
本発明の好適な局面において、第３のチャンバを形成する中空気体移動ファイバは膜を介した酸素の移動が可能なように設計されることがきていされる。この場合、第３のチャンバを形成する中空気体移動ファイバは、第１のチャンバに含まれる培地又は第１のチャンバに含まれる細胞に酸素を添加するために用いられ得る。
【００２２】
第３のチャンバを形成する中空気体移動ファイバは、例えば、ＰＴＦＥによって形成され得る。例えば、中空気体移動ファイバ用に疎水性の気体移動膜を用いることを考え得る。
【００２３】
本発明はさらに、ハウジングの内部によって形成された第１のチャンバとハウジング内に配置された複数の中空ファイバの内部によって形成された第２のチャンバとを備えたリアクタユニットに関する。リアクタユニット内に少なくとも２つの化合物封止体が配置されており、化合物封止体内に、中空ファイバの一部、好適には末端領域が埋め込まれており、２つの化合物封止体の間を中空ファイバの更なる部分が延びており、中空ファイバのいくつか又は全ての中空ファイバの化合物封止体の間に配置された部分の長さは、対向する埋込表面の間の距離よりも少なくとも０．５％長いことが規定される。このようにして、対向する埋込表面の間の距離が中空ファイバの該埋込表面間を延びる部分の長さに対応している場合よりも、単位面積あたりのファイバ密度が低くなる。そのようなリアクタユニットは、請求項１乃至１３のいずれかの特徴部に応じて設計されるのが有利である。
【００２４】
ハウジング内の中空ファイバの流れは、概ね所望の通りであり得る。中空ファイバが、中空ファイバ内を流れる培地が１つの方向又は少なくとも２つの異なる方向に導かれるように配置されることを考え得る。後者の場合、中空ファイバ内を流れる培地は、少なくとも１回方向が変化する。例えば、中空ファイバ内を流れる培地の流路が略Ｕ字形であるか又はＵ字形の中空ファイバを用いることを考え得る。
【００２５】
少なくとも１回方向が変わる場合、特に２つのチャンバ間の物質移動が少なくとも対流によって起こる場合に、本発明の有利な局面が得られる。対流による物質移動は、中空ファイバ膜の両側の圧力差に正比例する。中空ファイバにおける圧力降下は、ファイバの長さに正比例し且つファイバの直径の４乗に反比例する。したがって、中空ファイバ内を流れる培地の流路の方向が少なくとも１回変わる（例えば方向が反転する）、例えば少なくとも１回順方向及び逆方向に導かれる場合、それに対応してハウジング内の全流路が増大する。この結果、中空ファイバ膜内の圧力が上昇し、中空ファイバ膜の両側の圧力差が増大し、したがって、対流による交換が増大する。
【００２６】
特に有利な点として、中空ファイバの入口及び出口は、ハウジングの同じ側に配置される。中空ファイバ内を導かれる培地の流路はＵ字形であるか又は複数回方向転換する流路であり得る。第１のチャンバと第２のチャンバとの圧力差又は第１のチャンバに含まれる培地と第２のチャンバに含まれる培地との圧力差は、中空ファイバが反転する箇所においてゼロになるように調節され得る。この反転箇所より前には、圧力差によって、中空ファイバから第１のチャンバ内への対流が起こり、反転箇所に隣接する流路において、第１のチャンバから第２のチャンバへの、つまり、ハウジングに含まれる培地から中空ファイバ内への対流が起こる。
【００２７】
上述のように、中空ファイバは、中空ファイバ内を流れる培地が略Ｕ字形の流路を通るようにハウジング内に配置され得る。
【００２８】
中空ファイバは略Ｕ字形であり得る。中空ファイバが真っ直ぐであり且つその両端の領域において化合物封止体内に埋め込まれるように設計され、何よりも先ず培地が１以上の中空ファイバを通過し、その末端領域において方向が変化し、他の中空ファイバ内を逆方向に流れて戻るように流路が設計されることも同様に考え得る。
【００２９】
ハウジングは回転対称なデザイン、好適には円筒形のデザインを有し得る。
【００３０】
本発明の更なる局面において、中空ファイバは、入口から中空ファイバの流れの方向が変化する領域に至るまで第１の方向に延びており、該方向が変化する領域からは第１の方向と異なる第２の方向に延びており、第１の方向に延びている中空ファイバは半径方向内側を延びており、第２の方向に延びている中空ファイバは半径方向外側を延びている。そのような実施形態は、例えば、中空ファイバが既に化合物封止体内に比較的低い密度で埋め込まれている場合に考え得る。例えば、第１のチャンバと第２のチャンバとの圧力差は、供給中空ファイバと排出中空ファイバとの間に空間的分離が存在するように選択されることが考えられる。これにより、完全な混合が提供され得る。例えば、供給ファイバを半径方向内側に配置し、排出ファイバを供給ファイバに対して平行になるように半径方向外側に配置することが考えられる。原則的には、異なる局面も考え得る。即ち、供給ファイバを外側に配置し、排出ファイバを内側に配置した逆配置も可能である。
【００３１】
上述のように、中空ファイバにおける圧力降下は、ファイバの直径の４乗に反比例する。このことを鑑みれば、小さなファイバ径を選択するのが好ましい。好適には、中空ファイバの内径は、３００μｍ以下であり、好適には２００μｍ以下であり、特に好適には約１００μｍであると規定される。
【００３２】
中空ファイバ膜の多孔度が高いので、良好な物質移動が同様に提供される。該膜の水力学的透過率(hydraulic permeability)は、少なくとも２００ｍｌ／ｍｍＨｇ×ｈ×ｍ２であり、好適には少なくとも５００ｍｌ／ｍｍＨｇ×ｈ×ｍ２である。
【００３３】
本発明の更なる局面において、中空ファイバを形成する膜のカットオフは、１０４〜１０７Ｄａの範囲であり、好適には１０５〜１０６Ｄａの範囲であると規定される。特に好適なカットオフは、700,000〜900,000Ｄａの範囲である。言うまでもないが、異なる多孔度又はカットオフが可能である。意図した用途に応じて、多孔度の低い中空ファイバ膜を用いることもまた考え得る。
【００３４】
特に好適には、リアクタユニットは使い捨てユニットとして設計される。
【００３５】
さらに、リアクタユニットは、蒸気で殺菌し得る材料で形成するのが有利である。使用する材料は、好適には、透析フィルタにも用いられる材料に対応している。したがって、ハウジングがＰＰで形成され且つ／又は化合物封止体がポリウレタンで形成され且つ／又は中空ファイバがポリアリールエーテルスルフォン、好適にはポリスルフォン、特に好適にはＰＶＰで親水化されたポリスルフォンで形成されている。本発明の更なる局面において、全ての材料は、１２１℃の蒸気で殺菌した場合に寸法が安定している。
【００３６】
本発明はさらに、回転可能に設けられた本発明のリアクタユニットを少なくとも１つ備えたリアクタに関する。リアクタユニットが停止状態でなく回転している場合、第１のチャンバと第２のチャンバとの間で特に良好な物質移動が得られる。それに対応して、本発明の有利な局面は、回転可能な状態で設けられたリアクタユニットを備えたリアクタに関する。リアクタユニットを回転動作させる対応する駆動手段が設けられ得る。
【００３７】
本発明の更なる局面において、リアクタは、リアクタユニットを１個だけでなく複数個を備えるものと規定される。この複数のリアクタユニットは、所望の様態で相互接続され得る。例えば、リアクタユニットを直列に配置し、１つのリアクタユニットの出口が別のリアクタユニットの入口を形成することが考えられる。リアクタユニットを並列に配置し、リアクタユニットに例えば同じ栄養溶液などの同一の供給物を供給することが考えられる。
【００３８】
上記直列接続は、リアクタユニット間の流路がある方向に延びる、つまり、第１のリアクタユニットの出口が連続する第２のリアクタユニットの入口を形成するように設計され得る。また、第２のリアクタユニットの出口が第１のリアクタユニットの入口を形成し、物質移動が２方向に起こることも考えられる。
【００３９】
直列及び並列の構成にリアクタユニットを組み合わせることにより、高度に革新的なアプリケーションを実現し得る。特に有利なこととして、複数のリアクタユニットを備えたリアクタを用いて「代謝プロセスをインビボで」シミュレートすることができる。
【００４０】
本発明の更なる局面において、フローティングリングシールを用いずにリアクタを構成することが規定される。中空ファイバを通る流れの方向が少なくとも１回反転される場合、中空ファイバの入口及び出口は、ハウジングの同じ側に配置され得る。特にこの場合、例えばEP1270079A2及びDE19803534C2において細胞分離器の例について説明されているように、フローティングリングシールを用いずにリアクタユニットを設計することができる。その限りでは、これらの文献を参考として援用する。フローティングリングシールを用いない場合、殺菌可能性及び汚染安全性に関して重要な利点が得られる。さらに、リアクタユニットの製造コストが低減する。
【００４１】
本発明はさらに、請求項１乃至２９のいずれかに記載のリアクタユニット又は請求項３０乃至３４のいずれかに記載のリアクタを用いて、１つ以上の中空ファイバにより物質移動を行う方法であって、中空ファイバの内部によって形成された第２のチャンバ内の圧力及びハウジングによって形成された第１のチャンバ内の圧力は、前記中空ファイバを通る物質移動が少なくとも部分的に対流によって実現されるように調節されることを特徴とする方法に関する。この対流による物質移動の上に、拡散による物質移動が重畳され得る。対流による物質移動は、好適には双方向に起こり、特に低拡散速度の中間分子(medium-molecular)合成生成物又は栄養分並びに高分子(higher-molecular)合成生成物又は栄養分について考慮される。
【００４２】
更なる局面において、第１のチャンバと第２のチャンバとの圧力比は、中空ファイバのある部分おいて、中空ファイバに含まれる培地からハウジングに含まれる培地内へと対流物質移動が起こり、中空ファイバの別の部分において逆方向に対流物質移動が起こるように選択されることが規定される。本発明のこの局面において、供給中空ファイバ又は供給中空ファイバ部と排出中空ファイバ又は排出中空ファイバ部とに分割される。
【００４３】
細胞を成長させる方法を用いる場合、例えば、中空ファイバ又は中空ファイバ部が提供され、これにより栄養分が第１のチャンバに含まれる培地に供給される。さらに、中空ファイバ又は中空ファイバ部が提供され、これにより第１のチャンバに含まれる培地から生じた代謝産物が中空ファイバ内へと移動され、その後排出される。
【００４４】
本発明は、請求項１乃至２９のいずれかに記載のリアクタユニット又は請求項３０乃至３４のいずれかに記載のリアクタを備えたシステムであって、リアクタユニットに接続されたレザバであって、レザバから中空ファイバによって形成されたリアクタユニットの第２のチャンバ内に培地を導入するか又は第２のチャンバから培地を排出できるようにリアクタユニットに接続されたレザバと、好適には蠕動ポンプとして設計された培地を給送する給送ポンプと、給送される培地に酸素を含ませる酸素添加器とを備えたことを特徴とするシステムに関する。酸素添加は、例えば、外部で行われ、酸素消費に応じてさまざまに調節可能である。この場合、酸素の供給は血漿又は供給される栄養培地を介して行われる。酸素添加器は、好適には、培地の流れる方向において、リアクタの上流に設けられている。さらに、給送される培地を加熱する加熱手段が提供され得る。原則的には、酸素添加はまた、リアクタユニット内に配置された気体移動中空ファイバ膜によって実施され得る。
【００４５】
本発明の更なる詳細及び利点は、図面を参照しつつ説明する実施形態から理解可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４６】
図１は、使い捨てユニットとして設計された本発明のリアクタユニット１２の斜視図を示す。リアクタユニット１２は、中空ファイバが中空ファイババンドルの形に配置されたハウジング２０を備えている。さらに、入口４０及び出口５０が設けられ、これらを介して中空ファイバを透過する培地が供給又は排出される。
【００４７】
図２は、リアクタユニットがない状態のリアクタ１０を示す。図１に示したリアクタユニットを固定する回転可能シートが図示されている。回転可能シートは電気モータによって回転される。シート又はリアクタユニットを有するリアクタが、加熱されたハウジング内に収容される。
【００４８】
図３は、回転可能な状態で設けられたリアクタユニット１２の模式図を示す。考え得る用途領域は以下の通り：
・異なるアプリケーションのための肝細胞の培養
・人工肝臓／膵臓の置換治療
・異なる起源のヒト細胞及び動物細胞の成長
・抗体の生成
・トランスフェクトされた酵母及びバクテリアからの物質の回収
【００４９】
図３に示したドットは、ハウジング２０によって規定されたリアクタユニット１２の第１のチャンバに含まれる細胞を示す。第１のチャンバにおいて、中空ファイバ３０が配置される。第１のチャンバは入口４０及び出口５０を有する。細胞培養の場合、入口４０を介して栄養培地が供給される。肝臓又は膵臓置換治療の場合、入口４０を介して血漿が供給される。消費された栄養培地又は処理された血漿は、出口５０を介して排出される。
【００５０】
さらに図３に示すように、ハウジング２０は、２つのポート２２を含む。ポート２２は、第１のチャンバを充填する、真空にする、又はそこからサンプルを抽出するために用いられる。充填又はサンプリングを行うと、ポート２２を閉鎖することが考え得る。原則として、連続動作を行い、その結果、ポート２２を介して培地が第１のチャンバに連続的に導入又は第１のチャンバから放出されることが同様に可能になり得る。さらに図３からわかるように、中空ファイバ３０は、リアクタユニット１２の回転軸の近傍において、中央に配置される。中空ファイバ３０は、比較的高い圧力が存在する中空ファイバ部３２ｃを形成し、それにより、中空ファイバ３０の中空ファイバ部３２ｃからハウジング２０によって規定されたリアクタユニット１２の第１のチャンバ内への対流性物質移動が矢印で示すように起こる。中空ファイバ部３２ｃの末端領域において、先ずハウジング２０の端面に対して平行な方向で方向の変化が起こり、その後、中空ファイバ部３２ｃにおける流れの方向に逆らって方向の変化が起こる。圧力損失の結果、中空ファイバ３０内では比較的圧力が低いので、細胞を含む第１のチャンバから中空ファイバ３０への対流性物質移動が、中空ファイバ部３２ｄにおいて、中空ファイバ部３２ｄの近傍に矢印で示すように起こる。したがって、中空ファイバ又は中空ファイバ部３２ｃへの供給と中空ファイバ又は中空ファイバ部３２ｄからの排出とに分割される。
【００５１】
最後に、さらに図３からわかるように、中空ファイバの入口４０及び出口は、ハウジング２０の同じ側に配置されている。図３に示した実施形態では、円筒形のハウジング２０の右手側の端面に配置されている。そのような設計により、フローティングリングシールのないリアクタを提供することができる。固定部品と移動部品との間の相対的な動きは、EP1270079A2及びDE19803534C2に記載の公知のシステムによって達成され得る。
【００５２】
リアクタユニット１２は、好適には、使い捨てユニットとして設計されている。リアクタユニット１２は、射出成形された構成を有し得、ＰＵＲを用いたポッティング、切断及び殺菌などの、従来の方法で製造された血液透析器の製造に類似の基本的な方法工程を含んでいる。このようにして、リアクタユニットを経済的に製造することができる。
【００５３】
図４は、別のタイプのリアクタユニット１２を示す。円筒形の回転対称形状のハウジング２０によって規定された第１のチャンバにおいて、ヒトの肝細胞が適切な培地内に含まれている。半径方向の中央部分において、独立した中空ファイバによって形成された中空ファイババンドルが配置されている。中空ファイババンドルは、回転軸の近傍に配置された多数の中空ファイバ３０ａを含んでいる。図４では、例示として中空ファイバ３０ａのうちの数本のみを図示している。さらに、複数の中空ファイバ３０ｂが、半径方向において外側にずれた状態で設けられている。中空ファイバ３０ｂは、中空ファイババンドルの外周領域に配置されている。中空ファイバ３０ｂも、同様に１本のみを図示する。そのような実施形態は、例えば、中空ファイバが既に比較的低い密度で化合物封止体内に埋め込まれている場合に考慮される。中空ファイバ３０ａ，３０ｂは、平行に配置され且つそれらの２つの端部領域において化合物封止体内に固定されている。中空ファイバ３０ａ，３０ｂは、適切な方法でハウジング２０内に固定される。入口４０を介して、培地が中空ファイバ３０ａ内に流入し、中空ファイバ３０ａを通過して、その末端領域（図の左側）において中空ファイバ３０ａから外に出る。ここで、培地は、中空ファイバ３０ａの末端領域を中空ファイバ３０ｂの冒頭領域に接続するフロー空間に入る。中空ファイバ３０ａの末端領域において矢印で示すように、培地の流れる方向は、ファイバ３０ａの末端領域において変化する。フロー空間を通過すると、培地は中空ファイバ３０ｂに流入し、中空ファイバ３０ｂ内を、中空ファイバ３０ａを流れた時とは反対の方向に流れる。図面の右側に示す中空ファイバ３０ｂの末端領域において、中空ファイバ３０ｂは出口５０に接続されており、この出口５０によって、対応する様態で処理された培地がリアクタユニット１２から排出される。培地は、例えば、栄養培地若しくは体液（血液又は特に好適には血漿）であり得る。
【００５４】
図４に示すリアクタユニットは、当然、細胞培養などの他の用途にも用い得る。
【００５５】
ハウジング２０によって規定される第１のチャンバは、２つのポート２２を含む。第１のチャンバへの培地の供給又は第１のチャンバからの培地の排出若しくはサンプルの抽出を行うために用い得る。
【００５６】
さらに図４に矢印で示すように、リアクタユニット１２は動作時に回転される。回転軸は中空ファイバに対して平行に延びている。好適には、中空ファイバ３０ａは、回転軸の近傍に配置されるように配列され、中空ファイバ３０ｂは、中空ファイバ３０ａに対して半径方向外側にずれて配置されている。圧力比は、中空ファイバ３０ａ内の圧力がハウジング２０によって規定される第１のチャンバの圧力よりも高く、且つ、中空ファイバ３０ｂ内の圧力が第１のチャンバ内の圧力よりも低くなるように選択され得る。曲線の矢印で示される反転位置において、第１のチャンバと第２のチャンバとの圧力差がゼロであるように規定し得る。当然、異なる圧力比も可能である。
【００５７】
本発明は、リアクタユニット内に設けられた中空ファイババンドルの中空ファイバは、可能最大密度で配置されないが、第１のチャンバの断面積に基づくファイバ密度は１０本／ｍｍ２を越えないか、又は、２つの化合物封止体の間に収容された中空ファイバ部の長さが、化合物封止体の対抗する表面の間の距離を少なくとも０．５％は超えないようにリアクタユニットが設計されるという点で従来技術の実施形態とは異なる。
【００５８】
図６ａは、従来技術に応じて設計されたリアクタユニット１２を示す模式図である。中空ファイバ膜は、プラスチックメッシュ内に封入され、硬い円筒形の構造体を形成する。中空ファイババンドルの直径はＤ＝３４ｍｍである。図６ａに示すリアクタユニットにおいて、化合物封止体３２の２つの断面領域の間の長さはＬ＝２５７ｍｍである。11,000本の中空ファイバを用いた場合、第１のチャンバの断面積に基づくファイバ密度は、約１２本／ｍｍ２となる。
【００５９】
図６ｂは、本発明による模式的に示したリアクタユニット１２の一実施形態を示す。図６ｂに模式的に示すように、化合物封止体３２の断面領域の距離Ｌは、図６ａに示した従来技術の実施形態よりも１０ｍｍ減少している。この場合、中空ファイバは、化合物封止体３２間でひっくり返されて、スピンドルを形成する。ポッティング面の距離、つまり化合物封止体の対向する面の距離に基づき、図６ａに示した実施形態よりも低いファイバ密度が得られる。図６ｂに示す実施形態において、ファイババンドルの最大直径は９５ｍｍである。化合物封止体３２においては、ファイバ密度が図６ａを参照して説明したそれに対応している。これらの寸法の結果、図６ｂに示した本発明のリアクタユニット１２におけるファイバ密度は１．５本／ｍｍ２〜１２本／ｍｍ２の範囲である。
【００６０】
図６ｃは、化合物封止体３２の断面領域の距離Ｌが図６ａの距離Ｌに対応している実施形態を示す。しかし、ファイババンドルはＯリングによって締め付けられ、ファイバ密度が、図６ｂに示した実施形態と比較して、再度上方に調整される。締め付けた部位の近傍において、ファイババンドルの直径は３４ｍｍである。ファイババンドルの最大直径は６０ｍｍであり、単位面積あたりの総ファイバ密度は３．９本／ｍｍ２〜１２本／ｍｍ２の範囲となる。
【００６１】
図７及び図８の比較により、従来技術のリアクタユニットと比べて、物質移動に関して、本発明のリアクタユニットが優れていることが示される。
【００６２】
図７及び図８に示す濃度曲線は、以下の試験設定又は以下の実験手続によって得られた。
【００６３】
チャンバを組み立てた後、圧力（圧縮空気）を加えて組み立てたチャンバの気密性及び「気泡点(bubble points)」をチェックした。
【００６４】
実験のために、４００ｍｌの交換培地を以下のように調製した：
１血漿バッグ＋０．５ｍｌのＥＤＴＡ １００ｍＭ（図７の実験では用いない）＋５０ｍｌの緩衝液Ｂ ａｄ ４００ｍｌとＡ．ｄ．緩衝液Ｂ：尿素７．５ｍｇ／ｍｌ、ＮａＣｌ２２．５ｍｇ／ｍｌ（３８５ｍｍｏｌ）、ＫＣｌ１．２５ｍｍ／ｍｌ（１６．７ｍｍｏｌ）
【００６５】
全ての実験において、中空ファイバは、交換培地が充填され、時間「０」から減少すると、リアクタユニット又は第１のチャンバに接続された。
【００６６】
交換実験の間、リアクタユニットは、２００ｍｌ／ｍｉｎの流量で２５℃にて供給され、１５ｒｐｍにて回転され、対流及び拡散によってサンプルの交換を試験した。
【００６７】
サンプリングは以下のように実施された。
【００６８】
各判定について、チャンバに入流する前のポイント及びチャンバ内のサンプルポート１にて、Monovette（Sarstedt 2ml LH; CE 0197）により２ｍｌのサンプルを抽出した。各サンプリングの前に、約２〜３ｍｌの液体を回収ポートから洗い流し、その後、測定サンプルを取りだした。チャンバにおいて、サンプルポート２によって、取り出されたサンプルを水と置換した。中空ファイバによって形成された供給回路において、取り出されたサンプルを緩衝液レザバによって置換した。
【００６９】
図７による実験のための試験設定において、チャンバの容量は約１．７リットルとした。中空ファイバ膜は、２つのプラスチックファイバによって固定される。化合物封止体の低減された距離により、チャンバは、図８の試験結果が得られた試験設定よりも約１ｃｍ短い。その結果、膜はひっくり返されて、チャンバの内部を充たすスピンドル形の構造体を形成する。
【００７０】
図８に示す試験結果が得られた試験設定において、チャンバ容量は１．８リットルとした。膜はプラスチックメッシュ内に封入されて、硬い円筒形の構造体を形成する。
【００７１】
図７及び図８の比較からわかるように、膜又は中空ファイババンドルの束ね方に応じて、孔径が６０ｋｄの膜におけるイオン及び有機分子の伝達速度に明らかな差異が存在する。
【００７２】
ひっくり返された開放膜（スピンドル形）（ファイバ密度：１．５本／ｍｍ２）は、第１のチャンバの内腔の大部分を埋め、それにより非常に良好な物質移動が実現する。図７ａ及び図７ｂのグラフからわかるように、中空ファイバと第１のチャンバとの間の物質移動は、回路を開始して初めの数分以内に起こる。イオン及び尿素の場合の濃度の完全な移動は、約３０〜６０分後に検出され得る。その分子重量が高いので、タンパク質の交換はより低速であり且つ不完全である。図７及び図８において、「ＳＣ」及び「chamber」は、それぞれ、供給回路（ＳＣ）内の濃度、つまり中空ファイバを通過する培地における濃度及びリアクタユニットの第１のチャンバ内の濃度を指す。
【００７３】
図８に示す試験結果が得られた通常の束ねられた膜（円筒形）（最大ファイバ密度）は、比較的移動効率の低い、複数の導管からなるコンパクトな円筒形のストランドを形成する。図８ａ及び図８ｂのグラフからわかるように、中空ファイバと第１のチャンバとの間の物質移動は、図７と比べてかなり遅い速度で起こる。イオン及び尿素の場合の濃度の完全な平滑化は、１２０〜１８０分後に測定され得る。つまり、本発明によるスピンドル形膜と比べて３〜４倍遅いことになる。同様に、タンパク質の交換は低速且つ不完全である。
【００７４】
上述のように、本発明のリアクタユニットは、治療、例えば肝臓置換又は肝臓補助治療に用い得る。
【００７５】
図５は、肝臓補助治療のためのシステム全体を示す模式図である。このシステムは、治療対象の患者から取り出した血漿を溜める血漿レザバ６０を備えている。血漿は、蠕動ポンプ７０によって血漿レザバ６０から取り出され、ガス交換器８０に供給される。ガス交換器８０において、酸素の供給は酸素源及び殺菌フィルタを介して行われ、それにより酸素を豊富に含んだ血漿が得られる。同様に、ガス交換器は２つのチャンバを備えており、一方のチャンバを酸素が流れ、他方のチャンバを血漿が流れる。これらのチャンバは、酸素などの気体の血漿への移動が可能な透過膜によって互いに分離されている。ガス交換器によって、酸素を供給し得るだけでなく、ＣＯ２又はＮ２等の他の気体の供給又は交換が可能である。本発明の特に好適な局面に置いて、ガス交換器は、酸素交換のための酸素添加器として設計される。
【００７６】
酸素添加器８０内で血漿に酸素を含ませた後、血漿は加熱装置９０を通過して、リアクタ１０に流入する。リアクタ１０は、使い捨てユニットとして設計された、本発明の回転可能に設けられたリアクタユニット１２を備えている。リアクタユニット１２は、リアクタ１０の回転可能シートに配置され、システムの動作中に回転運動する。回転軸は、リアクタユニット１２の長手軸と一致している。図２及び図５からわかるように、リアクタは加熱されたハウジング内に収容される。このシステムは、フローティングリングシールを用いずに設計されている。
【００７７】
図５に示す構成とは異なり、蠕動ポンプ７０は回路の別の場所に配置され得る。例えば、リアクタ１０の後ろ、つまりリアクタ１０の下流に配置することを考え得る。
【００７８】
更なる構成要素として、図５に示す構成は、好適には、流れ方向に見てリアクタ１０の手前に加熱装置をさらに備え得る。この加熱装置により、リアクタ１０に供給される培地が加熱される。
【００７９】
本発明のいくつかの有利な局面を以下に説明する。
【００８０】
中空ファイバとして、好適には、利用可能な交換面積が大きな（好適には０〜２ｍ２）、好適には可変調節可能な900,000MG迄の多孔度を有する、ポリスルフォンプラズマファイバ(polysulfone plasma fibers)を用い得る。上述のように、物質移動は、好適には、主に対流によって行われて、中空ファイバ膜を介した双方向交換が増大する。
【００８１】
細胞又は交換する物質の特性に応じて、親水性及び／又は疎水性の膜を中空ファイバに用い得る。
【００８２】
上述のように、供給ファイバを排出ファイバから分離し得る。その結果、ファイババンドルは、リアクタ内部にさまざまな様態で割り当てられ得る。一例として、供給ファイバ及び排出ファイバを中央に配置し得る。また、供給ファイバを中央に配置し、排出ファイバを外周領域に配置することも考え得る。したがって、細胞培養において向流を生じさせることができる。
【００８３】
好適には、上述の定常部分から回転部分への「チューブ給送原理(tube feeding principle)」を用いることにより、フローティングリングシールを用いなくて済む。
【００８４】
リアクタユニットは、殺菌した使い捨て部品であり得、無殺菌の回転ユニットから分離されている。殺菌した使い捨て部品は、好適には蒸気で殺菌され得る。
【００８５】
酸素添加は、好適には外部で行われ、酸素消費に応じてさまざまに調節可能である。したがって、酸素の供給は、好適には血漿又は栄養培地を介して行われる。しかし、図９に示す内部酸素添加も可能であり、本発明の範囲に含まれるものである。この実施形態において、リアクタユニット１２は、第１のチャンバを形成するハウジング２０を備えている。第１のチャンバ内に中空ファイバ３０が配置され、中空ファイバ３０を液体の培地が通過する。さらに、気体移動ファイバ１３０が設けられ、これにより、ハウジング２０の第１のチャンバ内に含まれる培地の酸素添加が行われる。原則的には、中空気体移動ファイバを用いて、気体状の物質の除去若しくは酸素以外の気体の供給及び／又は排出を行うことも考え得る。
【００８６】
したがって、本発明は、外部気体移動又は外部気体供給だけでなく、リアクタユニット内部での気体供給又は気体移動も含む。
【００８７】
細胞への栄養供給は、好適には血漿又は栄養培地を介して行われる。
【００８８】
本発明の更なる局面において、単に充填、追加及びサンプリングを行うことが可能である。このようにして、機能性の永久制御が達成される。さらに、補正又は調整を行うことが可能である。
【００８９】
図１０の上段に、同じリアクタ内の、直列に配置された複数のリアクタユニット１〜ｎを示す。矢印で示されるように、リアクタユニットは回転可能な状態で設けられている。その構成から得られる利点は以下の通りである。
【００９０】
・さまざまな種類の細胞を同じリアクタの異なるリアクタユニット内で培養する。
【００９１】
・さまざまな種類の細胞が同じ回路によって均一に供給される。
【００９２】
・中間代謝生成物を、リアクタユニット１内の細胞タイプ１からリアクタユニット２内の細胞タイプ２へと特定的に配送することができる。例えば、ヒトの肝臓細胞がリアクタユニット１に含まれ、ヒトの腎臓細胞がリアクタユニット２に含まれる。リアクタユニット１の回路に薬剤が追加された場合、リアクタユニット１内の肝臓細胞によって生成される代謝産物が、リアクタユニット２に含まれる腎臓細胞に直接供給され、それにより更なる代謝が特徴付けられ得る。
【００９３】
・どの代謝段階のどの時点においても物質の追加又は中間代謝生成物の排出が可能である。
【００９４】
・細胞条件を特徴付けるために、サンプルを細胞材料と共に細胞チャンバから何時でも排出することができる。
【００９５】
・長期に亘る実験においても、異なる種類の細胞に対する化学物質、薬物及び化粧用物質の影響を判定することができる。
【００９６】
図１０の中段に示す構成は、回転可能に設けられたリアクタユニットの並列構成である。これらのリアクタユニットにおいて、直列的な通過は行われず、互いに並列の関係になっている。この構成の利点は以下の通りである。
【００９７】
・さまざまな種類の細胞を同じリアクタの異なるリアクタユニット内で培養する。
【００９８】
・各々の独立したリアクタユニットに、化学組成、酸素含有量などの点で厳密に全く同じ栄養溶液が同一に供給される。
【００９９】
・例えば、同じ細胞のバッチ間の差異を特徴付けるのに適している。例えば、同じリアクタ内で３つのリアクタユニットが並列に接続される。リアクタユニット１がドナー１のヒト肝臓細胞を含み、リアクタユニット２がドナー２のヒト肝臓細胞を含み、リアクタユニット３がドナー３のヒト肝臓細胞を含む。並列構成で同一供給が行われるので、それぞれの細胞培養の進行を特徴付けることができる。細胞コンパートメントからの対応するサンプリングによって、各バッチの進行の様子を定性的且つ定量的に特徴付けることができる。例えばリアクタユニットに流入する前の栄養培地に薬剤が追加された場合で、且つ、リアクタユニットから排出された栄養溶液がそれ以上循環されないが、その栄養溶液内に、肝臓細胞のそれぞれのバッチから得られる薬剤から生成された代謝産物が検出された場合、このシステムにより、異なる細胞源（バッチ）の同じ細胞の代謝活量の個々の差異を定性的且つ定量的に判定できる。
【０１００】
図１０の下段において、逆向きの流れ及び横向きの流れを、それぞれ、同様に回転可能な状態で設けられたリアクタユニット１〜ｎの間に示す。この図からわかるように、リアクタユニットは２つの入口及び２つの出口を有し、第１のリアクタユニットの出口が第２のリアクタユニットの入口を形成し、第２のリアクタユニットの入口が第１のリアクタユニットの入口を形成するように互いに接続されている。このシステムはまた、更なるリアクタユニット間に続いている。
【０１０１】
図１０の下段に示す構成の利点は以下の通りである。
【０１０２】
・さまざまな種類の細胞を同じリアクタの異なるリアクタユニット内で培養する。
【０１０３】
・異なる細胞バッチ（細胞及び／又は細胞源／細胞バッチの種類について異なる）を有するリアクタユニットを配列することにより、代謝プロセスを、インビトロの条件下にてインビボでシミュレーションできる。
【０１０４】
・図１０の上段に示す構成と異なり、最後のリアクタユニットから排出された栄養溶液はリアクタユニット１へと再循環されず、上流のリアクタユニットに送られる。例えば、リアクタユニット１は皮膚細胞を含み、リアクタユニット２は肝臓細胞を含み、リアクタユニット３はウイルス細胞を含む。皮膚細胞に所定の化学薬品を与えると、リアクタユニット２において肝臓細胞により代謝産物が生成され、その代謝産物は腎臓物質によって代謝され得る。肝臓細胞のリアクタユニットへの再循環によって、肝臓細胞の活量に対する直接的な影響が判定され得る。
【０１０５】
原則的には、上記構成、つまり直列接続及び並列接続の組合せも可能である。そのような組合せの利点は以下の通りである。
【０１０６】
・細胞チャンバ及び異なる中間工程を組み合わせることにより、高度に革新的なアプリケーションを実現し得る。
【０１０７】
・例えば、栄養培地に薬剤を添加した後、この栄養培地が第１のリアクタユニット内の肝臓細胞培養上を通過し得、ここで複数の代謝産物が生成される。代謝産物の生成直後に、例えばクロマトグラフィー法の形態で代謝産物が分離される。その後、例えば並列構成において、異なる代謝産物が異なる細胞へと送られて、異なる細胞に対する異なる代謝産物の影響が特徴付けられる。
【０１０８】
・このことは、具体的な試験設定に応じて、図１０に示した３つの構成を用いた全ての可能な組合せが可能であることを意味する。
【０１０９】
図１０からわかるように、図示したリアクタユニットは１つのリアクタ内に配置される。原則的には、複数のリアクタを用いること、つまり全てのリアクタユニットを１つのリアクタ内に配置しないことも同様に考え得る。
【０１１０】
図２に示したシステムによって、リアクタユニットの統合的な温度調節を実施し得る。
【０１１１】
治療又は培養に関して、例えば以下に挙げる起源の細胞を用い得る：
一次細胞、幹細胞から分化した細胞、不死化した細胞 − それぞれ新鮮な状態で単離／培養され凍結保存されている。
【０１１２】
本発明の更なる局面において、微量〜１ｋｇ以上の量の細胞を培養し得る。
【０１１３】
対応する設計を用いると、本発明は以下の利点を提供する。
【０１１４】
・大きな交換表面及びさまざまに調節可能な多孔度を有するポリスルフォン中空ファイバの使用 − 不活性材料を用いた場合により良好な物質移動が得られる。
【０１１５】
・特に中間分子(medium-molecular)合成生成物及び高分子(higher-molecular)合成生成物について、低い拡散速度にて、対流による双方向の物質移動効率が明らかに向上する。
【０１１６】
・親水性及び／又は疎水性の膜を用いるので、物質移動の制御性／調整性が向上する。
【０１１７】
・供給ファイバが排出ファイバから分離され且つファイバの配列を自由に変更できるので、細胞の供給が向上し、細胞性能(cell performance)が向上する。
【０１１８】
・向流及び回転のおかげで、混合及び物質輸送がさらに向上する。
【０１１９】
・定常部分から回転部分への「チューブ給送原理」を用いることにより、フローティングリングシールを用いなくて済む − チューブの捻れが起こらず（臨床用途においてトラブルを起こすことなく施術できる）且つチューブが摩耗しない。
【０１２０】
・ヒトの体液を用いることができるので、市販の栄養溶液（例えばＲＰＭＩ）を用いずに済み、したがって、使用時に非生理的物質との接触が回避される。
【０１２１】
・殺菌した使い捨て部品と無殺菌の回転ユニットとが分離される − ユーザにとって取扱が簡単で安全性が高い。
【０１２２】
・使い捨て部品を蒸気で殺菌する − 毒性の分解生成物（ＥＴＯ）が発生せず、微生物汚染に関して可能な限り最も高い安全性がユーザに提供される。
【０１２３】
・肝臓細胞／膵臓細胞の酸素添加及び栄養供給は、血漿／培養培地を介して回転ユニットの内部又は外部にて行われる。外部酸素添加（回転部に回路が１つだけ含まれる）の場合、セルモジュールに追加の膜が設けられない − したがってユーザにより高い安全性が提供される。
【０１２４】
・充填、追加及びサンプリングが容易に可能である。充填方法のおかげで汚染が最小化され、したがってより高い安全性がユーザに提供される。
【０１２５】
・サンプリングが可能なので、細胞を永久に監視することが可能である − 機能性及び無害性（不稔性、ｐＨ、毒性代謝産物の形成など）に関してより高い安全性が提供される。
【０１２６】
・ヒト由来の凍結保存された細胞を用いるので、移植の利用可能性に依存しない。
【０１２７】
・システムは、即座に（組み立て、利用可能性、細胞材料）且つ安全に（不稔性、ユーザの使い易さ）動作する準備ができている。
【図面の簡単な説明】
【０１２８】
【図１】図１は、本発明のリアクタユニットの斜視図である。
【図２】図２は、ハウジングを備えた本発明のリアクタの斜視図である。
【図３】図３は、本発明のリアクタユニットの模式図である。
【図４】図４は、本発明の別の実施形態のリアクタユニットの模式図である。
【図５】図５は、本発明のリアクタを備えた物質移動システムの模式図である。
【図６ａ】図６ａは、異なる形状を有する従来技術のリアクタ及び本発明のリアクタユニットの模式図である。
【図６ｂ】図６ｂは、異なる形状を有する従来技術のリアクタ及び本発明のリアクタユニットの模式図である。
【図６ｃ】図６ｃは、異なる形状を有する従来技術のリアクタ及び本発明のリアクタユニットの模式図である。
【図７ａ】図７ａは、本発明のリアクタユニットを用いた場合の、尿素、タンパク質及び各種イオンの濃度曲線を時間軸上に示した図である。
【図７ｂ】図７ｂは、本発明のリアクタユニットを用いた場合の、尿素、タンパク質及び各種イオンの濃度曲線を時間軸上に示した図である。
【図８ａ】図８ａは、従来技術のリアクタユニットを用いた場合の、尿素、タンパク質及び各種イオンの濃度曲線を時間軸上に示した図である。
【図８ｂ】図８ｂは、従来技術のリアクタユニットを用いた場合の、尿素、タンパク質及び各種イオンの濃度曲線を時間軸上に示した図である。
【図９】図９は、液体培地が通過する第２のチャンバを形成する中空ファイバと第３のチャンバを形成する酸素添加用の中空気体移動ファイバとを備えた本発明のリアクタユニットの模式図である。
【図１０】図１０は、直列又は並列に接続された複数のリアクタユニットの異なる構成を示す模式図である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、第１のチャンバ及び第２のチャンバを有し、第１のチャンバがハウジングの内部によって形成され、第２のチャンバがハウジング内に配置された複数の中空ファイバの内部によって形成されたリアクタユニットに関する。
【背景技術】
【０００２】
そのようなリアクタユニットはさまざまなタイプが公知あり、例えば、異なる起源のヒト細胞又は動物細胞を成長させるのに用いたり、人工肝臓又は膵臓の置換治療に用いたりする。
【０００３】
米国特許第5,437,998号に開示された公知のリアクタは、培地と成長させる細胞とを含む回転可能に設けられたリアクタユニットを備えている。細胞培地への酸素の供給及び生成された二酸化炭素の排出は、リアクタユニットの浸透壁によって行われる。
【０００４】
WO03/105663A2に開示された公知の肝臓補助システムは、第１のチャンバ及び第２のチャンバを含むリアクタユニットを備えている。第１のチャンバはハウジングの内部によって形成され、第２のチャンバはハウジング内に配置された束状の中空ファイバの内部によって形成されている。第１のチャンバ内には肝細胞が含まれる。このリアクタの一実施形態において、血漿が中空ファイバの内部、つまり第２のチャンバを通過する。物質移動は、中空ファイバ膜を介して行われる。中空ファイバは、真っ直ぐな形状を有し且つハウジングの長手方向に延びるように設計されている。WO04/050864A1に開示された公知のバイオリアクタにおいて、成長させる細胞を含んだチャンバが設けられ、この細胞は栄養培地を運ぶ供給排出管から膜により分離されている。
【０００５】
上述のように、上記リアクタユニットは、例えば、細胞を成長させるのに用い得る。別の用途分野は治療、例えば肝臓及び膵臓の置換治療である。したがって、従来技術のリアクタユニットは、例えば、細胞を培養する第１のチャンバを備えており、第２のチャンバによって形成された供給回路が第１のチャンバ内を通っており、その供給回路内を栄養培地若しくは血液又は血液成分が流れる。第２のチャンバは、一般に、束状の中空ファイバ膜によって形成され、第１のチャンバ内の培地と物質とが中空ファイバの膜を介して交換される。通常、より大きな単位（例えば細胞）が中空ファイバの膜を通過することができないように設計されている。そのようなリアクタユニットによって、第１のチャンバ内の細胞に栄養が供給され、代謝産物が排出され得る。上述のようにリアクタユニットを人工肝臓として用いた場合、血液由来の物質がチャンバと交換され、その後その物質が肝臓細胞によって代謝される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
上述のプロセスは、リアクタユニットの第１のチャンバと第２のチャンバとの間において良好な物質移動を要求する。本発明の目的は、従来公知のリアクタユニットよりも向上した物質移動特性を有する上述のようなリアクタユニットを開発することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
この目的は、請求項１乃至１４の特徴を備えたリアクタユニットによって達成される。したがって、中空ファイバは、第１のチャンバの断面領域において、第１のチャンバの少なくとも１つの領域におけるその密度が１０本／ｍｍ２を越えないようにハウジング内に配置されるものと規定される。中空ファイバが第１のチャンバの断面において所定の密度を超えない場合、第１のチャンバと第２のチャンバとの間の物質移動は最適に行われ得ることがわかった。ファイバの密度が可能最大値を有さず、それよりも小さな値をとる場合に良好な交換が行われることに注目した。血液透析機において好まれるようにファイバを最も高い密度でパッキングすることは、ここでは有利ではない。総交換表面に応じて決まる供給容量を確保した場合に、最小の密度が得られる。
【０００８】
外径が約２５０μｍの中空ファイバにおいて、最大ファイバ密度は１２本／ｍｍ２である。第１のチャンバの断面領域におけるファイバの密度が１０本／ｍｍ２を越えない場合に、特に好ましい物質移動が達成されることがわかった。
【０００９】
第１のチャンバの少なくとも１つの領域において単位面積あたりの中空ファイバ密度は、０．２〜１０本／ｍｍ２の範囲であり、好適には０．５〜６本／ｍｍ２の範囲であり、特に好適には１〜４本／ｍｍ２の範囲であることが特に有利である。これらの密度は、第１のチャンバの少なくともある一点において達成され得る。
【００１０】
本明細書中で言う「ファイバ密度」とは、１ｃｍ２に基づく均一なファイバ密度のことである。
【００１１】
本発明によるリアクタユニットの中空ファイバの単位面積あたりの密度は、一方では、ファイバが既に対応する密度で末端領域にて化合物封止体内にポッティングされている、つまり埋め込まれるように実現され得る。さらに、ファイバを可能最大密度でパッキングする形態にて埋め込み、チャンバ内の２つの化合物封止体の間の距離を低減することが可能であり、それにより、埋込表面の間の距離は、化合物封止体の間に配置されたファイバの部分の長さよりも短い。この場合、ファイバは埋込表面の間を真っ直ぐ延びずに曲がって延び、例えばスピンドル形状になる。
【００１２】
したがって、第１のチャンバの断面領域におけるファイバの密度は、ファイバの長手方向において変化することを考え得る。このことは、例えば、ファイバが最も密にパッキングされるように埋め込まれ、化合物封止体の対向する表面の間の距離が、化合物封止体の間に配置されたファイバ部分の長さよりも短い場合にあてはまる。或いは、第１のチャンバの断面領域におけるファイバの密度は、ファイバの長手方向において一定であることも規定し得る。そのような実施形態は、ファイバが、可能最大密度よりも低い所望の密度で埋め込まれる場合に考え得る。
【００１３】
原則的には、リアクタユニット内に１つ以上の化合物封止体が配置されており、この化合物封止体内に、中空ファイバの一部、通常は末端領域が埋め込まれている。ファイバが例えばＵ字形の流路を有する場合に、化合物封止体が設けられ得る。
【００１４】
言うまでもないが、リアクタユニットが対向する２つの化合物封止体を含み、化合物封止体内に、中空ファイバの一部、好適には末端領域が埋め込まれており、これら２つの化合物封止体の間を中空ファイバの更なる部分が延びている。
【００１５】
上述のように、中空ファイバは化合物封止体の間を真っ直ぐに又は曲がって延びており、それにより、例えば膨隆した形状又はスピンドル形の中空ファイババンドルが得られるように規定され得る。ファイバは、細長の真っ直ぐなファイバ流の場合よりも高い充填度で第１のチャンバの内部を充たしている。
【００１６】
上述のように、本発明の利点は、中空ファイバの少なくともいくつか又は全ての中空ファイバの化合物封止体の間に配置された部分の長さが、化合物封止体の対向する面の間の距離よりも少なくとも０．５％長い点にある。特に好適には、中空ファイバの少なくともいくつか又は全ての中空ファイバの該部分の長さは、埋込表面の間の距離よりも少なくとも１％、好適には少なくとも３％長い。
【００１７】
第１のチャンバの断面領域におけるファイバの密度が増大するように、中空ファイバを適切な手段で圧縮することが可能である。原則的には、中空ファイバ又は中空ファイバによって形成されたスピンドルを例えばＯリングで圧縮して、密度を再度上方に調整することができる。
【００１８】
本発明の更なる局面において、リアクタユニットが、中空ファイバ膜を介した少なくとも１種類の気体培地の移動を行う中空ファイバによって形成された第３のチャンバを含むように規定される。気体移動のための回路が実現され得る。好適には液体が通過する第２のチャンバを形成する中空ファイバに加えて、更なる中空ファイバがハウジングの内部又は第１のチャンバの内部を通過して延びるように規定し得る。好適には、第３のチャンバを形成するそのような中空気体移動ファイバが複数本設けられる。
【００１９】
中空気体移動ファイバの構成は、概ね所望のように実現し得る。例えば、動作時に好適には液体培地が通過する第２のチャンバを形成する中空ファイバがリアクタユニットの中央部分に配置され、動作時に好適には気体培地が通過する中空気体移動ファイバがリアクタユニットの円周領域に配置されることを考え得る。
【００２０】
本発明の更なる局面において、中空気体移動ファイバは、第２のチャンバを形成する中空ファイバよりも大きな外径及び／又は内径を有すると規定される。
【００２１】
本発明の好適な局面において、第３のチャンバを形成する中空気体移動ファイバは膜を介した酸素の移動が可能なように設計されることがきていされる。この場合、第３のチャンバを形成する中空気体移動ファイバは、第１のチャンバに含まれる培地又は第１のチャンバに含まれる細胞に酸素を添加するために用いられ得る。
【００２２】
第３のチャンバを形成する中空気体移動ファイバは、例えば、ＰＴＦＥによって形成され得る。例えば、中空気体移動ファイバ用に疎水性の気体移動膜を用いることを考え得る。
【００２３】
本発明はさらに、ハウジングの内部によって形成された第１のチャンバとハウジング内に配置された複数の中空ファイバの内部によって形成された第２のチャンバとを備えたリアクタユニットに関する。リアクタユニット内に少なくとも２つの化合物封止体が配置されており、化合物封止体内に、中空ファイバの一部、好適には末端領域が埋め込まれており、２つの化合物封止体の間を中空ファイバの更なる部分が延びており、中空ファイバのいくつか又は全ての中空ファイバの化合物封止体の間に配置された部分の長さは、対向する埋込表面の間の距離よりも少なくとも０．５％長いことが規定される。このようにして、対向する埋込表面の間の距離が中空ファイバの該埋込表面間を延びる部分の長さに対応している場合よりも、単位面積あたりのファイバ密度が低くなる。そのようなリアクタユニットは、請求項１乃至１３のいずれかの特徴部に応じて設計されるのが有利である。
【００２４】
ハウジング内の中空ファイバの流れは、概ね所望の通りであり得る。中空ファイバが、中空ファイバ内を流れる培地が１つの方向又は少なくとも２つの異なる方向に導かれるように配置されることを考え得る。後者の場合、中空ファイバ内を流れる培地は、少なくとも１回方向が変化する。例えば、中空ファイバ内を流れる培地の流路が略Ｕ字形であるか又はＵ字形の中空ファイバを用いることを考え得る。
【００２５】
少なくとも１回方向が変わる場合、特に２つのチャンバ間の物質移動が少なくとも対流によって起こる場合に、本発明の有利な局面が得られる。対流による物質移動は、中空ファイバ膜の両側の圧力差に正比例する。中空ファイバにおける圧力降下は、ファイバの長さに正比例し且つファイバの直径の４乗に反比例する。したがって、中空ファイバ内を流れる培地の流路の方向が少なくとも１回変わる（例えば方向が反転する）、例えば少なくとも１回順方向及び逆方向に導かれる場合、それに対応してハウジング内の全流路が増大する。この結果、中空ファイバ膜内の圧力が上昇し、中空ファイバ膜の両側の圧力差が増大し、したがって、対流による交換が増大する。
【００２６】
特に有利な点として、中空ファイバの入口及び出口は、ハウジングの同じ側に配置される。中空ファイバ内を導かれる培地の流路はＵ字形であるか又は複数回方向転換する流路であり得る。第１のチャンバと第２のチャンバとの圧力差又は第１のチャンバに含まれる培地と第２のチャンバに含まれる培地との圧力差は、中空ファイバが反転する箇所においてゼロになるように調節され得る。この反転箇所より前には、圧力差によって、中空ファイバから第１のチャンバ内への対流が起こり、反転箇所に隣接する流路において、第１のチャンバから第２のチャンバへの、つまり、ハウジングに含まれる培地から中空ファイバ内への対流が起こる。
【００２７】
上述のように、中空ファイバは、中空ファイバ内を流れる培地が略Ｕ字形の流路を通るようにハウジング内に配置され得る。
【００２８】
中空ファイバは略Ｕ字形であり得る。中空ファイバが真っ直ぐであり且つその両端の領域において化合物封止体内に埋め込まれるように設計され、何よりも先ず培地が１以上の中空ファイバを通過し、その末端領域において方向が変化し、他の中空ファイバ内を逆方向に流れて戻るように流路が設計されることも同様に考え得る。
【００２９】
ハウジングは回転対称なデザイン、好適には円筒形のデザインを有し得る。
【００３０】
本発明の更なる局面において、中空ファイバは、入口から中空ファイバの流れの方向が変化する領域に至るまで第１の方向に延びており、該方向が変化する領域からは第１の方向と異なる第２の方向に延びており、第１の方向に延びている中空ファイバは半径方向内側を延びており、第２の方向に延びている中空ファイバは半径方向外側を延びている。そのような実施形態は、例えば、中空ファイバが既に化合物封止体内に比較的低い密度で埋め込まれている場合に考え得る。例えば、第１のチャンバと第２のチャンバとの圧力差は、供給中空ファイバと排出中空ファイバとの間に空間的分離が存在するように選択されることが考えられる。これにより、完全な混合が提供され得る。例えば、供給ファイバを半径方向内側に配置し、排出ファイバを供給ファイバに対して平行になるように半径方向外側に配置することが考えられる。原則的には、異なる局面も考え得る。即ち、供給ファイバを外側に配置し、排出ファイバを内側に配置した逆配置も可能である。
【００３１】
上述のように、中空ファイバにおける圧力降下は、ファイバの直径の４乗に反比例する。このことを鑑みれば、小さなファイバ径を選択するのが好ましい。好適には、中空ファイバの内径は、３００μｍ以下であり、好適には２００μｍ以下であり、特に好適には約１００μｍであると規定される。
【００３２】
中空ファイバ膜の多孔度が高いので、良好な物質移動が同様に提供される。該膜の水力学的透過率(hydraulic permeability)は、少なくとも２００ｍｌ／ｍｍＨｇ×ｈ×ｍ２であり、好適には少なくとも５００ｍｌ／ｍｍＨｇ×ｈ×ｍ２である。
【００３３】
本発明の更なる局面において、中空ファイバを形成する膜のカットオフは、１０４〜１０７Ｄａの範囲であり、好適には１０５〜１０６Ｄａの範囲であると規定される。特に好適なカットオフは、700,000〜900,000Ｄａの範囲である。言うまでもないが、異なる多孔度又はカットオフが可能である。意図した用途に応じて、多孔度の低い中空ファイバ膜を用いることもまた考え得る。
【００３４】
特に好適には、リアクタユニットは使い捨てユニットとして設計される。
【００３５】
さらに、リアクタユニットは、蒸気で殺菌し得る材料で形成するのが有利である。使用する材料は、好適には、透析フィルタにも用いられる材料に対応している。したがって、ハウジングがＰＰで形成され且つ／又は化合物封止体がポリウレタンで形成され且つ／又は中空ファイバがポリアリールエーテルスルフォン、好適にはポリスルフォン、特に好適にはＰＶＰで親水化されたポリスルフォンで形成されている。本発明の更なる局面において、全ての材料は、１２１℃の蒸気で殺菌した場合に寸法が安定している。
【００３６】
本発明はさらに、回転可能に設けられた本発明のリアクタユニットを少なくとも１つ備えたリアクタに関する。リアクタユニットが停止状態でなく回転している場合、第１のチャンバと第２のチャンバとの間で特に良好な物質移動が得られる。それに対応して、本発明の有利な局面は、回転可能な状態で設けられたリアクタユニットを備えたリアクタに関する。リアクタユニットを回転動作させる対応する駆動手段が設けられ得る。
【００３７】
本発明の更なる局面において、リアクタは、リアクタユニットを１個だけでなく複数個を備えるものと規定される。この複数のリアクタユニットは、所望の様態で相互接続され得る。例えば、リアクタユニットを直列に配置し、１つのリアクタユニットの出口が別のリアクタユニットの入口を形成することが考えられる。リアクタユニットを並列に配置し、リアクタユニットに例えば同じ栄養溶液などの同一の供給物を供給することが考えられる。
【００３８】
上記直列接続は、リアクタユニット間の流路がある方向に延びる、つまり、第１のリアクタユニットの出口が連続する第２のリアクタユニットの入口を形成するように設計され得る。また、第２のリアクタユニットの出口が第１のリアクタユニットの入口を形成し、物質移動が２方向に起こることも考えられる。
【００３９】
直列及び並列の構成にリアクタユニットを組み合わせることにより、高度に革新的なアプリケーションを実現し得る。特に有利なこととして、複数のリアクタユニットを備えたリアクタを用いて「代謝プロセスをインビボで」シミュレートすることができる。
【００４０】
本発明の更なる局面において、フローティングリングシールを用いずにリアクタを構成することが規定される。中空ファイバを通る流れの方向が少なくとも１回反転される場合、中空ファイバの入口及び出口は、ハウジングの同じ側に配置され得る。特にこの場合、例えばEP1270079A2及びDE19803534C2において細胞分離器の例について説明されているように、フローティングリングシールを用いずにリアクタユニットを設計することができる。その限りでは、これらの文献を参考として援用する。フローティングリングシールを用いない場合、殺菌可能性及び汚染安全性に関して重要な利点が得られる。さらに、リアクタユニットの製造コストが低減する。
【００４１】
本発明はさらに、請求項１乃至２９のいずれかに記載のリアクタユニット又は請求項３０乃至３４のいずれかに記載のリアクタを用いて、１つ以上の中空ファイバにより物質移動を行う方法であって、中空ファイバの内部によって形成された第２のチャンバ内の圧力及びハウジングによって形成された第１のチャンバ内の圧力は、前記中空ファイバを通る物質移動が少なくとも部分的に対流によって実現されるように調節されることを特徴とする方法に関する。この対流による物質移動の上に、拡散による物質移動が重畳され得る。対流による物質移動は、好適には双方向に起こり、特に低拡散速度の中間分子(medium-molecular)合成生成物又は栄養分並びに高分子(higher-molecular)合成生成物又は栄養分について考慮される。
【００４２】
更なる局面において、第１のチャンバと第２のチャンバとの圧力比は、中空ファイバのある部分おいて、中空ファイバに含まれる培地からハウジングに含まれる培地内へと対流物質移動が起こり、中空ファイバの別の部分において逆方向に対流物質移動が起こるように選択されることが規定される。本発明のこの局面において、供給中空ファイバ又は供給中空ファイバ部と排出中空ファイバ又は排出中空ファイバ部とに分割される。
【００４３】
細胞を成長させる方法を用いる場合、例えば、中空ファイバ又は中空ファイバ部が提供され、これにより栄養分が第１のチャンバに含まれる培地に供給される。さらに、中空ファイバ又は中空ファイバ部が提供され、これにより第１のチャンバに含まれる培地から生じた代謝産物が中空ファイバ内へと移動され、その後排出される。
【００４４】
本発明は、請求項１乃至２９のいずれかに記載のリアクタユニット又は請求項３０乃至３４のいずれかに記載のリアクタを備えたシステムであって、リアクタユニットに接続されたレザバであって、レザバから中空ファイバによって形成されたリアクタユニットの第２のチャンバ内に培地を導入するか又は第２のチャンバから培地を排出できるようにリアクタユニットに接続されたレザバと、好適には蠕動ポンプとして設計された培地を給送する給送ポンプと、給送される培地に酸素を含ませる酸素添加器とを備えたことを特徴とするシステムに関する。酸素添加は、例えば、外部で行われ、酸素消費に応じてさまざまに調節可能である。この場合、酸素の供給は血漿又は供給される栄養培地を介して行われる。酸素添加器は、好適には、培地の流れる方向において、リアクタの上流に設けられている。さらに、給送される培地を加熱する加熱手段が提供され得る。原則的には、酸素添加はまた、リアクタユニット内に配置された気体移動中空ファイバ膜によって実施され得る。
【００４５】
本発明の更なる詳細及び利点は、図面を参照しつつ説明する実施形態から理解可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４６】
図１は、使い捨てユニットとして設計された本発明のリアクタユニット１２の斜視図を示す。リアクタユニット１２は、中空ファイバが中空ファイババンドルの形に配置されたハウジング２０を備えている。さらに、入口４０及び出口５０が設けられ、これらを介して中空ファイバを透過する培地が供給又は排出される。
【００４７】
図２は、リアクタユニットがない状態のリアクタ１０を示す。図１に示したリアクタユニットを固定する回転可能シートが図示されている。回転可能シートは電気モータによって回転される。シート又はリアクタユニットを有するリアクタが、加熱されたハウジング内に収容される。
【００４８】
図３は、回転可能な状態で設けられたリアクタユニット１２の模式図を示す。考え得る用途領域は以下の通り：
・異なるアプリケーションのための肝細胞の培養
・人工肝臓／膵臓の置換治療
・異なる起源のヒト細胞及び動物細胞の成長
・抗体の生成
・トランスフェクトされた酵母及びバクテリアからの物質の回収
【００４９】
図３に示したドットは、ハウジング２０によって規定されたリアクタユニット１２の第１のチャンバに含まれる細胞を示す。第１のチャンバにおいて、中空ファイバ３０が配置される。第１のチャンバは入口４０及び出口５０を有する。細胞培養の場合、入口４０を介して栄養培地が供給される。肝臓又は膵臓置換治療の場合、入口４０を介して血漿が供給される。消費された栄養培地又は処理された血漿は、出口５０を介して排出される。
【００５０】
さらに図３に示すように、ハウジング２０は、２つのポート２２を含む。ポート２２は、第１のチャンバを充填する、真空にする、又はそこからサンプルを抽出するために用いられる。充填又はサンプリングを行うと、ポート２２を閉鎖することが考え得る。原則として、連続動作を行い、その結果、ポート２２を介して培地が第１のチャンバに連続的に導入又は第１のチャンバから放出されることが同様に可能になり得る。さらに図３からわかるように、中空ファイバ３０は、リアクタユニット１２の回転軸の近傍において、中央に配置される。中空ファイバ３０は、比較的高い圧力が存在する中空ファイバ部３２ｃを形成し、それにより、中空ファイバ３０の中空ファイバ部３２ｃからハウジング２０によって規定されたリアクタユニット１２の第１のチャンバ内への対流性物質移動が矢印で示すように起こる。中空ファイバ部３２ｃの末端領域において、先ずハウジング２０の端面に対して平行な方向で方向の変化が起こり、その後、中空ファイバ部３２ｃにおける流れの方向に逆らって方向の変化が起こる。圧力損失の結果、中空ファイバ３０内では比較的圧力が低いので、細胞を含む第１のチャンバから中空ファイバ３０への対流性物質移動が、中空ファイバ部３２ｄにおいて、中空ファイバ部３２ｄの近傍に矢印で示すように起こる。したがって、中空ファイバ又は中空ファイバ部３２ｃへの供給と中空ファイバ又は中空ファイバ部３２ｄからの排出とに分割される。
【００５１】
最後に、さらに図３からわかるように、中空ファイバの入口４０及び出口は、ハウジング２０の同じ側に配置されている。図３に示した実施形態では、円筒形のハウジング２０の右手側の端面に配置されている。そのような設計により、フローティングリングシールのないリアクタを提供することができる。固定部品と移動部品との間の相対的な動きは、EP1270079A2及びDE19803534C2に記載の公知のシステムによって達成され得る。
【００５２】
リアクタユニット１２は、好適には、使い捨てユニットとして設計されている。リアクタユニット１２は、射出成形された構成を有し得、ＰＵＲを用いたポッティング、切断及び殺菌などの、従来の方法で製造された血液透析器の製造に類似の基本的な方法工程を含んでいる。このようにして、リアクタユニットを経済的に製造することができる。
【００５３】
図４は、別のタイプのリアクタユニット１２を示す。円筒形の回転対称形状のハウジング２０によって規定された第１のチャンバにおいて、ヒトの肝細胞が適切な培地内に含まれている。半径方向の中央部分において、独立した中空ファイバによって形成された中空ファイババンドルが配置されている。中空ファイババンドルは、回転軸の近傍に配置された多数の中空ファイバ３０ａを含んでいる。図４では、例示として中空ファイバ３０ａのうちの数本のみを図示している。さらに、複数の中空ファイバ３０ｂが、半径方向において外側にずれた状態で設けられている。中空ファイバ３０ｂは、中空ファイババンドルの外周領域に配置されている。中空ファイバ３０ｂも、同様に１本のみを図示する。そのような実施形態は、例えば、中空ファイバが既に比較的低い密度で化合物封止体内に埋め込まれている場合に考慮される。中空ファイバ３０ａ，３０ｂは、平行に配置され且つそれらの２つの端部領域において化合物封止体内に固定されている。中空ファイバ３０ａ，３０ｂは、適切な方法でハウジング２０内に固定される。入口４０を介して、培地が中空ファイバ３０ａ内に流入し、中空ファイバ３０ａを通過して、その末端領域（図の左側）において中空ファイバ３０ａから外に出る。ここで、培地は、中空ファイバ３０ａの末端領域を中空ファイバ３０ｂの冒頭領域に接続するフロー空間に入る。中空ファイバ３０ａの末端領域において矢印で示すように、培地の流れる方向は、ファイバ３０ａの末端領域において変化する。フロー空間を通過すると、培地は中空ファイバ３０ｂに流入し、中空ファイバ３０ｂ内を、中空ファイバ３０ａを流れた時とは反対の方向に流れる。図面の右側に示す中空ファイバ３０ｂの末端領域において、中空ファイバ３０ｂは出口５０に接続されており、この出口５０によって、対応する様態で処理された培地がリアクタユニット１２から排出される。培地は、例えば、栄養培地若しくは体液（血液又は特に好適には血漿）であり得る。
【００５４】
図４に示すリアクタユニットは、当然、細胞培養などの他の用途にも用い得る。
【００５５】
ハウジング２０によって規定される第１のチャンバは、２つのポート２２を含む。第１のチャンバへの培地の供給又は第１のチャンバからの培地の排出若しくはサンプルの抽出を行うために用い得る。
【００５６】
さらに図４に矢印で示すように、リアクタユニット１２は動作時に回転される。回転軸は中空ファイバに対して平行に延びている。好適には、中空ファイバ３０ａは、回転軸の近傍に配置されるように配列され、中空ファイバ３０ｂは、中空ファイバ３０ａに対して半径方向外側にずれて配置されている。圧力比は、中空ファイバ３０ａ内の圧力がハウジング２０によって規定される第１のチャンバの圧力よりも高く、且つ、中空ファイバ３０ｂ内の圧力が第１のチャンバ内の圧力よりも低くなるように選択され得る。曲線の矢印で示される反転位置において、第１のチャンバと第２のチャンバとの圧力差がゼロであるように規定し得る。当然、異なる圧力比も可能である。
【００５７】
本発明は、リアクタユニット内に設けられた中空ファイババンドルの中空ファイバは、可能最大密度で配置されないが、第１のチャンバの断面積に基づくファイバ密度は１０本／ｍｍ２を越えないか、又は、２つの化合物封止体の間に収容された中空ファイバ部の長さが、化合物封止体の対抗する表面の間の距離を少なくとも０．５％は超えないようにリアクタユニットが設計されるという点で従来技術の実施形態とは異なる。
【００５８】
図６ａは、従来技術に応じて設計されたリアクタユニット１２を示す模式図である。中空ファイバ膜は、プラスチックメッシュ内に封入され、硬い円筒形の構造体を形成する。中空ファイババンドルの直径はＤ＝３４ｍｍである。図６ａに示すリアクタユニットにおいて、化合物封止体３２の２つの断面領域の間の長さはＬ＝２５７ｍｍである。11,000本の中空ファイバを用いた場合、第１のチャンバの断面積に基づくファイバ密度は、約１２本／ｍｍ２となる。
【００５９】
図６ｂは、本発明による模式的に示したリアクタユニット１２の一実施形態を示す。図６ｂに模式的に示すように、化合物封止体３２の断面領域の距離Ｌは、図６ａに示した従来技術の実施形態よりも１０ｍｍ減少している。この場合、中空ファイバは、化合物封止体３２間でひっくり返されて、スピンドルを形成する。ポッティング面の距離、つまり化合物封止体の対向する面の距離に基づき、図６ａに示した実施形態よりも低いファイバ密度が得られる。図６ｂに示す実施形態において、ファイババンドルの最大直径は９５ｍｍである。化合物封止体３２においては、ファイバ密度が図６ａを参照して説明したそれに対応している。これらの寸法の結果、図６ｂに示した本発明のリアクタユニット１２におけるファイバ密度は１．５本／ｍｍ２〜１２本／ｍｍ２の範囲である。
【００６０】
図６ｃは、化合物封止体３２の断面領域の距離Ｌが図６ａの距離Ｌに対応している実施形態を示す。しかし、ファイババンドルはＯリングによって締め付けられ、ファイバ密度が、図６ｂに示した実施形態と比較して、再度上方に調整される。締め付けた部位の近傍において、ファイババンドルの直径は３４ｍｍである。ファイババンドルの最大直径は６０ｍｍであり、単位面積あたりの総ファイバ密度は３．９本／ｍｍ２〜１２本／ｍｍ２の範囲となる。
【００６１】
図７及び図８の比較により、従来技術のリアクタユニットと比べて、物質移動に関して、本発明のリアクタユニットが優れていることが示される。
【００６２】
図７及び図８に示す濃度曲線は、以下の試験設定又は以下の実験手続によって得られた。
【００６３】
チャンバを組み立てた後、圧力（圧縮空気）を加えて組み立てたチャンバの気密性及び「気泡点(bubble points)」をチェックした。
【００６４】
実験のために、４００ｍｌの交換培地を以下のように調製した：
１血漿バッグ＋０．５ｍｌのＥＤＴＡ １００ｍＭ（図７の実験では用いない）＋５０ｍｌの緩衝液Ｂ ａｄ ４００ｍｌとＡ．ｄ．緩衝液Ｂ：尿素７．５ｍｇ／ｍｌ、ＮａＣｌ２２．５ｍｇ／ｍｌ（３８５ｍｍｏｌ）、ＫＣｌ１．２５ｍｍ／ｍｌ（１６．７ｍｍｏｌ）
【００６５】
全ての実験において、中空ファイバは、交換培地が充填され、時間「０」から減少すると、リアクタユニット又は第１のチャンバに接続された。
【００６６】
交換実験の間、リアクタユニットは、２００ｍｌ／ｍｉｎの流量で２５℃にて供給され、１５ｒｐｍにて回転され、対流及び拡散によってサンプルの交換を試験した。
【００６７】
サンプリングは以下のように実施された。
【００６８】
各判定について、チャンバに入流する前のポイント及びチャンバ内のサンプルポート１にて、Monovette（Sarstedt 2ml LH; CE 0197）により２ｍｌのサンプルを抽出した。各サンプリングの前に、約２〜３ｍｌの液体を回収ポートから洗い流し、その後、測定サンプルを取りだした。チャンバにおいて、サンプルポート２によって、取り出されたサンプルを水と置換した。中空ファイバによって形成された供給回路において、取り出されたサンプルを緩衝液レザバによって置換した。
【００６９】
図７による実験のための試験設定において、チャンバの容量は約１．７リットルとした。中空ファイバ膜は、２つのプラスチックファイバによって固定される。化合物封止体の低減された距離により、チャンバは、図８の試験結果が得られた試験設定よりも約１ｃｍ短い。その結果、膜はひっくり返されて、チャンバの内部を充たすスピンドル形の構造体を形成する。
【００７０】
図８に示す試験結果が得られた試験設定において、チャンバ容量は１．８リットルとした。膜はプラスチックメッシュ内に封入されて、硬い円筒形の構造体を形成する。
【００７１】
図７及び図８の比較からわかるように、膜又は中空ファイババンドルの束ね方に応じて、孔径が６０ｋｄの膜におけるイオン及び有機分子の伝達速度に明らかな差異が存在する。
【００７２】
ひっくり返された開放膜（スピンドル形）（ファイバ密度：１．５本／ｍｍ２）は、第１のチャンバの内腔の大部分を埋め、それにより非常に良好な物質移動が実現する。図７ａ及び図７ｂのグラフからわかるように、中空ファイバと第１のチャンバとの間の物質移動は、回路を開始して初めの数分以内に起こる。イオン及び尿素の場合の濃度の完全な移動は、約３０〜６０分後に検出され得る。その分子重量が高いので、タンパク質の交換はより低速であり且つ不完全である。図７及び図８において、「ＳＣ」及び「chamber」は、それぞれ、供給回路（ＳＣ）内の濃度、つまり中空ファイバを通過する培地における濃度及びリアクタユニットの第１のチャンバ内の濃度を指す。
【００７３】
図８に示す試験結果が得られた通常の束ねられた膜（円筒形）（最大ファイバ密度）は、比較的移動効率の低い、複数の導管からなるコンパクトな円筒形のストランドを形成する。図８ａ及び図８ｂのグラフからわかるように、中空ファイバと第１のチャンバとの間の物質移動は、図７と比べてかなり遅い速度で起こる。イオン及び尿素の場合の濃度の完全な平滑化は、１２０〜１８０分後に測定され得る。つまり、本発明によるスピンドル形膜と比べて３〜４倍遅いことになる。同様に、タンパク質の交換は低速且つ不完全である。
【００７４】
上述のように、本発明のリアクタユニットは、治療、例えば肝臓置換又は肝臓補助治療に用い得る。
【００７５】
図５は、肝臓補助治療のためのシステム全体を示す模式図である。このシステムは、治療対象の患者から取り出した血漿を溜める血漿レザバ６０を備えている。血漿は、蠕動ポンプ７０によって血漿レザバ６０から取り出され、ガス交換器８０に供給される。ガス交換器８０において、酸素の供給は酸素源及び殺菌フィルタを介して行われ、それにより酸素を豊富に含んだ血漿が得られる。同様に、ガス交換器は２つのチャンバを備えており、一方のチャンバを酸素が流れ、他方のチャンバを血漿が流れる。これらのチャンバは、酸素などの気体の血漿への移動が可能な透過膜によって互いに分離されている。ガス交換器によって、酸素を供給し得るだけでなく、ＣＯ２又はＮ２等の他の気体の供給又は交換が可能である。本発明の特に好適な局面に置いて、ガス交換器は、酸素交換のための酸素添加器として設計される。
【００７６】
酸素添加器８０内で血漿に酸素を含ませた後、血漿は加熱装置９０を通過して、リアクタ１０に流入する。リアクタ１０は、使い捨てユニットとして設計された、本発明の回転可能に設けられたリアクタユニット１２を備えている。リアクタユニット１２は、リアクタ１０の回転可能シートに配置され、システムの動作中に回転運動する。回転軸は、リアクタユニット１２の長手軸と一致している。図２及び図５からわかるように、リアクタは加熱されたハウジング内に収容される。このシステムは、フローティングリングシールを用いずに設計されている。
【００７７】
図５に示す構成とは異なり、蠕動ポンプ７０は回路の別の場所に配置され得る。例えば、リアクタ１０の後ろ、つまりリアクタ１０の下流に配置することを考え得る。
【００７８】
更なる構成要素として、図５に示す構成は、好適には、流れ方向に見てリアクタ１０の手前に加熱装置をさらに備え得る。この加熱装置により、リアクタ１０に供給される培地が加熱される。
【００７９】
本発明のいくつかの有利な局面を以下に説明する。
【００８０】
中空ファイバとして、好適には、利用可能な交換面積が大きな（好適には０〜２ｍ２）、好適には可変調節可能な900,000MG迄の多孔度を有する、ポリスルフォンプラズマファイバ(polysulfone plasma fibers)を用い得る。上述のように、物質移動は、好適には、主に対流によって行われて、中空ファイバ膜を介した双方向交換が増大する。
【００８１】
細胞又は交換する物質の特性に応じて、親水性及び／又は疎水性の膜を中空ファイバに用い得る。
【００８２】
上述のように、供給ファイバを排出ファイバから分離し得る。その結果、ファイババンドルは、リアクタ内部にさまざまな様態で割り当てられ得る。一例として、供給ファイバ及び排出ファイバを中央に配置し得る。また、供給ファイバを中央に配置し、排出ファイバを外周領域に配置することも考え得る。したがって、細胞培養において向流を生じさせることができる。
【００８３】
好適には、上述の定常部分から回転部分への「チューブ給送原理(tube feeding principle)」を用いることにより、フローティングリングシールを用いなくて済む。
【００８４】
リアクタユニットは、殺菌した使い捨て部品であり得、無殺菌の回転ユニットから分離されている。殺菌した使い捨て部品は、好適には蒸気で殺菌され得る。
【００８５】
酸素添加は、好適には外部で行われ、酸素消費に応じてさまざまに調節可能である。したがって、酸素の供給は、好適には血漿又は栄養培地を介して行われる。しかし、図９に示す内部酸素添加も可能であり、本発明の範囲に含まれるものである。この実施形態において、リアクタユニット１２は、第１のチャンバを形成するハウジング２０を備えている。第１のチャンバ内に中空ファイバ３０が配置され、中空ファイバ３０を液体の培地が通過する。さらに、気体移動ファイバ１３０が設けられ、これにより、ハウジング２０の第１のチャンバ内に含まれる培地の酸素添加が行われる。原則的には、中空気体移動ファイバを用いて、気体状の物質の除去若しくは酸素以外の気体の供給及び／又は排出を行うことも考え得る。
【００８６】
したがって、本発明は、外部気体移動又は外部気体供給だけでなく、リアクタユニット内部での気体供給又は気体移動も含む。
【００８７】
細胞への栄養供給は、好適には血漿又は栄養培地を介して行われる。
【００８８】
本発明の更なる局面において、単に充填、追加及びサンプリングを行うことが可能である。このようにして、機能性の永久制御が達成される。さらに、補正又は調整を行うことが可能である。
【００８９】
図１０の上段に、同じリアクタ内の、直列に配置された複数のリアクタユニット１〜ｎを示す。矢印で示されるように、リアクタユニットは回転可能な状態で設けられている。その構成から得られる利点は以下の通りである。
【００９０】
・さまざまな種類の細胞を同じリアクタの異なるリアクタユニット内で培養する。
【００９１】
・さまざまな種類の細胞が同じ回路によって均一に供給される。
【００９２】
・中間代謝生成物を、リアクタユニット１内の細胞タイプ１からリアクタユニット２内の細胞タイプ２へと特定的に配送することができる。例えば、ヒトの肝臓細胞がリアクタユニット１に含まれ、ヒトの腎臓細胞がリアクタユニット２に含まれる。リアクタユニット１の回路に薬剤が追加された場合、リアクタユニット１内の肝臓細胞によって生成される代謝産物が、リアクタユニット２に含まれる腎臓細胞に直接供給され、それにより更なる代謝が特徴付けられ得る。
【００９３】
・どの代謝段階のどの時点においても物質の追加又は中間代謝生成物の排出が可能である。
【００９４】
・細胞条件を特徴付けるために、サンプルを細胞材料と共に細胞チャンバから何時でも排出することができる。
【００９５】
・長期に亘る実験においても、異なる種類の細胞に対する化学物質、薬物及び化粧用物質の影響を判定することができる。
【００９６】
図１０の中段に示す構成は、回転可能に設けられたリアクタユニットの並列構成である。これらのリアクタユニットにおいて、直列的な通過は行われず、互いに並列の関係になっている。この構成の利点は以下の通りである。
【００９７】
・さまざまな種類の細胞を同じリアクタの異なるリアクタユニット内で培養する。
【００９８】
・各々の独立したリアクタユニットに、化学組成、酸素含有量などの点で厳密に全く同じ栄養溶液が同一に供給される。
【００９９】
・例えば、同じ細胞のバッチ間の差異を特徴付けるのに適している。例えば、同じリアクタ内で３つのリアクタユニットが並列に接続される。リアクタユニット１がドナー１のヒト肝臓細胞を含み、リアクタユニット２がドナー２のヒト肝臓細胞を含み、リアクタユニット３がドナー３のヒト肝臓細胞を含む。並列構成で同一供給が行われるので、それぞれの細胞培養の進行を特徴付けることができる。細胞コンパートメントからの対応するサンプリングによって、各バッチの進行の様子を定性的且つ定量的に特徴付けることができる。例えばリアクタユニットに流入する前の栄養培地に薬剤が追加された場合で、且つ、リアクタユニットから排出された栄養溶液がそれ以上循環されないが、その栄養溶液内に、肝臓細胞のそれぞれのバッチから得られる薬剤から生成された代謝産物が検出された場合、このシステムにより、異なる細胞源（バッチ）の同じ細胞の代謝活量の個々の差異を定性的且つ定量的に判定できる。
【０１００】
図１０の下段において、逆向きの流れ及び横向きの流れを、それぞれ、同様に回転可能な状態で設けられたリアクタユニット１〜ｎの間に示す。この図からわかるように、リアクタユニットは２つの入口及び２つの出口を有し、第１のリアクタユニットの出口が第２のリアクタユニットの入口を形成し、第２のリアクタユニットの入口が第１のリアクタユニットの入口を形成するように互いに接続されている。このシステムはまた、更なるリアクタユニット間に続いている。
【０１０１】
図１０の下段に示す構成の利点は以下の通りである。
【０１０２】
・さまざまな種類の細胞を同じリアクタの異なるリアクタユニット内で培養する。
【０１０３】
・異なる細胞バッチ（細胞及び／又は細胞源／細胞バッチの種類について異なる）を有するリアクタユニットを配列することにより、代謝プロセスを、インビトロの条件下にてインビボでシミュレーションできる。
【０１０４】
・図１０の上段に示す構成と異なり、最後のリアクタユニットから排出された栄養溶液はリアクタユニット１へと再循環されず、上流のリアクタユニットに送られる。例えば、リアクタユニット１は皮膚細胞を含み、リアクタユニット２は肝臓細胞を含み、リアクタユニット３はウイルス細胞を含む。皮膚細胞に所定の化学薬品を与えると、リアクタユニット２において肝臓細胞により代謝産物が生成され、その代謝産物は腎臓物質によって代謝され得る。肝臓細胞のリアクタユニットへの再循環によって、肝臓細胞の活量に対する直接的な影響が判定され得る。
【０１０５】
原則的には、上記構成、つまり直列接続及び並列接続の組合せも可能である。そのような組合せの利点は以下の通りである。
【０１０６】
・細胞チャンバ及び異なる中間工程を組み合わせることにより、高度に革新的なアプリケーションを実現し得る。
【０１０７】
・例えば、栄養培地に薬剤を添加した後、この栄養培地が第１のリアクタユニット内の肝臓細胞培養上を通過し得、ここで複数の代謝産物が生成される。代謝産物の生成直後に、例えばクロマトグラフィー法の形態で代謝産物が分離される。その後、例えば並列構成において、異なる代謝産物が異なる細胞へと送られて、異なる細胞に対する異なる代謝産物の影響が特徴付けられる。
【０１０８】
・このことは、具体的な試験設定に応じて、図１０に示した３つの構成を用いた全ての可能な組合せが可能であることを意味する。
【０１０９】
図１０からわかるように、図示したリアクタユニットは１つのリアクタ内に配置される。原則的には、複数のリアクタを用いること、つまり全てのリアクタユニットを１つのリアクタ内に配置しないことも同様に考え得る。
【０１１０】
図２に示したシステムによって、リアクタユニットの統合的な温度調節を実施し得る。
【０１１１】
治療又は培養に関して、例えば以下に挙げる起源の細胞を用い得る：
一次細胞、幹細胞から分化した細胞、不死化した細胞 − それぞれ新鮮な状態で単離／培養され凍結保存されている。
【０１１２】
本発明の更なる局面において、微量〜１ｋｇ以上の量の細胞を培養し得る。
【０１１３】
対応する設計を用いると、本発明は以下の利点を提供する。
【０１１４】
・大きな交換表面及びさまざまに調節可能な多孔度を有するポリスルフォン中空ファイバの使用 − 不活性材料を用いた場合により良好な物質移動が得られる。
【０１１５】
・特に中間分子(medium-molecular)合成生成物及び高分子(higher-molecular)合成生成物について、低い拡散速度にて、対流による双方向の物質移動効率が明らかに向上する。
【０１１６】
・親水性及び／又は疎水性の膜を用いるので、物質移動の制御性／調整性が向上する。
【０１１７】
・供給ファイバが排出ファイバから分離され且つファイバの配列を自由に変更できるので、細胞の供給が向上し、細胞性能(cell performance)が向上する。
【０１１８】
・向流及び回転のおかげで、混合及び物質輸送がさらに向上する。
【０１１９】
・定常部分から回転部分への「チューブ給送原理」を用いることにより、フローティングリングシールを用いなくて済む − チューブの捻れが起こらず（臨床用途においてトラブルを起こすことなく施術できる）且つチューブが摩耗しない。
【０１２０】
・ヒトの体液を用いることができるので、市販の栄養溶液（例えばＲＰＭＩ）を用いずに済み、したがって、使用時に非生理的物質との接触が回避される。
【０１２１】
・殺菌した使い捨て部品と無殺菌の回転ユニットとが分離される − ユーザにとって取扱が簡単で安全性が高い。
【０１２２】
・使い捨て部品を蒸気で殺菌する − 毒性の分解生成物（ＥＴＯ）が発生せず、微生物汚染に関して可能な限り最も高い安全性がユーザに提供される。
【０１２３】
・肝臓細胞／膵臓細胞の酸素添加及び栄養供給は、血漿／培養培地を介して回転ユニットの内部又は外部にて行われる。外部酸素添加（回転部に回路が１つだけ含まれる）の場合、セルモジュールに追加の膜が設けられない − したがってユーザにより高い安全性が提供される。
【０１２４】
・充填、追加及びサンプリングが容易に可能である。充填方法のおかげで汚染が最小化され、したがってより高い安全性がユーザに提供される。
【０１２５】
・サンプリングが可能なので、細胞を永久に監視することが可能である − 機能性及び無害性（不稔性、ｐＨ、毒性代謝産物の形成など）に関してより高い安全性が提供される。
【０１２６】
・ヒト由来の凍結保存された細胞を用いるので、移植の利用可能性に依存しない。
【０１２７】
・システムは、即座に（組み立て、利用可能性、細胞材料）且つ安全に（不稔性、ユーザの使い易さ）動作する準備ができている。
【図面の簡単な説明】
【０１２８】
【図１】図１は、本発明のリアクタユニットの斜視図である。
【図２】図２は、ハウジングを備えた本発明のリアクタの斜視図である。
【図３】図３は、本発明のリアクタユニットの模式図である。
【図４】図４は、本発明の別の実施形態のリアクタユニットの模式図である。
【図５】図５は、本発明のリアクタを備えた物質移動システムの模式図である。
【図６ａ】図６ａは、異なる形状を有する従来技術のリアクタ及び本発明のリアクタユニットの模式図である。
【図６ｂ】図６ｂは、異なる形状を有する従来技術のリアクタ及び本発明のリアクタユニットの模式図である。
【図６ｃ】図６ｃは、異なる形状を有する従来技術のリアクタ及び本発明のリアクタユニットの模式図である。
【図７ａ】図７ａは、本発明のリアクタユニットを用いた場合の、尿素、タンパク質及び各種イオンの濃度曲線を時間軸上に示した図である。
【図７ｂ】図７ｂは、本発明のリアクタユニットを用いた場合の、尿素、タンパク質及び各種イオンの濃度曲線を時間軸上に示した図である。
【図８ａ】図８ａは、従来技術のリアクタユニットを用いた場合の、尿素、タンパク質及び各種イオンの濃度曲線を時間軸上に示した図である。
【図８ｂ】図８ｂは、従来技術のリアクタユニットを用いた場合の、尿素、タンパク質及び各種イオンの濃度曲線を時間軸上に示した図である。
【図９】図９は、液体培地が通過する第２のチャンバを形成する中空ファイバと第３のチャンバを形成する酸素添加用の中空気体移動ファイバとを備えた本発明のリアクタユニットの模式図である。
【図１０】図１０は、直列又は並列に接続された複数のリアクタユニットの異なる構成を示す模式図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１のチャンバ及び第２のチャンバを備え、前記第１のチャンバはハウジングの内部によって形成され、前記第２のチャンバは前記ハウジング内に配置された複数の中空ファイバの内部によって形成されたリアクタユニットであって、
前記中空ファイバは、前記第１のチャンバの断面領域において、前記第１のチャンバの少なくとも１つの領域におけるその密度が１０本／ｍｍ２を越えないように前記ハウジング内に配置されている
ことを特徴とするリアクタユニット。
【請求項２】
請求項１に記載のリアクタユニットにおいて、
前記第１のチャンバの断面領域において、前記第１のチャンバの少なくとも１つの領域における前記中空ファイバの密度が、０．２〜１０本／ｍｍ２の範囲であり、好適には０．５〜６本／ｍｍ２の範囲であり、特に好適には１〜４本／ｍｍ２の範囲である
ことを特徴とするリアクタユニット。
【請求項３】
請求項１又は２に記載のリアクタユニットにおいて、
前記第１のチャンバの断面領域における前記ファイバの密度は、前記ファイバの長手方向において変動する
ことを特徴とするリアクタユニット。
【請求項４】
請求項１又は２に記載のリアクタユニットにおいて、
前記第１のチャンバの断面領域における前記ファイバの密度は、前記ファイバの長手方向において一定である
ことを特徴とするリアクタユニット。
【請求項５】
前記請求項のいずれかに記載のリアクタユニットにおいて、
前記リアクタユニット内に１つ以上の化合物封止体が配置されており、前記化合物封止体内に、前記中空ファイバの一部、好適には末端領域が埋め込まれている
ことを特徴とするリアクタユニット。
【請求項６】
前記請求項のいずれかに記載のリアクタユニットにおいて、
前記リアクタユニット内に２つの化合物封止体が配置されており、前記化合物封止体内に、前記中空ファイバの一部、好適には末端領域が埋め込まれており、前記２つの化合物封止体の間を前記中空ファイバの別の部分が延びている
ことを特徴とするリアクタユニット。
【請求項７】
請求項６に記載のリアクタユニットにおいて、
前記中空ファイバは、前記化合物封止体の間を真っ直ぐに又は曲がって延びており、それにより、具体的には膨隆した形状又はスピンドル形の中空ファイババンドルが得られる
ことを特徴とするリアクタユニット。
【請求項８】
請求項６又は７に記載のリアクタユニットにおいて、
前記中空ファイバのいくつか又は全ての中空ファイバの前記化合物封止体の間に配置された部分の長さは、前記化合物封止体の対向する面の間の距離よりも少なくとも０．５％長い
ことを特徴とするリアクタユニット。
【請求項９】
請求項８に記載のリアクタユニットにおいて、
前記中空ファイバの前記化合物封止体の間に配置された部分の長さは、前記化合物封止体の対向する面の間の距離よりも少なくとも１％長く、好適には少なくとも３％長い
ことを特徴とするリアクタユニット。
【請求項１０】
前記請求項のいずれかに記載のリアクタユニットにおいて、
前記中空ファイバを取り囲む手段が、前記第１のチャンバの断面領域における前記ファイバの密度が前記手段を用いない場合の密度よりも高くなるように設けられている
ことを特徴とするリアクタユニット。
【請求項１１】
前記請求項のいずれかに記載のリアクタユニットにおいて、
前記リアクタユニットは第３のチャンバを備えており、前記第３のチャンバは、前記第１のチャンバ内に配置された１つ以上の中空気体移動ファイバの内部によって形成されている
ことを特徴とするリアクタユニット。
【請求項１２】
請求項１１に記載のリアクタユニットにおいて、
前記中空気体移動ファイバは、前記第２のチャンバを形成する前記中空ファイバよりも大きな外径及び／又は内径を有する
ことを特徴とするリアクタユニット。
【請求項１３】
請求項１１又は１２に記載のリアクタユニットにおいて、
前記中空気体移動ファイバは、膜を介した酸素の移動に適し且つ好適にはＰＴＦＥによって形成されるか又はＰＴＦＥを含むように設計されている
ことを特徴とするリアクタユニット。
【請求項１４】
第１のチャンバ及び第２のチャンバを備え、前記第１のチャンバはハウジングの内部によって形成され、前記第２のチャンバは前記ハウジング内に配置された複数の中空ファイバの内部によって形成されたリアクタユニットであって、
前記リアクタユニット内に２つの化合物封止体が配置されており、前記化合物封止体内に、前記中空ファイバの一部、好適には末端領域が埋め込まれており、前記２つの化合物封止体の間を前記中空ファイバの別の部分が延びており、前記中空ファイバのいくつか又は全ての中空ファイバの前記化合物封止体の間に配置された部分の長さは、前記化合物封止体の対向する面の間の距離よりも少なくとも０．５％長い
ことを特徴とするリアクタユニット。
【請求項１５】
請求項１４に記載のリアクタユニットにおいて、
前記リアクタユニットは、請求項１乃至１３のうちの１つの請求項の特徴部に応じて設計されている
ことを特徴とするリアクタユニット。
【請求項１６】
請求項１乃至１５のいずれかに記載のリアクタユニットにおいて、
前記中空ファイバは、前記中空ファイバ内を流れる培地が１つの方向又は少なくとも２つの異なる方向に導かれるように、前記ハウジング内に配置されている
ことを特徴とするリアクタユニット。
【請求項１７】
請求項１乃至１６のいずれかに記載のリアクタユニットにおいて、
前記中空ファイバは入口及び出口を有している
ことを特徴とするリアクタユニット。
【請求項１８】
請求項１７に記載のリアクタユニットにおいて、
前記中空ファイバの前記入口及び出口は、前記ハウジングの同じ側に配置されている
ことを特徴とするリアクタユニット。
【請求項１９】
請求項１乃至１８のいずれかに記載のリアクタユニットにおいて、
前記中空ファイバは、前記中空ファイバ内を流れる培地が略Ｕ字形の流路を有するように、前記ハウジング内に配置されている
ことを特徴とするリアクタユニット。
【請求項２０】
請求項１乃至１９のいずれかに記載のリアクタユニットにおいて、
前記中空ファイバは略Ｕ字形に設計されている
ことを特徴とするリアクタユニット。
【請求項２１】
請求項１乃至２０のいずれかに記載のリアクタユニットにおいて、
前記ハウジングは回転対称なデザイン、好適には円筒形のデザインを有している
ことを特徴とするリアクタユニット。
【請求項２２】
請求項１乃至２１のいずれかに記載のリアクタユニットにおいて、
前記中空ファイバは入口を有し、前記入口から前記中空ファイバの流れの方向が変化する領域に至るまで第１の方向に延びており、前記方向が変化する領域からは前記第１の方向と異なる第２の方向に延びており、前記第１の方向に延びている前記中空ファイバは半径方向内側を延びており、前記第２の方向に延びている前記中空ファイバは半径方向外側を延びている
ことを特徴とするリアクタユニット。
【請求項２３】
請求項１乃至２２のいずれかに記載のリアクタユニットにおいて、
前記ハウジングは、充填、排出又は前記第１のチャンバからのサンプリングのために少なくとも１つのポートを有している
ことを特徴とするリアクタユニット。
【請求項２４】
請求項１乃至２３のいずれかに記載のリアクタユニットにおいて、
前記中空ファイバの内径は、３００μｍ以下であり、好適には２００μｍ以下であり、特に好適には約１００μｍである
ことを特徴とするリアクタユニット。
【請求項２５】
請求項１乃至２４のいずれかに記載のリアクタユニットにおいて、
前記中空ファイバの膜の水力学的透過率(hydraulic permeability)は、少なくとも２００ｍｌ／ｍｍＨｇ×ｈ×ｍ２であり、好適には少なくとも５００ｍｌ／ｍｍＨｇ×ｈ×ｍ２である
ことを特徴とするリアクタユニット。
【請求項２６】
請求項１乃至２５のいずれかに記載のリアクタユニットにおいて、
前記中空ファイバを形成する膜のカットオフは、１０４〜１０７Ｄａの範囲であり、好適には１０５〜１０６Ｄａの範囲であり、特に好適には700,000〜900,000Ｄａの範囲である
ことを特徴とするリアクタユニット。
【請求項２７】
請求項１乃至２６のいずれかに記載のリアクタユニットにおいて、
前記リアクタユニットは、蒸気で殺菌し得る材料で形成されている
ことを特徴とするリアクタユニット。
【請求項２８】
請求項１乃至２７のいずれかに記載のリアクタユニットにおいて、
前記リアクタユニットは、使い捨てユニットとして設計されている
ことを特徴とするリアクタユニット。
【請求項２９】
請求項１乃至２８のいずれかに記載のリアクタユニットにおいて、
中空ファイバの端部を受け取る化合物封止体が設けられ、前記ハウジングがＰＰで形成され且つ／又は前記化合物封止体はポリウレタンで形成され且つ／又は前記中空ファイバはポリスルフォン、好適にはポリアリールエーテルスルフォン、特に好適にはＰＶＰで親水化されたポリスルフォンで形成されている
ことを特徴とするリアクタユニット。
【請求項３０】
請求項１乃至２９のいずれかに記載のリアクタユニットを１つ以上有するリアクタであって、
前記リアクタユニットは回転可能な状態で設けられている
ことを特徴とするリアクタ。
【請求項３１】
請求項３０に記載のリアクタであって、
前記リアクタは、請求項１乃至２９のいずれかに記載のリアクタユニットを複数含んでいる
ことを特徴とするリアクタ。
【請求項３２】
請求項３１に記載のリアクタであって、
前記複数のリアクタユニットは直列又は並列に配置されている
ことを特徴とするリアクタ。
【請求項３３】
請求項３２に記載のリアクタであって、
前記複数のリアクタユニットは、２つの隣接するリアクタ間の物質移動が１つの方向又は同時に２つの方向のみに可能となるように、直列に配置されている
ことを特徴とするリアクタ。
【請求項３４】
請求項３０乃至３３のいずれかに記載のリアクタであって、
前記リアクタユニットがフローティングリングシールを用いずに設計されている
ことを特徴とするリアクタ。
【請求項３５】
請求項１乃至２９のいずれかに記載のリアクタユニット又は請求項３０乃至３４のいずれかに記載のリアクタを用いて、１つ以上の中空ファイバにより物質移動を行う方法であって、
前記中空ファイバの内部によって形成された第２のチャンバ内の圧力及び前記ハウジングによって形成された第１のチャンバ内の圧力は、前記中空ファイバを通る物質移動が少なくとも部分的に対流によって実現されるように調節される
ことを特徴とする方法。
【請求項３６】
請求項３５に記載の方法であって、
前記第１のチャンバと前記第２のチャンバとの圧力比は、前記中空ファイバのある部分おいて、前記中空ファイバに含まれる培地から前記ハウジングに含まれる培地内へと対流物質移動が起こり、前記中空ファイバの別の部分において、前記ハウジング内に受け取られた培地から前記中空ファイバに含まれる培地内へと対流物質移動が起こるように選択される
ことを特徴とする方法。
【請求項３７】
請求項１乃至２９のいずれかに記載のリアクタユニット又は請求項３０乃至３４のいずれかに記載のリアクタを備えたシステムであって、
前記リアクタユニットに接続されたレザバであって、前記レザバから前記中空ファイバによって形成された前記リアクタユニットの前記第２のチャンバ内に培地を導入するか又は前記第２のチャンバから培地を排出できるように前記リアクタユニットに接続されたレザバと、
前記培地を給送する給送ポンプと、
給送される前記培地に酸素を含ませる酸素添加器と
を備えたことを特徴とするシステム。
【請求項３８】
請求項３７に記載のシステムであって、
前記酸素添加器は、前記培地の流れる方向において、前記リアクタ又は前記リアクタユニットの上流に設けられている
ことを特徴とするシステム。
【請求項３９】
請求項３７又は３８に記載のシステムであって、
前記培地を加熱する加熱手段が、流れの方向において、前記リアクタの上流に設けられている
ことを特徴とするシステム。
【請求項４０】
請求項３７乃至３９のいずれかに記載のシステムであって、
前記給送ポンプは蠕動ポンプである
ことを特徴とするシステム。
【請求項１】
第１のチャンバ及び第２のチャンバを備え、前記第１のチャンバはハウジングの内部によって形成され、前記第２のチャンバは前記ハウジング内に配置された複数の中空ファイバの内部によって形成されたリアクタユニットであって、
前記中空ファイバは、前記第１のチャンバの断面領域において、前記第１のチャンバの少なくとも１つの領域におけるその密度が１０本／ｍｍ２を越えないように前記ハウジング内に配置されている
ことを特徴とするリアクタユニット。
【請求項２】
請求項１に記載のリアクタユニットにおいて、
前記第１のチャンバの断面領域において、前記第１のチャンバの少なくとも１つの領域における前記中空ファイバの密度が、０．２〜１０本／ｍｍ２の範囲であり、好適には０．５〜６本／ｍｍ２の範囲であり、特に好適には１〜４本／ｍｍ２の範囲である
ことを特徴とするリアクタユニット。
【請求項３】
請求項１又は２に記載のリアクタユニットにおいて、
前記第１のチャンバの断面領域における前記ファイバの密度は、前記ファイバの長手方向において変動する
ことを特徴とするリアクタユニット。
【請求項４】
請求項１又は２に記載のリアクタユニットにおいて、
前記第１のチャンバの断面領域における前記ファイバの密度は、前記ファイバの長手方向において一定である
ことを特徴とするリアクタユニット。
【請求項５】
前記請求項のいずれかに記載のリアクタユニットにおいて、
前記リアクタユニット内に１つ以上の化合物封止体が配置されており、前記化合物封止体内に、前記中空ファイバの一部、好適には末端領域が埋め込まれている
ことを特徴とするリアクタユニット。
【請求項６】
前記請求項のいずれかに記載のリアクタユニットにおいて、
前記リアクタユニット内に２つの化合物封止体が配置されており、前記化合物封止体内に、前記中空ファイバの一部、好適には末端領域が埋め込まれており、前記２つの化合物封止体の間を前記中空ファイバの別の部分が延びている
ことを特徴とするリアクタユニット。
【請求項７】
請求項６に記載のリアクタユニットにおいて、
前記中空ファイバは、前記化合物封止体の間を真っ直ぐに又は曲がって延びており、それにより、具体的には膨隆した形状又はスピンドル形の中空ファイババンドルが得られる
ことを特徴とするリアクタユニット。
【請求項８】
請求項６又は７に記載のリアクタユニットにおいて、
前記中空ファイバのいくつか又は全ての中空ファイバの前記化合物封止体の間に配置された部分の長さは、前記化合物封止体の対向する面の間の距離よりも少なくとも０．５％長い
ことを特徴とするリアクタユニット。
【請求項９】
請求項８に記載のリアクタユニットにおいて、
前記中空ファイバの前記化合物封止体の間に配置された部分の長さは、前記化合物封止体の対向する面の間の距離よりも少なくとも１％長く、好適には少なくとも３％長い
ことを特徴とするリアクタユニット。
【請求項１０】
前記請求項のいずれかに記載のリアクタユニットにおいて、
前記中空ファイバを取り囲む手段が、前記第１のチャンバの断面領域における前記ファイバの密度が前記手段を用いない場合の密度よりも高くなるように設けられている
ことを特徴とするリアクタユニット。
【請求項１１】
前記請求項のいずれかに記載のリアクタユニットにおいて、
前記リアクタユニットは第３のチャンバを備えており、前記第３のチャンバは、前記第１のチャンバ内に配置された１つ以上の中空気体移動ファイバの内部によって形成されている
ことを特徴とするリアクタユニット。
【請求項１２】
請求項１１に記載のリアクタユニットにおいて、
前記中空気体移動ファイバは、前記第２のチャンバを形成する前記中空ファイバよりも大きな外径及び／又は内径を有する
ことを特徴とするリアクタユニット。
【請求項１３】
請求項１１又は１２に記載のリアクタユニットにおいて、
前記中空気体移動ファイバは、膜を介した酸素の移動に適し且つ好適にはＰＴＦＥによって形成されるか又はＰＴＦＥを含むように設計されている
ことを特徴とするリアクタユニット。
【請求項１４】
第１のチャンバ及び第２のチャンバを備え、前記第１のチャンバはハウジングの内部によって形成され、前記第２のチャンバは前記ハウジング内に配置された複数の中空ファイバの内部によって形成されたリアクタユニットであって、
前記リアクタユニット内に２つの化合物封止体が配置されており、前記化合物封止体内に、前記中空ファイバの一部、好適には末端領域が埋め込まれており、前記２つの化合物封止体の間を前記中空ファイバの別の部分が延びており、前記中空ファイバのいくつか又は全ての中空ファイバの前記化合物封止体の間に配置された部分の長さは、前記化合物封止体の対向する面の間の距離よりも少なくとも０．５％長い
ことを特徴とするリアクタユニット。
【請求項１５】
請求項１４に記載のリアクタユニットにおいて、
前記リアクタユニットは、請求項１乃至１３のうちの１つの請求項の特徴部に応じて設計されている
ことを特徴とするリアクタユニット。
【請求項１６】
請求項１乃至１５のいずれかに記載のリアクタユニットにおいて、
前記中空ファイバは、前記中空ファイバ内を流れる培地が１つの方向又は少なくとも２つの異なる方向に導かれるように、前記ハウジング内に配置されている
ことを特徴とするリアクタユニット。
【請求項１７】
請求項１乃至１６のいずれかに記載のリアクタユニットにおいて、
前記中空ファイバは入口及び出口を有している
ことを特徴とするリアクタユニット。
【請求項１８】
請求項１７に記載のリアクタユニットにおいて、
前記中空ファイバの前記入口及び出口は、前記ハウジングの同じ側に配置されている
ことを特徴とするリアクタユニット。
【請求項１９】
請求項１乃至１８のいずれかに記載のリアクタユニットにおいて、
前記中空ファイバは、前記中空ファイバ内を流れる培地が略Ｕ字形の流路を有するように、前記ハウジング内に配置されている
ことを特徴とするリアクタユニット。
【請求項２０】
請求項１乃至１９のいずれかに記載のリアクタユニットにおいて、
前記中空ファイバは略Ｕ字形に設計されている
ことを特徴とするリアクタユニット。
【請求項２１】
請求項１乃至２０のいずれかに記載のリアクタユニットにおいて、
前記ハウジングは回転対称なデザイン、好適には円筒形のデザインを有している
ことを特徴とするリアクタユニット。
【請求項２２】
請求項１乃至２１のいずれかに記載のリアクタユニットにおいて、
前記中空ファイバは入口を有し、前記入口から前記中空ファイバの流れの方向が変化する領域に至るまで第１の方向に延びており、前記方向が変化する領域からは前記第１の方向と異なる第２の方向に延びており、前記第１の方向に延びている前記中空ファイバは半径方向内側を延びており、前記第２の方向に延びている前記中空ファイバは半径方向外側を延びている
ことを特徴とするリアクタユニット。
【請求項２３】
請求項１乃至２２のいずれかに記載のリアクタユニットにおいて、
前記ハウジングは、充填、排出又は前記第１のチャンバからのサンプリングのために少なくとも１つのポートを有している
ことを特徴とするリアクタユニット。
【請求項２４】
請求項１乃至２３のいずれかに記載のリアクタユニットにおいて、
前記中空ファイバの内径は、３００μｍ以下であり、好適には２００μｍ以下であり、特に好適には約１００μｍである
ことを特徴とするリアクタユニット。
【請求項２５】
請求項１乃至２４のいずれかに記載のリアクタユニットにおいて、
前記中空ファイバの膜の水力学的透過率(hydraulic permeability)は、少なくとも２００ｍｌ／ｍｍＨｇ×ｈ×ｍ２であり、好適には少なくとも５００ｍｌ／ｍｍＨｇ×ｈ×ｍ２である
ことを特徴とするリアクタユニット。
【請求項２６】
請求項１乃至２５のいずれかに記載のリアクタユニットにおいて、
前記中空ファイバを形成する膜のカットオフは、１０４〜１０７Ｄａの範囲であり、好適には１０５〜１０６Ｄａの範囲であり、特に好適には700,000〜900,000Ｄａの範囲である
ことを特徴とするリアクタユニット。
【請求項２７】
請求項１乃至２６のいずれかに記載のリアクタユニットにおいて、
前記リアクタユニットは、蒸気で殺菌し得る材料で形成されている
ことを特徴とするリアクタユニット。
【請求項２８】
請求項１乃至２７のいずれかに記載のリアクタユニットにおいて、
前記リアクタユニットは、使い捨てユニットとして設計されている
ことを特徴とするリアクタユニット。
【請求項２９】
請求項１乃至２８のいずれかに記載のリアクタユニットにおいて、
中空ファイバの端部を受け取る化合物封止体が設けられ、前記ハウジングがＰＰで形成され且つ／又は前記化合物封止体はポリウレタンで形成され且つ／又は前記中空ファイバはポリスルフォン、好適にはポリアリールエーテルスルフォン、特に好適にはＰＶＰで親水化されたポリスルフォンで形成されている
ことを特徴とするリアクタユニット。
【請求項３０】
請求項１乃至２９のいずれかに記載のリアクタユニットを１つ以上有するリアクタであって、
前記リアクタユニットは回転可能な状態で設けられている
ことを特徴とするリアクタ。
【請求項３１】
請求項３０に記載のリアクタであって、
前記リアクタは、請求項１乃至２９のいずれかに記載のリアクタユニットを複数含んでいる
ことを特徴とするリアクタ。
【請求項３２】
請求項３１に記載のリアクタであって、
前記複数のリアクタユニットは直列又は並列に配置されている
ことを特徴とするリアクタ。
【請求項３３】
請求項３２に記載のリアクタであって、
前記複数のリアクタユニットは、２つの隣接するリアクタ間の物質移動が１つの方向又は同時に２つの方向のみに可能となるように、直列に配置されている
ことを特徴とするリアクタ。
【請求項３４】
請求項３０乃至３３のいずれかに記載のリアクタであって、
前記リアクタユニットがフローティングリングシールを用いずに設計されている
ことを特徴とするリアクタ。
【請求項３５】
請求項１乃至２９のいずれかに記載のリアクタユニット又は請求項３０乃至３４のいずれかに記載のリアクタを用いて、１つ以上の中空ファイバにより物質移動を行う方法であって、
前記中空ファイバの内部によって形成された第２のチャンバ内の圧力及び前記ハウジングによって形成された第１のチャンバ内の圧力は、前記中空ファイバを通る物質移動が少なくとも部分的に対流によって実現されるように調節される
ことを特徴とする方法。
【請求項３６】
請求項３５に記載の方法であって、
前記第１のチャンバと前記第２のチャンバとの圧力比は、前記中空ファイバのある部分おいて、前記中空ファイバに含まれる培地から前記ハウジングに含まれる培地内へと対流物質移動が起こり、前記中空ファイバの別の部分において、前記ハウジング内に受け取られた培地から前記中空ファイバに含まれる培地内へと対流物質移動が起こるように選択される
ことを特徴とする方法。
【請求項３７】
請求項１乃至２９のいずれかに記載のリアクタユニット又は請求項３０乃至３４のいずれかに記載のリアクタを備えたシステムであって、
前記リアクタユニットに接続されたレザバであって、前記レザバから前記中空ファイバによって形成された前記リアクタユニットの前記第２のチャンバ内に培地を導入するか又は前記第２のチャンバから培地を排出できるように前記リアクタユニットに接続されたレザバと、
前記培地を給送する給送ポンプと、
給送される前記培地に酸素を含ませる酸素添加器と
を備えたことを特徴とするシステム。
【請求項３８】
請求項３７に記載のシステムであって、
前記酸素添加器は、前記培地の流れる方向において、前記リアクタ又は前記リアクタユニットの上流に設けられている
ことを特徴とするシステム。
【請求項３９】
請求項３７又は３８に記載のシステムであって、
前記培地を加熱する加熱手段が、流れの方向において、前記リアクタの上流に設けられている
ことを特徴とするシステム。
【請求項４０】
請求項３７乃至３９のいずれかに記載のシステムであって、
前記給送ポンプは蠕動ポンプである
ことを特徴とするシステム。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６ａ】
【図６ｂ】
【図６ｃ】
【図７ａ】
【図７ｂ】
【図８ａ】
【図８ｂ】
【図９】
【図１０】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６ａ】
【図６ｂ】
【図６ｃ】
【図７ａ】
【図７ｂ】
【図８ａ】
【図８ｂ】
【図９】
【図１０】
【公表番号】特表２００８−５２４９９７（Ｐ２００８−５２４９９７Ａ）
【公表日】平成２０年７月１７日（２００８．７．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５４７３７３（Ｐ２００７−５４７３７３）
【出願日】平成１７年１２月２２日（２００５．１２．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０１３９０６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０６９７３７
【国際公開日】平成１８年７月６日（２００６．７．６）
【出願人】（５９９１１７１５２）フレゼニウス メディカル ケアー ドイチュラント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (50)
【氏名又は名称原語表記】Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃａｒｅ Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ ＧｍｂＨ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年７月１７日（２００８．７．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１２月２２日（２００５．１２．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０１３９０６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０６９７３７
【国際公開日】平成１８年７月６日（２００６．７．６）
【出願人】（５９９１１７１５２）フレゼニウス メディカル ケアー ドイチュラント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (50)
【氏名又は名称原語表記】Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃａｒｅ Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ ＧｍｂＨ
【Ｆターム（参考）】
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