二環ヘテロアリール類のエーテル誘導体
本発明は、式(Ｉ)
〔式中、置換基は明細書に定義するとおりである。〕の化合物；かかる化合物の製造方法；かかる化合物を含む医薬組成物；医薬としてのかかる化合物；増殖性疾患の処置のためのかかる化合物に関する。
〔式中、置換基は明細書に定義するとおりである。〕の化合物；かかる化合物の製造方法；かかる化合物を含む医薬組成物；医薬としてのかかる化合物；増殖性疾患の処置のためのかかる化合物に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
〔式中、
Ａ１はＮであり、Ａ２はＣであり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣＨであるか；または
Ａ１はＣＨであり、Ａ２はＮであり、Ａ３はＣであり、Ａ４はＮであり；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それらが結合している原子と一体となって１〜３個の酸素原子、０〜３個の窒素原子および０〜２個の硫黄原子を有する３〜１２員の単環または二環の、飽和または部分的に飽和の、ヘテロシクリルを形成し；該ヘテロシクリルは場合によりＣ１−７アルキル；Ｃ１−７アルコキシ；ハロ；シアノ；ヒドロキシ；オキソ；ニトロ；アミノ；Ｃ１−７アルキルアミノ；およびジ(Ｃ１−７アルキル)アミノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ１ｃは水素またはＣ１−７アルキルであるか；または
Ｒ１ａおよびＲ１ｂおよびＲ１ｃは、それらが結合している原子と一体となって１〜３個の酸素原子、０〜３個の窒素原子および０〜２個の硫黄原子を有する６〜１２員の二環の、飽和または部分的に飽和の、ヘテロシクリルを形成し；該ヘテロシクリルは、場合によりＣ１−７アルキル；Ｃ１−７アルコキシ；ハロ；シアノ；ヒドロキシ；オキソ；ニトロ；アミノ；Ｃ１−７アルキルアミノ；およびジ(Ｃ１−７アルキル)アミノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；または
Ｒ１ａは分枝鎖Ｃ３−８アルキルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり；
Ｒ１ｂは水素またはＣ１−７アルキルであり；
Ｒ１ｃは水素またはＣ１−７アルキルであり；
ｍは１または２であり；
ｎは１または２であり；
Ａ５−Ｒ２はＮ−Ｒ２、ＮＣ(Ｈ)Ｒ２Ｒ３、ＣＲ２Ｒ３またはＣＲ３−ＣＨ２−Ｒ２；
Ｒ３は水素、Ｃ１−７アルキルまたはヒドロキシ；
Ｒ２は１〜３個の窒素原子、０〜３個の酸素原子および０〜３個の硫黄原子を有する３〜１２員の単環または二環の、飽和または部分的に飽和のヘテロシクリルであり；
該ヘテロシクリルは、場合によりハロ；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；カルボキシ；アミノ；ニトロ；ＳＯ２Ｒ４；ＣＯＲ５；Ｃ１−７アルキル；場合により１個のヒドロキシで置換されていてよいＣ１−７アルキルハロ；Ｃ１−７アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル；ピペラジニルＣ１−３アルキル；アミノカルボニル；Ｃ１−７アルキルアミノカルボニル；およびジ(Ｃ１−７アルキル)アミノカルボニルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてよく；または
Ｒ２はＯＨ；ＳＨ；Ｃ１−７アルコキシ；Ｃ１−７アルキルチオ；場合により１個のＳＯ２Ｒ４基またはＮＨＲ４基で置換されていてよいＣ１−７アルキル；ＮＨＲ５；ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ５；ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲ５；ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ５；ＳＯ２Ｒ４；ＮＨＳＯ２Ｒ５；ＮＨＮＨＣ(Ｏ)Ｒ４；場合によりメチル、ＣＨ２ＯＨまたはＣ(Ｏ)ＯＲ７で置換されていてよいイミダゾリル；場合により１個のメチルで置換されていてよいテトラゾリル；またはオキサゾリル(oxazoly)であるか；または
Ｒ２およびＲ３は
【化２】
基と一体となって５,７−ジオキサ−スピロ[３.４]オクタニル、５−オキサ−７−アザ−スピロ[３.４]オクタニルまたは５−オキサ−８−アザ−スピロ[３.５]ノナニルを形成し、その各々は場合により：ハロ；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；アミノ；ニトロ；Ｃ１−７アルキル；Ｃ１−７アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル；アミノカルボニル；Ｃ１−７アルキルアミノカルボニル；およびジ(Ｃ１−７アルキル)アミノカルボニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ４は水素またはＣ１−７アルキルであり；
Ｒ５は水素；Ｃ１−７アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル；Ｃ１−７アルキル；ハロ；場合により１個または２個のＣ１−３アルキル基で置換されていてよいＣ３−７シクロアルキル；場合により１個のＣ１−３アルキルで置換されていてよいピペラジニル(piperazinly)；テトラヒドロピラニル；場合により１個のメチルまたはシアノで置換されていてよいピリジニルである。〕
の化合物またはその塩。
【請求項２】
式Ｉ−１
【化３】
で示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、それらが結合している原子と一体となって、１〜３個の酸素原子を含む３〜１２員の単環、飽和ヘテロシクリルを形成し、
該ヘテロシクリルは場合によりＣ１−７アルキル；Ｃ１−７アルコキシ；ハロ；シアノ；ヒドロキシ；オキソ；ニトロ；アミノ；Ｃ１−７アルキルアミノ；およびジ(Ｃ１−７アルキル)アミノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ１ｃが水素であるか；または
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、それらが結合している原子と一体となって二環式ヘテロシクリルを形成し、該ヘテロシクリルは次の基から選択され：
【化４】
該ヘテロシクリルは印を付した炭素原子を介して分子に結合しており、
該ヘテロシクリルは、場合によりＣ１−７アルキル；Ｃ１−７アルコキシハロ；シアノ；ヒドロキシ；オキソ；ニトロ；アミノ；Ｃ１−７アルキルアミノ；およびジ(Ｃ１−７アルキル)アミノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；または
Ｒ１ａが分枝鎖Ｃ３−８アルキルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり、
Ｒ１ｂが水素である、
Ｒ１ｃは水素である、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、それらが結合している原子と一体となって、場合によりＣ１−７アルキル；Ｃ１−７アルコキシ；ハロ；シアノ；ヒドロキシ；オキソ；ニトロ；アミノ；Ｃ１−７アルキルアミノ；およびジ(Ｃ１−７アルキル)アミノからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいテトラヒドロフリルまたはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルを形成し；
Ｒ１ｃが水素であるか；または
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、それらが結合している原子と一体となって、場合によりＣ１−７アルキル；Ｃ１−７アルコキシ；ハロ；シアノ；ヒドロキシ；オキソ；ニトロ；アミノ；Ｃ１−７アルキルアミノ；およびジ(Ｃ１−７アルキル)アミノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタニル、７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタニルまたはｄ９−７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタニルを形成するか；または
Ｒ１ａが分枝鎖Ｃ３−８アルキルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり、
Ｒ１ｂは水素であり；
Ｒ１ｃは水素である、
請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ａ５−Ｒ２がＣＨＲ２またはＣＨ−ＣＨ２−Ｒ２である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
ｍが１である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項７】
ｍおよびｎが２である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項８】
ｍおよびｎが１である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルからなる群から選択され、場合によりハロ；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；カルボキシ；アミノ；ニトロ；ＳＯ２Ｒ４；ＣＯＲ５；Ｃ１−７アルキル；場合により１個のヒドロキシで置換されていてよいＣ１−７アルキルハロ；Ｃ１−７アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル；ピペラジニルＣ１−３アルキル；アミノカルボニル；Ｃ１−７アルキルアミノカルボニル；およびジ(Ｃ１−７アルキル)アミノカルボニルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい、
請求項５に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルからなる群から選択され、場合によりＣ１−３アルキル；フルオロ；ヒドロキシ；オキソ；カルボキシ；Ｃ１−３アルコキシカルボニル；場合により１個のヒドロキシで置換されていてよいＣ１−３アルキルハロ；ヒドロキシ−Ｃ１−３アルキル；ピペラジニルＣ１−３アルキル；アミノカルボニル；Ｃ１−３アルキルアミノカルボニル；メトキシカルボニル；メチルスルホニル；およびメチルカルボキシからなる群から選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい、
請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が次の基からなる群から選択される：
【化５】
〔式中、印を付した原子はＡ５に結合する。〕
請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａ５−Ｒ２がＣＲ２Ｒ３である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１３】
式Ｉ−７
【化６】
〔式中、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それらが結合している原子と一体となって、場合によりＣ１−７アルキル；Ｃ１−７アルコキシ；ハロ；シアノ；ヒドロキシ；オキソ；ニトロ；アミノ；Ｃ１−７アルキルアミノ；およびジ(Ｃ１−７アルキル)アミノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいテトラヒドロフラニル環を形成し；
Ｒ１ｃは水素またはＣ１−７アルキルであるか；または
Ｒ１ａおよびＲ１ｂおよびＲ１ｃは、それらが結合している原子と一体となって、７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタニルまたはｄ９−７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタニルを形成し、これらは場合によりＣ１−７アルキル；Ｃ１−７アルコキシ；ハロ；シアノ；ヒドロキシ；オキソ；ニトロ；アミノＣ１−７アルキルアミノおよびジ(Ｃ１−７アルキル)アミノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ａ５−Ｒ２はＣＲ２Ｒ３またはＣＲ３−ＣＨ２−Ｒ２であり；
Ｒ３は水素、Ｃ１−７アルキルまたはヒドロキシであり；
Ｒ２は、場合によりハロ；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；カルボキシ；アミノ；ニトロ；ＳＯ２Ｒ４；ＣＯＲ５；Ｃ１−７アルキル；場合により１個のヒドロキシで置換されていてよいＣ１−７アルキルハロ；Ｃ１−７アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル；ピペラジニル(piperazinly)Ｃ１−３アルキル；アミノカルボニル；Ｃ１−７アルキルアミノカルボニル；およびジ(Ｃ１−７アルキル)アミノカルボニルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてよいピペラジニル、チオモルホリニルまたは２−チア−５−アザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタニルであるか；または
Ｒ２はＯＨであるか；または
Ｒ２およびＲ３は
【化７】
基と一体となって場合によりハロ；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；アミノ；ニトロ；Ｃ１−７アルキル；Ｃ１−７アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル；アミノカルボニル；Ｃ１−７アルキルアミノカルボニル；およびジ(Ｃ１−７アルキル)アミノカルボニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい５−オキサ−７−アザ−スピロ[３.４]オクタニルを形成し；
Ｒ４は水素またはＣ１−７アルキルであり；
Ｒ５は水素；Ｃ１−７アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル；Ｃ１−７アルキルハロ；場合により１個または２個のＣ１−３アルキル基で置換されていてよいＣ３−７シクロアルキル；場合により１個のＣ１−３アルキルで置換されていてよいピペラジニル(piperazinly)；テトラヒドロピラニル；または場合により１個のメチルまたはシアノで置換されていてよいピリジニルである。〕
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
次のものである、請求項１に記載の化合物：
ｃｉｓ−７−{３−[(１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル)メチル]シクロブチル}−５−{３−[(２Ｓ)−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ]フェニル}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン；
７−[３−(１,１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン；
ｄ２−７−[ｃｉｓ−３−(１,１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン；
ｄ９−７−[ｃｉｓ−３−(１,１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン；または
７−[ｃｉｓ−３−(１,１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル)−シクロブチル]−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン；またはその塩。
【請求項１５】
次のものである、請求項１に記載の化合物：
(Ｒ)−１−(ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチル)−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；
(Ｓ)−１−(ｔｒａｎｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチル)−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；または
(Ｒ)−１−(ｔｒａｎｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチル)−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；またはその塩。
【請求項１６】
次のものである、請求項１に記載の化合物：
１−{４−[ｃｉｓ−３−(４−アミノ−５−{３−(Ｓ)−１−(テトラヒドロフラン−２−イル)メトキシ]−フェニル}−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチル]−ピペラジン−１−イル}−エタノン；
７−[ｃｉｓ−３−(４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル)−シクロブチル]−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン；
３−[３−(メチル−ピペラジン−１−イル)−シクロブチル]−１−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ−フェニル]−イミダゾ[１,５−ａ]ピラジン−８−イルアミン；または
１−[ｃｉｓ−４−(３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−ピペラジン−１−イル]−エタノン；またはその塩。
【請求項１７】
次のものである、請求項１に記載の化合物：
(３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチル)−カルバミン酸メチルエステルまたはその塩。
【請求項１８】
次のものである、請求項１に記載の化合物：
(ｅｎｄｏ)−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７−[３−((１Ｓ,２Ｓ,４Ｓ)−２−オキソ−２−チア−５−アザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−５−イルメチル)−シクロブチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン；
５−[ｃｉｓ−３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７−[３−(１−オキソ−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン；または
５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７−[ｃｉｓ−３−(１−オキソ−チオモルホリン−４−イル)−シクロブチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン；またはその塩。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物の治療有効量および１種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項２０】
治療有効量の請求項１〜１８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物および抗増殖剤を含む、組合せ剤。
【請求項２１】
医薬として使用するための、請求項１〜１８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項２２】
ＩＧＦ−ＩＲチロシンキナーゼ阻害に応答するＩＧＦ−１Ｒ仲介障害または疾患の処置用医薬の製造のための、請求項１〜１８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項２３】
ＩＧＦ−ＩＲチロシンキナーゼ阻害に応答するＩＧＦ−１Ｒ仲介障害または疾患の処置のための、請求項１〜１８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項２４】
障害または疾患が多発性骨髄腫、神経芽腫、滑膜、肝細胞、ユーイング肉腫、副腎皮質癌(ＡＣＣ)または骨肉腫、黒色腫、乳、腎臓、前立腺、結腸直腸、甲状腺、卵巣、膵臓、肺、子宮および消化器の腫瘍から選択される固形腫瘍である、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
障害または疾患が急性肺傷害および肺線維症から選択される、請求項２３に記載の使用。
【請求項２６】
処置を必要とする対象におけるＩＧＦ−１Ｒ活性を調節する方法であって、該対象に請求項１または２に記載の式(Ｉ)の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法。
【請求項２７】
ＩＧＦ−１Ｒ仲介障害または疾患の処置方法であって、該対象に請求項１または２に記載の式(Ｉ)の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法。
【請求項１】
【化１】
〔式中、
Ａ１はＮであり、Ａ２はＣであり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣＨであるか；または
Ａ１はＣＨであり、Ａ２はＮであり、Ａ３はＣであり、Ａ４はＮであり；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それらが結合している原子と一体となって１〜３個の酸素原子、０〜３個の窒素原子および０〜２個の硫黄原子を有する３〜１２員の単環または二環の、飽和または部分的に飽和の、ヘテロシクリルを形成し；該ヘテロシクリルは場合によりＣ１−７アルキル；Ｃ１−７アルコキシ；ハロ；シアノ；ヒドロキシ；オキソ；ニトロ；アミノ；Ｃ１−７アルキルアミノ；およびジ(Ｃ１−７アルキル)アミノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ１ｃは水素またはＣ１−７アルキルであるか；または
Ｒ１ａおよびＲ１ｂおよびＲ１ｃは、それらが結合している原子と一体となって１〜３個の酸素原子、０〜３個の窒素原子および０〜２個の硫黄原子を有する６〜１２員の二環の、飽和または部分的に飽和の、ヘテロシクリルを形成し；該ヘテロシクリルは、場合によりＣ１−７アルキル；Ｃ１−７アルコキシ；ハロ；シアノ；ヒドロキシ；オキソ；ニトロ；アミノ；Ｃ１−７アルキルアミノ；およびジ(Ｃ１−７アルキル)アミノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；または
Ｒ１ａは分枝鎖Ｃ３−８アルキルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり；
Ｒ１ｂは水素またはＣ１−７アルキルであり；
Ｒ１ｃは水素またはＣ１−７アルキルであり；
ｍは１または２であり；
ｎは１または２であり；
Ａ５−Ｒ２はＮ−Ｒ２、ＮＣ(Ｈ)Ｒ２Ｒ３、ＣＲ２Ｒ３またはＣＲ３−ＣＨ２−Ｒ２；
Ｒ３は水素、Ｃ１−７アルキルまたはヒドロキシ；
Ｒ２は１〜３個の窒素原子、０〜３個の酸素原子および０〜３個の硫黄原子を有する３〜１２員の単環または二環の、飽和または部分的に飽和のヘテロシクリルであり；
該ヘテロシクリルは、場合によりハロ；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；カルボキシ；アミノ；ニトロ；ＳＯ２Ｒ４；ＣＯＲ５；Ｃ１−７アルキル；場合により１個のヒドロキシで置換されていてよいＣ１−７アルキルハロ；Ｃ１−７アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル；ピペラジニルＣ１−３アルキル；アミノカルボニル；Ｃ１−７アルキルアミノカルボニル；およびジ(Ｃ１−７アルキル)アミノカルボニルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてよく；または
Ｒ２はＯＨ；ＳＨ；Ｃ１−７アルコキシ；Ｃ１−７アルキルチオ；場合により１個のＳＯ２Ｒ４基またはＮＨＲ４基で置換されていてよいＣ１−７アルキル；ＮＨＲ５；ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ５；ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲ５；ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ５；ＳＯ２Ｒ４；ＮＨＳＯ２Ｒ５；ＮＨＮＨＣ(Ｏ)Ｒ４；場合によりメチル、ＣＨ２ＯＨまたはＣ(Ｏ)ＯＲ７で置換されていてよいイミダゾリル；場合により１個のメチルで置換されていてよいテトラゾリル；またはオキサゾリル(oxazoly)であるか；または
Ｒ２およびＲ３は
【化２】
基と一体となって５,７−ジオキサ−スピロ[３.４]オクタニル、５−オキサ−７−アザ−スピロ[３.４]オクタニルまたは５−オキサ−８−アザ−スピロ[３.５]ノナニルを形成し、その各々は場合により：ハロ；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；アミノ；ニトロ；Ｃ１−７アルキル；Ｃ１−７アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル；アミノカルボニル；Ｃ１−７アルキルアミノカルボニル；およびジ(Ｃ１−７アルキル)アミノカルボニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ４は水素またはＣ１−７アルキルであり；
Ｒ５は水素；Ｃ１−７アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル；Ｃ１−７アルキル；ハロ；場合により１個または２個のＣ１−３アルキル基で置換されていてよいＣ３−７シクロアルキル；場合により１個のＣ１−３アルキルで置換されていてよいピペラジニル(piperazinly)；テトラヒドロピラニル；場合により１個のメチルまたはシアノで置換されていてよいピリジニルである。〕
の化合物またはその塩。
【請求項２】
式Ｉ−１
【化３】
で示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、それらが結合している原子と一体となって、１〜３個の酸素原子を含む３〜１２員の単環、飽和ヘテロシクリルを形成し、
該ヘテロシクリルは場合によりＣ１−７アルキル；Ｃ１−７アルコキシ；ハロ；シアノ；ヒドロキシ；オキソ；ニトロ；アミノ；Ｃ１−７アルキルアミノ；およびジ(Ｃ１−７アルキル)アミノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ１ｃが水素であるか；または
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、それらが結合している原子と一体となって二環式ヘテロシクリルを形成し、該ヘテロシクリルは次の基から選択され：
【化４】
該ヘテロシクリルは印を付した炭素原子を介して分子に結合しており、
該ヘテロシクリルは、場合によりＣ１−７アルキル；Ｃ１−７アルコキシハロ；シアノ；ヒドロキシ；オキソ；ニトロ；アミノ；Ｃ１−７アルキルアミノ；およびジ(Ｃ１−７アルキル)アミノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；または
Ｒ１ａが分枝鎖Ｃ３−８アルキルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり、
Ｒ１ｂが水素である、
Ｒ１ｃは水素である、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、それらが結合している原子と一体となって、場合によりＣ１−７アルキル；Ｃ１−７アルコキシ；ハロ；シアノ；ヒドロキシ；オキソ；ニトロ；アミノ；Ｃ１−７アルキルアミノ；およびジ(Ｃ１−７アルキル)アミノからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいテトラヒドロフリルまたはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルを形成し；
Ｒ１ｃが水素であるか；または
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、それらが結合している原子と一体となって、場合によりＣ１−７アルキル；Ｃ１−７アルコキシ；ハロ；シアノ；ヒドロキシ；オキソ；ニトロ；アミノ；Ｃ１−７アルキルアミノ；およびジ(Ｃ１−７アルキル)アミノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタニル、７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタニルまたはｄ９−７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタニルを形成するか；または
Ｒ１ａが分枝鎖Ｃ３−８アルキルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり、
Ｒ１ｂは水素であり；
Ｒ１ｃは水素である、
請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ａ５−Ｒ２がＣＨＲ２またはＣＨ−ＣＨ２−Ｒ２である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
ｍが１である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項７】
ｍおよびｎが２である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項８】
ｍおよびｎが１である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルからなる群から選択され、場合によりハロ；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；カルボキシ；アミノ；ニトロ；ＳＯ２Ｒ４；ＣＯＲ５；Ｃ１−７アルキル；場合により１個のヒドロキシで置換されていてよいＣ１−７アルキルハロ；Ｃ１−７アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル；ピペラジニルＣ１−３アルキル；アミノカルボニル；Ｃ１−７アルキルアミノカルボニル；およびジ(Ｃ１−７アルキル)アミノカルボニルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい、
請求項５に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルからなる群から選択され、場合によりＣ１−３アルキル；フルオロ；ヒドロキシ；オキソ；カルボキシ；Ｃ１−３アルコキシカルボニル；場合により１個のヒドロキシで置換されていてよいＣ１−３アルキルハロ；ヒドロキシ−Ｃ１−３アルキル；ピペラジニルＣ１−３アルキル；アミノカルボニル；Ｃ１−３アルキルアミノカルボニル；メトキシカルボニル；メチルスルホニル；およびメチルカルボキシからなる群から選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい、
請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が次の基からなる群から選択される：
【化５】
〔式中、印を付した原子はＡ５に結合する。〕
請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａ５−Ｒ２がＣＲ２Ｒ３である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１３】
式Ｉ−７
【化６】
〔式中、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それらが結合している原子と一体となって、場合によりＣ１−７アルキル；Ｃ１−７アルコキシ；ハロ；シアノ；ヒドロキシ；オキソ；ニトロ；アミノ；Ｃ１−７アルキルアミノ；およびジ(Ｃ１−７アルキル)アミノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいテトラヒドロフラニル環を形成し；
Ｒ１ｃは水素またはＣ１−７アルキルであるか；または
Ｒ１ａおよびＲ１ｂおよびＲ１ｃは、それらが結合している原子と一体となって、７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタニルまたはｄ９−７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタニルを形成し、これらは場合によりＣ１−７アルキル；Ｃ１−７アルコキシ；ハロ；シアノ；ヒドロキシ；オキソ；ニトロ；アミノＣ１−７アルキルアミノおよびジ(Ｃ１−７アルキル)アミノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ａ５−Ｒ２はＣＲ２Ｒ３またはＣＲ３−ＣＨ２−Ｒ２であり；
Ｒ３は水素、Ｃ１−７アルキルまたはヒドロキシであり；
Ｒ２は、場合によりハロ；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；カルボキシ；アミノ；ニトロ；ＳＯ２Ｒ４；ＣＯＲ５；Ｃ１−７アルキル；場合により１個のヒドロキシで置換されていてよいＣ１−７アルキルハロ；Ｃ１−７アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル；ピペラジニル(piperazinly)Ｃ１−３アルキル；アミノカルボニル；Ｃ１−７アルキルアミノカルボニル；およびジ(Ｃ１−７アルキル)アミノカルボニルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてよいピペラジニル、チオモルホリニルまたは２−チア−５−アザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタニルであるか；または
Ｒ２はＯＨであるか；または
Ｒ２およびＲ３は
【化７】
基と一体となって場合によりハロ；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；アミノ；ニトロ；Ｃ１−７アルキル；Ｃ１−７アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル；アミノカルボニル；Ｃ１−７アルキルアミノカルボニル；およびジ(Ｃ１−７アルキル)アミノカルボニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい５−オキサ−７−アザ−スピロ[３.４]オクタニルを形成し；
Ｒ４は水素またはＣ１−７アルキルであり；
Ｒ５は水素；Ｃ１−７アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル；Ｃ１−７アルキルハロ；場合により１個または２個のＣ１−３アルキル基で置換されていてよいＣ３−７シクロアルキル；場合により１個のＣ１−３アルキルで置換されていてよいピペラジニル(piperazinly)；テトラヒドロピラニル；または場合により１個のメチルまたはシアノで置換されていてよいピリジニルである。〕
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
次のものである、請求項１に記載の化合物：
ｃｉｓ−７−{３−[(１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル)メチル]シクロブチル}−５−{３−[(２Ｓ)−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ]フェニル}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン；
７−[３−(１,１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン；
ｄ２−７−[ｃｉｓ−３−(１,１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン；
ｄ９−７−[ｃｉｓ−３−(１,１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン；または
７−[ｃｉｓ−３−(１,１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル)−シクロブチル]−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン；またはその塩。
【請求項１５】
次のものである、請求項１に記載の化合物：
(Ｒ)−１−(ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチル)−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；
(Ｓ)−１−(ｔｒａｎｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチル)−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；または
(Ｒ)−１−(ｔｒａｎｓ−３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチル)−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；またはその塩。
【請求項１６】
次のものである、請求項１に記載の化合物：
１−{４−[ｃｉｓ−３−(４−アミノ−５−{３−(Ｓ)−１−(テトラヒドロフラン−２−イル)メトキシ]−フェニル}−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−シクロブチル]−ピペラジン−１−イル}−エタノン；
７−[ｃｉｓ−３−(４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル)−シクロブチル]−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン；
３−[３−(メチル−ピペラジン−１−イル)−シクロブチル]−１−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ−フェニル]−イミダゾ[１,５−ａ]ピラジン−８−イルアミン；または
１−[ｃｉｓ−４−(３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチル)−ピペラジン−１−イル]−エタノン；またはその塩。
【請求項１７】
次のものである、請求項１に記載の化合物：
(３−{４−アミノ−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチル)−カルバミン酸メチルエステルまたはその塩。
【請求項１８】
次のものである、請求項１に記載の化合物：
(ｅｎｄｏ)−５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７−[３−((１Ｓ,２Ｓ,４Ｓ)−２−オキソ−２−チア−５−アザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−５−イルメチル)−シクロブチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン；
５−[ｃｉｓ−３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７−[３−(１−オキソ−チオモルホリン−４−イルメチル)−シクロブチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン；または
５−[３−(７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメトキシ)−フェニル]−７−[ｃｉｓ−３−(１−オキソ−チオモルホリン−４−イル)−シクロブチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン；またはその塩。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物の治療有効量および１種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項２０】
治療有効量の請求項１〜１８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物および抗増殖剤を含む、組合せ剤。
【請求項２１】
医薬として使用するための、請求項１〜１８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項２２】
ＩＧＦ−ＩＲチロシンキナーゼ阻害に応答するＩＧＦ−１Ｒ仲介障害または疾患の処置用医薬の製造のための、請求項１〜１８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項２３】
ＩＧＦ−ＩＲチロシンキナーゼ阻害に応答するＩＧＦ−１Ｒ仲介障害または疾患の処置のための、請求項１〜１８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項２４】
障害または疾患が多発性骨髄腫、神経芽腫、滑膜、肝細胞、ユーイング肉腫、副腎皮質癌(ＡＣＣ)または骨肉腫、黒色腫、乳、腎臓、前立腺、結腸直腸、甲状腺、卵巣、膵臓、肺、子宮および消化器の腫瘍から選択される固形腫瘍である、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
障害または疾患が急性肺傷害および肺線維症から選択される、請求項２３に記載の使用。
【請求項２６】
処置を必要とする対象におけるＩＧＦ−１Ｒ活性を調節する方法であって、該対象に請求項１または２に記載の式(Ｉ)の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法。
【請求項２７】
ＩＧＦ−１Ｒ仲介障害または疾患の処置方法であって、該対象に請求項１または２に記載の式(Ｉ)の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法。
【公表番号】特表２０１３−５０４５４３（Ｐ２０１３−５０４５４３Ａ）
【公表日】平成２５年２月７日（２０１３．２．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５２８３７６（Ｐ２０１２−５２８３７６）
【出願日】平成２２年９月１０日（２０１０．９．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０６３３３４
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０２９９１５
【国際公開日】平成２３年３月１７日（２０１１．３．１７）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【出願人】（５０３２６１５２４）アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー (158)
【氏名又は名称原語表記】ＩＲＭ，ＬＬＣ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年２月７日（２０１３．２．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年９月１０日（２０１０．９．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０６３３３４
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０２９９１５
【国際公開日】平成２３年３月１７日（２０１１．３．１７）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【出願人】（５０３２６１５２４）アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー (158)
【氏名又は名称原語表記】ＩＲＭ，ＬＬＣ
【Ｆターム（参考）】
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