中枢神経系の障害を治療するためのリグスチリド誘導体
本発明は、神経伝達障害に関係する障害の治療において使用するための一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１は水素またはヒドロキシであり、Ｒ１がヒドロキシであればＲ２はブチルまたはブチリルであるが、Ｒ１が水素であればＲ２はブチルであり、あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって、ヒドロキシ、メチル、または３−（α，β−ジメチルアクリロイルオキシ）によって場合により置換された１−プロピリデンまたは１−ブチリデンであり、点線は場合により結合であり、Ｘは、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５からなる群から選択される、場合により置換された脂肪族Ｃ４残基であり、ここで式（Ｉ）の点線がなければＸはＸ２、Ｘ３またはＸ５であり、上記式（Ｉ）において点線が結合を表す場合にはＸはＸ１、Ｘ４またはＸ５であり、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、水素またはヒドロキシであり、そしてＲ５はヒドロキシまたはブチリルである）の化合物、ならびにこのような化合物を含有する食物および医薬品組成物、そしてその使用に関する。
［化１］
［化１］
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、神経伝達障害に関係する障害の治療において使用するための以下で定義される一般式Ｉの有機化合物、ならびにこのような化合物を含有する食物および医薬品組成物、そしてその使用に関する。
【０００２】
神経伝達障害、例えば低神経伝達物質レベルは、うつ病および全般性不安障害（ＧＡＤ）などの精神疾患、ならびにストレスに対する感受性の増大に関係することがよく知られている。
【０００３】
そのため、脳内の神経伝達物質レベルを上昇させ、従ってその伝達を高める化合物は、抗うつ特性、ならびに様々な他の精神障害に対する有益な効果を示す（「神経伝達物質、薬物および脳機能（Ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒｓ，ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｂｒａｉｎ ｆｕｎｃｔｉｏｎ）」Ｒ．Ａ．ウェブスター（Ｗｅｂｓｔｅｒ）（編）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ニューヨーク、２００１年、１８７−２１１、２８９−４５２、４７７−４９８頁）。主な神経伝達物質は、セロトニン、ドーパミン、ノルアドレナリン（＝ノルエピネフリン）、アセチルコリン、グルタメート、γ−アミノ−酪酸、ならびに神経ペプチドである。シナプス前神経終末への再取り込みの阻害によりシナプス間隙の神経伝達物質の濃度を増大させ、従って、それを神経伝達の増大または延長のために利用可能にすることによって、あるいはモノアミノオキシダーゼＡおよびＢなどの酵素の分解を阻害することにより神経伝達物質の異化反応を防止することによって、神経伝達の増大が達成される。
【０００４】
イミプラミン、アミトリプチリン、およびクロミプラミンなどの三環式抗うつ化合物（ＴＣＡ）は、例えば、セロトニンおよびノルアドレナリンの再取り込みを阻害する。これらは利用可能な最も有効な抗うつ薬として広く認められているが、これらは多数の脳受容体、例えばコリン受容体と相互に作用するので多数の欠点を有する。最も重要なのは、ＴＣＡは過剰摂取されると安全ではなく、頻繁に急性の心毒性を示すことである。
【０００５】
抗うつ薬のもう１つの種類は、セロトニンの取り込みによりセロトニン作動性神経伝達を終了させる高親和性塩化ナトリウム依存性の神経伝達物質トランスポーターであるセロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）を遮断する、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、シタロプラム、フルボキサミンを含むいわゆるＳＳＲＩ（選択的セロトニン再取り込み阻害薬）である。これらはうつ病および不安症の治療において有効であると証明されており、通常ＴＣＡよりも耐性が高い。これらの薬物療法は、通常、低用量で開始され、治療レベルに到達するまで増大され得る。一般的な副作用は悪心である。その他の可能性のある副作用は、食欲不振、口渇、発汗、感染、便秘、あくび、振戦、眠気および性機能障害を含む。
【０００６】
さらに、モノアミノオキシダーゼ（ＭＡＯ）ＡおよびＢを阻害することによって神経伝達物質の異化反応をより広範に防止する化合物も抗うつ効果を示す。ＭＡＯは、セロトニン、ノルアドレナリン、およびドーパミンなどのアミノ基含有神経伝達物質の酸化を触媒する。
【０００７】
さらに、神経伝達のモジュレータは、精神および認知機能に多面発現効果を与える。これらの機能は、酸化ストレスの低下により神経保護効果を与える酸化防止機能を有する食品／植物成分について報告されるような効果とは明らかに異なる。
【０００８】
その上患者は、うつ病との併存症として、あるいは単独で全般性不安症状群（ＧＡＤ）を患うことが多い。ＧＡＤは、高度に蔓延している不安状態およびプライマリケアにおける慢性疾患である（患者の約１０％）（ウィッチェン（Ｗｉｔｔｃｈｅｎ）ら、２００５年、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ．１５：３５７−３７６頁）。患者は、自分の多数の身体症状をその家庭医に示す。ＧＡＤは、慢性的な緊張ならびに不安な悩みおよび緊張（＞６ヶ月）を特徴とし、これらは日常生活に支障をきたすと共に制御することができず、そして特徴的な高覚醒（ｈｙｐｅｒｖｉｇｉｌａｎｃｅ）症状群（不穏状態、筋肉の緊張、および睡眠問題を含む）を伴う。治療が行われなければ、ＧＡＤは慢性的に変動する経過をたどり、年齢と共により重症になる傾向がある。ＧＡＤ患者は亜症状性（ｓｕｂｓｙｎｄｒｏｍａｌ）うつ病を患っており、全ての不安症および抑うつ障害の直接および間接的な全体の健康経済的負担が最も高いことの一因となる。ＧＡＤ発生率が高いにもかかわらず、患者が診断される、薬物を処方される、あるいは精神医学的な紹介を受けることは少なく、患者の認識および監視を助けるための簡単な診断ツールが必要とされる。特定の診断にかかわらず、医師は、有効なＧＡＤ症状の治療を必要とする。パロキセチンなどのＳＳＲＩは、ＧＡＤの治療に有効である［ストッチ（Ｓｔｏｃｃｈｉ）ら、２００３年、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｓｙｃｈ、６３（３）：２５０−２５８頁］。また系統的レビューおよびプラセボ対照ＲＣＴ（無作為化臨床試験）によって、いくつかのＳＳＲＩ（エシタロプラム、パロキセチンおよびセルトラリン）、ＳＮＲＩ（選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害薬）ベンラファキシン、いくつかのベンゾジアゼピン（アルプラゾラムおよびジアゼパム）、三環式イミプラミン、および５−ＨＴ１Ａ部分アゴニストのブスピロンは全て、急性治療において効果的であることが示される。一般に、治療の効果は中程度であることが多く、治療期間が中断されると症状は再び表れる。そのため、ＳＳＲＩのような副作用が少なく長期間にわたって摂取することができる化合物による連続的な長期間の治療または予防は、薬物治療全体にわたって有利であろう。
【０００９】
既知の抗うつ薬の負の副作用を示さない精神疾患および／または障害の治療または予防のための化合物が必要とされている。多くの患者は、高用量の薬物に関する副作用を最小限にし、付加的な臨床的利益をもたらし得る代替療法に関心がある。重症のうつ病は長く続くと共に再発する疾患であり、通常は診断されにくい。さらに、多くの患者は軽度または中程度に重いうつ病を患っている。従って、精神疾患／障害を治療する、あるいは危険のある人々のうつ病および気分変調などの精神疾患／障害の進行を予防して、気分を安定化するために使用され得る化合物ならびに医薬品および／または食物組成物の開発への関心が高まっている。
【００１０】
不均衡な気分は神経伝達の障害、すなわち低下と関係があり、そしてこれは、ストレスへの感受性の増大ももたらすことが知られている。
【００１１】
従って、気分は、神経伝達物質の生合成、神経伝達物質の加工、神経伝達物質の貯蔵、神経伝達物質の放出、神経伝達物質の再取り込みおよび神経伝達物質受容体の結合（特に、セロトニンが神経伝達物質である）によって影響を受ける。ヒトを含む動物では、不均衡な気分は、緊張、悲しみ、不幸感／不平感、被刺激性および不快気分として、そして／あるいは行動、感情および思考過程の乱れとして現れ得る。
【００１２】
従って、気分を調和または正常化し、日常生活のストレスに対処するための感情のバランスを達成し、そして身体的および心理的な能力を維持するための化合物も必要とされている。
【００１３】
気分障害および職業性のストレスも、継続的な睡眠障害（不眠症）、睡眠開始の遅延および睡眠の質の低下、概日リズム（いわゆるバイオリズム）の乱れをもたらす。これらの状態は多くの場合慢性であり、長期にわたって持続し得る。また、長距離飛行（時差ぼけ）および交替勤務によって誘発される概日リズムの調節解除も、同様の症状および困難を引き起こし得る。そのため、睡眠障害に関連する症状を軽減および予防するため、正常な概日リズムを維持するため（動物またはヒトが使用される）、そして／あるいは認知機能および記憶の機能障害、精神的および身体的な疲労、夢幻などの概日リズムの乱れに関連する症状を軽減および予防するための食事補給による治療は、それを必要としている人の全体的なＱＯＬおよび役に立つ生命エネルギーを改善することが保証される。
【００１４】
［発明の説明］
意外にも、以下に定義される一般式Ｉの化合物は、有効なセロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬、ならびにモノアミノオキシダーゼＡおよびＢの阻害薬であることが分かった。従って、これらは、現在市販されているＳＳＲＩ（選択的セロトニン再取り込み阻害薬）、ＳＮＲＩ（選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬）および三環式アミン）のような抗うつ薬と同様の特性を有する。
【００１５】
本発明は、特に、精神的な幸福のため、気分変動の危険を低減するのに役立つため、積極的な気分の維持に役立つため、認知的な健康を支援するため、睡眠パターン（睡眠構造とも呼ばれる）を正常化し、睡眠開始までの時間を短くするため、一般には、良好な睡眠の質を促進および維持するのに役立つための、気分のバランシング剤およびストレス緩和剤としての一般式Ｉの化合物の使用と、これらを含有する（食物）組成物および強化食品／飼料／飲料と、その使用とに関する。これらの化合物（特に、リグスチリド、３ｎ−ブチルフタリド、センキュノリドＡ、Ｂ、Ｃ、クニジリド）は、好ましくは、ヒトの概日リズム（バイオリズム）を正常化および維持するため、ヒトの概日リズム（バイオリズム）の乱れに関連する症状を軽減および／または予防するために使用される。
【００１６】
さらに、本発明の化合物は、大量生産の家畜飼育および／または屠殺場への輸送中の家畜動物のストレスの防止と、屠殺場への輸送中の家畜動物の食肉品質の低下の防止と、家禽の間での羽根つつきおよび共食いの防止と、ペットのストレスの低下とを含む獣医学的な使用も有する。
【００１７】
本発明によると、この要求は、一般式Ｉ
【化１】
の既知の化合物によって満たされ、式中、
Ｒ１は水素またはヒドロキシであり、ただし
Ｒ１がヒドロキシであればＲ２はブチルまたはブチリルであり、Ｒ１が水素であればＲ２はブチルであり、あるいは
Ｒ１およびＲ２一緒になって、ヒドロキシ、メチル、または３−（α，β−ジメチルアクリロイルオキシ）によって場合により置換された１−プロピリデンまたは１−ブチリデンであることを条件とし、
点線は場合により結合であり、
Ｘは、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５：
【化２】
からなる群から選択される、場合により置換された脂肪族Ｃ４残基であり、ここで、
式（Ｉ）の点線がなければＸはＸ２、Ｘ３またはＸ５であり、
上記式（Ｉ）において点線が結合を表す場合にはＸはＸ１、Ｘ４またはＸ５であり、
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、水素またはヒドロキシであり、そして
Ｒ５は、ヒドロキシまたはブチリルである。
【００１８】
従って、上記式（Ｉ）の化合物において、Ｘ１は、１つ（Ｒ３およびＲ４の一方がヒドロキシである場合）または２つのヒドロキシ基（Ｒ３およびＲ４がいずれもヒドロキシの場合）によって置換されてもよい。
【００１９】
上記の一般式Ｉの化合物はセロトニン再取り込み阻害薬の役割を果たし、従って、セロトニンが神経伝達のために利用可能である時間を延長する。これによって、気分の均衡化およびストレスの緩和効果がもたらされる。
【００２０】
本発明のために使用される化合物は、フタリド誘導体（ＩＵＰＡＣルールＣ−４７３に従う２−ヒドロキシメチル安息香酸の置換ラクトンを指す）の群から選択される。この種類の化合物は、１（３Ｈ）−イソベンゾフラノンＣ８Ｈ６Ｏ２に基づく。
【００２１】
本発明の目的のために使用される好ましい化合物は、（Ｅ）−センキュノリドＥ、センキュノリドＣ、センキュノリドＢ、３−ブチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３，６，７−トリヒドロキシ−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン、３−ブチル−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン、３−ブチルフタリド、３−ブチリデンフタリド、３−プロピリデンフタリド、チュアンキシノール（ｃｈｕａｎｇｘｉｎｏｌ）、リグスチリジオール、センキュノリドＦ、３−ヒドロキシ−センキュノリドＡ、アンゲロイルセンキュノリドＦ、センキュノリドＭ、３−ヒドロキシ−８−オキソ−センキュノリドＡ、リグスチリド、６，７−ジヒドロ−（６Ｓ，７Ｒ）−ジヒドロキシリグスチリド、３ａ，４−ジヒドロ−３−（３−メチルブチリデン）−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン、セダノリドおよびクニジリド、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される。好ましい実施形態は、表１に記載されている。
【００２２】
【表１】
【００２３】
最も好ましく使用される化合物は、リグスチリド、３−ブチルフタリド、３−ブチリデンフタリド、３−プロピリデンフタリド、セダノリド、センキュノリドＡ、センキュノリドＢおよびセンキュノリドＣ、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される。
【００２４】
従って、１つの態様では、本発明は、一般式Ｉの化合物（ＸおよびＲ１〜Ｒ５の定義は上記のとおりである）に関し、好ましくは、（Ｅ）−センキュノリドＥ、センキュノリドＣ、センキュノリドＢ、３−ブチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３，６，７−トリヒドロキシ−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン、３−ブチル−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン、３−ブチルフタリド、３−ブチリデンフタリド、３−プロピリデンフタリド、チュアンキシノール、リグスチリジオール、センキュノリドＦ、３−ヒドロキシ−センキュノリドＡ、アンゲロイルセンキュノリドＦ、センキュノリドＭ、３−ヒドロキシ−８−オキソ−センキュノリドＡ、リグスチリド、６，７−ジヒドロ−（６Ｓ，７Ｒ）−ジヒドロキシリグスチリド、３ａ，４−ジヒドロ−３−（３−メチルブチリデン）−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン、セダノリド、およびクニジリド、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される化合物に関する。
【００２５】
より好ましくは、化合物は、神経伝達の障害または低下に関係する障害の治療において使用するため、あるいは神経伝達障害に関係する障害の治療に有用な組成物の製造において使用するために、リグスチリド、３−ブチルフタリド、３−ブチリデンフタリド、３−プロピリデンンフタリド、セダノリド、センキュノリドＡ、センキュノリドＢおよびセンキュノリドＣ、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される。
【００２６】
従って、１つの態様では、本発明は、ヒトを含む動物における気分のバランシング剤および／またはストレス緩和剤としての、上記で定義される一般式Ｉの化合物の使用、好ましくは表１に記載される化合物の使用、より好ましくはリグスチリド、３−ブチルフタリド、３−ブチリデンフタリド、３−プロピリデンフタリド、セダノリド、センキュノリドＡ、センキュノリドＢおよびセンキュノリドＣ、ならびにこれらの混合物の使用に関する。
【００２７】
動物は、特に、ヒト、ペットまたはコンパニオン動物（好ましくは、ネコおよびイヌ）、家畜動物（好ましくは、家禽、ウシ、ヒツジ、ヤギおよびブタ）、ならびにミンク、キツネおよび野ウサギなどの毛皮産業用の動物、そしてサケおよびマスのような魚やエビのような甲殻類などの水産養殖のために使用される動物である。
【００２８】
本発明の１つの好ましい実施形態では、本発明の化合物は、大量生産の家畜飼育において、屠殺場への輸送中にペットおよび家畜動物のストレスを防止するため、そして／あるいは屠殺場への輸送中に前記家畜動物のミルクまたは卵の生産の低下、および食肉品質の低下を防止するために使用される。
【００２９】
本発明のもう１つの好ましい実施形態では、本発明の化合物は、家禽の間での羽根つつきおよび共食いを防止するため、そして／あるいは一般にそれに伴われる食肉品質および産卵の低下を防止するために使用される。
【００３０】
本発明のさらに好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ヒトの概日リズムを維持するため、ヒトの概日リズムの乱れに関連する症状を軽減および／または予防するために使用される。従って、気分が安定化され、そして日常生活のストレスに対処するため、ならびに身体的および心理的な能力を維持するための感情のバランスが達成される。さらに、認知機能および記憶の機能障害、ならびに精神的および身体的な疲労などの概日リズムの乱れに関連する症状が軽減および／または予防されるので、ＱＯＬ全体が改善され、このような化合物が投与される人々は、生命エネルギーの維持から利益を享受する。また、長距離飛行（時差ぼけ）および交替勤務によって誘発される概日リズムの調節解除ならびにそれに関連する症状も軽減および／または予防される。
【００３１】
従って、緊張、悲しみ、不幸感／不平感および被刺激性、不快気分として、そして／あるいは行動、感情および思考過程の乱れとして現れ得る不均衡な気分は、上記で定義した一般式Ｉの化合物を、ヒトを含む動物に投与することによって予防される。
【００３２】
もう１つの態様では、本発明は、神経伝達の障害または低下に関係する障害を治療するため、あるいは神経伝達障害に関係する障害を治療するための組成物を製造するため、特に抗うつ薬、強迫的行動の低減剤、弛緩薬、睡眠改善剤および／または不眠軽減剤を製造するため、そして気分のバランシング剤として、気分／活力改善剤として、ストレス緩和剤として、状態改善剤として、ならびに／または緊張、悲しみ、不幸感／不平感、被刺激性および不快気分の低減剤として使用するための、上記で定義した一般式Ｉの化合物の使用に関する。
【００３３】
さらにもう１つの態様では、本発明は、神経伝達障害に関係する障害の治療において使用するための組成物、特に少なくとも１種の上記で定義される一般式Ｉの化合物を含有する食物組成物、ならびに少なくとも１種の上記で定義される一般式Ｉの化合物および従来の医薬品キャリアを含有する医薬品組成物に関する。
【００３４】
さらに、本発明は、ヒトを含む動物の神経伝達障害に関係する障害を治療するための方法に関し、前記方法は、（ａ）式Ｉの化合物を含む組成物を調製することと、（ｂ）前記組成物の有効量を、それを必要としているヒトを含む動物に投与することとを含む。
【００３５】
さらに、本発明は、ヒトを含む動物において、気分のバランスをとるおよび／またはストレスを緩和する方法に関し、前記方法は、上記で定義される一般式Ｉの化合物の有効量を、それを必要としているヒトを含む動物に投与することを含む。
【００３６】
本発明との関連における動物はヒトを含み、哺乳類、魚および鳥を包含する。好ましい「動物」は、ヒト、ペットまたはコンパニオン動物、家畜動物、毛皮産業用および水産養殖の動物である。より好ましい「動物」は、ヒト、ペットおよび家畜動物である。
【００３７】
ペット動物の例は、イヌ、ネコ、鳥、観賞魚、モルモット、（ジャック）ウサギ、野ウサギおよびケナガイタチである。
【００３８】
家畜動物の例は、魚（例えば、サケおよびマスなど）、水産養殖動物（例えば、エビなど）、ブタ、ウマ、反芻動物（ウシ、ヒツジおよびヤギ）、ならびに家禽（例えば、ガチョウ、ニワトリ、ブロイラー、産卵鶏、ウズラ、アヒル、シチメンチョウなど）である。
【００３９】
毛皮産業用の動物の例は、ミンク、キツネおよび野ウサギである。
【００４０】
本発明の好ましい実施形態では、上記で定義される一般式Ｉの化合物は、大量生産の家畜飼育において、屠殺場への輸送中に家畜動物のストレスを防止するため、そして／あるいは屠殺場への輸送中に前記家畜動物の食肉品質の低下を防止するために投与される。前記家畜動物は、特に、家禽（例えば、ガチョウ、ブロイラー、産卵鶏、ウズラ、アヒル、ニワトリ、シチメンチョウなど）、ウシ、ヒツジ、ヤギおよびブタである。
【００４１】
本発明のもう１つの好ましい実施形態では、上記で定義される一般式Ｉの化合物は、飼い主の別離、変化または喪失、休暇のための別離、およびいわゆる「アニマルホテル」における飼育、動物保護施設における飼育などのストレスの多い状態、ならびに密集した飼育および繁殖状態において、ストレス、緊張ならびに攻撃性および強迫行動を低減するためにペット動物に投与される。
【００４２】
本発明のもう１つの好ましい実施形態では、上記で定義される一般式Ｉの化合物は、例えば、食肉品質および産卵の低下をもたらす羽根つつきおよび共食いを防止するために、家禽（例えば、ガチョウ、ブロイラー、産卵鶏、ウズラ、アヒル、ニワトリ、シチメンチョウなど）に投与される。
【００４３】
本発明のさらに好ましい実施形態では、定義されるような一般式Ｉの化合物は、ヒトの概日リズムを維持するため、ヒトの概日リズムの乱れに関連する症状を軽減および／または予防するためにヒトに投与される。
【００４４】
また、「一般式Ｉの化合物」という用語は、植物材料または抽出物の全重量を基準として、好ましくは少なくとも５０重量％の量、より好ましくは７０〜９０重量％の量、最も好ましくは少なくとも９０重量％の量の一般式Ｉによってカバーされるような化合物を含有する植物の任意の材料または抽出物も包含する。本発明との関連で使用される「植物の材料」および「植物材料」という用語は、植物の任意の部分を意味する。
【００４５】
上記で定義され、本発明に従って使用される式Ｉに従う化合物は、アンジェリカ・グラウカ（Ａｎｇｅｌｉｃａ ｇｌａｕｃａ）、アンジェリカ・アクチロバ（Ａｎｇｅｌｉｃａ ａｃｕｔｉｌｏｂａ）、アンジェリカ・シネンシス（Ａｎｇｅｌｉｃａ ｓｉｎｅｎｓｉｓ）、アンジェリカエ・ダヒュリカエ（Ａｎｇｅｌｉｃａｅ ｄａｈｕｒｉｃａｅ）、アピウム・グラベオレンス（Ａｐｉｕｍ ｇｒａｖｅｏｌｅｎｓ）、リグスチクム・アクチロブム（Ｌｉｇｕｓｔｉｃｕｍ ａｃｕｔｉｌｏｂｕｍ）、リグスチクム・オフィシナレ（Ｌｉｇｕｓｔｉｃｕｍ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ）、リグスチクム・シネンセ（Ｌｉｇｕｓｔｉｃｕｍ ｓｉｎｅｎｓｅ）、リグスチクム・ワリチー（Ｌｉｇｕｓｔｉｃｕｍ ｗａｌｌｉｃｈｉｉ）、リグスチクム・チュアンション（Ｌｉｇｕｓｔｉｃｕｍ ｃｈｕａｎｘｉｏｎｇ）、クニジウム・オフィシナレ（Ｃｎｉｄｉｕｍ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ）、リゾーマ・チュアンクション（Ｒｈｉｚｏｍａ ｃｈｕａｎｘｉｏｎｇ）、プレウロスペルマム・ホオケリ（Ｐｌｅｕｒｏｓｐｅｒｍｕｍ ｈｏｏｋｅｒｉ）、トラチスペルマム・ロクスブルギアヌム（Ｔｒａｃｈｙｓｐｅｒｍｕｍ ｒｏｘｂｕｒｇｈｉａｎｕｍ）、メウム・アサマンチクム（Ｍｅｕｍ ａｔｈａｍａｎｔｉｃｕｍ）、ロマチウム・トレイ（Ｌｏｍａｔｉｕｍ ｔｏｒｒｅｙｉ）、スクテラリア・バイカレンシス（Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｉｃａｌｅｎｓｉｓ）、オポパナックス・チロニウム（Ｏｐｏｐａｎａｘ ｃｈｉｒｏｎｉｕｍ）、セノロフィウム・デヌダタム（Ｃｅｎｏｌｏｐｈｉｕｍ ｄｅｎｕｄａｔｕｍ）、コリアンドラム・サチブウム（Ｃｏｒｉａｎｄｒｕｍ ｓａｔｉｖｕｕｍ）、およびシラウム・シラウス（Ｓｉｌａｕｍ ｓｉｌａｕｓ）などの種々の植物から、当該技術分野において既知の方法［例えば、ベック（Ｂｅｃｋ）Ｊ．ら、１９９５年、Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ５８（７）：１０４７−１０５５頁を参照］によって単離することができる。そのため、特に、植物材料または抽出物の全重量を基準として少なくとも５０重量％の量、好ましくは７０〜９０重量％の量、より好ましくは少なくとも９０重量％の量の、これらの植物の任意の材料、抽出物またはオレオレジン、もしくは式Ｉによりカバーされる特定の化合物を含有する任意の他の植物材料または抽出物も、「式Ｉの化合物」という表現によって包含される。本明細書において使用される化合物は、合成的な起源であってもよい。従って、「式Ｉの化合物」は、「天然の」（単離された）および「合成の」（製造された）式Ｉの化合物の両方を意味する。この場合、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）−異性体の両方が含まれる。
【００４６】
３−ｎ−ブチルフタリド、センキュノリドＡ、ＢおよびＣならびにセダノリドは、アピウム・グラベオレンス（Ａｐｉｕｍ ｇｒａｖｅｏｌｅｎｓ）種子抽出物の蒸留および分画によって、あるいは超臨界流体ＣＯ２抽出、そして所望される場合にはその後の蒸留によって得ることができる。超臨界流体抽出／蒸留は、リグスチクムを抽出するための好ましい方法である。
【００４７】
式Ｉの純粋な化合物のほかに、特に好ましいのは、植物材料／抽出物の全重量を基準として少なくとも５０重量％、より好ましくは７０〜９０重量％、最も好ましくは少なくとも９０重量％のこれらの化合物を含有する植物材料および植物抽出物である。植物全体またはその一部、例えば葉、根または種子の抽出物は市販されており、あるいは、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ｎ−ヘキサン、塩化メチレンのような溶媒、あるいは好ましくは二酸化炭素（純粋またはアルコールなどの他の溶媒との混合物）または酸化二窒素のような超臨界流体を用いて、当該技術分野においてよく知られている方法に従って得ることもできる。抽出物から、好ましくは減圧下における蒸留および分画によって、単一の化合物またはほぼ純粋な混合物を得ることができる。あるいは、式Ｉの純粋な化合物は、当該技術分野においてよく知られた方法によって合成され、所望の量で混ぜ合わせることもできる。
【００４８】
本発明の好ましい実施形態では、一般式Ｉの化合物は、リグスチクム留出物の形態で、あるいは１つの成分としてリグスチクム留出物との混合物として投与され、以下の５つのフタリド：
３−ｎ−ブチルフタリド、
３−ｎ−ブチリデンフタリド、
センキュノリドＡ、
セダノリド、および
Ｚ−リグスチリド
が含有される。好ましくは、この留出物／混合物は、これらの５つのフタリドを合わせて、留出物／混合物の全重量を基準として少なくとも４０重量％、好ましくは少なくとも５５％、より好ましくは少なくとも６５％、最も好ましくは少なくとも８５重量％で含有する。留出物／混合物において、
好ましくは、Ｚ−リグスチリドの量は、
少なくとも３０〜６０重量％の範囲の量であり、
より好ましくは少なくとも４０重量％、
さらにより好ましくは少なくとも５０重量％であり、
好ましくは、センキュノリドＡの量は、
１０〜４０重量％の範囲の量であり、
好ましくは少なくとも１０重量％、
より好ましくは少なくとも２０重量％、
さらにより好ましくは少なくとも３０重量％であり、
好ましくは、セダノリドの量は、
約０．１〜８重量％の範囲であり、
好ましくは少なくとも０．５％重量％
より好ましくは少なくとも１．０重量％、
さらにより好ましくは少なくとも３重量％であり、そして
好ましくは、３−ｎ−ブチルフタリドの量は、
約０．１少なくとも５重量％の範囲であり、
好ましくは少なくとも０．５重量％、
より好ましくは少なくとも２％重量％、
さらにより好ましくは少なくとも３重量％であり、
全ての量は、留出物／混合物の全重量を基準とする。
【００４９】
本発明に従う食物組成物は、さらに、保護親水コロイド、バインダー、フィルム形成剤、カプセル化剤／材料、壁／殻材料、マトリックス化合物、コーティング、乳化剤、界面活性剤、可溶化剤（油、脂肪、ワックス、レシチンなど）、吸着剤、キャリア、充填剤、共化合物（ｃｏ−ｃｏｍｐｏｕｎｄ）、分散剤、湿潤剤、加工助剤（溶媒）、流動化剤、風味マスキング剤、増量剤、ゼリー化剤（ｊｅｌｌｙｆｙｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、ゲル形成剤、酸化防止剤および抗菌剤を含有し得る。
【００５０】
「食物組成物」という用語は、（強化）食品／飼料および飲料などの任意の種類の栄養を含み、臨床的な栄養や栄養補助食品も含まれる。
【００５１】
薬学的に許容可能なキャリアおよび少なくとも１種の一般式Ｉの化合物（Ｘ、Ｒ１〜Ｒ５の定義および好ましいものは上記のとおりである）に加えて、本発明に従う医薬品組成物は、さらに、従来の医薬品添加剤およびアジュバント、賦形剤または希釈剤を含有してもよく、水、任意の起源のゼラチン、植物ガム、リグニンスルホン酸塩、タルク、糖、デンプン、アラビアガム、植物油、ポリアルキレングリコール、香味料、防腐剤、安定剤、乳化剤、緩衝液、潤滑剤、着色剤、湿潤剤、充填剤などが含まれるが、これらに限定されない。キャリア材料は、経口／非経口／注射による投与に適した有機または無機の不活性キャリア材料であり得る。
【００５２】
本発明に従う食物および医薬品組成物は、ヒトの体を含む動物の体への投与に適した任意の生薬形態（ｇａｌｅｎｉｃ ｆｏｒｍ）、特に経口投与のための従来の任意の形態、例えば、食品または飼料（のための添加剤／サプリメント）、食品または飼料プレミックス、強化食品または飼料、錠剤、丸薬、顆粒剤、糖衣錠、カプセル、ならびに粉末および錠剤などの発泡製剤などの固体形態、あるいは、例えば、飲料、ペーストおよび油性懸濁液のような溶液、エマルジョンまたは懸濁液などの液体形態でよい。ペーストは、ハードまたはソフトシェルカプセルに充填されてもよい。他の適用形態の例は、経皮、非経口または注射による投与のための形態である。食物および医薬品組成物は、制御（遅延）放出製剤の形態でもよい。
【００５３】
食品の例は、ヨーグルトなどの乳製品である。
【００５４】
強化食品の例は、シリアルバー、ケーキおよびクッキーなどのベーカリー品である。
【００５５】
飲料は、ノンアルコールおよびアルコール飲料ならびに飲料水および流動食に添加される液体調製物を包含する。ノンアルコール飲料は、例えば、清涼飲料、スポーツドリンク、果実ジュース、レモネード、ニアウォーター飲料（すなわち、低カロリー含量のウォーターベースの飲料）、茶およびミルクベースの飲料である。流動食は、例えば、スープおよび乳製品（例えば、ムースリ飲料）である。
【００５６】
一般式Ｉの化合物（Ｘ、Ｒ１およびＲ２の定義ならびに選択は上記のとおりである）は、神経伝達の障害または低下に関係する障害の治療のための薬剤を製造するために使用することができる。
【００５７】
本発明との関連において「治療」は、同時治療（ｃｏ−ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）および予防も包含する。「予防」は、最初の発生の予防（一次予防）または再発の予防（二次予防）であり得る。
【００５８】
従って、本発明は、ヒトを含む動物の神経伝達障害に関係する障害を予防するための方法にも関し、前記方法は、有効量の一般式Ｉの化合物（Ｘ、Ｒ１およびＲ２の定義ならびに選択は上記のとおりである）を、それを必要としているヒトを含む動物に投与することを含む。これに関して、有効量の一般式Ｉの化合物（Ｘ、Ｒ１およびＲ２の定義ならびに選択は上記のとおりである）は、特に、精神的な幸福を維持するため、認知機能のバランスを維持するため、気分変動の危険を低減するのに役立つため、積極的な気分の維持に役立つため、そして認知的な健康を支援するため、睡眠パターン（睡眠構造とも呼ばれる）を正常化し、睡眠開始までの時間を短くするため、一般には、良好な睡眠の質を促進および維持するのに役立ち、人の概日リズム（バイオリズム）を正常化する（人のバイオリズムをその人の平常の健康なものに戻すことを意味する）ために使用することができる。
【００５９】
本発明との関連において、「障害」という用語は疾患も包含する。
【００６０】
神経伝達障害に関係する障害を治療するための医薬品および食物組成物は、抗うつ薬、気分／活力改善剤、ストレス緩和剤、状態改善剤、不安低減剤および強迫的行動低減剤、弛緩薬、睡眠改善剤および／または不眠軽減剤、概日リズム（バイオリズム）の正常化剤としてのその使用を包含する。これらは全て、特に中枢神経系において、生理学的な神経伝達を改善、強化および支援することができ、そのため精神的な機能不全を軽減することができる。
【００６１】
抗うつ薬は、精神的、行動的および感情的／情緒的、神経性、神経変性の摂食およびストレス関連の障害、例えば、単極性うつ病、双極性うつ病、急性うつ病、慢性うつ病、亜慢性うつ病、気分変調、産後うつ病、月経前の不快気分／症候群（ＰＭＳ）、更年期抑うつ症状、攻撃性、注意欠陥障害（ＡＤＳ）、社会不安障害、季節性感情障害、全般性不安障害（ＧＡＤ）などの不安（障害）、線維筋痛症候群、慢性疲労、睡眠障害（不眠症）、外傷後ストレス障害、パニック障害、強迫性障害、不穏下肢症候群、神経質、片頭痛／原発性頭痛および一般的な痛み、嘔吐、過食症、神経性食欲不振、大食症、胃腸障害、燃え尽き症候群、被刺激性、ならびに疲労などを治療するための薬剤である。
【００６２】
抗うつ薬は、神経認知的な機能障害の一次および二次予防および／または治療（のための組成物の製造）のために使用することもできる。さらに、これらは、心血管疾患、脳卒中、癌、アルツハイマー病、パーキンソン病などの慢性疾患における併存症として発生する神経伝達の妨害に関連する抑うつ症状または他の症状の治療においても有効である。
【００６３】
一般式Ｉの化合物（Ｘ、Ｒ１およびＲ２の定義ならびに選択は上記のとおりである）、ならびにこれらを（本質的に）含有する植物材料および植物抽出物（の混合物）（特に、植物材料または抽出物の全重量を基準として少なくとも３０重量％の量、好ましくは少なくとも５０重量％の量、より好ましくは７０〜９０重量％の量、最も好ましくは少なくとも９０重量％の量）、そしてこれらを含有する食物／医薬品組成物は、従って、ヒトを含む動物の治療に適する。
【００６４】
特に、コンパニオン（ペット）動物および家畜（ファーム）動物は、神経伝達の強化または改善が必要な状態であり得る。例えば、捕獲または輸送の後、あるいは収容により、動物が類似の障害を起こし、苦しむまたは攻撃的になる、あるいは常同的な行動または不安および強迫的行動を表す場合には、このような状態が発生する。
【００６５】
従って、一般式Ｉの化合物（Ｘ、Ｒ１およびＲ２の定義ならびに選択は上記のとおりである）は、一般に、ヒトを含む動物のため、好ましくはヒト、コンパニオン（ペット）動物および家畜動物のための抗うつ薬として使用することができる。
【００６６】
本発明のさらなる実施形態では、一般式Ｉの化合物（Ｘ、Ｒ１およびＲ２の定義ならびに選択は上記のとおりである）は、一般に気分の改善剤としての用途、ならびにこのような用途のための組成物（植物材料／抽出物、食物／医薬品組成物）を製造するための用途がある。「気分の改善剤」または「感情的な健康の促進薬」または「活力改善剤」は、それで治療された人の気分が高められること、自尊心が上昇されること、そして／あるいは否定的な思考および／または否定的な緊張が低下されることを意味する。また、感情のバランスがとれること、そして／あるいは総体的、特に精神的な幸福および活力が改善または維持されること、ならびに気分変動の危険が低減される（のに役立つ）こと、そして積極的な気分が維持される（のに役立つ）ことも意味する。
【００６７】
一般式Ｉの化合物（Ｘ、Ｒ１およびＲ２の定義ならびに選択は上記のとおりである）は、一般に、ヒトを含む動物、好ましくはヒト、ペット動物および家畜動物のための不安低減剤および／または強迫的行動低減剤として使用することもできる。
【００６８】
不安低減剤は、慢性的な緊張ならびに不安な悩みおよび緊張が軽減および緩和されることを意味する。不穏状態、筋肉の緊張、および睡眠問題を含む高覚醒症状群が緩和される。社会恐怖および他の恐怖が解決される。一般に、社会環境はあまり威嚇的でなく経験される。人は感情的にリラックスし、快適さを経験し、そして他の人々との親交および交際を楽しむ。
【００６９】
「弛緩薬」または「睡眠改善剤」または「不眠軽減剤」は、睡眠開始を改善（睡眠に入るまでの時間、睡眠までの遅延時間を短くする）し、人が容易に睡眠に入り、睡眠パターンを正常化し、あるいは朝まで邪魔されない睡眠を維持する助けとなることを意味する。また、時差ぼけまたは交替勤務による概日リズム関連の睡眠の乱れを正すこと、そして不眠に関連する症状、すなわち認知機能および記憶の機能障害、精神的および身体的な疲労、夢幻を予防および除去し、全体的なＱＯＬおよび生命エネルギーを改善することも意味する。
【００７０】
さらに、一般式Ｉの化合物（Ｘ、Ｒ１およびＲ２の定義ならびに選択は上記のとおりである）およびこれらを有効量で含む組成物は、ストレス関連の症状の治療、予防および軽減のため、働き過ぎ、極度の疲労および／または燃え尽きに関連する症状の治療、予防および軽減のため、ストレスおよび／または好意に対する抵抗または耐性を増大させ、健常者のリラクセーションを容易にするために有用であり、すなわち、このような組成物は「ストレス緩和剤」としての効果を有する。
【００７１】
さらに、一般式Ｉの化合物（Ｘ、Ｒ１およびＲ２の定義ならびに選択は上記のとおりである）およびこれらを有効量で含む組成物は、ヒトおよび動物における不安症および強迫的行動の治療、予防および軽減のために有用である。
【００７２】
本発明のさらなる実施形態は、「状態改善剤」としての、すなわち、被刺激性および疲労を低減する、身体的および精神的な疲労を低減または予防または軽減する、ならびに一般論として病人または健常者においてエネルギーを増大させる、特に脳エネルギーの産生を増大させる手段としての、一般式Ｉの化合物（Ｘ、Ｒ１およびＲ２の定義ならびに選択は上記のとおりである）の使用と、これらを含有する組成物（植物材料／抽出物、食物／医薬品組成物）の使用とに関する。さらに、一般的な認知改善のため、特に、注意および集中、記憶および思い出す能力、学習能力、言語処理、問題解決、ならびに知的機能の維持または改善のため、短期記憶の改善のため、精神的な機敏さおよび鋭さ、集中力を増大させるため、精神的な警戒を高めるため、精神的な疲労を低減するため、認知的な健康を支援するため、認知機能のバランスを維持するため、空腹および満腹の調節のため、そして運動活性の調節のためである。
【００７３】
本発明は、薬剤として使用するため、特に、神経伝達障害に関係する障害を治療するための、一般式Ｉの化合物（Ｘ、Ｒ１およびＲ２の定義ならびに選択は上記のとおりである）およびその組成物（すなわち、これらを（本質的に）含有する植物抽出物（の混合物）、これらを含有する食品／医薬品組成物）に関するだけでなく、既に言及したように、このような障害自体を治療するための方法にも関する。
【００７４】
このような方法の特に好ましい実施形態では、その障害が収容、捕獲または輸送に関連し、不安症または強迫的行動の形で現れ得るペット動物または家畜動物が治療される。
【００７５】
ヒトについては、本発明の目的のための一般式Ｉの化合物（Ｘ、Ｒ１およびＲ２の定義ならびに選択は上記のとおりである）の適切な１日の投与量は、１日あたり、体重１ｋｇにつき０．００１ｍｇ〜体重１ｋｇにつき約２０ｍｇの範囲内であり得る。さらに好ましいのは、体重１ｋｇにつき約０．０１〜約１０ｍｇの１日の投与量であり、そして特に好ましいのは、体重１ｋｇにつき約０．０５〜５．０ｍｇの１日の投与量である。このような一般式Ｉの化合物を含有する植物材料または植物抽出物の量は、それに応じて計算することができる。
【００７６】
ヒトのための固体剤形調製物では、一般式Ｉの化合物（Ｘ、Ｒ１およびＲ２の定義ならびに選択は上記のとおりである）は、剤形あたり約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５００ｍｇの量で適切に存在する。
【００７７】
食物組成物、特にヒトのための食品および飲料では、一般式Ｉの化合物（Ｘ、Ｒ１およびＲ２の定義ならびに選択は上記のとおりである）は、食品または飲料の全重量を基準として、約０．０００１（１ｍｇ／ｋｇ）〜約５重量％（５０ｇ／ｋｇ）、好ましくは約０．００１％（１０ｍｇ／ｋｇ）〜約１重量％（１０ｇ／ｋｇ）、より好ましくは約０．０１（１００ｍｇ／ｋｇ）〜約０．５重量％（５ｇ／ｋｇ）の量で適切に存在する。
【００７８】
本発明の好ましい実施形態の食品および飲料において、Ｘ、Ｒ１およびＲ２の定義を有する一般式Ｉの化合物の量は１回分あたり１０〜３０ｍｇ、すなわち食品または飲料１ｋｇにつき１２０ｍｇである。
【００７９】
ヒトを除く動物については、本発明の目的のための一般式Ｉの化合物（Ｘ、Ｒ１およびＲ２の定義ならびに選択は上記のとおりである）の適切な１日の投与量は、１日あたり、体重１ｋｇにつき０．００１ｍｇ〜体重１ｋｇにつき約１０００ｍｇの範囲内であり得る。さらに好ましいのは、体重１ｋｇにつき約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇの１日の投与量であり、そして特に好ましいのは、体重１ｋｇにつき約１ｍｇ〜１００ｍｇの１日の投与量である。
【００８０】
コンパニオン（ペット）動物については、ヒトの場合と同じ１日の投与量が適切である。
【００８１】
本発明は、以下の実施例によってさらに説明される。
【００８２】
［実施例］
以下に記載される実験において使用される３−ｎ−ブチルフタリドは、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（ＰＯ Ｂｏｘ ４３７９２０、Ｓａｎ Ｙｓｉｄｒｏ、ＣＡ ９２１７３）から入手した。センキュノリドおよびクニジリドは、ＡｎａｌｙｔｉＣｏｎ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＧｍｂＨ（Ｈｅｒｍａｎｎｓｗｅｒｄｅｒ Ｈａｕｓ １７、１４４７３ ポツダム、独国）から入手し、リグスチリドは、ＤＳＭ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｌｔｄ．（Ｋａｉｓｅｒａｕｇｓｔ、スイス国）の化学者によって合成した。全ての化合物は９５％よりも高い純度であった。
【００８３】
［実施例１：式Ｉの化合物によるセロトニン取り込みの阻害および標識シタロプラムの置換］
ヒトセロトニン再取り込みトランスポーター（ｈＳＥＲＴ）を安定して発現するＨＥＫ−２９３細胞を、米国ヴァンダービルト大学のＲ．ブレイクリー（Ｂｌａｋｅｌｙ）から入手した。１０％ウシ胎仔血清、ペニシリン、ストレプトマイシン、Ｌ−グルタミンおよび抗生物質Ｇ４１８を含有するダルベッコ変性イーグル培地（Ｂｉｏｃｏｎｃｅｐｔ（Ａｌｌｓｃｈｗｉｌ、スイス国）から購入）で細胞を日常的に成長させ、トリプシン処理により継代させた。アッセイの１日前に、細胞を上記の培地に播種した。アッセイの直前に、３５μＭのパージリン、２．２ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのアスコルビン酸および５ｍＭのＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸を補充したクレブス・リンゲル重炭酸緩衝液（「Ｈｅｐｅｓ」と呼ばれる緩衝液）（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｌｔｄ．から購入）によって培地を取り替えた。放射標識（３Ｈ）セロトニン（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、スラウ、英国）を２０ｎＭの濃度まで添加し、室温で３０分間インキュベーションすることによって、細胞へのセロトニンの取り込みを決定した。上記緩衝液で３回穏やかに洗浄することによって取り込まれない標識を除去した後、液体シンチレーション測定により取り込まれたセロトニンを定量した。
【００８４】
（３Ｈ）セロトニン／シタロプラムの添加前１０分間および添加中に０．０３〜１００μＭの間の濃度範囲でアッセイに包含させることによって、セロトニン取り込みに対する式Ｉの化合物の効果を決定した。トランスポーターによるセロトニン取り込みは、リグスチリド、３−ブチルフタリド、センキュノリドＡ、センキュノリドＣ、センキュノリドＢ、およびクニジリドによってそれぞれ用量依存的に阻害され、ＩＣ５０値は表２に示されるとおりであった。
【００８５】
【表２】
【００８６】
実験を２回またはそれ以上（ｎ）実行したので、平均値＋／−平均の標準誤差（ｓ．ｅ．ｍ．）が示される。
【００８７】
［実施例２：式Ｉの化合物によるモノアミノオキシダーゼの阻害］
モノアミンオキシダーゼＡ（ＭＡＯ−Ａ）およびＢ（ＭＡＯ−Ｂ）酵素のための基質として、それぞれ有機アミンのｐ−チラミンまたはベンジルアミンを用いた。この反応により生じるＨ２Ｏ２を、西洋わさびペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）により触媒されるバニリン酸との反応で定量した。
【００８８】
反応は、ポリスチレンマイクロタイタープレートにおいて実行した。０．２Ｍのリン酸カリウム緩衝液ｐＨ７．６中で、ＭＡＯ酵素（最終濃度２Ｕ／ｍｌ）と、必要に応じてｐ−チラミン（Ｓｉｇｍａ、最終濃度０．５ｍＭ）またはベンジルアミン（Ｓｉｇｍａ、最終濃度０．５ｍＭ）のいずれか、ならびに発色溶液（バニリン酸（Ｆｌｕｋａ）、４−アミノアンチピリン（Ｆｌｕｋａ）および西洋わさびペルオキシダーゼ（Ｓｉｇｍａ）を含有し、最終濃度はそれぞれ０．２５ｍＭ、０．１２５ｍＭおよび１Ｕ／ｍｌである）とを混合した。マイクロタイタープレート吸光度リーダーｅｇ Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ Ｍ５（Ｍｏｌｃｅｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）において反応を追跡した。４９５ｎｍにおける吸光度の示度を１５秒毎に４０分間読み取り、ＳＯＦＴｍａｘＰｒｏ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて線形回帰によって初期反応速度を計算した。
【００８９】
基質によるインキュベーション前の１０分間およびインキュベーション中に０．０３〜１００μＭの間の濃度範囲でアッセイに包含させることによって、モノアミンオキシダーゼ酵素に対するリグスチリド、３−ブチルフタリド、センキュノリドＣおよびクニジリドの効果を決定した。反応のＨＲＰで触媒される部分に対する化合物の効果を決定するために、ＭＡＯ酵素をＨ２Ｏ２（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ、最終濃度０．２ｍＭ）によって置換した。ＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂを含有する反応はいずれも、式Ｉに従う三環式ジテルペンおよびその誘導体によって用量依存的に阻害されたが、対照反応は影響を受けなかった。リグスチリド、３−ブチルフタリド、センキュノリドＣおよびクニジリドによってそれぞれモノアミンオキシダーゼ活性の阻害について測定したＩＣ５０値は表３に示される。
【００９０】
【表３】
【００９１】
［実施例３ マウスの初期観察（アーウィン（Ｉｒｗｉｎ））試験における式Ｉの化合物の効果］
行動および生理学的機能に対する試験物質の最初の中毒量、活性な用量範囲および主な効果を検出する方法は、アーウィン １９６８年、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏ、１３：２２２−２５７頁によって記載される方法に従う。
【００９２】
マウスに試験物質（３−ｎ−ブチルフタリド、リグスチリド）を投与し、媒体が与えられた対照群と同時に比較して観察した（非盲目状態）。どの時点でも、３つの処置群を同じ対照と比較した。処置群内の全ての動物を同時に観察した。
【００９３】
上記のアーウィンの文献から得られる標準観察グリッドに従って、行動修飾、生理学的な神経毒性症状、瞳孔直径および直腸温度を記録した。グリッドは以下の事項：死亡率＊、痙攣＊、振戦＊、ストラウブ＊、鎮静、興奮、異常歩行＊（回転、つま先歩行）、跳躍＊、協調運動障害＊、もがき＊、立毛＊、常同症＊（においを嗅ぐ、咀嚼、頭部運動）、頭部単収縮＊、引っ掻き＊、呼吸＊、攻撃性＊、恐怖、接触に対する反応性、筋緊張、正向反射の損失、下垂、眼球突出、把握の損失、無動、カタレプシー、牽引の損失、角膜反射の損失、無痛、排便、唾液分泌、流涙、瞳孔直径（単位＝１／４５ｍｍ）、および直腸温度を含有する。
【００９４】
試験物質の投与の１５、３０、６０、１２０および１８０分後、そして２４時間後に観察を実施した。印（＊）を付けた症状は、投与の０分後から〜１５分後まで連続的に観察した。１つの群につき５匹のマウスを調べた。
【００９５】
生理食塩水（０．９％ｗ／ｖのＮａＣｌ）中３％のＤＭＳＯ、３％のトゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）８０に３−ブチルフタリド（９８．５％純度）を可溶化し、腹腔内でマウスに注射した。
【００９６】
［結果］
［３−ｎ−ブチルフタリド］
１００ｍｇ／ｋｇ体重において、３−ｎ−ブチルフタリドは、わずかな鎮静効果（１５および３０分後に５／５匹のマウス、６０分で２／５匹）、および筋緊張の低下（１５および３０分後に５／５匹のマウス、６０分後に３／５匹のマウス）を示した。
【００９７】
２００ｍｇ／ｋｇ体重において、適度の鎮静効果（６０および１２０分後に５／５匹のマウス）、６０分後に恐怖の低下および筋緊張の低下を示した。
【００９８】
３００ｍｇ／ｋｇ体重において、１５分および３０分後に４／４匹のマウスで著しい鎮静を示し、６０分および１２０分に４／４匹のマウスで適度の鎮静を示し、そして１８０分に４／４匹のマウスでわずかな鎮静を示した。
【００９９】
３００ｍｇ／ｋｇの３−ブチルフタリドは、１２０分で恐怖および筋緊張も低下させた。
【０１００】
全体的に、３−ブチルフタリドは、用量依存性の鎮静、恐怖低下および筋肉弛緩効果を示した。
【０１０１】
３０ｍｇ／ｋｇのリグスチリド（９８．９％純度）は、３０分で３匹のマウスにおいてわずかな鎮静を誘発した。
【０１０２】
１００ｍｇ／ｋｇでは、１５〜３０分で５匹全てのマウス、６０分で３匹のマウスにおいてわずかな鎮静が誘発され、３０分で２匹のマウスにおいて筋緊張が低下された。
【０１０３】
２００ｍｇ／ｋｇでは、鎮静は、１５〜１２０分に５匹全てのマウスでわずか〜適度であり、そして１８０分に２匹のマウスでわずかであり、筋緊張は、１５分に５匹全てのマウス、３０〜６０分に４匹のマウス、１２０分に２匹のマウス、そして１８０分に１匹のマウスにおいて低下した。３００ｍｇ／ｋｇでは、鎮静は、１５〜６０分に５匹全てのマウスで適度であり、１２０〜１８０分にわずかであり、筋緊張は、１５〜３０分に５匹全てのマウス、６０〜１２０分に４匹のマウス、そして１８０分に３匹のマウスにおいて低下した。
【０１０４】
全体的に、３−ｎ−ブチルフタリドおよびリグスチリドは、用量依存性の鎮静および筋肉弛緩効果を示した。
【０１０５】
［実施例４：３−ｎ−ブチルフタリドおよびリグスチリドによるポルソルト（Ｐｏｒｓｏｌｔ）の水泳試験］
「行動性絶望試験」または「ポルソルトの強制水泳試験」は、うつ病のための有効な動物モデルである（Ｔ．ナガツ（Ｎａｇａｔｓｕ）、２００４年、ＮｅｕｒｏＴｏｘｉｃｏｌｏｇｙ、２５：１１−２０頁、およびポルソルトら、１９７７年、Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．、２２９：３２７−３３６頁を参照）。これは、セロトニン、ドーパミンおよびノルアドレナリンを含むいくつかの神経伝達物質の伝達の強化に対応する。
【０１０６】
上記のポルソルトらによって記載されるように抗うつ活性を検出する試験を実行した。逃亡することができない状況で強制的に水泳させられるマウスは急速に不動になる。抗うつ薬は不動の持続時間を減少させる。
【０１０７】
１０ｃｍの水（２２℃）を含有する逃亡することができないシリンダー（高さ＝２４ｃｍ、直径＝１３ｃｍ）に個々にマウスを入れた。マウスを６分間水に入れ、最後の４分の間の不動の持続時間を測定した。
【０１０８】
４つの群のそれぞれにつき１０匹のマウスを調べた。試験を盲目的に実施した。すなわち、実験を行う人は、マウスに注射する人とは異なり、従って、各マウスが４つの群のどれに属するかを知らなかった。
【０１０９】
３−ｎ−ブチルフタリド（９８．５％純度）を３つの用量（１０、３０および８０ｍｇ／ｋｇ体重）でそれぞれ評価し、試験の３０分前に腹腔内に投与し、対照群と比較した。このようにして投与される３−ｎ−ブチルフタリドは、３重量％のＤＭＳＯおよび３重量％のトウィーン（Ｔｗｅｅｎ）（登録商標）８０を含有する生理食塩水溶液（いわゆる「媒体」）中に溶解した。対照群には、３重量％のＤＭＳＯおよび３重量％のトウィーン（登録商標）８０を含有する生理食塩水溶液からなる媒体を腹腔内に投与した。
【０１１０】
結果は表４に示される。
【０１１１】
【表４】
【０１１２】
１０〜８０ｍｇ／ｋｇの間の３−ｎ−ブチルフタリドは、不動時間を約１８％減少させる傾向を示した。
【０１１３】
【表５】
【０１１４】
１０ｍｇ／ｋｇのリグスチリドは不動時間を約１８％減少させる傾向を示したが、それよりも高い用量では示さなかった。
【０１１５】
［実施例５：３−ｎ−ブチルフタリドによる高架式十字迷路（Ｅｌｅｖａｔｅｄ Ｐｌｕｚ Ｍａｚｅ）試験］
抗不安活性を検出する方法は、ハンドリー（Ｈａｎｄｌｅｙ）ら、１９８４年、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍ Ａｒｃｈ Ｐｈａｒｍ ３８７：１−５頁に記載される方法に従う。齧歯類は、オープンスペース（高架式十字迷路のオープンアーム）を回避する。抗不安薬は、オープンアームにおける探索活性を増大させる。
【０１１６】
迷路は、十字記号（＋）の形に配列された等しい長さおよび幅（１４×５ｃｍ）の４本のアームからなる。２本の反対側のアームは、１２ｃｍ高さの壁で包囲される（クローズドアーム）。２本の他のアームは壁を有さない（オープンアーム）。迷路は床から５６ｃｍ上昇される。十字迷路の中央にマウスを入れ、５分間探索させる。オープンアームおよびクローズドアームへのエントリー数と、オープンアーム内で使った時間とを記録する。１つの群につき１０匹のマウスを調べた。試験は盲目的に実施した。
【０１１７】
３−ｎ−ブチルフタリドを１０、３０、および８０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で試験した。
【０１１８】
結果は表６に示される。
【０１１９】
【表６】
【０１２０】
３−ｎ−ブチルフタリドは、エントリーの数およびオープンアームで使用した時間を適度に増大させる傾向を示した。クローズドアームへのエントリーには効果を持たなかった。従って、３−ｎ−ブチルフタリドは、適度の抗不安活性を有する。
【０１２１】
［実施例６：不安様または強迫性行動についての試験としてのビー玉埋設試験］
ビー玉埋設試験においてフタリドが豊富なセロリ種子油抽出物を試験した。種子の超臨界ＣＯ２流体抽出によって得られるセロリ種子油（アピウム・グラベオレンス（Ａｐｉｕｍ ｇｒａｖｅｏｌｅｎｓ））からの粗抽出物は、Ｇｕａｎｚｈｏｕ Ｈｏｎｓｅａ Ｓｕｎｓｈｉｎｅ Ｂｉｏ Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ、５１０６２０、中華人民共和国）から購入した。約３０ｃｍのクーゲルロール（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ）において、０．０２ｍｂａｒの圧力下、１２５℃の温度でこの抽出物（６６．１５ｇ）を約２時間蒸留した。留出物は、セロリ種子油抽出物の全重量を基準として、１８．１２％のブチルフタリド、０．８７％のブチリデンフタリド、３５．３７％のセンキュノリド、２０．９９％のセダノリド、２．２３％のＣ１６脂肪酸および３．１４％のオレイン酸を含有した。
【０１２２】
不快な味の液体が充填された飲料用注ぎ口（ウィルキー（Ｗｉｌｋｉｅ）ら、１９７９年、Ｊ ＥｘｐＡｎａｌ Ｂｅｈａｖ．３１：２９９−３０６頁）または電気ショック棒（ピネル（Ｐｉｎｅｌ）ら、１９７８年、Ｊ Ｃｏｍｐ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｐｓｙｃｈ ９２：７０８−７１２頁）などの有害な物体を埋設するラットによって「防御的な埋設」行動を実証した。
【０１２３】
マウスによるビー玉埋設行動は、鎮静を誘発しない用量で、ＳＳＲＩ（例えば、フルボキサミン、フルオキセチン、シタロプラム）、三環式抗うつ薬（例えば、イミプラミン、デシプラミン）および選択的ノルアドレナリン取り込み阻害薬（例えば、レボキセチン）に加えて、マイナー（例えば、ジアゼパム）およびメジャー（例えば、ハロペリドール）精神安定薬の範囲に感受性があると報告されている（ブルッカンプ（Ｂｒｏｅｋｋａｍｐ）ら、１９８６年、Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２６：２２３−２２９頁）。このモデルは、不安様または強迫性行動のいずれかを反映し得る（デブール（Ｄｅ Ｂｏｅｒ）ら、２００３年、Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ４６３：１４５−１６１頁を参照）。
【０１２４】
ビー玉埋設試験は、通常の齧歯類のベッディング材料が４ｃｍの深さまで充填されたタイプＩＩのケージ（１６×２２ｃｍ）において実施し、ベッディングは手で優しく平らにして平坦な表面を保証した。ベッディングの表面に、１２個のビー玉を３×４個の配置で均等に隔てて置いた。
【０１２５】
試験の開始時に、マウスを個々に試験ケージに入れ、３０分間探索させた。試験の最後に、マウスをケージから取り出し、埋設された（すなわち、少なくとも２／３がベッディングで被覆された）ビー玉の数を数えた。次の動物を試験する前に新たなケージおよびベッディングを調製した。
【０１２６】
基準物質としての１０ｍｇ／ｋｇのフルオキセチンおよび媒体としてのコーン油と共に５０、１００、２００、３００ｍｇ／ｋｇで亜慢性経口投与した後、セロリ種子油抽出物を評価した。セロリ種子油抽出物、フルオキセチンおよび媒体は、経口胃管栄養法によって試験の２４、５、１時間前に投与した。
【０１２７】
それぞれの投薬の後、次の投薬または試験の開始までマウスをそのホームケージに戻した。
【０１２８】
［結果：］
【０１２９】
【表７】
【０１３０】
セロリ種子油抽出物は、媒体対照と比較して、被覆されたビー玉の数を減少させる傾向を示した。効果は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬のフルオキセチンのほぼ半分であった。
【０１３１】
［実施例７：式Ｉの化合物によるドーパミン取り込みの阻害］
ドーパミンを含むいくつかの神経伝達物質の作用は、その急速な取り込みと、細胞膜輸送タンパク質によるシナプス接合部からの排除とによって調節される。中枢ドーパミン作動性ニューロンにおけるドーパミントランスポーターは、放出された伝達物質の９０％までの回収に関与する。モノアミントランスポーターは、多数の向精神薬（コカイン、アンフェタミンなど）および抗うつ薬の高親和性のターゲットである。これらの薬剤は、トランスポーターを遮断し、従って、神経細胞の取り込みを防止することによって、中枢および抹消神経系の両方で細胞外神経伝達物質濃度のレベルを高め、その行動性および自律神経性の効果の一因となる。
【０１３２】
ヒトドーパミントランスポーター（ｈＤＡＴ）を発現するＣＨＯ−Ｋｉ／ｈＤＡＴ細胞をアッセイの前にプレーティングした。細胞（２×１０５／ｍｌ）を、変性Ｔｒｉｓ−ＨＥＰＥＳ緩衝液ｐＨ７．１中で式Ｉの化合物（３−ｎ−ブチルフタリド）および／または媒体と共に２５℃で２０分間インキュベートした後、５０ｎＭの［３Ｈ］ドーパミンを１０分間添加した。１０μＭのノミフェンシンの存在下で特定のシグナルを決定した。次に、細胞を１％のＳＤＳ溶解緩衝液で可溶化した。媒体対照に対して５０パーセントまたはそれ以上（≧５０％）の［３Ｈ］ドーパミン取り込みの低下は、著しい阻害活性を示す。化合物を１０、１、０．１、０．０１および０．００１μＭでスクリーニングした。これらの同じ濃度を別個の未処置細胞の群に同時に適用し、取り込みの著しい阻害が観察された場合にだけ、化合物に誘発される可能性のある細胞毒性について評価した。
【０１３３】
【表８】
【０１３４】
［参考文献：］
ギロス（Ｇｉｒｏｓ）、１９９２年、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４２：３８３−３９０頁、１９９２年
プリステュパ（Ｐｒｉｓｔｕｐａ）ら、１９９４年、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４５：１２５−１３５頁
【０１３５】
［実施例８：式Ｉの化合物によるノルエピネフリン取り込みの阻害］
ノルエピネフリンを含むいくつかの神経伝達物質の作用は、その急速な取り込みと、細胞膜輸送タンパク質によるシナプス接合部からの排除とによって調節される。中枢アドレナリン作動性ニューロンにおけるノルエピネフリンランスポーターは、放出された伝達物質の９０％までの回収に関与する。モノアミントランスポーターは、多数の向精神薬（コカイン、アンフェタミンなど）および抗うつ薬の高親和性のターゲットである。これらの薬剤は、トランスポーターを遮断し、従って、神経細胞の取り込みを防止することによって、中枢および抹消神経系の両方で細胞外神経伝達物質濃度のレベルを高め、その行動性および自律神経性の効果の一因となる。
【０１３６】
ヒト組換えノルエピネフリントランスポーターが安定して発現されるイヌ腎臓ＭＤＣＫ細胞を、アッセイの１日前にプレーティングした。細胞（２×１０５／ｍｌ）を、変性Ｔｒｉ−ＨＥＰＥＳ緩衝液ｐＨ７．１中で式Ｉの化合物（３−ｎ−ブチルフタリド）および／または媒体と共に２５℃で２０分間プレインキュベートし、次に、２５ｎＭの［３Ｈ］ノルエピネフリンを添加して１０分間インキュベーションした。次に、ウェル内の細胞を２回洗浄し、１％のＳＤＳ溶解緩衝液で可溶化し、ライセートを数えて、［３Ｈ］ノルエピネフリンの取り込みを決定した。１０μＭのデシプラミンの存在下で特定のシグナルを決定した。媒体対照に対して５０パーセントまたはそれ以上（≧５０％）の［３Ｈ］ノルエピネフリン取り込みの低下は、著しい阻害活性を示す。化合物を１０、１、０．１、０．０１および０．００１μＭでスクリーニングした。これらの同じ濃度を別個の未処置細胞の群に同時に適用し、取り込みの著しい阻害が観察された場合にだけ、化合物に誘発される可能性のある細胞毒性について評価した。
【０１３７】
［参照データ：］
【表９】
【０１３８】
［参考文献：］
ガリ（Ｇａｌｌｉ）ら、１９９５年、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．１９８：２１９７−２２１２ページ
【０１３９】
［実施例９：ソフトゼラチンカプセルの調製］
以下の成分を含むソフトゼラチンカプセル（５００ｍｇ）が調製され得る。
【０１４０】
【表１０】
【０１４１】
軽度の慢性気分変調の治療のために１日あたり２個のカプセルを成人に３ヶ月間投与することができる。
【０１４２】
［実施例１０：ソフトゼラチンカプセルの調製］
以下の成分を含むソフトゼラチンカプセル（６００ｍｇ）が調製され得る。
【０１４３】
【表１１】
【０１４４】
月経前症候群および月経前不快気分障害の治療のために、好ましくは月経周期の後半に、１日あたり１個のカプセルを１４日間摂取することができる。
【０１４５】
［実施例１１：錠剤の調製］
以下の成分を含む４００ｍｇの錠剤が調製され得る。
【０１４６】
【表１２】
【０１４７】
一般的な幸福、活性化およびストレス軽減のために、１個の錠剤を１日２回、３ヶ月間摂取することができる。
【０１４８】
［実施例１２：インスタントフレーバー清涼飲料の調製］
【０１４９】
【表１３】
【０１５０】
全ての成分をブレンドし、５００μｍのふるいにかけた。得られた粉末を適切な容器に入れ、管状（ｔｕｒｂｕｌａｒ）ブレンダで少なくとも２０分間混合した。飲料を調製するために、得られた混合粉末１２５ｇをとり、水を入れて１リットルの飲料にした。
【０１５１】
すぐに飲める清涼飲料は、１回分（２５０ｍｌ）あたり約３０ｍｇの３−ｎ−ブチルフタリドを含有する。
【０１５２】
強化剤として、そして一般的な幸福のために、１日あたり２回分（２４０ｍｌ）を飲むことができる。
【０１５３】
［実施例１３：焼いていない強化シリアルバーの調製］
【０１５４】
【表１４】
【０１５５】
３−ｎ−ブチルフタリドをスキムミルク粉末と予め混合し、プラネタリーボールミキサに入れる。コーンフレークおよびライスクリスピーを添加し、全てを優しく混合する。次に、乾燥およびカットアップルを添加する。第１の調理ポット内で、上記で与えられる量の糖、水および塩を混合する（溶液１）。第２の調理ポット内で、上記で与えられる量のグルコース、転化およびソルビトールシロップを混合する（溶液２）。ベーキング用油脂、パーム核油脂、レシチンおよび乳化剤の混合物は、油脂相である。溶液１を１１０℃に加熱する。溶液２を１１３℃に加熱し、次に冷水浴中で冷却する。その後、溶液１および２を混ぜ合わせる。油脂相を水浴中７５℃で溶解させる。溶液１および２を合わせた混合物に油脂相を添加する。アップルフレーバーおよびクエン酸を液体糖−油脂ミックスに添加する。液体を乾燥成分に添加し、プラネタリーボールミキサで十分に混合する。塊を大理石プレート上に置き、所望の厚さに圧延する。塊を室温まで冷却し、小さく切断する。焼いていないシリアルバーは、１回分（３０ｇ）あたり約２５ｍｇのオレガノ抽出物を含有する。一般的な幸福および活性化のために、１日あたり１〜２個のシリアルバーを食べることができる。
【０１５６】
［実施例１４：イヌのストレスを軽減し、イヌを活性化するための３−ｎ−ブチルフタリドまたはリグスチリドを含むイヌの乾燥飼料］
市販のイヌ用基礎食（例えば、Ｍｅｒａ Ｄｏｇ「Ｂｒｏｃｋｅｎ」、ＭＥＲＡ−Ｔｉｅｒｎａｈｒｕｎｇ ＧｍｂＨ、ＭａｒｉｅｎｓｔｒａＢｅ ８０−８４、Ｄ−４７６２５ Ｋｅｖｅｌａｅｒ−Ｗｅｔｔｅｎ、独国）に、体重１ｋｇにつき５０ｍｇの１日の用量の３−ｎ−ブチルフタリドまたはリグスチリドを被験者に投与するのに十分な量の３−ｎ−ブチルフタリドまたはリグスチリドの溶液をスプレーする。約９０重量％の乾燥物質を含有するように食品組成物を乾燥させる。１日あたり約２００ｇの乾燥飼料を消費する体重１０ｋｇの平均的なイヌのために、ドッグフードは、食品１ｋｇあたり約２５００ｍｇの３−ｎ−ブチルフタリドまたはリグスチリドを含有する。より重いイヌのためには、飼料ミックスはそれに応じて調製される。
【０１５７】
［実施例１５：３−ｎ−ブチルフタリドまたはリグスチリドを含む、湿ったキャットフード］
市販のネコ用基礎食（例えば、Ｈａｐｐｙ Ｃａｔ「Ａｄｕｌｔ」、Ｔｉｅｒｆｅｉｎｎａｈｒｕｎｇ、Ｓｕｅｄｌｉｃｈｅ Ｈａｕｐｔｓｔｒａｓｓｅ ３８、Ｄ−８６５１７ Ｗｅｈｒｉｎｇｅｎ、独国）を、体重１ｋｇにつき１００ｍｇの１日の用量の３−ｎ−ブチルフタリドまたはリグスチリドを被験者に投与するのに十分な量の３−ｎ−ブチルフタリドまたはリグスチリドの溶液と混合する。１日あたり約４００ｇの湿った食品を消費する体重５ｋｇの平均的なネコのために、キャットフードは１２５０ｍｇ／ｋｇを含有する。
【０１５８】
［実施例１６：３−ｎ−ブチルフタリドまたはリグスチリドを含有するドッグトリート］
市販のドッグトリート（例えば、Ｍｅｒａ Ｔｉｅｒｎａｈｒｕｎｇ ＧｍｂＨ、Ｍａｒｉｅｎｓｔｒａｓｓｅ ８０−８４、４７６２５ Ｋｅｖｅｌａｅｒ−Ｗｅｔｔｅｎ、独国により供給されるイヌ用のＭｅｒａ Ｄｏｇ「Ｂｉｓｃｕｉｔ」）に、トリート１ｇあたり５〜５０ｍｇの３−ｎ−ブチルフタリドまたはリグスチリドをトリートに投与するのに十分な量の３−ｎ−ブチルフタリドまたはリグスチリドの溶液をスプレーする。食品組成物は、約９０重量％の乾燥物質を含有するように乾燥される。
【０１５９】
［実施例１７：３−ｎ−ブチルフタリドまたはリグスチリドを含有するキャットトリート］
市販のキャットトリート（例えば、Ｗｈｉｓｋａｓ、Ｍａｓｔｅｒ−ｆｏｏｄｓ ＧｍｂＨ、Ｅｉｔｚｅｒ Ｓｔｒ．２１５、２７２８３ Ｖｅｒｄｅｎ／Ａｌｌｅｒ、独国によって供給されるネコ用のＷｈｉｓｋａｓ Ｄｅｎｔａｂｉｔｓ）に、トリート１ｇあたり５〜５０ｍｇの３−ｎ−ブチルフタリドまたはリグスチリドをトリートに投与するのに十分な量の３−ｎ−ブチルフタリドまたはリグスチリドの溶液をスプレーする。食品組成物は、約９０重量％の乾燥物質を含有するように乾燥される。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、神経伝達障害に関係する障害の治療において使用するための以下で定義される一般式Ｉの有機化合物、ならびにこのような化合物を含有する食物および医薬品組成物、そしてその使用に関する。
【０００２】
神経伝達障害、例えば低神経伝達物質レベルは、うつ病および全般性不安障害（ＧＡＤ）などの精神疾患、ならびにストレスに対する感受性の増大に関係することがよく知られている。
【０００３】
そのため、脳内の神経伝達物質レベルを上昇させ、従ってその伝達を高める化合物は、抗うつ特性、ならびに様々な他の精神障害に対する有益な効果を示す（「神経伝達物質、薬物および脳機能（Ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒｓ，ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｂｒａｉｎ ｆｕｎｃｔｉｏｎ）」Ｒ．Ａ．ウェブスター（Ｗｅｂｓｔｅｒ）（編）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ニューヨーク、２００１年、１８７−２１１、２８９−４５２、４７７−４９８頁）。主な神経伝達物質は、セロトニン、ドーパミン、ノルアドレナリン（＝ノルエピネフリン）、アセチルコリン、グルタメート、γ−アミノ−酪酸、ならびに神経ペプチドである。シナプス前神経終末への再取り込みの阻害によりシナプス間隙の神経伝達物質の濃度を増大させ、従って、それを神経伝達の増大または延長のために利用可能にすることによって、あるいはモノアミノオキシダーゼＡおよびＢなどの酵素の分解を阻害することにより神経伝達物質の異化反応を防止することによって、神経伝達の増大が達成される。
【０００４】
イミプラミン、アミトリプチリン、およびクロミプラミンなどの三環式抗うつ化合物（ＴＣＡ）は、例えば、セロトニンおよびノルアドレナリンの再取り込みを阻害する。これらは利用可能な最も有効な抗うつ薬として広く認められているが、これらは多数の脳受容体、例えばコリン受容体と相互に作用するので多数の欠点を有する。最も重要なのは、ＴＣＡは過剰摂取されると安全ではなく、頻繁に急性の心毒性を示すことである。
【０００５】
抗うつ薬のもう１つの種類は、セロトニンの取り込みによりセロトニン作動性神経伝達を終了させる高親和性塩化ナトリウム依存性の神経伝達物質トランスポーターであるセロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）を遮断する、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、シタロプラム、フルボキサミンを含むいわゆるＳＳＲＩ（選択的セロトニン再取り込み阻害薬）である。これらはうつ病および不安症の治療において有効であると証明されており、通常ＴＣＡよりも耐性が高い。これらの薬物療法は、通常、低用量で開始され、治療レベルに到達するまで増大され得る。一般的な副作用は悪心である。その他の可能性のある副作用は、食欲不振、口渇、発汗、感染、便秘、あくび、振戦、眠気および性機能障害を含む。
【０００６】
さらに、モノアミノオキシダーゼ（ＭＡＯ）ＡおよびＢを阻害することによって神経伝達物質の異化反応をより広範に防止する化合物も抗うつ効果を示す。ＭＡＯは、セロトニン、ノルアドレナリン、およびドーパミンなどのアミノ基含有神経伝達物質の酸化を触媒する。
【０００７】
さらに、神経伝達のモジュレータは、精神および認知機能に多面発現効果を与える。これらの機能は、酸化ストレスの低下により神経保護効果を与える酸化防止機能を有する食品／植物成分について報告されるような効果とは明らかに異なる。
【０００８】
その上患者は、うつ病との併存症として、あるいは単独で全般性不安症状群（ＧＡＤ）を患うことが多い。ＧＡＤは、高度に蔓延している不安状態およびプライマリケアにおける慢性疾患である（患者の約１０％）（ウィッチェン（Ｗｉｔｔｃｈｅｎ）ら、２００５年、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ．１５：３５７−３７６頁）。患者は、自分の多数の身体症状をその家庭医に示す。ＧＡＤは、慢性的な緊張ならびに不安な悩みおよび緊張（＞６ヶ月）を特徴とし、これらは日常生活に支障をきたすと共に制御することができず、そして特徴的な高覚醒（ｈｙｐｅｒｖｉｇｉｌａｎｃｅ）症状群（不穏状態、筋肉の緊張、および睡眠問題を含む）を伴う。治療が行われなければ、ＧＡＤは慢性的に変動する経過をたどり、年齢と共により重症になる傾向がある。ＧＡＤ患者は亜症状性（ｓｕｂｓｙｎｄｒｏｍａｌ）うつ病を患っており、全ての不安症および抑うつ障害の直接および間接的な全体の健康経済的負担が最も高いことの一因となる。ＧＡＤ発生率が高いにもかかわらず、患者が診断される、薬物を処方される、あるいは精神医学的な紹介を受けることは少なく、患者の認識および監視を助けるための簡単な診断ツールが必要とされる。特定の診断にかかわらず、医師は、有効なＧＡＤ症状の治療を必要とする。パロキセチンなどのＳＳＲＩは、ＧＡＤの治療に有効である［ストッチ（Ｓｔｏｃｃｈｉ）ら、２００３年、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｓｙｃｈ、６３（３）：２５０−２５８頁］。また系統的レビューおよびプラセボ対照ＲＣＴ（無作為化臨床試験）によって、いくつかのＳＳＲＩ（エシタロプラム、パロキセチンおよびセルトラリン）、ＳＮＲＩ（選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害薬）ベンラファキシン、いくつかのベンゾジアゼピン（アルプラゾラムおよびジアゼパム）、三環式イミプラミン、および５−ＨＴ１Ａ部分アゴニストのブスピロンは全て、急性治療において効果的であることが示される。一般に、治療の効果は中程度であることが多く、治療期間が中断されると症状は再び表れる。そのため、ＳＳＲＩのような副作用が少なく長期間にわたって摂取することができる化合物による連続的な長期間の治療または予防は、薬物治療全体にわたって有利であろう。
【０００９】
既知の抗うつ薬の負の副作用を示さない精神疾患および／または障害の治療または予防のための化合物が必要とされている。多くの患者は、高用量の薬物に関する副作用を最小限にし、付加的な臨床的利益をもたらし得る代替療法に関心がある。重症のうつ病は長く続くと共に再発する疾患であり、通常は診断されにくい。さらに、多くの患者は軽度または中程度に重いうつ病を患っている。従って、精神疾患／障害を治療する、あるいは危険のある人々のうつ病および気分変調などの精神疾患／障害の進行を予防して、気分を安定化するために使用され得る化合物ならびに医薬品および／または食物組成物の開発への関心が高まっている。
【００１０】
不均衡な気分は神経伝達の障害、すなわち低下と関係があり、そしてこれは、ストレスへの感受性の増大ももたらすことが知られている。
【００１１】
従って、気分は、神経伝達物質の生合成、神経伝達物質の加工、神経伝達物質の貯蔵、神経伝達物質の放出、神経伝達物質の再取り込みおよび神経伝達物質受容体の結合（特に、セロトニンが神経伝達物質である）によって影響を受ける。ヒトを含む動物では、不均衡な気分は、緊張、悲しみ、不幸感／不平感、被刺激性および不快気分として、そして／あるいは行動、感情および思考過程の乱れとして現れ得る。
【００１２】
従って、気分を調和または正常化し、日常生活のストレスに対処するための感情のバランスを達成し、そして身体的および心理的な能力を維持するための化合物も必要とされている。
【００１３】
気分障害および職業性のストレスも、継続的な睡眠障害（不眠症）、睡眠開始の遅延および睡眠の質の低下、概日リズム（いわゆるバイオリズム）の乱れをもたらす。これらの状態は多くの場合慢性であり、長期にわたって持続し得る。また、長距離飛行（時差ぼけ）および交替勤務によって誘発される概日リズムの調節解除も、同様の症状および困難を引き起こし得る。そのため、睡眠障害に関連する症状を軽減および予防するため、正常な概日リズムを維持するため（動物またはヒトが使用される）、そして／あるいは認知機能および記憶の機能障害、精神的および身体的な疲労、夢幻などの概日リズムの乱れに関連する症状を軽減および予防するための食事補給による治療は、それを必要としている人の全体的なＱＯＬおよび役に立つ生命エネルギーを改善することが保証される。
【００１４】
［発明の説明］
意外にも、以下に定義される一般式Ｉの化合物は、有効なセロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬、ならびにモノアミノオキシダーゼＡおよびＢの阻害薬であることが分かった。従って、これらは、現在市販されているＳＳＲＩ（選択的セロトニン再取り込み阻害薬）、ＳＮＲＩ（選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬）および三環式アミン）のような抗うつ薬と同様の特性を有する。
【００１５】
本発明は、特に、精神的な幸福のため、気分変動の危険を低減するのに役立つため、積極的な気分の維持に役立つため、認知的な健康を支援するため、睡眠パターン（睡眠構造とも呼ばれる）を正常化し、睡眠開始までの時間を短くするため、一般には、良好な睡眠の質を促進および維持するのに役立つための、気分のバランシング剤およびストレス緩和剤としての一般式Ｉの化合物の使用と、これらを含有する（食物）組成物および強化食品／飼料／飲料と、その使用とに関する。これらの化合物（特に、リグスチリド、３ｎ−ブチルフタリド、センキュノリドＡ、Ｂ、Ｃ、クニジリド）は、好ましくは、ヒトの概日リズム（バイオリズム）を正常化および維持するため、ヒトの概日リズム（バイオリズム）の乱れに関連する症状を軽減および／または予防するために使用される。
【００１６】
さらに、本発明の化合物は、大量生産の家畜飼育および／または屠殺場への輸送中の家畜動物のストレスの防止と、屠殺場への輸送中の家畜動物の食肉品質の低下の防止と、家禽の間での羽根つつきおよび共食いの防止と、ペットのストレスの低下とを含む獣医学的な使用も有する。
【００１７】
本発明によると、この要求は、一般式Ｉ
【化１】
の既知の化合物によって満たされ、式中、
Ｒ１は水素またはヒドロキシであり、ただし
Ｒ１がヒドロキシであればＲ２はブチルまたはブチリルであり、Ｒ１が水素であればＲ２はブチルであり、あるいは
Ｒ１およびＲ２一緒になって、ヒドロキシ、メチル、または３−（α，β−ジメチルアクリロイルオキシ）によって場合により置換された１−プロピリデンまたは１−ブチリデンであることを条件とし、
点線は場合により結合であり、
Ｘは、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５：
【化２】
からなる群から選択される、場合により置換された脂肪族Ｃ４残基であり、ここで、
式（Ｉ）の点線がなければＸはＸ２、Ｘ３またはＸ５であり、
上記式（Ｉ）において点線が結合を表す場合にはＸはＸ１、Ｘ４またはＸ５であり、
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、水素またはヒドロキシであり、そして
Ｒ５は、ヒドロキシまたはブチリルである。
【００１８】
従って、上記式（Ｉ）の化合物において、Ｘ１は、１つ（Ｒ３およびＲ４の一方がヒドロキシである場合）または２つのヒドロキシ基（Ｒ３およびＲ４がいずれもヒドロキシの場合）によって置換されてもよい。
【００１９】
上記の一般式Ｉの化合物はセロトニン再取り込み阻害薬の役割を果たし、従って、セロトニンが神経伝達のために利用可能である時間を延長する。これによって、気分の均衡化およびストレスの緩和効果がもたらされる。
【００２０】
本発明のために使用される化合物は、フタリド誘導体（ＩＵＰＡＣルールＣ−４７３に従う２−ヒドロキシメチル安息香酸の置換ラクトンを指す）の群から選択される。この種類の化合物は、１（３Ｈ）−イソベンゾフラノンＣ８Ｈ６Ｏ２に基づく。
【００２１】
本発明の目的のために使用される好ましい化合物は、（Ｅ）−センキュノリドＥ、センキュノリドＣ、センキュノリドＢ、３−ブチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３，６，７−トリヒドロキシ−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン、３−ブチル−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン、３−ブチルフタリド、３−ブチリデンフタリド、３−プロピリデンフタリド、チュアンキシノール（ｃｈｕａｎｇｘｉｎｏｌ）、リグスチリジオール、センキュノリドＦ、３−ヒドロキシ−センキュノリドＡ、アンゲロイルセンキュノリドＦ、センキュノリドＭ、３−ヒドロキシ−８−オキソ−センキュノリドＡ、リグスチリド、６，７−ジヒドロ−（６Ｓ，７Ｒ）−ジヒドロキシリグスチリド、３ａ，４−ジヒドロ−３−（３−メチルブチリデン）−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン、セダノリドおよびクニジリド、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される。好ましい実施形態は、表１に記載されている。
【００２２】
【表１】
【００２３】
最も好ましく使用される化合物は、リグスチリド、３−ブチルフタリド、３−ブチリデンフタリド、３−プロピリデンフタリド、セダノリド、センキュノリドＡ、センキュノリドＢおよびセンキュノリドＣ、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される。
【００２４】
従って、１つの態様では、本発明は、一般式Ｉの化合物（ＸおよびＲ１〜Ｒ５の定義は上記のとおりである）に関し、好ましくは、（Ｅ）−センキュノリドＥ、センキュノリドＣ、センキュノリドＢ、３−ブチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３，６，７−トリヒドロキシ−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン、３−ブチル−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン、３−ブチルフタリド、３−ブチリデンフタリド、３−プロピリデンフタリド、チュアンキシノール、リグスチリジオール、センキュノリドＦ、３−ヒドロキシ−センキュノリドＡ、アンゲロイルセンキュノリドＦ、センキュノリドＭ、３−ヒドロキシ−８−オキソ−センキュノリドＡ、リグスチリド、６，７−ジヒドロ−（６Ｓ，７Ｒ）−ジヒドロキシリグスチリド、３ａ，４−ジヒドロ−３−（３−メチルブチリデン）−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン、セダノリド、およびクニジリド、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される化合物に関する。
【００２５】
より好ましくは、化合物は、神経伝達の障害または低下に関係する障害の治療において使用するため、あるいは神経伝達障害に関係する障害の治療に有用な組成物の製造において使用するために、リグスチリド、３−ブチルフタリド、３−ブチリデンフタリド、３−プロピリデンンフタリド、セダノリド、センキュノリドＡ、センキュノリドＢおよびセンキュノリドＣ、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される。
【００２６】
従って、１つの態様では、本発明は、ヒトを含む動物における気分のバランシング剤および／またはストレス緩和剤としての、上記で定義される一般式Ｉの化合物の使用、好ましくは表１に記載される化合物の使用、より好ましくはリグスチリド、３−ブチルフタリド、３−ブチリデンフタリド、３−プロピリデンフタリド、セダノリド、センキュノリドＡ、センキュノリドＢおよびセンキュノリドＣ、ならびにこれらの混合物の使用に関する。
【００２７】
動物は、特に、ヒト、ペットまたはコンパニオン動物（好ましくは、ネコおよびイヌ）、家畜動物（好ましくは、家禽、ウシ、ヒツジ、ヤギおよびブタ）、ならびにミンク、キツネおよび野ウサギなどの毛皮産業用の動物、そしてサケおよびマスのような魚やエビのような甲殻類などの水産養殖のために使用される動物である。
【００２８】
本発明の１つの好ましい実施形態では、本発明の化合物は、大量生産の家畜飼育において、屠殺場への輸送中にペットおよび家畜動物のストレスを防止するため、そして／あるいは屠殺場への輸送中に前記家畜動物のミルクまたは卵の生産の低下、および食肉品質の低下を防止するために使用される。
【００２９】
本発明のもう１つの好ましい実施形態では、本発明の化合物は、家禽の間での羽根つつきおよび共食いを防止するため、そして／あるいは一般にそれに伴われる食肉品質および産卵の低下を防止するために使用される。
【００３０】
本発明のさらに好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ヒトの概日リズムを維持するため、ヒトの概日リズムの乱れに関連する症状を軽減および／または予防するために使用される。従って、気分が安定化され、そして日常生活のストレスに対処するため、ならびに身体的および心理的な能力を維持するための感情のバランスが達成される。さらに、認知機能および記憶の機能障害、ならびに精神的および身体的な疲労などの概日リズムの乱れに関連する症状が軽減および／または予防されるので、ＱＯＬ全体が改善され、このような化合物が投与される人々は、生命エネルギーの維持から利益を享受する。また、長距離飛行（時差ぼけ）および交替勤務によって誘発される概日リズムの調節解除ならびにそれに関連する症状も軽減および／または予防される。
【００３１】
従って、緊張、悲しみ、不幸感／不平感および被刺激性、不快気分として、そして／あるいは行動、感情および思考過程の乱れとして現れ得る不均衡な気分は、上記で定義した一般式Ｉの化合物を、ヒトを含む動物に投与することによって予防される。
【００３２】
もう１つの態様では、本発明は、神経伝達の障害または低下に関係する障害を治療するため、あるいは神経伝達障害に関係する障害を治療するための組成物を製造するため、特に抗うつ薬、強迫的行動の低減剤、弛緩薬、睡眠改善剤および／または不眠軽減剤を製造するため、そして気分のバランシング剤として、気分／活力改善剤として、ストレス緩和剤として、状態改善剤として、ならびに／または緊張、悲しみ、不幸感／不平感、被刺激性および不快気分の低減剤として使用するための、上記で定義した一般式Ｉの化合物の使用に関する。
【００３３】
さらにもう１つの態様では、本発明は、神経伝達障害に関係する障害の治療において使用するための組成物、特に少なくとも１種の上記で定義される一般式Ｉの化合物を含有する食物組成物、ならびに少なくとも１種の上記で定義される一般式Ｉの化合物および従来の医薬品キャリアを含有する医薬品組成物に関する。
【００３４】
さらに、本発明は、ヒトを含む動物の神経伝達障害に関係する障害を治療するための方法に関し、前記方法は、（ａ）式Ｉの化合物を含む組成物を調製することと、（ｂ）前記組成物の有効量を、それを必要としているヒトを含む動物に投与することとを含む。
【００３５】
さらに、本発明は、ヒトを含む動物において、気分のバランスをとるおよび／またはストレスを緩和する方法に関し、前記方法は、上記で定義される一般式Ｉの化合物の有効量を、それを必要としているヒトを含む動物に投与することを含む。
【００３６】
本発明との関連における動物はヒトを含み、哺乳類、魚および鳥を包含する。好ましい「動物」は、ヒト、ペットまたはコンパニオン動物、家畜動物、毛皮産業用および水産養殖の動物である。より好ましい「動物」は、ヒト、ペットおよび家畜動物である。
【００３７】
ペット動物の例は、イヌ、ネコ、鳥、観賞魚、モルモット、（ジャック）ウサギ、野ウサギおよびケナガイタチである。
【００３８】
家畜動物の例は、魚（例えば、サケおよびマスなど）、水産養殖動物（例えば、エビなど）、ブタ、ウマ、反芻動物（ウシ、ヒツジおよびヤギ）、ならびに家禽（例えば、ガチョウ、ニワトリ、ブロイラー、産卵鶏、ウズラ、アヒル、シチメンチョウなど）である。
【００３９】
毛皮産業用の動物の例は、ミンク、キツネおよび野ウサギである。
【００４０】
本発明の好ましい実施形態では、上記で定義される一般式Ｉの化合物は、大量生産の家畜飼育において、屠殺場への輸送中に家畜動物のストレスを防止するため、そして／あるいは屠殺場への輸送中に前記家畜動物の食肉品質の低下を防止するために投与される。前記家畜動物は、特に、家禽（例えば、ガチョウ、ブロイラー、産卵鶏、ウズラ、アヒル、ニワトリ、シチメンチョウなど）、ウシ、ヒツジ、ヤギおよびブタである。
【００４１】
本発明のもう１つの好ましい実施形態では、上記で定義される一般式Ｉの化合物は、飼い主の別離、変化または喪失、休暇のための別離、およびいわゆる「アニマルホテル」における飼育、動物保護施設における飼育などのストレスの多い状態、ならびに密集した飼育および繁殖状態において、ストレス、緊張ならびに攻撃性および強迫行動を低減するためにペット動物に投与される。
【００４２】
本発明のもう１つの好ましい実施形態では、上記で定義される一般式Ｉの化合物は、例えば、食肉品質および産卵の低下をもたらす羽根つつきおよび共食いを防止するために、家禽（例えば、ガチョウ、ブロイラー、産卵鶏、ウズラ、アヒル、ニワトリ、シチメンチョウなど）に投与される。
【００４３】
本発明のさらに好ましい実施形態では、定義されるような一般式Ｉの化合物は、ヒトの概日リズムを維持するため、ヒトの概日リズムの乱れに関連する症状を軽減および／または予防するためにヒトに投与される。
【００４４】
また、「一般式Ｉの化合物」という用語は、植物材料または抽出物の全重量を基準として、好ましくは少なくとも５０重量％の量、より好ましくは７０〜９０重量％の量、最も好ましくは少なくとも９０重量％の量の一般式Ｉによってカバーされるような化合物を含有する植物の任意の材料または抽出物も包含する。本発明との関連で使用される「植物の材料」および「植物材料」という用語は、植物の任意の部分を意味する。
【００４５】
上記で定義され、本発明に従って使用される式Ｉに従う化合物は、アンジェリカ・グラウカ（Ａｎｇｅｌｉｃａ ｇｌａｕｃａ）、アンジェリカ・アクチロバ（Ａｎｇｅｌｉｃａ ａｃｕｔｉｌｏｂａ）、アンジェリカ・シネンシス（Ａｎｇｅｌｉｃａ ｓｉｎｅｎｓｉｓ）、アンジェリカエ・ダヒュリカエ（Ａｎｇｅｌｉｃａｅ ｄａｈｕｒｉｃａｅ）、アピウム・グラベオレンス（Ａｐｉｕｍ ｇｒａｖｅｏｌｅｎｓ）、リグスチクム・アクチロブム（Ｌｉｇｕｓｔｉｃｕｍ ａｃｕｔｉｌｏｂｕｍ）、リグスチクム・オフィシナレ（Ｌｉｇｕｓｔｉｃｕｍ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ）、リグスチクム・シネンセ（Ｌｉｇｕｓｔｉｃｕｍ ｓｉｎｅｎｓｅ）、リグスチクム・ワリチー（Ｌｉｇｕｓｔｉｃｕｍ ｗａｌｌｉｃｈｉｉ）、リグスチクム・チュアンション（Ｌｉｇｕｓｔｉｃｕｍ ｃｈｕａｎｘｉｏｎｇ）、クニジウム・オフィシナレ（Ｃｎｉｄｉｕｍ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ）、リゾーマ・チュアンクション（Ｒｈｉｚｏｍａ ｃｈｕａｎｘｉｏｎｇ）、プレウロスペルマム・ホオケリ（Ｐｌｅｕｒｏｓｐｅｒｍｕｍ ｈｏｏｋｅｒｉ）、トラチスペルマム・ロクスブルギアヌム（Ｔｒａｃｈｙｓｐｅｒｍｕｍ ｒｏｘｂｕｒｇｈｉａｎｕｍ）、メウム・アサマンチクム（Ｍｅｕｍ ａｔｈａｍａｎｔｉｃｕｍ）、ロマチウム・トレイ（Ｌｏｍａｔｉｕｍ ｔｏｒｒｅｙｉ）、スクテラリア・バイカレンシス（Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｉｃａｌｅｎｓｉｓ）、オポパナックス・チロニウム（Ｏｐｏｐａｎａｘ ｃｈｉｒｏｎｉｕｍ）、セノロフィウム・デヌダタム（Ｃｅｎｏｌｏｐｈｉｕｍ ｄｅｎｕｄａｔｕｍ）、コリアンドラム・サチブウム（Ｃｏｒｉａｎｄｒｕｍ ｓａｔｉｖｕｕｍ）、およびシラウム・シラウス（Ｓｉｌａｕｍ ｓｉｌａｕｓ）などの種々の植物から、当該技術分野において既知の方法［例えば、ベック（Ｂｅｃｋ）Ｊ．ら、１９９５年、Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ５８（７）：１０４７−１０５５頁を参照］によって単離することができる。そのため、特に、植物材料または抽出物の全重量を基準として少なくとも５０重量％の量、好ましくは７０〜９０重量％の量、より好ましくは少なくとも９０重量％の量の、これらの植物の任意の材料、抽出物またはオレオレジン、もしくは式Ｉによりカバーされる特定の化合物を含有する任意の他の植物材料または抽出物も、「式Ｉの化合物」という表現によって包含される。本明細書において使用される化合物は、合成的な起源であってもよい。従って、「式Ｉの化合物」は、「天然の」（単離された）および「合成の」（製造された）式Ｉの化合物の両方を意味する。この場合、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）−異性体の両方が含まれる。
【００４６】
３−ｎ−ブチルフタリド、センキュノリドＡ、ＢおよびＣならびにセダノリドは、アピウム・グラベオレンス（Ａｐｉｕｍ ｇｒａｖｅｏｌｅｎｓ）種子抽出物の蒸留および分画によって、あるいは超臨界流体ＣＯ２抽出、そして所望される場合にはその後の蒸留によって得ることができる。超臨界流体抽出／蒸留は、リグスチクムを抽出するための好ましい方法である。
【００４７】
式Ｉの純粋な化合物のほかに、特に好ましいのは、植物材料／抽出物の全重量を基準として少なくとも５０重量％、より好ましくは７０〜９０重量％、最も好ましくは少なくとも９０重量％のこれらの化合物を含有する植物材料および植物抽出物である。植物全体またはその一部、例えば葉、根または種子の抽出物は市販されており、あるいは、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ｎ−ヘキサン、塩化メチレンのような溶媒、あるいは好ましくは二酸化炭素（純粋またはアルコールなどの他の溶媒との混合物）または酸化二窒素のような超臨界流体を用いて、当該技術分野においてよく知られている方法に従って得ることもできる。抽出物から、好ましくは減圧下における蒸留および分画によって、単一の化合物またはほぼ純粋な混合物を得ることができる。あるいは、式Ｉの純粋な化合物は、当該技術分野においてよく知られた方法によって合成され、所望の量で混ぜ合わせることもできる。
【００４８】
本発明の好ましい実施形態では、一般式Ｉの化合物は、リグスチクム留出物の形態で、あるいは１つの成分としてリグスチクム留出物との混合物として投与され、以下の５つのフタリド：
３−ｎ−ブチルフタリド、
３−ｎ−ブチリデンフタリド、
センキュノリドＡ、
セダノリド、および
Ｚ−リグスチリド
が含有される。好ましくは、この留出物／混合物は、これらの５つのフタリドを合わせて、留出物／混合物の全重量を基準として少なくとも４０重量％、好ましくは少なくとも５５％、より好ましくは少なくとも６５％、最も好ましくは少なくとも８５重量％で含有する。留出物／混合物において、
好ましくは、Ｚ−リグスチリドの量は、
少なくとも３０〜６０重量％の範囲の量であり、
より好ましくは少なくとも４０重量％、
さらにより好ましくは少なくとも５０重量％であり、
好ましくは、センキュノリドＡの量は、
１０〜４０重量％の範囲の量であり、
好ましくは少なくとも１０重量％、
より好ましくは少なくとも２０重量％、
さらにより好ましくは少なくとも３０重量％であり、
好ましくは、セダノリドの量は、
約０．１〜８重量％の範囲であり、
好ましくは少なくとも０．５％重量％
より好ましくは少なくとも１．０重量％、
さらにより好ましくは少なくとも３重量％であり、そして
好ましくは、３−ｎ−ブチルフタリドの量は、
約０．１少なくとも５重量％の範囲であり、
好ましくは少なくとも０．５重量％、
より好ましくは少なくとも２％重量％、
さらにより好ましくは少なくとも３重量％であり、
全ての量は、留出物／混合物の全重量を基準とする。
【００４９】
本発明に従う食物組成物は、さらに、保護親水コロイド、バインダー、フィルム形成剤、カプセル化剤／材料、壁／殻材料、マトリックス化合物、コーティング、乳化剤、界面活性剤、可溶化剤（油、脂肪、ワックス、レシチンなど）、吸着剤、キャリア、充填剤、共化合物（ｃｏ−ｃｏｍｐｏｕｎｄ）、分散剤、湿潤剤、加工助剤（溶媒）、流動化剤、風味マスキング剤、増量剤、ゼリー化剤（ｊｅｌｌｙｆｙｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、ゲル形成剤、酸化防止剤および抗菌剤を含有し得る。
【００５０】
「食物組成物」という用語は、（強化）食品／飼料および飲料などの任意の種類の栄養を含み、臨床的な栄養や栄養補助食品も含まれる。
【００５１】
薬学的に許容可能なキャリアおよび少なくとも１種の一般式Ｉの化合物（Ｘ、Ｒ１〜Ｒ５の定義および好ましいものは上記のとおりである）に加えて、本発明に従う医薬品組成物は、さらに、従来の医薬品添加剤およびアジュバント、賦形剤または希釈剤を含有してもよく、水、任意の起源のゼラチン、植物ガム、リグニンスルホン酸塩、タルク、糖、デンプン、アラビアガム、植物油、ポリアルキレングリコール、香味料、防腐剤、安定剤、乳化剤、緩衝液、潤滑剤、着色剤、湿潤剤、充填剤などが含まれるが、これらに限定されない。キャリア材料は、経口／非経口／注射による投与に適した有機または無機の不活性キャリア材料であり得る。
【００５２】
本発明に従う食物および医薬品組成物は、ヒトの体を含む動物の体への投与に適した任意の生薬形態（ｇａｌｅｎｉｃ ｆｏｒｍ）、特に経口投与のための従来の任意の形態、例えば、食品または飼料（のための添加剤／サプリメント）、食品または飼料プレミックス、強化食品または飼料、錠剤、丸薬、顆粒剤、糖衣錠、カプセル、ならびに粉末および錠剤などの発泡製剤などの固体形態、あるいは、例えば、飲料、ペーストおよび油性懸濁液のような溶液、エマルジョンまたは懸濁液などの液体形態でよい。ペーストは、ハードまたはソフトシェルカプセルに充填されてもよい。他の適用形態の例は、経皮、非経口または注射による投与のための形態である。食物および医薬品組成物は、制御（遅延）放出製剤の形態でもよい。
【００５３】
食品の例は、ヨーグルトなどの乳製品である。
【００５４】
強化食品の例は、シリアルバー、ケーキおよびクッキーなどのベーカリー品である。
【００５５】
飲料は、ノンアルコールおよびアルコール飲料ならびに飲料水および流動食に添加される液体調製物を包含する。ノンアルコール飲料は、例えば、清涼飲料、スポーツドリンク、果実ジュース、レモネード、ニアウォーター飲料（すなわち、低カロリー含量のウォーターベースの飲料）、茶およびミルクベースの飲料である。流動食は、例えば、スープおよび乳製品（例えば、ムースリ飲料）である。
【００５６】
一般式Ｉの化合物（Ｘ、Ｒ１およびＲ２の定義ならびに選択は上記のとおりである）は、神経伝達の障害または低下に関係する障害の治療のための薬剤を製造するために使用することができる。
【００５７】
本発明との関連において「治療」は、同時治療（ｃｏ−ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）および予防も包含する。「予防」は、最初の発生の予防（一次予防）または再発の予防（二次予防）であり得る。
【００５８】
従って、本発明は、ヒトを含む動物の神経伝達障害に関係する障害を予防するための方法にも関し、前記方法は、有効量の一般式Ｉの化合物（Ｘ、Ｒ１およびＲ２の定義ならびに選択は上記のとおりである）を、それを必要としているヒトを含む動物に投与することを含む。これに関して、有効量の一般式Ｉの化合物（Ｘ、Ｒ１およびＲ２の定義ならびに選択は上記のとおりである）は、特に、精神的な幸福を維持するため、認知機能のバランスを維持するため、気分変動の危険を低減するのに役立つため、積極的な気分の維持に役立つため、そして認知的な健康を支援するため、睡眠パターン（睡眠構造とも呼ばれる）を正常化し、睡眠開始までの時間を短くするため、一般には、良好な睡眠の質を促進および維持するのに役立ち、人の概日リズム（バイオリズム）を正常化する（人のバイオリズムをその人の平常の健康なものに戻すことを意味する）ために使用することができる。
【００５９】
本発明との関連において、「障害」という用語は疾患も包含する。
【００６０】
神経伝達障害に関係する障害を治療するための医薬品および食物組成物は、抗うつ薬、気分／活力改善剤、ストレス緩和剤、状態改善剤、不安低減剤および強迫的行動低減剤、弛緩薬、睡眠改善剤および／または不眠軽減剤、概日リズム（バイオリズム）の正常化剤としてのその使用を包含する。これらは全て、特に中枢神経系において、生理学的な神経伝達を改善、強化および支援することができ、そのため精神的な機能不全を軽減することができる。
【００６１】
抗うつ薬は、精神的、行動的および感情的／情緒的、神経性、神経変性の摂食およびストレス関連の障害、例えば、単極性うつ病、双極性うつ病、急性うつ病、慢性うつ病、亜慢性うつ病、気分変調、産後うつ病、月経前の不快気分／症候群（ＰＭＳ）、更年期抑うつ症状、攻撃性、注意欠陥障害（ＡＤＳ）、社会不安障害、季節性感情障害、全般性不安障害（ＧＡＤ）などの不安（障害）、線維筋痛症候群、慢性疲労、睡眠障害（不眠症）、外傷後ストレス障害、パニック障害、強迫性障害、不穏下肢症候群、神経質、片頭痛／原発性頭痛および一般的な痛み、嘔吐、過食症、神経性食欲不振、大食症、胃腸障害、燃え尽き症候群、被刺激性、ならびに疲労などを治療するための薬剤である。
【００６２】
抗うつ薬は、神経認知的な機能障害の一次および二次予防および／または治療（のための組成物の製造）のために使用することもできる。さらに、これらは、心血管疾患、脳卒中、癌、アルツハイマー病、パーキンソン病などの慢性疾患における併存症として発生する神経伝達の妨害に関連する抑うつ症状または他の症状の治療においても有効である。
【００６３】
一般式Ｉの化合物（Ｘ、Ｒ１およびＲ２の定義ならびに選択は上記のとおりである）、ならびにこれらを（本質的に）含有する植物材料および植物抽出物（の混合物）（特に、植物材料または抽出物の全重量を基準として少なくとも３０重量％の量、好ましくは少なくとも５０重量％の量、より好ましくは７０〜９０重量％の量、最も好ましくは少なくとも９０重量％の量）、そしてこれらを含有する食物／医薬品組成物は、従って、ヒトを含む動物の治療に適する。
【００６４】
特に、コンパニオン（ペット）動物および家畜（ファーム）動物は、神経伝達の強化または改善が必要な状態であり得る。例えば、捕獲または輸送の後、あるいは収容により、動物が類似の障害を起こし、苦しむまたは攻撃的になる、あるいは常同的な行動または不安および強迫的行動を表す場合には、このような状態が発生する。
【００６５】
従って、一般式Ｉの化合物（Ｘ、Ｒ１およびＲ２の定義ならびに選択は上記のとおりである）は、一般に、ヒトを含む動物のため、好ましくはヒト、コンパニオン（ペット）動物および家畜動物のための抗うつ薬として使用することができる。
【００６６】
本発明のさらなる実施形態では、一般式Ｉの化合物（Ｘ、Ｒ１およびＲ２の定義ならびに選択は上記のとおりである）は、一般に気分の改善剤としての用途、ならびにこのような用途のための組成物（植物材料／抽出物、食物／医薬品組成物）を製造するための用途がある。「気分の改善剤」または「感情的な健康の促進薬」または「活力改善剤」は、それで治療された人の気分が高められること、自尊心が上昇されること、そして／あるいは否定的な思考および／または否定的な緊張が低下されることを意味する。また、感情のバランスがとれること、そして／あるいは総体的、特に精神的な幸福および活力が改善または維持されること、ならびに気分変動の危険が低減される（のに役立つ）こと、そして積極的な気分が維持される（のに役立つ）ことも意味する。
【００６７】
一般式Ｉの化合物（Ｘ、Ｒ１およびＲ２の定義ならびに選択は上記のとおりである）は、一般に、ヒトを含む動物、好ましくはヒト、ペット動物および家畜動物のための不安低減剤および／または強迫的行動低減剤として使用することもできる。
【００６８】
不安低減剤は、慢性的な緊張ならびに不安な悩みおよび緊張が軽減および緩和されることを意味する。不穏状態、筋肉の緊張、および睡眠問題を含む高覚醒症状群が緩和される。社会恐怖および他の恐怖が解決される。一般に、社会環境はあまり威嚇的でなく経験される。人は感情的にリラックスし、快適さを経験し、そして他の人々との親交および交際を楽しむ。
【００６９】
「弛緩薬」または「睡眠改善剤」または「不眠軽減剤」は、睡眠開始を改善（睡眠に入るまでの時間、睡眠までの遅延時間を短くする）し、人が容易に睡眠に入り、睡眠パターンを正常化し、あるいは朝まで邪魔されない睡眠を維持する助けとなることを意味する。また、時差ぼけまたは交替勤務による概日リズム関連の睡眠の乱れを正すこと、そして不眠に関連する症状、すなわち認知機能および記憶の機能障害、精神的および身体的な疲労、夢幻を予防および除去し、全体的なＱＯＬおよび生命エネルギーを改善することも意味する。
【００７０】
さらに、一般式Ｉの化合物（Ｘ、Ｒ１およびＲ２の定義ならびに選択は上記のとおりである）およびこれらを有効量で含む組成物は、ストレス関連の症状の治療、予防および軽減のため、働き過ぎ、極度の疲労および／または燃え尽きに関連する症状の治療、予防および軽減のため、ストレスおよび／または好意に対する抵抗または耐性を増大させ、健常者のリラクセーションを容易にするために有用であり、すなわち、このような組成物は「ストレス緩和剤」としての効果を有する。
【００７１】
さらに、一般式Ｉの化合物（Ｘ、Ｒ１およびＲ２の定義ならびに選択は上記のとおりである）およびこれらを有効量で含む組成物は、ヒトおよび動物における不安症および強迫的行動の治療、予防および軽減のために有用である。
【００７２】
本発明のさらなる実施形態は、「状態改善剤」としての、すなわち、被刺激性および疲労を低減する、身体的および精神的な疲労を低減または予防または軽減する、ならびに一般論として病人または健常者においてエネルギーを増大させる、特に脳エネルギーの産生を増大させる手段としての、一般式Ｉの化合物（Ｘ、Ｒ１およびＲ２の定義ならびに選択は上記のとおりである）の使用と、これらを含有する組成物（植物材料／抽出物、食物／医薬品組成物）の使用とに関する。さらに、一般的な認知改善のため、特に、注意および集中、記憶および思い出す能力、学習能力、言語処理、問題解決、ならびに知的機能の維持または改善のため、短期記憶の改善のため、精神的な機敏さおよび鋭さ、集中力を増大させるため、精神的な警戒を高めるため、精神的な疲労を低減するため、認知的な健康を支援するため、認知機能のバランスを維持するため、空腹および満腹の調節のため、そして運動活性の調節のためである。
【００７３】
本発明は、薬剤として使用するため、特に、神経伝達障害に関係する障害を治療するための、一般式Ｉの化合物（Ｘ、Ｒ１およびＲ２の定義ならびに選択は上記のとおりである）およびその組成物（すなわち、これらを（本質的に）含有する植物抽出物（の混合物）、これらを含有する食品／医薬品組成物）に関するだけでなく、既に言及したように、このような障害自体を治療するための方法にも関する。
【００７４】
このような方法の特に好ましい実施形態では、その障害が収容、捕獲または輸送に関連し、不安症または強迫的行動の形で現れ得るペット動物または家畜動物が治療される。
【００７５】
ヒトについては、本発明の目的のための一般式Ｉの化合物（Ｘ、Ｒ１およびＲ２の定義ならびに選択は上記のとおりである）の適切な１日の投与量は、１日あたり、体重１ｋｇにつき０．００１ｍｇ〜体重１ｋｇにつき約２０ｍｇの範囲内であり得る。さらに好ましいのは、体重１ｋｇにつき約０．０１〜約１０ｍｇの１日の投与量であり、そして特に好ましいのは、体重１ｋｇにつき約０．０５〜５．０ｍｇの１日の投与量である。このような一般式Ｉの化合物を含有する植物材料または植物抽出物の量は、それに応じて計算することができる。
【００７６】
ヒトのための固体剤形調製物では、一般式Ｉの化合物（Ｘ、Ｒ１およびＲ２の定義ならびに選択は上記のとおりである）は、剤形あたり約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５００ｍｇの量で適切に存在する。
【００７７】
食物組成物、特にヒトのための食品および飲料では、一般式Ｉの化合物（Ｘ、Ｒ１およびＲ２の定義ならびに選択は上記のとおりである）は、食品または飲料の全重量を基準として、約０．０００１（１ｍｇ／ｋｇ）〜約５重量％（５０ｇ／ｋｇ）、好ましくは約０．００１％（１０ｍｇ／ｋｇ）〜約１重量％（１０ｇ／ｋｇ）、より好ましくは約０．０１（１００ｍｇ／ｋｇ）〜約０．５重量％（５ｇ／ｋｇ）の量で適切に存在する。
【００７８】
本発明の好ましい実施形態の食品および飲料において、Ｘ、Ｒ１およびＲ２の定義を有する一般式Ｉの化合物の量は１回分あたり１０〜３０ｍｇ、すなわち食品または飲料１ｋｇにつき１２０ｍｇである。
【００７９】
ヒトを除く動物については、本発明の目的のための一般式Ｉの化合物（Ｘ、Ｒ１およびＲ２の定義ならびに選択は上記のとおりである）の適切な１日の投与量は、１日あたり、体重１ｋｇにつき０．００１ｍｇ〜体重１ｋｇにつき約１０００ｍｇの範囲内であり得る。さらに好ましいのは、体重１ｋｇにつき約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇの１日の投与量であり、そして特に好ましいのは、体重１ｋｇにつき約１ｍｇ〜１００ｍｇの１日の投与量である。
【００８０】
コンパニオン（ペット）動物については、ヒトの場合と同じ１日の投与量が適切である。
【００８１】
本発明は、以下の実施例によってさらに説明される。
【００８２】
［実施例］
以下に記載される実験において使用される３−ｎ−ブチルフタリドは、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（ＰＯ Ｂｏｘ ４３７９２０、Ｓａｎ Ｙｓｉｄｒｏ、ＣＡ ９２１７３）から入手した。センキュノリドおよびクニジリドは、ＡｎａｌｙｔｉＣｏｎ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＧｍｂＨ（Ｈｅｒｍａｎｎｓｗｅｒｄｅｒ Ｈａｕｓ １７、１４４７３ ポツダム、独国）から入手し、リグスチリドは、ＤＳＭ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｌｔｄ．（Ｋａｉｓｅｒａｕｇｓｔ、スイス国）の化学者によって合成した。全ての化合物は９５％よりも高い純度であった。
【００８３】
［実施例１：式Ｉの化合物によるセロトニン取り込みの阻害および標識シタロプラムの置換］
ヒトセロトニン再取り込みトランスポーター（ｈＳＥＲＴ）を安定して発現するＨＥＫ−２９３細胞を、米国ヴァンダービルト大学のＲ．ブレイクリー（Ｂｌａｋｅｌｙ）から入手した。１０％ウシ胎仔血清、ペニシリン、ストレプトマイシン、Ｌ−グルタミンおよび抗生物質Ｇ４１８を含有するダルベッコ変性イーグル培地（Ｂｉｏｃｏｎｃｅｐｔ（Ａｌｌｓｃｈｗｉｌ、スイス国）から購入）で細胞を日常的に成長させ、トリプシン処理により継代させた。アッセイの１日前に、細胞を上記の培地に播種した。アッセイの直前に、３５μＭのパージリン、２．２ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのアスコルビン酸および５ｍＭのＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸を補充したクレブス・リンゲル重炭酸緩衝液（「Ｈｅｐｅｓ」と呼ばれる緩衝液）（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｌｔｄ．から購入）によって培地を取り替えた。放射標識（３Ｈ）セロトニン（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、スラウ、英国）を２０ｎＭの濃度まで添加し、室温で３０分間インキュベーションすることによって、細胞へのセロトニンの取り込みを決定した。上記緩衝液で３回穏やかに洗浄することによって取り込まれない標識を除去した後、液体シンチレーション測定により取り込まれたセロトニンを定量した。
【００８４】
（３Ｈ）セロトニン／シタロプラムの添加前１０分間および添加中に０．０３〜１００μＭの間の濃度範囲でアッセイに包含させることによって、セロトニン取り込みに対する式Ｉの化合物の効果を決定した。トランスポーターによるセロトニン取り込みは、リグスチリド、３−ブチルフタリド、センキュノリドＡ、センキュノリドＣ、センキュノリドＢ、およびクニジリドによってそれぞれ用量依存的に阻害され、ＩＣ５０値は表２に示されるとおりであった。
【００８５】
【表２】
【００８６】
実験を２回またはそれ以上（ｎ）実行したので、平均値＋／−平均の標準誤差（ｓ．ｅ．ｍ．）が示される。
【００８７】
［実施例２：式Ｉの化合物によるモノアミノオキシダーゼの阻害］
モノアミンオキシダーゼＡ（ＭＡＯ−Ａ）およびＢ（ＭＡＯ−Ｂ）酵素のための基質として、それぞれ有機アミンのｐ−チラミンまたはベンジルアミンを用いた。この反応により生じるＨ２Ｏ２を、西洋わさびペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）により触媒されるバニリン酸との反応で定量した。
【００８８】
反応は、ポリスチレンマイクロタイタープレートにおいて実行した。０．２Ｍのリン酸カリウム緩衝液ｐＨ７．６中で、ＭＡＯ酵素（最終濃度２Ｕ／ｍｌ）と、必要に応じてｐ−チラミン（Ｓｉｇｍａ、最終濃度０．５ｍＭ）またはベンジルアミン（Ｓｉｇｍａ、最終濃度０．５ｍＭ）のいずれか、ならびに発色溶液（バニリン酸（Ｆｌｕｋａ）、４−アミノアンチピリン（Ｆｌｕｋａ）および西洋わさびペルオキシダーゼ（Ｓｉｇｍａ）を含有し、最終濃度はそれぞれ０．２５ｍＭ、０．１２５ｍＭおよび１Ｕ／ｍｌである）とを混合した。マイクロタイタープレート吸光度リーダーｅｇ Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ Ｍ５（Ｍｏｌｃｅｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）において反応を追跡した。４９５ｎｍにおける吸光度の示度を１５秒毎に４０分間読み取り、ＳＯＦＴｍａｘＰｒｏ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて線形回帰によって初期反応速度を計算した。
【００８９】
基質によるインキュベーション前の１０分間およびインキュベーション中に０．０３〜１００μＭの間の濃度範囲でアッセイに包含させることによって、モノアミンオキシダーゼ酵素に対するリグスチリド、３−ブチルフタリド、センキュノリドＣおよびクニジリドの効果を決定した。反応のＨＲＰで触媒される部分に対する化合物の効果を決定するために、ＭＡＯ酵素をＨ２Ｏ２（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ、最終濃度０．２ｍＭ）によって置換した。ＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂを含有する反応はいずれも、式Ｉに従う三環式ジテルペンおよびその誘導体によって用量依存的に阻害されたが、対照反応は影響を受けなかった。リグスチリド、３−ブチルフタリド、センキュノリドＣおよびクニジリドによってそれぞれモノアミンオキシダーゼ活性の阻害について測定したＩＣ５０値は表３に示される。
【００９０】
【表３】
【００９１】
［実施例３ マウスの初期観察（アーウィン（Ｉｒｗｉｎ））試験における式Ｉの化合物の効果］
行動および生理学的機能に対する試験物質の最初の中毒量、活性な用量範囲および主な効果を検出する方法は、アーウィン １９６８年、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏ、１３：２２２−２５７頁によって記載される方法に従う。
【００９２】
マウスに試験物質（３−ｎ−ブチルフタリド、リグスチリド）を投与し、媒体が与えられた対照群と同時に比較して観察した（非盲目状態）。どの時点でも、３つの処置群を同じ対照と比較した。処置群内の全ての動物を同時に観察した。
【００９３】
上記のアーウィンの文献から得られる標準観察グリッドに従って、行動修飾、生理学的な神経毒性症状、瞳孔直径および直腸温度を記録した。グリッドは以下の事項：死亡率＊、痙攣＊、振戦＊、ストラウブ＊、鎮静、興奮、異常歩行＊（回転、つま先歩行）、跳躍＊、協調運動障害＊、もがき＊、立毛＊、常同症＊（においを嗅ぐ、咀嚼、頭部運動）、頭部単収縮＊、引っ掻き＊、呼吸＊、攻撃性＊、恐怖、接触に対する反応性、筋緊張、正向反射の損失、下垂、眼球突出、把握の損失、無動、カタレプシー、牽引の損失、角膜反射の損失、無痛、排便、唾液分泌、流涙、瞳孔直径（単位＝１／４５ｍｍ）、および直腸温度を含有する。
【００９４】
試験物質の投与の１５、３０、６０、１２０および１８０分後、そして２４時間後に観察を実施した。印（＊）を付けた症状は、投与の０分後から〜１５分後まで連続的に観察した。１つの群につき５匹のマウスを調べた。
【００９５】
生理食塩水（０．９％ｗ／ｖのＮａＣｌ）中３％のＤＭＳＯ、３％のトゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）８０に３−ブチルフタリド（９８．５％純度）を可溶化し、腹腔内でマウスに注射した。
【００９６】
［結果］
［３−ｎ−ブチルフタリド］
１００ｍｇ／ｋｇ体重において、３−ｎ−ブチルフタリドは、わずかな鎮静効果（１５および３０分後に５／５匹のマウス、６０分で２／５匹）、および筋緊張の低下（１５および３０分後に５／５匹のマウス、６０分後に３／５匹のマウス）を示した。
【００９７】
２００ｍｇ／ｋｇ体重において、適度の鎮静効果（６０および１２０分後に５／５匹のマウス）、６０分後に恐怖の低下および筋緊張の低下を示した。
【００９８】
３００ｍｇ／ｋｇ体重において、１５分および３０分後に４／４匹のマウスで著しい鎮静を示し、６０分および１２０分に４／４匹のマウスで適度の鎮静を示し、そして１８０分に４／４匹のマウスでわずかな鎮静を示した。
【００９９】
３００ｍｇ／ｋｇの３−ブチルフタリドは、１２０分で恐怖および筋緊張も低下させた。
【０１００】
全体的に、３−ブチルフタリドは、用量依存性の鎮静、恐怖低下および筋肉弛緩効果を示した。
【０１０１】
３０ｍｇ／ｋｇのリグスチリド（９８．９％純度）は、３０分で３匹のマウスにおいてわずかな鎮静を誘発した。
【０１０２】
１００ｍｇ／ｋｇでは、１５〜３０分で５匹全てのマウス、６０分で３匹のマウスにおいてわずかな鎮静が誘発され、３０分で２匹のマウスにおいて筋緊張が低下された。
【０１０３】
２００ｍｇ／ｋｇでは、鎮静は、１５〜１２０分に５匹全てのマウスでわずか〜適度であり、そして１８０分に２匹のマウスでわずかであり、筋緊張は、１５分に５匹全てのマウス、３０〜６０分に４匹のマウス、１２０分に２匹のマウス、そして１８０分に１匹のマウスにおいて低下した。３００ｍｇ／ｋｇでは、鎮静は、１５〜６０分に５匹全てのマウスで適度であり、１２０〜１８０分にわずかであり、筋緊張は、１５〜３０分に５匹全てのマウス、６０〜１２０分に４匹のマウス、そして１８０分に３匹のマウスにおいて低下した。
【０１０４】
全体的に、３−ｎ−ブチルフタリドおよびリグスチリドは、用量依存性の鎮静および筋肉弛緩効果を示した。
【０１０５】
［実施例４：３−ｎ−ブチルフタリドおよびリグスチリドによるポルソルト（Ｐｏｒｓｏｌｔ）の水泳試験］
「行動性絶望試験」または「ポルソルトの強制水泳試験」は、うつ病のための有効な動物モデルである（Ｔ．ナガツ（Ｎａｇａｔｓｕ）、２００４年、ＮｅｕｒｏＴｏｘｉｃｏｌｏｇｙ、２５：１１−２０頁、およびポルソルトら、１９７７年、Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．、２２９：３２７−３３６頁を参照）。これは、セロトニン、ドーパミンおよびノルアドレナリンを含むいくつかの神経伝達物質の伝達の強化に対応する。
【０１０６】
上記のポルソルトらによって記載されるように抗うつ活性を検出する試験を実行した。逃亡することができない状況で強制的に水泳させられるマウスは急速に不動になる。抗うつ薬は不動の持続時間を減少させる。
【０１０７】
１０ｃｍの水（２２℃）を含有する逃亡することができないシリンダー（高さ＝２４ｃｍ、直径＝１３ｃｍ）に個々にマウスを入れた。マウスを６分間水に入れ、最後の４分の間の不動の持続時間を測定した。
【０１０８】
４つの群のそれぞれにつき１０匹のマウスを調べた。試験を盲目的に実施した。すなわち、実験を行う人は、マウスに注射する人とは異なり、従って、各マウスが４つの群のどれに属するかを知らなかった。
【０１０９】
３−ｎ−ブチルフタリド（９８．５％純度）を３つの用量（１０、３０および８０ｍｇ／ｋｇ体重）でそれぞれ評価し、試験の３０分前に腹腔内に投与し、対照群と比較した。このようにして投与される３−ｎ−ブチルフタリドは、３重量％のＤＭＳＯおよび３重量％のトウィーン（Ｔｗｅｅｎ）（登録商標）８０を含有する生理食塩水溶液（いわゆる「媒体」）中に溶解した。対照群には、３重量％のＤＭＳＯおよび３重量％のトウィーン（登録商標）８０を含有する生理食塩水溶液からなる媒体を腹腔内に投与した。
【０１１０】
結果は表４に示される。
【０１１１】
【表４】
【０１１２】
１０〜８０ｍｇ／ｋｇの間の３−ｎ−ブチルフタリドは、不動時間を約１８％減少させる傾向を示した。
【０１１３】
【表５】
【０１１４】
１０ｍｇ／ｋｇのリグスチリドは不動時間を約１８％減少させる傾向を示したが、それよりも高い用量では示さなかった。
【０１１５】
［実施例５：３−ｎ−ブチルフタリドによる高架式十字迷路（Ｅｌｅｖａｔｅｄ Ｐｌｕｚ Ｍａｚｅ）試験］
抗不安活性を検出する方法は、ハンドリー（Ｈａｎｄｌｅｙ）ら、１９８４年、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍ Ａｒｃｈ Ｐｈａｒｍ ３８７：１−５頁に記載される方法に従う。齧歯類は、オープンスペース（高架式十字迷路のオープンアーム）を回避する。抗不安薬は、オープンアームにおける探索活性を増大させる。
【０１１６】
迷路は、十字記号（＋）の形に配列された等しい長さおよび幅（１４×５ｃｍ）の４本のアームからなる。２本の反対側のアームは、１２ｃｍ高さの壁で包囲される（クローズドアーム）。２本の他のアームは壁を有さない（オープンアーム）。迷路は床から５６ｃｍ上昇される。十字迷路の中央にマウスを入れ、５分間探索させる。オープンアームおよびクローズドアームへのエントリー数と、オープンアーム内で使った時間とを記録する。１つの群につき１０匹のマウスを調べた。試験は盲目的に実施した。
【０１１７】
３−ｎ−ブチルフタリドを１０、３０、および８０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で試験した。
【０１１８】
結果は表６に示される。
【０１１９】
【表６】
【０１２０】
３−ｎ−ブチルフタリドは、エントリーの数およびオープンアームで使用した時間を適度に増大させる傾向を示した。クローズドアームへのエントリーには効果を持たなかった。従って、３−ｎ−ブチルフタリドは、適度の抗不安活性を有する。
【０１２１】
［実施例６：不安様または強迫性行動についての試験としてのビー玉埋設試験］
ビー玉埋設試験においてフタリドが豊富なセロリ種子油抽出物を試験した。種子の超臨界ＣＯ２流体抽出によって得られるセロリ種子油（アピウム・グラベオレンス（Ａｐｉｕｍ ｇｒａｖｅｏｌｅｎｓ））からの粗抽出物は、Ｇｕａｎｚｈｏｕ Ｈｏｎｓｅａ Ｓｕｎｓｈｉｎｅ Ｂｉｏ Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ、５１０６２０、中華人民共和国）から購入した。約３０ｃｍのクーゲルロール（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ）において、０．０２ｍｂａｒの圧力下、１２５℃の温度でこの抽出物（６６．１５ｇ）を約２時間蒸留した。留出物は、セロリ種子油抽出物の全重量を基準として、１８．１２％のブチルフタリド、０．８７％のブチリデンフタリド、３５．３７％のセンキュノリド、２０．９９％のセダノリド、２．２３％のＣ１６脂肪酸および３．１４％のオレイン酸を含有した。
【０１２２】
不快な味の液体が充填された飲料用注ぎ口（ウィルキー（Ｗｉｌｋｉｅ）ら、１９７９年、Ｊ ＥｘｐＡｎａｌ Ｂｅｈａｖ．３１：２９９−３０６頁）または電気ショック棒（ピネル（Ｐｉｎｅｌ）ら、１９７８年、Ｊ Ｃｏｍｐ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｐｓｙｃｈ ９２：７０８−７１２頁）などの有害な物体を埋設するラットによって「防御的な埋設」行動を実証した。
【０１２３】
マウスによるビー玉埋設行動は、鎮静を誘発しない用量で、ＳＳＲＩ（例えば、フルボキサミン、フルオキセチン、シタロプラム）、三環式抗うつ薬（例えば、イミプラミン、デシプラミン）および選択的ノルアドレナリン取り込み阻害薬（例えば、レボキセチン）に加えて、マイナー（例えば、ジアゼパム）およびメジャー（例えば、ハロペリドール）精神安定薬の範囲に感受性があると報告されている（ブルッカンプ（Ｂｒｏｅｋｋａｍｐ）ら、１９８６年、Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２６：２２３−２２９頁）。このモデルは、不安様または強迫性行動のいずれかを反映し得る（デブール（Ｄｅ Ｂｏｅｒ）ら、２００３年、Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ４６３：１４５−１６１頁を参照）。
【０１２４】
ビー玉埋設試験は、通常の齧歯類のベッディング材料が４ｃｍの深さまで充填されたタイプＩＩのケージ（１６×２２ｃｍ）において実施し、ベッディングは手で優しく平らにして平坦な表面を保証した。ベッディングの表面に、１２個のビー玉を３×４個の配置で均等に隔てて置いた。
【０１２５】
試験の開始時に、マウスを個々に試験ケージに入れ、３０分間探索させた。試験の最後に、マウスをケージから取り出し、埋設された（すなわち、少なくとも２／３がベッディングで被覆された）ビー玉の数を数えた。次の動物を試験する前に新たなケージおよびベッディングを調製した。
【０１２６】
基準物質としての１０ｍｇ／ｋｇのフルオキセチンおよび媒体としてのコーン油と共に５０、１００、２００、３００ｍｇ／ｋｇで亜慢性経口投与した後、セロリ種子油抽出物を評価した。セロリ種子油抽出物、フルオキセチンおよび媒体は、経口胃管栄養法によって試験の２４、５、１時間前に投与した。
【０１２７】
それぞれの投薬の後、次の投薬または試験の開始までマウスをそのホームケージに戻した。
【０１２８】
［結果：］
【０１２９】
【表７】
【０１３０】
セロリ種子油抽出物は、媒体対照と比較して、被覆されたビー玉の数を減少させる傾向を示した。効果は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬のフルオキセチンのほぼ半分であった。
【０１３１】
［実施例７：式Ｉの化合物によるドーパミン取り込みの阻害］
ドーパミンを含むいくつかの神経伝達物質の作用は、その急速な取り込みと、細胞膜輸送タンパク質によるシナプス接合部からの排除とによって調節される。中枢ドーパミン作動性ニューロンにおけるドーパミントランスポーターは、放出された伝達物質の９０％までの回収に関与する。モノアミントランスポーターは、多数の向精神薬（コカイン、アンフェタミンなど）および抗うつ薬の高親和性のターゲットである。これらの薬剤は、トランスポーターを遮断し、従って、神経細胞の取り込みを防止することによって、中枢および抹消神経系の両方で細胞外神経伝達物質濃度のレベルを高め、その行動性および自律神経性の効果の一因となる。
【０１３２】
ヒトドーパミントランスポーター（ｈＤＡＴ）を発現するＣＨＯ−Ｋｉ／ｈＤＡＴ細胞をアッセイの前にプレーティングした。細胞（２×１０５／ｍｌ）を、変性Ｔｒｉｓ−ＨＥＰＥＳ緩衝液ｐＨ７．１中で式Ｉの化合物（３−ｎ−ブチルフタリド）および／または媒体と共に２５℃で２０分間インキュベートした後、５０ｎＭの［３Ｈ］ドーパミンを１０分間添加した。１０μＭのノミフェンシンの存在下で特定のシグナルを決定した。次に、細胞を１％のＳＤＳ溶解緩衝液で可溶化した。媒体対照に対して５０パーセントまたはそれ以上（≧５０％）の［３Ｈ］ドーパミン取り込みの低下は、著しい阻害活性を示す。化合物を１０、１、０．１、０．０１および０．００１μＭでスクリーニングした。これらの同じ濃度を別個の未処置細胞の群に同時に適用し、取り込みの著しい阻害が観察された場合にだけ、化合物に誘発される可能性のある細胞毒性について評価した。
【０１３３】
【表８】
【０１３４】
［参考文献：］
ギロス（Ｇｉｒｏｓ）、１９９２年、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４２：３８３−３９０頁、１９９２年
プリステュパ（Ｐｒｉｓｔｕｐａ）ら、１９９４年、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４５：１２５−１３５頁
【０１３５】
［実施例８：式Ｉの化合物によるノルエピネフリン取り込みの阻害］
ノルエピネフリンを含むいくつかの神経伝達物質の作用は、その急速な取り込みと、細胞膜輸送タンパク質によるシナプス接合部からの排除とによって調節される。中枢アドレナリン作動性ニューロンにおけるノルエピネフリンランスポーターは、放出された伝達物質の９０％までの回収に関与する。モノアミントランスポーターは、多数の向精神薬（コカイン、アンフェタミンなど）および抗うつ薬の高親和性のターゲットである。これらの薬剤は、トランスポーターを遮断し、従って、神経細胞の取り込みを防止することによって、中枢および抹消神経系の両方で細胞外神経伝達物質濃度のレベルを高め、その行動性および自律神経性の効果の一因となる。
【０１３６】
ヒト組換えノルエピネフリントランスポーターが安定して発現されるイヌ腎臓ＭＤＣＫ細胞を、アッセイの１日前にプレーティングした。細胞（２×１０５／ｍｌ）を、変性Ｔｒｉ−ＨＥＰＥＳ緩衝液ｐＨ７．１中で式Ｉの化合物（３−ｎ−ブチルフタリド）および／または媒体と共に２５℃で２０分間プレインキュベートし、次に、２５ｎＭの［３Ｈ］ノルエピネフリンを添加して１０分間インキュベーションした。次に、ウェル内の細胞を２回洗浄し、１％のＳＤＳ溶解緩衝液で可溶化し、ライセートを数えて、［３Ｈ］ノルエピネフリンの取り込みを決定した。１０μＭのデシプラミンの存在下で特定のシグナルを決定した。媒体対照に対して５０パーセントまたはそれ以上（≧５０％）の［３Ｈ］ノルエピネフリン取り込みの低下は、著しい阻害活性を示す。化合物を１０、１、０．１、０．０１および０．００１μＭでスクリーニングした。これらの同じ濃度を別個の未処置細胞の群に同時に適用し、取り込みの著しい阻害が観察された場合にだけ、化合物に誘発される可能性のある細胞毒性について評価した。
【０１３７】
［参照データ：］
【表９】
【０１３８】
［参考文献：］
ガリ（Ｇａｌｌｉ）ら、１９９５年、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．１９８：２１９７−２２１２ページ
【０１３９】
［実施例９：ソフトゼラチンカプセルの調製］
以下の成分を含むソフトゼラチンカプセル（５００ｍｇ）が調製され得る。
【０１４０】
【表１０】
【０１４１】
軽度の慢性気分変調の治療のために１日あたり２個のカプセルを成人に３ヶ月間投与することができる。
【０１４２】
［実施例１０：ソフトゼラチンカプセルの調製］
以下の成分を含むソフトゼラチンカプセル（６００ｍｇ）が調製され得る。
【０１４３】
【表１１】
【０１４４】
月経前症候群および月経前不快気分障害の治療のために、好ましくは月経周期の後半に、１日あたり１個のカプセルを１４日間摂取することができる。
【０１４５】
［実施例１１：錠剤の調製］
以下の成分を含む４００ｍｇの錠剤が調製され得る。
【０１４６】
【表１２】
【０１４７】
一般的な幸福、活性化およびストレス軽減のために、１個の錠剤を１日２回、３ヶ月間摂取することができる。
【０１４８】
［実施例１２：インスタントフレーバー清涼飲料の調製］
【０１４９】
【表１３】
【０１５０】
全ての成分をブレンドし、５００μｍのふるいにかけた。得られた粉末を適切な容器に入れ、管状（ｔｕｒｂｕｌａｒ）ブレンダで少なくとも２０分間混合した。飲料を調製するために、得られた混合粉末１２５ｇをとり、水を入れて１リットルの飲料にした。
【０１５１】
すぐに飲める清涼飲料は、１回分（２５０ｍｌ）あたり約３０ｍｇの３−ｎ−ブチルフタリドを含有する。
【０１５２】
強化剤として、そして一般的な幸福のために、１日あたり２回分（２４０ｍｌ）を飲むことができる。
【０１５３】
［実施例１３：焼いていない強化シリアルバーの調製］
【０１５４】
【表１４】
【０１５５】
３−ｎ−ブチルフタリドをスキムミルク粉末と予め混合し、プラネタリーボールミキサに入れる。コーンフレークおよびライスクリスピーを添加し、全てを優しく混合する。次に、乾燥およびカットアップルを添加する。第１の調理ポット内で、上記で与えられる量の糖、水および塩を混合する（溶液１）。第２の調理ポット内で、上記で与えられる量のグルコース、転化およびソルビトールシロップを混合する（溶液２）。ベーキング用油脂、パーム核油脂、レシチンおよび乳化剤の混合物は、油脂相である。溶液１を１１０℃に加熱する。溶液２を１１３℃に加熱し、次に冷水浴中で冷却する。その後、溶液１および２を混ぜ合わせる。油脂相を水浴中７５℃で溶解させる。溶液１および２を合わせた混合物に油脂相を添加する。アップルフレーバーおよびクエン酸を液体糖−油脂ミックスに添加する。液体を乾燥成分に添加し、プラネタリーボールミキサで十分に混合する。塊を大理石プレート上に置き、所望の厚さに圧延する。塊を室温まで冷却し、小さく切断する。焼いていないシリアルバーは、１回分（３０ｇ）あたり約２５ｍｇのオレガノ抽出物を含有する。一般的な幸福および活性化のために、１日あたり１〜２個のシリアルバーを食べることができる。
【０１５６】
［実施例１４：イヌのストレスを軽減し、イヌを活性化するための３−ｎ−ブチルフタリドまたはリグスチリドを含むイヌの乾燥飼料］
市販のイヌ用基礎食（例えば、Ｍｅｒａ Ｄｏｇ「Ｂｒｏｃｋｅｎ」、ＭＥＲＡ−Ｔｉｅｒｎａｈｒｕｎｇ ＧｍｂＨ、ＭａｒｉｅｎｓｔｒａＢｅ ８０−８４、Ｄ−４７６２５ Ｋｅｖｅｌａｅｒ−Ｗｅｔｔｅｎ、独国）に、体重１ｋｇにつき５０ｍｇの１日の用量の３−ｎ−ブチルフタリドまたはリグスチリドを被験者に投与するのに十分な量の３−ｎ−ブチルフタリドまたはリグスチリドの溶液をスプレーする。約９０重量％の乾燥物質を含有するように食品組成物を乾燥させる。１日あたり約２００ｇの乾燥飼料を消費する体重１０ｋｇの平均的なイヌのために、ドッグフードは、食品１ｋｇあたり約２５００ｍｇの３−ｎ−ブチルフタリドまたはリグスチリドを含有する。より重いイヌのためには、飼料ミックスはそれに応じて調製される。
【０１５７】
［実施例１５：３−ｎ−ブチルフタリドまたはリグスチリドを含む、湿ったキャットフード］
市販のネコ用基礎食（例えば、Ｈａｐｐｙ Ｃａｔ「Ａｄｕｌｔ」、Ｔｉｅｒｆｅｉｎｎａｈｒｕｎｇ、Ｓｕｅｄｌｉｃｈｅ Ｈａｕｐｔｓｔｒａｓｓｅ ３８、Ｄ−８６５１７ Ｗｅｈｒｉｎｇｅｎ、独国）を、体重１ｋｇにつき１００ｍｇの１日の用量の３−ｎ−ブチルフタリドまたはリグスチリドを被験者に投与するのに十分な量の３−ｎ−ブチルフタリドまたはリグスチリドの溶液と混合する。１日あたり約４００ｇの湿った食品を消費する体重５ｋｇの平均的なネコのために、キャットフードは１２５０ｍｇ／ｋｇを含有する。
【０１５８】
［実施例１６：３−ｎ−ブチルフタリドまたはリグスチリドを含有するドッグトリート］
市販のドッグトリート（例えば、Ｍｅｒａ Ｔｉｅｒｎａｈｒｕｎｇ ＧｍｂＨ、Ｍａｒｉｅｎｓｔｒａｓｓｅ ８０−８４、４７６２５ Ｋｅｖｅｌａｅｒ−Ｗｅｔｔｅｎ、独国により供給されるイヌ用のＭｅｒａ Ｄｏｇ「Ｂｉｓｃｕｉｔ」）に、トリート１ｇあたり５〜５０ｍｇの３−ｎ−ブチルフタリドまたはリグスチリドをトリートに投与するのに十分な量の３−ｎ−ブチルフタリドまたはリグスチリドの溶液をスプレーする。食品組成物は、約９０重量％の乾燥物質を含有するように乾燥される。
【０１５９】
［実施例１７：３−ｎ−ブチルフタリドまたはリグスチリドを含有するキャットトリート］
市販のキャットトリート（例えば、Ｗｈｉｓｋａｓ、Ｍａｓｔｅｒ−ｆｏｏｄｓ ＧｍｂＨ、Ｅｉｔｚｅｒ Ｓｔｒ．２１５、２７２８３ Ｖｅｒｄｅｎ／Ａｌｌｅｒ、独国によって供給されるネコ用のＷｈｉｓｋａｓ Ｄｅｎｔａｂｉｔｓ）に、トリート１ｇあたり５〜５０ｍｇの３−ｎ−ブチルフタリドまたはリグスチリドをトリートに投与するのに十分な量の３−ｎ−ブチルフタリドまたはリグスチリドの溶液をスプレーする。食品組成物は、約９０重量％の乾燥物質を含有するように乾燥される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経伝達障害に関係する障害の治療において使用するため、あるいは神経伝達の障害または低下に関係する障害の治療に有用な組成物の調製において使用するための一般式Ｉ
【化１】
（式中、Ｒ１は水素またはヒドロキシであり、
Ｒ１がヒドロキシであればＲ２はブチルまたはブチリルであるが、Ｒ１が水素であればＲ２はブチルであり、あるいは
Ｒ１およびＲ２は一緒になって、ヒドロキシ、メチル、または３−（α，β−ジメチルアクリロイルオキシ）によって場合により置換された１−プロピリデンまたは１−ブチリデンであり、
点線は場合により結合であり、
Ｘは、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５：
【化２】
からなる群から選択される、場合により置換された脂肪族Ｃ４残基であり、ここで、
式（Ｉ）の点線がなければＸはＸ２、Ｘ３またはＸ５であり、
上記式（Ｉ）において点線が結合を表す場合にはＸはＸ１、Ｘ４またはＸ５であり、
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、水素またはヒドロキシであり、そして
Ｒ５はヒドロキシまたはブチリルである）の化合物。
【請求項２】
前記化合物が、（Ｅ）−センキュノリドＥ、センキュノリドＣ、センキュノリドＢ、３−ブチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３，６，７−トリヒドロキシ−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン、３−ブチル−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン、３−ブチルフタリド、３−ブチリデンフタリド、３−プロピリデンフタリド、チュアンキシノール、リグスチリジオール、センキュノリドＦ、３−ヒドロキシ−センキュノリドＡ、アンゲロイルセンキュノリドＦ、センキュノリドＭ、３−ヒドロキシ−８−オキソ−センキュノリドＡ、リグスチリド、６，７−ジヒドロ−（６Ｓ，７Ｒ）−ジヒドロキシリグスチリド、３ａ，４−ジヒドロ−３−（３−メチルブチリデン）−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン、セダノリド、およびクニジリド、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が、リグスチリド、３−ブチルフタリド、３−ブチリデンフタリド、３−プロピリデンフタリド、セダノリド、センキュノリドＡ、センキュノリドＢおよびセンキュノリドＣ、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物が、抗うつ薬、気分／活力改善剤、ストレス緩和剤、状態改善剤、不安の低減剤、強迫的行動の低減剤、弛緩薬、睡眠改善剤および／または不眠軽減剤として使用される請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
神経伝達の障害または低下に関係する障害を治療するための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物を含有する食物医薬品組成物。
【請求項６】
スープまたは乳製品などの固形食または流動食の形態、シリアルバーなどの強化食品ならびにケーキおよびクッキーなどのベーカリー品の形態、錠剤、丸薬、顆粒剤、糖衣錠、カプセル、および発泡製剤などの栄養補助食品の形態、清涼飲料、スポーツドリンク、果実ジュース、レモネード、茶およびミルクベースの飲料などのノンアルコール飲料の形態である請求項５に記載の食物組成物。
【請求項７】
従来の生理学的に許容可能なキャリア、賦形剤または希釈剤を含む請求項５に記載の医薬品組成物。
【請求項８】
神経伝達障害に関係する障害を治療するため、あるいは神経伝達障害に関係する障害の治療に有用な組成物を製造するための、請求項１に記載の一般式Ｉの化合物の使用。
【請求項９】
抗うつ薬、気分／活力改善剤、ストレス緩和剤、状態改善剤、不安の低減剤、強迫的行動の低減剤、弛緩薬、睡眠改善剤および／または不眠軽減剤としての、請求項７に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
抗うつ薬、気分／活力改善剤、ストレス緩和剤、状態改善剤、不安の低減剤、強迫的行動の低減剤、弛緩薬、睡眠改善剤および／または不眠軽減剤としての、請求項５に記載の食物または医薬品組成物の使用。
【請求項１１】
ヒトを含む動物において神経伝達障害に関係する障害を治療するための方法であって、（ａ）請求項５〜７のいずれか一項に記載の組成物を調製することと、（ｂ）有効量の前記組成物を、それを必要としているヒトを含む動物に投与することとを含む方法。
【請求項１２】
前記動物が、ヒト、ペット動物または家畜動物である請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
シナプス前ニューロンにおけるモノアミントランスポーターによってセロトニン、ノルアドレナリン、またはドーパミンの再取り込みを阻害するための組成物の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
前記一般式Ｉの化合物が、（Ｅ）−センキュノリドＥ、センキュノリドＣ、センキュノリドＢ、３−ブチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３，６，７−トリヒドロキシ−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン、３−ブチル−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン、３−ブチルフタリド、３−ブチリデンフタリド、３−プロピリデンフタリド、チュアンキシノール、リグスチリジオール、センキュノリドＦ、３−ヒドロキシ−センキュノリドＡ、アンゲロイルセンキュノリドＦ、センキュノリドＭ、３−ヒドロキシ−８−オキソ−センキュノリドＡ、リグスチリド、６，７−ジヒドロ−（６Ｓ，７Ｒ）−ジヒドロキシリグスチリド、３ａ，４−ジヒドロ−３−（３−メチルブチリデン）−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン、セダノリド、およびクニジリド、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
前記一般式Ｉの化合物が、リグスチリド、３−ブチルフタリド、３−ブチリデンフタリド、３−プロピリデンフタリド、セダノリド、センキュノリドＡ、センキュノリドＢおよびセンキュノリドＣ、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される請求項１３に記載の使用。
【請求項１６】
前記動物が、コンパニオン動物である請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
前記動物が、家畜動物である請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
前記家畜動物が、家禽である請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
前記家畜動物が、ウシ、ヒツジ、ヤギおよびブタからなる群から選択される請求項１７に記載の使用。
【請求項２０】
緊張、悲しみ、不幸感、不平感、被刺激性または不快気分の低減剤である請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
前記化合物が、食物大量生産の家畜飼育において、屠殺場への輸送中に家畜動物のストレスを防止するため、そして／あるいは屠殺場への輸送中に前記家畜動物の食肉品質の低下を防止するために使用される請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
前記一般式Ｉの化合物が、輸送のストレスにおける産卵の低下、羽根つつき、および共食い、ならびに食肉品質の低下を防止するために使用される請求項１８に記載の使用。
【請求項２３】
ヒトの概日リズムを正常化および維持するため、あるいはヒトの概日リズムの乱れに関連する症状を軽減または予防するための、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２４】
前記動物が、毛皮産業のためのものである請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２５】
前記使用が、ストレスの低減、緊張の低減、攻撃性の低減、強迫行動の低減、飼い主の別離、変化または喪失によるストレスの低減、休暇のための別離中のストレスの低減、および「アニマルホテル」におけるストレスの低減、動物保護施設におけるストレスの低減、ならびに密集した飼育および繁殖状態におけるストレスの低減からなる群から選択される請求項１６に記載の使用。
【請求項１】
神経伝達障害に関係する障害の治療において使用するため、あるいは神経伝達の障害または低下に関係する障害の治療に有用な組成物の調製において使用するための一般式Ｉ
【化１】
（式中、Ｒ１は水素またはヒドロキシであり、
Ｒ１がヒドロキシであればＲ２はブチルまたはブチリルであるが、Ｒ１が水素であればＲ２はブチルであり、あるいは
Ｒ１およびＲ２は一緒になって、ヒドロキシ、メチル、または３−（α，β−ジメチルアクリロイルオキシ）によって場合により置換された１−プロピリデンまたは１−ブチリデンであり、
点線は場合により結合であり、
Ｘは、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５：
【化２】
からなる群から選択される、場合により置換された脂肪族Ｃ４残基であり、ここで、
式（Ｉ）の点線がなければＸはＸ２、Ｘ３またはＸ５であり、
上記式（Ｉ）において点線が結合を表す場合にはＸはＸ１、Ｘ４またはＸ５であり、
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、水素またはヒドロキシであり、そして
Ｒ５はヒドロキシまたはブチリルである）の化合物。
【請求項２】
前記化合物が、（Ｅ）−センキュノリドＥ、センキュノリドＣ、センキュノリドＢ、３−ブチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３，６，７−トリヒドロキシ−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン、３−ブチル−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン、３−ブチルフタリド、３−ブチリデンフタリド、３−プロピリデンフタリド、チュアンキシノール、リグスチリジオール、センキュノリドＦ、３−ヒドロキシ−センキュノリドＡ、アンゲロイルセンキュノリドＦ、センキュノリドＭ、３−ヒドロキシ−８−オキソ−センキュノリドＡ、リグスチリド、６，７−ジヒドロ−（６Ｓ，７Ｒ）−ジヒドロキシリグスチリド、３ａ，４−ジヒドロ−３−（３−メチルブチリデン）−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン、セダノリド、およびクニジリド、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が、リグスチリド、３−ブチルフタリド、３−ブチリデンフタリド、３−プロピリデンフタリド、セダノリド、センキュノリドＡ、センキュノリドＢおよびセンキュノリドＣ、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物が、抗うつ薬、気分／活力改善剤、ストレス緩和剤、状態改善剤、不安の低減剤、強迫的行動の低減剤、弛緩薬、睡眠改善剤および／または不眠軽減剤として使用される請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
神経伝達の障害または低下に関係する障害を治療するための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物を含有する食物医薬品組成物。
【請求項６】
スープまたは乳製品などの固形食または流動食の形態、シリアルバーなどの強化食品ならびにケーキおよびクッキーなどのベーカリー品の形態、錠剤、丸薬、顆粒剤、糖衣錠、カプセル、および発泡製剤などの栄養補助食品の形態、清涼飲料、スポーツドリンク、果実ジュース、レモネード、茶およびミルクベースの飲料などのノンアルコール飲料の形態である請求項５に記載の食物組成物。
【請求項７】
従来の生理学的に許容可能なキャリア、賦形剤または希釈剤を含む請求項５に記載の医薬品組成物。
【請求項８】
神経伝達障害に関係する障害を治療するため、あるいは神経伝達障害に関係する障害の治療に有用な組成物を製造するための、請求項１に記載の一般式Ｉの化合物の使用。
【請求項９】
抗うつ薬、気分／活力改善剤、ストレス緩和剤、状態改善剤、不安の低減剤、強迫的行動の低減剤、弛緩薬、睡眠改善剤および／または不眠軽減剤としての、請求項７に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
抗うつ薬、気分／活力改善剤、ストレス緩和剤、状態改善剤、不安の低減剤、強迫的行動の低減剤、弛緩薬、睡眠改善剤および／または不眠軽減剤としての、請求項５に記載の食物または医薬品組成物の使用。
【請求項１１】
ヒトを含む動物において神経伝達障害に関係する障害を治療するための方法であって、（ａ）請求項５〜７のいずれか一項に記載の組成物を調製することと、（ｂ）有効量の前記組成物を、それを必要としているヒトを含む動物に投与することとを含む方法。
【請求項１２】
前記動物が、ヒト、ペット動物または家畜動物である請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
シナプス前ニューロンにおけるモノアミントランスポーターによってセロトニン、ノルアドレナリン、またはドーパミンの再取り込みを阻害するための組成物の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
前記一般式Ｉの化合物が、（Ｅ）−センキュノリドＥ、センキュノリドＣ、センキュノリドＢ、３−ブチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３，６，７−トリヒドロキシ−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン、３−ブチル−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン、３−ブチルフタリド、３−ブチリデンフタリド、３−プロピリデンフタリド、チュアンキシノール、リグスチリジオール、センキュノリドＦ、３−ヒドロキシ−センキュノリドＡ、アンゲロイルセンキュノリドＦ、センキュノリドＭ、３−ヒドロキシ−８−オキソ−センキュノリドＡ、リグスチリド、６，７−ジヒドロ−（６Ｓ，７Ｒ）−ジヒドロキシリグスチリド、３ａ，４−ジヒドロ−３−（３−メチルブチリデン）−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン、セダノリド、およびクニジリド、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
前記一般式Ｉの化合物が、リグスチリド、３−ブチルフタリド、３−ブチリデンフタリド、３−プロピリデンフタリド、セダノリド、センキュノリドＡ、センキュノリドＢおよびセンキュノリドＣ、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される請求項１３に記載の使用。
【請求項１６】
前記動物が、コンパニオン動物である請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
前記動物が、家畜動物である請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
前記家畜動物が、家禽である請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
前記家畜動物が、ウシ、ヒツジ、ヤギおよびブタからなる群から選択される請求項１７に記載の使用。
【請求項２０】
緊張、悲しみ、不幸感、不平感、被刺激性または不快気分の低減剤である請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
前記化合物が、食物大量生産の家畜飼育において、屠殺場への輸送中に家畜動物のストレスを防止するため、そして／あるいは屠殺場への輸送中に前記家畜動物の食肉品質の低下を防止するために使用される請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
前記一般式Ｉの化合物が、輸送のストレスにおける産卵の低下、羽根つつき、および共食い、ならびに食肉品質の低下を防止するために使用される請求項１８に記載の使用。
【請求項２３】
ヒトの概日リズムを正常化および維持するため、あるいはヒトの概日リズムの乱れに関連する症状を軽減または予防するための、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２４】
前記動物が、毛皮産業のためのものである請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２５】
前記使用が、ストレスの低減、緊張の低減、攻撃性の低減、強迫行動の低減、飼い主の別離、変化または喪失によるストレスの低減、休暇のための別離中のストレスの低減、および「アニマルホテル」におけるストレスの低減、動物保護施設におけるストレスの低減、ならびに密集した飼育および繁殖状態におけるストレスの低減からなる群から選択される請求項１６に記載の使用。
【公表番号】特表２０１０−５００３８６（Ｐ２０１０−５００３８６Ａ）
【公表日】平成２２年１月７日（２０１０．１．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５２４１０６（Ｐ２００９−５２４１０６）
【出願日】平成１９年８月１０日（２００７．８．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／００７０８６
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０１７４９１
【国際公開日】平成２０年２月１４日（２００８．２．１４）
【出願人】（５０３２２０３９２）ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． (873)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１月７日（２０１０．１．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年８月１０日（２００７．８．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／００７０８６
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０１７４９１
【国際公開日】平成２０年２月１４日（２００８．２．１４）
【出願人】（５０３２２０３９２）ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． (873)
【Ｆターム（参考）】
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