レニン阻害剤としての３，４−置換ピペリジン誘導体
本発明は、４位にイソキノロンを担持し、式（Ｉ）：
を有する３，４−置換ピペリジニルをベースとするレニン阻害剤化合物に関する。本発明は更に、前記化合物を含む医薬組成物、並びに心血管イベント及び腎不全の治療におけるその使用に関する。
を有する３，４−置換ピペリジニルをベースとするレニン阻害剤化合物に関する。本発明は更に、前記化合物を含む医薬組成物、並びに心血管イベント及び腎不全の治療におけるその使用に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩
［式中、
Ｒ１はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル及びＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、前述の各々は任意に１〜３個のハロゲン及び／またはＣ１−Ｃ５アルコキシで置換されており；
Ｖは水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シアノ及びＣ１−Ｃ５アルコキシからなる群から選択され、
前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル及びアルコキシは任意に各々ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、シアノ及びＣ１−Ｃ５アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、前述のアルキル、アルケニル及びアルコキシ置換基の各々は任意に１〜３個のハロゲンで置換されており；
Ｗは置換されていないかまたはフッ素でモノ−、ジ−、トリ−、テトラ−またはペンタ−置換されているシクロプロピルであり；
ＸはＯＲ２、Ｒ２、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−（Ｏ）０−１−アリール及び−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−（Ｏ）０−１−ヘテロアリール
からなる群から選択され、
Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、Ｃ１−Ｃ５−シアノ、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｎ（−Ｒ３）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ３）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｎ（−Ｒ３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ３）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｎ（−Ｒ３）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）及び−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）からなる群から選択され、
水素以外のＲ２は任意にハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル及びＣ１−Ｃ５アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、アルキル、アルケニル及びアルコキシ置換基の各々は任意に１〜３個のハロゲンで置換されており、
−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−（Ｏ）０−１−ヘテロアリールのヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、各Ｎは任意に酸化物の形態であり、ならびに各Ｓは任意にＳ（＝Ｏ）及びＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択される酸化物の形態であり、
−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−（Ｏ）０−１−アリール及び−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−（Ｏ）０−１−ヘテロアリールのアリール及びヘテロアリールはそれぞれ任意に１〜４個のロゲンで置換されており、ならびに
Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル及びＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、前述のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル及びアルキニル置換基の各々は任意に１〜３個のハロゲンで置換されており、
Ｚは任意にハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ３シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ２アルキレンであり、前述のアルキル及びシクロアルキル置換基は任意に１〜３個のハロゲンで置換されており；
ｎ１は０または１であり；
Ｙは（ｉ）５または６員の飽和または不飽和ヘテロ環式または炭素環式単環式環（「単環式環」）、または（ｉｉ）５または６員の飽和または不飽和ヘテロ環式または炭素環式環に縮合している５または６員の飽和または不飽和ヘテロ環式または炭素環式環（「縮合環」）であり、
（ｉ）または（ｉｉ）のヘテロ環式環はＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、各Ｎは任意に酸化物の形態であり、ならびに各Ｓは任意にＳ（＝Ｏ）及びＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択される酸化物の形態であり、
（ｉ）または（ｉｉ）のヘテロ環式または炭素環式環は任意にモノ−、ジ−、トリ−、テトラ−、ペンタ−またはヘキサ−置換されており、その各置換基は
（１）ハロゲン、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＮＨ（Ｒ４）、
（４）オキソ、
（５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、
（６）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、
（７）任意に１〜３個のハロゲンで置換されているＣ１−Ｃ５アルキル、
（８）任意に１〜３個のハロゲンで置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
（９）任意に１〜３個のハロゲンで置換されているＣ２−Ｃ５アルケニル、
（１０）任意に１〜３個のハロゲンで置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルケニル、
（１１）任意に１〜３個のハロゲンで置換されているＣ２−Ｃ５アルキニル、
（１２）任意に１〜３個のハロゲンで置換されているＣ１−Ｃ５アルコキシ、
（１３）シアノ、
（１４）任意に１〜３個のハロゲンで置換されているＣ１−Ｃ５−シアノ、
（１５）−ＯＣＦ３、
（１６）−Ｃ（Ｒ５）３、
（１７）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＯＲ６、
（１８）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＯＲ６、
（１９）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＯＲ６、
（２０）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＯＲ６、
（２１）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＯＲ６、
（２２）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＯＲ６、
（２３）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｒ６、
（２４）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ６、
（２５）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、
（２６）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（Ｒ４）２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、
（２７）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（Ｒ４）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ６、
（２８）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−モルホリン、
（２９）−ＯＣ（＝Ｏ）−モルホリン、
（３０）−ＳＲ６、
（３１）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ６、
（３２）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ６、
（３３）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、
（３４）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（Ｒ４）２−（Ｒ６）、
（３５）−（Ｒ７）０−１Ｒ８、
（３６）任意に１〜３個のハロゲンで置換されているＣ２−Ｃ５アルケニル−ＯＲ６、
（３７）任意に１〜３個のハロゲンで置換されているＣ２−Ｃ５アルキニル−ＯＲ６、
（３８）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｒ６、
（３９）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｒ６、
（４０）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、
（４１）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、
（４２）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＳＲ６、
（４３）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ６、及び
（４４）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ６
からなる群から独立して選択され、
Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル及びＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、前述のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル及びアルキニル置換基の各々は任意に１〜３個のハロゲンで置換されており、
Ｒ５はハロゲンであり、
Ｒ６は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル及びＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、前述のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル及びアルキニル置換基の各々は任意に１〜３個のハロゲンで置換されており、
Ｒ７は−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−Ｃ５アルキレン、Ｃ２−Ｃ５アルケニレン、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（＝Ｏ）２−及び−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ４）−からなる群から選択され、前述のアルキレン及びアルケニレン置換基の各々は任意に１〜３個のハロゲンで置換されており、ならびにＲ４は上に定義されており、ならびに
Ｒ８は任意にモノ−、ジ−、トリ−、テトラ−またはペンタ−置換されている５または６員の飽和または不飽和ヘテロ環式または炭素環式環であり、各置換基はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＲ４、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、シアノ及びＣ１−Ｃ５−シアノからなる群から独立して選択され、前記ヘテロ環式環はＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含有し、各Ｎは任意に酸化物の形態であり、ならびに各Ｓは任意にＳ（＝Ｏ）及びＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択される酸化物の形態であり、ならびにＲ４及びＲ６は上に定義されている。］。
【請求項２】
Ｒ１は−ＣＨ３である、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｖは水素またはハロゲンである、請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｖは水素または塩素である、請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｗはシクロプロピルである、請求項１の化合物。
【請求項６】
ＸはＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
（Ｚ）ｎ１は−ＣＨ２−または結合である、請求項１の化合物。
【請求項８】
（Ｚ）ｎ１は−ＣＨ２−である、請求項１の化合物。
【請求項９】
Ｒ１は任意に１〜３個のハロゲンで置換されているＣ１−Ｃ２アルキルであり、
Ｖは水素または塩素であり、
Ｗはシクロプロピルであり、
Ｘは水素であり、ならびに
Ｚは−ＣＨ２−である
請求項１の化合物。
【請求項１０】
Ｙは任意に請求項１に記載されているようにモノ−、ジ−、トリ−、テトラ−またはペンタ−置換されている
【化２】
である、請求項１の化合物。
【請求項１１】
式（ＩＩ）：
【化３】
を有する、請求項１０の化合物
［式中、
Ａは
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−Ｃ５アルキル、
（４）Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、及び
（５）−Ｓ−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ３
からなる群から選択され、
（３）及び（４）は任意に１〜３個のハロゲンで置換されており、
Ｂは
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−Ｃ５アルキル、
（４）Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、
（５）−ＯＨ、
（６）−ＣＦ３、
（７）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、
（８）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−シクロプロピル、
（９）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
（１０）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
（１１）−ＯＣ（＝Ｏ）−モルホリン、
（１２）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−モルホリン、
（１３）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
（１４）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、
（１５）
【化４】
及び
（１６）
【化５】
からなる群から選択され、
（３）、（４）、（８）、（９）、（１０）、（１２）、（１３）、（１４）、（１５）及び（１６）は任意に１〜３個のハロゲンで置換されており、
Ｃは
（１）水素、
（２）任意に１〜３個のハロゲンで置換されているＣ１−Ｃ５アルキル、及び
（３）任意に１〜３個のハロゲンで置換されているＣ１−Ｃ５アルコキシ
からなる群から選択され、ならびに
Ｄは
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−Ｃ５アルキル、
（４）Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、
（５）Ｃ１−Ｃ５−シアノ、
（６）Ｃ２−Ｃ５アルケニレン−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
（７）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
（８）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
（９）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−ＣＨＦ２、
（１０）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
（１１）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
（１２）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＯＨ、
（１３）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＯＨ、
（１４）−ＳＣＦ３
（１５）−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、及び
（１６）
【化６】
からなる群から選択され、
Ｆ、Ｇ及びＨは水素、ハロゲン、及び任意に１〜３個のハロゲンで置換されているＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から独立して選択され、ならびに
Ｒ９は−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−及び−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択され、
（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）、（１３）及び（１５）は任意に１〜３個のハロゲンで置換されている。］。
【請求項１２】
【化７】
である、請求項１の化合物、その立体異性体またはその医薬的に許容され得る塩、或いはその立体異性体の医薬的に許容され得る塩。
【請求項１３】
【化８】
である、請求項１の化合物、その立体異性体またはその医薬的に許容され得る塩、或いはその立体異性体の医薬的に許容され得る塩。
【請求項１４】
下記化合物
【化９】
またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１５】
下記化合物
【化１０】
またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１６】
有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項１７】
高血圧症、鬱血性心不全、肺性高血圧症、腎不全、腎虚血、腎機能不全、腎線維症、心不全、心臓肥大、心線維症、心筋虚血症、心筋症、糸球体腎炎、腎疝痛、糖尿病により生ずる合併症（例えば、腎障害、血管障害及び神経障害）、緑内障、高い眼圧、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後再狭窄、血管または心臓手術後の合併症、勃起障害、高アルドステロン血症、肺線維症、強皮症、不安症、認知障害、免疫抑制剤での治療の合併症、及びレニン−アンギオテンシン系に関連することが公知の他の疾患に関連する疾患の治療または予防用薬剤を製造するための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
医薬活性量の請求項１に記載の化合物を患者に対して投与することを含む高血圧症、鬱血性心不全、肺性高血圧症、腎不全、腎虚血、腎機能不全、腎線維症、心不全、心臓肥大、心線維症、心筋虚血症、心筋症、糸球体腎炎、腎疝痛、糖尿病により生ずる合併症（例えば、腎障害、血管障害及び神経障害）、緑内障、高い眼圧、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後再狭窄、血管または心臓手術の合併症、勃起障害、高アルドステロン血症、肺線維症、強皮症、不安症、認知障害、免疫抑制剤での治療の合併症、及びレニン−アンギオテンシン系に関連することが公知の他の疾患に関連する疾患の治療または予防方法。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩
［式中、
Ｒ１はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル及びＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、前述の各々は任意に１〜３個のハロゲン及び／またはＣ１−Ｃ５アルコキシで置換されており；
Ｖは水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シアノ及びＣ１−Ｃ５アルコキシからなる群から選択され、
前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル及びアルコキシは任意に各々ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、シアノ及びＣ１−Ｃ５アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、前述のアルキル、アルケニル及びアルコキシ置換基の各々は任意に１〜３個のハロゲンで置換されており；
Ｗは置換されていないかまたはフッ素でモノ−、ジ−、トリ−、テトラ−またはペンタ−置換されているシクロプロピルであり；
ＸはＯＲ２、Ｒ２、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−（Ｏ）０−１−アリール及び−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−（Ｏ）０−１−ヘテロアリール
からなる群から選択され、
Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、Ｃ１−Ｃ５−シアノ、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｎ（−Ｒ３）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ３）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｎ（−Ｒ３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ３）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｎ（−Ｒ３）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）及び−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）からなる群から選択され、
水素以外のＲ２は任意にハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル及びＣ１−Ｃ５アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、アルキル、アルケニル及びアルコキシ置換基の各々は任意に１〜３個のハロゲンで置換されており、
−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−（Ｏ）０−１−ヘテロアリールのヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、各Ｎは任意に酸化物の形態であり、ならびに各Ｓは任意にＳ（＝Ｏ）及びＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択される酸化物の形態であり、
−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−（Ｏ）０−１−アリール及び−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−（Ｏ）０−１−ヘテロアリールのアリール及びヘテロアリールはそれぞれ任意に１〜４個のロゲンで置換されており、ならびに
Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル及びＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、前述のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル及びアルキニル置換基の各々は任意に１〜３個のハロゲンで置換されており、
Ｚは任意にハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ３シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ２アルキレンであり、前述のアルキル及びシクロアルキル置換基は任意に１〜３個のハロゲンで置換されており；
ｎ１は０または１であり；
Ｙは（ｉ）５または６員の飽和または不飽和ヘテロ環式または炭素環式単環式環（「単環式環」）、または（ｉｉ）５または６員の飽和または不飽和ヘテロ環式または炭素環式環に縮合している５または６員の飽和または不飽和ヘテロ環式または炭素環式環（「縮合環」）であり、
（ｉ）または（ｉｉ）のヘテロ環式環はＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、各Ｎは任意に酸化物の形態であり、ならびに各Ｓは任意にＳ（＝Ｏ）及びＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択される酸化物の形態であり、
（ｉ）または（ｉｉ）のヘテロ環式または炭素環式環は任意にモノ−、ジ−、トリ−、テトラ−、ペンタ−またはヘキサ−置換されており、その各置換基は
（１）ハロゲン、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＮＨ（Ｒ４）、
（４）オキソ、
（５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、
（６）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、
（７）任意に１〜３個のハロゲンで置換されているＣ１−Ｃ５アルキル、
（８）任意に１〜３個のハロゲンで置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
（９）任意に１〜３個のハロゲンで置換されているＣ２−Ｃ５アルケニル、
（１０）任意に１〜３個のハロゲンで置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルケニル、
（１１）任意に１〜３個のハロゲンで置換されているＣ２−Ｃ５アルキニル、
（１２）任意に１〜３個のハロゲンで置換されているＣ１−Ｃ５アルコキシ、
（１３）シアノ、
（１４）任意に１〜３個のハロゲンで置換されているＣ１−Ｃ５−シアノ、
（１５）−ＯＣＦ３、
（１６）−Ｃ（Ｒ５）３、
（１７）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＯＲ６、
（１８）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＯＲ６、
（１９）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＯＲ６、
（２０）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＯＲ６、
（２１）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＯＲ６、
（２２）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＯＲ６、
（２３）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｒ６、
（２４）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ６、
（２５）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、
（２６）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（Ｒ４）２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、
（２７）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（Ｒ４）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ６、
（２８）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−モルホリン、
（２９）−ＯＣ（＝Ｏ）−モルホリン、
（３０）−ＳＲ６、
（３１）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ６、
（３２）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ６、
（３３）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、
（３４）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（Ｒ４）２−（Ｒ６）、
（３５）−（Ｒ７）０−１Ｒ８、
（３６）任意に１〜３個のハロゲンで置換されているＣ２−Ｃ５アルケニル−ＯＲ６、
（３７）任意に１〜３個のハロゲンで置換されているＣ２−Ｃ５アルキニル−ＯＲ６、
（３８）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｒ６、
（３９）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｒ６、
（４０）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、
（４１）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、
（４２）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＳＲ６、
（４３）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ６、及び
（４４）任意に１〜３個のハロゲンで置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ６
からなる群から独立して選択され、
Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル及びＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、前述のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル及びアルキニル置換基の各々は任意に１〜３個のハロゲンで置換されており、
Ｒ５はハロゲンであり、
Ｒ６は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル及びＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、前述のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル及びアルキニル置換基の各々は任意に１〜３個のハロゲンで置換されており、
Ｒ７は−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−Ｃ５アルキレン、Ｃ２−Ｃ５アルケニレン、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（＝Ｏ）２−及び−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ４）−からなる群から選択され、前述のアルキレン及びアルケニレン置換基の各々は任意に１〜３個のハロゲンで置換されており、ならびにＲ４は上に定義されており、ならびに
Ｒ８は任意にモノ−、ジ−、トリ−、テトラ−またはペンタ−置換されている５または６員の飽和または不飽和ヘテロ環式または炭素環式環であり、各置換基はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＲ４、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、シアノ及びＣ１−Ｃ５−シアノからなる群から独立して選択され、前記ヘテロ環式環はＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含有し、各Ｎは任意に酸化物の形態であり、ならびに各Ｓは任意にＳ（＝Ｏ）及びＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択される酸化物の形態であり、ならびにＲ４及びＲ６は上に定義されている。］。
【請求項２】
Ｒ１は−ＣＨ３である、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｖは水素またはハロゲンである、請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｖは水素または塩素である、請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｗはシクロプロピルである、請求項１の化合物。
【請求項６】
ＸはＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
（Ｚ）ｎ１は−ＣＨ２−または結合である、請求項１の化合物。
【請求項８】
（Ｚ）ｎ１は−ＣＨ２−である、請求項１の化合物。
【請求項９】
Ｒ１は任意に１〜３個のハロゲンで置換されているＣ１−Ｃ２アルキルであり、
Ｖは水素または塩素であり、
Ｗはシクロプロピルであり、
Ｘは水素であり、ならびに
Ｚは−ＣＨ２−である
請求項１の化合物。
【請求項１０】
Ｙは任意に請求項１に記載されているようにモノ−、ジ−、トリ−、テトラ−またはペンタ−置換されている
【化２】
である、請求項１の化合物。
【請求項１１】
式（ＩＩ）：
【化３】
を有する、請求項１０の化合物
［式中、
Ａは
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−Ｃ５アルキル、
（４）Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、及び
（５）−Ｓ−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ３
からなる群から選択され、
（３）及び（４）は任意に１〜３個のハロゲンで置換されており、
Ｂは
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−Ｃ５アルキル、
（４）Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、
（５）−ＯＨ、
（６）−ＣＦ３、
（７）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、
（８）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−シクロプロピル、
（９）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
（１０）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
（１１）−ＯＣ（＝Ｏ）−モルホリン、
（１２）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−モルホリン、
（１３）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
（１４）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、
（１５）
【化４】
及び
（１６）
【化５】
からなる群から選択され、
（３）、（４）、（８）、（９）、（１０）、（１２）、（１３）、（１４）、（１５）及び（１６）は任意に１〜３個のハロゲンで置換されており、
Ｃは
（１）水素、
（２）任意に１〜３個のハロゲンで置換されているＣ１−Ｃ５アルキル、及び
（３）任意に１〜３個のハロゲンで置換されているＣ１−Ｃ５アルコキシ
からなる群から選択され、ならびに
Ｄは
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−Ｃ５アルキル、
（４）Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、
（５）Ｃ１−Ｃ５−シアノ、
（６）Ｃ２−Ｃ５アルケニレン−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
（７）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
（８）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
（９）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−ＣＨＦ２、
（１０）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
（１１）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
（１２）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＯＨ、
（１３）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＯＨ、
（１４）−ＳＣＦ３
（１５）−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、及び
（１６）
【化６】
からなる群から選択され、
Ｆ、Ｇ及びＨは水素、ハロゲン、及び任意に１〜３個のハロゲンで置換されているＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から独立して選択され、ならびに
Ｒ９は−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−及び−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択され、
（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）、（１３）及び（１５）は任意に１〜３個のハロゲンで置換されている。］。
【請求項１２】
【化７】
である、請求項１の化合物、その立体異性体またはその医薬的に許容され得る塩、或いはその立体異性体の医薬的に許容され得る塩。
【請求項１３】
【化８】
である、請求項１の化合物、その立体異性体またはその医薬的に許容され得る塩、或いはその立体異性体の医薬的に許容され得る塩。
【請求項１４】
下記化合物
【化９】
またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１５】
下記化合物
【化１０】
またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１６】
有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項１７】
高血圧症、鬱血性心不全、肺性高血圧症、腎不全、腎虚血、腎機能不全、腎線維症、心不全、心臓肥大、心線維症、心筋虚血症、心筋症、糸球体腎炎、腎疝痛、糖尿病により生ずる合併症（例えば、腎障害、血管障害及び神経障害）、緑内障、高い眼圧、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後再狭窄、血管または心臓手術後の合併症、勃起障害、高アルドステロン血症、肺線維症、強皮症、不安症、認知障害、免疫抑制剤での治療の合併症、及びレニン−アンギオテンシン系に関連することが公知の他の疾患に関連する疾患の治療または予防用薬剤を製造するための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
医薬活性量の請求項１に記載の化合物を患者に対して投与することを含む高血圧症、鬱血性心不全、肺性高血圧症、腎不全、腎虚血、腎機能不全、腎線維症、心不全、心臓肥大、心線維症、心筋虚血症、心筋症、糸球体腎炎、腎疝痛、糖尿病により生ずる合併症（例えば、腎障害、血管障害及び神経障害）、緑内障、高い眼圧、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後再狭窄、血管または心臓手術の合併症、勃起障害、高アルドステロン血症、肺線維症、強皮症、不安症、認知障害、免疫抑制剤での治療の合併症、及びレニン−アンギオテンシン系に関連することが公知の他の疾患に関連する疾患の治療または予防方法。
【公表番号】特表２０１１−５２０９２４（Ｐ２０１１−５２０９２４Ａ）
【公表日】平成２３年７月２１日（２０１１．７．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５０９８３１（Ｐ２０１１−５０９８３１）
【出願日】平成２１年５月２１日（２００９．５．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＡ２００９／０００７０４
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１４０７６９
【国際公開日】平成２１年１１月２６日（２００９．１１．２６）
【出願人】（３０５０４２０５７）メルク フロスト カナダ リミテツド (99)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年７月２１日（２０１１．７．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年５月２１日（２００９．５．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＡ２００９／０００７０４
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１４０７６９
【国際公開日】平成２１年１１月２６日（２００９．１１．２６）
【出願人】（３０５０４２０５７）メルク フロスト カナダ リミテツド (99)
【Ｆターム（参考）】
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