不斉水素化によるキラルなベータアミノ酸誘導体の製造方法
本発明は、生物活性分子の不斉合成に有用なエナンチオマー富化ベータアミノ酸誘導体の効率的な製造方法に関する。本方法は、キラルなフェロセニルジホスフィン配位子と錯形成した遷移金属前駆体の存在下、プロキラルなベータアミノアクリル酸誘導体基質のエナンチオ選択的水素化を含む。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生物活性分子の不斉合成に有用なエナンチオマー富化ベータアミノ酸誘導体の効率的な製造方法に関する。方法は、キラルなフェロセニルジホスフィン配位子と錯形成した遷移金属前駆体の存在下でプロキラルなベータ−アミノアクリル酸誘導体基質をエナンチオ選択的に水素化する処理を含む。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、＊記号で示された立体中心に（Ｒ）−または（Ｓ）−配置を有している構造式Ｉ：
【０００３】
【化１６】
のエナンチオマー富化ベータアミノ酸誘導体を製造する効率的な方法を提供する。式中の、ＺはＯＲ２、ＳＲ２またはＮＲ２Ｒ３であり；
Ｒ１はＣ１−８アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−２アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ１−２アルキルであり；
Ｒ２及びＲ３の各々は独立に、水素、Ｃ１−８アルキル、アリール、または、アリール−Ｃ１−２アルキルであるか；あるいは、Ｒ２及びＲ３はそれらが結合している窒素原子と共に４−から７−員環の複素環系を形成しており、この系は場合によってはＯ、Ｓ及びＮＣ１−４アルキルから選択された追加のヘテロ原子を含有しており；該複素環系が場合によっては５−から６−員環の飽和もしくは芳香族の炭素環系に縮合するか、または、Ｏ、Ｓ及びＮＣ１−４アルキルから選択された１−２個のヘテロ原子を含有している５−から６−員環の飽和もしくは芳香族の複素環系に縮合しており、該縮合環系は未置換であるか、または、ヒドロキシ、アミノ、フルオロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びトリフルオロメチルから選択された１−２個の置換基で置換されている。
【０００４】
本発明の方法は、アミノ基が保護されていない構造式ＩＩ：
【０００５】
【化１７】
のプロキラルなエナミンをキラルなフェロセニルジホスフィン配位子の存在下で遷移金属を触媒として不斉水素化することによって、構造式Ｉのキラルなベータアミノ酸誘導体をエナンチオ選択的に効率よく製造する方法に関する。
【０００６】
キラルなフェロセニルジホスフィンをロジウムまたはイリジウム前駆体と錯形成する配位子として使用しエナミンの炭素−炭素二重結合（Ｃ＝Ｃ−Ｎ）を不斉に還元する方法は、特許文献に記載されている（１９９６年１０月８日にＣｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ Ｃｏｒｐ．に許諾された米国特許第５，５６３，３０９号及びそれに関連した一群の特許と特許出願参照）。ロジウムＭｅ−ＤｕＰＨＯＳ触媒錯体を使用するＮ−アシル化ベータアミノ酸に対する関連のアプローチも公開されている（２００２年９月１２日に公開されたＤｅｇｕｓｓａ ＡＧに譲渡されたＵ．Ｓ．２００２／０１２８５０９参照）。以下の刊行物もキラルなホスフィン配位子と錯形成したロジウム金属前駆体によるＮ−アシル化ベータ−アミノアクリル酸の不斉水素化を記載している：（１）Ｔ．Ｈａｙａｓｈｉら，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ，５３：１１３６−１１５１（１９８０）；（２）Ｇ．Ｚｈｕら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６４：６９０７−６９１０（１９９９）；及び、（３）Ｗ．Ｄ．Ｌｕｂｅｌｌら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，２：５４３−５５４（１９９１）。これらの文献に提示されているすべての実施例は、アセトアミド誘導体として保護されたベータアミノアクリル酸誘導体基質中にアミノ基を有している。アミン保護の必要性から反応系列に追加の２つの化学段階、すなわち、保護と脱保護との段階が導入される。また、保護された基質の合成も難しいであろう。本発明の方法では、不斉水素化反応させる基質中の第一級アミノ基を保護する必要性が免除され、方法が優れた反応性及びエナンチオ選択性を伴って進行する。
【発明の開示】
【０００７】
本発明は、構造式Ｉのエナンチオマー富化ベータアミノ酸誘導体の製造方法に関する。本方法は、第一級アミノ基が保護されていないプロキラルなベータアミノアクリル酸誘導体が、キラルなフェロセニルジホスフィン配位子と錯形成した遷移金属前駆体の存在下で不斉水素化されることを利用する。本発明の方法は、パイロットプラントまたは工業的規模でベータアミノ酸誘導体の製造に使用できる。ベータアミノ酸は多種多様な生物活性分子を製造するために有用である。
【０００８】
本発明は、＊記号で示された立体中心に（Ｒ）−または（Ｓ）−配置を有している構造式Ｉ：
【０００９】
【化１８】
のエナンチオマー富化ベータアミノ酸誘導体を対立エナンチオマーに比べて少なくとも７０％のエナンチオマー過剰率で製造する効率的な方法を提供する。式中の、ＺはＯＲ２、ＳＲ２またはＮＲ２Ｒ３であり；
Ｒ１はＣ１−８アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−２アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ１−２アルキルであり；
Ｒ２及びＲ３の各々は独立に、水素、Ｃ１−８アルキル、アリール、または、アリール−Ｃ１−２アルキルであるか；あるいは、Ｒ２及びＲ３はそれらが結合している窒素原子と共に４−から７−員環の複素環系を形成しており、この系は場合によってはＯ、Ｓ、ＮＨ及びＮＣ１−４アルキルから選択された追加のヘテロ原子を含有しており、該複素環は未置換であるか、または、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ及びＣ１−４アルキルから独立に選択された１−３個の置換基で置換されており、これらのアルキル及びアルコキシは未置換であるかまたは１−５個のフッ素で置換されており；該複素環系が場合によっては５−から６−員環の飽和もしくは芳香族の炭素環系に縮合するか、または、Ｏ、Ｓ及びＮＣ０−４アルキルから選択された１−２個のヘテロ原子を含有する５−から６−員環の飽和もしくは芳香族の複素環系に縮合しており、該縮合環系は未置換であるか、または、ヒドロキシ、アミノ、フッ素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びトリフルオロメチルから選択された１−２個の置換基で置換されている。
【００１０】
本発明の方法は、構造式ＩＩ：
【００１１】
【化１９】
のプロキラルなエナミンを適当な有機溶媒中、構造式ＩＩＩ：
【００１２】
【化２０】
［式中、Ｒ４はＣ１−４アルキルまたはアリールであり；
Ｒ５及びＲ６の各々は独立にＣ１−６アルキル、Ｃ５−１２シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒ７はＣ１−４アルキルまたは未置換のフェニルである］
のキラルなフェロセニルジホスフィン配位子と錯形成した遷移金属前駆体の存在下で水素化する段階を含む。
【００１３】
本発明の方法は、遷移金属前駆体とキラルなフェロセニルジホスフィン配位子との触媒錯体が、（ａ）遷移金属種とキラルなフェロセニルジホスフィン配位子とを反応混合物に順次にまたは同時に添加することによってｉｎ ｓｉｔｕで形成されること、または、（ｂ）単離を伴うかまたは伴うことなく予め形成し、次いで反応混合物に添加してもよいこと、を考察している。予め形成した触媒錯体は、式：
【００１４】
【化２１】
によって表され、式中の、Ｘはトリフルオロメタンスルホネート、テトラフルオロボレート及びヘキサフルオロホスフェートのような非配位アニオンを表し、Ｌはオレフィンのような中性配位子（または１，５−シクロオクタジエンもしくはノルボルナジエンのようなキレート化ジオレフィン）または溶媒分子（例えばＭｅＯＨ及びＴＦＥ）である。オレフィンがアレーンである場合、錯体は式：
【００１５】
【化２２】
によって表される。
【００１６】
Ｘがハロゲンを表す場合の予め形成した触媒錯体は、式：
【００１７】
【化２３】
によって表される。
【００１８】
構造式ＩＩＩの配位子は当業界でＪｏｓｉｐｈｏｓ配位子として公知であり、Ｓｏｌｖｉａｓ ＡＧ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄから市販されている。
【００１９】
本発明の方法に有用な式ＩＩＩの配位子の１つの実施態様では、＊＊記号で示される炭素立体中心が、式ＩＶ：
【００２０】
【化２４】
で示されるような（Ｒ）−配置を有している。
【００２１】
本発明の方法に有用な式ＩＩＩの配位子の別の実施態様では、Ｒ４がＣ１−２アルキル、Ｒ５及びＲ６がＣ１−４アルキル、及び、Ｒ７が未置換のフェニルである。この実施態様の１つのクラスでは、Ｒ４がメチルであり、Ｒ５及びＲ６がｔ−ブチルであり、Ｒ７が未置換のフェニルである。後者の配位子は当業界でｔ−ブチルＪｏｓｉｐｈｏｓとして公知である。ｔ−ブチルＪｏｓｉｐｈｏｓ配位子の市販形態は、Ｓ，Ｒ及びＲ，Ｓエナンチオマー形態である。Ｒ，Ｓ−ｔ−ブチルＪｏｓｉｐｈｏｓは以下の式Ｖで表される｛（Ｒ）−１−［（Ｓ）−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］｝エチル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンである：
【００２２】
【化２５】
式ＩＩＩのフェロセニルジホスフィン配位子は２個の不斉中心を有しており、本発明の方法は、単一エナンチオマー、個別ジアステレオマー、及び、これらのジアステレオマーの混合物の使用を包含する。本発明では、式ＩＩの化合物を不斉水素化するために構造式ＩＩＩの配位子のこのような異性体の形態をすべて使用できる。水素化反応の表面的エナンチオ選択率は、反応に使用されている配位子の特定のジアステレオマーに左右されるであろう。式Ｉの化合物中に新しく形成された＊記号で示す立体中心の配置を、式ＩＩＩのフェロセニルジホスフィン配位子のキラリティーの適切な選択によって調整することが可能である。
【００２３】
本発明の方法に使用する基質の１つの実施態様では、Ｒ１がベンジルであり、ベンジルのフェニル基が未置換であるか、または、フッ素、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群から選択された１−３個の置換基で置換されている。本発明方法の別の実施態様では、ＺがＯＲ２またはＮＲ２Ｒ３である。この実施態様の１つのクラスでは、ＮＲ２Ｒ３が構造式ＶＩ：
【００２４】
【化２６】
の複素環であり、式中の、Ｒ８は水素であるか、または、１−５個のフッ素で置換されるかもしくは未置換のＣ１−４アルキルである。この実施態様の別のクラスでは、ＺがＯＲ２である。
【００２５】
本発明の方法に使用する基質の別の実施態様では、Ｒ１が６−メトキシ−ピリジン−３−イルであり、ＺがＣ１−４アルコキシである。この実施態様の１つのクラスでは、Ｚがメトキシまたはエトキシである。
【００２６】
本発明の不斉水素化反応は、適当な有機溶媒中で行う。適当な有機溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサフルオロイソプロピルアルコール、フェノール、２，２，２−トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）のような低級アルカノール及びそれらの混合物；テトラヒドロフラン；メチルｔ−ブチルエーテル；及びそれらの混合物がある。
【００２７】
反応に使用する反応温度は、約１０℃−約９０℃の範囲でよい。反応に好ましい温度範囲は約４５℃−約６５℃である。
【００２８】
水素化反応は、約２０ｐｓｉｇ−約１５００ｐｓｉｇの範囲の水素圧で行うことができる。好ましい水素圧範囲は約８０ｐｓｉｇ−約２００ｐｓｉｇである。
【００２９】
遷移金属前駆体は、［Ｍ（モノオレフィン）２Ｃｌ］２、［Ｍ（ジオレフィン）Ｃｌ］２、［Ｍ（モノオレフィン）２アセチルアセトネート］、［Ｍ（ジオレフィン）アセチルアセトネート］、［Ｍ（モノオレフィン）４］Ｘ、または、［Ｍ（ジオレフィン）２］Ｘであり、式中のＸは、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート（Ｔｆ）、テトラフルオロボレート（ＢＦ４）、ヘキサフルオロホスフェート（ＰＦ６）及びヘキサフルオロアンチモネート（ＳｂＦ６）から成る群から選択された非配位アニオンであり、Ｍはロジウム（Ｒｈ）またはイリジウム（Ｉｒ）である。式中のＭがルテニウム（Ｒｕ）を表す遷移金属前駆体は、［Ｍ（アレーン）Ｃｌ２］２、［Ｍ（ジオレフィン）Ｃｌ２］ｎまたは［Ｍ（ジオレフィン）（η３−２−メチル−１−プロペニル）２］である。１つの実施態様では、遷移金属前駆体が［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２、［Ｒｈ（ノルボルナジエン）Ｃｌ］２、［Ｒｈ（ｃｏｄ）２］Ｘまたは［Ｒｈ（ノルボルナジエン）２］Ｘである。この実施態様の１つのクラスでは遷移金属前駆体が［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２である。
【００３０】
遷移金属前駆体と基質との比は、約０．０１−約１０ｍｏｌ％である。遷移金属前駆体と基質の好ましい比は、約０．０５ｍｏｌ％−約０．４ｍｏｌ％である。
【００３１】
不斉水素化される式ＩＩのベータアミノアクリル酸誘導体基質は１つのオレフィン二重結合を含んでおり、別段の断りがない限り、Ｅ及びＺ幾何異性体の双方またはそれらの混合物を出発材料として包含することを意味する。構造式ＩＩの基質中に波形線で示した結合は、ＺまたはＥ幾何異性体またはそれらの混合物を表す。
【００３２】
本発明の１つの実施態様では、不斉水素化反応の基質となるベータアミノアクリル酸誘導体中の二重結合の幾何配置が、式ＶＩＩ：
【００３３】
【化２７】
に示すようなＺ配置である。
【００３４】
本発明の不斉水素化反応に用いられる式ＩＩ（Ｚ＝ＯＲ２またはＳＲ２）のベータアミノアクリル酸エステルは、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン及びそれらの水性混合物のような適当な有機溶媒中でアンモニア源と反応させることによって、構造式ＶＩ：
【００３５】
【化２８】
のベータ−ケトエステルから高収率で製造できる。
【００３６】
アンモニア源としては、酢酸アンモニウム、水酸化アンモニウム及びギ酸アンモニウムがある。１つの実施態様ではアンモニア源が酢酸アンモニウムである。ベータ−ケトエステルは、Ｄ．Ｗ．Ｂｒｏｏｋｓら，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，１８：７２（１９７９）に記載されたようにして製造できる。
【００３７】
ベータアミノアクリルアミドは、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌｅｃｔ．，Ｖｏｌ．３，ｐ．１０８に記載されたようにして対応するエステルからアミド交換によって製造できる。
【００３８】
本発明の別の実施態様は、＊＊＊記号で示された立体中心に（Ｒ）−配置を有している構造式１：
【００３９】
【化２９】
［式中、
Ａｒはフッ素、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群から独立に選択された１−５個の置換基で置換されるかまたは未置換のフェニルであり；
Ｒ８は水素、または、１−５個のフッ素で置換されるかもしくは未置換のＣ１−４アルキルである］
の化合物を、対立（Ｓ）配置を有しているエナンチオマーに比べて少なくとも７０％のエナンチオマー過剰率で製造する方法に関する。この方法は、
（ａ）構造式２：
【００４０】
【化３０】
の化合物を、適当な有機溶媒中で構造式３：
【００４１】
【化３１】
の化合物をアンモニア源で処理することによって製造する段階と；
（ｂ）構造式２：
【００４２】
【化３２】
の化合物を、適当な有機溶媒中、ロジウム金属前駆体と構造式ＩＶ：
【００４３】
【化３３】
［式中、Ｒ４はＣ１−４アルキルまたはアリールであり；
Ｒ５及びＲ６の各々は独立にＣ１−６アルキル、Ｃ５−１２シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒ７はＣ１−４アルキルまたは未置換のフェニルである］
のキラルなフェロセニルジホスフィンとの存在下で水素化する段階とを含む。
【００４４】
この実施態様の１つのクラスでは、Ａｒが２，５−ジフルオロフェニルまたは２，４，５−トリフルオロフェニルである。このクラスのサブクラスでは、Ｒ８がトリフルオロメチルである。
【００４５】
この実施態様の別のクラスでは、ロジウム金属前駆体がクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー｛［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２｝である。
【００４６】
この実施態様の別のクラスでは、Ｒ４がメチルであり、Ｒ５及びＲ６の双方がｔ−ブチルであり、Ｒ７が未置換のフェニルである。このクラスのサブクラスでは、ロジウム金属前駆体がクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマーである。
【００４７】
この実施態様のまた別のクラスでは、Ｒ４がメチルであり、Ｒ５及びＲ６の双方がｔ−ブチルであり、Ｒ７が未置換のフェニルであり、Ａｒが２，５−ジフルオロフェニルまたは２，４，５−トリフルオロフェニルであり、Ｒ８がトリフルオロメチルであり、ロジウム金属前駆体がクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマーである。
【００４８】
別の実施態様では、構造式１の化合物が９０％を上回るエナンチオマー過剰率で得られる。この実施態様の１つのクラスでは、構造式１の化合物が９５％を上回るエナンチオマー過剰率で得られる。
【００４９】
構造式１の化合物はＷＯ０３／００４４９８（公開日２００３年１月１６日）に、ＩＩ型糖尿病の治療に有用なジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶのインヒビターとして開示されている。
【００５０】
本発明の別の実施態様は、構造式１の化合物の製造に有用な構造式２：
【００５１】
【化３４】
の構造的に新規な中間体を含む。式中の、Ａｒは、フッ素、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群から独立に選択された１−５個の置換基で置換されるかまたは未置換のフェニルであり、Ｒ８は、水素であるか、または、１−５個のフッ素で置換されるかもしくは未置換のＣ１−４アルキルである。
【００５２】
式２の新規な中間体のこの実施態様の１つのクラスでは、Ａｒが２，５−ジフルオロフェニルまたは２，４，５−トリフルオロフェニルであり、Ｒ８がトリフルオロメチルである。
【００５３】
本出願を通じて、以下の用語は以下に定義の意味を有している。
【００５４】
“％エナンチオマー過剰率”（略号“ｅｅ”）という用語は、多いほうのエナンチオマーの％から少ないほうのエナンチオマーの％を減算した値を意味する。即ち、７０％エナンチオマー過剰率は、一方のエナンチオマーが８５％で他方が１５％であることに相当する。“エナンチオマー過剰率”という用語は“光学純度”という用語と同義である。
【００５５】
本発明の方法は、構造式Ｉの化合物を典型的には７０％ｅｅを上回る高い光学純度で提供する。１つの実施態様では、式Ｉの化合物が８０％ｅｅよりも高い光学純度で得られる。この実施態様の１つのクラスでは、式Ｉの化合物が９０％ｅｅよりも高い光学純度で得られる。このクラスの１つのサブクラスでは、式Ｉの化合物が９５％ｅｅよりも高い光学純度で得られる。
【００５６】
“エナンチオ選択的”という用語は、一方のエナンチオマーが他方よりも迅速に製造され（または破壊され）その結果として生成物の混合物中に一方のエナンチオマーが優勢に存在する反応を意味する。
【００５７】
上記に特定したアルキル基は、指定された長さを有しており直鎖状または分枝状の配置で存在するアルキル基を包含すると理解されたい。このようなアルキル基の代表例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどである。アルキル基は未置換でもよく、または、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−４アルコキシ及びＣ１−４アルキルチオから成る群から独立に選択された１−３個の基で置換されていてもよい。
【００５８】
“シクロアルキル”という用語は、総炭素原子数が５−１２個またはこの範囲内の任意の数であるアルカンの環状リング（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、など）を意味すると理解されたい。
【００５９】
“ハロゲン”という用語は、ハロゲン原子、即ち、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含すると理解されたい。
【００６０】
略号“ｃｏｄ”は“１，５−シクロオクタジエン”を意味する。
【００６１】
“アリール”という用語は、フェニル及びナフチルを包含する。“アリール”は、未置換であるか、または、フルオロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立に選択された１−５個の置換基で置換されている。
【００６２】
“アレーン”という用語は、ベンゼン、ナフタレン、及び、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルトルエン（ｏ、ｍまたはｐ−シメン）を意味する。
【００６３】
“オレフィン”という用語は、１つまたは複数の二重結合を含む非環状または環状の炭化水素を意味し、芳香族環状炭化水素を含む。この用語の非限定例は、１，５−シクロオクタジエン及びノルボルナジエン（“ｎｂｄ”）である。
【００６４】
“ヘテロアリール”という用語は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択された少なくとも１つの環ヘテロ原子を有している５−または６−員環の芳香族複素環を意味する。ヘテロアリールはまた、アリール、シクロアルキル及び芳香族でない複素環のような別の種類の環に縮合したヘテロアリールも包含する。ヘテロアリール基の非限定例は、ピロリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル及びジベンゾフラニルである。“ヘテロアリール”は未置換であるか、または、フルオロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立に選択された１−５個の置換基で置換されている。
【００６５】
上記新規な方法を使用した代表的な実験手順を以下に詳細に示す。以下の実施例は説明のみを目的とするものであり、本発明の方法はこれらの特定化合物を製造する特定の条件に限定されないことを理解されたい。
【実施例１】
【００６６】
【化３５】
【００６７】
（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン（２−５）
３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン，塩酸塩（１−４）の製造
【００６８】
【化３６】
【００６９】
段階Ａ：ビスヒドラジド（１−１）の製造
ヒドラジン（２０．１ｇ，水中に３５ｗｔ％，０．２２ｍｏｌ）を３１０ｍＬのアセトニトリルと混合した。３１．５ｇのトリフルオロ酢酸エチル（０．２２ｍｏｌ）を６０分間で添加した。内部温度が１４℃から２５℃に上昇した。得られた溶液を２２−２５℃で６０分間エージングした。溶液を７℃に冷却した。１７．９ｇの５０ｗｔ％ＮａＯＨ水溶液（０．２２ｍｏｌ）と２５．３ｇのクロロアセチルクロリド（０．２２ｍｏｌ）とを１６℃よりも低温で１３０分を要して同時に添加した。反応が完了すると、混合物を２７〜３０℃及び２６〜２７Ｈｇの真空下で真空蒸留して水及びエタノールを除去した。蒸留中に一定量（約５００ｍＬ）が維持されるように７２０ｍＬのアセトニトリルをゆっくりと加えた。スラリーを濾過して塩化ナトリウムを除去した。ケーキを約１００ｍＬのアセトニトリルで洗浄した。溶媒を除去すると、ビス−ヒドラジド１−１が得られた（４３．２ｇ、収率９６．５％、ＨＰＬＣアッセイによって９４．４面積％純粋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．２（ｓ，２Ｈ），１０．７（ｓ，１Ｈ），及び１１．６（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４１．０，１１６．１（ｑ，Ｊ＝３６２Ｈｚ），１５５．８（ｑ，Ｊ＝５０Ｈｚ），及び１６５．４ｐｐｍ。
【００７０】
段階Ｂ：５−（トリフルオロメチル）−２−（クロロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール（１−２）の製造
ＡＣＮ（８２ｍＬ）中の段階Ａで得られたビスヒドラジド１−１（４３．２ｇ，０．２１ｍｏｌ）を５℃に冷却した。１０℃よりも低い温度を維持しながらオキシ塩化リン（３２．２ｇ，０．２１ｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に加熱し、ＨＰＬＣで１−１が２面積％未満を示すまでこの温度で２４時間エージングした。別の容器で、２６０ｍＬのＩＰＡｃと２５０ｍＬの水とを混合し、０℃に冷却した。１０℃未満の内部温度を維持している反応停止剤に反応スラリーを加えた。添加後、混合物を３０分間激しく撹拌し、温度を室温に上げて、水層を分離した。次に、有機層を２１５ｍＬの水、次いで２１５ｍＬの５ｗｔ％の炭酸水素ナトリウム水溶液、最後に２１５ｍＬの２０ｗｔ％のブライン水溶液で洗浄した。処理後のＨＰＬＣアッセイ収率は、８６−９２％であった。５５℃、７５−８０ｍｍＨｇで蒸留することによって揮発分を除去すると、油が得られた。この油はそれ以上精製することなく段階Ｃで直接に使用できた。あるいは、生成物を蒸留によって精製すると１−２が７０−８０％の収率で得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．８（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３２．１，１１５．８（ｑ，Ｊ＝３３７Ｈｚ），１５６．２（ｑ，Ｊ＝５０Ｈｚ）及び１６４．４ｐｐｍ。
【００７１】
段階Ｃ：Ｎ−［（２Ｚ）−ピペラジン−２−イルイデン］トリフルオロアセトヒドラジド（１−３）の製造
−２０℃に冷却したメタノール（１５０ｍＬ）中のエチレンジアミン（３３．１ｇ，０．５５ｍｏｌ）の溶液に、段階Ｂで得られた蒸留オキサジアゾール１−２（２９．８ｇ，０．１６ｍｏｌ）を−２０℃の内部温度を維持しながら加えた。添加の完了後、得られたスラリーを−２０℃で１時間エージングした。次にエタノール（２２５ｍＬ）を充填し、スラリーを−５℃までゆっくりと加温した。−５℃で６０分間維持した後、スラリーを濾過し、−５℃のエタノール（６０ｍＬ）で洗浄した。アミジン１−３が白色固体として７２％の収率で得られた（２４．４ｇ，ＨＰＬＣによって９９．５面積ｗｔ％純粋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．９（ｔ，２Ｈ），３．２（ｔ，２Ｈ），３．６（ｓ，２Ｈ），及び８．３（ｂ，１Ｈ）ｐｐｍ。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４０．８，４２．０，４３．３，１１９．３（ｑ，Ｊ＝３５０Ｈｚ），１５４．２及び１５６．２（ｑ，Ｊ＝３８Ｈｚ）ｐｐｍ。
【００７２】
段階Ｄ：３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン塩酸塩（１−４）の製造
１１０ｍＬのメタノール中のアミジン１−３（２７．３ｇ，０．１３ｍｏｌ）の懸濁液を５５℃に加温した。この温度で３７％の塩酸（１１．２ｍＬ，０．１４ｍｏｌ）を１５分間で添加した。添加中、全部の固体が溶解し、透明な溶液となった。反応物を３０分間エージングした。溶液を２０℃に放冷し、この温度でシード床が形成されるまでエージングした（１０分から１時間）。３００ｍＬのＭＴＢＥを２０℃で１時間を要して充填した。得られたスラリーを２℃に冷却し、３０分間エージングし、濾過した。固体を５０ｍＬのエタノール：ＭＴＢＥ（１：３）で洗浄し、真空下４５℃で乾燥した。トリアゾール１−４の収量は２６．７ｇであった（ＨＰＬＣによって９９．５面積ｗｔ％純粋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．６（ｔ，２Ｈ），４．４（ｔ，２Ｈ），４．６（ｓ，２Ｈ）及び１０．６（ｂ，２Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３９．４，３９．６，４１．０，１１８．６（ｑ，Ｊ＝３２５Ｈｚ），１４２．９（ｑ，Ｊ＝５０Ｈｚ），及び１４８．８ｐｐｍ。
【００７３】
【化３７】
【００７４】
段階Ａ：４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−オン（２−３）の製造
２，４，５−トリフルオロフェニル酢酸（２−１）（１５０ｇ，０．７８９ｍｏｌ）、Ｍｅｌｄｒｕｍ酸（１２５ｇ，０．８６８ｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）（７．７ｇ，０．０６３ｍｏｌ）を５Ｌ容の三つ口フラスコに充填した。室温のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）（５２５ｍＬ）を一回で添加して固体を溶解した。４０℃よりも低温に維持しながら室温のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８２ｍＬ，１．６２ｍｏｌ）を一回で添加した。温度を０−５℃に維持しながらピバロイルクロリド（１０７ｍＬ，０．８６８ｍｏｌ）を１−２時間で滴下した。反応混合物を５℃で１時間エージングした。４０−５０℃のトリアゾール塩酸塩１−４（１８０ｇ，０．７８９ｍｏｌ）を一回で添加した。反応溶液を７０℃で数時間エージングした。次に５％の炭酸水素ナトリウム水溶液（６２５ｍＬ）を２０−４５℃で滴下した。バッチをシードし、２０−３０℃で１−２時間エージングした。次いで、追加量の５２５ｍＬの５％炭酸水素ナトリウム水溶液を２−３時間で滴下した。室温で数時間エージングした後、スラリーを０−５℃に冷却し、１時間エージングした後で固体を濾過した。湿性ケーキを２０％の水性ＤＭＡｃ（３００ｍＬ）、次いで追加量の２０％水性ＤＭＡｃ（４００ｍＬ）で２回、最後に水（４００ｍＬ）で置換洗浄した。ケーキを室温で吸引乾燥した。最終生成物２−３の単離収率は８９％であった。
【００７５】
段階Ｂ：（２Ｚ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタ−２−エン−２−アミン（２−４）の製造
５Ｌ容の丸底フラスコに、メタノール（１００ｍＬ）、ケトアミド２−３（２００ｇ）及び酢酸アンモニウム（１１０．４ｇ）を充填した。次に、メタノール（１８０ｍＬ）と２８％水酸化アンモニウム水溶液（５８．６ｍＬ）とを添加した。添加中の温度は３０℃よりも低温に維持した。追加量のメタノール（１００ｍＬ）を反応混合物に添加した。混合物を還流温度に加熱し、２時間エージングした。反応混合物を室温に冷却し、次いで氷浴で約５℃に冷却した。３０分後、固体を濾過し、乾燥すると、２−４が固体として得られた（１８０ｇ）；ｍ．ｐ．２７１．２℃。
【００７６】
段階Ｃ：（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン（２−５）の製造
５００ｍＬ容のフラスコに、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ２］（２９２ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）と（Ｒ，Ｓ）ｔ−ブチルＪｏｓｉｐｈｏｓ（７０８ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）とを窒素雰囲気下で充填した。次に、ガス抜きしたＭｅＯＨ（２００ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。４Ｌ容の水素化装置にエナミンアミド２−４（１１８ｇ，０．２９ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１Ｌ）と共に充填した。スラリーをガス抜きした。次に、触媒溶液を窒素下で水素化装置に移した。３回ガス抜きした後、エナミンアミドを２００ｐｓｉの水素ガス下、５０℃で１３時間水素化した。ＨＰＬＣで測定したアッセイ収率は９３％、光学純度は９４％ｅｅであった。
【００７７】
光学純度を以下のようにして更に高めた。水素化反応から回収したメタノール溶液（１８０ｍＬのＭｅＯＨ中に１８ｇ）を濃縮し、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（４５ｍＬ）に交換した。この溶液に、Ｈ３ＰＯ４水溶液（０．５Ｍ，９５ｍＬ）を添加した。層を分離した後、水層に３ＮのＮａＯＨ（３５ｍＬ）を添加し、次いでＭＴＢＥ（１８０ｍＬ＋１００ｍＬ）で抽出した。ＭＴＢＥ溶液を濃縮し、溶媒を高温トルエン（１８０ｍＬ，約７５℃）に交換した。次に高温トルエン溶液をゆっくりと（５−１０時間）０℃まで放冷した。濾過によって結晶を単離した（１３ｇ，収率７２％，９８−９９％ｅｅ）；ｍ．ｐ．１１４．１−１１５．７℃。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ７．２６（ｍ），７．０８（ｍ），４．９０（ｓ），４．８９（ｓ），４．１４（ｍ），３．９５（ｍ），３．４０（ｍ），２．６８（ｍ），２．４９（ｍ），１．４０（ｂｓ）。
【００７８】
化合物２−５はアミド結合回転異性体として存在する。炭素−１３シグナルが十分に分解しないので、指示がなければ、多いほう（ｍａｊｏｒ）の回転異性体と少ないほう（ｍｉｎｏｒ）の回転異性体とを一緒の群にする：１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）：δ１７１．８，１５７．４（ｄｄｄ，ＪＣＦ＝２４２．４，９．２，２．５Ｈｚ），１５２．２（ｍａｊｏｒ），１５１．８（ｍｉｎｏｒ），１４９．３（ｄｄｄ；ＪＣＦ＝２４６．７，１４．２，１２．９Ｈｚ），１４７．４（ｄｄｄ，ＪＣＦ＝２４１．１，１２．３，３．７Ｈｚ），１４４．２（ｑ，ＪＣＦ＝３８．８Ｈｚ），１２４．６（ｄｄｄ，ＪＣＦ＝１８．５，５．９，４．０Ｈｚ），１２０．４（ｄｄ，ＪＣＦ＝１９．１，６．２Ｈｚ），１１９．８（ｑ，ＪＣＦ＝２６８．９Ｈｚ），１０６．２（ｄｄ，ＪＣＦ＝２９．５，２０．９Ｈｚ），５０．１，４４．８，４４．３（ｍｉｎｏｒ），４３．２（ｍｉｎｏｒ），４２．４，４１．６（ｍｉｎｏｒ），４１．４，３９．６，３８．５（ｍｉｎｏｒ），３６．９。
【００７９】
生成物への変換パーセントを測定するためには、以下の高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）条件を使用した：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８，２５０ｍｍ×４．６ｍｍ
溶出剤：溶媒Ａ：０．１ｖｏｌ％のＨＣｌＯ４／Ｈ２Ｏ
溶媒Ｂ：アセトニトリル
勾配： ０分 ７５％Ａ：２５％Ｂ
１０分 ２５％Ａ：７５％Ｂ
１２．５分 ２５％Ａ：７５％Ｂ
１５分 ７５％Ａ：２５％Ｂ
流速：１ｍＬ／分
注入量：１０μＬ
ＵＶ検出：２１０ｎｍ
カラム温度：４０℃
保持時間：化合物２−４：９．１分
化合物２−５：５．４分
ｔＢｕ Ｊｏｓｉｐｈｏｓ：８．７分
光学純度を測定するためには、以下の高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）条件を使用した：
カラム：Ｃｈｉｒａｐａｋ，ＡＤ−Ｈ，２５０ｍｍ×４．６ｍｍ
溶出剤：溶媒Ａ：ヘプタン中に０．２ｖｏｌ％のジエチルアミン
溶媒Ｂ：エタノール中に０．１ｖｏｌ％のジエチルアミン
アイソクラチック処理時間：１８分
流速：０．７ｍＬ／分
注入量：７μＬ
ＵＶ検出：２６８ｎｍ
カラム温度：３５℃
保持時間：（Ｒ）−アミン２−５：１３．８分
（Ｓ）−アミン：１１．２分。
【実施例２】
【００８０】
【化３８】
メチル（３Ｓ）−３−アミノ−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）プロパノエート（３−２）
７ｍＬのバイアルに、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー｛［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２｝（１４．２ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）と（Ｒ，Ｓ）−ｔ−Ｂｕ Ｊｏｓｉｐｈｏｓ（３１．３ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）とを窒素雰囲気下で充填した。次にガス抜きしたメタノール（１ｍＬ）を加えて、触媒錯体を室温で４５分間撹拌した。別の２ｍＬバイアルで、エナミンエステル３−１（０．１ｇ，０．５ｍｍｏｌ）を０．９ｍＬの蒸留２，２，２−トリフルオロエタノールに溶解した。同じバイアルに、調製した０．１ｍＬの触媒溶液を加えると１ｍｏｌ％触媒添加量となり、９０／１０の２，２，２−トリフルオロエタノール／メタノール混合物が得られた。次に、水素化バイアルをシールし、窒素下の水素化ボンベに移した。水素によって３回ガス抜きした後、エナミンエステルを９０−ｐｓｉｇ−水素ガス下、５０℃で１３．５時間水素化した。ＨＰＬＣで測定したアッセイ収率は８８％、光学純度は８９％ｅｅであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．８１（ｂｓ，２Ｈ），２．６４（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．４（ｄｄ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ），及び８．１１（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【００８１】
（実施例３−６）
【表１】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生物活性分子の不斉合成に有用なエナンチオマー富化ベータアミノ酸誘導体の効率的な製造方法に関する。方法は、キラルなフェロセニルジホスフィン配位子と錯形成した遷移金属前駆体の存在下でプロキラルなベータ−アミノアクリル酸誘導体基質をエナンチオ選択的に水素化する処理を含む。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、＊記号で示された立体中心に（Ｒ）−または（Ｓ）−配置を有している構造式Ｉ：
【０００３】
【化１６】
のエナンチオマー富化ベータアミノ酸誘導体を製造する効率的な方法を提供する。式中の、ＺはＯＲ２、ＳＲ２またはＮＲ２Ｒ３であり；
Ｒ１はＣ１−８アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−２アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ１−２アルキルであり；
Ｒ２及びＲ３の各々は独立に、水素、Ｃ１−８アルキル、アリール、または、アリール−Ｃ１−２アルキルであるか；あるいは、Ｒ２及びＲ３はそれらが結合している窒素原子と共に４−から７−員環の複素環系を形成しており、この系は場合によってはＯ、Ｓ及びＮＣ１−４アルキルから選択された追加のヘテロ原子を含有しており；該複素環系が場合によっては５−から６−員環の飽和もしくは芳香族の炭素環系に縮合するか、または、Ｏ、Ｓ及びＮＣ１−４アルキルから選択された１−２個のヘテロ原子を含有している５−から６−員環の飽和もしくは芳香族の複素環系に縮合しており、該縮合環系は未置換であるか、または、ヒドロキシ、アミノ、フルオロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びトリフルオロメチルから選択された１−２個の置換基で置換されている。
【０００４】
本発明の方法は、アミノ基が保護されていない構造式ＩＩ：
【０００５】
【化１７】
のプロキラルなエナミンをキラルなフェロセニルジホスフィン配位子の存在下で遷移金属を触媒として不斉水素化することによって、構造式Ｉのキラルなベータアミノ酸誘導体をエナンチオ選択的に効率よく製造する方法に関する。
【０００６】
キラルなフェロセニルジホスフィンをロジウムまたはイリジウム前駆体と錯形成する配位子として使用しエナミンの炭素−炭素二重結合（Ｃ＝Ｃ−Ｎ）を不斉に還元する方法は、特許文献に記載されている（１９９６年１０月８日にＣｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ Ｃｏｒｐ．に許諾された米国特許第５，５６３，３０９号及びそれに関連した一群の特許と特許出願参照）。ロジウムＭｅ−ＤｕＰＨＯＳ触媒錯体を使用するＮ−アシル化ベータアミノ酸に対する関連のアプローチも公開されている（２００２年９月１２日に公開されたＤｅｇｕｓｓａ ＡＧに譲渡されたＵ．Ｓ．２００２／０１２８５０９参照）。以下の刊行物もキラルなホスフィン配位子と錯形成したロジウム金属前駆体によるＮ−アシル化ベータ−アミノアクリル酸の不斉水素化を記載している：（１）Ｔ．Ｈａｙａｓｈｉら，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ，５３：１１３６−１１５１（１９８０）；（２）Ｇ．Ｚｈｕら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６４：６９０７−６９１０（１９９９）；及び、（３）Ｗ．Ｄ．Ｌｕｂｅｌｌら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，２：５４３−５５４（１９９１）。これらの文献に提示されているすべての実施例は、アセトアミド誘導体として保護されたベータアミノアクリル酸誘導体基質中にアミノ基を有している。アミン保護の必要性から反応系列に追加の２つの化学段階、すなわち、保護と脱保護との段階が導入される。また、保護された基質の合成も難しいであろう。本発明の方法では、不斉水素化反応させる基質中の第一級アミノ基を保護する必要性が免除され、方法が優れた反応性及びエナンチオ選択性を伴って進行する。
【発明の開示】
【０００７】
本発明は、構造式Ｉのエナンチオマー富化ベータアミノ酸誘導体の製造方法に関する。本方法は、第一級アミノ基が保護されていないプロキラルなベータアミノアクリル酸誘導体が、キラルなフェロセニルジホスフィン配位子と錯形成した遷移金属前駆体の存在下で不斉水素化されることを利用する。本発明の方法は、パイロットプラントまたは工業的規模でベータアミノ酸誘導体の製造に使用できる。ベータアミノ酸は多種多様な生物活性分子を製造するために有用である。
【０００８】
本発明は、＊記号で示された立体中心に（Ｒ）−または（Ｓ）−配置を有している構造式Ｉ：
【０００９】
【化１８】
のエナンチオマー富化ベータアミノ酸誘導体を対立エナンチオマーに比べて少なくとも７０％のエナンチオマー過剰率で製造する効率的な方法を提供する。式中の、ＺはＯＲ２、ＳＲ２またはＮＲ２Ｒ３であり；
Ｒ１はＣ１−８アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−２アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ１−２アルキルであり；
Ｒ２及びＲ３の各々は独立に、水素、Ｃ１−８アルキル、アリール、または、アリール−Ｃ１−２アルキルであるか；あるいは、Ｒ２及びＲ３はそれらが結合している窒素原子と共に４−から７−員環の複素環系を形成しており、この系は場合によってはＯ、Ｓ、ＮＨ及びＮＣ１−４アルキルから選択された追加のヘテロ原子を含有しており、該複素環は未置換であるか、または、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ及びＣ１−４アルキルから独立に選択された１−３個の置換基で置換されており、これらのアルキル及びアルコキシは未置換であるかまたは１−５個のフッ素で置換されており；該複素環系が場合によっては５−から６−員環の飽和もしくは芳香族の炭素環系に縮合するか、または、Ｏ、Ｓ及びＮＣ０−４アルキルから選択された１−２個のヘテロ原子を含有する５−から６−員環の飽和もしくは芳香族の複素環系に縮合しており、該縮合環系は未置換であるか、または、ヒドロキシ、アミノ、フッ素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びトリフルオロメチルから選択された１−２個の置換基で置換されている。
【００１０】
本発明の方法は、構造式ＩＩ：
【００１１】
【化１９】
のプロキラルなエナミンを適当な有機溶媒中、構造式ＩＩＩ：
【００１２】
【化２０】
［式中、Ｒ４はＣ１−４アルキルまたはアリールであり；
Ｒ５及びＲ６の各々は独立にＣ１−６アルキル、Ｃ５−１２シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒ７はＣ１−４アルキルまたは未置換のフェニルである］
のキラルなフェロセニルジホスフィン配位子と錯形成した遷移金属前駆体の存在下で水素化する段階を含む。
【００１３】
本発明の方法は、遷移金属前駆体とキラルなフェロセニルジホスフィン配位子との触媒錯体が、（ａ）遷移金属種とキラルなフェロセニルジホスフィン配位子とを反応混合物に順次にまたは同時に添加することによってｉｎ ｓｉｔｕで形成されること、または、（ｂ）単離を伴うかまたは伴うことなく予め形成し、次いで反応混合物に添加してもよいこと、を考察している。予め形成した触媒錯体は、式：
【００１４】
【化２１】
によって表され、式中の、Ｘはトリフルオロメタンスルホネート、テトラフルオロボレート及びヘキサフルオロホスフェートのような非配位アニオンを表し、Ｌはオレフィンのような中性配位子（または１，５−シクロオクタジエンもしくはノルボルナジエンのようなキレート化ジオレフィン）または溶媒分子（例えばＭｅＯＨ及びＴＦＥ）である。オレフィンがアレーンである場合、錯体は式：
【００１５】
【化２２】
によって表される。
【００１６】
Ｘがハロゲンを表す場合の予め形成した触媒錯体は、式：
【００１７】
【化２３】
によって表される。
【００１８】
構造式ＩＩＩの配位子は当業界でＪｏｓｉｐｈｏｓ配位子として公知であり、Ｓｏｌｖｉａｓ ＡＧ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄから市販されている。
【００１９】
本発明の方法に有用な式ＩＩＩの配位子の１つの実施態様では、＊＊記号で示される炭素立体中心が、式ＩＶ：
【００２０】
【化２４】
で示されるような（Ｒ）−配置を有している。
【００２１】
本発明の方法に有用な式ＩＩＩの配位子の別の実施態様では、Ｒ４がＣ１−２アルキル、Ｒ５及びＲ６がＣ１−４アルキル、及び、Ｒ７が未置換のフェニルである。この実施態様の１つのクラスでは、Ｒ４がメチルであり、Ｒ５及びＲ６がｔ−ブチルであり、Ｒ７が未置換のフェニルである。後者の配位子は当業界でｔ−ブチルＪｏｓｉｐｈｏｓとして公知である。ｔ−ブチルＪｏｓｉｐｈｏｓ配位子の市販形態は、Ｓ，Ｒ及びＲ，Ｓエナンチオマー形態である。Ｒ，Ｓ−ｔ−ブチルＪｏｓｉｐｈｏｓは以下の式Ｖで表される｛（Ｒ）−１−［（Ｓ）−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］｝エチル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンである：
【００２２】
【化２５】
式ＩＩＩのフェロセニルジホスフィン配位子は２個の不斉中心を有しており、本発明の方法は、単一エナンチオマー、個別ジアステレオマー、及び、これらのジアステレオマーの混合物の使用を包含する。本発明では、式ＩＩの化合物を不斉水素化するために構造式ＩＩＩの配位子のこのような異性体の形態をすべて使用できる。水素化反応の表面的エナンチオ選択率は、反応に使用されている配位子の特定のジアステレオマーに左右されるであろう。式Ｉの化合物中に新しく形成された＊記号で示す立体中心の配置を、式ＩＩＩのフェロセニルジホスフィン配位子のキラリティーの適切な選択によって調整することが可能である。
【００２３】
本発明の方法に使用する基質の１つの実施態様では、Ｒ１がベンジルであり、ベンジルのフェニル基が未置換であるか、または、フッ素、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群から選択された１−３個の置換基で置換されている。本発明方法の別の実施態様では、ＺがＯＲ２またはＮＲ２Ｒ３である。この実施態様の１つのクラスでは、ＮＲ２Ｒ３が構造式ＶＩ：
【００２４】
【化２６】
の複素環であり、式中の、Ｒ８は水素であるか、または、１−５個のフッ素で置換されるかもしくは未置換のＣ１−４アルキルである。この実施態様の別のクラスでは、ＺがＯＲ２である。
【００２５】
本発明の方法に使用する基質の別の実施態様では、Ｒ１が６−メトキシ−ピリジン−３−イルであり、ＺがＣ１−４アルコキシである。この実施態様の１つのクラスでは、Ｚがメトキシまたはエトキシである。
【００２６】
本発明の不斉水素化反応は、適当な有機溶媒中で行う。適当な有機溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサフルオロイソプロピルアルコール、フェノール、２，２，２−トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）のような低級アルカノール及びそれらの混合物；テトラヒドロフラン；メチルｔ−ブチルエーテル；及びそれらの混合物がある。
【００２７】
反応に使用する反応温度は、約１０℃−約９０℃の範囲でよい。反応に好ましい温度範囲は約４５℃−約６５℃である。
【００２８】
水素化反応は、約２０ｐｓｉｇ−約１５００ｐｓｉｇの範囲の水素圧で行うことができる。好ましい水素圧範囲は約８０ｐｓｉｇ−約２００ｐｓｉｇである。
【００２９】
遷移金属前駆体は、［Ｍ（モノオレフィン）２Ｃｌ］２、［Ｍ（ジオレフィン）Ｃｌ］２、［Ｍ（モノオレフィン）２アセチルアセトネート］、［Ｍ（ジオレフィン）アセチルアセトネート］、［Ｍ（モノオレフィン）４］Ｘ、または、［Ｍ（ジオレフィン）２］Ｘであり、式中のＸは、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート（Ｔｆ）、テトラフルオロボレート（ＢＦ４）、ヘキサフルオロホスフェート（ＰＦ６）及びヘキサフルオロアンチモネート（ＳｂＦ６）から成る群から選択された非配位アニオンであり、Ｍはロジウム（Ｒｈ）またはイリジウム（Ｉｒ）である。式中のＭがルテニウム（Ｒｕ）を表す遷移金属前駆体は、［Ｍ（アレーン）Ｃｌ２］２、［Ｍ（ジオレフィン）Ｃｌ２］ｎまたは［Ｍ（ジオレフィン）（η３−２−メチル−１−プロペニル）２］である。１つの実施態様では、遷移金属前駆体が［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２、［Ｒｈ（ノルボルナジエン）Ｃｌ］２、［Ｒｈ（ｃｏｄ）２］Ｘまたは［Ｒｈ（ノルボルナジエン）２］Ｘである。この実施態様の１つのクラスでは遷移金属前駆体が［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２である。
【００３０】
遷移金属前駆体と基質との比は、約０．０１−約１０ｍｏｌ％である。遷移金属前駆体と基質の好ましい比は、約０．０５ｍｏｌ％−約０．４ｍｏｌ％である。
【００３１】
不斉水素化される式ＩＩのベータアミノアクリル酸誘導体基質は１つのオレフィン二重結合を含んでおり、別段の断りがない限り、Ｅ及びＺ幾何異性体の双方またはそれらの混合物を出発材料として包含することを意味する。構造式ＩＩの基質中に波形線で示した結合は、ＺまたはＥ幾何異性体またはそれらの混合物を表す。
【００３２】
本発明の１つの実施態様では、不斉水素化反応の基質となるベータアミノアクリル酸誘導体中の二重結合の幾何配置が、式ＶＩＩ：
【００３３】
【化２７】
に示すようなＺ配置である。
【００３４】
本発明の不斉水素化反応に用いられる式ＩＩ（Ｚ＝ＯＲ２またはＳＲ２）のベータアミノアクリル酸エステルは、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン及びそれらの水性混合物のような適当な有機溶媒中でアンモニア源と反応させることによって、構造式ＶＩ：
【００３５】
【化２８】
のベータ−ケトエステルから高収率で製造できる。
【００３６】
アンモニア源としては、酢酸アンモニウム、水酸化アンモニウム及びギ酸アンモニウムがある。１つの実施態様ではアンモニア源が酢酸アンモニウムである。ベータ−ケトエステルは、Ｄ．Ｗ．Ｂｒｏｏｋｓら，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，１８：７２（１９７９）に記載されたようにして製造できる。
【００３７】
ベータアミノアクリルアミドは、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌｅｃｔ．，Ｖｏｌ．３，ｐ．１０８に記載されたようにして対応するエステルからアミド交換によって製造できる。
【００３８】
本発明の別の実施態様は、＊＊＊記号で示された立体中心に（Ｒ）−配置を有している構造式１：
【００３９】
【化２９】
［式中、
Ａｒはフッ素、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群から独立に選択された１−５個の置換基で置換されるかまたは未置換のフェニルであり；
Ｒ８は水素、または、１−５個のフッ素で置換されるかもしくは未置換のＣ１−４アルキルである］
の化合物を、対立（Ｓ）配置を有しているエナンチオマーに比べて少なくとも７０％のエナンチオマー過剰率で製造する方法に関する。この方法は、
（ａ）構造式２：
【００４０】
【化３０】
の化合物を、適当な有機溶媒中で構造式３：
【００４１】
【化３１】
の化合物をアンモニア源で処理することによって製造する段階と；
（ｂ）構造式２：
【００４２】
【化３２】
の化合物を、適当な有機溶媒中、ロジウム金属前駆体と構造式ＩＶ：
【００４３】
【化３３】
［式中、Ｒ４はＣ１−４アルキルまたはアリールであり；
Ｒ５及びＲ６の各々は独立にＣ１−６アルキル、Ｃ５−１２シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒ７はＣ１−４アルキルまたは未置換のフェニルである］
のキラルなフェロセニルジホスフィンとの存在下で水素化する段階とを含む。
【００４４】
この実施態様の１つのクラスでは、Ａｒが２，５−ジフルオロフェニルまたは２，４，５−トリフルオロフェニルである。このクラスのサブクラスでは、Ｒ８がトリフルオロメチルである。
【００４５】
この実施態様の別のクラスでは、ロジウム金属前駆体がクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー｛［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２｝である。
【００４６】
この実施態様の別のクラスでは、Ｒ４がメチルであり、Ｒ５及びＲ６の双方がｔ−ブチルであり、Ｒ７が未置換のフェニルである。このクラスのサブクラスでは、ロジウム金属前駆体がクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマーである。
【００４７】
この実施態様のまた別のクラスでは、Ｒ４がメチルであり、Ｒ５及びＲ６の双方がｔ−ブチルであり、Ｒ７が未置換のフェニルであり、Ａｒが２，５−ジフルオロフェニルまたは２，４，５−トリフルオロフェニルであり、Ｒ８がトリフルオロメチルであり、ロジウム金属前駆体がクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマーである。
【００４８】
別の実施態様では、構造式１の化合物が９０％を上回るエナンチオマー過剰率で得られる。この実施態様の１つのクラスでは、構造式１の化合物が９５％を上回るエナンチオマー過剰率で得られる。
【００４９】
構造式１の化合物はＷＯ０３／００４４９８（公開日２００３年１月１６日）に、ＩＩ型糖尿病の治療に有用なジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶのインヒビターとして開示されている。
【００５０】
本発明の別の実施態様は、構造式１の化合物の製造に有用な構造式２：
【００５１】
【化３４】
の構造的に新規な中間体を含む。式中の、Ａｒは、フッ素、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群から独立に選択された１−５個の置換基で置換されるかまたは未置換のフェニルであり、Ｒ８は、水素であるか、または、１−５個のフッ素で置換されるかもしくは未置換のＣ１−４アルキルである。
【００５２】
式２の新規な中間体のこの実施態様の１つのクラスでは、Ａｒが２，５−ジフルオロフェニルまたは２，４，５−トリフルオロフェニルであり、Ｒ８がトリフルオロメチルである。
【００５３】
本出願を通じて、以下の用語は以下に定義の意味を有している。
【００５４】
“％エナンチオマー過剰率”（略号“ｅｅ”）という用語は、多いほうのエナンチオマーの％から少ないほうのエナンチオマーの％を減算した値を意味する。即ち、７０％エナンチオマー過剰率は、一方のエナンチオマーが８５％で他方が１５％であることに相当する。“エナンチオマー過剰率”という用語は“光学純度”という用語と同義である。
【００５５】
本発明の方法は、構造式Ｉの化合物を典型的には７０％ｅｅを上回る高い光学純度で提供する。１つの実施態様では、式Ｉの化合物が８０％ｅｅよりも高い光学純度で得られる。この実施態様の１つのクラスでは、式Ｉの化合物が９０％ｅｅよりも高い光学純度で得られる。このクラスの１つのサブクラスでは、式Ｉの化合物が９５％ｅｅよりも高い光学純度で得られる。
【００５６】
“エナンチオ選択的”という用語は、一方のエナンチオマーが他方よりも迅速に製造され（または破壊され）その結果として生成物の混合物中に一方のエナンチオマーが優勢に存在する反応を意味する。
【００５７】
上記に特定したアルキル基は、指定された長さを有しており直鎖状または分枝状の配置で存在するアルキル基を包含すると理解されたい。このようなアルキル基の代表例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどである。アルキル基は未置換でもよく、または、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−４アルコキシ及びＣ１−４アルキルチオから成る群から独立に選択された１−３個の基で置換されていてもよい。
【００５８】
“シクロアルキル”という用語は、総炭素原子数が５−１２個またはこの範囲内の任意の数であるアルカンの環状リング（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、など）を意味すると理解されたい。
【００５９】
“ハロゲン”という用語は、ハロゲン原子、即ち、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含すると理解されたい。
【００６０】
略号“ｃｏｄ”は“１，５−シクロオクタジエン”を意味する。
【００６１】
“アリール”という用語は、フェニル及びナフチルを包含する。“アリール”は、未置換であるか、または、フルオロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立に選択された１−５個の置換基で置換されている。
【００６２】
“アレーン”という用語は、ベンゼン、ナフタレン、及び、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルトルエン（ｏ、ｍまたはｐ−シメン）を意味する。
【００６３】
“オレフィン”という用語は、１つまたは複数の二重結合を含む非環状または環状の炭化水素を意味し、芳香族環状炭化水素を含む。この用語の非限定例は、１，５−シクロオクタジエン及びノルボルナジエン（“ｎｂｄ”）である。
【００６４】
“ヘテロアリール”という用語は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択された少なくとも１つの環ヘテロ原子を有している５−または６−員環の芳香族複素環を意味する。ヘテロアリールはまた、アリール、シクロアルキル及び芳香族でない複素環のような別の種類の環に縮合したヘテロアリールも包含する。ヘテロアリール基の非限定例は、ピロリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル及びジベンゾフラニルである。“ヘテロアリール”は未置換であるか、または、フルオロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立に選択された１−５個の置換基で置換されている。
【００６５】
上記新規な方法を使用した代表的な実験手順を以下に詳細に示す。以下の実施例は説明のみを目的とするものであり、本発明の方法はこれらの特定化合物を製造する特定の条件に限定されないことを理解されたい。
【実施例１】
【００６６】
【化３５】
【００６７】
（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン（２−５）
３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン，塩酸塩（１−４）の製造
【００６８】
【化３６】
【００６９】
段階Ａ：ビスヒドラジド（１−１）の製造
ヒドラジン（２０．１ｇ，水中に３５ｗｔ％，０．２２ｍｏｌ）を３１０ｍＬのアセトニトリルと混合した。３１．５ｇのトリフルオロ酢酸エチル（０．２２ｍｏｌ）を６０分間で添加した。内部温度が１４℃から２５℃に上昇した。得られた溶液を２２−２５℃で６０分間エージングした。溶液を７℃に冷却した。１７．９ｇの５０ｗｔ％ＮａＯＨ水溶液（０．２２ｍｏｌ）と２５．３ｇのクロロアセチルクロリド（０．２２ｍｏｌ）とを１６℃よりも低温で１３０分を要して同時に添加した。反応が完了すると、混合物を２７〜３０℃及び２６〜２７Ｈｇの真空下で真空蒸留して水及びエタノールを除去した。蒸留中に一定量（約５００ｍＬ）が維持されるように７２０ｍＬのアセトニトリルをゆっくりと加えた。スラリーを濾過して塩化ナトリウムを除去した。ケーキを約１００ｍＬのアセトニトリルで洗浄した。溶媒を除去すると、ビス−ヒドラジド１−１が得られた（４３．２ｇ、収率９６．５％、ＨＰＬＣアッセイによって９４．４面積％純粋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．２（ｓ，２Ｈ），１０．７（ｓ，１Ｈ），及び１１．６（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４１．０，１１６．１（ｑ，Ｊ＝３６２Ｈｚ），１５５．８（ｑ，Ｊ＝５０Ｈｚ），及び１６５．４ｐｐｍ。
【００７０】
段階Ｂ：５−（トリフルオロメチル）−２−（クロロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール（１−２）の製造
ＡＣＮ（８２ｍＬ）中の段階Ａで得られたビスヒドラジド１−１（４３．２ｇ，０．２１ｍｏｌ）を５℃に冷却した。１０℃よりも低い温度を維持しながらオキシ塩化リン（３２．２ｇ，０．２１ｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に加熱し、ＨＰＬＣで１−１が２面積％未満を示すまでこの温度で２４時間エージングした。別の容器で、２６０ｍＬのＩＰＡｃと２５０ｍＬの水とを混合し、０℃に冷却した。１０℃未満の内部温度を維持している反応停止剤に反応スラリーを加えた。添加後、混合物を３０分間激しく撹拌し、温度を室温に上げて、水層を分離した。次に、有機層を２１５ｍＬの水、次いで２１５ｍＬの５ｗｔ％の炭酸水素ナトリウム水溶液、最後に２１５ｍＬの２０ｗｔ％のブライン水溶液で洗浄した。処理後のＨＰＬＣアッセイ収率は、８６−９２％であった。５５℃、７５−８０ｍｍＨｇで蒸留することによって揮発分を除去すると、油が得られた。この油はそれ以上精製することなく段階Ｃで直接に使用できた。あるいは、生成物を蒸留によって精製すると１−２が７０−８０％の収率で得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．８（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３２．１，１１５．８（ｑ，Ｊ＝３３７Ｈｚ），１５６．２（ｑ，Ｊ＝５０Ｈｚ）及び１６４．４ｐｐｍ。
【００７１】
段階Ｃ：Ｎ−［（２Ｚ）−ピペラジン−２−イルイデン］トリフルオロアセトヒドラジド（１−３）の製造
−２０℃に冷却したメタノール（１５０ｍＬ）中のエチレンジアミン（３３．１ｇ，０．５５ｍｏｌ）の溶液に、段階Ｂで得られた蒸留オキサジアゾール１−２（２９．８ｇ，０．１６ｍｏｌ）を−２０℃の内部温度を維持しながら加えた。添加の完了後、得られたスラリーを−２０℃で１時間エージングした。次にエタノール（２２５ｍＬ）を充填し、スラリーを−５℃までゆっくりと加温した。−５℃で６０分間維持した後、スラリーを濾過し、−５℃のエタノール（６０ｍＬ）で洗浄した。アミジン１−３が白色固体として７２％の収率で得られた（２４．４ｇ，ＨＰＬＣによって９９．５面積ｗｔ％純粋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．９（ｔ，２Ｈ），３．２（ｔ，２Ｈ），３．６（ｓ，２Ｈ），及び８．３（ｂ，１Ｈ）ｐｐｍ。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４０．８，４２．０，４３．３，１１９．３（ｑ，Ｊ＝３５０Ｈｚ），１５４．２及び１５６．２（ｑ，Ｊ＝３８Ｈｚ）ｐｐｍ。
【００７２】
段階Ｄ：３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン塩酸塩（１−４）の製造
１１０ｍＬのメタノール中のアミジン１−３（２７．３ｇ，０．１３ｍｏｌ）の懸濁液を５５℃に加温した。この温度で３７％の塩酸（１１．２ｍＬ，０．１４ｍｏｌ）を１５分間で添加した。添加中、全部の固体が溶解し、透明な溶液となった。反応物を３０分間エージングした。溶液を２０℃に放冷し、この温度でシード床が形成されるまでエージングした（１０分から１時間）。３００ｍＬのＭＴＢＥを２０℃で１時間を要して充填した。得られたスラリーを２℃に冷却し、３０分間エージングし、濾過した。固体を５０ｍＬのエタノール：ＭＴＢＥ（１：３）で洗浄し、真空下４５℃で乾燥した。トリアゾール１−４の収量は２６．７ｇであった（ＨＰＬＣによって９９．５面積ｗｔ％純粋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．６（ｔ，２Ｈ），４．４（ｔ，２Ｈ），４．６（ｓ，２Ｈ）及び１０．６（ｂ，２Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３９．４，３９．６，４１．０，１１８．６（ｑ，Ｊ＝３２５Ｈｚ），１４２．９（ｑ，Ｊ＝５０Ｈｚ），及び１４８．８ｐｐｍ。
【００７３】
【化３７】
【００７４】
段階Ａ：４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−オン（２−３）の製造
２，４，５−トリフルオロフェニル酢酸（２−１）（１５０ｇ，０．７８９ｍｏｌ）、Ｍｅｌｄｒｕｍ酸（１２５ｇ，０．８６８ｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）（７．７ｇ，０．０６３ｍｏｌ）を５Ｌ容の三つ口フラスコに充填した。室温のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）（５２５ｍＬ）を一回で添加して固体を溶解した。４０℃よりも低温に維持しながら室温のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８２ｍＬ，１．６２ｍｏｌ）を一回で添加した。温度を０−５℃に維持しながらピバロイルクロリド（１０７ｍＬ，０．８６８ｍｏｌ）を１−２時間で滴下した。反応混合物を５℃で１時間エージングした。４０−５０℃のトリアゾール塩酸塩１−４（１８０ｇ，０．７８９ｍｏｌ）を一回で添加した。反応溶液を７０℃で数時間エージングした。次に５％の炭酸水素ナトリウム水溶液（６２５ｍＬ）を２０−４５℃で滴下した。バッチをシードし、２０−３０℃で１−２時間エージングした。次いで、追加量の５２５ｍＬの５％炭酸水素ナトリウム水溶液を２−３時間で滴下した。室温で数時間エージングした後、スラリーを０−５℃に冷却し、１時間エージングした後で固体を濾過した。湿性ケーキを２０％の水性ＤＭＡｃ（３００ｍＬ）、次いで追加量の２０％水性ＤＭＡｃ（４００ｍＬ）で２回、最後に水（４００ｍＬ）で置換洗浄した。ケーキを室温で吸引乾燥した。最終生成物２−３の単離収率は８９％であった。
【００７５】
段階Ｂ：（２Ｚ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタ−２−エン−２−アミン（２−４）の製造
５Ｌ容の丸底フラスコに、メタノール（１００ｍＬ）、ケトアミド２−３（２００ｇ）及び酢酸アンモニウム（１１０．４ｇ）を充填した。次に、メタノール（１８０ｍＬ）と２８％水酸化アンモニウム水溶液（５８．６ｍＬ）とを添加した。添加中の温度は３０℃よりも低温に維持した。追加量のメタノール（１００ｍＬ）を反応混合物に添加した。混合物を還流温度に加熱し、２時間エージングした。反応混合物を室温に冷却し、次いで氷浴で約５℃に冷却した。３０分後、固体を濾過し、乾燥すると、２−４が固体として得られた（１８０ｇ）；ｍ．ｐ．２７１．２℃。
【００７６】
段階Ｃ：（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン（２−５）の製造
５００ｍＬ容のフラスコに、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ２］（２９２ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）と（Ｒ，Ｓ）ｔ−ブチルＪｏｓｉｐｈｏｓ（７０８ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）とを窒素雰囲気下で充填した。次に、ガス抜きしたＭｅＯＨ（２００ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。４Ｌ容の水素化装置にエナミンアミド２−４（１１８ｇ，０．２９ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１Ｌ）と共に充填した。スラリーをガス抜きした。次に、触媒溶液を窒素下で水素化装置に移した。３回ガス抜きした後、エナミンアミドを２００ｐｓｉの水素ガス下、５０℃で１３時間水素化した。ＨＰＬＣで測定したアッセイ収率は９３％、光学純度は９４％ｅｅであった。
【００７７】
光学純度を以下のようにして更に高めた。水素化反応から回収したメタノール溶液（１８０ｍＬのＭｅＯＨ中に１８ｇ）を濃縮し、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（４５ｍＬ）に交換した。この溶液に、Ｈ３ＰＯ４水溶液（０．５Ｍ，９５ｍＬ）を添加した。層を分離した後、水層に３ＮのＮａＯＨ（３５ｍＬ）を添加し、次いでＭＴＢＥ（１８０ｍＬ＋１００ｍＬ）で抽出した。ＭＴＢＥ溶液を濃縮し、溶媒を高温トルエン（１８０ｍＬ，約７５℃）に交換した。次に高温トルエン溶液をゆっくりと（５−１０時間）０℃まで放冷した。濾過によって結晶を単離した（１３ｇ，収率７２％，９８−９９％ｅｅ）；ｍ．ｐ．１１４．１−１１５．７℃。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ７．２６（ｍ），７．０８（ｍ），４．９０（ｓ），４．８９（ｓ），４．１４（ｍ），３．９５（ｍ），３．４０（ｍ），２．６８（ｍ），２．４９（ｍ），１．４０（ｂｓ）。
【００７８】
化合物２−５はアミド結合回転異性体として存在する。炭素−１３シグナルが十分に分解しないので、指示がなければ、多いほう（ｍａｊｏｒ）の回転異性体と少ないほう（ｍｉｎｏｒ）の回転異性体とを一緒の群にする：１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）：δ１７１．８，１５７．４（ｄｄｄ，ＪＣＦ＝２４２．４，９．２，２．５Ｈｚ），１５２．２（ｍａｊｏｒ），１５１．８（ｍｉｎｏｒ），１４９．３（ｄｄｄ；ＪＣＦ＝２４６．７，１４．２，１２．９Ｈｚ），１４７．４（ｄｄｄ，ＪＣＦ＝２４１．１，１２．３，３．７Ｈｚ），１４４．２（ｑ，ＪＣＦ＝３８．８Ｈｚ），１２４．６（ｄｄｄ，ＪＣＦ＝１８．５，５．９，４．０Ｈｚ），１２０．４（ｄｄ，ＪＣＦ＝１９．１，６．２Ｈｚ），１１９．８（ｑ，ＪＣＦ＝２６８．９Ｈｚ），１０６．２（ｄｄ，ＪＣＦ＝２９．５，２０．９Ｈｚ），５０．１，４４．８，４４．３（ｍｉｎｏｒ），４３．２（ｍｉｎｏｒ），４２．４，４１．６（ｍｉｎｏｒ），４１．４，３９．６，３８．５（ｍｉｎｏｒ），３６．９。
【００７９】
生成物への変換パーセントを測定するためには、以下の高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）条件を使用した：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８，２５０ｍｍ×４．６ｍｍ
溶出剤：溶媒Ａ：０．１ｖｏｌ％のＨＣｌＯ４／Ｈ２Ｏ
溶媒Ｂ：アセトニトリル
勾配： ０分 ７５％Ａ：２５％Ｂ
１０分 ２５％Ａ：７５％Ｂ
１２．５分 ２５％Ａ：７５％Ｂ
１５分 ７５％Ａ：２５％Ｂ
流速：１ｍＬ／分
注入量：１０μＬ
ＵＶ検出：２１０ｎｍ
カラム温度：４０℃
保持時間：化合物２−４：９．１分
化合物２−５：５．４分
ｔＢｕ Ｊｏｓｉｐｈｏｓ：８．７分
光学純度を測定するためには、以下の高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）条件を使用した：
カラム：Ｃｈｉｒａｐａｋ，ＡＤ−Ｈ，２５０ｍｍ×４．６ｍｍ
溶出剤：溶媒Ａ：ヘプタン中に０．２ｖｏｌ％のジエチルアミン
溶媒Ｂ：エタノール中に０．１ｖｏｌ％のジエチルアミン
アイソクラチック処理時間：１８分
流速：０．７ｍＬ／分
注入量：７μＬ
ＵＶ検出：２６８ｎｍ
カラム温度：３５℃
保持時間：（Ｒ）−アミン２−５：１３．８分
（Ｓ）−アミン：１１．２分。
【実施例２】
【００８０】
【化３８】
メチル（３Ｓ）−３−アミノ−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）プロパノエート（３−２）
７ｍＬのバイアルに、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー｛［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２｝（１４．２ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）と（Ｒ，Ｓ）−ｔ−Ｂｕ Ｊｏｓｉｐｈｏｓ（３１．３ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）とを窒素雰囲気下で充填した。次にガス抜きしたメタノール（１ｍＬ）を加えて、触媒錯体を室温で４５分間撹拌した。別の２ｍＬバイアルで、エナミンエステル３−１（０．１ｇ，０．５ｍｍｏｌ）を０．９ｍＬの蒸留２，２，２−トリフルオロエタノールに溶解した。同じバイアルに、調製した０．１ｍＬの触媒溶液を加えると１ｍｏｌ％触媒添加量となり、９０／１０の２，２，２−トリフルオロエタノール／メタノール混合物が得られた。次に、水素化バイアルをシールし、窒素下の水素化ボンベに移した。水素によって３回ガス抜きした後、エナミンエステルを９０−ｐｓｉｇ−水素ガス下、５０℃で１３．５時間水素化した。ＨＰＬＣで測定したアッセイ収率は８８％、光学純度は８９％ｅｅであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．８１（ｂｓ，２Ｈ），２．６４（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．４（ｄｄ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ），及び８．１１（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【００８１】
（実施例３−６）
【表１】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
＊記号で示された立体中心に（Ｒ）−または（Ｓ）−配置を有している構造式Ｉ：
【化１】
［式中、
ＺはＯＲ２、ＳＲ２またはＮＲ２Ｒ３であり；
Ｒ１はＣ１−８アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−２アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ１−２アルキルであり；
Ｒ２及びＲ３の各々は独立に、水素、Ｃ１−８アルキル、アリール、または、アリール−Ｃ１−２アルキルであるか；あるいは、Ｒ２及びＲ３はそれらが結合している窒素原子と共に４−から７−員環の複素環系を形成しており、この系は場合によってはＯ、Ｓ、ＮＨ及びＮＣ１−４アルキルから選択された追加のヘテロ原子を含有しており、前記複素環は未置換であるか、または、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ及びＣ１−４アルキルから独立に選択された１−３個の置換基で置換されており、これらのアルキル及びアルコキシは未置換であるかまたは１−５個のフッ素で置換されており；前記複素環系が場合によっては５−から６−員環の飽和もしくは芳香族の炭素環系に縮合しているか、または、Ｏ、Ｓ及びＮＣ０−４アルキルから選択された１−２個のヘテロ原子を含有している５−から６−員環の飽和もしくは芳香族の複素環系に縮合しており、前記縮合環系は未置換であるか、または、ヒドロキシ、アミノ、フッ素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びトリフルオロメチルから選択された１−２個の置換基で置換されている］
の化合物を対立エナンチオマーに比べて少なくとも７０％のエナンチオマー過剰率で製造する方法であって、構造式ＩＩ：
【化２】
のプロキラルなエナミンを適当な有機溶媒中、構造式ＩＩＩ：
【化３】
［式中、Ｒ４はＣ１−４アルキルまたはアリールであり；
Ｒ５及びＲ６の各々は独立にＣ１−６アルキル、Ｃ５−１２シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒ７はＣ１−４アルキルまたは未置換のフェニルである］
のキラルなフェロセニルジホスフィン配位子と錯形成した遷移金属前駆体の存在下で水素化する段階を含む方法。
【請求項２】
前記フェロセニルジホスフィン配位子が構造式ＩＶ：
【化４】
［式中、＊＊記号で示された立体中心は（Ｒ）−配置を有している］
を有している請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ４がＣ１−２アルキルであり、Ｒ５及びＲ６がＣ１−４アルキルであり、Ｒ７が未置換のフェニルである請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ４がメチルであり、Ｒ５及びＲ６がｔ−ブチルであり、Ｒ７が未置換のフェニルである請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１がベンジルであり、前記ベンジルのフェニル基は未置換であるかまたは、フッ素、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群から選択された１−３個の置換基で置換されている請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ＺがＯＲ２またはＮＲ２Ｒ３である請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ＮＲ２Ｒ３が構造式ＶＩ：
【化５】
［式中、Ｒ８は水素であるかまたは１−５個のフッ素原子で置換されるかもしくは未置換のＣ１−４アルキルである］
の複素環である請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記遷移金属前駆体が［Ｍ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２、［Ｍ（ノルボルナジエン）Ｃｌ］２、［Ｍ（ｃｏｄ）２］Ｘまたは［Ｍ（ノルボルナジエン）２］Ｘであり、Ｘがメタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、テトラフルオロボレート、ヘキサフルオロホスフェートまたはヘキサフルオロアンチモネートであり、Ｍがロジウムまたはイリジウムである請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記遷移金属前駆体が［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２である請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
＊＊＊記号で示された立体中心に（Ｒ）−配置を有している構造式１：
【化６】
［式中、
Ａｒはフッ素、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群から独立に選択された１−５個の置換基で置換されるかまたは未置換のフェニルであり；
Ｒ８は水素、または、１−５個のフッ素で置換されるかもしくは未置換のＣ１−４アルキルである］
の化合物を対立（Ｓ）−配置を有しているエナンチオマーに比べて少なくとも７０％のエナンチオマー過剰率で製造する方法であって、構造式２：
【化７】
の化合物を適当な有機溶媒中、ロジウム金属前駆体と構造式ＩＶ：
【化８】
［式中、Ｒ４はＣ１−４アルキルまたはアリールであり；
Ｒ５及びＲ６の各々は独立にＣ１−６アルキル、Ｃ５−１２シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒ７はＣ１−４アルキルまたは未置換のフェニルである］
のキラルなフェロセニルジホスフィンとの存在下で水素化する段階を含む方法。
【請求項１１】
構造式２：
【化９】
の化合物を製造する段階であって、構造式３：
【化１０】
の化合物を、適当な有機溶媒中、アンモニア源で処理する段階を更に含む請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ａｒが２，５−ジフルオロフェニルまたは２，４，５−トリフルオロフェニルであり、Ｒ８がトリフルオロメチルである請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記ロジウム金属前駆体が［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２である請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ４がメチルであり、Ｒ５及びＲ６の双方がｔ−ブチルであり、Ｒ７が未置換のフェニルである請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
前記ロジウム金属前駆体が［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２である請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ４がメチルであり、Ｒ５及びＲ６の双方がｔ−ブチルであり、Ｒ７が未置換のフェニルであり、Ａｒが２，５−ジフルオロフェニルまたは２，４，５−トリフルオロフェニルであり、Ｒ８がトリフルオロメチルであり、ロジウム金属前駆体がクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマーである請求項１０に記載の方法。
【請求項１７】
前記アンモニア源が酢酸アンモニウムである請求項１１に記載の方法。
【請求項１８】
＊＊＊記号で示された立体中心に（Ｒ）−配置を有している構造式１：
【化１１】
［式中、
Ａｒはフッ素、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群から独立に選択された１−５個の置換基で置換されるかまたは未置換のフェニルであり；
Ｒ８は水素、または、１−５個のフッ素で置換されるかもしくは未置換のＣ１−４アルキルである］
の化合物を対立（Ｓ）−配置を有しているエナンチオマーに比べて少なくとも７０％のエナンチオマー過剰率で製造する方法であって、
（ａ）構造式２：
【化１２】
の化合物を、適当な有機溶媒中で構造式３：
【化１３】
の化合物をアンモニア源で処理することによって製造する段階と；
（ｂ）構造式２：
【化１４】
の化合物を、適当な有機溶媒中でロジウム金属前駆体と構造式ＩＶ：
【化１５】
［式中、Ｒ４はＣ１−４アルキルまたはアリールであり；
Ｒ５及びＲ６の各々は独立にＣ１−６アルキル、Ｃ５−１２シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒ７はＣ１−４アルキルまたは未置換のフェニルである］
のキラルなフェロセニルジホスフィンとの存在下で水素化する段階とを含む方法。
【請求項１９】
ＺがＯＲ２である請求項２に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ１が６−メトキシ−ピリジン−３−イルであり、ＺがＣ１−４アルコキシである請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
Ｚがメトキシまたはエトキシである請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ４がメチルであり、Ｒ５及びＲ６がｔ−ブチルであり、Ｒ７がフェニルであり、前記遷移金属前駆体が［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２である請求項２１に記載の方法。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
＊記号で示された立体中心に（Ｒ）−または（Ｓ）−配置を対立エナンチオマーに比べて少なくとも７０％のエナンチオマー過剰率で有している構造式Ｉ：
【化１】
［式中、
ＺはＯＲ２、ＳＲ２またはＮＲ２Ｒ３であり；
Ｒ１はＣ１−８アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−２アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ１−２アルキルであり；
Ｒ２及びＲ３の各々は独立に、水素、Ｃ１−８アルキル、アリール、または、アリール−Ｃ１−２アルキルであるか；あるいは、Ｒ２及びＲ３はそれらが結合している窒素原子と共に４−から７−員環の複素環系を形成しており、この系は場合によってはＯ、Ｓ、ＮＨ及びＮＣ１−４アルキルから選択された追加のヘテロ原子を含有しており、前記複素環は未置換であるか、または、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ及びＣ１−４アルキルから独立に選択された１−３個の置換基で置換されており、これらのアルキル及びアルコキシは未置換であるかまたは１−５個のフッ素で置換されており；前記複素環系が場合によっては５−から６−員環の飽和もしくは芳香族の炭素環系に縮合しているか、または、Ｏ、Ｓ及びＮＣ０−４アルキルから選択された１−２個のヘテロ原子を含有している５−から６−員環の飽和もしくは芳香族の複素環系に縮合しており、前記縮合環系は未置換であるか、または、ヒドロキシ、アミノ、フッ素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びトリフルオロメチルから選択された１−２個の置換基で置換されている］
の化合物を製造する方法であって、構造式ＩＩ：
【化２】
のプロキラルなエナミンを適当な有機溶媒中、構造式ＩＩＩ：
【化３】
［式中、Ｒ４はＣ１−４アルキルまたはアリールであり；
Ｒ５及びＲ６の各々は独立にＣ１−６アルキル、Ｃ５−１２シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒ７はＣ１−４アルキルまたは未置換のフェニルである］
のキラルなフェロセニルジホスフィン配位子と錯形成した遷移金属前駆体の存在下で水素化する段階を含む方法。
【請求項２】
前記フェロセニルジホスフィン配位子が構造式ＩＶ：
【化４】
［式中、＊＊記号で示された立体中心は（Ｒ）−配置を有している］
を有している請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ４がＣ１−２アルキルであり、Ｒ５及びＲ６がＣ１−４アルキルであり、Ｒ７が未置換のフェニルである請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ４がメチルであり、Ｒ５及びＲ６がｔ−ブチルであり、Ｒ７が未置換のフェニルである請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１がベンジルであり、前記ベンジルのフェニル基は未置換であるかまたは、フッ素、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群から選択された１−３個の置換基で置換されている請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ＺがＯＲ２またはＮＲ２Ｒ３である請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ＮＲ２Ｒ３が構造式ＶＩ：
【化５】
［式中、Ｒ８は水素であるかまたは１−５個のフッ素原子で置換されるかもしくは未置換のＣ１−４アルキルである］
の複素環である請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記遷移金属前駆体が［Ｍ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２、［Ｍ（ノルボルナジエン）Ｃｌ］２、［Ｍ（ｃｏｄ）２］Ｘまたは［Ｍ（ノルボルナジエン）２］Ｘであり、Ｘがメタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、テトラフルオロボレート、ヘキサフルオロホスフェートまたはヘキサフルオロアンチモネートであり、Ｍがロジウムまたはイリジウムである請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記遷移金属前駆体が［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２である請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
＊＊＊記号で示された立体中心に（Ｒ）−配置を対立（Ｓ）−配置を有しているエナンチオマーに比べて少なくとも７０％のエナンチオマー過剰率で有している構造式１：
【化６】
［式中、
Ａｒはフッ素、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群から独立に選択された１−５個の置換基で置換されるかまたは未置換のフェニルであり；
Ｒ８は水素、または、１−５個のフッ素で置換されるかもしくは未置換のＣ１−４アルキルである］
の化合物を製造する方法であって、構造式２：
【化７】
の化合物を適当な有機溶媒中、ロジウム金属前駆体と構造式ＩＶ：
【化８】
［式中、Ｒ４はＣ１−４アルキルまたはアリールであり；
Ｒ５及びＲ６の各々は独立にＣ１−６アルキル、Ｃ５−１２シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒ７はＣ１−４アルキルまたは未置換のフェニルである］
のキラルなフェロセニルジホスフィンとの存在下で水素化する段階を含む方法。
【請求項１１】
構造式２：
【化９】
の化合物を製造する段階であって、構造式３：
【化１０】
の化合物を、適当な有機溶媒中、アンモニア源で処理する段階を更に含む請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ａｒが２，５−ジフルオロフェニルまたは２，４，５−トリフルオロフェニルであり、Ｒ８がトリフルオロメチルである請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記ロジウム金属前駆体が［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２である請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ４がメチルであり、Ｒ５及びＲ６の双方がｔ−ブチルであり、Ｒ７が未置換のフェニルである請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
前記ロジウム金属前駆体が［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２である請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ４がメチルであり、Ｒ５及びＲ６の双方がｔ−ブチルであり、Ｒ７が未置換のフェニルであり、Ａｒが２，５−ジフルオロフェニルまたは２，４，５−トリフルオロフェニルであり、Ｒ８がトリフルオロメチルであり、ロジウム金属前駆体がクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマーである請求項１０に記載の方法。
【請求項１７】
前記アンモニア源が酢酸アンモニウムである請求項１１に記載の方法。
【請求項１８】
＊＊＊記号で示された立体中心に（Ｒ）−配置を対立（Ｓ）−配置を有しているエナンチオマーに比べて少なくとも７０％のエナンチオマー過剰率で有している構造式１：
【化１１】
［式中、
Ａｒはフッ素、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群から独立に選択された１−５個の置換基で置換されるかまたは未置換のフェニルであり；
Ｒ８は水素、または、１−５個のフッ素で置換されるかもしくは未置換のＣ１−４アルキルである］
の化合物を製造する方法であって、
（ａ）構造式２：
【化１２】
の化合物を、適当な有機溶媒中で構造式３：
【化１３】
の化合物をアンモニア源で処理することによって製造する段階と；
（ｂ）構造式２：
【化１４】
の化合物を、適当な有機溶媒中でロジウム金属前駆体と構造式ＩＶ：
【化１５】
［式中、Ｒ４はＣ１−４アルキルまたはアリールであり；
Ｒ５及びＲ６の各々は独立にＣ１−６アルキル、Ｃ５−１２シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒ７はＣ１−４アルキルまたは未置換のフェニルである］
のキラルなフェロセニルジホスフィンとの存在下で水素化する段階とを含む方法。
【請求項１９】
ＺがＯＲ２である請求項２に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ１が６−メトキシ−ピリジン−３−イルであり、ＺがＣ１−４アルコキシである請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
Ｚがメトキシまたはエトキシである請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ４がメチルであり、Ｒ５及びＲ６がｔ−ブチルであり、Ｒ７がフェニルであり、前記遷移金属前駆体が［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２である請求項２１に記載の方法。
【請求項１】
＊記号で示された立体中心に（Ｒ）−または（Ｓ）−配置を有している構造式Ｉ：
【化１】
［式中、
ＺはＯＲ２、ＳＲ２またはＮＲ２Ｒ３であり；
Ｒ１はＣ１−８アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−２アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ１−２アルキルであり；
Ｒ２及びＲ３の各々は独立に、水素、Ｃ１−８アルキル、アリール、または、アリール−Ｃ１−２アルキルであるか；あるいは、Ｒ２及びＲ３はそれらが結合している窒素原子と共に４−から７−員環の複素環系を形成しており、この系は場合によってはＯ、Ｓ、ＮＨ及びＮＣ１−４アルキルから選択された追加のヘテロ原子を含有しており、前記複素環は未置換であるか、または、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ及びＣ１−４アルキルから独立に選択された１−３個の置換基で置換されており、これらのアルキル及びアルコキシは未置換であるかまたは１−５個のフッ素で置換されており；前記複素環系が場合によっては５−から６−員環の飽和もしくは芳香族の炭素環系に縮合しているか、または、Ｏ、Ｓ及びＮＣ０−４アルキルから選択された１−２個のヘテロ原子を含有している５−から６−員環の飽和もしくは芳香族の複素環系に縮合しており、前記縮合環系は未置換であるか、または、ヒドロキシ、アミノ、フッ素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びトリフルオロメチルから選択された１−２個の置換基で置換されている］
の化合物を対立エナンチオマーに比べて少なくとも７０％のエナンチオマー過剰率で製造する方法であって、構造式ＩＩ：
【化２】
のプロキラルなエナミンを適当な有機溶媒中、構造式ＩＩＩ：
【化３】
［式中、Ｒ４はＣ１−４アルキルまたはアリールであり；
Ｒ５及びＲ６の各々は独立にＣ１−６アルキル、Ｃ５−１２シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒ７はＣ１−４アルキルまたは未置換のフェニルである］
のキラルなフェロセニルジホスフィン配位子と錯形成した遷移金属前駆体の存在下で水素化する段階を含む方法。
【請求項２】
前記フェロセニルジホスフィン配位子が構造式ＩＶ：
【化４】
［式中、＊＊記号で示された立体中心は（Ｒ）−配置を有している］
を有している請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ４がＣ１−２アルキルであり、Ｒ５及びＲ６がＣ１−４アルキルであり、Ｒ７が未置換のフェニルである請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ４がメチルであり、Ｒ５及びＲ６がｔ−ブチルであり、Ｒ７が未置換のフェニルである請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１がベンジルであり、前記ベンジルのフェニル基は未置換であるかまたは、フッ素、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群から選択された１−３個の置換基で置換されている請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ＺがＯＲ２またはＮＲ２Ｒ３である請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ＮＲ２Ｒ３が構造式ＶＩ：
【化５】
［式中、Ｒ８は水素であるかまたは１−５個のフッ素原子で置換されるかもしくは未置換のＣ１−４アルキルである］
の複素環である請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記遷移金属前駆体が［Ｍ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２、［Ｍ（ノルボルナジエン）Ｃｌ］２、［Ｍ（ｃｏｄ）２］Ｘまたは［Ｍ（ノルボルナジエン）２］Ｘであり、Ｘがメタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、テトラフルオロボレート、ヘキサフルオロホスフェートまたはヘキサフルオロアンチモネートであり、Ｍがロジウムまたはイリジウムである請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記遷移金属前駆体が［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２である請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
＊＊＊記号で示された立体中心に（Ｒ）−配置を有している構造式１：
【化６】
［式中、
Ａｒはフッ素、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群から独立に選択された１−５個の置換基で置換されるかまたは未置換のフェニルであり；
Ｒ８は水素、または、１−５個のフッ素で置換されるかもしくは未置換のＣ１−４アルキルである］
の化合物を対立（Ｓ）−配置を有しているエナンチオマーに比べて少なくとも７０％のエナンチオマー過剰率で製造する方法であって、構造式２：
【化７】
の化合物を適当な有機溶媒中、ロジウム金属前駆体と構造式ＩＶ：
【化８】
［式中、Ｒ４はＣ１−４アルキルまたはアリールであり；
Ｒ５及びＲ６の各々は独立にＣ１−６アルキル、Ｃ５−１２シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒ７はＣ１−４アルキルまたは未置換のフェニルである］
のキラルなフェロセニルジホスフィンとの存在下で水素化する段階を含む方法。
【請求項１１】
構造式２：
【化９】
の化合物を製造する段階であって、構造式３：
【化１０】
の化合物を、適当な有機溶媒中、アンモニア源で処理する段階を更に含む請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ａｒが２，５−ジフルオロフェニルまたは２，４，５−トリフルオロフェニルであり、Ｒ８がトリフルオロメチルである請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記ロジウム金属前駆体が［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２である請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ４がメチルであり、Ｒ５及びＲ６の双方がｔ−ブチルであり、Ｒ７が未置換のフェニルである請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
前記ロジウム金属前駆体が［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２である請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ４がメチルであり、Ｒ５及びＲ６の双方がｔ−ブチルであり、Ｒ７が未置換のフェニルであり、Ａｒが２，５−ジフルオロフェニルまたは２，４，５−トリフルオロフェニルであり、Ｒ８がトリフルオロメチルであり、ロジウム金属前駆体がクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマーである請求項１０に記載の方法。
【請求項１７】
前記アンモニア源が酢酸アンモニウムである請求項１１に記載の方法。
【請求項１８】
＊＊＊記号で示された立体中心に（Ｒ）−配置を有している構造式１：
【化１１】
［式中、
Ａｒはフッ素、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群から独立に選択された１−５個の置換基で置換されるかまたは未置換のフェニルであり；
Ｒ８は水素、または、１−５個のフッ素で置換されるかもしくは未置換のＣ１−４アルキルである］
の化合物を対立（Ｓ）−配置を有しているエナンチオマーに比べて少なくとも７０％のエナンチオマー過剰率で製造する方法であって、
（ａ）構造式２：
【化１２】
の化合物を、適当な有機溶媒中で構造式３：
【化１３】
の化合物をアンモニア源で処理することによって製造する段階と；
（ｂ）構造式２：
【化１４】
の化合物を、適当な有機溶媒中でロジウム金属前駆体と構造式ＩＶ：
【化１５】
［式中、Ｒ４はＣ１−４アルキルまたはアリールであり；
Ｒ５及びＲ６の各々は独立にＣ１−６アルキル、Ｃ５−１２シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒ７はＣ１−４アルキルまたは未置換のフェニルである］
のキラルなフェロセニルジホスフィンとの存在下で水素化する段階とを含む方法。
【請求項１９】
ＺがＯＲ２である請求項２に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ１が６−メトキシ−ピリジン−３−イルであり、ＺがＣ１−４アルコキシである請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
Ｚがメトキシまたはエトキシである請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ４がメチルであり、Ｒ５及びＲ６がｔ−ブチルであり、Ｒ７がフェニルであり、前記遷移金属前駆体が［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２である請求項２１に記載の方法。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
＊記号で示された立体中心に（Ｒ）−または（Ｓ）−配置を対立エナンチオマーに比べて少なくとも７０％のエナンチオマー過剰率で有している構造式Ｉ：
【化１】
［式中、
ＺはＯＲ２、ＳＲ２またはＮＲ２Ｒ３であり；
Ｒ１はＣ１−８アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−２アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ１−２アルキルであり；
Ｒ２及びＲ３の各々は独立に、水素、Ｃ１−８アルキル、アリール、または、アリール−Ｃ１−２アルキルであるか；あるいは、Ｒ２及びＲ３はそれらが結合している窒素原子と共に４−から７−員環の複素環系を形成しており、この系は場合によってはＯ、Ｓ、ＮＨ及びＮＣ１−４アルキルから選択された追加のヘテロ原子を含有しており、前記複素環は未置換であるか、または、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ及びＣ１−４アルキルから独立に選択された１−３個の置換基で置換されており、これらのアルキル及びアルコキシは未置換であるかまたは１−５個のフッ素で置換されており；前記複素環系が場合によっては５−から６−員環の飽和もしくは芳香族の炭素環系に縮合しているか、または、Ｏ、Ｓ及びＮＣ０−４アルキルから選択された１−２個のヘテロ原子を含有している５−から６−員環の飽和もしくは芳香族の複素環系に縮合しており、前記縮合環系は未置換であるか、または、ヒドロキシ、アミノ、フッ素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びトリフルオロメチルから選択された１−２個の置換基で置換されている］
の化合物を製造する方法であって、構造式ＩＩ：
【化２】
のプロキラルなエナミンを適当な有機溶媒中、構造式ＩＩＩ：
【化３】
［式中、Ｒ４はＣ１−４アルキルまたはアリールであり；
Ｒ５及びＲ６の各々は独立にＣ１−６アルキル、Ｃ５−１２シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒ７はＣ１−４アルキルまたは未置換のフェニルである］
のキラルなフェロセニルジホスフィン配位子と錯形成した遷移金属前駆体の存在下で水素化する段階を含む方法。
【請求項２】
前記フェロセニルジホスフィン配位子が構造式ＩＶ：
【化４】
［式中、＊＊記号で示された立体中心は（Ｒ）−配置を有している］
を有している請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ４がＣ１−２アルキルであり、Ｒ５及びＲ６がＣ１−４アルキルであり、Ｒ７が未置換のフェニルである請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ４がメチルであり、Ｒ５及びＲ６がｔ−ブチルであり、Ｒ７が未置換のフェニルである請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１がベンジルであり、前記ベンジルのフェニル基は未置換であるかまたは、フッ素、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群から選択された１−３個の置換基で置換されている請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ＺがＯＲ２またはＮＲ２Ｒ３である請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ＮＲ２Ｒ３が構造式ＶＩ：
【化５】
［式中、Ｒ８は水素であるかまたは１−５個のフッ素原子で置換されるかもしくは未置換のＣ１−４アルキルである］
の複素環である請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記遷移金属前駆体が［Ｍ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２、［Ｍ（ノルボルナジエン）Ｃｌ］２、［Ｍ（ｃｏｄ）２］Ｘまたは［Ｍ（ノルボルナジエン）２］Ｘであり、Ｘがメタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、テトラフルオロボレート、ヘキサフルオロホスフェートまたはヘキサフルオロアンチモネートであり、Ｍがロジウムまたはイリジウムである請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記遷移金属前駆体が［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２である請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
＊＊＊記号で示された立体中心に（Ｒ）−配置を対立（Ｓ）−配置を有しているエナンチオマーに比べて少なくとも７０％のエナンチオマー過剰率で有している構造式１：
【化６】
［式中、
Ａｒはフッ素、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群から独立に選択された１−５個の置換基で置換されるかまたは未置換のフェニルであり；
Ｒ８は水素、または、１−５個のフッ素で置換されるかもしくは未置換のＣ１−４アルキルである］
の化合物を製造する方法であって、構造式２：
【化７】
の化合物を適当な有機溶媒中、ロジウム金属前駆体と構造式ＩＶ：
【化８】
［式中、Ｒ４はＣ１−４アルキルまたはアリールであり；
Ｒ５及びＲ６の各々は独立にＣ１−６アルキル、Ｃ５−１２シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒ７はＣ１−４アルキルまたは未置換のフェニルである］
のキラルなフェロセニルジホスフィンとの存在下で水素化する段階を含む方法。
【請求項１１】
構造式２：
【化９】
の化合物を製造する段階であって、構造式３：
【化１０】
の化合物を、適当な有機溶媒中、アンモニア源で処理する段階を更に含む請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ａｒが２，５−ジフルオロフェニルまたは２，４，５−トリフルオロフェニルであり、Ｒ８がトリフルオロメチルである請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記ロジウム金属前駆体が［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２である請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ４がメチルであり、Ｒ５及びＲ６の双方がｔ−ブチルであり、Ｒ７が未置換のフェニルである請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
前記ロジウム金属前駆体が［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２である請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ４がメチルであり、Ｒ５及びＲ６の双方がｔ−ブチルであり、Ｒ７が未置換のフェニルであり、Ａｒが２，５−ジフルオロフェニルまたは２，４，５−トリフルオロフェニルであり、Ｒ８がトリフルオロメチルであり、ロジウム金属前駆体がクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマーである請求項１０に記載の方法。
【請求項１７】
前記アンモニア源が酢酸アンモニウムである請求項１１に記載の方法。
【請求項１８】
＊＊＊記号で示された立体中心に（Ｒ）−配置を対立（Ｓ）−配置を有しているエナンチオマーに比べて少なくとも７０％のエナンチオマー過剰率で有している構造式１：
【化１１】
［式中、
Ａｒはフッ素、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群から独立に選択された１−５個の置換基で置換されるかまたは未置換のフェニルであり；
Ｒ８は水素、または、１−５個のフッ素で置換されるかもしくは未置換のＣ１−４アルキルである］
の化合物を製造する方法であって、
（ａ）構造式２：
【化１２】
の化合物を、適当な有機溶媒中で構造式３：
【化１３】
の化合物をアンモニア源で処理することによって製造する段階と；
（ｂ）構造式２：
【化１４】
の化合物を、適当な有機溶媒中でロジウム金属前駆体と構造式ＩＶ：
【化１５】
［式中、Ｒ４はＣ１−４アルキルまたはアリールであり；
Ｒ５及びＲ６の各々は独立にＣ１−６アルキル、Ｃ５−１２シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒ７はＣ１−４アルキルまたは未置換のフェニルである］
のキラルなフェロセニルジホスフィンとの存在下で水素化する段階とを含む方法。
【請求項１９】
ＺがＯＲ２である請求項２に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ１が６−メトキシ−ピリジン−３−イルであり、ＺがＣ１−４アルコキシである請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
Ｚがメトキシまたはエトキシである請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ４がメチルであり、Ｒ５及びＲ６がｔ−ブチルであり、Ｒ７がフェニルであり、前記遷移金属前駆体が［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２である請求項２１に記載の方法。
【公表番号】特表２００６−５２１３５４（Ｐ２００６−５２１３５４Ａ）
【公表日】平成１８年９月２１日（２００６．９．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０７１７７（Ｐ２００６−５０７１７７）
【出願日】平成１６年３月１５日（２００４．３．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００７７９３
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８５３７８
【国際公開日】平成１６年１０月７日（２００４．１０．７）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年９月２１日（２００６．９．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年３月１５日（２００４．３．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００７７９３
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８５３７８
【国際公開日】平成１６年１０月７日（２００４．１０．７）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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