リバロキサバンとマロン酸の新規共結晶化合物
本発明は、５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド（リバロキサバン）とマロン酸の新規共結晶化合物、その製造方法、それを含む医薬および闘病におけるその使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド（リバロキサバン）とマロン酸の新規の共結晶化合物、その製造方法、この化合物を含む医薬および疾患の制御のためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
化合物５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）−フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）−２−チオフェンカルボキサミド（リバロキサバン）は、ＷＯ０１／４７９１９から知られており、式（Ｉ）：
【化１】
に相当する。
【０００３】
式（Ｉ）の化合物は、血液凝固因子Ｘａの低分子量の経口阻害剤であり、様々な血栓塞栓性障害（ＷＯ０１／４７９１９を参照、その開示を出典明示により本明細書の一部とする）、特に心筋梗塞、狭心症（不安定狭心症を含む）、血管形成術または大動脈冠動脈バイパス術後の再閉塞および再狭窄、脳卒中、一過性虚血発作、末梢動脈閉塞性疾患、肺塞栓症または深部静脈血栓症の予防、二次予防および／または処置に使用できる。
【０００４】
式（Ｉ）の化合物は、ＷＯ０１／４７９１９に記載の通りに製造できる。ここで、式（Ｉ）の化合物は、以後変態Ｉと称する結晶変態で得られる。変態Ｉは、２３０℃の融点および特徴的なＸ線回折図、ＩＲスペクトル、ラマンスペクトル、ＦＩＲスペクトル、ＮＩＲスペクトルおよび１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する（表１−７、図１−７）。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、式（ＩＩ）
【化２】
の化合物リバロキサバン／マロン酸共結晶を提供する。
【０００６】
驚くべきことに、式（ＩＩ）のリバロキサバン／マロン酸共結晶は、変態Ｉの式（Ｉ）の化合物のものよりも２.５倍高い溶解性を有する。
【０００７】
式（ＩＩ）のリバロキサバン／マロン酸共結晶としての化合物の本発明に従う使用により、既知の変態Ｉの式（Ｉ）の化合物と比較して、２.５倍高い溶解性が達成されることが保証される。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】ＤＳＣ（実線）およびＴＧＡ（破線）サーモグラムＡ）リバロキサバン／マロン酸共結晶Ｂ）リバロキサバン変態ＩＣ）マロン酸
【図２】リバロキサバン／マロン酸共結晶、リバロキサバン変態Ｉおよびマロン酸のＸ線回折図（上から下へ）
【図３】リバロキサバン／マロン酸共結晶、リバロキサバン変態Ｉおよびマロン酸のＩＲスペクトル（上から下へ）
【図４】リバロキサバン／マロン酸共結晶、リバロキサバン変態Ｉおよびマロン酸のラマンスペクトル（上から下へ）
【図５】リバロキサバン／マロン酸共結晶、リバロキサバン変態Ｉおよびマロン酸のＦＩＲスペクトル（上から下へ）
【図６】リバロキサバン／マロン酸共結晶、リバロキサバン変態Ｉおよびマロン酸のＮＩＲスペクトル（上から下へ）
【図７】リバロキサバン／マロン酸共結晶、リバロキサバン変態Ｉおよびマロン酸の１３Ｃ−ＭＡＳ ＮＭＲスペクトル（上から下へ）
【発明を実施するための形態】
【０００９】
共結晶：共結晶は、２種の異なる成分からなる混合結晶であり（A. I. Kitaigorodskii, Mixed crystals, Springer-Verlag, New York, 1984)、それは、室温で固体である（C. B Aakeroey, D. J. Salmon, Building cocrystals with molecular sense and supramolecular sensibility, Cryst. Eng. Comm. 7 (2005) 439-448）。
【００１０】
変態Ｉの式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩＩ）のマロン酸と比較して、式（ＩＩ）のリバロキサバン／マロン酸共結晶は、明確に区別できるＸ線回折図、ＩＲスペクトル、ＮＩＲスペクトル、ＦＩＲスペクトル、ラマンスペクトルおよび１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する（図２−７）。式（ＩＩ）の化合物は、１６０℃で融解し、約１１５℃で転移し、従って、変態Ｉの式（Ｉ）の化合物（融点２３０℃）および式（ＩＩＩ）のマロン酸（融点約１３５℃および転移点約８５−１１０℃）と明確に区別できる。変態Ｉの式（Ｉ）の化合物と対照的に、式（ＩＩ）の化合物は、質量損失１４％である。
【００１１】
マロン酸、式（ＩＩＩ）の化合物
【化３】
【００１２】
単結晶構造分析により、リバロキサバン／マロン酸共結晶がモル比２：１で存在することが確認される（表８）。
【００１３】
本発明は、さらに、Ｘ線回折図において２−シータ角１５.８の反射を有する式（ＩＩ）の化合物リバロキサバン／マロン酸共結晶を提供する。
本発明は、さらに、ラマンスペクトルにおいて１６１７ｃｍ−１のピークを有する式（ＩＩ）の化合物リバロキサバン／マロン酸共結晶を提供する。
【００１４】
医薬製剤において、本発明による式（ＩＩ）の化合物は、高純度で使用される。安定性の理由で、医薬製剤は、主に式（ＩＩ）の化合物を含み、高い割合の他の形態、例えば、式（ＩＩ）の化合物の他の変態または溶媒和物を含まない。好ましくは、医薬は、存在する式（ＩＩ）の化合物の総量を基準として、９０重量パーセントより多い、特に好ましくは９５重量パーセントより多い式（ＩＩ）の化合物の化合物を含む。
【００１５】
本発明は、さらに、障害、好ましくは血栓塞栓性障害および／または血栓塞栓性合併症の処置および／または予防のための、式（ＩＩ）の化合物の使用を提供する。
【００１６】
本発明の意味において、「血栓塞栓性障害」には、特に、ＳＴ上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）または非ＳＴ上昇型心筋梗塞（非ＳＴＥＭＩ）、安定狭心症、不安定狭心症、血管形成術または大動脈冠動脈バイパス術などの冠動脈介入後の再閉塞および再狭窄、末梢動脈閉塞疾患、肺栓塞症、深部静脈血栓および腎静脈血栓、一過性虚血発作および血栓性および血栓塞栓性脳卒中などの障害が含まれる。
【００１７】
従って、本発明による化合物は、例えば心房細動などの急性、間欠性または持続性心不整脈を有する患者、および電気的除細動を受けている者、さらに、心臓弁疾患または人工心臓弁を有する患者の場合において、心原性血栓塞栓症、例えば、脳虚血、卒中および全身性血栓塞栓症、並びに、虚血の予防および処置にも適する。加えて、本発明による化合物は、汎発性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）の処置に適する。
【００１８】
血栓塞栓性合併症は、さらに、微小血管障害性溶血性貧血、血液透析などの体外血液循環、および心臓代用弁において起こる。
【００１９】
さらに、本発明による化合物は、アテローム硬化性血管疾患および炎症性疾患、例えば運動器のリウマチ性疾患の予防および／または処置にも、それに加えて、アルツハイマー病の予防および／または処置にも適する。さらに、本発明による化合物は、腫瘍成長および転移形成の阻害、微小血管障害、加齢に伴う黄斑変性症、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症および他の微小血管の疾患、および、例えば、腫瘍患者における、特に大きい外科的介入または化学もしくは放射線治療を受けている者における、静脈血栓塞栓症などの血栓塞栓性合併症の予防および処置にも用いることができる。
【００２０】
本発明による化合物は、さらに、エクスビボの凝血の防止に、例えば、血液および血漿製品の保存に、カテーテルおよび他の医療器具および装置の清浄化／予処理に、インビボまたはエクスビボで用いられる医療器具および装置の人工的表面の被覆に、または、Ｘａ因子を含有する生物学的サンプルにおいて、用いることができる。
【００２１】
本発明は、さらに、疾患、特に上述の疾患の処置および／または予防のための、本発明による化合物の使用を提供する。
【００２２】
本発明は、さらに、疾患、特に上述の疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するための、本発明による化合物の使用を提供する。
【００２３】
本発明は、さらに、抗凝血量の本発明による化合物を使用する、疾患、特に上述の疾患の処置および／または予防方法を提供する。
【００２４】
本発明は、さらに、抗凝血量の本発明による化合物を添加することを特徴とする、インビトロの、特に、保存血液またはＸａ因子を含む生物学的サンプルにおける、血液凝固の防止方法を提供する。
【００２５】
本発明は、さらに、特に上述の疾患の処置および／または予防のための、本発明による化合物および１種またはそれ以上のさらなる活性化合物を含む医薬を提供する。例として、そして好ましく言及し得る、適する組合せの活性化合物は、以下のものである：
・脂質低下剤、特にＨＭＧ−ＣｏＡ（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａ）リダクターゼ阻害剤；
・冠血管治療剤／血管拡張剤、特にＡＣＥ（アンジオテンシン変換酵素）阻害剤；ＡＩＩ（アンジオテンシンＩＩ）受容体アンタゴニスト；β−アドレナリン受容体アンタゴニスト；アルファ−１−アドレナリン受容体アンタゴニスト；利尿剤；カルシウムチャネル遮断剤；環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の増加をもたらす物質、例えば、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤；
・プラスミノーゲン活性化剤（血栓溶解剤／線維素溶解剤）および血栓溶解／線維素溶解を高める化合物、例えば、プラスミノーゲン活性化因子阻害因子の阻害剤（ＰＡＩ阻害剤）またはトロンビン活性型繊維素溶解阻害因子の阻害剤（ＴＡＦＩ阻害剤）；
・抗凝血活性を有する物質（抗凝血剤）；
・血小板凝集を阻害する物質（血小板凝集阻害剤、栓球凝集阻害剤）；
・および、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト（糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト）。
【００２６】
本発明は、さらに、本発明による化合物を、通常１種またはそれ以上の不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と共に含む医薬、および上述の目的でのそれらの使用を提供する。
【００２７】
本発明による化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的で、それは、適する方法で、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、耳に、またはインプラントもしくはステントとして、投与できる。
これらの投与経路のために、本発明による化合物を適する投与形で投与できる。
【００２８】
経口投与のために、先行技術に準じて機能し、本発明による化合物を迅速に、かつ／または、改変された形態で放出し、式（ＩＩ）の化合物を含有する投与形、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、腸溶性被覆、または、遅れて溶解するか、もしくは不溶であり、本発明による化合物の放出を制御する被覆を有するもの）、口腔中で迅速に崩壊する錠剤、および／または、フィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、懸濁剤またはエアゾール剤が適する。
【００２９】
非経腸投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内に）、または吸収を介して（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、行うことができる。非経腸投与のために、適する投与形は、とりわけ、懸濁剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤の形態の注射および点滴用製剤である。
【００３０】
他の投与経路のために、例えば、吸入用医薬形態（とりわけ、粉末吸入器、噴霧器）、舌、舌下または頬側投与用の錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤（dusting powder）、インプラントまたはステントが適する。
好ましいのは、経口または非経腸投与、特に経口投与である。
【００３１】
本発明による化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と混合することにより、それ自体既知の方法で行うことができる。これらの補助剤には、とりわけ、媒体（例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸など）、着色料（例えば無機色素、例えば酸化鉄など）および香味および／または臭気の矯正剤が含まれる。
【００３２】
一般に、非経腸投与の場合で約０.００１ないし１ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし０.５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を達成するために有利であると明らかになった。経口投与の場合、投与量は、約０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし２０ｍｇ／体重ｋｇ、ことさら特に好ましくは０.１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇである。
【００３３】
それにも拘わらず、場合により、体重、投与経路、活性化合物に対する個体の応答、製剤のタイプおよび投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なく投与しても十分な場合があり、一方、上述の上限を超えなければならない場合もある。比較的大量に投与する場合、これらを１日に亘る複数の個別投与に分割するのが望ましいことがある。
【００３４】
本発明は、さらに、活性化合物の変態Ｉの式（Ｉ）のリバロキサバンおよび反応剤（reagent）の式（ＩＩＩ）のマロン酸を、不活性溶媒中、５０℃ないし９０℃の温度で溶解し、溶媒を蒸発させることによる、式（ＩＩ）の化合物リバロキサバン／マロン酸共結晶の製造方法を提供する。
【００３５】
本発明は、さらに、活性化合物の変態Ｉの式（Ｉ）のリバロキサバンおよび反応剤の式（ＩＩＩ）のマロン酸を、不活性溶媒中、１：１のモル比で、５０℃ないし９０℃の温度で溶解することによる、式（ＩＩ）の化合物リバロキサバン／マロン酸共結晶の製造方法を提供する。溶媒は、好ましくは２０℃ないし２５℃で蒸発させる。これにより、式（ＩＩ）の化合物リバロキサバン／マロン酸共結晶を得る。
【００３６】
本発明は、さらに、活性化合物の変態Ｉの式（Ｉ）のリバロキサバンを、不活性溶媒中、撹拌および加熱しながら、好ましくは５０℃ないし９０℃で溶解し、１.５当量の式（ＩＩＩ）のマロン酸を熱い溶液に添加することによる、式（ＩＩ）の化合物リバロキサバン／マロン酸共結晶の製造方法を提供する。溶液の体積を、好ましくは５０℃ないし９０℃で、約半分に減らし、溶液を別の容器に移し、容器を閉じる。溶液を２０℃ないし２５℃の温度で４時間冷却する。形成される結晶を単離し、乾燥させる。これにより、式（ＩＩ）の化合物リバロキサバン／マロン酸共結晶を得る。
【００３７】
本発明は、さらに、活性化合物の変態Ｉの式（Ｉ）のリバロキサバンおよび反応剤の式（ＩＩＩ）のマロン酸を、不活性溶媒中、１：１のモル比で、５０℃ないし９０℃の温度で溶解することによる、式（ＩＩ）の化合物リバロキサバン／マロン酸共結晶の製造方法を提供する。体積を、好ましくは５０℃ないし９０℃で、約半分に減らす。熱い溶液に式（ＩＩ）の化合物リバロキサバン／マロン酸共結晶の結晶を播く。熱い溶液を約１５分間、好ましくは２０℃ないし２５℃で冷却する。沈殿を単離し、乾燥させる。これにより、式（ＩＩ）の化合物リバロキサバン／マロン酸共結晶を得る。
【００３８】
本発明は、さらに、反応剤の式（ＩＩＩ）のマロン酸の不活性溶媒中の飽和溶液を製造し、その溶液に、好ましくは５０℃ないし９０℃で、活性化合物の変態Ｉの式（Ｉ）のリバロキサバンを溶解することによる、式（ＩＩ）の化合物リバロキサバン／マロン酸共結晶の製造方法を提供する。溶液をゆっくりと、好ましくは２０℃ないし２５℃で冷却する。約２時間後、沈殿を吸引濾過し、乾燥させる。これにより、式（ＩＩ）の化合物リバロキサバン／マロン酸共結晶を得る。
【００３９】
本発明は、さらに、活性化合物の変態Ｉの式（Ｉ）のリバロキサバンおよび反応剤の式（ＩＩＩ）のマロン酸を不活性溶媒に２０℃ないし２５℃の温度で懸濁し、沈殿を単離することによる、式（ＩＩ）の化合物リバロキサバン／マロン酸共結晶の製造方法を提供する。
【００４０】
本発明は、さらに、不活性溶媒中の反応剤の式（ＩＩＩ）のマロン酸の溶液を製造し、その溶液に、好ましくは２０℃ないし２５℃で、活性化合物の変態Ｉの式（Ｉ）のリバロキサバンを懸濁することによる、式（ＩＩ）の化合物リバロキサバン／マロン酸共結晶の製造方法を提供する。懸濁液を密閉容器中で少なくとも４８時間、好ましくは２０℃ないし２５℃で撹拌する。沈殿を単離し、乾燥させる。これにより、式（ＩＩ）の化合物リバロキサバン／マロン酸共結晶を得る。
【００４１】
適する不活性溶媒は、例えば、エタノール、２−プロパノールまたは２,２,２−トリフルオロエタノールなどの低級アルコール類、または、例えばアセトンなどのケトン類、または、例えばアセトニトリルなどの他の溶媒である。好ましいのは、２,２,２−トリフルオロエタノールまたはアセトンである。
【００４２】
式（ＩＩ）の化合物リバロキサバン／マロン酸共結晶は、好ましくは、式（ＩＩＩ）のマロン酸および活性化合物の変態Ｉの式（Ｉ）のリバロキサバンを、１：１のモル比で、２,２,２−トリフルオロエタノール中に、好ましくは５０℃ないし９０℃で溶解することにより製造する。溶液の体積を約半分に減らす。熱い溶液に式（ＩＩ）のリバロキサバン／マロン酸共結晶の結晶を播くことにより得られる沈殿を単離し、乾燥させる。これにより、式（ＩＩ）の化合物リバロキサバン／マロン酸共結晶を得る。
【００４３】
下記の試験および実施例における百分率は、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および述べられる濃度は、各場合で体積に基づく。
【実施例】
【００４４】
例示的実施態様
Perkin-Elmer の DSC または Pyris-1 示差走査熱量計および Pyris-1 熱重量分析計を使用して、サーモグラムを得た。Stoe 透過型回折装置でＸ線回折図を記録した。Brukerの DMX 300 核磁気共鳴分光計で１３Ｃ ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを得た。ＩＲ、ＦＩＲ、ＮＩＲおよびラマンスペクトルは、Bruker のフーリエ分光計 Tensor 27/Miracle ATR (IR)、IFS 66v (FIR)、Vector 22/N (NIR) および RFS 100 (ラマン) を使用して記録した。
【００４５】
実施例１：変態Ｉの式（Ｉ）のリバロキサバン
表題化合物の変態Ｉの製造は、ＷＯ０１／４７９１９に記載されている。
【００４６】
実施例２：リバロキサバン／マロン酸共結晶の製造
実施例２.１
変態Ｉの式（Ｉ）のリバロキサバン２７ｍｇを、２,２,２−トリフルオロエタノール３ｍｌに溶解し、溶液を０.２μｍシリンジフィルターで濾過した。マロン酸溶液［メタノール２ｍｌ中にマロン酸７５ｍｇ］０.２ｍｌを溶液に添加した。溶液を室温で蒸発させ、形成された結晶を乾燥させた。結晶をラマン分光法により調べたところ、式（ＩＩ）の表題化合物に対応する。
【００４７】
実施例２.２
変態Ｉの式（Ｉ）のリバロキサバン８７ｍｇを、２,２,２−トリフルオロエタノール０.４５ｍｌに、撹拌および加熱しながら、７０℃ないし８０℃で溶解した。式（ＩＩＩ）のマロン酸３０ｍｇを熱い溶液に添加した。開口容器を加熱することにより溶液の体積を約０.２ｍｌに減らし、次いで、熱い溶液を別のガラス容器に移した。容器を閉じ、室温で冷却した。４時間後、形成された沈殿を吸引濾過した。結晶を２０℃ないし２５℃で空気乾燥させた。結晶をラマン分光法により調べたところ、式（ＩＩ）の表題化合物に対応する。
【００４８】
実施例２.３
変態Ｉの式（Ｉ）のリバロキサバン８７ｍｇおよび式（ＩＩＩ）のマロン酸２１ｍｇを、２,２,２−トリフルオロエタノール０.５ｍｌに、撹拌および加熱しながら、７０℃ないし８０℃で溶解した。開口容器を加熱することにより溶液の体積を約０.１５ｍｌに減らし、熱い溶液に式（ＩＩ）のリバロキサバン／マロン酸共結晶の結晶を播いた。１５ないし２０分間かけて、溶液を室温に冷却した。形成された沈殿を吸引濾過し、２０℃ないし２５℃で空気乾燥させた。沈殿をラマン分光法により調べたところ、式（ＩＩ）の表題化合物に対応する。
【００４９】
実施例２.４
変態Ｉの式（Ｉ）のリバロキサバン８７１ｍｇおよび式（ＩＩＩ）のマロン酸２０８ｍｇを、２,２,２−トリフルオロエタノール５ｍｌに懸濁し、７０℃ないし８０℃に加熱し、溶解させた。７０℃ないし８０℃で加熱することにより、溶液を約２.５ｍｌまで蒸発させた。熱い溶液に式（ＩＩ）のリバロキサバン／マロン酸共結晶の結晶を播き、２０分間かけて室温に冷却した。形成された沈殿を吸引濾過し、２０℃ないし２５℃で空気乾燥させた。沈殿をラマン分光法により調べたところ、式（ＩＩ）の表題化合物に対応する。
【００５０】
実施例２.５
変態Ｉの式（Ｉ）のリバロキサバン１７ｇおよび式（ＩＩＩ）のマロン酸４ｇを、２,２,２−トリフルオロエタノール１００ｍｌに懸濁し、５０℃ないし９０℃に加熱し、溶解させた。５０℃ないし９０℃で加熱することにより、溶液を約５０ｍｌまで蒸発させた。熱い溶液に式（ＩＩ）のリバロキサバン／マロン酸共結晶の結晶を播き、２０分間かけて室温に冷却した。形成された沈殿を吸引濾過し、２０℃ないし２５℃で空気乾燥させた。沈殿をラマン分光法により調べたところ、式（ＩＩ）の表題化合物に対応する。
【００５１】
実施例２.６
式（ＩＩＩ）のマロン酸８００ｍｇを、アセトン３ｍｌに溶解し、溶液を終夜静置した。変態Ｉの式（Ｉ）のリバロキサバン３３ｍｇを、この溶液２ｍｌに添加し、その中に懸濁した。懸濁液を室温で、密閉容器中で、４８時間撹拌した。結晶を吸引濾過し、２０℃ないし２５℃で空気乾燥させた。結晶をラマン分光法により調べたところ、式（ＩＩ）の表題化合物に対応する。
【００５２】
実施例２.７
アセトン中の式（ＩＩＩ）のマロン酸の飽和溶液を製造した。溶液を２０℃ないし２５℃で１２時間撹拌し、プリーツのあるフィルターを使用して未溶解の残渣を濾過した。飽和マロン酸溶液３ｍｌを変態Ｉの式（Ｉ）のリバロキサバン１０３ｍｇに添加し、リバロキサバンを、溶液中で、５０℃ないし９０℃で、還流下で溶解した。２時間かけて、溶液を室温に冷却した。形成された沈殿を吸引濾過し、２０℃ないし２５℃で空気乾燥させた。結晶をラマン分光法により調べたところ、式（ＩＩ）の表題化合物に対応する。
【００５３】
実施例２.８
エタノール中の式（ＩＩＩ）のマロン酸の飽和溶液を製造した。溶液を２０℃ないし２５℃で１２時間撹拌し、プリーツのあるフィルターを使用して未溶解の残渣を濾過した。飽和マロン酸溶液３ｍｌを変態Ｉの式（Ｉ）のリバロキサバン１０３ｍｇに添加し、リバロキサバンを、溶液中に、５０℃ないし９０℃で、還流下で溶解した。２時間かけて、溶液を室温に冷却した。形成された沈殿を吸引濾過し、２０℃ないし２５℃で空気乾燥させた。沈殿をラマン分光法により調べたところ、式（ＩＩ）の表題化合物に対応する。
【００５４】
実施例２.９
２−プロパノール中の式（ＩＩＩ）のマロン酸の飽和溶液を製造した。溶液を２０℃ないし２５℃で１２時間撹拌し、プリーツのあるフィルターを使用して未溶解の残渣を濾過した。飽和マロン酸溶液３ｍｌを変態Ｉの式（Ｉ）のリバロキサバン１０３ｍｇに添加し、リバロキサバンを、溶液中に、５０℃ないし９０℃で、還流下で溶解した。２時間かけて、溶液を室温に冷却した。形成された沈殿を吸引濾過し、２０℃ないし２５℃で空気乾燥させた。沈殿をラマン分光法により調べたところ、式（ＩＩ）の表題化合物に対応する。
【００５５】
実施例２.１０
アセトニトリル中の式（ＩＩＩ）のマロン酸の懸濁液［６ｍｌ中、１.７ｇ］を製造した。懸濁液を２０℃ないし２５℃で１２時間撹拌した。マロン酸懸濁液４ｍｌを変態Ｉの式（Ｉ）のリバロキサバン１０３ｍｇに添加し、混合物を室温で４.５日間撹拌した。結晶を吸引濾過し、２０℃ないし２５℃で空気乾燥させた。結晶をラマン分光法により調べたところ、式（ＩＩ）の表題化合物に対応する。
【００５６】
表１：示差走査熱量測定および熱重量分析
【表１】
【００５７】
表２：Ｘ線回折法
【表２】
【００５８】
表３：ＩＲ分光法
【表３】
【００５９】
【表４】
【００６０】
表４：ラマン分光法
【表５】
【００６１】
【表６】
【００６２】
表５：ＦＩＲ分光法
【表７】
【００６３】
表６：ＮＩＲ分光法
【表８】
【００６４】
表７：１３Ｃ ＭＡＳ ＮＭＲ分光法
【表９】
【００６５】
表８：リバロキサバン／マロン酸共結晶の結晶格子
【表１０】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド（リバロキサバン）とマロン酸の新規の共結晶化合物、その製造方法、この化合物を含む医薬および疾患の制御のためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
化合物５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）−フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）−２−チオフェンカルボキサミド（リバロキサバン）は、ＷＯ０１／４７９１９から知られており、式（Ｉ）：
【化１】
に相当する。
【０００３】
式（Ｉ）の化合物は、血液凝固因子Ｘａの低分子量の経口阻害剤であり、様々な血栓塞栓性障害（ＷＯ０１／４７９１９を参照、その開示を出典明示により本明細書の一部とする）、特に心筋梗塞、狭心症（不安定狭心症を含む）、血管形成術または大動脈冠動脈バイパス術後の再閉塞および再狭窄、脳卒中、一過性虚血発作、末梢動脈閉塞性疾患、肺塞栓症または深部静脈血栓症の予防、二次予防および／または処置に使用できる。
【０００４】
式（Ｉ）の化合物は、ＷＯ０１／４７９１９に記載の通りに製造できる。ここで、式（Ｉ）の化合物は、以後変態Ｉと称する結晶変態で得られる。変態Ｉは、２３０℃の融点および特徴的なＸ線回折図、ＩＲスペクトル、ラマンスペクトル、ＦＩＲスペクトル、ＮＩＲスペクトルおよび１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する（表１−７、図１−７）。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、式（ＩＩ）
【化２】
の化合物リバロキサバン／マロン酸共結晶を提供する。
【０００６】
驚くべきことに、式（ＩＩ）のリバロキサバン／マロン酸共結晶は、変態Ｉの式（Ｉ）の化合物のものよりも２.５倍高い溶解性を有する。
【０００７】
式（ＩＩ）のリバロキサバン／マロン酸共結晶としての化合物の本発明に従う使用により、既知の変態Ｉの式（Ｉ）の化合物と比較して、２.５倍高い溶解性が達成されることが保証される。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】ＤＳＣ（実線）およびＴＧＡ（破線）サーモグラムＡ）リバロキサバン／マロン酸共結晶Ｂ）リバロキサバン変態ＩＣ）マロン酸
【図２】リバロキサバン／マロン酸共結晶、リバロキサバン変態Ｉおよびマロン酸のＸ線回折図（上から下へ）
【図３】リバロキサバン／マロン酸共結晶、リバロキサバン変態Ｉおよびマロン酸のＩＲスペクトル（上から下へ）
【図４】リバロキサバン／マロン酸共結晶、リバロキサバン変態Ｉおよびマロン酸のラマンスペクトル（上から下へ）
【図５】リバロキサバン／マロン酸共結晶、リバロキサバン変態Ｉおよびマロン酸のＦＩＲスペクトル（上から下へ）
【図６】リバロキサバン／マロン酸共結晶、リバロキサバン変態Ｉおよびマロン酸のＮＩＲスペクトル（上から下へ）
【図７】リバロキサバン／マロン酸共結晶、リバロキサバン変態Ｉおよびマロン酸の１３Ｃ−ＭＡＳ ＮＭＲスペクトル（上から下へ）
【発明を実施するための形態】
【０００９】
共結晶：共結晶は、２種の異なる成分からなる混合結晶であり（A. I. Kitaigorodskii, Mixed crystals, Springer-Verlag, New York, 1984)、それは、室温で固体である（C. B Aakeroey, D. J. Salmon, Building cocrystals with molecular sense and supramolecular sensibility, Cryst. Eng. Comm. 7 (2005) 439-448）。
【００１０】
変態Ｉの式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩＩ）のマロン酸と比較して、式（ＩＩ）のリバロキサバン／マロン酸共結晶は、明確に区別できるＸ線回折図、ＩＲスペクトル、ＮＩＲスペクトル、ＦＩＲスペクトル、ラマンスペクトルおよび１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する（図２−７）。式（ＩＩ）の化合物は、１６０℃で融解し、約１１５℃で転移し、従って、変態Ｉの式（Ｉ）の化合物（融点２３０℃）および式（ＩＩＩ）のマロン酸（融点約１３５℃および転移点約８５−１１０℃）と明確に区別できる。変態Ｉの式（Ｉ）の化合物と対照的に、式（ＩＩ）の化合物は、質量損失１４％である。
【００１１】
マロン酸、式（ＩＩＩ）の化合物
【化３】
【００１２】
単結晶構造分析により、リバロキサバン／マロン酸共結晶がモル比２：１で存在することが確認される（表８）。
【００１３】
本発明は、さらに、Ｘ線回折図において２−シータ角１５.８の反射を有する式（ＩＩ）の化合物リバロキサバン／マロン酸共結晶を提供する。
本発明は、さらに、ラマンスペクトルにおいて１６１７ｃｍ−１のピークを有する式（ＩＩ）の化合物リバロキサバン／マロン酸共結晶を提供する。
【００１４】
医薬製剤において、本発明による式（ＩＩ）の化合物は、高純度で使用される。安定性の理由で、医薬製剤は、主に式（ＩＩ）の化合物を含み、高い割合の他の形態、例えば、式（ＩＩ）の化合物の他の変態または溶媒和物を含まない。好ましくは、医薬は、存在する式（ＩＩ）の化合物の総量を基準として、９０重量パーセントより多い、特に好ましくは９５重量パーセントより多い式（ＩＩ）の化合物の化合物を含む。
【００１５】
本発明は、さらに、障害、好ましくは血栓塞栓性障害および／または血栓塞栓性合併症の処置および／または予防のための、式（ＩＩ）の化合物の使用を提供する。
【００１６】
本発明の意味において、「血栓塞栓性障害」には、特に、ＳＴ上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）または非ＳＴ上昇型心筋梗塞（非ＳＴＥＭＩ）、安定狭心症、不安定狭心症、血管形成術または大動脈冠動脈バイパス術などの冠動脈介入後の再閉塞および再狭窄、末梢動脈閉塞疾患、肺栓塞症、深部静脈血栓および腎静脈血栓、一過性虚血発作および血栓性および血栓塞栓性脳卒中などの障害が含まれる。
【００１７】
従って、本発明による化合物は、例えば心房細動などの急性、間欠性または持続性心不整脈を有する患者、および電気的除細動を受けている者、さらに、心臓弁疾患または人工心臓弁を有する患者の場合において、心原性血栓塞栓症、例えば、脳虚血、卒中および全身性血栓塞栓症、並びに、虚血の予防および処置にも適する。加えて、本発明による化合物は、汎発性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）の処置に適する。
【００１８】
血栓塞栓性合併症は、さらに、微小血管障害性溶血性貧血、血液透析などの体外血液循環、および心臓代用弁において起こる。
【００１９】
さらに、本発明による化合物は、アテローム硬化性血管疾患および炎症性疾患、例えば運動器のリウマチ性疾患の予防および／または処置にも、それに加えて、アルツハイマー病の予防および／または処置にも適する。さらに、本発明による化合物は、腫瘍成長および転移形成の阻害、微小血管障害、加齢に伴う黄斑変性症、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症および他の微小血管の疾患、および、例えば、腫瘍患者における、特に大きい外科的介入または化学もしくは放射線治療を受けている者における、静脈血栓塞栓症などの血栓塞栓性合併症の予防および処置にも用いることができる。
【００２０】
本発明による化合物は、さらに、エクスビボの凝血の防止に、例えば、血液および血漿製品の保存に、カテーテルおよび他の医療器具および装置の清浄化／予処理に、インビボまたはエクスビボで用いられる医療器具および装置の人工的表面の被覆に、または、Ｘａ因子を含有する生物学的サンプルにおいて、用いることができる。
【００２１】
本発明は、さらに、疾患、特に上述の疾患の処置および／または予防のための、本発明による化合物の使用を提供する。
【００２２】
本発明は、さらに、疾患、特に上述の疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するための、本発明による化合物の使用を提供する。
【００２３】
本発明は、さらに、抗凝血量の本発明による化合物を使用する、疾患、特に上述の疾患の処置および／または予防方法を提供する。
【００２４】
本発明は、さらに、抗凝血量の本発明による化合物を添加することを特徴とする、インビトロの、特に、保存血液またはＸａ因子を含む生物学的サンプルにおける、血液凝固の防止方法を提供する。
【００２５】
本発明は、さらに、特に上述の疾患の処置および／または予防のための、本発明による化合物および１種またはそれ以上のさらなる活性化合物を含む医薬を提供する。例として、そして好ましく言及し得る、適する組合せの活性化合物は、以下のものである：
・脂質低下剤、特にＨＭＧ−ＣｏＡ（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａ）リダクターゼ阻害剤；
・冠血管治療剤／血管拡張剤、特にＡＣＥ（アンジオテンシン変換酵素）阻害剤；ＡＩＩ（アンジオテンシンＩＩ）受容体アンタゴニスト；β−アドレナリン受容体アンタゴニスト；アルファ−１−アドレナリン受容体アンタゴニスト；利尿剤；カルシウムチャネル遮断剤；環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の増加をもたらす物質、例えば、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤；
・プラスミノーゲン活性化剤（血栓溶解剤／線維素溶解剤）および血栓溶解／線維素溶解を高める化合物、例えば、プラスミノーゲン活性化因子阻害因子の阻害剤（ＰＡＩ阻害剤）またはトロンビン活性型繊維素溶解阻害因子の阻害剤（ＴＡＦＩ阻害剤）；
・抗凝血活性を有する物質（抗凝血剤）；
・血小板凝集を阻害する物質（血小板凝集阻害剤、栓球凝集阻害剤）；
・および、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト（糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト）。
【００２６】
本発明は、さらに、本発明による化合物を、通常１種またはそれ以上の不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と共に含む医薬、および上述の目的でのそれらの使用を提供する。
【００２７】
本発明による化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的で、それは、適する方法で、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、耳に、またはインプラントもしくはステントとして、投与できる。
これらの投与経路のために、本発明による化合物を適する投与形で投与できる。
【００２８】
経口投与のために、先行技術に準じて機能し、本発明による化合物を迅速に、かつ／または、改変された形態で放出し、式（ＩＩ）の化合物を含有する投与形、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、腸溶性被覆、または、遅れて溶解するか、もしくは不溶であり、本発明による化合物の放出を制御する被覆を有するもの）、口腔中で迅速に崩壊する錠剤、および／または、フィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、懸濁剤またはエアゾール剤が適する。
【００２９】
非経腸投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内に）、または吸収を介して（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、行うことができる。非経腸投与のために、適する投与形は、とりわけ、懸濁剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤の形態の注射および点滴用製剤である。
【００３０】
他の投与経路のために、例えば、吸入用医薬形態（とりわけ、粉末吸入器、噴霧器）、舌、舌下または頬側投与用の錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤（dusting powder）、インプラントまたはステントが適する。
好ましいのは、経口または非経腸投与、特に経口投与である。
【００３１】
本発明による化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と混合することにより、それ自体既知の方法で行うことができる。これらの補助剤には、とりわけ、媒体（例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸など）、着色料（例えば無機色素、例えば酸化鉄など）および香味および／または臭気の矯正剤が含まれる。
【００３２】
一般に、非経腸投与の場合で約０.００１ないし１ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし０.５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を達成するために有利であると明らかになった。経口投与の場合、投与量は、約０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし２０ｍｇ／体重ｋｇ、ことさら特に好ましくは０.１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇである。
【００３３】
それにも拘わらず、場合により、体重、投与経路、活性化合物に対する個体の応答、製剤のタイプおよび投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なく投与しても十分な場合があり、一方、上述の上限を超えなければならない場合もある。比較的大量に投与する場合、これらを１日に亘る複数の個別投与に分割するのが望ましいことがある。
【００３４】
本発明は、さらに、活性化合物の変態Ｉの式（Ｉ）のリバロキサバンおよび反応剤（reagent）の式（ＩＩＩ）のマロン酸を、不活性溶媒中、５０℃ないし９０℃の温度で溶解し、溶媒を蒸発させることによる、式（ＩＩ）の化合物リバロキサバン／マロン酸共結晶の製造方法を提供する。
【００３５】
本発明は、さらに、活性化合物の変態Ｉの式（Ｉ）のリバロキサバンおよび反応剤の式（ＩＩＩ）のマロン酸を、不活性溶媒中、１：１のモル比で、５０℃ないし９０℃の温度で溶解することによる、式（ＩＩ）の化合物リバロキサバン／マロン酸共結晶の製造方法を提供する。溶媒は、好ましくは２０℃ないし２５℃で蒸発させる。これにより、式（ＩＩ）の化合物リバロキサバン／マロン酸共結晶を得る。
【００３６】
本発明は、さらに、活性化合物の変態Ｉの式（Ｉ）のリバロキサバンを、不活性溶媒中、撹拌および加熱しながら、好ましくは５０℃ないし９０℃で溶解し、１.５当量の式（ＩＩＩ）のマロン酸を熱い溶液に添加することによる、式（ＩＩ）の化合物リバロキサバン／マロン酸共結晶の製造方法を提供する。溶液の体積を、好ましくは５０℃ないし９０℃で、約半分に減らし、溶液を別の容器に移し、容器を閉じる。溶液を２０℃ないし２５℃の温度で４時間冷却する。形成される結晶を単離し、乾燥させる。これにより、式（ＩＩ）の化合物リバロキサバン／マロン酸共結晶を得る。
【００３７】
本発明は、さらに、活性化合物の変態Ｉの式（Ｉ）のリバロキサバンおよび反応剤の式（ＩＩＩ）のマロン酸を、不活性溶媒中、１：１のモル比で、５０℃ないし９０℃の温度で溶解することによる、式（ＩＩ）の化合物リバロキサバン／マロン酸共結晶の製造方法を提供する。体積を、好ましくは５０℃ないし９０℃で、約半分に減らす。熱い溶液に式（ＩＩ）の化合物リバロキサバン／マロン酸共結晶の結晶を播く。熱い溶液を約１５分間、好ましくは２０℃ないし２５℃で冷却する。沈殿を単離し、乾燥させる。これにより、式（ＩＩ）の化合物リバロキサバン／マロン酸共結晶を得る。
【００３８】
本発明は、さらに、反応剤の式（ＩＩＩ）のマロン酸の不活性溶媒中の飽和溶液を製造し、その溶液に、好ましくは５０℃ないし９０℃で、活性化合物の変態Ｉの式（Ｉ）のリバロキサバンを溶解することによる、式（ＩＩ）の化合物リバロキサバン／マロン酸共結晶の製造方法を提供する。溶液をゆっくりと、好ましくは２０℃ないし２５℃で冷却する。約２時間後、沈殿を吸引濾過し、乾燥させる。これにより、式（ＩＩ）の化合物リバロキサバン／マロン酸共結晶を得る。
【００３９】
本発明は、さらに、活性化合物の変態Ｉの式（Ｉ）のリバロキサバンおよび反応剤の式（ＩＩＩ）のマロン酸を不活性溶媒に２０℃ないし２５℃の温度で懸濁し、沈殿を単離することによる、式（ＩＩ）の化合物リバロキサバン／マロン酸共結晶の製造方法を提供する。
【００４０】
本発明は、さらに、不活性溶媒中の反応剤の式（ＩＩＩ）のマロン酸の溶液を製造し、その溶液に、好ましくは２０℃ないし２５℃で、活性化合物の変態Ｉの式（Ｉ）のリバロキサバンを懸濁することによる、式（ＩＩ）の化合物リバロキサバン／マロン酸共結晶の製造方法を提供する。懸濁液を密閉容器中で少なくとも４８時間、好ましくは２０℃ないし２５℃で撹拌する。沈殿を単離し、乾燥させる。これにより、式（ＩＩ）の化合物リバロキサバン／マロン酸共結晶を得る。
【００４１】
適する不活性溶媒は、例えば、エタノール、２−プロパノールまたは２,２,２−トリフルオロエタノールなどの低級アルコール類、または、例えばアセトンなどのケトン類、または、例えばアセトニトリルなどの他の溶媒である。好ましいのは、２,２,２−トリフルオロエタノールまたはアセトンである。
【００４２】
式（ＩＩ）の化合物リバロキサバン／マロン酸共結晶は、好ましくは、式（ＩＩＩ）のマロン酸および活性化合物の変態Ｉの式（Ｉ）のリバロキサバンを、１：１のモル比で、２,２,２−トリフルオロエタノール中に、好ましくは５０℃ないし９０℃で溶解することにより製造する。溶液の体積を約半分に減らす。熱い溶液に式（ＩＩ）のリバロキサバン／マロン酸共結晶の結晶を播くことにより得られる沈殿を単離し、乾燥させる。これにより、式（ＩＩ）の化合物リバロキサバン／マロン酸共結晶を得る。
【００４３】
下記の試験および実施例における百分率は、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および述べられる濃度は、各場合で体積に基づく。
【実施例】
【００４４】
例示的実施態様
Perkin-Elmer の DSC または Pyris-1 示差走査熱量計および Pyris-1 熱重量分析計を使用して、サーモグラムを得た。Stoe 透過型回折装置でＸ線回折図を記録した。Brukerの DMX 300 核磁気共鳴分光計で１３Ｃ ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを得た。ＩＲ、ＦＩＲ、ＮＩＲおよびラマンスペクトルは、Bruker のフーリエ分光計 Tensor 27/Miracle ATR (IR)、IFS 66v (FIR)、Vector 22/N (NIR) および RFS 100 (ラマン) を使用して記録した。
【００４５】
実施例１：変態Ｉの式（Ｉ）のリバロキサバン
表題化合物の変態Ｉの製造は、ＷＯ０１／４７９１９に記載されている。
【００４６】
実施例２：リバロキサバン／マロン酸共結晶の製造
実施例２.１
変態Ｉの式（Ｉ）のリバロキサバン２７ｍｇを、２,２,２−トリフルオロエタノール３ｍｌに溶解し、溶液を０.２μｍシリンジフィルターで濾過した。マロン酸溶液［メタノール２ｍｌ中にマロン酸７５ｍｇ］０.２ｍｌを溶液に添加した。溶液を室温で蒸発させ、形成された結晶を乾燥させた。結晶をラマン分光法により調べたところ、式（ＩＩ）の表題化合物に対応する。
【００４７】
実施例２.２
変態Ｉの式（Ｉ）のリバロキサバン８７ｍｇを、２,２,２−トリフルオロエタノール０.４５ｍｌに、撹拌および加熱しながら、７０℃ないし８０℃で溶解した。式（ＩＩＩ）のマロン酸３０ｍｇを熱い溶液に添加した。開口容器を加熱することにより溶液の体積を約０.２ｍｌに減らし、次いで、熱い溶液を別のガラス容器に移した。容器を閉じ、室温で冷却した。４時間後、形成された沈殿を吸引濾過した。結晶を２０℃ないし２５℃で空気乾燥させた。結晶をラマン分光法により調べたところ、式（ＩＩ）の表題化合物に対応する。
【００４８】
実施例２.３
変態Ｉの式（Ｉ）のリバロキサバン８７ｍｇおよび式（ＩＩＩ）のマロン酸２１ｍｇを、２,２,２−トリフルオロエタノール０.５ｍｌに、撹拌および加熱しながら、７０℃ないし８０℃で溶解した。開口容器を加熱することにより溶液の体積を約０.１５ｍｌに減らし、熱い溶液に式（ＩＩ）のリバロキサバン／マロン酸共結晶の結晶を播いた。１５ないし２０分間かけて、溶液を室温に冷却した。形成された沈殿を吸引濾過し、２０℃ないし２５℃で空気乾燥させた。沈殿をラマン分光法により調べたところ、式（ＩＩ）の表題化合物に対応する。
【００４９】
実施例２.４
変態Ｉの式（Ｉ）のリバロキサバン８７１ｍｇおよび式（ＩＩＩ）のマロン酸２０８ｍｇを、２,２,２−トリフルオロエタノール５ｍｌに懸濁し、７０℃ないし８０℃に加熱し、溶解させた。７０℃ないし８０℃で加熱することにより、溶液を約２.５ｍｌまで蒸発させた。熱い溶液に式（ＩＩ）のリバロキサバン／マロン酸共結晶の結晶を播き、２０分間かけて室温に冷却した。形成された沈殿を吸引濾過し、２０℃ないし２５℃で空気乾燥させた。沈殿をラマン分光法により調べたところ、式（ＩＩ）の表題化合物に対応する。
【００５０】
実施例２.５
変態Ｉの式（Ｉ）のリバロキサバン１７ｇおよび式（ＩＩＩ）のマロン酸４ｇを、２,２,２−トリフルオロエタノール１００ｍｌに懸濁し、５０℃ないし９０℃に加熱し、溶解させた。５０℃ないし９０℃で加熱することにより、溶液を約５０ｍｌまで蒸発させた。熱い溶液に式（ＩＩ）のリバロキサバン／マロン酸共結晶の結晶を播き、２０分間かけて室温に冷却した。形成された沈殿を吸引濾過し、２０℃ないし２５℃で空気乾燥させた。沈殿をラマン分光法により調べたところ、式（ＩＩ）の表題化合物に対応する。
【００５１】
実施例２.６
式（ＩＩＩ）のマロン酸８００ｍｇを、アセトン３ｍｌに溶解し、溶液を終夜静置した。変態Ｉの式（Ｉ）のリバロキサバン３３ｍｇを、この溶液２ｍｌに添加し、その中に懸濁した。懸濁液を室温で、密閉容器中で、４８時間撹拌した。結晶を吸引濾過し、２０℃ないし２５℃で空気乾燥させた。結晶をラマン分光法により調べたところ、式（ＩＩ）の表題化合物に対応する。
【００５２】
実施例２.７
アセトン中の式（ＩＩＩ）のマロン酸の飽和溶液を製造した。溶液を２０℃ないし２５℃で１２時間撹拌し、プリーツのあるフィルターを使用して未溶解の残渣を濾過した。飽和マロン酸溶液３ｍｌを変態Ｉの式（Ｉ）のリバロキサバン１０３ｍｇに添加し、リバロキサバンを、溶液中で、５０℃ないし９０℃で、還流下で溶解した。２時間かけて、溶液を室温に冷却した。形成された沈殿を吸引濾過し、２０℃ないし２５℃で空気乾燥させた。結晶をラマン分光法により調べたところ、式（ＩＩ）の表題化合物に対応する。
【００５３】
実施例２.８
エタノール中の式（ＩＩＩ）のマロン酸の飽和溶液を製造した。溶液を２０℃ないし２５℃で１２時間撹拌し、プリーツのあるフィルターを使用して未溶解の残渣を濾過した。飽和マロン酸溶液３ｍｌを変態Ｉの式（Ｉ）のリバロキサバン１０３ｍｇに添加し、リバロキサバンを、溶液中に、５０℃ないし９０℃で、還流下で溶解した。２時間かけて、溶液を室温に冷却した。形成された沈殿を吸引濾過し、２０℃ないし２５℃で空気乾燥させた。沈殿をラマン分光法により調べたところ、式（ＩＩ）の表題化合物に対応する。
【００５４】
実施例２.９
２−プロパノール中の式（ＩＩＩ）のマロン酸の飽和溶液を製造した。溶液を２０℃ないし２５℃で１２時間撹拌し、プリーツのあるフィルターを使用して未溶解の残渣を濾過した。飽和マロン酸溶液３ｍｌを変態Ｉの式（Ｉ）のリバロキサバン１０３ｍｇに添加し、リバロキサバンを、溶液中に、５０℃ないし９０℃で、還流下で溶解した。２時間かけて、溶液を室温に冷却した。形成された沈殿を吸引濾過し、２０℃ないし２５℃で空気乾燥させた。沈殿をラマン分光法により調べたところ、式（ＩＩ）の表題化合物に対応する。
【００５５】
実施例２.１０
アセトニトリル中の式（ＩＩＩ）のマロン酸の懸濁液［６ｍｌ中、１.７ｇ］を製造した。懸濁液を２０℃ないし２５℃で１２時間撹拌した。マロン酸懸濁液４ｍｌを変態Ｉの式（Ｉ）のリバロキサバン１０３ｍｇに添加し、混合物を室温で４.５日間撹拌した。結晶を吸引濾過し、２０℃ないし２５℃で空気乾燥させた。結晶をラマン分光法により調べたところ、式（ＩＩ）の表題化合物に対応する。
【００５６】
表１：示差走査熱量測定および熱重量分析
【表１】
【００５７】
表２：Ｘ線回折法
【表２】
【００５８】
表３：ＩＲ分光法
【表３】
【００５９】
【表４】
【００６０】
表４：ラマン分光法
【表５】
【００６１】
【表６】
【００６２】
表５：ＦＩＲ分光法
【表７】
【００６３】
表６：ＮＩＲ分光法
【表８】
【００６４】
表７：１３Ｃ ＭＡＳ ＮＭＲ分光法
【表９】
【００６５】
表８：リバロキサバン／マロン酸共結晶の結晶格子
【表１０】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）
【化１】
の化合物リバロキサバン／マロン酸共結晶。
【請求項２】
化合物のＸ線回折図が２−シータ角１５.８の反射を有することを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
化合物のラマンスペクトルが１６１７ｃｍ−１のピークを有することを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
活性化合物の変態Ｉの式（Ｉ）
【化２】
のリバロキサバン、および、反応剤の式（ＩＩＩ）
【化３】
のマロン酸を、不活性溶媒に５０℃ないし９０℃の温度で溶解し、溶媒を蒸発させることを特徴とする、式（ＩＩ）の化合物の製造方法。
【請求項５】
活性化合物の変態Ｉの式（Ｉ）のリバロキサバンおよび反応剤の式（ＩＩＩ）のマロン酸を、１：１のモル比で用いることを特徴とする、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
溶媒の蒸発に先立ち、溶液に式（ＩＩ）の化合物の結晶を播くことを特徴とする、請求項４または請求項５に記載の方法。
【請求項７】
活性化合物の変態Ｉの式（Ｉ）
【化４】
のリバロキサバン、および、反応剤の式（ＩＩＩ）
【化５】
のマロン酸を、不活性溶媒に２０℃ないし２５℃の温度で懸濁し、沈殿を単離することを特徴とする、式（ＩＩ）の化合物の製造方法。
【請求項８】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
血栓塞栓性障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
インビトロでの血液凝固を防止するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１１】
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物を、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１２】
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物を、さらなる活性化合物と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１３】
血栓塞栓性障害の処置および／または予防のための、請求項１１または請求項１２に記載の医薬。
【請求項１４】
抗凝血量の請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物、請求項１１に記載の医薬、または、請求項９に従って得られる医薬の使用を含む、ヒトまたは動物の血栓塞栓性障害の処置および／または予防方法。
【請求項１５】
抗凝血量の請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物を添加することを特徴とする、インビトロでの血液凝固の防止方法。
【請求項１】
式（ＩＩ）
【化１】
の化合物リバロキサバン／マロン酸共結晶。
【請求項２】
化合物のＸ線回折図が２−シータ角１５.８の反射を有することを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
化合物のラマンスペクトルが１６１７ｃｍ−１のピークを有することを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
活性化合物の変態Ｉの式（Ｉ）
【化２】
のリバロキサバン、および、反応剤の式（ＩＩＩ）
【化３】
のマロン酸を、不活性溶媒に５０℃ないし９０℃の温度で溶解し、溶媒を蒸発させることを特徴とする、式（ＩＩ）の化合物の製造方法。
【請求項５】
活性化合物の変態Ｉの式（Ｉ）のリバロキサバンおよび反応剤の式（ＩＩＩ）のマロン酸を、１：１のモル比で用いることを特徴とする、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
溶媒の蒸発に先立ち、溶液に式（ＩＩ）の化合物の結晶を播くことを特徴とする、請求項４または請求項５に記載の方法。
【請求項７】
活性化合物の変態Ｉの式（Ｉ）
【化４】
のリバロキサバン、および、反応剤の式（ＩＩＩ）
【化５】
のマロン酸を、不活性溶媒に２０℃ないし２５℃の温度で懸濁し、沈殿を単離することを特徴とする、式（ＩＩ）の化合物の製造方法。
【請求項８】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
血栓塞栓性障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
インビトロでの血液凝固を防止するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１１】
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物を、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１２】
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物を、さらなる活性化合物と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１３】
血栓塞栓性障害の処置および／または予防のための、請求項１１または請求項１２に記載の医薬。
【請求項１４】
抗凝血量の請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物、請求項１１に記載の医薬、または、請求項９に従って得られる医薬の使用を含む、ヒトまたは動物の血栓塞栓性障害の処置および／または予防方法。
【請求項１５】
抗凝血量の請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物を添加することを特徴とする、インビトロでの血液凝固の防止方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【公表番号】特表２０１１−５２３９５４（Ｐ２０１１−５２３９５４Ａ）
【公表日】平成２３年８月２５日（２０１１．８．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５１２８６９（Ｐ２０１１−５１２８６９）
【出願日】平成２１年６月３日（２００９．６．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／００３９５２
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１４９８５１
【国際公開日】平成２１年１２月１７日（２００９．１２．１７）
【出願人】（５０７１１３１８８）バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト (141)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年８月２５日（２０１１．８．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年６月３日（２００９．６．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／００３９５２
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１４９８５１
【国際公開日】平成２１年１２月１７日（２００９．１２．１７）
【出願人】（５０７１１３１８８）バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト (141)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ
【Ｆターム（参考）】
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