レニン阻害剤としての３，４−置換ピペリジン誘導体
本発明は、４位にオキソピリジンまたはイソキノロンを有し、Ｓが式（ＩＩａ）
または式（ＩＩｂ）である式（Ｉ）を有する、３，４−置換ピペリジニルをベースとする
レニン阻害剤化合物に関する。本発明はさらに、前記化合物を含有する医薬組成物、なら
びに心血管系事象および腎機能不全の治療におけるそれらの使用に関する。
または式（ＩＩｂ）である式（Ｉ）を有する、３，４−置換ピペリジニルをベースとする
レニン阻害剤化合物に関する。本発明はさらに、前記化合物を含有する医薬組成物、なら
びに心血管系事象および腎機能不全の治療におけるそれらの使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（共同研究契約： 本発明は、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．とＡｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈ
ａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ．との間の共同研究契約の範囲内で進められた活動
の結果としてなされたものである。本契約は２００３年１２月４日に締結された。本発明
の分野は以下に記載する。）
（関連出願の相互参照： 本出願は、２００８年１２月１０日に出願された米国特許仮出
願第６１／２０１，３６７号の利益を主張する。）
本発明は、一般式（Ｉ）の新規レニン阻害剤に関する。本発明はまた、それらの化合物
を調製する方法、式（Ｉ）の１種以上の化合物を含有する医薬組成物、ならびに特に心血
管系事象および腎機能不全におけるレニン阻害剤としてのそれらの使用を含む関連する態
様に関する。
【背景技術】
【０００２】
レニン−アンジオテンシン系（ＲＡＳ）において、生物学的に活性なアンジオテンシン
ＩＩ（ＡｎｇＩＩ）は、２段階の機序により産生される。高度に特異的な酵素であるレニ
ンは、アンジオテンシノゲンをアンジオテンシンＩ（ＡｎｇＩ）に開裂し、次いでこれは
さらに、特異性の低いアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によってＡｎｇＩＩに処理さ
れる。ＡｎｇＩＩは、ＡＴ１およびＡＴ２と称される少なくとも２種の受容体サブタイプ
に作用することが知られている。ＡＴ１は、ＡｎｇＩＩの既知の機能のほとんどを伝達す
ると考えられているが、ＡＴ２の役割はまだ知られていない。
【０００３】
ＲＡＳの調節は、心血管疾患の治療における大きな進歩を意味する。ＡＣＥ阻害剤およ
びＡＴ１遮断剤は、高血圧を治療することが認められている（Ｗａｅｂｅｒ Ｂ．ら、「
Ｔｈｅ ｒｅｎｉｎ−ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｓｙｓｔｅｍ：ｒｏｌｅ ｉｎ ｅｘｐ
ｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｎｄ ｈｕｍａｎ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ」、Ｂｉｒｋｅｎ
ｈａｇｅｒ Ｗ．Ｈ．、Ｒｅｉｄ Ｊ．Ｌ．（編）：Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、Ａｍｓ
ｔｅｒｄａｍ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ、１９
８６、４８９〜５１９；Ｗｅｂｅｒ Ｍ．Ａ．、Ａｍ．Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．、１９
９２、５、２４７Ｓ）。さらに、ＡＣＥ阻害剤は、腎臓保護（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ Ｍ．
Ｅ．ら、Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、１９９４、４５、４０３；Ｂｒｅ
ｙｅｒ Ｊ．Ａ．ら、Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、１９９４、４５、Ｓ
１５６）、鬱血性心不全（Ｖａｕｇｈａｎ Ｄ．Ｅ．ら、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ
．、１９９４、２８、１５９；Ｆｏｕａｄ−Ｔａｒａｚｉ Ｆ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．
、１９８８、８４（補遺３Ａ）、８３）および心筋梗塞（Ｐｆｅｆｆｅｒ Ｍ．Ａ．ら、
Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９９２、３２７、６６９）の予防に用いられる。
【０００４】
レニン阻害剤開発の理論的根拠は、レニンの特異性である（Ｋｌｅｉｎｅｒｔ Ｈ．Ｄ
．、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｄｒｕｇｓ、１９９５、９、６４５）。レニンの知られてい
る唯一の基質はアンジオテンシノゲンであり、これは（生理的条件下で）レニンによって
のみプロセシングされ得る。対照的に、ＡＣＥはまたＡｎｇＩの他にブラジキニンを開裂
することができ、セリンプロテアーゼであるキマーゼによって迂回され得る（Ｈｕｓａｉ
ｎ Ａ．、Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．、１９９３、１１、１１５５）。したがって患者に
おいて、ＡＣＥの阻害はブラジキニンの蓄積をもたらし、咳（５〜２０％）および生命を
脅かす可能性のある血管神経性浮腫（０．１〜０．２％）の原因となる（Ｉｓｒａｉｌｉ
Ｚ．Ｈ．ら、Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１９９２、
１１７、２３４）。キマーゼは、ＡＣＥ阻害剤によって阻害されない。したがって、ＡＣ
Ｅ阻害剤で処置された患者において、ＡｎｇＩＩの形成は依然として可能である。他方、
ＡＴ１受容体が遮断されると（たとえば、ロサルタンによる）、ＡＴ１受容体の遮断によ
り濃度が著しく増大したＡｎｇＩＩに、他のＡＴ受容体サブタイプ（たとえば、ＡＴ２）
が過剰に暴露される。要約すると、レニン阻害剤は、ＲＡＳ遮断および安全性面での有効
性に関して、ＡＣＥ阻害剤およびＡＴ１遮断剤とは異なる医薬的プロファイルを示すこと
が予期される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｗａｅｂｅｒ Ｂ．ら、「Ｔｈｅ ｒｅｎｉｎ−ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｓｙｓｔｅｍ：ｒｏｌｅ ｉｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｎｄ ｈｕｍａｎ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ」、Ｂｉｒｋｅｎｈａｇｅｒ Ｗ．Ｈ．、Ｒｅｉｄ Ｊ．Ｌ．（編）：Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ、１９８６、４８９〜５１９
【非特許文献２】Ｗｅｂｅｒ Ｍ．Ａ．、Ａｍ．Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．、１９９２、５、２４７Ｓ
【非特許文献３】Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ Ｍ．Ｅ．ら、Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、１９９４、４５、４０３
【非特許文献４】Ｂｒｅｙｅｒ Ｊ．Ａ．ら、Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、１９９４、４５、Ｓ１５６
【非特許文献５】Ｖａｕｇｈａｎ Ｄ．Ｅ．ら、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．、１９９４、２８、１５９
【非特許文献６】Ｆｏｕａｄ−Ｔａｒａｚｉ Ｆ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．、１９８８、８４（補遺３Ａ）、８３
【非特許文献７】Ｐｆｅｆｆｅｒ Ｍ．Ａ．ら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９９２、３２７、６６９
【非特許文献８】Ｋｌｅｉｎｅｒｔ Ｈ．Ｄ．、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｄｒｕｇｓ、１９９５、９、６４５
【非特許文献９】Ｈｕｓａｉｎ Ａ．、Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．、１９９３、１１、１１５５
【非特許文献１０】Ｉｓｒａｉｌｉ Ｚ．Ｈ．ら、Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１９９２、１１７、２３４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、非ペプチド性であり、低分子量のレニン阻害剤の同定に関する。組織のレニ
ン−キマーゼ系が活性化され、腎臓、心臓、および血管リモデリング、アテローム性動脈
硬化症、ならびに場合により再狭窄などの局所機能の病態生理学的変化をもたらす可能性
のある血圧調節の範囲を越える適応症に活性である、長時間作用性の経口活性レニン阻害
剤が記載される。本発明に記載される化合物は、新規な構造分類のレニン阻害剤である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、特定の化合物、および、レニン系に関連することが知られている状態の治療
を含む、レニン酵素の阻害におけるそれらの使用に関する。
【０００８】
本発明は、具体的には、式Ｉの化合物
【化１】
ならびにそれらの光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合
物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアス
テレオマーラセミ体の混合物、メソ体、塩、溶媒和物、および形態学的形態（ｍｏｒｐｈ
ｏｌｏｇｉｃａｌｆｏｒｍ）に関し、それら構成員は本明細書に示される。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明は、式Ｉを有する化合物
【化２】
または医薬的に許容されるその塩、またはその光学異性体を提供し、式中、
Ｓは、下記式であり、
【化３】
上記式ＩＩａおよびＩＩｂにおいて、窒素原子はＴに結合しており、
Ｔは、結合、−（ＣＨ２）ｒ−、−（ＣＨ２）ｒ−Ａ−（ＣＨ２）Ｓ−、または−（Ｃ
Ｈ２）ｒ−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−であり、
ＡおよびＢは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から
独立して選択され、
ｒは、整数２、３、４、または５であり、
ｓは、整数０、１、または２であり、
Ｕは、非置換アリール；一、二、三、もしくは四置換アリール（置換基は、ハロゲン、
アルキル、アルコキシ、シアノ、および−ＣＦ３からなる群から独立して選択される）；
または、一、二、もしくは三置換ヘテロアリール（置換基は、ハロゲン、アルキル、アル
コキシ、シアノ、および−ＣＦ３からなる群から独立して選択される）であり、
Ｖは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６
アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シアノ、およびＣ１
−Ｃ５アルコキシからなる群から選択され、
前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、および
アルコキシは、１〜３個の置換基で場合により置換されており、当該置換基はそれぞれ、
ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、シアノ、およびＣ１−Ｃ５アル
コキシからなる群から独立して選択され、前述のアルキル、アルケニル、およびアルコキ
シ置換基はそれぞれ、１〜３個のハロゲンで場合により置換されており、
ＱおよびＲ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、シアノ、
およびＣ１−Ｃ５アルコキシ、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して
選択され、
前記アリールおよびヘテロアリールは、１〜４個のハロゲンで場合により置換されてお
り、
前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、および
アルコキシは、１〜３個の置換基で場合により置換されており、当該置換基はそれぞれ、
ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、シアノ、およびＣ１−Ｃ５アル
コキシからなる群から独立して選択され、前述のアルキル、アルケニル、およびアルコキ
シ置換基はそれぞれ、１〜３個のハロゲンで場合により置換されており、
Ｗは、非置換またはハロゲン（特定の実施形態でハロゲンはフッ素である）で一、二、
三、四、もしくは五置換されているシクロプロピルであり、
Ｘは、ＯＲ２、Ｒ２、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−（Ｏ）０−１−アリール、および
−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−（Ｏ）０−１−ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニ
ル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、Ｃ１−Ｃ５−シアノ、−（Ｃ
１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｎ（−Ｒ３）−Ｃ（＝
Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ３
）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｎ（−Ｒ３）−Ｃ（＝Ｏ）
−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−
Ｒ３）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｎ（−Ｒ３）−（Ｃ１
−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ
１−Ｃ５アルキレン）−Ｓ−（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、および−（Ｃ１−Ｃ５
アルキレン）−Ｓ−（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）からなる群から選択され、
Ｒ２は、水素の場合を除いて、ハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２
−Ｃ５アルケニル、およびＣ１−Ｃ５アルコキシからなる群から独立して選択された、１
〜３個の置換基で場合により置換されており、ここで、アルキル、アルケニル、およびア
ルコキシ置換基はそれぞれ、１〜３個のハロゲンで場合により置換されており、
−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−（Ｏ）０−１−ヘテロアリールのヘテロアリールは、Ｎ
、Ｏ、およびＳからなる群から独立して選択された、１〜３個のヘテロ原子を含有し、各
Ｎは場合により酸化物の形態であり、各Ｓは場合により、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２
からなる群から選択された酸化物の形態であり、
それぞれ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−（Ｏ）０−１−アリールおよび−（Ｃ１−Ｃ５
アルキレン）−（Ｏ）０−１−ヘテロアリールのアリールおよびヘテロアリールは、１〜
４個のハロゲンで場合により置換されており、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニ
ル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル、およびＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択され
、前述のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、およびアルキニル
置換基はそれぞれ、１〜３個のハロゲンで場合により置換されており、
Ｚは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびＣ３シクロアルキルからなる群から独立
して選択された、１〜２個の置換基で場合により置換されているＣ１−Ｃ２アルキレンで
あり、前述のアルキルおよびシクロアルキル置換基は、１〜３個のハロゲンで場合により
置換されており、
ｎ１は、０または１であり、
Ｙは、（ｉ）５もしくは６員飽和もしくは不飽和複素環もしくは炭素環単環式環（「単
環式環」）、または（ｉｉ）５もしくは６員飽和もしくは不飽和複素環もしくは炭素環が
５もしくは６員飽和もしくは不飽和複素環もしくは炭素環に縮合している縮合環系（「縮
合環」）であり、
（ｉ）または（ｉｉ）の複素環は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択された、１〜３
個のヘテロ原子を含有し、各Ｎは場合により酸化物の形態であり、各Ｓは場合により、Ｓ
（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択された酸化物の形態であり、
（ｉ）または（ｉｉ）の複素環または炭素環は、場合により一、二、三、四、五、また
は六置換されており、各置換基は、
（１）ハロゲン、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＮＨ（Ｒ４）、
（４）オキソ、
（５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、
（６）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、
（７）１〜３個のハロゲンで場合により置換されているＣ１−Ｃ５アルキル、
（８）１〜３個のハロゲンで場合により置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
（９）１〜３個のハロゲンで場合により置換されているＣ２−Ｃ５アルキル、
（１０）１〜３個のハロゲンで場合により置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルケニル、
（１１）１〜３個のハロゲンで場合により置換されているＣ２−Ｃ５アルキニル、
（１２）１〜３個のハロゲンで場合により置換されているＣ１−Ｃ５アルコキシ、
（１３）シアノ、
（１４）１〜３個のハロゲンで場合により置換されているＣ１−Ｃ５シアノ、
（１５）−ＯＣＦ３、
（１６）−Ｃ（Ｒ５）３、
（１７）１〜３個のハロゲンで場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−
ＯＲ６、
（１８）１〜３個のハロゲンで場合により置換されている−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−Ｃ５ア
ルキレン）−ＯＲ６、
（１９）１〜３個のハロゲンで場合により置換されている−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン
）−ＯＲ６、
（２０）１〜３個のハロゲンで場合により置換されている−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン
）−ＯＲ６、
（２１）１〜３個のハロゲンで場合により置換されている−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５ア
ルキレン）−ＯＲ６、
（２２）１〜３個のハロゲンで場合により置換されている−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ５
アルキレン）−ＯＲ６、
（２３）１〜３個のハロゲンで場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−
Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｒ６、
（２４）１〜３個のハロゲンで場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−
Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ６、
（２５）１〜３個のハロゲンで場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−
Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、
（２６）１〜３個のハロゲンで場合により置換されている−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン
）−Ｃ（Ｒ４）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ６、
（２７）１〜３個のハロゲンで場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−
Ｃ（Ｒ４）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ６、
（２８）１〜３個のハロゲンで場合により置換されている−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン
）−モルホリン、
（２９）−ＯＣ（＝Ｏ）−モルホリン、
（３０）−ＳＲ６、
（３１）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ６、
（３２）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ６、
（３３）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、
（３４）１〜３個のハロゲンで場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−
Ｃ（Ｒ４）２−（Ｒ６）、
（３５）−（Ｒ７）０−１Ｒ８、
（３６）１〜３個のハロゲンで場合により置換されているＣ２−Ｃ５アルケニル−ＯＲ６
、
（３７）１〜３個のハロゲンで場合により置換されているＣ２−Ｃ５アルキニル−ＯＲ６
、
（３８）１〜３個のハロゲンで場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−
Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｒ６、
（３９）１〜３個のハロゲンで場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−
Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｒ６、
（４０）１〜３個のハロゲンで場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−
Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、
（４１）１〜３個のハロゲンで場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−
Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、
（４２）１〜３個のハロゲンで場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−
ＳＲ６、
（４３）１〜３個のハロゲンで場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−
Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ６、
（４４）１〜３個のハロゲンで場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−
Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ６からなる群から独立して選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニ
ル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、およびＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択され
、前述のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、およびアルキニル
置換基はそれぞれ、１〜３個のハロゲンで場合により置換されており、
Ｒ５は、ハロゲンであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニ
ル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、およびＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択され
、前述のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、およびアルキニル
置換基はそれぞれ、１〜３個のハロゲンで場合により置換されており、
Ｒ７は、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ
−、−Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−Ｃ５アルキレン、Ｃ２−Ｃ５アルケニレン、−
Ｎ（Ｒ４）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）
−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（
＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（＝Ｏ）２−、および−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ４）−から
なる群から選択され、前述のアルキレンおよびアルケニレン置換基はそれぞれ、１〜３個
のハロゲンで場合により置換されており、Ｒ４は、上に定義されたとおりであり、
Ｒ８は、場合により一、二、三、四、または五置換されている、５または６員飽和また
は不飽和複素環または炭素環であり、各置換基は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＲ４、−Ｎ（
Ｒ４）（Ｒ６）、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニ
ル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、シア
ノ、およびＣ１−Ｃ５−シアノからなる群から独立して選択され、前記複素環は、Ｎ、Ｏ
、およびＳから独立して選択された、１から３個のヘテロ原子を含有し、各Ｎは場合によ
り酸化物の形態であり、各Ｓは場合により、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２からなる群か
ら選択された酸化物の形態であり、Ｒ４およびＲ６は、上に定義されたとおりである。
【００１０】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるその塩、ま
たはその光学異性体を提供し、式中、それぞれＹ（ｉ）または（ｉｉ）の単環式環または
縮合環は、以下の表から選択され、これらは式Ｉに関して上述したとおり、場合により一
、二、三、四、または五置換される。
【表１】
別の実施形態において、Ｔは、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−で
あり、当該二価の基は、酸素原子を介して式（Ｉ）の基Ｕに結合している。
【００１１】
本発明の別の実施形態において、Ｕは、一、二、三、または四置換アリールである。特
定の実施形態において、Ｕは、一、二、または三置換フェニルであり、当該置換基は、ハ
ロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および−ＣＦ３からなる群から独
立して選択される。特定の実施形態において、前記置換基は、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６
アルキルからなる群から独立して選択される。特定の実施形態において、Ｕは、２，６−
ジクロロ−４−メチル−フェニルを表わし、他のすべての可変記号は前に定義されたとお
りである。
【００１２】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるその塩、
またはその光学異性体を提供し、式中、ＱおよびＲ１は、Ｈ、−ＯＣＨ２ＯＣＨ３、およ
び−ＣＨ３からなる群から独立して選択される。
【００１３】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるその塩、
またはその光学異性体を提供し、式中、Ｖは、水素またはハロゲンである。特定の実施形
態において、本発明は、式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるその塩、またはその光
学異性体を提供し、式中、Ｖは、ＨまたはＣｌである。
【００１４】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるその塩、
またはその光学異性体を提供し、式中、Ｗは、シクロプロピルである。
【００１５】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるその塩、
またはその光学異性体を提供し、式中、Ｘは、Ｈ、−ＯＨ、または−ＯＣＨ３である。
【００１６】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるその塩、
またはその光学異性体を提供し、式中、（Ｚ）ｎ１は、−ＣＨ２−または結合である。
【００１７】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるその塩、
またはその光学異性体を提供し、式中、Ｙは、下記式であって、
【化４】
これは、式Ｉに記載のとおり場合により一、二、三、四、または五置換されている。
【００１８】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるその塩、
またはその光学異性体を提供し、式中、
Ｓは、下記式であり、
【化５】
上記式Ｓの窒素原子は、Ｔに結合しており、
Ｕは、場合により一、二、三、四、または五置換されている、フェニル環であり、置換
基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、およびＣＦ３からなる群から独立して選択され
、
Ｗは、シクロプロピルであり、
Ｘは、水素、ＯＨ、またはメトキシであり、
Ｚは、−ＣＨ２−であり、
ｎ１は、１であり、
Ｙは、下記式であって、
【化６】
これは、式Ｉに記載のとおり場合により一、二、三、四、または五置換されており、
ここで、他のすべての可変記号は、式Ｉに関して上に定義されたとおりである。
【００１９】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるその塩、
またはその光学異性体を提供し、式中、Ｓは、下記式であり、
【化７】
上記式Ｓの窒素原子は、Ｔに結合しており、
Ｔは、−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−であり、
Ｕは、場合により一、二、三、四、または五置換されている、フェニル環であり、置換
基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、およびＣＦ３からなる群から独立して選択され
、
Ｗは、シクロプロピルであり、
Ｘは、水素、ＯＨ、またはメトキシであり、
Ｚは、−ＣＨ２−であり、
ｎ１は、１であり、
Ｙは、下記式であり、
【化８】
式中、
Ａは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−Ｃ５アルキル、
（４）Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、および
（５）−Ｓ−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ３からなる群から選択され、
（３）および（４）は、１〜３個のハロゲンで場合により置換されており、
Ｂは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−Ｃ５アルキル、
（４）Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、
（５）−ＯＨ、
（６）−ＣＦ３、
（７）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、
（８）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−シクロプロピル、
（９）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
（１０）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
（１１）−ＯＣ（＝Ｏ）−モルホリン、
（１２）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−モルホリン、
（１３）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
（１４）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、
（１５）
【化９】
および
（１６）
【化１０】
からなる群から選択され、
（３）、（４）、（８）、（９）、（１０）、（１２）、（１３）、（１４）、（１５
）、および（１６）は、１〜３個のハロゲンで場合により置換されており、
Ｃは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）１〜３個のハロゲンで場合により置換されているＣ１−Ｃ５アルキル、および
（４）１〜３個のハロゲンで場合により置換されているＣ１−Ｃ５アルコキシからなる群
から選択され、
Ｄは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−Ｃ５アルキル、
（４）Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、
（５）Ｃ１−Ｃ５−シアノ、
（６）Ｃ２−Ｃ５アルケニレン−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
（７）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−Ｃ
Ｈ３、
（８）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３
、
（９）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−ＣＨＦ２、
（１０）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
（１１）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
（１２）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＯＨ、
（１３）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＯＨ、
（１４）−ＳＣＦ３、
（１５）−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、およ
び
（１６）
【化１１】
からなる群から選択され、
Ｆ、Ｇ、およびＨは、水素、ハロゲン、および１〜３個のハロゲンで場合により置換さ
れているＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ９は、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−、および−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選
択され、
（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、（
１２）、（１３）、および（１５）は、１〜３個のハロゲンで場合により置換されており
、
ここで、他のすべての可変記号は、式Ｉに関して上に記載されたとおりである。
【００２０】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるその塩、
またはその光学異性体を提供し、式中、
Ｓは、下記式であり、
【化１２】
上記式Ｓの窒素原子は、Ｔに結合しており、
Ｔは、−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−であり、
Ｕは、場合により一、二、三、四、または五置換されている、フェニル環であり、置換
基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、およびＣＦ３からなる群から独立して選択され
、
Ｗは、シクロプロピルであり、
Ｘは、水素、ＯＨ、またはメトキシであり、
Ｚは、−ＣＨ２−であり、
ｎ１は、１であり、
Ｙは、下記式であり、
【化１３】
式中、
Ａは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルキル、およびＣ１−Ｃ５アルコキシからなる群
から選択され、
Ｂは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、および−Ｏ−（
Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｃは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルキル、およびＣ１−Ｃ５アルコキシからなる群
から選択され、
Ｄは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、および−（Ｃ１
−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３からなる群から選択され、
Ａ〜Ｄのアルキルまたはアルコキシ基は、１〜３個のハロゲンで場合により置換されて
おり、
ここで、他のすべての可変記号は式１に関して上に記載されたとおりである。
【００２１】
上記式Ｉの化合物、および医薬的に許容されるその塩は、レニン阻害剤である。これら
の化合物は、レニンの阻害および高血圧などの状態の治療に有用である。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物への任意の言及は、必要に応じて便宜的に、そのような化合物の光学
的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー
、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の
混合物、メソ体、ならびに塩（特に医薬的に許容される塩）および溶媒和物（水和物を含
む）、さらに形態学的形態も言及するものとして理解される。本発明はこれらのすべての
形態を包含する。混合物は、それ自体が知られている方法、たとえばカラムクロマトグラ
フィ、薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）、また
は結晶化によって分離される。本発明の化合物は、キラル中心、たとえば１つのキラル中
心（２種の立体異性体（Ｒ）および（Ｓ）を提供する）、または２つのキラル中心（４種
までの立体異性体（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、（Ｒ，Ｓ）、および（Ｓ，Ｒ）を提供する）
を有することができる。本発明は、これらの光学異性体およびその混合物のすべてを含む
。明確に別段の記載のないかぎり、１種の異性体への言及は、可能な任意の異性体に適用
される。異性体組成物が明示されていない場合、たとえばキラル炭素への結合が直線で示
されている場合であっても、そのキラル炭素の（Ｒ）および（Ｓ）両方の立体配置、した
がって、両方のエナンチオマーおよびそれらの混合物を表わすものとして理解される。
【００２３】
さらに、炭素−炭素二重結合を有する化合物は、Ｚ体およびＥ体として生じる可能性が
あり、これらの化合物のすべての異性体が本発明に含まれる。
【００２４】
本発明の化合物はまた、酸素（ヒドロキシル縮合）、硫黄（スルフヒドリル縮合）、お
よび／または窒素などの１つ以上の位置によってニトロソ化されている式（Ｉ）のニトロ
ソ化化合物も含む。本発明のニトロソ化化合物は、当業者に知られている通常の方法を用
いて調製することができる。たとえば、化合物をニトロソ化するための既知の方法は、米
国特許第５，３８０，７５８号、第５，７０３，０７３号、第５，９９４，２９４号、第
６，２４２，４３２号、および第６，２１８，４１７号、ＷＯ９８／１９６７２、ならび
にＯａｅら、Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．、１５（３）：１６５〜１９８（１
９８３）に記載されている。
【００２５】
塩は、好ましくは式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩である。「医薬的に許容さ
れる塩」という語句は、生体に非毒性である、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、
スルファミン酸、リン酸、硝酸、亜リン酸、亜硝酸、クエン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、
マレイン酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、安息香酸、マンデル酸、桂皮酸、パモ酸、ステア
リン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタン
ジスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、コハク酸、トリフルオロ酢酸など
のような無機酸もしくは有機酸との塩、または式（Ｉ）の化合物が酸性である場合、アル
カリもしくはアルカリ土類塩基、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カ
ルシウムなどのような無機塩基との塩を包含する。他の医薬的に許容される塩の例に関し
ては、特に「Ｓａｌｔ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｂａｓｉｃ ｄｒｕｇｓ」、Ｉｎ
ｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．（１９８６）、３３、２０１〜２１７を参照することができる。
【００２６】
本発明はまた、プロドラッグとして作用する、式Ｉの化合物の誘導体を含む。これらの
プロドラッグは、患者に投与された後、体内で通常の代謝過程によって式Ｉの化合物に変
換される。そのようなプロドラッグには、式Ｉの化合物の薬物吸収を改善するために、向
上したバイオアベイラビリティ（下記の表４参照）、組織特異性、および／または細胞送
達を示すものが含まれる。そのようなプロドラッグの効果は、物理化学的特性、たとえば
親油性、分子量、電荷、および薬物の浸透特性を決定する他の物理化学的特性などを改変
することによって得ることができる。
【００２７】
式Ｉにおいて上記および以下に用いられる一般用語は、本開示において好ましくは、別
段の指示のないかぎり以下の意味を有する。化合物、塩、医薬組成物、疾患などに関して
複数形が用いられる場合、単数の化合物、塩なども意味することが意図される。
【００２８】
用語「アルキル」は、単独でまたは他の基との組み合わせにおいて、別段の指示のない
かぎり、１から６個の炭素原子を有する飽和直鎖または分岐鎖基を意味する（「Ｃ１−６
アルキル」または「Ｃ１−Ｃ６アルキル」で表わすことができる）。意図される意味がこ
れ以外であるとき、たとえば、炭素原子数が１から４個の炭素原子の範囲内であるとき、
この意味は「Ｃ１−４アルキル」または「Ｃ１−Ｃ４アルキル」のような形式で表わされ
る。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチルで
ある。メチル、エチル、およびイソプロピル基が好ましい。
【００２９】
化合物の構造的な表示は、末端メチル基を「−ＣＨ３」、「ＣＨ３」、「−Ｍｅ」、「
Ｍｅ」、または
【化１４】
として示すことができる（すなわち、これらは等価の意味を有する）。末端エチル基は、
「−ＣＨ２ＣＨ３」、「ＣＨ２ＣＨ３」、「−Ｅｔ」、「Ｅｔ」、または
【化１５】
として表示することができる（すなわち、これらは等価の意味を有する）。
【００３０】
用語「アルキレン」は、指定された範囲内の炭素原子数を有する、任意の二価の直鎖ま
たは分岐鎖脂肪族炭化水素基を指す。したがって、たとえば、「−Ｃ１−Ｃ６アルキレン
−」は、Ｃ１からＣ６直鎖または分岐鎖アルキレンのいずれかを指し、「−Ｃ１−Ｃ４ア
ルキレン−」は、Ｃ１からＣ４直鎖または分岐鎖アルキレンのいずれかを指す。本発明に
関して特に対象となるアルキレンのクラスは−（ＣＨ２）１−６−であり、特に対象とな
るサブクラスには−（ＣＨ２）１−４−、−（ＣＨ２）１−３−、−（ＣＨ２）１−２−
、および−ＣＨ２−が含まれる。対象となる別のサブクラスは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ
Ｈ３）−、および−Ｃ（ＣＨ３）２−からなる群から選択されたアルキレンである。「−
Ｃ１−Ｃ４アルキレン−フェニル」および「フェニルで置換された−Ｃ１−Ｃ４アルキレ
ン−」などの語句は同じ意味を有し、交換可能に用いられる。
【００３１】
用語「アルケニル」は、単独でまたは他の基との組み合わせにおいて、別段の指示のな
いかぎり、２から６個の炭素原子を有する不飽和（すなわち、少なくとも１つの二重結合
を有する）直鎖および分岐鎖基を意味する（「Ｃ２−６アルケニル」または「Ｃ２−Ｃ６
アルケニル」で表わすことができる）。意図される意味がこれ以外であるとき、たとえば
、炭素原子数が２から４個の炭素原子の範囲内であるとき、この意味は「Ｃ２−４アルケ
ニル」または「Ｃ２−Ｃ４アルケニル」のような形式で表わされる。
【００３２】
用語「アルケニレン」は、指定された範囲内の炭素原子数を有する、任意の二価の直鎖
または分岐鎖脂肪族モノ不飽和炭化水素基を指す。
【００３３】
用語「アルキニル」は、単独でまたは他の基との組み合わせにおいて、別段の指示のな
いかぎり、２から６個の炭素原子を有する不飽和（すなわち、少なくとも１つの三重結合
を有する）直鎖および分岐鎖基を意味する（「Ｃ２−６アルキニル」または「Ｃ２−Ｃ６
アルキニル」で表わすことができる）。意図される意味がこれ以外であるとき、たとえば
、炭素原子数が２から４個の炭素原子の範囲内であるとき、この意味は「Ｃ２−４アルキ
ニル」または「Ｃ２−Ｃ４アルキニル」のような形式で表わされる。
【００３４】
用語「アルコキシ」は、単独でまたは他の基との組み合わせにおいて、Ｒ−Ｏ−基を指
し、式中、Ｒはアルキル基である。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシであ
る。
【００３５】
用語「ヒドロキシ−アルキル」は、単独でまたは他の基との組み合わせにおいて、ＨＯ
−Ｒ−基を指し、式中、Ｒはアルキル基である。ヒドロキシ−アルキル基の例は、ＨＯ−
ＣＨ２−、ＨＯ−ＣＨ２ＣＨ２−、ＨＯ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、およびＣＨ３ＣＨ（Ｏ
Ｈ）−である。
【００３６】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素、好ましくはフッ素、塩素、
または臭素、特にフッ素または塩素を意味する。
【００３７】
用語「シクロアルキル」は、単独でまたは他の基との組み合わせにおいて、別段の指示
のないかぎり、３から８個の炭素原子を有する飽和環式炭化水素環系、たとえばシクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシク
ロオクチルを意味する。これは「Ｃ３−８シクロアルキル」または「Ｃ３−Ｃ８シクロア
ルキル」で表わすことができる。意図される意味がこれ以外であるとき、たとえば、炭素
原子数が３から６個の炭素原子の範囲内であるとき、この意味は「Ｃ３−６シクロアルキ
ル」または「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」のような形式で表わされる。
【００３８】
本明細書では、用語「炭素環」（および「炭素環式」または「カルボシクリル」などの
その変形）は、別段の指示のないかぎり、Ｃ３からＣ８単環式飽和または不飽和環を指す
。炭素環は、安定な化合物を生じる任意の炭素原子で分子の残部に結合することができる
。飽和炭素環式環は、シクロアルキル環、たとえばシクロプロピル、シクロブチルなどと
も称される。
【００３９】
用語「複素環」（および「複素環式」または「ヘテロシクリル」などのその変形）は広
範に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１つ以上のヘテロ原子（たとえば、１から６個の
ヘテロ原子、または１から４個のヘテロ原子）と残余の炭素原子（典型的には少なくとも
１つの炭素原子）を含有し、任意の１つ以上の窒素および硫黄ヘテロ原子が場合により酸
化されており、任意の１つ以上の窒素ヘテロ原子が場合により四級化されている、安定な
４から８員飽和または不飽和単環式環を指す。別段の指示のないかぎり、複素環式環は、
その結合によって安定な構造が作られるならば、任意のヘテロ原子または炭素原子におい
て結合することができる。別段の指示のないかぎり、複素環式環が置換基を有するとき、
安定な化学構造が得られるならば、それらの置換基は、ヘテロ原子であっても炭素原子で
あっても、環中の任意の原子に結合してよいことが理解される。
【００４０】
用語「アリール」は、単独でまたは組み合わせにおいて、フェニル、ナフチル、または
インダニル基、好ましくはフェニル基に関する。略語「Ｐｈ」は、フェニルを表わす。
【００４１】
用語「ヘテロアリール」は、単独でまたは組み合わせにおいて、１から４個の窒素原子
を含有する６員芳香環；１から３個の窒素原子を含有するベンゾ縮合６員芳香環；１つの
酸素、１つの窒素、または１つの硫黄原子を含有する５員芳香環；１つの酸素、１つの窒
素、または１つの硫黄原子を含有するベンゾ縮合５員芳香環；酸素、窒素、および硫黄か
ら独立して選択された２つのヘテロ原子を含有する５員芳香環、およびそのような環のベ
ンゾ縮合誘導体；３個の窒素原子を含有する５員芳香環、およびそのベンゾ縮合誘導体；
テトラゾリル環；チアジニル環；またはクマリニルを意味する。そのような環系の例は、
フラニル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリニル、
イソキノリニル、イミダゾリル、トリアジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジ
ニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾチエニル、キナゾリニル、
およびキノキサリニルである。
【００４２】
式Ｉの化合物および医薬的に許容されるその塩の特定の例には、以下に挙げるものが含
まれる：
・トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−｛１−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフ
ェノキシ）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル｝−４−ヒドロキ
シ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−
３−ピペリジンカルボキサミド
・トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−｛１−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフ
ェノキシ）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル｝−４−メトキシ
−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−３
−ピペリジンカルボキサミド
・トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−｛１−［３−（２，６−ジクロロ−４−メチルフ
ェノキシ）プロピル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル｝−４−ヒドロ
キシ−Ｎ−［３−（２−メトキエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−
３−ピペリジンカルボキサミド
・トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−｛１−［３−（２，６−ジクロロ−４−メチルフ
ェノキシ）プロピル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル｝−４−メトキ
シ−Ｎ−［３−（２−メトキエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−３
−ピペリジンカルボキサミド
・トランス−Ｎ−［２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］−Ｎ−シクロプ
ロピル−４−｛１−［３−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）プロピル］−２
−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル｝−４−ヒドロキシ−３−ピペリジンカル
ボキサミド。
【００４３】
本発明はまた、医薬的に許容される担体、および式Ｉの化合物または医薬的に許容され
るその結晶形態もしくは水和物を含む医薬製剤も包含する。好ましい実施形態は、さらに
第２の作用剤を含む式Ｉの化合物の医薬組成物である。
【００４４】
［略語リスト］
ＢＩＮＡＰ： ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ＢＯＣ： ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＢＳＡ： ウシ血清アルブミン
ＣＯＤ： １，５−シクロオクタジエン
ＤＢＵ： １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
ＤＣＭ： ジクロロメタン
ＤＩＢＡｌ−Ｈ： 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＡＰ： ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ： １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ： デス・マーチンペルヨージナン
ＤＭＳＯ： ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＢ： １，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン
ＤＰＰＦ： １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＴＡ： エチレンジアミン四酢酸
ＥＩＡ： 酵素免疫測定法
Ｅｔ２Ｏ： ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ： 酢酸エチル
ＨＡＴＵ： Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テ
トラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
Ｈｅｘ： ヘキサン
ＫＨＭＤＳ： カリウムヘキサメチルジシラジド
ｍＣＰＢＡ： メタクロロ過安息香酸
ＭｅＯＨ： メタノール
ＮＢＳ： Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＯ： Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド
ｎ−ＰｒＯＨ： ｎ−プロパノール
ＰＢＳ： リン酸緩衝生理食塩水
ＰＧ： 保護基
ＰＰｈ３： トリフェニルホスフィン
ＲＴ： 室温
ＴＢＡＦ： テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＦＡ： トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ： テトラヒドロフラン
ＴＭＥＤＡ： Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン
Ｔｏｌ： トルエン
反対のことが明確に記載されていないかぎり、本明細書で言及されるすべての範囲は包
括的である。たとえば、Ｃ１−Ｃ６アルキルとして記載されるアルキル基は、１、２、３
、４、５、または６個の炭素原子を含有することのできるアルキル基を意味する。
【００４５】
所与の範囲が０を含むとき（たとえば、（ＣＨ２）０−３）、０は直接共有結合してい
ることを意味する。
【００４６】
任意の可変記号が、本発明の化合物を表示および記載する任意の構成要素または任意の
式に複数回出現するとき、それぞれの出現時の定義は、他のすべての出現時の定義から独
立している。
【００４７】
また、置換基および／または可変記号の組み合わせは、そのような組み合わせによって
安定な化合物が生じる場合にかぎり許容される。
【００４８】
用語「置換されている」（たとえば「１つ以上の置換基で場合により置換されているア
リール……」など）には、そのような単一および複数の置換（同じ場所での複数の置換を
含む）が化学的に許容され、安定な化合物を生じる範囲内の指定された置換基による一置
換および多置換が含まれる。
【００４９】
「安定な」化合物とは、調製および単離が可能であり、本明細書に記載の目的（たとえ
ば、患者への治療的または予防的投与）で化合物を使用できる十分な期間、その構造およ
び特性が変わらないか、本質的に変わらないままであり得る化合物である。
【００５０】
ピリジルＮ−オキシド部分を有する本発明の化合物において、ピリジル−Ｎ−オキシド
部分は、等価の意味を有する下記式などの通常の表記を用いて、構造的に示される。
【化１６】
本発明は、高血圧、鬱血性心不全、肺高血圧、収縮期高血圧、腎機能不全、腎虚血、腎
不全、腎線維症、心機能不全、心臓肥大、心筋線維症、心筋虚血、心筋症、糸球体腎炎、
腎仙痛、糖尿病に起因する合併症、たとえば腎症、血管症、およびニューロパシーなど、
緑内障、眼内圧上昇、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後の再狭窄、血管または心臓
手術後の合併症、勃起不全、高アルドステロン症、肺線維症、強皮症、不安症、認知障害
、免疫抑制剤による治療の合併症に関連する疾患、ならびにレニン−アンジオテンシン系
に関連することが知られている他の疾患を治療および／または予防する方法に関し、当該
方法は上に定義された化合物をヒトまたは動物に投与することを含む。
【００５１】
別の実施形態において、本発明は、高血圧、鬱血性心不全、肺高血圧、腎機能不全、腎
虚血、腎不全、腎線維症、心機能不全、心臓肥大、心筋線維症、心筋虚血、心筋症、糖尿
病に起因する合併症、たとえば腎症、血管症、およびニューロパシーなどに関連する疾患
を治療および／または予防する方法に関する。
【００５２】
別の実施形態において、本発明は、レニン−アンジオテンシン系の調節不全に関連する
疾患を治療および／または予防する方法、ならびに上記疾患を治療する方法に関する。
【００５３】
本発明はまた、上記疾患を治療および／または予防する薬剤を調製するための、式（Ｉ
）の化合物の使用に関する。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物または上記医薬組成物はまた、ＡＣＥ阻害剤、中性エンドペプチダー
ゼ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、エンドセリン受容体アンタゴニ
スト、血管拡張剤、カルシウムアンタゴニスト、カリウム活性剤、利尿剤、交感神経遮断
剤（ｓｙｍｐａｔｈｏｌｉｔｉｃ）、βアドレナリンアンタゴニスト、αアドレナリンア
ンタゴニストを含む他の薬理活性化合物、または上記疾患の治療もしくは予防に有益な他
の薬物との併用においても有用である。
【００５５】
式Ｉの化合物に関して、用語「投与」およびその変形（たとえば、化合物を「投与する
」）は、治療または予防を必要としている個体に、化合物または化合物のプロドラッグを
提供することを意味する。本発明の化合物またはそのプロドラッグが１種以上の他の活性
剤（たとえば、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤などの作用剤
、または血圧を下げることが知られている他の活性剤）と組み合わせて提供されるとき、
「投与」およびその変形はそれぞれ、化合物またはプロドラッグと他の作用剤を同時にま
たは異なる時点に提供することを含むものと理解される。ある組み合わせの作用剤が同時
に投与されるとき、それらの作用剤は単一の組成物として一緒に投与することができ、ま
たは個別に投与することもできる。
【００５６】
本明細書では、「組成物」という用語は、指定量の指定成分を含む生成物、ならびに指
定量の指定成分を合わせることによって直接または間接的に得られる任意の生成物を包含
することが意図される。
【００５７】
「医薬的に許容される」とは、医薬組成物の成分が互いに適合性でなければならず、そ
の受容者に有害であってはならないことを意味する。
【００５８】
本明細書では、「患者」という用語は、治療、観察、または実験の対象となった動物、
好ましくは哺乳動物、もっとも好ましくはヒトを指す。
【００５９】
本明細書では、「有効量」という用語は、研究者、獣医、医師、または他の臨床医によ
って探索される、組織、系、動物、またはヒトにおける生物学的または医薬的応答を誘出
する活性化合物または医薬作用剤の量を意味する。一実施形態において、有効量は、治療
される疾患または状態の症状を緩和するための「治療有効量」である。別の実施形態にお
いて、有効量は、予防される疾患または状態の症状を予防するための「予防有効量」であ
る。本明細書では、この用語はさらに、レニンを阻害し、それによって求められる応答を
誘出するのに十分な活性化合物の量（すなわち、「阻害有効量」）も含む。活性化合物（
すなわち、活性成分）が塩として投与される場合、活性成分の量に関する言及は、化合物
の遊離形態（すなわち、非塩形態）に関するものである。
【００６０】
好ましい実施形態において、この量は、１日当たり１ｍｇから１０００ｍｇである。特
に好ましい実施形態において、この量は、１日当たり１ｍｇから５００ｍｇである。さら
に特に好ましい実施形態において、この量は、１日当たり１ｍｇから２００ｍｇである。
【００６１】
本発明の方法（すなわち、レニンの阻害）において、場合により塩の形態である式Ｉの
化合物は、活性剤とその剤の作用部位とを接触させる任意の手段によって投与することが
できる。それらの化合物は個々の治療剤として、または治療剤の組み合わせとして、医薬
品と併せて用いるために利用可能な通常の任意の手段によって投与することができる。化
合物は、単独で投与することができるが、典型的には選択された投与経路および標準的な
医薬上の慣例に基づいて選択される医薬担体と共に投与される。たとえば、本発明の化合
物は、有効量の本化合物と医薬的に許容される通常の非毒性の担体、補助剤、およびビヒ
クルを含有する医薬組成物の単位用量の形態で、経口、経粘膜（舌下、口腔、直腸、鼻、
または膣投与を含む）、非経口（皮下注射、ボーラス注入、動脈内、静脈内、筋内、胸骨
内注射または輸液投与技法を含む）、吸入噴霧、経皮、たとえば受動的またはイオン導入
送達、または局所投与によって投与することができる。投与形態の例には、これに限定さ
れるものではないが、錠剤、カプレット、カプセル剤、たとえば軟質弾性ゼラチンカプセ
ルなど、カシェ剤、トローチ剤、ロゼンジ、分散剤、坐剤、軟膏、パップ剤（湿布）、パ
スタ剤、粉剤、包帯剤、クリーム、硬膏、液剤、パッチ剤、エアロゾル（たとえば、鼻腔
用噴霧剤または吸入剤）、ゲル、患者への経口または粘膜投与に適した液体投与形態（懸
濁剤（たとえば、水性または非水性液体懸濁剤、水中油型エマルション、または油中水型
エマルション）、液剤、およびエリキシル剤を含む）、患者への非経口投与に適した液体
投与形態、ならびに再構成して患者への非経口投与に適した液体投与形態を提供すること
のできる滅菌固体（たとえば、結晶性または非晶質固体）が含まれる。経口投与に適した
液体調剤（たとえば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤など）は、当分野で知られてい
る技法に従って調製することができ、水、グリコール、油、アルコールなど通常の任意の
媒質を用いることができる。経口投与に適した固体調剤（たとえば、粉剤、丸剤、カプセ
ル剤、および錠剤）は、当分野で知られている技法に従って調製することができ、デンプ
ン、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの固体賦形剤を用いることができる。非
経口組成物は、当分野で知られている技法に従って調製することができ、典型的には、担
体として滅菌水を用い、場合により溶解補助剤などの他の成分を用いる。注射液は、当分
野で知られている方法に従って調製することができ、担体は、生理食塩溶液、グルコース
溶液、または生理食塩水とグルコースの混合物を含有する溶液を含む。本発明に使用する
医薬組成物の調製に用いるのに適した方法、および前記組成物に用いるのに適した成分に
関するさらなる説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃ
ｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ
Ｃｏ．，１９９０に記載されている。
【実施例】
【００６２】
［合成方法］
本発明の化合物は、以下に示し記載する例示的な合成反応スキームに図示される様々な
方法によって製造することができる。これらの化合物の調製に用いる出発材料および試薬
は一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．などの市販品供給業者から入手可
能であるか、またはＦｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｒｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆ
ｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ
、１〜２１巻；Ｒ．Ｃ．ＬａＲｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、第２版ｓｕｐ．Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｎｅｗ Ｙｏｒ
ｋ １９９９；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｂ
．ＴｒｏｓｔおよびＩ．Ｆｌｅｍｉｎｇ（編）１〜９巻、Ｐｅｒｇａｍｏｎ、Ｏｘｆｏｒ
ｄ、１９９１；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ、Ａ．Ｒ．ＫａｔｒｉｔｚｋｙおよびＣ．Ｗ．Ｒｅｅｓ（編）Ｐｅｒｇａｍｏｎ、
Ｏｘｆｏｒｄ、１９８４、１〜９巻；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ
ｌｉｃ ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＩＩ、Ａ．Ｒ．ＫａｔｒｉｔｚｋｙおよびＣ．Ｗ．Ｒｅｅｓ
（編）Ｐｅｒｇａｍｏｎ、Ｏｘｆｏｒｄ、１９９６、１〜１１巻；ならびにＯｒｇａｎｉ
ｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９１、１〜４
０巻などの参考文献に記載されている手順に従い当業者に知られている方法によって調製
される。以下の合成反応スキームおよび実施例は、単に本発明の化合物を合成できるいく
つかの方法の例示に過ぎず、これらの合成反応スキームには種々の変更が可能であり、そ
れらの変更は本出願に含まれる開示を参照することにより当業者に想到される。
【００６３】
合成反応スキームの出発材料および中間体は、所望であれば、これに限定されるもので
はないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィなどの通常の技法を用いて単離および
精製することができる。そのような材料は、物理定数およびスペクトルデータを含む通常
の手段を用いて特性決定できる。
【００６４】
明確に別段の指示のないかぎり、実験手順は以下の条件下で行った。溶媒の蒸発は、６
０℃までの浴温で減圧下（６００〜４０００パスカル：４．５〜３０ｍｍＨｇ）、ロータ
リエバポレータを用いて行った。別段の記載のないかぎり、反応は典型的に窒素雰囲気下
、周囲温度で行う。ＴＨＦ、ＤＭＦ、Ｅｔ２Ｏ、ＤＭＥ、およびトルエンなどの無水溶媒
は商用グレードである。試薬は商用グレードであり、さらに精製することなく用いた。フ
ラッシュクロマトグラフィは、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）で行う。反応の進
行は薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）または核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトロメトリによ
って追跡し、示される反応時間は単に例示のためである。すべての最終生成物の構造およ
び純度を、ＴＬＣ、質量分析、１Ｈ ＮＭＲ、および高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬ
Ｃ）によって確認した。化学記号は通常の意味を有する。以下の略語も用いられる：ｖ（
体積）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミ
リリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモ
ル）、ｅｑ．（当量）。別段の指示のないかぎり、下記の可変記号はすべて、上に記載し
た意味を有する。
【００６５】
一般に、本発明の化合物は、適切に置換されたピリドンＩと適切に官能化されたアミン
ＩＩをカップリングし、その後、アミドＩＩＩからＢＯＣ保護基を除去することによって
調製できる（スキーム１）。
【化１７】
必要なピリドンＩの合成は、たとえば、スキーム２に例示のとおり実行できる。典型的
には、既知のトリフラートＶから調製されたボロン酸エステルＶＩとハロゲン化物ＶＩＩ
との金属触媒による鈴木カップリングによって、α，β−不飽和エステルＶＩＩＩを得る
ことができる。もっとも好都合にはヨウ化マグネシウムまたはサマリウムを用いて達成さ
れる二重結合の還元、それに続く塩基を介する平衡化によって、単一のジアステレオマー
として飽和エステルＩＸが得られる。対応するピリドンＸへの変換は、ｍＣＰＢＡまたは
等価の酸化剤で最初にエステルＩＸを処理し、続いて得られたピリジンＮ−オキシドをト
リエチルアミン中ＴＦＡＡ、または等価の転位促進剤と反応させる２つのステップによっ
て実行できる。または、エステルＩＸのＶ基がＯＢｎである場合、典型的な条件下での単
純な水素添加によって直接ピリドンＸが得られる。実際には、適切な試薬によるピリドン
ＸのＮ−アルキル化によって、ＸＩを得ることもできる。最後に、ピリドンＸＩを鹸化し
て、ピリドンＩを得る。
【化１８】
ＶがＯＢｎであるＩの調製に用いられるハロゲン化物ＶＩＩの場合、それらの合成は、
たとえば、炭酸銀の存在下、ハロゲン化ベンジルを用いて、対応するピリドンＸＩＶから
もっとも容易に達成することができる（スキーム３）。ピリドンＸＩＶが市販されておら
ず、文献で知られてもいない場合、必要な化合物は、ピリジンＮ−オキシドＸＩＩＩを中
間体として、対応するピリジンＸＩＩから調製することができた。
【化１９】
ピペリジン環の４位にアルコキシ基を有する本発明の化合物の場合、もっとも好都合に
は、最初にアミンＩＩとβ−ケトエステルＸＶとの間でアミドを形成し、その後、適切に
保護され、適切に置換されたヒドロキシピリジンから誘導されたグリニャール（Ｇｉｇｎ
ａｒｄ）試薬を付加することによって得られる。必要であれば、得られたアルコールＸＶ
ＩＩを先に官能化し、上記の化学を用いて、保護ヒドロキシピリジンＸＸＶＩＩＩを所望
のピリドンＸＩＸに変換する。最後に、典型的な条件下でＢＯＣの除去を達成できる（ス
キーム４）。
【化２０】
代表的なシクロプロピルアミン構成ブロックを表１に示す。
【表２】
［アミン１］
Ｎ−（｛２−クロロ−５−［２−（メチルオキシ）エチル］フェニル｝メチル）シクロプ
ロパンアミン
アミン１は、ＷＯ２００７／００９２５０Ａ１特許に記載の手順に従って調製した。
【００６６】
［アミン２］
Ｎ−（｛３−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［３−（メチルオキシ）
プロピル］フェニル｝メチル）シクロプロパンアミン
ステップ１：３−ブロモ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、２．１当量）のトルエン溶液（１．６Ｍ）
に、−１０℃でｎ−ブチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．６当量）を添
加した。反応混合物を−１０℃で３０分間攪拌し、その後、３，５−ジブロモフェノール
（１当量）のトルエン溶液（０．７Ｍ）を−１０℃で３５分かけて滴加した。−１０℃で
さらに３０分間攪拌した後、反応混合物を−４０℃に冷却し、その後、ＤＭＦ（２０当量
）を２０分かけて滴加した。次いで反応混合物をゆっくりと室温に温め、室温で１時間攪
拌した。反応を０℃で、ＨＣｌ１Ｎ水溶液を用いて注意深くクエンチし、エーテルで抽出
した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した
。濾液を真空で濃縮して、黄色の固体を得た。このようにして得られた粗生成物をエーテ
ル−ヘキサンから再結晶して、ベージュ色の粉末として表題化合物を得た。
【００６７】
ステップ２：３−ヒドロキシ−５−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−１−プロペン−
１−イル］ベンズアルデヒド
前ステップの３−ブロモ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド（１当量）および２−［（
１Ｅ）−３−メトキシプロプ−１−エン−１−イル］−４，４，５，５−テトラメチル−
１，３，２−ジオキサボロラン（１当量）をＤＭＦ（０．０５Ｍ）中で合わせた。次いで
この溶液に、酢酸パラジウム（０．１当量）、トリフェニルホスフィン（０．２当量）、
および炭酸ナトリウム２Ｍ水溶液（４当量）を添加した。得られた懸濁液を８０℃で１６
時間加熱した。反応混合物をＨＣｌ１Ｎ水溶液でクエンチし、エーテルで抽出した。合わ
せた有機抽出物を水、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、およびブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４
で乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して、褐色のタールとして粗生成物を得た。フラッ
シュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、４：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→２：１（ｖ／
ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によってさらに精製して、黄色の油として表題化合物を得た。
【００６８】
ステップ３：３−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［（１Ｅ）−３−（
メチルオキシ）−１−プロプ−１−エン−１−イル］ベンズアルデヒド
前ステップの３−ヒドロキシ−５−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−１−プロペン
−１−イル］ベンズアルデヒド（１当量）および２−ブロモエチルメチルエーテル（２．
２当量）をＤＭＦ中で合わせた。次いで、この溶液に炭酸セシウム（２当量）を添加し、
反応懸濁液を１００℃で１６時間加熱した。得られた反応混合物を水でクエンチし、エー
テルで逆抽出した。合わせた有機抽出物をさらに水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４
で乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮した。このようにして得られた粗生成物をフラッシ
ュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→１：１（ｖ／
ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によってさらに精製して、黄色の油として表題化合物を得た。
【００６９】
ステップ４：Ｎ−（｛３−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［（１Ｅ）
−３−（メチルオキシ）−１−プロペン−１−イル］フェニル｝メチル）シ［クロプロパ
ンアミン］
前ステップ（１当量）の３−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［（１
Ｅ）−３−（メチルオキシ）−１−プロプ−１−エン−１−イル］ベンズアルデヒド（１
当量）のジクロロメタン（０．５Ｍ）溶液に、シクロプロピルアミン（２当量）および硫
酸マグネシウム（１．５当量）を添加した。得られた懸濁液を室温で１２時間攪拌した。
不溶性物質を濾過によって除去した。濾液を真空で濃縮して、黄色の油として粗製イミン
を得た。次いで、これをメタノール（０．３Ｍ）に溶解した後、０℃で水素化ホウ素ナト
リウム（１．５当量）を５分かけて少しずつ添加した。反応混合物を１時間かけてゆっく
りと室温に温め、その後、室温で２時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で注意深くク
エンチした後、得られた混合物をエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブ
ラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空で濃縮して、明るい黄色（
ｇｏｌｄｅｎ、ｙｅｌｌｏｗ）の油として表題化合物を得た。
【００７０】
ステップ５：アミン２
前ステップのＮ−（｛３−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［（１Ｅ
）−３−（メチルオキシ）−１−プロペン−１−イル］フェニル｝メチル）シクロプロパ
ンアミン（１当量）のＥｔＯＡｃ（０．０４Ｍ）溶液に、パラジウム（活性炭上１０％ｗ
／ｗ、０．１当量）を添加した。容器を排気し、水素を再充填した。その後、反応懸濁液
を水素バルーン雰囲気下で１．５時間攪拌した。反応をジクロロメタンでクエンチし、セ
ライト層を通して濾過した。不溶性物質をさらにＥｔＯＡｃおよびメタノールで洗浄した
。濾液を真空で濃縮して、無色の油として表題化合物を得た。
【００７１】
表２のアレーン構成ブロックは、以下のとおり合成した。
【表３】
［アレーン１］
２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモピリジン
４−ブロモ−２−フルオロピリジン（１当量）、ベンジルアルコール（１．２当量）、
およびジベンゾ−１８−クラウン−６（０．０５当量）のトルエン（０．４Ｍ）溶液に、
水酸化カリウム（２当量）を添加した。その後、ディーンスターク装置を取り付け、反応
懸濁液を３時間加熱還流した。室温に冷却した後、反応混合物をヘキサンで希釈し、次い
でセライト層を通して濾過した。濾液を真空で濃縮して、黄色の油を得た。このようにし
て得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、９７：３（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：
Ｅｔ２Ｏ）によって精製して、無色の油として表題化合物を得た。
【００７２】
代表的なアルキル化構成ブロックを表３に示す。
【表４】
［メシラート１］
２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エチルメタンスルホナート
ステップ１：２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エタノール
２，６−ジクロロ−４−メチルフェノール（１当量）、エチレンカルボナート（１当量
）、およびイミダゾール（０．５％充填）を合わせ、１５０℃で４時間加熱して、褐色の
油として表題化合物を得た。
【００７３】
ステップ２：メシラート１
前ステップの２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エタノール（１当量）
のジクロロメタン溶液（０．１８Ｍ）に、−４０℃でメタンスルホニルクロリド（１．５
当量）およびトリエチルアミン（３当量）を添加した。次いで、得られた混合物を１．５
時間かけてゆっくりと５℃に温めた。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、
ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄した。ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２
、４：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→２：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によっ
てさらに精製することのできる粗生成物を得た。表題化合物を淡黄色の油として得た。
【００７４】
［メシラート２］
３−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）プロピルメタンスルホナート
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル［３−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）プロ
ポキシ］ジメチルシラン
２，６−ジクロロ−４−メチルフェノール（１当量）、３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジ
メチル）シリル］オキシ｝−１−プロパノール（１当量）、およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル
アゾジカルボキシラート（１．３当量）のＴＨＦ溶液（０．２３Ｍ）に、トリ−ｎ−ブチ
ルホスフィン（１．５当量）を添加した。得られた懸濁液を室温で１６時間攪拌した。反
応混合物をエーテルで希釈し、ＨＣｌ１０％水溶液、ＮａＯＨ１Ｎ水溶液、水、およびブ
ラインで連続して洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して、フラ
ッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、９９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：Ｅｔ２Ｏ→９７：３（
ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：Ｅｔ２Ｏ）によってさらに精製することのできる粗生成物を得た。表題
化合物を無色の油として得た。
【００７５】
ステップ２：３−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）−１−プロパノール
前ステップのｔｅｒｔ−ブチル［３−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）プ
ロポキシ］ジメチルシラン（１当量）のＴＨＦ溶液（０．２５Ｍ）に、テトラブチルアン
モニウムフルオリド（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、１．１当量）を添加した。得られた混合物
を室温で４時間攪拌した。その後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、エ
ーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾
燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、４：１
（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→２：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によってさらに
精製することのできる粗生成物を得て、無色の油として表題化合物を得た。
【００７６】
ステップ３：メシラート２
前ステップの３−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）−１−プロパノール（
１当量）のジクロロメタン溶液（０．１５Ｍ）溶液に、−４０℃でメタンスルホニルクロ
リド（１．５当量）およびトリエチルアミン（３当量）を添加した。次いで、得られた混
合物を１時間かけてゆっくりと５℃に温めた。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエ
ンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄した
。ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィ（
ＳｉＯ２、４：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→２：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ
）によってさらに精製することのできる粗生成物を得た。表題化合物を淡黄色の油として
得た。
【実施例１】
【００７７】
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−｛１−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェ
ノキシ）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル｝−４−ヒドロキシ
−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−３
−ピペリジンカルボキサミド
【化２１】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）
−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−オキソ−１−ピ
ペリジンカルボキシラート
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル４−オキソ−１，３−ピペリジンジカルボキシラート
（１当量）、アミン２（１当量）、およびＤＭＡＰ（０．２当量）を１４０℃で５時間加
熱した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、９５：
５→３：７（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、続いて９：１（ｖ／ｖ）Ｈ
ｅｘ：Ｅｔ２Ｏ中で振とう（ｓｗｉｓｈ）することによって、白色の固体として表題化合
物を得た。
【００７８】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチルトランス−４−［２−（ベンジルオキシ）−４−ピリジニ
ル］−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプ
ロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシ
ラート
アレーン１のＴＨＦ溶液（０．０８Ｍ）に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ
ヘキサン溶液、２．１当量）を添加した。−７８℃で３０分間攪拌した後、固体マグネシ
ウムブロミド（２．５当量）を素早く一度に添加し、得られた混合物を−７８℃で２０分
間攪拌した。次いで、反応混合物を３０分かけてゆっくりと０℃に温め、前ステップのｔ
ｅｒｔ−ブチル３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メ
トキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−オキソ−１−ピペリジンカルボ
キシラート（１当量）をＴＨＦ溶液として添加した。その後、反応混合物を０℃で１時間
、室温で３０分間攪拌した。次いで、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液およびエーテルを添加して、
反応をクエンチした。水層を分離し、エーテルで逆抽出した。合わせた有機抽出物をさら
にブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮した。このように
して得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、９６：４→９３：７（ｖ／
ｖ）アセトン：トルエン）によって精製して、表題化合物を得た。
【００７９】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチルトランス−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシ
エトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒド
ロキシ−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−１−ピペリジンカル
ボキシラート
前ステップのｔｅｒｔ−ブチルトランス−４−［２−（ベンジルオキシ）−４−ピリジ
ニル］−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシ
プロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキ
シラート（１当量）のＥｔＯＡｃ（０．１Ｍ）溶液に、パラジウム（炭素上１０％ｗ／ｗ
、０．５当量）および酢酸（１．１当量）を添加した。得られた懸濁液を水素バルーン雰
囲気下で４時間攪拌した。反応をジクロロメタンでクエンチし、不溶性物質をセライト層
による濾過によって除去した。このようにして得られた濾液を濃縮して、表題化合物を得
た。
【００８０】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチルトランス−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシ
エトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−｛１
−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エチル］−２−オキソ−１，２−
ジヒドロ−４−ピリジニル｝４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシラート
前ステップのｔｅｒｔ−ブチルトランス−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキ
シエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒ
ドロキシ−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−１−ピペリジンカ
ルボキシラート（１当量）のメタノール溶液（０．０７Ｍ）に、ＮａＯＨ（２Ｎ水溶液、
３当量）およびメシラート１（３当量）を添加した。次いで、得られた混合物を６０℃で
１６時間攪拌した。その後、揮発性物質を真空で除去し、このようにして得られた残留物
をそのまま、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｃ−１８逆相カラム、１５ｍＬ／分、７０：３０（ｖ
／ｖ）Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ→５：９５（ｖ／ｖ）Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ）による精製に供し
た。
【００８１】
ステップ５：トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−｛１−［２−（２，６−ジクロロ−４
−メチルフェノキシ）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル｝−４
−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベ
ンジル］−３−ピペリジンカルボキサミド
前ステップのｔｅｒｔ−ブチルトランス−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキ
シエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−｛
１−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エチル］−２−オキソ−１，２
−ジヒドロ−４−ピリジニル｝４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシラート（１当
量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．０５Ｍ）に、ＨＣｌ（４．０Ｍジオキサン溶液、３０当量
）を添加した。得られた溶液を室温で３時間攪拌した。揮発性物質を真空で除去した後、
得られた残留物をそのまま、９４：６（ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ中２．０Ｍ Ｎ
Ｈ３を充填したＳｉＯ２カラムに負荷した。同じ溶媒系で溶離して、表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：７１６．１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）０
．７５−１．０４（ｍ，４Ｈ），１．７４−１．８３（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ
），２．５７（ｔ，ｄ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６６−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．８
５−２．８７（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．１３−３．１８（ｂｒ ｍ，３Ｈ），３．２８（
ｓ，３Ｈ），３．３２−３．３６（ｂｒ ｍ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．６９
（ｔ，ｄ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８４−３．９０（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｔ，ｄ＝
６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２２−４．３４（ｍ，４Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３７−６．３９（ｂｒ ｍ
，２Ｈ），６．５１−６．５８（ｍ，３Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，２
Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【実施例２】
【００８２】
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−｛１−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェ
ノキシ）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル｝−４−メトキシ−
Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−３−
ピペリジンカルボキサミド
【化２２】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルトランス−４−［２−（ベンジルオキシ）−４−ピリジニ
ル］−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプ
ロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−メトキシ−１−１−ピペリジンカルボキ
シラート
ｔｅｒｔ−ブチルトランス−４−［２−（ベンジルオキシ）−４−ピリジニル］−３−
（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベ
ンジル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシラート（１
当量、実施例１、ステップ２）のＤＭＦ溶液（０．１５Ｍ）溶液に、水素化ナトリウム（
１．２当量）およびヨードメタン（１．２当量）を添加した。反応混合物を室温で３０分
間攪拌し、その後、エーテルおよび水で希釈した。有機層を分離し、さらに水およびブラ
インで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮した。このようにして得
られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、３：２（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯ
Ａｃ→ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た。
【００８３】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチルトランス−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシ
エトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−メト
キシ−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−１−ピペリジンカルボ
キシラート
前ステップのｔｅｒｔ−ブチルトランス−４−［２−（ベンジルオキシ）−４−ピリジ
ニル］−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシ
プロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−メトキシ−１−１−ピペリジンカルボ
キシラート（１当量）のＥｔＯＡｃ（０．０８Ｍ）溶液に、パラジウム（炭素上１０％ｗ
／ｗ、０．５当量）および酢酸（１．１当量）を添加した。得られた懸濁液を水素バルー
ン雰囲気下で４時間攪拌した。反応をジクロロメタンでクエンチし、不溶性物質をセライ
ト層による濾過によって除去した。このようにして得られた濾液を濃縮して、表題化合物
を得た。
【００８４】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチルトランス−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシ
エトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−｛１
−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エチル］−２−オキソ−１，２−
ジヒドロ−４−ピリジニル｝−４−メトキシ−１−ピペリジンカルボキシラート
前ステップのｔｅｒｔ−ブチルトランス−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキ
シエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−メ
トキシ−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−１−ピペリジンカル
ボキシラート（１当量）のメタノール溶液（０．１Ｍ）に、ＮａＯＨ（２Ｎ水溶液、３当
量）およびメシラート１（３当量）を添加した。次いで、得られた混合物を６０℃で１６
時間攪拌した。その後、揮発性物質を真空で除去し、このようにして得られた残留物をそ
のまま、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｃ−１８逆相カラム、１５ｍＬ／分、７０：３０（ｖ／ｖ
）Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ→５：９５（ｖ／ｖ）Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ）による精製に供した。
【００８５】
ステップ４：トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−｛１−［２−（２，６−ジクロロ−４
−メチルフェノキシ）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル｝−４
−メトキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベン
ジル］−３−ピペリジンカルボキサミド
前ステップのｔｅｒｔ−ブチルトランス−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキ
シエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−｛
１−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エチル］−２−オキソ−１，２
−ジヒドロ−４−ピリジニル｝−４−メトキシ−１−ピペリジンカルボキシラート（１当
量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．０６Ｍ）に、ＨＣｌ（４．０Ｍジオキサン溶液、３０当量
）を添加した。得られた溶液を室温で３時間攪拌した。揮発性物質を真空で除去した後、
得られた残留物をそのまま、９４：６（ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ中２．０Ｍ Ｎ
Ｈ３を充填したＳｉＯ２カラムに負荷した。同じ溶媒系で溶離して、表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：７３０．１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）０
．７５−１．０３（ｍ，４Ｈ），１．７８−１．８４（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．４７
（ｍ，５Ｈ），２．５２−２．６４（ｍ，３Ｈ），２．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．０
２（ｓ，３Ｈ），３．１１−３．２３（ｂｒ ｍ，４Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．
３３−３．３５（ｍ，５Ｈ），３．６８（ｔ，ｄ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），４．１３（ｔ，ｄ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１９−４．３９（ｍ，５Ｈ
），４．９３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，
１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．７
６（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【実施例３】
【００８６】
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−｛１−［３−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェ
ノキシ）プロピル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル｝−４−ヒドロキ
シ−Ｎ−［３−（２−メトキエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−３
−ピペリジンカルボキサミド
【化２３】
実施例１に記載の手順に従ったが、ステップ４でアルキル化試薬として代わりにメシラ
ート２を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：７３０．
【実施例４】
【００８７】
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−｛１−［３−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェ
ノキシ）プロピル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル｝−４−メトキシ
−Ｎ−［３−（２−メトキエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−３−
ピペリジンカルボキサミド
【化２４】
実施例２に記載の手順に従ったが、ステップ３でアルキル化試薬として代わりにメシラ
ート２を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：７４４．
【実施例５】
【００８８】
トランス−Ｎ−［２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロ
ピル−４−｛１−［３−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）プロピル］−２−
オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル｝−４−ヒドロキシ−３−ピペリジンカルボ
キサミド
【化２５】
実施例１に記載の手順に従ったが、ステップ１で出発材料として代わりにアミン２を用
い、ステップ４でアルキル化試薬としてメシラート２を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋
，Ｍ＋Ｈ）：６７６．１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）０．７５−１．０
２（ｍ，４Ｈ），１．４８−１．５２（ｂｒ ｍ，１Ｈ），１．７９−１．８４（ｍ，１
Ｈ），２．２３−２．２８（ｍ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｔ，ｄ＝７
．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７５−２．９０（ｍ，５Ｈ），３．１４−３．２８（ｍ，７Ｈ）
，３．５１（ｔ，ｄ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９２−４．２８（ｍ，５Ｈ），４．４９
（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４２
（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），７．１
１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【技術分野】
【０００１】
（共同研究契約： 本発明は、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．とＡｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈ
ａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ．との間の共同研究契約の範囲内で進められた活動
の結果としてなされたものである。本契約は２００３年１２月４日に締結された。本発明
の分野は以下に記載する。）
（関連出願の相互参照： 本出願は、２００８年１２月１０日に出願された米国特許仮出
願第６１／２０１，３６７号の利益を主張する。）
本発明は、一般式（Ｉ）の新規レニン阻害剤に関する。本発明はまた、それらの化合物
を調製する方法、式（Ｉ）の１種以上の化合物を含有する医薬組成物、ならびに特に心血
管系事象および腎機能不全におけるレニン阻害剤としてのそれらの使用を含む関連する態
様に関する。
【背景技術】
【０００２】
レニン−アンジオテンシン系（ＲＡＳ）において、生物学的に活性なアンジオテンシン
ＩＩ（ＡｎｇＩＩ）は、２段階の機序により産生される。高度に特異的な酵素であるレニ
ンは、アンジオテンシノゲンをアンジオテンシンＩ（ＡｎｇＩ）に開裂し、次いでこれは
さらに、特異性の低いアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によってＡｎｇＩＩに処理さ
れる。ＡｎｇＩＩは、ＡＴ１およびＡＴ２と称される少なくとも２種の受容体サブタイプ
に作用することが知られている。ＡＴ１は、ＡｎｇＩＩの既知の機能のほとんどを伝達す
ると考えられているが、ＡＴ２の役割はまだ知られていない。
【０００３】
ＲＡＳの調節は、心血管疾患の治療における大きな進歩を意味する。ＡＣＥ阻害剤およ
びＡＴ１遮断剤は、高血圧を治療することが認められている（Ｗａｅｂｅｒ Ｂ．ら、「
Ｔｈｅ ｒｅｎｉｎ−ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｓｙｓｔｅｍ：ｒｏｌｅ ｉｎ ｅｘｐ
ｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｎｄ ｈｕｍａｎ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ」、Ｂｉｒｋｅｎ
ｈａｇｅｒ Ｗ．Ｈ．、Ｒｅｉｄ Ｊ．Ｌ．（編）：Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、Ａｍｓ
ｔｅｒｄａｍ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ、１９
８６、４８９〜５１９；Ｗｅｂｅｒ Ｍ．Ａ．、Ａｍ．Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．、１９
９２、５、２４７Ｓ）。さらに、ＡＣＥ阻害剤は、腎臓保護（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ Ｍ．
Ｅ．ら、Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、１９９４、４５、４０３；Ｂｒｅ
ｙｅｒ Ｊ．Ａ．ら、Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、１９９４、４５、Ｓ
１５６）、鬱血性心不全（Ｖａｕｇｈａｎ Ｄ．Ｅ．ら、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ
．、１９９４、２８、１５９；Ｆｏｕａｄ−Ｔａｒａｚｉ Ｆ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．
、１９８８、８４（補遺３Ａ）、８３）および心筋梗塞（Ｐｆｅｆｆｅｒ Ｍ．Ａ．ら、
Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９９２、３２７、６６９）の予防に用いられる。
【０００４】
レニン阻害剤開発の理論的根拠は、レニンの特異性である（Ｋｌｅｉｎｅｒｔ Ｈ．Ｄ
．、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｄｒｕｇｓ、１９９５、９、６４５）。レニンの知られてい
る唯一の基質はアンジオテンシノゲンであり、これは（生理的条件下で）レニンによって
のみプロセシングされ得る。対照的に、ＡＣＥはまたＡｎｇＩの他にブラジキニンを開裂
することができ、セリンプロテアーゼであるキマーゼによって迂回され得る（Ｈｕｓａｉ
ｎ Ａ．、Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．、１９９３、１１、１１５５）。したがって患者に
おいて、ＡＣＥの阻害はブラジキニンの蓄積をもたらし、咳（５〜２０％）および生命を
脅かす可能性のある血管神経性浮腫（０．１〜０．２％）の原因となる（Ｉｓｒａｉｌｉ
Ｚ．Ｈ．ら、Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１９９２、
１１７、２３４）。キマーゼは、ＡＣＥ阻害剤によって阻害されない。したがって、ＡＣ
Ｅ阻害剤で処置された患者において、ＡｎｇＩＩの形成は依然として可能である。他方、
ＡＴ１受容体が遮断されると（たとえば、ロサルタンによる）、ＡＴ１受容体の遮断によ
り濃度が著しく増大したＡｎｇＩＩに、他のＡＴ受容体サブタイプ（たとえば、ＡＴ２）
が過剰に暴露される。要約すると、レニン阻害剤は、ＲＡＳ遮断および安全性面での有効
性に関して、ＡＣＥ阻害剤およびＡＴ１遮断剤とは異なる医薬的プロファイルを示すこと
が予期される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｗａｅｂｅｒ Ｂ．ら、「Ｔｈｅ ｒｅｎｉｎ−ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｓｙｓｔｅｍ：ｒｏｌｅ ｉｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｎｄ ｈｕｍａｎ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ」、Ｂｉｒｋｅｎｈａｇｅｒ Ｗ．Ｈ．、Ｒｅｉｄ Ｊ．Ｌ．（編）：Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ、１９８６、４８９〜５１９
【非特許文献２】Ｗｅｂｅｒ Ｍ．Ａ．、Ａｍ．Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．、１９９２、５、２４７Ｓ
【非特許文献３】Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ Ｍ．Ｅ．ら、Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、１９９４、４５、４０３
【非特許文献４】Ｂｒｅｙｅｒ Ｊ．Ａ．ら、Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、１９９４、４５、Ｓ１５６
【非特許文献５】Ｖａｕｇｈａｎ Ｄ．Ｅ．ら、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．、１９９４、２８、１５９
【非特許文献６】Ｆｏｕａｄ−Ｔａｒａｚｉ Ｆ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．、１９８８、８４（補遺３Ａ）、８３
【非特許文献７】Ｐｆｅｆｆｅｒ Ｍ．Ａ．ら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９９２、３２７、６６９
【非特許文献８】Ｋｌｅｉｎｅｒｔ Ｈ．Ｄ．、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｄｒｕｇｓ、１９９５、９、６４５
【非特許文献９】Ｈｕｓａｉｎ Ａ．、Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．、１９９３、１１、１１５５
【非特許文献１０】Ｉｓｒａｉｌｉ Ｚ．Ｈ．ら、Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１９９２、１１７、２３４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、非ペプチド性であり、低分子量のレニン阻害剤の同定に関する。組織のレニ
ン−キマーゼ系が活性化され、腎臓、心臓、および血管リモデリング、アテローム性動脈
硬化症、ならびに場合により再狭窄などの局所機能の病態生理学的変化をもたらす可能性
のある血圧調節の範囲を越える適応症に活性である、長時間作用性の経口活性レニン阻害
剤が記載される。本発明に記載される化合物は、新規な構造分類のレニン阻害剤である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、特定の化合物、および、レニン系に関連することが知られている状態の治療
を含む、レニン酵素の阻害におけるそれらの使用に関する。
【０００８】
本発明は、具体的には、式Ｉの化合物
【化１】
ならびにそれらの光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合
物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアス
テレオマーラセミ体の混合物、メソ体、塩、溶媒和物、および形態学的形態（ｍｏｒｐｈ
ｏｌｏｇｉｃａｌｆｏｒｍ）に関し、それら構成員は本明細書に示される。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明は、式Ｉを有する化合物
【化２】
または医薬的に許容されるその塩、またはその光学異性体を提供し、式中、
Ｓは、下記式であり、
【化３】
上記式ＩＩａおよびＩＩｂにおいて、窒素原子はＴに結合しており、
Ｔは、結合、−（ＣＨ２）ｒ−、−（ＣＨ２）ｒ−Ａ−（ＣＨ２）Ｓ−、または−（Ｃ
Ｈ２）ｒ−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−であり、
ＡおよびＢは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から
独立して選択され、
ｒは、整数２、３、４、または５であり、
ｓは、整数０、１、または２であり、
Ｕは、非置換アリール；一、二、三、もしくは四置換アリール（置換基は、ハロゲン、
アルキル、アルコキシ、シアノ、および−ＣＦ３からなる群から独立して選択される）；
または、一、二、もしくは三置換ヘテロアリール（置換基は、ハロゲン、アルキル、アル
コキシ、シアノ、および−ＣＦ３からなる群から独立して選択される）であり、
Ｖは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６
アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シアノ、およびＣ１
−Ｃ５アルコキシからなる群から選択され、
前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、および
アルコキシは、１〜３個の置換基で場合により置換されており、当該置換基はそれぞれ、
ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、シアノ、およびＣ１−Ｃ５アル
コキシからなる群から独立して選択され、前述のアルキル、アルケニル、およびアルコキ
シ置換基はそれぞれ、１〜３個のハロゲンで場合により置換されており、
ＱおよびＲ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、シアノ、
およびＣ１−Ｃ５アルコキシ、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して
選択され、
前記アリールおよびヘテロアリールは、１〜４個のハロゲンで場合により置換されてお
り、
前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、および
アルコキシは、１〜３個の置換基で場合により置換されており、当該置換基はそれぞれ、
ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、シアノ、およびＣ１−Ｃ５アル
コキシからなる群から独立して選択され、前述のアルキル、アルケニル、およびアルコキ
シ置換基はそれぞれ、１〜３個のハロゲンで場合により置換されており、
Ｗは、非置換またはハロゲン（特定の実施形態でハロゲンはフッ素である）で一、二、
三、四、もしくは五置換されているシクロプロピルであり、
Ｘは、ＯＲ２、Ｒ２、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−（Ｏ）０−１−アリール、および
−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−（Ｏ）０−１−ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニ
ル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、Ｃ１−Ｃ５−シアノ、−（Ｃ
１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｎ（−Ｒ３）−Ｃ（＝
Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ３
）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｎ（−Ｒ３）−Ｃ（＝Ｏ）
−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−
Ｒ３）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｎ（−Ｒ３）−（Ｃ１
−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ
１−Ｃ５アルキレン）−Ｓ−（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、および−（Ｃ１−Ｃ５
アルキレン）−Ｓ−（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）からなる群から選択され、
Ｒ２は、水素の場合を除いて、ハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２
−Ｃ５アルケニル、およびＣ１−Ｃ５アルコキシからなる群から独立して選択された、１
〜３個の置換基で場合により置換されており、ここで、アルキル、アルケニル、およびア
ルコキシ置換基はそれぞれ、１〜３個のハロゲンで場合により置換されており、
−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−（Ｏ）０−１−ヘテロアリールのヘテロアリールは、Ｎ
、Ｏ、およびＳからなる群から独立して選択された、１〜３個のヘテロ原子を含有し、各
Ｎは場合により酸化物の形態であり、各Ｓは場合により、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２
からなる群から選択された酸化物の形態であり、
それぞれ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−（Ｏ）０−１−アリールおよび−（Ｃ１−Ｃ５
アルキレン）−（Ｏ）０−１−ヘテロアリールのアリールおよびヘテロアリールは、１〜
４個のハロゲンで場合により置換されており、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニ
ル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル、およびＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択され
、前述のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、およびアルキニル
置換基はそれぞれ、１〜３個のハロゲンで場合により置換されており、
Ｚは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびＣ３シクロアルキルからなる群から独立
して選択された、１〜２個の置換基で場合により置換されているＣ１−Ｃ２アルキレンで
あり、前述のアルキルおよびシクロアルキル置換基は、１〜３個のハロゲンで場合により
置換されており、
ｎ１は、０または１であり、
Ｙは、（ｉ）５もしくは６員飽和もしくは不飽和複素環もしくは炭素環単環式環（「単
環式環」）、または（ｉｉ）５もしくは６員飽和もしくは不飽和複素環もしくは炭素環が
５もしくは６員飽和もしくは不飽和複素環もしくは炭素環に縮合している縮合環系（「縮
合環」）であり、
（ｉ）または（ｉｉ）の複素環は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択された、１〜３
個のヘテロ原子を含有し、各Ｎは場合により酸化物の形態であり、各Ｓは場合により、Ｓ
（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択された酸化物の形態であり、
（ｉ）または（ｉｉ）の複素環または炭素環は、場合により一、二、三、四、五、また
は六置換されており、各置換基は、
（１）ハロゲン、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＮＨ（Ｒ４）、
（４）オキソ、
（５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、
（６）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、
（７）１〜３個のハロゲンで場合により置換されているＣ１−Ｃ５アルキル、
（８）１〜３個のハロゲンで場合により置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
（９）１〜３個のハロゲンで場合により置換されているＣ２−Ｃ５アルキル、
（１０）１〜３個のハロゲンで場合により置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルケニル、
（１１）１〜３個のハロゲンで場合により置換されているＣ２−Ｃ５アルキニル、
（１２）１〜３個のハロゲンで場合により置換されているＣ１−Ｃ５アルコキシ、
（１３）シアノ、
（１４）１〜３個のハロゲンで場合により置換されているＣ１−Ｃ５シアノ、
（１５）−ＯＣＦ３、
（１６）−Ｃ（Ｒ５）３、
（１７）１〜３個のハロゲンで場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−
ＯＲ６、
（１８）１〜３個のハロゲンで場合により置換されている−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−Ｃ５ア
ルキレン）−ＯＲ６、
（１９）１〜３個のハロゲンで場合により置換されている−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン
）−ＯＲ６、
（２０）１〜３個のハロゲンで場合により置換されている−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン
）−ＯＲ６、
（２１）１〜３個のハロゲンで場合により置換されている−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５ア
ルキレン）−ＯＲ６、
（２２）１〜３個のハロゲンで場合により置換されている−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ５
アルキレン）−ＯＲ６、
（２３）１〜３個のハロゲンで場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−
Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｒ６、
（２４）１〜３個のハロゲンで場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−
Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ６、
（２５）１〜３個のハロゲンで場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−
Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、
（２６）１〜３個のハロゲンで場合により置換されている−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン
）−Ｃ（Ｒ４）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ６、
（２７）１〜３個のハロゲンで場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−
Ｃ（Ｒ４）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ６、
（２８）１〜３個のハロゲンで場合により置換されている−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン
）−モルホリン、
（２９）−ＯＣ（＝Ｏ）−モルホリン、
（３０）−ＳＲ６、
（３１）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ６、
（３２）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ６、
（３３）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、
（３４）１〜３個のハロゲンで場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−
Ｃ（Ｒ４）２−（Ｒ６）、
（３５）−（Ｒ７）０−１Ｒ８、
（３６）１〜３個のハロゲンで場合により置換されているＣ２−Ｃ５アルケニル−ＯＲ６
、
（３７）１〜３個のハロゲンで場合により置換されているＣ２−Ｃ５アルキニル−ＯＲ６
、
（３８）１〜３個のハロゲンで場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−
Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｒ６、
（３９）１〜３個のハロゲンで場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−
Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｒ６、
（４０）１〜３個のハロゲンで場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−
Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、
（４１）１〜３個のハロゲンで場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−
Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、
（４２）１〜３個のハロゲンで場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−
ＳＲ６、
（４３）１〜３個のハロゲンで場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−
Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ６、
（４４）１〜３個のハロゲンで場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−
Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ６からなる群から独立して選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニ
ル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、およびＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択され
、前述のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、およびアルキニル
置換基はそれぞれ、１〜３個のハロゲンで場合により置換されており、
Ｒ５は、ハロゲンであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニ
ル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、およびＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択され
、前述のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、およびアルキニル
置換基はそれぞれ、１〜３個のハロゲンで場合により置換されており、
Ｒ７は、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ
−、−Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−Ｃ５アルキレン、Ｃ２−Ｃ５アルケニレン、−
Ｎ（Ｒ４）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）
−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（
＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（＝Ｏ）２−、および−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ４）−から
なる群から選択され、前述のアルキレンおよびアルケニレン置換基はそれぞれ、１〜３個
のハロゲンで場合により置換されており、Ｒ４は、上に定義されたとおりであり、
Ｒ８は、場合により一、二、三、四、または五置換されている、５または６員飽和また
は不飽和複素環または炭素環であり、各置換基は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＲ４、−Ｎ（
Ｒ４）（Ｒ６）、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニ
ル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、シア
ノ、およびＣ１−Ｃ５−シアノからなる群から独立して選択され、前記複素環は、Ｎ、Ｏ
、およびＳから独立して選択された、１から３個のヘテロ原子を含有し、各Ｎは場合によ
り酸化物の形態であり、各Ｓは場合により、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２からなる群か
ら選択された酸化物の形態であり、Ｒ４およびＲ６は、上に定義されたとおりである。
【００１０】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるその塩、ま
たはその光学異性体を提供し、式中、それぞれＹ（ｉ）または（ｉｉ）の単環式環または
縮合環は、以下の表から選択され、これらは式Ｉに関して上述したとおり、場合により一
、二、三、四、または五置換される。
【表１】
別の実施形態において、Ｔは、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−で
あり、当該二価の基は、酸素原子を介して式（Ｉ）の基Ｕに結合している。
【００１１】
本発明の別の実施形態において、Ｕは、一、二、三、または四置換アリールである。特
定の実施形態において、Ｕは、一、二、または三置換フェニルであり、当該置換基は、ハ
ロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および−ＣＦ３からなる群から独
立して選択される。特定の実施形態において、前記置換基は、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６
アルキルからなる群から独立して選択される。特定の実施形態において、Ｕは、２，６−
ジクロロ−４−メチル−フェニルを表わし、他のすべての可変記号は前に定義されたとお
りである。
【００１２】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるその塩、
またはその光学異性体を提供し、式中、ＱおよびＲ１は、Ｈ、−ＯＣＨ２ＯＣＨ３、およ
び−ＣＨ３からなる群から独立して選択される。
【００１３】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるその塩、
またはその光学異性体を提供し、式中、Ｖは、水素またはハロゲンである。特定の実施形
態において、本発明は、式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるその塩、またはその光
学異性体を提供し、式中、Ｖは、ＨまたはＣｌである。
【００１４】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるその塩、
またはその光学異性体を提供し、式中、Ｗは、シクロプロピルである。
【００１５】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるその塩、
またはその光学異性体を提供し、式中、Ｘは、Ｈ、−ＯＨ、または−ＯＣＨ３である。
【００１６】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるその塩、
またはその光学異性体を提供し、式中、（Ｚ）ｎ１は、−ＣＨ２−または結合である。
【００１７】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるその塩、
またはその光学異性体を提供し、式中、Ｙは、下記式であって、
【化４】
これは、式Ｉに記載のとおり場合により一、二、三、四、または五置換されている。
【００１８】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるその塩、
またはその光学異性体を提供し、式中、
Ｓは、下記式であり、
【化５】
上記式Ｓの窒素原子は、Ｔに結合しており、
Ｕは、場合により一、二、三、四、または五置換されている、フェニル環であり、置換
基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、およびＣＦ３からなる群から独立して選択され
、
Ｗは、シクロプロピルであり、
Ｘは、水素、ＯＨ、またはメトキシであり、
Ｚは、−ＣＨ２−であり、
ｎ１は、１であり、
Ｙは、下記式であって、
【化６】
これは、式Ｉに記載のとおり場合により一、二、三、四、または五置換されており、
ここで、他のすべての可変記号は、式Ｉに関して上に定義されたとおりである。
【００１９】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるその塩、
またはその光学異性体を提供し、式中、Ｓは、下記式であり、
【化７】
上記式Ｓの窒素原子は、Ｔに結合しており、
Ｔは、−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−であり、
Ｕは、場合により一、二、三、四、または五置換されている、フェニル環であり、置換
基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、およびＣＦ３からなる群から独立して選択され
、
Ｗは、シクロプロピルであり、
Ｘは、水素、ＯＨ、またはメトキシであり、
Ｚは、−ＣＨ２−であり、
ｎ１は、１であり、
Ｙは、下記式であり、
【化８】
式中、
Ａは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−Ｃ５アルキル、
（４）Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、および
（５）−Ｓ−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ３からなる群から選択され、
（３）および（４）は、１〜３個のハロゲンで場合により置換されており、
Ｂは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−Ｃ５アルキル、
（４）Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、
（５）−ＯＨ、
（６）−ＣＦ３、
（７）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、
（８）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−シクロプロピル、
（９）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
（１０）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
（１１）−ＯＣ（＝Ｏ）−モルホリン、
（１２）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−モルホリン、
（１３）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
（１４）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、
（１５）
【化９】
および
（１６）
【化１０】
からなる群から選択され、
（３）、（４）、（８）、（９）、（１０）、（１２）、（１３）、（１４）、（１５
）、および（１６）は、１〜３個のハロゲンで場合により置換されており、
Ｃは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）１〜３個のハロゲンで場合により置換されているＣ１−Ｃ５アルキル、および
（４）１〜３個のハロゲンで場合により置換されているＣ１−Ｃ５アルコキシからなる群
から選択され、
Ｄは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−Ｃ５アルキル、
（４）Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、
（５）Ｃ１−Ｃ５−シアノ、
（６）Ｃ２−Ｃ５アルケニレン−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
（７）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−Ｃ
Ｈ３、
（８）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３
、
（９）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−ＣＨＦ２、
（１０）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
（１１）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
（１２）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＯＨ、
（１３）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＯＨ、
（１４）−ＳＣＦ３、
（１５）−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、およ
び
（１６）
【化１１】
からなる群から選択され、
Ｆ、Ｇ、およびＨは、水素、ハロゲン、および１〜３個のハロゲンで場合により置換さ
れているＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ９は、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−、および−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選
択され、
（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、（
１２）、（１３）、および（１５）は、１〜３個のハロゲンで場合により置換されており
、
ここで、他のすべての可変記号は、式Ｉに関して上に記載されたとおりである。
【００２０】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるその塩、
またはその光学異性体を提供し、式中、
Ｓは、下記式であり、
【化１２】
上記式Ｓの窒素原子は、Ｔに結合しており、
Ｔは、−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−であり、
Ｕは、場合により一、二、三、四、または五置換されている、フェニル環であり、置換
基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、およびＣＦ３からなる群から独立して選択され
、
Ｗは、シクロプロピルであり、
Ｘは、水素、ＯＨ、またはメトキシであり、
Ｚは、−ＣＨ２−であり、
ｎ１は、１であり、
Ｙは、下記式であり、
【化１３】
式中、
Ａは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルキル、およびＣ１−Ｃ５アルコキシからなる群
から選択され、
Ｂは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、および−Ｏ−（
Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｃは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルキル、およびＣ１−Ｃ５アルコキシからなる群
から選択され、
Ｄは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、および−（Ｃ１
−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３からなる群から選択され、
Ａ〜Ｄのアルキルまたはアルコキシ基は、１〜３個のハロゲンで場合により置換されて
おり、
ここで、他のすべての可変記号は式１に関して上に記載されたとおりである。
【００２１】
上記式Ｉの化合物、および医薬的に許容されるその塩は、レニン阻害剤である。これら
の化合物は、レニンの阻害および高血圧などの状態の治療に有用である。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物への任意の言及は、必要に応じて便宜的に、そのような化合物の光学
的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー
、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の
混合物、メソ体、ならびに塩（特に医薬的に許容される塩）および溶媒和物（水和物を含
む）、さらに形態学的形態も言及するものとして理解される。本発明はこれらのすべての
形態を包含する。混合物は、それ自体が知られている方法、たとえばカラムクロマトグラ
フィ、薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）、また
は結晶化によって分離される。本発明の化合物は、キラル中心、たとえば１つのキラル中
心（２種の立体異性体（Ｒ）および（Ｓ）を提供する）、または２つのキラル中心（４種
までの立体異性体（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、（Ｒ，Ｓ）、および（Ｓ，Ｒ）を提供する）
を有することができる。本発明は、これらの光学異性体およびその混合物のすべてを含む
。明確に別段の記載のないかぎり、１種の異性体への言及は、可能な任意の異性体に適用
される。異性体組成物が明示されていない場合、たとえばキラル炭素への結合が直線で示
されている場合であっても、そのキラル炭素の（Ｒ）および（Ｓ）両方の立体配置、した
がって、両方のエナンチオマーおよびそれらの混合物を表わすものとして理解される。
【００２３】
さらに、炭素−炭素二重結合を有する化合物は、Ｚ体およびＥ体として生じる可能性が
あり、これらの化合物のすべての異性体が本発明に含まれる。
【００２４】
本発明の化合物はまた、酸素（ヒドロキシル縮合）、硫黄（スルフヒドリル縮合）、お
よび／または窒素などの１つ以上の位置によってニトロソ化されている式（Ｉ）のニトロ
ソ化化合物も含む。本発明のニトロソ化化合物は、当業者に知られている通常の方法を用
いて調製することができる。たとえば、化合物をニトロソ化するための既知の方法は、米
国特許第５，３８０，７５８号、第５，７０３，０７３号、第５，９９４，２９４号、第
６，２４２，４３２号、および第６，２１８，４１７号、ＷＯ９８／１９６７２、ならび
にＯａｅら、Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．、１５（３）：１６５〜１９８（１
９８３）に記載されている。
【００２５】
塩は、好ましくは式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩である。「医薬的に許容さ
れる塩」という語句は、生体に非毒性である、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、
スルファミン酸、リン酸、硝酸、亜リン酸、亜硝酸、クエン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、
マレイン酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、安息香酸、マンデル酸、桂皮酸、パモ酸、ステア
リン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタン
ジスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、コハク酸、トリフルオロ酢酸など
のような無機酸もしくは有機酸との塩、または式（Ｉ）の化合物が酸性である場合、アル
カリもしくはアルカリ土類塩基、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カ
ルシウムなどのような無機塩基との塩を包含する。他の医薬的に許容される塩の例に関し
ては、特に「Ｓａｌｔ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｂａｓｉｃ ｄｒｕｇｓ」、Ｉｎ
ｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．（１９８６）、３３、２０１〜２１７を参照することができる。
【００２６】
本発明はまた、プロドラッグとして作用する、式Ｉの化合物の誘導体を含む。これらの
プロドラッグは、患者に投与された後、体内で通常の代謝過程によって式Ｉの化合物に変
換される。そのようなプロドラッグには、式Ｉの化合物の薬物吸収を改善するために、向
上したバイオアベイラビリティ（下記の表４参照）、組織特異性、および／または細胞送
達を示すものが含まれる。そのようなプロドラッグの効果は、物理化学的特性、たとえば
親油性、分子量、電荷、および薬物の浸透特性を決定する他の物理化学的特性などを改変
することによって得ることができる。
【００２７】
式Ｉにおいて上記および以下に用いられる一般用語は、本開示において好ましくは、別
段の指示のないかぎり以下の意味を有する。化合物、塩、医薬組成物、疾患などに関して
複数形が用いられる場合、単数の化合物、塩なども意味することが意図される。
【００２８】
用語「アルキル」は、単独でまたは他の基との組み合わせにおいて、別段の指示のない
かぎり、１から６個の炭素原子を有する飽和直鎖または分岐鎖基を意味する（「Ｃ１−６
アルキル」または「Ｃ１−Ｃ６アルキル」で表わすことができる）。意図される意味がこ
れ以外であるとき、たとえば、炭素原子数が１から４個の炭素原子の範囲内であるとき、
この意味は「Ｃ１−４アルキル」または「Ｃ１−Ｃ４アルキル」のような形式で表わされ
る。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチルで
ある。メチル、エチル、およびイソプロピル基が好ましい。
【００２９】
化合物の構造的な表示は、末端メチル基を「−ＣＨ３」、「ＣＨ３」、「−Ｍｅ」、「
Ｍｅ」、または
【化１４】
として示すことができる（すなわち、これらは等価の意味を有する）。末端エチル基は、
「−ＣＨ２ＣＨ３」、「ＣＨ２ＣＨ３」、「−Ｅｔ」、「Ｅｔ」、または
【化１５】
として表示することができる（すなわち、これらは等価の意味を有する）。
【００３０】
用語「アルキレン」は、指定された範囲内の炭素原子数を有する、任意の二価の直鎖ま
たは分岐鎖脂肪族炭化水素基を指す。したがって、たとえば、「−Ｃ１−Ｃ６アルキレン
−」は、Ｃ１からＣ６直鎖または分岐鎖アルキレンのいずれかを指し、「−Ｃ１−Ｃ４ア
ルキレン−」は、Ｃ１からＣ４直鎖または分岐鎖アルキレンのいずれかを指す。本発明に
関して特に対象となるアルキレンのクラスは−（ＣＨ２）１−６−であり、特に対象とな
るサブクラスには−（ＣＨ２）１−４−、−（ＣＨ２）１−３−、−（ＣＨ２）１−２−
、および−ＣＨ２−が含まれる。対象となる別のサブクラスは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ
Ｈ３）−、および−Ｃ（ＣＨ３）２−からなる群から選択されたアルキレンである。「−
Ｃ１−Ｃ４アルキレン−フェニル」および「フェニルで置換された−Ｃ１−Ｃ４アルキレ
ン−」などの語句は同じ意味を有し、交換可能に用いられる。
【００３１】
用語「アルケニル」は、単独でまたは他の基との組み合わせにおいて、別段の指示のな
いかぎり、２から６個の炭素原子を有する不飽和（すなわち、少なくとも１つの二重結合
を有する）直鎖および分岐鎖基を意味する（「Ｃ２−６アルケニル」または「Ｃ２−Ｃ６
アルケニル」で表わすことができる）。意図される意味がこれ以外であるとき、たとえば
、炭素原子数が２から４個の炭素原子の範囲内であるとき、この意味は「Ｃ２−４アルケ
ニル」または「Ｃ２−Ｃ４アルケニル」のような形式で表わされる。
【００３２】
用語「アルケニレン」は、指定された範囲内の炭素原子数を有する、任意の二価の直鎖
または分岐鎖脂肪族モノ不飽和炭化水素基を指す。
【００３３】
用語「アルキニル」は、単独でまたは他の基との組み合わせにおいて、別段の指示のな
いかぎり、２から６個の炭素原子を有する不飽和（すなわち、少なくとも１つの三重結合
を有する）直鎖および分岐鎖基を意味する（「Ｃ２−６アルキニル」または「Ｃ２−Ｃ６
アルキニル」で表わすことができる）。意図される意味がこれ以外であるとき、たとえば
、炭素原子数が２から４個の炭素原子の範囲内であるとき、この意味は「Ｃ２−４アルキ
ニル」または「Ｃ２−Ｃ４アルキニル」のような形式で表わされる。
【００３４】
用語「アルコキシ」は、単独でまたは他の基との組み合わせにおいて、Ｒ−Ｏ−基を指
し、式中、Ｒはアルキル基である。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシであ
る。
【００３５】
用語「ヒドロキシ−アルキル」は、単独でまたは他の基との組み合わせにおいて、ＨＯ
−Ｒ−基を指し、式中、Ｒはアルキル基である。ヒドロキシ−アルキル基の例は、ＨＯ−
ＣＨ２−、ＨＯ−ＣＨ２ＣＨ２−、ＨＯ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、およびＣＨ３ＣＨ（Ｏ
Ｈ）−である。
【００３６】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素、好ましくはフッ素、塩素、
または臭素、特にフッ素または塩素を意味する。
【００３７】
用語「シクロアルキル」は、単独でまたは他の基との組み合わせにおいて、別段の指示
のないかぎり、３から８個の炭素原子を有する飽和環式炭化水素環系、たとえばシクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシク
ロオクチルを意味する。これは「Ｃ３−８シクロアルキル」または「Ｃ３−Ｃ８シクロア
ルキル」で表わすことができる。意図される意味がこれ以外であるとき、たとえば、炭素
原子数が３から６個の炭素原子の範囲内であるとき、この意味は「Ｃ３−６シクロアルキ
ル」または「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」のような形式で表わされる。
【００３８】
本明細書では、用語「炭素環」（および「炭素環式」または「カルボシクリル」などの
その変形）は、別段の指示のないかぎり、Ｃ３からＣ８単環式飽和または不飽和環を指す
。炭素環は、安定な化合物を生じる任意の炭素原子で分子の残部に結合することができる
。飽和炭素環式環は、シクロアルキル環、たとえばシクロプロピル、シクロブチルなどと
も称される。
【００３９】
用語「複素環」（および「複素環式」または「ヘテロシクリル」などのその変形）は広
範に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１つ以上のヘテロ原子（たとえば、１から６個の
ヘテロ原子、または１から４個のヘテロ原子）と残余の炭素原子（典型的には少なくとも
１つの炭素原子）を含有し、任意の１つ以上の窒素および硫黄ヘテロ原子が場合により酸
化されており、任意の１つ以上の窒素ヘテロ原子が場合により四級化されている、安定な
４から８員飽和または不飽和単環式環を指す。別段の指示のないかぎり、複素環式環は、
その結合によって安定な構造が作られるならば、任意のヘテロ原子または炭素原子におい
て結合することができる。別段の指示のないかぎり、複素環式環が置換基を有するとき、
安定な化学構造が得られるならば、それらの置換基は、ヘテロ原子であっても炭素原子で
あっても、環中の任意の原子に結合してよいことが理解される。
【００４０】
用語「アリール」は、単独でまたは組み合わせにおいて、フェニル、ナフチル、または
インダニル基、好ましくはフェニル基に関する。略語「Ｐｈ」は、フェニルを表わす。
【００４１】
用語「ヘテロアリール」は、単独でまたは組み合わせにおいて、１から４個の窒素原子
を含有する６員芳香環；１から３個の窒素原子を含有するベンゾ縮合６員芳香環；１つの
酸素、１つの窒素、または１つの硫黄原子を含有する５員芳香環；１つの酸素、１つの窒
素、または１つの硫黄原子を含有するベンゾ縮合５員芳香環；酸素、窒素、および硫黄か
ら独立して選択された２つのヘテロ原子を含有する５員芳香環、およびそのような環のベ
ンゾ縮合誘導体；３個の窒素原子を含有する５員芳香環、およびそのベンゾ縮合誘導体；
テトラゾリル環；チアジニル環；またはクマリニルを意味する。そのような環系の例は、
フラニル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリニル、
イソキノリニル、イミダゾリル、トリアジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジ
ニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾチエニル、キナゾリニル、
およびキノキサリニルである。
【００４２】
式Ｉの化合物および医薬的に許容されるその塩の特定の例には、以下に挙げるものが含
まれる：
・トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−｛１−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフ
ェノキシ）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル｝−４−ヒドロキ
シ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−
３−ピペリジンカルボキサミド
・トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−｛１−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフ
ェノキシ）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル｝−４−メトキシ
−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−３
−ピペリジンカルボキサミド
・トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−｛１−［３−（２，６−ジクロロ−４−メチルフ
ェノキシ）プロピル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル｝−４−ヒドロ
キシ−Ｎ−［３−（２−メトキエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−
３−ピペリジンカルボキサミド
・トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−｛１−［３−（２，６−ジクロロ−４−メチルフ
ェノキシ）プロピル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル｝−４−メトキ
シ−Ｎ−［３−（２−メトキエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−３
−ピペリジンカルボキサミド
・トランス−Ｎ−［２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］−Ｎ−シクロプ
ロピル−４−｛１−［３−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）プロピル］−２
−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル｝−４−ヒドロキシ−３−ピペリジンカル
ボキサミド。
【００４３】
本発明はまた、医薬的に許容される担体、および式Ｉの化合物または医薬的に許容され
るその結晶形態もしくは水和物を含む医薬製剤も包含する。好ましい実施形態は、さらに
第２の作用剤を含む式Ｉの化合物の医薬組成物である。
【００４４】
［略語リスト］
ＢＩＮＡＰ： ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ＢＯＣ： ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＢＳＡ： ウシ血清アルブミン
ＣＯＤ： １，５−シクロオクタジエン
ＤＢＵ： １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
ＤＣＭ： ジクロロメタン
ＤＩＢＡｌ−Ｈ： 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＡＰ： ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ： １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ： デス・マーチンペルヨージナン
ＤＭＳＯ： ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＢ： １，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン
ＤＰＰＦ： １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＴＡ： エチレンジアミン四酢酸
ＥＩＡ： 酵素免疫測定法
Ｅｔ２Ｏ： ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ： 酢酸エチル
ＨＡＴＵ： Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テ
トラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
Ｈｅｘ： ヘキサン
ＫＨＭＤＳ： カリウムヘキサメチルジシラジド
ｍＣＰＢＡ： メタクロロ過安息香酸
ＭｅＯＨ： メタノール
ＮＢＳ： Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＯ： Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド
ｎ−ＰｒＯＨ： ｎ−プロパノール
ＰＢＳ： リン酸緩衝生理食塩水
ＰＧ： 保護基
ＰＰｈ３： トリフェニルホスフィン
ＲＴ： 室温
ＴＢＡＦ： テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＦＡ： トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ： テトラヒドロフラン
ＴＭＥＤＡ： Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン
Ｔｏｌ： トルエン
反対のことが明確に記載されていないかぎり、本明細書で言及されるすべての範囲は包
括的である。たとえば、Ｃ１−Ｃ６アルキルとして記載されるアルキル基は、１、２、３
、４、５、または６個の炭素原子を含有することのできるアルキル基を意味する。
【００４５】
所与の範囲が０を含むとき（たとえば、（ＣＨ２）０−３）、０は直接共有結合してい
ることを意味する。
【００４６】
任意の可変記号が、本発明の化合物を表示および記載する任意の構成要素または任意の
式に複数回出現するとき、それぞれの出現時の定義は、他のすべての出現時の定義から独
立している。
【００４７】
また、置換基および／または可変記号の組み合わせは、そのような組み合わせによって
安定な化合物が生じる場合にかぎり許容される。
【００４８】
用語「置換されている」（たとえば「１つ以上の置換基で場合により置換されているア
リール……」など）には、そのような単一および複数の置換（同じ場所での複数の置換を
含む）が化学的に許容され、安定な化合物を生じる範囲内の指定された置換基による一置
換および多置換が含まれる。
【００４９】
「安定な」化合物とは、調製および単離が可能であり、本明細書に記載の目的（たとえ
ば、患者への治療的または予防的投与）で化合物を使用できる十分な期間、その構造およ
び特性が変わらないか、本質的に変わらないままであり得る化合物である。
【００５０】
ピリジルＮ−オキシド部分を有する本発明の化合物において、ピリジル−Ｎ−オキシド
部分は、等価の意味を有する下記式などの通常の表記を用いて、構造的に示される。
【化１６】
本発明は、高血圧、鬱血性心不全、肺高血圧、収縮期高血圧、腎機能不全、腎虚血、腎
不全、腎線維症、心機能不全、心臓肥大、心筋線維症、心筋虚血、心筋症、糸球体腎炎、
腎仙痛、糖尿病に起因する合併症、たとえば腎症、血管症、およびニューロパシーなど、
緑内障、眼内圧上昇、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後の再狭窄、血管または心臓
手術後の合併症、勃起不全、高アルドステロン症、肺線維症、強皮症、不安症、認知障害
、免疫抑制剤による治療の合併症に関連する疾患、ならびにレニン−アンジオテンシン系
に関連することが知られている他の疾患を治療および／または予防する方法に関し、当該
方法は上に定義された化合物をヒトまたは動物に投与することを含む。
【００５１】
別の実施形態において、本発明は、高血圧、鬱血性心不全、肺高血圧、腎機能不全、腎
虚血、腎不全、腎線維症、心機能不全、心臓肥大、心筋線維症、心筋虚血、心筋症、糖尿
病に起因する合併症、たとえば腎症、血管症、およびニューロパシーなどに関連する疾患
を治療および／または予防する方法に関する。
【００５２】
別の実施形態において、本発明は、レニン−アンジオテンシン系の調節不全に関連する
疾患を治療および／または予防する方法、ならびに上記疾患を治療する方法に関する。
【００５３】
本発明はまた、上記疾患を治療および／または予防する薬剤を調製するための、式（Ｉ
）の化合物の使用に関する。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物または上記医薬組成物はまた、ＡＣＥ阻害剤、中性エンドペプチダー
ゼ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、エンドセリン受容体アンタゴニ
スト、血管拡張剤、カルシウムアンタゴニスト、カリウム活性剤、利尿剤、交感神経遮断
剤（ｓｙｍｐａｔｈｏｌｉｔｉｃ）、βアドレナリンアンタゴニスト、αアドレナリンア
ンタゴニストを含む他の薬理活性化合物、または上記疾患の治療もしくは予防に有益な他
の薬物との併用においても有用である。
【００５５】
式Ｉの化合物に関して、用語「投与」およびその変形（たとえば、化合物を「投与する
」）は、治療または予防を必要としている個体に、化合物または化合物のプロドラッグを
提供することを意味する。本発明の化合物またはそのプロドラッグが１種以上の他の活性
剤（たとえば、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤などの作用剤
、または血圧を下げることが知られている他の活性剤）と組み合わせて提供されるとき、
「投与」およびその変形はそれぞれ、化合物またはプロドラッグと他の作用剤を同時にま
たは異なる時点に提供することを含むものと理解される。ある組み合わせの作用剤が同時
に投与されるとき、それらの作用剤は単一の組成物として一緒に投与することができ、ま
たは個別に投与することもできる。
【００５６】
本明細書では、「組成物」という用語は、指定量の指定成分を含む生成物、ならびに指
定量の指定成分を合わせることによって直接または間接的に得られる任意の生成物を包含
することが意図される。
【００５７】
「医薬的に許容される」とは、医薬組成物の成分が互いに適合性でなければならず、そ
の受容者に有害であってはならないことを意味する。
【００５８】
本明細書では、「患者」という用語は、治療、観察、または実験の対象となった動物、
好ましくは哺乳動物、もっとも好ましくはヒトを指す。
【００５９】
本明細書では、「有効量」という用語は、研究者、獣医、医師、または他の臨床医によ
って探索される、組織、系、動物、またはヒトにおける生物学的または医薬的応答を誘出
する活性化合物または医薬作用剤の量を意味する。一実施形態において、有効量は、治療
される疾患または状態の症状を緩和するための「治療有効量」である。別の実施形態にお
いて、有効量は、予防される疾患または状態の症状を予防するための「予防有効量」であ
る。本明細書では、この用語はさらに、レニンを阻害し、それによって求められる応答を
誘出するのに十分な活性化合物の量（すなわち、「阻害有効量」）も含む。活性化合物（
すなわち、活性成分）が塩として投与される場合、活性成分の量に関する言及は、化合物
の遊離形態（すなわち、非塩形態）に関するものである。
【００６０】
好ましい実施形態において、この量は、１日当たり１ｍｇから１０００ｍｇである。特
に好ましい実施形態において、この量は、１日当たり１ｍｇから５００ｍｇである。さら
に特に好ましい実施形態において、この量は、１日当たり１ｍｇから２００ｍｇである。
【００６１】
本発明の方法（すなわち、レニンの阻害）において、場合により塩の形態である式Ｉの
化合物は、活性剤とその剤の作用部位とを接触させる任意の手段によって投与することが
できる。それらの化合物は個々の治療剤として、または治療剤の組み合わせとして、医薬
品と併せて用いるために利用可能な通常の任意の手段によって投与することができる。化
合物は、単独で投与することができるが、典型的には選択された投与経路および標準的な
医薬上の慣例に基づいて選択される医薬担体と共に投与される。たとえば、本発明の化合
物は、有効量の本化合物と医薬的に許容される通常の非毒性の担体、補助剤、およびビヒ
クルを含有する医薬組成物の単位用量の形態で、経口、経粘膜（舌下、口腔、直腸、鼻、
または膣投与を含む）、非経口（皮下注射、ボーラス注入、動脈内、静脈内、筋内、胸骨
内注射または輸液投与技法を含む）、吸入噴霧、経皮、たとえば受動的またはイオン導入
送達、または局所投与によって投与することができる。投与形態の例には、これに限定さ
れるものではないが、錠剤、カプレット、カプセル剤、たとえば軟質弾性ゼラチンカプセ
ルなど、カシェ剤、トローチ剤、ロゼンジ、分散剤、坐剤、軟膏、パップ剤（湿布）、パ
スタ剤、粉剤、包帯剤、クリーム、硬膏、液剤、パッチ剤、エアロゾル（たとえば、鼻腔
用噴霧剤または吸入剤）、ゲル、患者への経口または粘膜投与に適した液体投与形態（懸
濁剤（たとえば、水性または非水性液体懸濁剤、水中油型エマルション、または油中水型
エマルション）、液剤、およびエリキシル剤を含む）、患者への非経口投与に適した液体
投与形態、ならびに再構成して患者への非経口投与に適した液体投与形態を提供すること
のできる滅菌固体（たとえば、結晶性または非晶質固体）が含まれる。経口投与に適した
液体調剤（たとえば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤など）は、当分野で知られてい
る技法に従って調製することができ、水、グリコール、油、アルコールなど通常の任意の
媒質を用いることができる。経口投与に適した固体調剤（たとえば、粉剤、丸剤、カプセ
ル剤、および錠剤）は、当分野で知られている技法に従って調製することができ、デンプ
ン、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの固体賦形剤を用いることができる。非
経口組成物は、当分野で知られている技法に従って調製することができ、典型的には、担
体として滅菌水を用い、場合により溶解補助剤などの他の成分を用いる。注射液は、当分
野で知られている方法に従って調製することができ、担体は、生理食塩溶液、グルコース
溶液、または生理食塩水とグルコースの混合物を含有する溶液を含む。本発明に使用する
医薬組成物の調製に用いるのに適した方法、および前記組成物に用いるのに適した成分に
関するさらなる説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃ
ｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ
Ｃｏ．，１９９０に記載されている。
【実施例】
【００６２】
［合成方法］
本発明の化合物は、以下に示し記載する例示的な合成反応スキームに図示される様々な
方法によって製造することができる。これらの化合物の調製に用いる出発材料および試薬
は一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．などの市販品供給業者から入手可
能であるか、またはＦｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｒｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆ
ｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ
、１〜２１巻；Ｒ．Ｃ．ＬａＲｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、第２版ｓｕｐ．Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｎｅｗ Ｙｏｒ
ｋ １９９９；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｂ
．ＴｒｏｓｔおよびＩ．Ｆｌｅｍｉｎｇ（編）１〜９巻、Ｐｅｒｇａｍｏｎ、Ｏｘｆｏｒ
ｄ、１９９１；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ、Ａ．Ｒ．ＫａｔｒｉｔｚｋｙおよびＣ．Ｗ．Ｒｅｅｓ（編）Ｐｅｒｇａｍｏｎ、
Ｏｘｆｏｒｄ、１９８４、１〜９巻；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ
ｌｉｃ ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＩＩ、Ａ．Ｒ．ＫａｔｒｉｔｚｋｙおよびＣ．Ｗ．Ｒｅｅｓ
（編）Ｐｅｒｇａｍｏｎ、Ｏｘｆｏｒｄ、１９９６、１〜１１巻；ならびにＯｒｇａｎｉ
ｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９１、１〜４
０巻などの参考文献に記載されている手順に従い当業者に知られている方法によって調製
される。以下の合成反応スキームおよび実施例は、単に本発明の化合物を合成できるいく
つかの方法の例示に過ぎず、これらの合成反応スキームには種々の変更が可能であり、そ
れらの変更は本出願に含まれる開示を参照することにより当業者に想到される。
【００６３】
合成反応スキームの出発材料および中間体は、所望であれば、これに限定されるもので
はないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィなどの通常の技法を用いて単離および
精製することができる。そのような材料は、物理定数およびスペクトルデータを含む通常
の手段を用いて特性決定できる。
【００６４】
明確に別段の指示のないかぎり、実験手順は以下の条件下で行った。溶媒の蒸発は、６
０℃までの浴温で減圧下（６００〜４０００パスカル：４．５〜３０ｍｍＨｇ）、ロータ
リエバポレータを用いて行った。別段の記載のないかぎり、反応は典型的に窒素雰囲気下
、周囲温度で行う。ＴＨＦ、ＤＭＦ、Ｅｔ２Ｏ、ＤＭＥ、およびトルエンなどの無水溶媒
は商用グレードである。試薬は商用グレードであり、さらに精製することなく用いた。フ
ラッシュクロマトグラフィは、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）で行う。反応の進
行は薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）または核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトロメトリによ
って追跡し、示される反応時間は単に例示のためである。すべての最終生成物の構造およ
び純度を、ＴＬＣ、質量分析、１Ｈ ＮＭＲ、および高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬ
Ｃ）によって確認した。化学記号は通常の意味を有する。以下の略語も用いられる：ｖ（
体積）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミ
リリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモ
ル）、ｅｑ．（当量）。別段の指示のないかぎり、下記の可変記号はすべて、上に記載し
た意味を有する。
【００６５】
一般に、本発明の化合物は、適切に置換されたピリドンＩと適切に官能化されたアミン
ＩＩをカップリングし、その後、アミドＩＩＩからＢＯＣ保護基を除去することによって
調製できる（スキーム１）。
【化１７】
必要なピリドンＩの合成は、たとえば、スキーム２に例示のとおり実行できる。典型的
には、既知のトリフラートＶから調製されたボロン酸エステルＶＩとハロゲン化物ＶＩＩ
との金属触媒による鈴木カップリングによって、α，β−不飽和エステルＶＩＩＩを得る
ことができる。もっとも好都合にはヨウ化マグネシウムまたはサマリウムを用いて達成さ
れる二重結合の還元、それに続く塩基を介する平衡化によって、単一のジアステレオマー
として飽和エステルＩＸが得られる。対応するピリドンＸへの変換は、ｍＣＰＢＡまたは
等価の酸化剤で最初にエステルＩＸを処理し、続いて得られたピリジンＮ−オキシドをト
リエチルアミン中ＴＦＡＡ、または等価の転位促進剤と反応させる２つのステップによっ
て実行できる。または、エステルＩＸのＶ基がＯＢｎである場合、典型的な条件下での単
純な水素添加によって直接ピリドンＸが得られる。実際には、適切な試薬によるピリドン
ＸのＮ−アルキル化によって、ＸＩを得ることもできる。最後に、ピリドンＸＩを鹸化し
て、ピリドンＩを得る。
【化１８】
ＶがＯＢｎであるＩの調製に用いられるハロゲン化物ＶＩＩの場合、それらの合成は、
たとえば、炭酸銀の存在下、ハロゲン化ベンジルを用いて、対応するピリドンＸＩＶから
もっとも容易に達成することができる（スキーム３）。ピリドンＸＩＶが市販されておら
ず、文献で知られてもいない場合、必要な化合物は、ピリジンＮ−オキシドＸＩＩＩを中
間体として、対応するピリジンＸＩＩから調製することができた。
【化１９】
ピペリジン環の４位にアルコキシ基を有する本発明の化合物の場合、もっとも好都合に
は、最初にアミンＩＩとβ−ケトエステルＸＶとの間でアミドを形成し、その後、適切に
保護され、適切に置換されたヒドロキシピリジンから誘導されたグリニャール（Ｇｉｇｎ
ａｒｄ）試薬を付加することによって得られる。必要であれば、得られたアルコールＸＶ
ＩＩを先に官能化し、上記の化学を用いて、保護ヒドロキシピリジンＸＸＶＩＩＩを所望
のピリドンＸＩＸに変換する。最後に、典型的な条件下でＢＯＣの除去を達成できる（ス
キーム４）。
【化２０】
代表的なシクロプロピルアミン構成ブロックを表１に示す。
【表２】
［アミン１］
Ｎ−（｛２−クロロ−５−［２−（メチルオキシ）エチル］フェニル｝メチル）シクロプ
ロパンアミン
アミン１は、ＷＯ２００７／００９２５０Ａ１特許に記載の手順に従って調製した。
【００６６】
［アミン２］
Ｎ−（｛３−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［３−（メチルオキシ）
プロピル］フェニル｝メチル）シクロプロパンアミン
ステップ１：３−ブロモ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、２．１当量）のトルエン溶液（１．６Ｍ）
に、−１０℃でｎ−ブチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．６当量）を添
加した。反応混合物を−１０℃で３０分間攪拌し、その後、３，５−ジブロモフェノール
（１当量）のトルエン溶液（０．７Ｍ）を−１０℃で３５分かけて滴加した。−１０℃で
さらに３０分間攪拌した後、反応混合物を−４０℃に冷却し、その後、ＤＭＦ（２０当量
）を２０分かけて滴加した。次いで反応混合物をゆっくりと室温に温め、室温で１時間攪
拌した。反応を０℃で、ＨＣｌ１Ｎ水溶液を用いて注意深くクエンチし、エーテルで抽出
した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した
。濾液を真空で濃縮して、黄色の固体を得た。このようにして得られた粗生成物をエーテ
ル−ヘキサンから再結晶して、ベージュ色の粉末として表題化合物を得た。
【００６７】
ステップ２：３−ヒドロキシ−５−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−１−プロペン−
１−イル］ベンズアルデヒド
前ステップの３−ブロモ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド（１当量）および２−［（
１Ｅ）−３−メトキシプロプ−１−エン−１−イル］−４，４，５，５−テトラメチル−
１，３，２−ジオキサボロラン（１当量）をＤＭＦ（０．０５Ｍ）中で合わせた。次いで
この溶液に、酢酸パラジウム（０．１当量）、トリフェニルホスフィン（０．２当量）、
および炭酸ナトリウム２Ｍ水溶液（４当量）を添加した。得られた懸濁液を８０℃で１６
時間加熱した。反応混合物をＨＣｌ１Ｎ水溶液でクエンチし、エーテルで抽出した。合わ
せた有機抽出物を水、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、およびブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４
で乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して、褐色のタールとして粗生成物を得た。フラッ
シュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、４：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→２：１（ｖ／
ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によってさらに精製して、黄色の油として表題化合物を得た。
【００６８】
ステップ３：３−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［（１Ｅ）−３−（
メチルオキシ）−１−プロプ−１−エン−１−イル］ベンズアルデヒド
前ステップの３−ヒドロキシ−５−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−１−プロペン
−１−イル］ベンズアルデヒド（１当量）および２−ブロモエチルメチルエーテル（２．
２当量）をＤＭＦ中で合わせた。次いで、この溶液に炭酸セシウム（２当量）を添加し、
反応懸濁液を１００℃で１６時間加熱した。得られた反応混合物を水でクエンチし、エー
テルで逆抽出した。合わせた有機抽出物をさらに水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４
で乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮した。このようにして得られた粗生成物をフラッシ
ュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→１：１（ｖ／
ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によってさらに精製して、黄色の油として表題化合物を得た。
【００６９】
ステップ４：Ｎ−（｛３−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［（１Ｅ）
−３−（メチルオキシ）−１−プロペン−１−イル］フェニル｝メチル）シ［クロプロパ
ンアミン］
前ステップ（１当量）の３−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［（１
Ｅ）−３−（メチルオキシ）−１−プロプ−１−エン−１−イル］ベンズアルデヒド（１
当量）のジクロロメタン（０．５Ｍ）溶液に、シクロプロピルアミン（２当量）および硫
酸マグネシウム（１．５当量）を添加した。得られた懸濁液を室温で１２時間攪拌した。
不溶性物質を濾過によって除去した。濾液を真空で濃縮して、黄色の油として粗製イミン
を得た。次いで、これをメタノール（０．３Ｍ）に溶解した後、０℃で水素化ホウ素ナト
リウム（１．５当量）を５分かけて少しずつ添加した。反応混合物を１時間かけてゆっく
りと室温に温め、その後、室温で２時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で注意深くク
エンチした後、得られた混合物をエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブ
ラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空で濃縮して、明るい黄色（
ｇｏｌｄｅｎ、ｙｅｌｌｏｗ）の油として表題化合物を得た。
【００７０】
ステップ５：アミン２
前ステップのＮ−（｛３−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［（１Ｅ
）−３−（メチルオキシ）−１−プロペン−１−イル］フェニル｝メチル）シクロプロパ
ンアミン（１当量）のＥｔＯＡｃ（０．０４Ｍ）溶液に、パラジウム（活性炭上１０％ｗ
／ｗ、０．１当量）を添加した。容器を排気し、水素を再充填した。その後、反応懸濁液
を水素バルーン雰囲気下で１．５時間攪拌した。反応をジクロロメタンでクエンチし、セ
ライト層を通して濾過した。不溶性物質をさらにＥｔＯＡｃおよびメタノールで洗浄した
。濾液を真空で濃縮して、無色の油として表題化合物を得た。
【００７１】
表２のアレーン構成ブロックは、以下のとおり合成した。
【表３】
［アレーン１］
２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモピリジン
４−ブロモ−２−フルオロピリジン（１当量）、ベンジルアルコール（１．２当量）、
およびジベンゾ−１８−クラウン−６（０．０５当量）のトルエン（０．４Ｍ）溶液に、
水酸化カリウム（２当量）を添加した。その後、ディーンスターク装置を取り付け、反応
懸濁液を３時間加熱還流した。室温に冷却した後、反応混合物をヘキサンで希釈し、次い
でセライト層を通して濾過した。濾液を真空で濃縮して、黄色の油を得た。このようにし
て得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、９７：３（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：
Ｅｔ２Ｏ）によって精製して、無色の油として表題化合物を得た。
【００７２】
代表的なアルキル化構成ブロックを表３に示す。
【表４】
［メシラート１］
２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エチルメタンスルホナート
ステップ１：２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エタノール
２，６−ジクロロ−４−メチルフェノール（１当量）、エチレンカルボナート（１当量
）、およびイミダゾール（０．５％充填）を合わせ、１５０℃で４時間加熱して、褐色の
油として表題化合物を得た。
【００７３】
ステップ２：メシラート１
前ステップの２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エタノール（１当量）
のジクロロメタン溶液（０．１８Ｍ）に、−４０℃でメタンスルホニルクロリド（１．５
当量）およびトリエチルアミン（３当量）を添加した。次いで、得られた混合物を１．５
時間かけてゆっくりと５℃に温めた。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、
ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄した。ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２
、４：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→２：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によっ
てさらに精製することのできる粗生成物を得た。表題化合物を淡黄色の油として得た。
【００７４】
［メシラート２］
３−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）プロピルメタンスルホナート
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル［３−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）プロ
ポキシ］ジメチルシラン
２，６−ジクロロ−４−メチルフェノール（１当量）、３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジ
メチル）シリル］オキシ｝−１−プロパノール（１当量）、およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル
アゾジカルボキシラート（１．３当量）のＴＨＦ溶液（０．２３Ｍ）に、トリ−ｎ−ブチ
ルホスフィン（１．５当量）を添加した。得られた懸濁液を室温で１６時間攪拌した。反
応混合物をエーテルで希釈し、ＨＣｌ１０％水溶液、ＮａＯＨ１Ｎ水溶液、水、およびブ
ラインで連続して洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して、フラ
ッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、９９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：Ｅｔ２Ｏ→９７：３（
ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：Ｅｔ２Ｏ）によってさらに精製することのできる粗生成物を得た。表題
化合物を無色の油として得た。
【００７５】
ステップ２：３−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）−１−プロパノール
前ステップのｔｅｒｔ−ブチル［３−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）プ
ロポキシ］ジメチルシラン（１当量）のＴＨＦ溶液（０．２５Ｍ）に、テトラブチルアン
モニウムフルオリド（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、１．１当量）を添加した。得られた混合物
を室温で４時間攪拌した。その後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、エ
ーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾
燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、４：１
（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→２：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によってさらに
精製することのできる粗生成物を得て、無色の油として表題化合物を得た。
【００７６】
ステップ３：メシラート２
前ステップの３−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）−１−プロパノール（
１当量）のジクロロメタン溶液（０．１５Ｍ）溶液に、−４０℃でメタンスルホニルクロ
リド（１．５当量）およびトリエチルアミン（３当量）を添加した。次いで、得られた混
合物を１時間かけてゆっくりと５℃に温めた。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエ
ンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄した
。ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィ（
ＳｉＯ２、４：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→２：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ
）によってさらに精製することのできる粗生成物を得た。表題化合物を淡黄色の油として
得た。
【実施例１】
【００７７】
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−｛１−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェ
ノキシ）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル｝−４−ヒドロキシ
−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−３
−ピペリジンカルボキサミド
【化２１】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）
−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−オキソ−１−ピ
ペリジンカルボキシラート
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル４−オキソ−１，３−ピペリジンジカルボキシラート
（１当量）、アミン２（１当量）、およびＤＭＡＰ（０．２当量）を１４０℃で５時間加
熱した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、９５：
５→３：７（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、続いて９：１（ｖ／ｖ）Ｈ
ｅｘ：Ｅｔ２Ｏ中で振とう（ｓｗｉｓｈ）することによって、白色の固体として表題化合
物を得た。
【００７８】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチルトランス−４−［２−（ベンジルオキシ）−４−ピリジニ
ル］−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプ
ロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシ
ラート
アレーン１のＴＨＦ溶液（０．０８Ｍ）に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ
ヘキサン溶液、２．１当量）を添加した。−７８℃で３０分間攪拌した後、固体マグネシ
ウムブロミド（２．５当量）を素早く一度に添加し、得られた混合物を−７８℃で２０分
間攪拌した。次いで、反応混合物を３０分かけてゆっくりと０℃に温め、前ステップのｔ
ｅｒｔ−ブチル３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メ
トキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−オキソ−１−ピペリジンカルボ
キシラート（１当量）をＴＨＦ溶液として添加した。その後、反応混合物を０℃で１時間
、室温で３０分間攪拌した。次いで、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液およびエーテルを添加して、
反応をクエンチした。水層を分離し、エーテルで逆抽出した。合わせた有機抽出物をさら
にブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮した。このように
して得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、９６：４→９３：７（ｖ／
ｖ）アセトン：トルエン）によって精製して、表題化合物を得た。
【００７９】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチルトランス−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシ
エトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒド
ロキシ−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−１−ピペリジンカル
ボキシラート
前ステップのｔｅｒｔ−ブチルトランス−４−［２−（ベンジルオキシ）−４−ピリジ
ニル］−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシ
プロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキ
シラート（１当量）のＥｔＯＡｃ（０．１Ｍ）溶液に、パラジウム（炭素上１０％ｗ／ｗ
、０．５当量）および酢酸（１．１当量）を添加した。得られた懸濁液を水素バルーン雰
囲気下で４時間攪拌した。反応をジクロロメタンでクエンチし、不溶性物質をセライト層
による濾過によって除去した。このようにして得られた濾液を濃縮して、表題化合物を得
た。
【００８０】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチルトランス−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシ
エトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−｛１
−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エチル］−２−オキソ−１，２−
ジヒドロ−４−ピリジニル｝４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシラート
前ステップのｔｅｒｔ−ブチルトランス−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキ
シエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒ
ドロキシ−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−１−ピペリジンカ
ルボキシラート（１当量）のメタノール溶液（０．０７Ｍ）に、ＮａＯＨ（２Ｎ水溶液、
３当量）およびメシラート１（３当量）を添加した。次いで、得られた混合物を６０℃で
１６時間攪拌した。その後、揮発性物質を真空で除去し、このようにして得られた残留物
をそのまま、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｃ−１８逆相カラム、１５ｍＬ／分、７０：３０（ｖ
／ｖ）Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ→５：９５（ｖ／ｖ）Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ）による精製に供し
た。
【００８１】
ステップ５：トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−｛１−［２−（２，６−ジクロロ−４
−メチルフェノキシ）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル｝−４
−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベ
ンジル］−３−ピペリジンカルボキサミド
前ステップのｔｅｒｔ−ブチルトランス−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキ
シエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−｛
１−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エチル］−２−オキソ−１，２
−ジヒドロ−４−ピリジニル｝４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシラート（１当
量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．０５Ｍ）に、ＨＣｌ（４．０Ｍジオキサン溶液、３０当量
）を添加した。得られた溶液を室温で３時間攪拌した。揮発性物質を真空で除去した後、
得られた残留物をそのまま、９４：６（ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ中２．０Ｍ Ｎ
Ｈ３を充填したＳｉＯ２カラムに負荷した。同じ溶媒系で溶離して、表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：７１６．１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）０
．７５−１．０４（ｍ，４Ｈ），１．７４−１．８３（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ
），２．５７（ｔ，ｄ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６６−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．８
５−２．８７（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．１３−３．１８（ｂｒ ｍ，３Ｈ），３．２８（
ｓ，３Ｈ），３．３２−３．３６（ｂｒ ｍ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．６９
（ｔ，ｄ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８４−３．９０（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｔ，ｄ＝
６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２２−４．３４（ｍ，４Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３７−６．３９（ｂｒ ｍ
，２Ｈ），６．５１−６．５８（ｍ，３Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，２
Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【実施例２】
【００８２】
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−｛１−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェ
ノキシ）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル｝−４−メトキシ−
Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−３−
ピペリジンカルボキサミド
【化２２】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルトランス−４−［２−（ベンジルオキシ）−４−ピリジニ
ル］−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプ
ロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−メトキシ−１−１−ピペリジンカルボキ
シラート
ｔｅｒｔ−ブチルトランス−４−［２−（ベンジルオキシ）−４−ピリジニル］−３−
（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベ
ンジル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシラート（１
当量、実施例１、ステップ２）のＤＭＦ溶液（０．１５Ｍ）溶液に、水素化ナトリウム（
１．２当量）およびヨードメタン（１．２当量）を添加した。反応混合物を室温で３０分
間攪拌し、その後、エーテルおよび水で希釈した。有機層を分離し、さらに水およびブラ
インで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮した。このようにして得
られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、３：２（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯ
Ａｃ→ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た。
【００８３】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチルトランス−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシ
エトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−メト
キシ−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−１−ピペリジンカルボ
キシラート
前ステップのｔｅｒｔ−ブチルトランス−４−［２−（ベンジルオキシ）−４−ピリジ
ニル］−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシ
プロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−メトキシ−１−１−ピペリジンカルボ
キシラート（１当量）のＥｔＯＡｃ（０．０８Ｍ）溶液に、パラジウム（炭素上１０％ｗ
／ｗ、０．５当量）および酢酸（１．１当量）を添加した。得られた懸濁液を水素バルー
ン雰囲気下で４時間攪拌した。反応をジクロロメタンでクエンチし、不溶性物質をセライ
ト層による濾過によって除去した。このようにして得られた濾液を濃縮して、表題化合物
を得た。
【００８４】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチルトランス−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシ
エトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−｛１
−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エチル］−２−オキソ−１，２−
ジヒドロ−４−ピリジニル｝−４−メトキシ−１−ピペリジンカルボキシラート
前ステップのｔｅｒｔ−ブチルトランス−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキ
シエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−メ
トキシ−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−１−ピペリジンカル
ボキシラート（１当量）のメタノール溶液（０．１Ｍ）に、ＮａＯＨ（２Ｎ水溶液、３当
量）およびメシラート１（３当量）を添加した。次いで、得られた混合物を６０℃で１６
時間攪拌した。その後、揮発性物質を真空で除去し、このようにして得られた残留物をそ
のまま、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｃ−１８逆相カラム、１５ｍＬ／分、７０：３０（ｖ／ｖ
）Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ→５：９５（ｖ／ｖ）Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ）による精製に供した。
【００８５】
ステップ４：トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−｛１−［２−（２，６−ジクロロ−４
−メチルフェノキシ）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル｝−４
−メトキシ−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベン
ジル］−３−ピペリジンカルボキサミド
前ステップのｔｅｒｔ−ブチルトランス−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキ
シエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−｛
１−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エチル］−２−オキソ−１，２
−ジヒドロ−４−ピリジニル｝−４−メトキシ−１−ピペリジンカルボキシラート（１当
量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．０６Ｍ）に、ＨＣｌ（４．０Ｍジオキサン溶液、３０当量
）を添加した。得られた溶液を室温で３時間攪拌した。揮発性物質を真空で除去した後、
得られた残留物をそのまま、９４：６（ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ中２．０Ｍ Ｎ
Ｈ３を充填したＳｉＯ２カラムに負荷した。同じ溶媒系で溶離して、表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：７３０．１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）０
．７５−１．０３（ｍ，４Ｈ），１．７８−１．８４（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．４７
（ｍ，５Ｈ），２．５２−２．６４（ｍ，３Ｈ），２．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．０
２（ｓ，３Ｈ），３．１１−３．２３（ｂｒ ｍ，４Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．
３３−３．３５（ｍ，５Ｈ），３．６８（ｔ，ｄ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），４．１３（ｔ，ｄ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１９−４．３９（ｍ，５Ｈ
），４．９３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，
１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．７
６（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【実施例３】
【００８６】
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−｛１−［３−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェ
ノキシ）プロピル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル｝−４−ヒドロキ
シ−Ｎ−［３−（２−メトキエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−３
−ピペリジンカルボキサミド
【化２３】
実施例１に記載の手順に従ったが、ステップ４でアルキル化試薬として代わりにメシラ
ート２を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：７３０．
【実施例４】
【００８７】
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−｛１−［３−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェ
ノキシ）プロピル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル｝−４−メトキシ
−Ｎ−［３−（２−メトキエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−３−
ピペリジンカルボキサミド
【化２４】
実施例２に記載の手順に従ったが、ステップ３でアルキル化試薬として代わりにメシラ
ート２を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ）：７４４．
【実施例５】
【００８８】
トランス−Ｎ−［２−クロロ−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロ
ピル−４−｛１−［３−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）プロピル］−２−
オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル｝−４−ヒドロキシ−３−ピペリジンカルボ
キサミド
【化２５】
実施例１に記載の手順に従ったが、ステップ１で出発材料として代わりにアミン２を用
い、ステップ４でアルキル化試薬としてメシラート２を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋
，Ｍ＋Ｈ）：６７６．１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）０．７５−１．０
２（ｍ，４Ｈ），１．４８−１．５２（ｂｒ ｍ，１Ｈ），１．７９−１．８４（ｍ，１
Ｈ），２．２３−２．２８（ｍ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｔ，ｄ＝７
．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７５−２．９０（ｍ，５Ｈ），３．１４−３．２８（ｍ，７Ｈ）
，３．５１（ｔ，ｄ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９２−４．２８（ｍ，５Ｈ），４．４９
（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４２
（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），７．１
１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）を有する化合物、または医薬的に許容されるその塩：
【化１】
［式中、
Ｓは、下記式であり、
【化２】
上記式ＩＩａおよびＩＩｂにおいて、窒素原子はＴに結合しており、
Ｔは、結合、−（ＣＨ２）ｒ−、−（ＣＨ２）ｒ−Ａ−（ＣＨ２）Ｓ−、または−（Ｃ
Ｈ２）ｒ−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−であり、
ＡおよびＢは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から
独立して選択され、
ｒは、整数２、３、４、または５であり、
ｓは、整数０、１、または２であり、
Ｕは、非置換アリール；一、二、三、もしくは四置換アリール（置換基は、ハロゲン、
アルキル、アルコキシ、シアノ、および−ＣＦ３からなる群から独立して選択される）；
または、一、二、もしくは三置換ヘテロアリール（置換基は、ハロゲン、アルキル、アル
コキシ、シアノ、および−ＣＦ３からなる群から独立して選択される）であり、
Ｖは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６
アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シアノ、およびＣ１
−Ｃ５アルコキシからなる群から選択され、
前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、および
アルコキシは、１〜３個の置換基で場合により置換されており、当該置換基はそれぞれ、
ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、シアノ、およびＣ１−Ｃ５アル
コキシからなる群から独立して選択され、当該アルキル、アルケニル、およびアルコキシ
置換基はそれぞれ、１〜３個のハロゲンで場合により置換されており、
ＱおよびＲ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、シアノ、
およびＣ１−Ｃ５アルコキシ、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して
選択され、
前記アリールおよびヘテロアリールは、１〜４個のハロゲンで場合により置換されてお
り、
前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、および
アルコキシは、１〜３個の置換基で場合により置換されており、当該置換基はそれぞれ、
ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、シアノ、およびＣ１−Ｃ５アル
コキシからなる群から独立して選択され、当該アルキル、アルケニル、およびアルコキシ
置換基はそれぞれ、１〜３個のハロゲンで場合により置換されており、
Ｗは、非置換またはハロゲンで一、二、三、四、もしくは五置換されているシクロプロ
ピルであり、
Ｘは、ＯＲ２、Ｒ２、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−（Ｏ）０−１−アリール、および
−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−（Ｏ）０−１−ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニ
ル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、Ｃ１−Ｃ５−シアノ、−（Ｃ
１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｎ（−Ｒ３）−Ｃ（＝
Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ３
）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｎ（−Ｒ３）−Ｃ（＝Ｏ）
−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−
Ｒ３）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｎ（−Ｒ３）−（Ｃ１
−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ
１−Ｃ５アルキレン）−Ｓ−（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、および−（Ｃ１−Ｃ５
アルキレン）−Ｓ−（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）からなる群から選択され、
Ｒ２は、水素の場合を除いて、ハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２
−Ｃ５アルケニル、およびＣ１−Ｃ５アルコキシからなる群から独立して選択された、１
〜３個の置換基で場合により置換されており、ここで、アルキル、アルケニル、およびア
ルコキシ置換基はそれぞれ、１〜３個のハロゲンで場合により置換されており、
−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−（Ｏ）０−１−ヘテロアリールのヘテロアリールは、Ｎ
、Ｏ、およびＳからなる群から独立して選択された、１〜３個のヘテロ原子を含有し、こ
こで、各Ｎは場合により酸化物の形態であり、各Ｓは場合により、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（
＝Ｏ）２からなる群から選択された酸化物の形態であり、
−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−（Ｏ）０−１−アリールおよび−（Ｃ１−Ｃ５アルキレ
ン）−（Ｏ）０−１−ヘテロアリールのアリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、１
〜４個のハロゲンで場合により置換されており、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニ
ル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル、およびＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択され
、当該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、およびアルキニル置
換基はそれぞれ、１〜３個のハロゲンで場合により置換されており、
Ｚは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびＣ３シクロアルキルからなる群から独立
して選択された、１〜２個の置換基で場合により置換されているＣ１−Ｃ２アルキレンで
あり、当該アルキルおよびシクロアルキル置換基は、１〜３個のハロゲンで場合により置
換されており、
ｎ１は、０または１であり、
Ｙは、（ｉ）５もしくは６員飽和もしくは不飽和複素環もしくは炭素環単環式環（「単
環式環」）、または（ｉｉ）５もしくは６員飽和もしくは不飽和複素環もしくは炭素環が
５もしくは６員飽和もしくは不飽和複素環もしくは炭素環に縮合している縮合環系（「縮
合環」）であり、
前記（ｉ）または（ｉｉ）の複素環は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択された、１
〜３個のヘテロ原子を含有し、ここで、各Ｎは場合により酸化物の形態であり、各Ｓは場
合により、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択された酸化物の形態であり
、
前記（ｉ）または（ｉｉ）の複素環または炭素環は、場合により一、二、三、四、五、
または六置換されており、各置換基は、
（１）ハロゲン、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＮＨ（Ｒ４）、
（４）オキソ、
（５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、
（６）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、
（７）１〜３個のハロゲンで場合により置換されているＣ１−Ｃ５アルキル、
（８）１〜３個のハロゲンで場合により置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
（９）１〜３個のハロゲンで場合により置換されているＣ２−Ｃ５アルキル、
（１０）１〜３個のハロゲンで場合により置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルケニル、
（１１）１〜３個のハロゲンで場合により置換されているＣ２−Ｃ５アルキニル、
（１２）１〜３個のハロゲンで場合により置換されているＣ１−Ｃ５アルコキシ、
（１３）シアノ、
（１４）１〜３個のハロゲンで場合により置換されているＣ１−Ｃ５シアノ、
（１５）−ＯＣＦ３、
（１６）−Ｃ（Ｒ５）３、
（１７）１〜３個のハロゲンで場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−
ＯＲ６、
（１８）１〜３個のハロゲンで場合により置換されている−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−Ｃ５ア
ルキレン）−ＯＲ６、
（１９）１〜３個のハロゲンで場合により置換されている−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン
）−ＯＲ６、
（２０）１〜３個のハロゲンで場合により置換されている−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン
）−ＯＲ６、
（２１）１〜３個のハロゲンで場合により置換されている−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５ア
ルキレン）−ＯＲ６、
（２２）１〜３個のハロゲンで場合により置換されている−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ５
アルキレン）−ＯＲ６、
（２３）１〜３個のハロゲンで場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−
Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｒ６、
（２４）１〜３個のハロゲンで場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−
Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ６、
（２５）１〜３個のハロゲンで場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−
Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、
（２６）１〜３個のハロゲンで場合により置換されている−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン
）−Ｃ（Ｒ４）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ６、
（２７）１〜３個のハロゲンで場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−
Ｃ（Ｒ４）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ６、
（２８）１〜３個のハロゲンで場合により置換されている−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン
）−モルホリン、
（２９）−ＯＣ（＝Ｏ）−モルホリン、
（３０）−ＳＲ６、
（３１）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ６、
（３２）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ６、
（３３）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、
（３４）１〜３個のハロゲンで場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−
Ｃ（Ｒ４）２−（Ｒ６）、
（３５）−（Ｒ７）０−１Ｒ８、
（３６）１〜３個のハロゲンで場合により置換されているＣ２−Ｃ５アルケニル−ＯＲ６
、
（３７）１〜３個のハロゲンで場合により置換されているＣ２−Ｃ５アルキニル−ＯＲ６
、
（３８）１〜３個のハロゲンで場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−
Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｒ６、
（３９）１〜３個のハロゲンで場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−
Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｒ６、
（４０）１〜３個のハロゲンで場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−
Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、
（４１）１〜３個のハロゲンで場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−
Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、
（４２）１〜３個のハロゲンで場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−
ＳＲ６、
（４３）１〜３個のハロゲンで場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−
Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ６、および
（４４）１〜３個のハロゲンで場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−
Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ６からなる群から独立して選択され、
ここで、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６
アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、およびＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から
選択され、当該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、およびアル
キニル置換基はそれぞれ、１〜３個のハロゲンで場合により置換されており、
Ｒ５は、ハロゲンであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニ
ル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、およびＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択され
、当該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、およびアルキニル置
換基はそれぞれ、１〜３個のハロゲンで場合により置換されており、
Ｒ７は、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ
−、−Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−Ｃ５アルキレン、Ｃ２−Ｃ５アルケニレン、−
Ｎ（Ｒ４）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）
−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（
＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（＝Ｏ）２−、および−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ４）−から
なる群から選択され、ここで、当該アルキレンおよびアルケニレン置換基はそれぞれ、１
〜３個のハロゲンで場合により置換されており、Ｒ４は、前記に定義されたとおりであり
、
Ｒ８は、場合により一、二、三、四、または五置換されている、５または６員飽和また
は不飽和複素環または炭素環であり、各置換基は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＲ４、−Ｎ（
Ｒ４）（Ｒ６）、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニ
ル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、シア
ノ、およびＣ１−Ｃ５−シアノからなる群から独立して選択され、前記複素環は、Ｎ、Ｏ
、およびＳから独立して選択された、１から３個のヘテロ原子を含有し、ここで、各Ｎは
場合により酸化物の形態であり、各Ｓは場合により、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から
なる群から選択された酸化物の形態であり、Ｒ４およびＲ６は、前記に定義されたとおり
である］。
【請求項２】
Ｓが、下記式であり、
【化３】
上記式Ｓの窒素原子は、Ｔに結合しており、
ＱおよびＲ１は、請求項１に定義されたとおりである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが、請求項１に記載のとおり場合により一、二、三、四、または五置換されている、
下記式である、
【化４】
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｓが、下記式であり、
【化５】
上記式Ｓの窒素原子は、Ｔに結合しており、
ＱおよびＲ１は、請求項１に定義されたとおりであり、
Ｙは、請求項１に記載のとおり場合により一、二、三、四、または五置換されている、下
記式である、
【化６】
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｔが、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−である、請求項
１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｕが、一、二、三、または四置換アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｕが、一、二、三、または四置換フェニルであり、ここで、置換基は、ハロゲン、Ｃ１
−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シアノ、および−ＣＦ３からなる群から独立し
て選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｕが、２，６−ジクロロ−４−メチル−フェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ＱおよびＲ１が、Ｈ、−ＯＣＨ２ＯＣＨ３−、および−ＣＨ３からなる群から独立して
選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｖが、水素またはハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｗが、非置換シクロプロピルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘが、−Ｈ、−ＯＨ、または−ＯＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
（Ｚ）ｎ１が、−ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｓが、下記式であり、
【化７】
上記式Ｓの窒素原子は、Ｔに結合しており、
Ｕは、場合により一、二、三、または四置換されているフェニル環であり、ここで、置
換基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、および−ＣＦ３からなる群から独立
して選択され、
Ｗは、非置換またはハロゲンで一、二、三、四、もしくは五置換されているシクロプロ
ピルであり、
Ｘは、水素、ＯＨ、またはメトキシであり、
（Ｚ）ｎ１は、−ＣＨ２−であり、
Ｙは、請求項１に記載のとおり場合により一、二、三、四、または五置換されている、
下記式である、
【化８】
請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｓが、下記式であり、
【化９】
上記式Ｓの窒素原子は、Ｔに結合しており、
Ｔは、−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−であり、
Ｕは、場合により一、二、三、または四置換されているフェニル環であり、ここで、置
換基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、および−ＣＦ３からなる群から独立
して選択され、
Ｗは、非置換またはハロゲンで一、二、三、四、もしくは五置換されているシクロプロ
ピルであり、
Ｘは、水素、ＯＨ、またはメトキシであり、
（Ｚ）ｎ１は、−ＣＨ２−であり、
Ｙは、下記式であり、
【化１０】
式中、
Ａは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−Ｃ５アルキル、
（４）Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、および
（５）−Ｓ−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ３からなる群から選択され、
ここで、（３）および（４）は、１〜３個のハロゲンで場合により置換されており、
Ｂは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−Ｃ５アルキル、
（４）Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、
（５）−ＯＨ、
（６）−ＣＦ３、
（７）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、
（８）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−シクロプロピル、
（９）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
（１０）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
（１１）−ＯＣ（＝Ｏ）−モルホリン、
（１２）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−モルホリン、
（１３）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
（１４）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、
（１５）
【化１１】
および
（１６）
【化１２】
からなる群から選択され、
ここで、（３）、（４）、（８）、（９）、（１０）、（１２）、（１３）、（１４）
、（１５）、および（１６）は、１〜３個のハロゲンで場合により置換されており、
Ｃは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）１〜３個のハロゲンで場合により置換されているＣ１−Ｃ５アルキル、および
（４）１〜３個のハロゲンで場合により置換されているＣ１−Ｃ５アルコキシからなる群
から選択され、
Ｄは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−Ｃ５アルキル、
（４）Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、
（５）Ｃ１−Ｃ５−シアノ、
（６）Ｃ２−Ｃ５アルケニレン−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
（７）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−Ｃ
Ｈ３、
（８）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３
、
（９）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−ＣＨＦ２、
（１０）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
（１１）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
（１２）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＯＨ、
（１３）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＯＨ、
（１４）−ＳＣＦ３、
（１５）−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、およ
び
（１６）
【化１３】
からなる群から選択され、
Ｆ、Ｇ、およびＨは、水素、ハロゲン、および１〜３個のハロゲンで場合により置換さ
れているＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ９は、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−、および−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選
択され、
ここで、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１
１）、（１２）、（１３）、および（１５）は、１〜３個のハロゲンで場合により置換さ
れている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｓが、下記式であり、
【化１４】
上記式Ｓの窒素原子は、Ｔに結合しており、
Ｔは、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｕは、２，６−ジクロロ−４−メチル−フェニルであり、
ＱおよびＲ１は、−Ｈ、−ＯＣＨ２ＯＣＨ３−、および−ＣＨ３からなる群から独立し
て選択され、
Ｗは、非置換シクロプロピルであり、
Ｘは、水素、ＯＨ、またはメトキシであり、
（Ｚ）ｎ１は、−ＣＨ２−であり、
Ｙは、下記式であり、
【化１５】
式中、
Ａは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルキル、およびＣ１−Ｃ５アルコキシからなる群
から選択され、
Ｂは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、および−Ｏ−（
Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｃは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルキル、およびＣ１−Ｃ５アルコキシからなる群
から選択され、
Ｄは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、および−（Ｃ１
−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３からなる群から選択され、
ここで、Ａ〜Ｄのアルキルまたはアルコキシ基は、１〜３個のハロゲンで場合により置
換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、
【化１６】
またはその立体異性体、または医薬的に許容されるその塩、またはその立体異性体の医薬
的に許容される塩。
【請求項１８】
有効量の請求項１に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩、および医薬的に
許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１９】
高血圧、鬱血性心不全、肺高血圧、腎機能不全、腎虚血、腎不全、腎線維症、心機能不
全、心臓肥大、心筋線維症、心筋虚血、心筋症、糸球体腎炎、腎仙痛、糖尿病に起因する
合併症、たとえば腎症、血管症、およびニューロパシーなど、緑内障、眼内圧上昇、アテ
ローム性動脈硬化症、血管形成術後の再狭窄、血管または心臓手術後の合併症、勃起不全
、高アルドステロン症、肺線維症、強皮症、不安症、認知障害、免疫抑制剤による治療の
合併症に関連する疾患、ならびにレニン−アンジオテンシン系に関連することが知られて
いる他の疾患を治療または予防する薬剤を製造するための、請求項１に記載の化合物の使
用。
【請求項２０】
高血圧、鬱血性心不全、肺高血圧、腎機能不全、腎虚血、腎不全、腎線維症、心機能不
全、心臓肥大、心筋線維症、心筋虚血、心筋症、糸球体腎炎、腎仙痛、糖尿病に起因する
合併症、たとえば腎症、血管症、およびニューロパシーなど、緑内障、眼内圧上昇、アテ
ローム性動脈硬化症、血管形成術後の再狭窄、血管または心臓手術後の合併症、勃起不全
、高アルドステロン症、肺線維症、強皮症、不安症、認知障害、免疫抑制剤による治療の
合併症に関連する疾患、ならびにレニン−アンジオテンシン系に関連することが知られて
いる他の疾患を治療および／または予防する方法であって、医薬的に活性な量の請求項１
に記載の化合物を患者に投与することを含む方法。
【請求項１】
式（Ｉ）を有する化合物、または医薬的に許容されるその塩：
【化１】
［式中、
Ｓは、下記式であり、
【化２】
上記式ＩＩａおよびＩＩｂにおいて、窒素原子はＴに結合しており、
Ｔは、結合、−（ＣＨ２）ｒ−、−（ＣＨ２）ｒ−Ａ−（ＣＨ２）Ｓ−、または−（Ｃ
Ｈ２）ｒ−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−であり、
ＡおよびＢは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から
独立して選択され、
ｒは、整数２、３、４、または５であり、
ｓは、整数０、１、または２であり、
Ｕは、非置換アリール；一、二、三、もしくは四置換アリール（置換基は、ハロゲン、
アルキル、アルコキシ、シアノ、および−ＣＦ３からなる群から独立して選択される）；
または、一、二、もしくは三置換ヘテロアリール（置換基は、ハロゲン、アルキル、アル
コキシ、シアノ、および−ＣＦ３からなる群から独立して選択される）であり、
Ｖは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６
アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シアノ、およびＣ１
−Ｃ５アルコキシからなる群から選択され、
前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、および
アルコキシは、１〜３個の置換基で場合により置換されており、当該置換基はそれぞれ、
ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、シアノ、およびＣ１−Ｃ５アル
コキシからなる群から独立して選択され、当該アルキル、アルケニル、およびアルコキシ
置換基はそれぞれ、１〜３個のハロゲンで場合により置換されており、
ＱおよびＲ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、シアノ、
およびＣ１−Ｃ５アルコキシ、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して
選択され、
前記アリールおよびヘテロアリールは、１〜４個のハロゲンで場合により置換されてお
り、
前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、および
アルコキシは、１〜３個の置換基で場合により置換されており、当該置換基はそれぞれ、
ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、シアノ、およびＣ１−Ｃ５アル
コキシからなる群から独立して選択され、当該アルキル、アルケニル、およびアルコキシ
置換基はそれぞれ、１〜３個のハロゲンで場合により置換されており、
Ｗは、非置換またはハロゲンで一、二、三、四、もしくは五置換されているシクロプロ
ピルであり、
Ｘは、ＯＲ２、Ｒ２、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−（Ｏ）０−１−アリール、および
−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−（Ｏ）０−１−ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニ
ル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、Ｃ１−Ｃ５−シアノ、−（Ｃ
１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｎ（−Ｒ３）−Ｃ（＝
Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ３
）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｎ（−Ｒ３）−Ｃ（＝Ｏ）
−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−
Ｒ３）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｎ（−Ｒ３）−（Ｃ１
−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ
１−Ｃ５アルキレン）−Ｓ−（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、および−（Ｃ１−Ｃ５
アルキレン）−Ｓ−（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）からなる群から選択され、
Ｒ２は、水素の場合を除いて、ハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２
−Ｃ５アルケニル、およびＣ１−Ｃ５アルコキシからなる群から独立して選択された、１
〜３個の置換基で場合により置換されており、ここで、アルキル、アルケニル、およびア
ルコキシ置換基はそれぞれ、１〜３個のハロゲンで場合により置換されており、
−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−（Ｏ）０−１−ヘテロアリールのヘテロアリールは、Ｎ
、Ｏ、およびＳからなる群から独立して選択された、１〜３個のヘテロ原子を含有し、こ
こで、各Ｎは場合により酸化物の形態であり、各Ｓは場合により、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（
＝Ｏ）２からなる群から選択された酸化物の形態であり、
−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−（Ｏ）０−１−アリールおよび−（Ｃ１−Ｃ５アルキレ
ン）−（Ｏ）０−１−ヘテロアリールのアリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、１
〜４個のハロゲンで場合により置換されており、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニ
ル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル、およびＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択され
、当該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、およびアルキニル置
換基はそれぞれ、１〜３個のハロゲンで場合により置換されており、
Ｚは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびＣ３シクロアルキルからなる群から独立
して選択された、１〜２個の置換基で場合により置換されているＣ１−Ｃ２アルキレンで
あり、当該アルキルおよびシクロアルキル置換基は、１〜３個のハロゲンで場合により置
換されており、
ｎ１は、０または１であり、
Ｙは、（ｉ）５もしくは６員飽和もしくは不飽和複素環もしくは炭素環単環式環（「単
環式環」）、または（ｉｉ）５もしくは６員飽和もしくは不飽和複素環もしくは炭素環が
５もしくは６員飽和もしくは不飽和複素環もしくは炭素環に縮合している縮合環系（「縮
合環」）であり、
前記（ｉ）または（ｉｉ）の複素環は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択された、１
〜３個のヘテロ原子を含有し、ここで、各Ｎは場合により酸化物の形態であり、各Ｓは場
合により、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択された酸化物の形態であり
、
前記（ｉ）または（ｉｉ）の複素環または炭素環は、場合により一、二、三、四、五、
または六置換されており、各置換基は、
（１）ハロゲン、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＮＨ（Ｒ４）、
（４）オキソ、
（５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、
（６）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、
（７）１〜３個のハロゲンで場合により置換されているＣ１−Ｃ５アルキル、
（８）１〜３個のハロゲンで場合により置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
（９）１〜３個のハロゲンで場合により置換されているＣ２−Ｃ５アルキル、
（１０）１〜３個のハロゲンで場合により置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルケニル、
（１１）１〜３個のハロゲンで場合により置換されているＣ２−Ｃ５アルキニル、
（１２）１〜３個のハロゲンで場合により置換されているＣ１−Ｃ５アルコキシ、
（１３）シアノ、
（１４）１〜３個のハロゲンで場合により置換されているＣ１−Ｃ５シアノ、
（１５）−ＯＣＦ３、
（１６）−Ｃ（Ｒ５）３、
（１７）１〜３個のハロゲンで場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−
ＯＲ６、
（１８）１〜３個のハロゲンで場合により置換されている−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１−Ｃ５ア
ルキレン）−ＯＲ６、
（１９）１〜３個のハロゲンで場合により置換されている−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン
）−ＯＲ６、
（２０）１〜３個のハロゲンで場合により置換されている−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン
）−ＯＲ６、
（２１）１〜３個のハロゲンで場合により置換されている−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５ア
ルキレン）−ＯＲ６、
（２２）１〜３個のハロゲンで場合により置換されている−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ５
アルキレン）−ＯＲ６、
（２３）１〜３個のハロゲンで場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−
Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｒ６、
（２４）１〜３個のハロゲンで場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−
Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ６、
（２５）１〜３個のハロゲンで場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−
Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、
（２６）１〜３個のハロゲンで場合により置換されている−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン
）−Ｃ（Ｒ４）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ６、
（２７）１〜３個のハロゲンで場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−
Ｃ（Ｒ４）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ６、
（２８）１〜３個のハロゲンで場合により置換されている−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン
）−モルホリン、
（２９）−ＯＣ（＝Ｏ）−モルホリン、
（３０）−ＳＲ６、
（３１）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ６、
（３２）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ６、
（３３）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、
（３４）１〜３個のハロゲンで場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−
Ｃ（Ｒ４）２−（Ｒ６）、
（３５）−（Ｒ７）０−１Ｒ８、
（３６）１〜３個のハロゲンで場合により置換されているＣ２−Ｃ５アルケニル−ＯＲ６
、
（３７）１〜３個のハロゲンで場合により置換されているＣ２−Ｃ５アルキニル−ＯＲ６
、
（３８）１〜３個のハロゲンで場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−
Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｒ６、
（３９）１〜３個のハロゲンで場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−
Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｒ６、
（４０）１〜３個のハロゲンで場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−
Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、
（４１）１〜３個のハロゲンで場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−
Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、
（４２）１〜３個のハロゲンで場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−
ＳＲ６、
（４３）１〜３個のハロゲンで場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−
Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ６、および
（４４）１〜３個のハロゲンで場合により置換されている−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−
Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ６からなる群から独立して選択され、
ここで、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６
アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、およびＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から
選択され、当該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、およびアル
キニル置換基はそれぞれ、１〜３個のハロゲンで場合により置換されており、
Ｒ５は、ハロゲンであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニ
ル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、およびＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択され
、当該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、およびアルキニル置
換基はそれぞれ、１〜３個のハロゲンで場合により置換されており、
Ｒ７は、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ
−、−Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−Ｃ５アルキレン、Ｃ２−Ｃ５アルケニレン、−
Ｎ（Ｒ４）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）
−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（
＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（＝Ｏ）２−、および−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ４）−から
なる群から選択され、ここで、当該アルキレンおよびアルケニレン置換基はそれぞれ、１
〜３個のハロゲンで場合により置換されており、Ｒ４は、前記に定義されたとおりであり
、
Ｒ８は、場合により一、二、三、四、または五置換されている、５または６員飽和また
は不飽和複素環または炭素環であり、各置換基は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＲ４、−Ｎ（
Ｒ４）（Ｒ６）、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニ
ル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、シア
ノ、およびＣ１−Ｃ５−シアノからなる群から独立して選択され、前記複素環は、Ｎ、Ｏ
、およびＳから独立して選択された、１から３個のヘテロ原子を含有し、ここで、各Ｎは
場合により酸化物の形態であり、各Ｓは場合により、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から
なる群から選択された酸化物の形態であり、Ｒ４およびＲ６は、前記に定義されたとおり
である］。
【請求項２】
Ｓが、下記式であり、
【化３】
上記式Ｓの窒素原子は、Ｔに結合しており、
ＱおよびＲ１は、請求項１に定義されたとおりである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが、請求項１に記載のとおり場合により一、二、三、四、または五置換されている、
下記式である、
【化４】
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｓが、下記式であり、
【化５】
上記式Ｓの窒素原子は、Ｔに結合しており、
ＱおよびＲ１は、請求項１に定義されたとおりであり、
Ｙは、請求項１に記載のとおり場合により一、二、三、四、または五置換されている、下
記式である、
【化６】
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｔが、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−である、請求項
１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｕが、一、二、三、または四置換アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｕが、一、二、三、または四置換フェニルであり、ここで、置換基は、ハロゲン、Ｃ１
−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シアノ、および−ＣＦ３からなる群から独立し
て選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｕが、２，６−ジクロロ−４−メチル−フェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ＱおよびＲ１が、Ｈ、−ＯＣＨ２ＯＣＨ３−、および−ＣＨ３からなる群から独立して
選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｖが、水素またはハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｗが、非置換シクロプロピルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘが、−Ｈ、−ＯＨ、または−ＯＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
（Ｚ）ｎ１が、−ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｓが、下記式であり、
【化７】
上記式Ｓの窒素原子は、Ｔに結合しており、
Ｕは、場合により一、二、三、または四置換されているフェニル環であり、ここで、置
換基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、および−ＣＦ３からなる群から独立
して選択され、
Ｗは、非置換またはハロゲンで一、二、三、四、もしくは五置換されているシクロプロ
ピルであり、
Ｘは、水素、ＯＨ、またはメトキシであり、
（Ｚ）ｎ１は、−ＣＨ２−であり、
Ｙは、請求項１に記載のとおり場合により一、二、三、四、または五置換されている、
下記式である、
【化８】
請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｓが、下記式であり、
【化９】
上記式Ｓの窒素原子は、Ｔに結合しており、
Ｔは、−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−であり、
Ｕは、場合により一、二、三、または四置換されているフェニル環であり、ここで、置
換基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、および−ＣＦ３からなる群から独立
して選択され、
Ｗは、非置換またはハロゲンで一、二、三、四、もしくは五置換されているシクロプロ
ピルであり、
Ｘは、水素、ＯＨ、またはメトキシであり、
（Ｚ）ｎ１は、−ＣＨ２−であり、
Ｙは、下記式であり、
【化１０】
式中、
Ａは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−Ｃ５アルキル、
（４）Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、および
（５）−Ｓ−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ３からなる群から選択され、
ここで、（３）および（４）は、１〜３個のハロゲンで場合により置換されており、
Ｂは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−Ｃ５アルキル、
（４）Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、
（５）−ＯＨ、
（６）−ＣＦ３、
（７）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、
（８）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−シクロプロピル、
（９）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
（１０）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
（１１）−ＯＣ（＝Ｏ）−モルホリン、
（１２）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−モルホリン、
（１３）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
（１４）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、
（１５）
【化１１】
および
（１６）
【化１２】
からなる群から選択され、
ここで、（３）、（４）、（８）、（９）、（１０）、（１２）、（１３）、（１４）
、（１５）、および（１６）は、１〜３個のハロゲンで場合により置換されており、
Ｃは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）１〜３個のハロゲンで場合により置換されているＣ１−Ｃ５アルキル、および
（４）１〜３個のハロゲンで場合により置換されているＣ１−Ｃ５アルコキシからなる群
から選択され、
Ｄは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−Ｃ５アルキル、
（４）Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、
（５）Ｃ１−Ｃ５−シアノ、
（６）Ｃ２−Ｃ５アルケニレン−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
（７）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−Ｃ
Ｈ３、
（８）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３
、
（９）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−ＣＨＦ２、
（１０）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
（１１）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、
（１２）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＯＨ、
（１３）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＯＨ、
（１４）−ＳＣＦ３、
（１５）−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、およ
び
（１６）
【化１３】
からなる群から選択され、
Ｆ、Ｇ、およびＨは、水素、ハロゲン、および１〜３個のハロゲンで場合により置換さ
れているＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ９は、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−、および−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選
択され、
ここで、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１
１）、（１２）、（１３）、および（１５）は、１〜３個のハロゲンで場合により置換さ
れている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｓが、下記式であり、
【化１４】
上記式Ｓの窒素原子は、Ｔに結合しており、
Ｔは、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｕは、２，６−ジクロロ−４−メチル−フェニルであり、
ＱおよびＲ１は、−Ｈ、−ＯＣＨ２ＯＣＨ３−、および−ＣＨ３からなる群から独立し
て選択され、
Ｗは、非置換シクロプロピルであり、
Ｘは、水素、ＯＨ、またはメトキシであり、
（Ｚ）ｎ１は、−ＣＨ２−であり、
Ｙは、下記式であり、
【化１５】
式中、
Ａは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルキル、およびＣ１−Ｃ５アルコキシからなる群
から選択され、
Ｂは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、および−Ｏ−（
Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｃは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルキル、およびＣ１−Ｃ５アルコキシからなる群
から選択され、
Ｄは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、および−（Ｃ１
−Ｃ５アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３からなる群から選択され、
ここで、Ａ〜Ｄのアルキルまたはアルコキシ基は、１〜３個のハロゲンで場合により置
換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、
【化１６】
またはその立体異性体、または医薬的に許容されるその塩、またはその立体異性体の医薬
的に許容される塩。
【請求項１８】
有効量の請求項１に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩、および医薬的に
許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１９】
高血圧、鬱血性心不全、肺高血圧、腎機能不全、腎虚血、腎不全、腎線維症、心機能不
全、心臓肥大、心筋線維症、心筋虚血、心筋症、糸球体腎炎、腎仙痛、糖尿病に起因する
合併症、たとえば腎症、血管症、およびニューロパシーなど、緑内障、眼内圧上昇、アテ
ローム性動脈硬化症、血管形成術後の再狭窄、血管または心臓手術後の合併症、勃起不全
、高アルドステロン症、肺線維症、強皮症、不安症、認知障害、免疫抑制剤による治療の
合併症に関連する疾患、ならびにレニン−アンジオテンシン系に関連することが知られて
いる他の疾患を治療または予防する薬剤を製造するための、請求項１に記載の化合物の使
用。
【請求項２０】
高血圧、鬱血性心不全、肺高血圧、腎機能不全、腎虚血、腎不全、腎線維症、心機能不
全、心臓肥大、心筋線維症、心筋虚血、心筋症、糸球体腎炎、腎仙痛、糖尿病に起因する
合併症、たとえば腎症、血管症、およびニューロパシーなど、緑内障、眼内圧上昇、アテ
ローム性動脈硬化症、血管形成術後の再狭窄、血管または心臓手術後の合併症、勃起不全
、高アルドステロン症、肺線維症、強皮症、不安症、認知障害、免疫抑制剤による治療の
合併症に関連する疾患、ならびにレニン−アンジオテンシン系に関連することが知られて
いる他の疾患を治療および／または予防する方法であって、医薬的に活性な量の請求項１
に記載の化合物を患者に投与することを含む方法。
【公表番号】特表２０１２−５１１５１４（Ｐ２０１２−５１１５１４Ａ）
【公表日】平成２４年５月２４日（２０１２．５．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５３９８５７（Ｐ２０１１−５３９８５７）
【出願日】平成２１年１２月８日（２００９．１２．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＡ２００９／００１７５８
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０６６０２８
【国際公開日】平成２２年６月１７日（２０１０．６．１７）
【出願人】（５１１１２４９６５）メルク・カナダ・インコーポレイテツド (3)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年５月２４日（２０１２．５．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１２月８日（２００９．１２．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＡ２００９／００１７５８
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０６６０２８
【国際公開日】平成２２年６月１７日（２０１０．６．１７）
【出願人】（５１１１２４９６５）メルク・カナダ・インコーポレイテツド (3)
【Ｆターム（参考）】
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