二環式化合物の調製方法
式：
本発明は、銅触媒のカップリング反応によって、置換基が請求項と同義である式（Ｉ）で示される中間化合物から、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）受容体の有効かつ特異的なアンタゴニストである、式（ＩＡ）で示される化合物を調製する方法に関する。
本発明は、銅触媒のカップリング反応によって、置換基が請求項と同義である式（Ｉ）で示される中間化合物から、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）受容体の有効かつ特異的なアンタゴニストである、式（ＩＡ）で示される化合物を調製する方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）受容体の有効かつ特異的なアンタゴニストである、様々な二環式化合物の合成における主要な中間体を調製するために有用な新規の方法および中間化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
第一のコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）は、羊の視床下部から単離され、４１個のアミノ酸のペプチドとして特定された（Ｖａｌｅら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２１３：１３９４−１３９７，１９８１）。
ＣＲＦが、内分泌系、神経系および免疫系機能において著しい変化を生じることが見出された。ＣＲＦは、副腎皮質刺激ホルモン（「ＡＣＴＨ」）、ベンドルフィンおよび下垂体前葉からの他のプロオピオメラノコルチン（「ＰＯＭＣ」）誘導ペプチドの基礎およびストレス解消の主要な生理調節因子であると考えられる（Ｖａｌｅら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２１３：１３９４−１３９７，１９８１）。
【０００３】
ＡＣＴＨおよびＰＯＭＣの産生を刺激するその役割に加えて、ＣＲＦは、中枢神経系神経伝達物質の一つであると考えられ、ストレスに対して体の全反応を統一する重大な役割を果たしている。
ＣＲＦの脳への直接投与は、ストレス環境に曝された動物について観察される同一の行動的、生理的および内分泌的反応を引き起こす。
したがって、臨床データは、ＣＲＦ受容体アンタゴニストが、ＣＲＦの分泌過多を明らかにする精神神経障害の処置に有用であってもよい新規の抗うつ薬および／または抗不安薬に対応してもよいことを示唆する。
【非特許文献１】Ｖａｌｅら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２１３：１３９４−１３９７，１９８１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【化１】
で示される主要な中間体から出発し、ＷＯ０４／０９４４２０に開示される、式（ＩＡ）で示される化合物を調製する新規の方法に関する。
【０００５】
変数Ｒ、Ｒ１、およびＸは、以下と同義であってもよいが、式（Ｉ）で示される化合物は、ＷＯ９５／１０５０６、ＷＯ０４／０９４４２０、ＷＯ０３／００８４１２およびＷＯ９５／３３７５０に記載のものを含むがこれに限定されない様々な二環式ＣＲＦアンタゴニストの調製に有用であり、Ｒ、Ｒ１、およびＸの意味は異なっていてもよい。
【０００６】
式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ、Ｒ１、およびＸは、以下の意味を有していてもよい：
Ｒは、アリールまたはヘテロアリールであり、その各々は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ニトロ、ヒドロキシ、−ＮＲ３Ｒ４、シアノ、および／または基Ｚから選択される１〜４個の置換基Ｊで置換されていてもよく；
Ｒ１は、水素、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＮＲ３Ｒ４またはシアノであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＲ３またはＮＲ３Ｒ４であり；
Ｒ３は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＮＲ３Ｒ４；−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり；
Ｘは、ハロゲンである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
ＷＯ０４／０９４４２０に開示される、式（ＩＡ）で示される化合物は、以下の構造：
【化２】
［式中：点線は二重結合を表していてもよく；
Ｒ’は、Ｒに対応し；
Ｒ’１は、Ｒ１に対応し；
Ｒ’２は、Ｒ２に対応し；
Ｒ’３は、Ｒ３に対応し；
Ｒ’４は、Ｒ４に対応し；
Ｒ’５は、Ｒ５に対応し；
Ｒ’６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＮＲ’３Ｒ’４；−Ｃ（Ｏ）Ｒ’２であり；
Ｒ’７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲンまたはハロＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ’８は、水素、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＮＲ’３Ｒ’４またはシアノであり；
Ｒ’９は、水素、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＮＲ’３Ｒ’４またはシアノであり；
Ｒ’１０は、水素、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＮＲ’３Ｒ’４またはシアノであり；
Ｒ’１１は、水素、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＮＲ’３Ｒ’４またはシアノであり；
Ｒ’１２は、Ｒ’３または−Ｃ（Ｏ）Ｒ’２であり；
Ｄは、ＣＲ’８Ｒ’９であるか、またはＧと二重結合するとＣＲ’８であり；
Ｇは、ＣＲ’１０Ｒ’１１であるか、またはＤと二重結合するとＣＲ’１０であるか、またはＸ（Ｘは炭素である）と二重結合するとＣＲ’１０であり；
Ｗは、４−８員炭素環であり、飽和されていてもよく、または１〜３個の二重結合を含有していてもよく、ここで、
１個の炭素原子は、カルボニルまたはＳ（Ｏ）ｍで置換されており；および
１〜４個の炭素原子は、酸素、窒素またはＮＲ’１２、Ｓ（Ｏ）ｍ、カルボニルで所望により置換されていてもよく、かかる環は、さらに１〜８個のＲ’６基で置換されていてもよく；
Ｚは、５−６員複素環であり、１〜８個のＲ’５基で置換されていてもよく；
ｍは、０〜２の整数値である］
を有する。
【０００８】
Ｗの定義の典型的な環は、以下の構造および誘導体：
【化３】
［式中：Ｗ１は、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン誘導体を表し；
Ｗ２は、イミダゾリジン−２−オン誘導体を表し；
Ｗ３は、テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン誘導体を表し；
Ｗ４は、２，５−ジヒドロ−１，２，５−チアジアゾール１−オキシド誘導体を表し；
Ｗ５は、１，２，５−チアジアゾリジン１−オキシド誘導体を表し；
Ｗ６は、２，５−ジヒドロ−１，２，５−チアジアゾール１，１−ジオキシド誘導体を表し；
Ｗ７は、１，２，６−チアジアジナン１−オキシド誘導体を表し；
Ｗ８は、１，２，６−チアジアジナン１，１−ジオキシド誘導体を表し；
Ｗ９は、ピロリジン−２−オン誘導体を表し；
Ｗ１０は、２，５−ジヒドロ−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド誘導体を表し；
Ｗ１１は、１，３−オキサゾリジン−２−オン誘導体を表し；
Ｗ１２は、イソチアゾリジン１，１−ジオキシド誘導体を表し；
Ｗ１３は、２（１Ｈ）−ピリジノン誘導体を表し；
Ｗ１４は、３（２Ｈ）−ピリダジノンを表し；
Ｗ１５は、２，３−ピペラジンジオン誘導体を表し；
およびｑは、０〜４の整数値であり、ｎは０〜６の整数値であり、ｐは０〜３の整数値であり、ｍ、Ｒ’６およびＲ’１２は、上記と同義である］
を含むがこれに限定されない。
【０００９】
別の態様において、本発明は、式（ＩＩＡ）：
【化４】
で示される化合物の調製に有用な方法を提供する。
【００１０】
それらは、式（ＩＡ）で示される化合物に対応し、Ｗは、Ｗ２誘導体に対応し、ＤおよびＧは−ＣＨ２であり、Ｒ’、Ｒ’１、Ｒ’６、Ｒ’１２、およびＺは、上述の意味を有する。
【００１１】
さらなる態様において、本発明は、Ｒ’１が−ＣＨ３であり、Ｒ’がフェニル誘導体であり、Ｚがピラゾリル誘導体である式（ＩＩＡ）で示される化合物に対応する式（ＩＩＩＡ）：
【化５】
で示される化合物の調製に有用な方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
置換基または置換基の一部として本明細書で用いられる、Ｃ１−Ｃ６アルキルなる語は、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルキル基をいう：かかる基の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルまたはヘキシルが挙げられる。
【００１３】
Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基なる語は、３〜７個の炭素原子を有する非芳香族単環式炭化水素環を意味する：かかる基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルが挙げられる；一方、非置換シクロアルキルは、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなどが挙げられる。
【００１４】
ハロゲンなる語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子をいう。
【００１５】
ハロＣ１−Ｃ６アルキル、またはハロＣ１−Ｃ２アルキルなる語は、１個または複数の炭素原子を有するアルキル基を意味する（ここで、少なくとも１個の水素原子は、例えば、トリフルオロメチル基などのハロゲンで置換されている）。
【００１６】
Ｃ１−Ｃ６チオアルキルなる語は、直鎖または分岐鎖アルキル基、例えば、チオメチル、チオエチル、チオプロピル、チオイソプロピル、チオブチル、チオｓｅｃ−ブチル、チオｔｅｒｔ−ブチルなどであってもよい。
【００１７】
Ｃ２−Ｃ６アルケニルなる語は、２〜６個の炭素原子を有する１個または複数の二重結合を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを定義する：かかる基の例として、エテニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニルまたは３−ヘキセニルなどが挙げられる。
【００１８】
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基なる語は、直鎖または分岐鎖アルコキシ基であってもよい；かかる基の例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロプ−２−オキシ、ブトキシ、ブト−２−オキシまたはメチルプロプ−２−オキシなどが挙げられる。
【００１９】
ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ基なる語は、少なくとも１個のハロゲンで置換される上記のＣ１−Ｃ６アルコキシ基であってもよい；かかる基の例として、ＯＣＨＦ２またはＯＣＦ３が挙げられる。
【００２０】
Ｃ２−Ｃ６アルキニルなる語は、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、１−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニルなどを含む、１個または複数の三重結合を含有し、２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを定義する。
【００２１】
アリールなる語は、フェニル、ビフェニルまたはナフチルなどの芳香族炭素環部を意味する。
【００２２】
ヘテロアリールなる語は、単環式および二環式環系を含む、窒素、酸素または硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有し、少なくとも１個の炭素原子を含有する５〜１０員芳香族複素環を意味する。
【００２３】
典型的なヘテロアリールは、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、キナゾリニルおよびベンゾジオキソリルが挙げられる（が、これに限定されない）。
【００２４】
５−６員複素環なる語は、上記の定義によれば、飽和、不飽和または芳香族のいずれかであり、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する（ここで、窒素および硫黄ヘテロ原子は、所望により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、所望により四級化されていてもよい）５６員単環式複素環を意味する。複素環は、上記のヘテロアリールを含む。複素環は、ヘテロ原子または炭素原子を介して結合されていてもよい。したがって、かかる用語は、モルホリニル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどを含む（が、これに限定されない）。
【００２５】
一の態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物から出発し、式（ＩＡ）で示される化合物を調製する方法：
【化６】
であって、銅触媒のカップリング反応による方法を提供する。
【００２６】
本発明の一の実施態様において、ゴルトベルク反応と同様のカップリング反応は、以下の製法にしたがって実施されていてもよい。
【００２７】
ＣｕＩ、ＣｕＢｒ、Ｃｕ２Ｂｒ、Ｃｕ（ＡｃＯ）２、Ｃｕ２Ｏからなる群より選択される適当な銅触媒；ならびにシス−またはトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン、シス−およびトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミンの混合物、シス−またはトランス−１，２−シクロヘキサンジアミン、シス−およびトランス−１，２−シクロヘキサンジアミンの混合物、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−ジアミノエタン、ＮＮ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチル−１，２−ジアミノエタン、エタノールアミン、１，１０−フェナントロリン、トリフェニルホスフィン、ＢＩＮＡＰ、Ａｃａｃからなる群より選択される適当なリガンドの溶液は、上記の極性非プロトン性溶媒の中から選択される適当な溶媒、またはトルエン、ジオキサン、１，２−ビス（メチルオキシ）エタン中で調製される。
次いで、上記の無機または有機塩基を添加し、次いで、上部残基（−Ｗ−Ｚ）の反応性誘導体および適当な中間化合物（Ｉ）を添加する。
次いで、得られた混合物を４−４８時間、８０℃〜１５０℃の範囲の温度に保持する。
次いで、混合物を最後に冷却し、二層性混合物を得るために通常処理する。有機層は、上記の適当な有機溶媒で構成される。適当な溶媒を、沈殿を改善するために添加してもよい。
【００２８】
一の態様において、本発明は、以下の化合物：
１−｛１−［１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝イミダゾリジン−２−オン；
１−｛１−［１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−｛１−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝イミダゾリジン−２−オン；
１−アセチル−３−（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノン；
１−アセチル−３−（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノン；
１−（１−｛１−［４−（エチルオキシ）−２−メチルフェニル］−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノン；
１−［１−（６−メチル−１−｛２−メチル−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−イミダゾリジノン；
１−［１−（６−メチル−１−｛２−メチル−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−イミダゾリジノン；
１−（６−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−２−ピリジニル）−２−イミダゾリジノン；
１−（４−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−２−ピリミジニル）−２−イミダゾリジノン；
１−（２−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−４−ピリミジニル）−２−イミダゾリジノン；
１−（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノン；
１−（３−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝フェニル）−２−イミダゾリジノン；
１−（５−メチル−１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノン；
１−｛１−［１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ピロリジン−２−オン；
１−｛１−［１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
５−（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５−チアジアゾリジン−２−カルボン酸メチル１，１−ジオキシド）；
４−［３−（１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
４−［３−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−メチル−１−（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２（１Ｈ）−ピリジノン；
２−（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン；
１−（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン；
１−（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノン；
３−メチル−４−［６−メチル−４−（３−チアゾール−２−イル−ピラゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］−ベンゾニトリル；
１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−メチル−４−（３−チアゾール−２−イル−ピラゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
を調製する方法を提供する。
【００２９】
一の態様において、本発明は、本発明の目的の製法の例として実施例の段落に報告されている、１−（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノンおよび１−（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（トリフルオロメチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノンの調製を提供する。
【００３０】
一の態様において、本発明は、式（ＶＩＩ）で示される新規化合物を提供する。
式（ＶＩＩ）で示される化合物は、以下のスキーム１；
【化７】
スキーム１
［式中：Ｒ、Ｒ１、およびＸは上記と同義であり、Ｌｇはアルキルスルホン酸の反応性誘導体の中から選択される脱離基であり；および
工程ｆは、化合物（ＶＩＩ）のヒドロキシピリジンの反応性誘導体の形成を表し；
工程ｇは、ハロゲン化化合物（Ｉ）を得るための化合物（ＶＩＩＩ）の反応性誘導体の求核置換を表す］
に記載の式（Ｉ）で示される化合物の調製方法の中間体である。
【００３１】
工程ｆは、ヒドロキシピリジンの反応性誘導体（例えば、脱離基、Ｌｇ）の形成を表す。脱離基は、アルキルスルホン酸の反応性誘導体であってもよく、メシラート、トシレート、トリフラートを含むがこれに限定されない。
限定されないが塩基化溶媒（例えば、ジクロロメタン）を含む適当な溶媒中の中間化合物（ＶＩＩ）の懸濁液に、対応する塩を得るために水性溶液中の無機塩基を添加した。
適当な無機塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムからなる群より選択されていてもよい。
そのように形成された塩を分離してもよく、次いで、有機アミンを、Ｎ２下にて室温で添加する。本発明の一の実施態様において、有機アミンは、ピリジンまたはトリエチルアミンであってもよい。
次いで、混合物を低温（−１０℃以下）まで冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸（ｔｒｉｆｌｉｃ）無水物またはメタンスルホン酸無水物または塩化メタンスルホニルを慎重に添加する。次いで、反応混合物を通常処理する。
本発明の別の実施態様において、溶液に、予め調製された、所望の中間化合物（ＶＩＩＩ）の純粋な種晶を添加してもよい。
【００３２】
工程ｇは、式（Ｉ）で示される化合物を得るための化合物（ＶＩＩＩ）の脱離基の求核置換を表す。
本発明の一の実施様態において、Ｘはヨウ素であってもよい。
別の実施態様において、Ｘは臭素であってもよい。
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、アセトニトリルからなる群より選択される極性非プロトン性溶媒、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコール溶媒または非極性溶媒を含むがこれに限定されない適当な溶媒中の中間化合物（ＶＩＩＩ）の溶液に、メタンスルホン酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸からなる群より選択される有機酸を添加し、次いで、ＬｉＣｌ、ＬｉＢｒ、ＬｉＩ、ＮａＣｌ、ＮａＢｒ、ＮａＩ、ＫＣｌ、ＫＢｒ、またはＫＩを含むアルカリイオンとのハロゲン化物塩を添加した。
得られた混合物を通常、２−２４時間５０〜１２０℃の範囲の温度に保持する。最後に、反応混合物を、二層性混合物を提供するために通常処理する。有機層は通常、上記のエーテルまたはエステル溶媒などの適当な有機溶媒で構成される。
以下に記載されうる二環式ＣＲＦアンタゴニストの形成のために、粗生成物をそのものとして次の工程で用いてもよい。
【００３３】
式（ＶＩ）で示される化合物を、ＷＯ０４／０６２６６５およびＷＯ０４／０９４４２０に開示のように調製してもよい。
【００３４】
式（ＶＩ）で示される化合物は、互変異性型で存在していてもよい。
【化８】
【００３５】
化合物（ＩＶ）の調製方法は、式（ＩＩ）で示される化合物から出発し、スキーム２に記載の以下の工程：
【化９】
スキーム２
［式中：Ｒは上記と同義であり、Ｒｇは、ハロゲン、アルキルスルホン酸の反応性誘導体から選択される反応基であり；
工程ａは、加熱による、塩基存在下におけるブチロニトリルの反応性誘導体と適当な式（ＩＩ）のアリールアミンまたはヘテロアリールアミンのアルキル化を表し；
工程ｂは、所望の化合物（ＩＶ）を得るための化合物（ＩＩＩ）の環化、酸による触媒および加熱により、最終化合物（Ｉ）中に含まれる環Ｂを形成しうる化合物（ＩＶ）のピロリジノン部の形成を表す］
を含む本発明の一の実施態様である。
【００３６】
出発物質Ｒ−ＮＨ２は、文献公知の一般的な化合物であってもよい。そうでなければ、それを、当業者に既知の従来方法を用いて調製してもよい。
【００３７】
工程ａは、加熱による、塩基存在下におけるブチロニトリルの反応性誘導体と適当なアリールアミンまたはヘテロアリールアミンのアルキル化を表す。
適当なアリールアミンまたはヘテロアリールアミンを、限定されないが第三級Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミンを含む適当な溶媒で溶解する。
本発明の一の実施態様において、第三級Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミンは、必要に応じて、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、アセトニトリルからなる群より選択される極性非プロトン性溶媒を一緒に有するトリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンであってもよい。
反応を通常、１００−１５０℃の範囲に含まれる温度で実施する。
本発明の一の実施態様において、ブチロニトリルの反応性誘導体は、ハロゲン誘導体である。さらなる実施態様において、ハロゲンは、ＣｌまたはＢｒであってもよい。
反応性誘導体をＮ２下にて滴下する。次いで、反応混合物を２−６時間攪拌する。次いで、混合物を室温に冷却し、限定されないが直鎖、分岐鎖または環状Ｃ１−Ｃ６ジアルキルエーテルを含む適当な溶媒で希釈する。
本発明の一の実施態様において、溶媒は、メチル−ｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンからなる群より選択されていてもよい。
次いで、反応混合物を通常処理し、最後に、適当な共溶媒を添加する。適当な共溶媒は、Ｃ１−Ｃ１０シクロアルカンの群で選択されていてもよい。
本発明の一の実施態様において、共溶媒は、シクロヘキサンであってもよい。
粗生成物をそのものとして次の工程に用いてもよい。
【００３８】
工程ｂは、化合物（ＩＩＩ）の環化により、最終化合物（Ｉ）中に含まれる環Ｂを形成しうる化合物（Ｉ）のピロリジノン部の形成を表す。
限定されないが直鎖、分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコール溶媒またはＣ１−Ｃ１０芳香族溶媒または直鎖、分岐鎖もしくは環状Ｃ１−Ｃ６ジアルキルエーテルを含む適当な溶媒中の中間化合物（ＩＩＩ）の懸濁液に添加する。
本発明の一の実施態様において、アルコール溶媒は、イソプロパノールであってもよく；芳香族溶媒は、トルエンであってもよく、エーテル溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）であってもよい。
次いで、１．５当量の酸を、Ｎ２下にて室温で添加する。
最も適当な酸は、当業者に一般的な有機酸または無機酸の中から選択されていてもよい。
有機酸は、酢酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、ギ酸、グルコン酸、コハク酸、ピルビン酸、シュウ酸、オキサロ酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸およびイセチオン酸を含むが、これに限定されない。
無機酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、水素リン酸を含むが、これに限定されない。
【００３９】
本発明の一の実施態様において、有機酸は、ｐ−トルエンスルホン酸またはメタンスルホン酸であってもよく、無機酸は、塩酸（ＨＣｌ）であってもよい。
次いで、混合物を通常、４−８時間加熱還流し、最後に二層性混合物を提供するために通常処理する。有機層は通常、限定されないが塩素化溶媒または有機酸のエステルを含む適当な有機溶媒で構成される。
本発明の一の実施態様において、塩素化溶媒は、ジクロロメタンであってもよく、有機酸のエステルは、酢酸エチルであってもよい。
粗生成物をそのものとして次の工程に用いてもよい。
【００４０】
本発明の一の態様において、工程ａおよび工程ｂは、式（ＩＶＢ）で示される化合物を製造するために、以下のスキーム３：
【化１０】
スキーム３
に記載の中間体（ＩＩＩ）を単離することなく続けて実施されていてもよく、塩基性条件における処置後に化合物（ＩＶ）として用いられうる。
化合物（ＩＶ）は、工程ｂで用いられる反応性ブチロニトリルの種類によって、適当な塩、例えば、臭化水素酸塩として単離されてもよい。次いで、ブロモブチロニトリルは、臭化水素酸塩として化合物（ＩＶＢ）を得るために用いられうる。
実施例の段落に含まれる１−［２−メチル−４−（トリフルオロメチルオキシ）フェニル］−２−ピロリジンイミン臭化水素酸塩の調製は、本発明の方法を実施するためのかかる別法の例である。
【００４１】
化合物（ＶＩＩ）の調製方法は、式（ＩＶ）で示される化合物から出発し、以下の工程：
【化１１】
スキーム４
［式中：ＲおよびＲ１は、上記と同義であり；
工程ｃは、加熱による、化合物（ＩＶ）に対するブチン酸塩誘導体のマイケル付加を表し；
工程ｄは、芳香族化合物（ＶＩ）を得るための塩基性条件における環化を表し；
工程ｅは、化合物（ＶＩ）に対する適当な酸の付加による塩形成を表す］
を含む本発明の別の実施態様である。
【００４２】
スキーム４における化合物（ＩＶ）は、以下のスキーム５：
【化１２】
スキーム５
で説明するように適当な塩基における塩基処理の第一工程ｃ’を提供する化合物（ＩＶＢ）に置換されていてもよい。
【００４３】
工程ｃは、中間化合物（ＩＶ）に対する適当なブチン酸塩誘導体のマイケル付加を表す。
限定されないが上記のエーテル溶媒、極性非プロトン性溶媒またはアルコール溶媒を含む適当な溶媒中の中間化合物（ＩＶ）の溶液に、１．０−１．５当量のエステル誘導体の２−ブチン酸塩を、Ｎ２下にて室温で添加する。
本発明の一の実施態様において、２−ブチン酸塩のエステル誘導体は、２−ブチン酸エチルであってもよい。
混合物を加熱還流し、室温に冷却する前に２−２０時間保持した。次いで、反応混合物を蒸発乾固した。粗製油をそのものとして次の工程に用いてもよい。
【００４４】
工程ｄは、芳香族化合物（ＶＩ）を得るための中間化合物（Ｖ）の塩基性条件における環化を表す。上記のエーテル溶媒、アルコール溶媒または極性非プロトン性溶媒の中から選択される適当な溶媒中の溶液に、カリウムｔ−ブトキシド、リチウムヘキサメチルジシラザン、ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７−エン、水素化ナトリウムからなる群より選択される適当な塩基を、Ｎ２下にて室温で添加する。
次いで、反応混合物を通常、加熱還流し、２−１４時間攪拌し、最後に通常処理し、二層性混合物を得る。有機層は通常、限定されないが塩素化溶媒を含む適当な有機溶媒で構成される。
本発明の一の実施態様において、塩素化溶媒は、ジクロロメタンであってもよい。
粗生成物をそのものとして次の工程に用いてもよい。
【００４５】
工程ｅは、中間化合物（ＶＩ）に対する適当な酸の付加による化合物（ＶＩＩ）の形成を表す。
化合物（ＶＩ）は、限定されないが直鎖、分岐鎖または環状Ｃ１−Ｃ６ジアルキルエーテル、直鎖または分岐鎖脂肪族Ｃ１−Ｃ６ケトン溶媒を含む適当な溶媒で溶解される。次いで、溶液を適当な無機酸で処理する。
本発明の一の実施態様において、ケトン溶媒はアセトンまたは２−ブタノンであってもよく、エーテル溶媒はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）であってもよく、酸はスルホン酸であってもよい。さらなる実施態様において、スルホン酸は、ｐ−トルエンスルホン酸またはメタンスルホン酸であってもよい。
別の実施態様において、溶液を、予め調製された所望の中間化合物（ＶＩＩ）の純粋な種晶と共に添加してもよい。
２−１０時間後、懸濁液を濾過し、ケーキを別の溶媒で洗浄した。
次いで、回収した固体を従来方法で乾燥する。
【００４６】
本発明者らは、化合物（ＶＩＩ）の形成が、精製法に関する処理操作を改善することを見出し、それは本発明の別の実施態様である。実際には、これらの塩形成の導入により、今回、クロマトグラフ法を用いることなく適当で純粋な中間体を得ることが可能となる。加えて、かかる中間体の単離は、次の工程において不純物をプロファイルする以上のより良い制御を可能とする。
【実施例】
【００４７】
別段の定めのない限り、中間体および実施例において：
【００４８】
全ての温度は、℃をいう。赤外スペクトルをＦＴ−ＩＲ機器で測定した。化合物を、アセトニトリルで溶解された試料を直接注入し、正の静電スプレー（ＥＳ＋）イオン化モードで機能する質量スペクトルにより分析した。プロトン磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルは４００Ｈｚで記録され、化学シフトは、内部標準として用いられるＭｅ４Ｓｉからｐｐｍ低磁場（ｄ）において記録され、一重線（ｓ）、広幅一重線（ｂｓ）、二重線（ｄ）、二重線の二重線（ｄｄ）、三重線（ｔ）、四重線（ｑ）または多重線（ｍ）として帰属する。本発明の化合物の生じうる位置異性体構造を解明するために、ＮＯＥ（核オーバーハウザー効果）相関および／または１Ｈ、１５Ｎ遠距離スカラー相関測定を含む方法を実施している。示される構造は、主要な水素の空間の近傍の測定により検証され、したがって、１Ｄ核オーバーハウザー差スペクトルを、１Ｈ，１Ｈ−双極子−双極子相関を測定するために用いた。
ＮＯＥ測定が決定的でなかった場合において、１Ｈ，１５Ｎ遠距離スカラー相関を１Ｈ，１５Ｎ−ＨＭＢＣ実験を介して測定した。最適な結果のために６Ｈｚの平均な遠距離スカラー結合２．３Ｊ（１Ｈ，１５Ｎ）に対応する遅延時間をセットした。
カラムクロマトグラフィーを、シリカゲル上で実施した（Ｍｅｒｃｋ ＡＧ Ｄａｒｍｓｔａａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）。以下の略称を、本明細書で用いる：ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ｃＨｅｘ＝シクロヘキサン、ＣＨ２Ｃｌ２＝ＤＣＭ、ジクロロメタン、Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＭｅＯＨ＝メタノール、Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＮＭＰ＝Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ＭＴＢＥ＝メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ＩＰＡ＝イソプロパノール、ＤＡＢＣＯ＝ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７−エン、ＢＩＮＡＰ＝２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、Ａｃａｃ＝２，４−ペンタンジオン、ＭＥＫ＝メチルエチルケトン。
【００４９】
純度測定に用いられる方法ＨＰＬＣは、以下のとおりである：
カラム Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３μ Ｃ１８（２）−５０ｘ２．０ｍｍ
波長 ２２０ｎｍ
流速 １ｍＬ
注入量 ５ｕＬ（２ｕＬ）
温度 ４０℃
実行時間 １０分
試料濃度 約０，５ｍｇ／ｍＬ（約１ｍｇ／ｍＬ）
移動相 溶液Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ
溶液Ｂ：ＡＣＮ中０．０５％ＴＦＡ
勾配 ＦＡＳＴ勾配：
０．００−８．００分：１００％〜５％Ａ
８．０１−８．１０分：５％〜１００％Ａ
８．１１−１０．００分：１００％のＡ
【００５０】
実施例１
中間体（ＩＩＩ）の調製
【化１３】
第三級アミン（例えば、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ；１当量）およびＲＮＨ２（１当量）の極性非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＮＭＰ）中溶液を、１００−１５０℃に加熱した。４−Ｘ−ブチロニトリル（ここで、Ｘ＝ＣｌまたはＢｒ；１当量）をＮ２下で滴下した。反応混合物を２−６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、エーテル（例えば、ＭＴＢＥ、Ｅｔ２Ｏ）で希釈した。水を添加し、相を分離した。有機層をさらに水で洗浄し、低量に蒸発した。新たなエーテルを添加し、混合物を再度、低量に蒸発した。混合物を２０分かけて環状アルカン（例えば、シクロヘキサン）で処理し、得られた懸濁液を、室温で１−５時間熟成した。懸濁液を濾過し、ケーキをエーテル／アルカン混合物で洗浄した。標記化合物を固体として回収した。
【００５１】
４−｛［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝ブタンニトリル
収率：６５−７０％ ｔｈ
【００５２】
４−｛［２−メチル−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］アミノ｝ブタンニトリル
収率：８０％
【００５３】
全ての解析データは、以下の表１−１に示されている。
【表１】
【００５４】
実施例２
中間体（ＩＶ）の調製
【化１４】
中間体（ＩＩＩ）のアルコール溶媒（例えば、ＩＰＡ）、芳香族溶媒（例えば、トルエン）またはエーテル溶媒（例えば、ＴＨＦ）中懸濁液に、有機酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸；メタンスルホン酸）または無機酸（例えば、ＩＰＡ中５−６ＮのＨＣｌ）（１．５当量）をＮ２下にて室温で添加した。混合物を４−８時間加熱還流し、室温まで冷却し、低量に蒸発した。水を添加し、透明な溶液を再度、低量に蒸発し、ＮａＯＨ水性溶液で処理した。混合物を有機溶媒（ＤＣＭ、酢酸エチル）で抽出し、有機層をさらにＮａＣｌ水性溶液で洗浄した。有機層を蒸発乾固した。粗生成物をそのものとして次の工程で用いた。
【００５５】
１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２−ピロリジンイミン
４−｛［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝ブタンニトリル（０．７８Ｋｇ）を、水（２．３４Ｌ）中１０％ＨＣｌで処理し、溶液を８５℃に加熱した。４時間後、混合物を２０℃まで冷却し、１０％ＮａＯＨで希釈し、ＤＣＭで抽出した。水層をさらにＤＣＭで抽出した。合した有機層を１５％ＮａＣｌで洗浄した。回収した有機相をＴＨＦで希釈し、約１Ｌ量に蒸留した（５０℃ジャケット、２５０ｍｂａｒ）。ＴＨＦを添加し、混合物を再度、約１Ｌに蒸留した。純粋なＴＨＦを再度添加し、混合物を再度、約４Ｌまで蒸留した。生成物をそのものとして次の工程で用いる。
収率：９５−９９％ ｔｈ
【００５６】
１−［２−メチル−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−２−ピロリジンイミン
収率： ７８％ ｔｈ
【００５７】
全ての解析データは、以下の表２−１に示されている。
【表２】
【００５８】
実施例３
化合物（ＩＶＢ）の調製
【化１５】
１−［２−メチル−４−（トリフルオロメチルオキシ）フェニル］−２−ピロリジンイミン臭化水素酸塩
２−メチル−４−トリフルオロメチルオキシアニリン（３０ｇ）を、ＮＭＰ（９０ｍｌ）で溶解した。得られた溶液を１００℃まで加熱した。次いで、純粋なブロモブチロニトリル（１．１当量；１７．２ｍＬ）を添加し、得られた溶液を１１５−１１８℃で２−４時間加熱した。
次いで、反応物を３０分で４５℃に冷却した。所望の化合物の種晶（０．０３ｇ）を添加した。ＭＴＢＥ（２７０ｍｌ）を３０−４０分で４５℃にて添加した。得られた懸濁液を２０分で２０℃に冷却し、２時間攪拌し、次いで、濾過した。ケーキを３：１のＭＴＢＥ／ＮＭＰの混合物（３ｘ６０ｍＬ）で洗浄し、固体を７０℃で一晩、すなわち６時間乾燥した。
収率：２−メチル−４−トリフルオロメチルオキシアニリンから８８％ ｔｈ
【００５９】
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．８３（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，１Ｈ）、３．９２（ｔ，２Ｈ）、３．０８（ｍ，２Ｈ）、２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ ％ ａ／ａ ９９％
【００６０】
実施例４
中間体（Ｖ）の調製
【化１６】
中間体（ＩＶ）のエーテル溶媒（例えば、ＴＨＦ）、極性非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル）、またはアルコール溶媒（例えば、ＩＰＡ）中溶液に、エチル−２−ブチン酸塩（１．０−１．５当量）をＮ２下にて室温で添加した。混合物を加熱還流し、室温まで冷却する前に２−２０時間熟成した。反応混合物を蒸発乾固した。粗製油をそのものとして次の工程に用いた。
【００６１】
エチル−３−（｛（２Ｅ）−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２−ピロリジニリデン｝アミノ）−２−ブテン酸塩
予め調製された１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２−ピロリジンイミンを含む溶液を、エチル−２−ブチン酸塩（０．４９Ｌ）で処理した。混合物を１２−１４時間加熱還流した。混合物を室温に冷却した。生成物をそのものとして次の工程に用いる。
収率：８０−９０％ ｔｈ
【００６２】
エチル−３−（｛（２Ｅ）−１−［２−メチル−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−２−ピロリジニリデン｝アミノ）−２−ブテン酸塩
収率：８９％ ｔｈ
【００６３】
エチル−３−（｛（２Ｅ）−１−［２−メチル−４−（トリフルオロメチルオキシ）フェニル］−２−ピロリジニリデン｝アミノ）−２−ブテン酸塩
１−［２−メチル−４−（トリフルオロメチルオキシ）フェニル］−２−ピロリジンイミン臭化水素酸塩（１．４ｋｇ）を、１０％ＮａＯＨ水性溶液（４．２Ｌ）で処理し、ＤＣＭ（４．２Ｌ）で抽出した。水層をさらにＤＣＭ（２．８Ｌ）で抽出した。合した有機層を、水性１５％ｗ／ｖ塩化ナトリウム（５．６Ｌ）で洗浄した。回収した有機相をトルエン（７Ｌ）で希釈し、２．８Ｌに蒸留し、トルエン（１４Ｌ）で希釈し、２．８Ｌに蒸留した。溶液をエチル−２−ブチン酸塩（１．１当量、０．５３Ｌ）で処理した。混合物を約９時間加熱還流した。混合物を室温に冷却した。生成物をそのものとして次の工程に用いる。
【００６４】
全ての解析データは、以下の表３−１に示されている。
【表３】
【００６５】
実施例５
中間体（ＶＩ）の調製
【化１７】
中間体（Ｖ）のエーテル溶媒（例えば、ＴＨＦ）、アルコール溶媒（例えば、ＩＰＡ）、極性非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル、ＤＭＦ）中溶液に、Ｎ２下にて室温で塩基（例えば、ｔ−ＢｕＯＫ、ＬｉＨＭＤＳ、ＤＡＢＣＯ、ＤＢＵ、ＮａＨ）を添加した。反応混合物を加熱還流し、２−１４時間攪拌した。溶液を室温まで冷却し、低量に蒸発し、塩素化溶媒（例えば、ＤＣＭ）で希釈した。有機層を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ；次いで、ＮａＣｌ水性溶液で洗浄した。有機層を蒸発乾固し、粗生成物をそのものとして次の工程に用いた。
【００６６】
６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−１，２，３，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン
エチル−３−（｛（２Ｅ）−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２−ピロリジニリデン｝アミノ）−２−ブテン酸塩を含む前工程からの溶液を、ＴＨＦ中１Ｍのｔ−ＢｕＯＫ（７．８Ｌ；ＴＨＦにおける固体ｔＢｕＯＫ（２当量）の溶解により調製）で処理した。ｔ−ＢｕＯＫ溶液の最初の２０％を３０分で、残存部分を４０−５０分で添加した。混合物を６時間還流した。次いで、それを２０℃に冷却し、濃縮し（５０℃ジャケット、３００−２５０ｍｂａｒ）、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。水層を戻し、ＤＣＭで抽出した。合した有機相を、１５％ＮａＣｌで洗浄した。有機層を約１Ｌまで蒸留し、ＭＥＫで希釈し、約４Ｌまで蒸発した。純粋なＭＥＫを添加し、混合物を約４Ｌまで濃縮した。生成物をそのものとして次の工程に用いる。
収率：７５−８５％ ｔｈ
【００６７】
６−メチル−１−［２−メチル−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１，２，３，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン
収率：１５−２０％ ｔｈ
【００６８】
６−メチル−１−［２−メチル−４−（トリフルオロメチルオキシ）フェニル］−１，２，３，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン
エチル−３−（｛（２Ｅ）−１−［２−メチル−４−（トリフルオロメチルオキシ）フェニル］−２−ピロリジニリデン｝アミノ）−２−ブテン酸塩を含む前工程からの溶液を、ＴＨＦ中１Ｍのｔ−ＢｕＯＫ（８．２６Ｌ；ＴＨＦにおける固体ｔＢｕＯＫ（２当量）の溶解により調製）で処理した。ｔ−ＢｕＯＫ溶液を３０分で添加した。混合物を３時間還流した。次いで、これを２０℃に冷却し、４．２Ｌに濃縮し（５０℃ジャケット、３００−２５０ｍｂａｒ）、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（７Ｌ）で希釈し、ＤＣＭ（１１．２Ｌ）で抽出した。水層を戻し、ＤＣＭ（４．２Ｌ）で抽出した。合した有機相を１５％ＮａＣｌ（２．８Ｌ）で洗浄した。有機層を、２．８Ｌまで蒸留し（５０℃ジャケット、３００ｍｂａｒ）、ＴＨＦ（１１．２Ｌ）で希釈し、２．８Ｌまで蒸発した。純粋なＴＨＦ（７Ｌ）を添加した。溶液を１時間かけて滴下にてＣＨ３ＳＯ３Ｈ（０．２８Ｌ）で処理した。酸の添加中に沈殿が生じた。懸濁液を４−６時間熟成し、次いで、濾過し、ケーキをＴＨＦ（５．６Ｌ）で洗浄した。回収した固体を、減圧下にて７０℃で少なくとも５−６時間、オーブン中で静置した。
全収率：５０−６５％
【００６９】
全ての解析データは、以下の表４−１に示されている。
【表４】
【００７０】
実施例６
中間体（ＶＩＩ）の調製
【化１８】
中間体（ＶＩ）を、エーテル溶媒（例えば、ＴＨＦ）、ケトン溶媒（例えば、アセトン、２−ブタノン）で溶解し、スルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸無水物）で処理し、中間体（ＶＩＩ）をシードした。２−１０時間後、懸濁液を濾過し、ケーキをさらに溶媒で洗浄した。回収した固体を、減圧下にて４０℃で１０−２４時間、オーブン中で静置した。
【００７１】
６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−１，２，３，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン メタンスルホン酸塩
予め調製された６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−１，２，３，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オンを含む溶液を、２０−２５分かけて滴下にてＣＨ３ＳＯ３Ｈ（０．１８７Ｌ）で処理し（温度は内部で２０℃〜３０℃上昇し）、標記化合物をシードした。シードした後すぐに沈殿が生じた。懸濁液を６時間熟成し、次いで、濾過し、ケーキを２−ブタノンで洗浄した。回収した固体を、減圧下にて４０℃で１０−１２時間、オーブン中で静置した。
収率：９０−９５％ ｔｈ
【００７２】
６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−１，２，３，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン ４−メチルベンゼンスルホン酸塩
収率：５４％ ｔｈ
【００７３】
６−メチル−１−［２−メチル−４−（トリフルオロメチルオキシ）フェニル］−１，２，３，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン トリフルオロメタンスルホン酸塩
ＮａＨＣＯ３の飽和水性溶液（６Ｌ）を、室温で６−メチル−１−［２−メチル−４−（トリフルオロメチルオキシ）フェニル］−１，２，３，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン（１Ｋｇ）のジクロロメタン（１０Ｌ）中懸濁液に添加した。得られた混合物を室温で２０分間攪拌した。分離した有機相を、ＮａＣｌの１５％（ｗ／ｖ）水性溶液（３Ｌ）で洗浄し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（１０Ｌ）で希釈した。得られた溶液を、１０Ｌまで蒸留した。純粋なＣＨ２Ｃｌ２（５Ｌ）を添加し、溶液を１０Ｌに濃縮した。純粋なＣＨ２Ｃｌ２（５Ｌ）を添加し、溶液を再度１０Ｌに濃縮した。溶液をそのものとして次の工程に用いる。
【００７４】
全ての解析データは、以下の表５−１に示されている。
【表５】
【００７５】
実施例７
中間体（ＶＩＩＩ）の調製
【化１９】
中間体（ＶＩＩ）の塩素化溶媒（例えば、ＤＣＭ）中懸濁液に、水性溶液中の無機塩基を添加した。相の分離後、有機相をＮａＣｌ水性溶液で洗浄し、乾燥した。アミン（例えば、ピリジン、ＴＥＡ）を、有機溶液としてＮ２下にて室温で添加した。混合物を、低温（−１０℃以下）まで冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物またはメタンスルホン酸無水物または塩化メタンスルホニルを滴下した。反応混合物を、３０分かけて５℃まで加温し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で処理した。相を分離し、有機相をさらに水で洗浄し、油に濃縮した。油をアルコール溶媒（ＩＰＡ）で溶解し、中間体（ＶＩＩＩ）をシードした。懸濁液を１−４時間攪拌し、次いで、水を３０分かけて添加し、混合物をさらに１−５時間熟成した。懸濁液を濾過し、ケーキを１：１のアルコール／水の混合物で洗浄し、回収し、高真空下にて３５−４０℃で１２−１４時間、オーブン中で乾燥した。標記化合物を固体として得た。
【００７６】
６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル トリフルオロメタンスルホン酸塩
予め調製された６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−１，２，３，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン メタンスルホン酸塩（０．４Ｋｇ；１当量）をＤＣＭ（４Ｌ）で懸濁し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２．４Ｌ）で処理した。相を分離し、有機相を１５％ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＤＣＭで希釈し、溶液を４Ｌまで蒸留した。純粋なＤＣＭを再度添加し、混合物を残り４Ｌまで蒸留した。溶液をピリジン（０．０９７Ｌ、１．１当量）で処理し、−１５℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１９３Ｌ、１．０５当量）を−１０℃以下の温度に保ちながら６０分かけて添加した。混合物を２０分かけて５℃まで加温し、温度を５℃に保ちながら２０分かけて飽和ＮａＨＣＯ３で急冷した。ＣＯ２発生を終わらせるためにさらに２０分間攪拌しながら、二相性混合物を室温まで加温し、次いで、分離した。有機相をさらに水で洗浄し、１．６Ｌまで蒸留し（５０℃ジャケット、２５０ｍｂａｒ）、ＩＰＡで希釈した。溶液を約２Ｌまで蒸留し（５０℃ジャケット、１００−１５０ｍｂａｒ）、純粋なＩＰＡで希釈し、再度約２Ｌまで蒸留した（５０℃ジャケット、１００−１５０ｍｂａｒ）。溶液を室温とし、標記化合物をシードした。スラリーを６０分間熟成した。水を３０分かけて添加し、濾過する前に得られた懸濁液を９０分間熟成した。ケーキを１：１のＩＰＡ−水で洗浄し、回収し、減圧下にて３５℃で一晩、オーブン中で静置した。
収率：８０−８５％ ｔｈ
【００７７】
６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル メタンスルホン酸塩
収率：８２％ ｔｈ
【００７８】
６−メチル−１−［２−メチル−４−（トリフルオロメチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル トリフルオロメタンスルホン酸塩
ピリジン（１．１当量、０．２１Ｌ）を、６−メチル−１−［２−メチル−４−（トリフルオロメチルオキシ）フェニル］−１，２，３，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン トリフルオロメタンスルホン酸塩を含む溶液に添加し、得られた混合物を−１５℃まで冷却した。次いで、純粋なトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．０５当量、０．４１Ｌ）を−１０℃以下の範囲の温度に保ちながら滴下し、次いで、溶液を４０分で５℃まで加熱した。次いで、ＮａＨＣＯ３の飽和水性溶液（５Ｌ）を、５℃以下の範囲の温度に保ちながら３０分かけて滴下した。最後に、溶液を３０分で２０℃まで加熱した。次いで、分離した有機層を水（５Ｌ）で洗浄し、４Ｌに濃縮した。次いで、純粋なＩＰＡ（８Ｌ）を添加し、得られた溶液を８Ｌまで蒸留した。純粋なＩＰＡ（８Ｌ）を添加し、溶液を８Ｌまで蒸留した。溶液を室温まで冷却した。黄色固体が室温で沈殿した。得られた懸濁液を室温で０．５時間攪拌し、次いで、水（８Ｌ）を添加し、懸濁液を一晩攪拌し、濾過し、固体を１：１のＩＰＡ／水の混合物（２ｘ２Ｌ）で洗浄し、高真空下にて４０℃で一晩乾燥した。
全収率：８０−９５％
【００７９】
全ての解析データは、以下の表６−１に示されている。
【表６】
【００８０】
実施例８
式（Ｉ）で示される化合物の一般的調製
【化２０】
中間体（ＶＩＩＩ）の極性非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＮＭＰ、アセトニトリル）、アルコール溶媒（例えば、ＩＰＡ）または非極性溶媒（例えば、トルエン）中溶液に、有機酸（例えば、メタンスルホン酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸）を、次いで、ハロゲン化物塩（例えば、ＬｉＸ、ＮａＸ、ＫＸ；Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）を添加し、得られた混合物を５０−１２０℃で２−２４時間加熱した。
混合物を、室温まで冷却し、エーテル溶媒またはエステル溶媒（例えば、ＭＴＢＥ、ＡｃＯＥｔ）で希釈し、１ＮのＮａＯＨで洗浄し；有機相を２回水で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、中間体（ＶＩＩＩ）を得、そのものとして次の工程に用いた。
【００８１】
３−クロロ−６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
収率：８５−９５％ ｔｈ
【００８２】
３−ブロモ−６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Ｎ２雰囲気下、予め調製された６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル トリフルオロメタンスルホン酸塩（１．２Ｋｇ、１．０当量）のＤＭＦ（４．２Ｌ）中溶液に、ＣＨ３ＳＯ３Ｈ（２３２．２５ｍＬ）を、次いで、臭化ナトリウム（４６０．３３ｇ）を添加した。得られた混合物を８５℃で２．５時間加熱した。
混合物をＭＴＢＥで希釈し、１ＮのＮａＯＨで洗浄し；水相をＭＴＢＥで再度抽出し、合した有機相を水で２回洗浄した。有機層を３．０Ｌまで蒸留し（５０℃ジャケット、５００ｍｂａｒ）、純粋なＤＭＦで希釈し、再度３．０Ｌまで蒸留した（５０℃ジャケット、１００−１５０ｍｂａｒ）。ＤＭＦ溶液をそのものとして次の工程に用いた。
収率：８５−９５％ ｔｈ
【００８３】
３−ヨード−６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Ｎ２雰囲気下、６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル トリフルオロメタンスルホン酸塩（３００ｇ、１．０当量）のＮＭＰ（１．０５Ｌ）中溶液に、ＣＨ３ＳＯ３Ｈ（５８．０６ｍＬ）を、次いで、ヨウ化カリウム（１８５．７ｇ）を添加した。得られた混合物を、８５℃で７時間加熱した。
混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、１ＮのＮａＯＨで洗浄し；有機相を水で２回洗浄した。有機層を約１Ｌまで蒸留し（５０℃ジャケット、５００ｍｂａｒ）、純粋なＮＭＰで希釈し、再度約１Ｌまで蒸留した（５０℃ジャケット、１００−１５０ｍｂａｒ）。ＮＭＰ溶液をそのものとして次の工程に用いた。ＨＰＬＣ純度は、ａ／ａ ９２％以上であった。
収率：８５−９５％ ｔｈ
【００８４】
４−ヨード−６−メチル−１−［２−メチル−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
標記化合物を、上記の製法にしたがって調製してもよい。
【００８５】
３−ヨード−６−メチル−１−［２−メチル−４−（トリフルオロメチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Ｎ２雰囲気下、６−メチル−１−［２−メチル−４−（トリフルオロメチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル トリフルオロメタンスルホン酸塩（０．４ｋｇ）のＮＭＰ（１．６Ｌ）中溶液に、ＣＨ３ＳＯ３Ｈ（０．０６８Ｌ、１．２当量）を、次いで、ヨウ化カリウム（２．０当量、０．２９１ｋｇ）を添加した。得られた混合物を、２時間９０℃に加熱した。
混合物を２５℃まで冷却し、ＡｃＯＥｔ（４Ｌ）で希釈し、ｐＨ＝８−９に達するように１ＮのＮａＯＨ（２Ｌ）で洗浄し、次いで、有機層を水（１．６Ｌ）で２回洗浄した。
有機層を１．２Ｌまで蒸留し、さらに酢酸エチル（２Ｌ）を添加し、希釈し、混合物を１．２Ｌまで蒸留した。ＮＭＰ（０．８Ｌ）を添加し、再度１．２Ｌまで蒸留した。ＮＭＰ溶液をそのものとして次の工程に用いた。
ＨＰＬＣ純度は、ａ／ａ ９５％以上であった。
【００８６】
全ての解析データは、以下の表７−１に示されている。
【表７】
【００８７】
実施例９
式（ＩＡ）で示される化合物の一般的調製
銅触媒（例えば、ＣｕＩ、ＣｕＢｒ、Ｃｕ２Ｂｒ、Ｃｕ（ＡｃＯ）２、Ｃｕ２Ｏ）およびリガンド（例えば、シス−またはトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン、シス−およびトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミンの混合物、シス−またはトランス−１，２−シクロヘキサンジアミン、シス−およびトランス−１，２−シクロヘキサンジアミンの混合物、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−ジアミノエタン、ＮＮ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチル−１，２−ジアミノエタン、エタノールアミン、１，１０−フェナントロリン、ＰＰｈ３、ＢＩＮＡＰ、Ａｃａｃ）の溶液を、適当な溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、ジオキサン、トルエン）中で調製した。
次いで、無機または有機塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、ｔｅｒ−ＢｕＯＫ、ＤＢＵ、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ）を、次いで、Ｚ−Ｗ−反応性誘導体および中間体（ＶＩＩＩ）を添加した。得られた混合物を、８０℃−１５０℃で４−４８時間加熱した。
混合物を６０℃に冷却し、水を滴下した。懸濁液を室温で１時間攪拌し、次いで、白色沈渣を濾過し、１／２のＤＭＦ／水の混合物で１回フィルター上で洗浄し、次いで、水で２回洗浄した。固体を８０℃で２４時間乾燥し、粗製物として標記化合物を得た。
粗製物を、室温で９／１のＤＣＭ／ＭｅＯＨなどの適当な混合物にて溶解した。溶液を、９／１のＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物でフィルター上で洗浄しながらカーボンパッドに通して濾過した。混合物は、アルコール（例えば、メタノール）または芳香族エーテル（例えば、アニソール）などの適当な溶媒に溶媒交換した。得られた懸濁液を２時間熟成し、濾過し、ＭｅＯＨでフィルター上で洗浄した。回収した固体を８０℃で２４時間乾燥し、標記化合物を得た。
【００８８】
１−｛１−［１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝イミダゾリジン−２−オンの調製
【００８９】
１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノン
３−アミノピラゾール（１１Ｋｇ）のＴＨＦ（４４Ｌ）中溶液を、２−クロロエチルイソシアネート（４１．９Ｋｇ）で処理した。混合物を６時間熟成し、次いで、ｎ−ヘプタンを３０分かけて添加し、混合物を０−５℃に冷却した。２時間後、懸濁液を濾過し、ケーキを冷却ｎ−ヘプタンで洗浄し、３４．６ＫｇのＮ−（２−クロロエチル）−３−（｛［（２−クロロエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミドを得た。
上記化合物をＴＨＦで溶解し、３時間かけてエタノール中２１％ｗｔ／ｗｔナトリウムエトキシド溶液で処理した。スラリーを室温で２４時間熟成し、次いで、０−５℃に冷却し、さらに２時間熟成した。懸濁液を濾過し、ケーキをエタノール（２３Ｌ）で洗浄し、粗製物として１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノンを得た。
粗製物を水で処理し、３時間熟成した。懸濁液を濾過し、ケーキを水で洗浄し標記化合物を得た（１１．９６Ｋｇ）。
収率：５２％ ｔｈ
【００９０】
１−｛１−［１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝イミダゾリジン−２−オン
ＣｕＩ（１１．３６ｇ）のＤＭＦ（２．１Ｌ）中懸濁液に、Ｎ２雰囲気下、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−ジアミノシクロヘキサン（１２７．２９ｇ）を添加し、緑色溶液を室温で２−１２時間攪拌した（色は緑青色になった）。次いで、炭酸カリウム ３２５メッシュ（１．２３７Ｋｇ）および１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノン（１．１３５Ｋｇ）を、次いで、予め調製された３−ブロモ−６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンのＤＭＦ（３．０Ｌ）中溶液を添加した。得られた混合物を１２５℃で３６−４２時間加熱した。次いで、混合物を６０℃に冷却し、４．１４２Ｌの水を滴下した。懸濁液を室温で０．５時間攪拌し、次いで、白褐色沈渣を濾過し、１：２のＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（３．５Ｌ）の混合物、次いで、水（３Ｌ）でフィルター上で洗浄した。固体を８０℃で２４時間乾燥した。
収率：７０％ ｔｈ
ＨＰＬＣ：ａ／ａ ８０％以上
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．２９（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、６．７９−６．７４（ｍ，３Ｈ）、３．９１（ｔ，２Ｈ）、３．８２（ｔ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．４４（ｔ，４Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）
構造は、ＮＯＥ実験により確認した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）： ４０５ ［ＭＨ］＋
【００９１】
粗１−（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノン（１．４Ｋｇ）を、室温で９：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物（１２．６Ｌ）にて溶解した。溶液を、４．２Ｌの９：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物でフィルター上で洗浄しながら炭素フィルターに通して濾過した。次いで、ヘプタン（３３．６Ｌ）を室温で滴下し、純粋なＤＳが沈殿し、熟成の２時間後濾過し、５．６ＬのＭｅＯＨでフィルター上で洗浄し、８０℃で２４時間乾燥した。
収率：６７％ ｔｈ
ＨＰＬＣ：ａ／ａ ９８％以上
【００９２】
結晶化の別法
粗１−（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノン（９３３ｇ）を、還流温度（７０−８０℃）で１１．２Ｌの７／３のアニソール／ＭｅＯＨの混合物にて溶解した。溶液を９．３３Ｌまで蒸留し（８０℃ジャケット、５００ｍｂａｒ）、室温とし、ヘプタン（１８．６６Ｌ）を滴下し、標記化合物が沈殿した。純粋なＤＳを、熟成の２時間後濾過し、３．７Ｌのヘプタンでフィルター上で洗浄し、８０℃で２４時間乾燥した。
収率：９５％ ｔｈ
ＨＰＬＣ：ａ／ａ ９８％以上
【００９３】
３−ヨード−６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンから出発する１−｛１−［１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝イミダゾリジン−２−オンの調製の別法
【００９４】
１−｛１−［１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝イミダゾリジン−２−オン
ＣｕＩ（４．７４ｇ）のＤＭＦ（１．０Ｌ）中懸濁液に、Ｎ２雰囲気下、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−ジアミノシクロヘキサン（５３．０ｇ）を添加し、緑色溶液を室温で２−１２時間攪拌した（色は緑青色になった）。次いで、３２５メッシュの炭酸カリウム（５１５．０ｇ）および１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノン（４７２．５ｇ）を、次いで、予め調製された３−ヨード−６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンのＤＭＦ（１．５Ｌ）中溶液を添加した。得られた混合物を９０℃で１５−２５時間加熱した。次いで、混合物を５℃に冷却し、５．０Ｌの水を滴下した。懸濁液を５℃で１−２時間攪拌し、次いで、白褐色沈渣を濾過し、１：２のＤＭＦ／Ｈ２Ｏの混合物（１．５Ｌ）で、次いで、水（１．５Ｌ）でフィルター上で洗浄した。固体を８０℃で２４時間乾燥した。
収率：８６％ ｔｈ
ＨＰＬＣ：ａ／ａ ８０％以上
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：８．２９（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、６．７９−６．７４（ｍ，３Ｈ）、３．９１（ｔ，２Ｈ）、３．８２（ｔ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．４４（ｔ，４Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）
構造はＮＯＥ実験により確認した
ＭＳ（ｍ／ｚ）： ４０５ ［ＭＨ］＋
【００９５】
粗１−（１−６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノン（４４７．０ｇ）を、室温で９：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物（５．３６Ｌ）にて溶解した。溶液を、３．０Ｌの９：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物でフィルター上で洗浄しながら炭素フィルターに通して濾過した。溶液を３．３５Ｌに濃縮し、アニソール（６．７Ｌ）を添加した。混合物を再度、７．１５Ｌに蒸留し、メタノール（２．８６Ｌ）で希釈した。最後に、得られた懸濁液を７．１５Ｌまで蒸留し、純粋なＤＳが沈殿し、熟成の２−３時間後濾過し、１．８Ｌのアニソールで、次いで、ＭｅＯＨ（１．８Ｌ）で２回フィルター上で洗浄した。ＤＳを８０℃で２４時間乾燥した。
収率：７３％ ｔｈ
ＨＰＬＣ：ａ／ａ ９８％以上
【００９６】
１−［１−（６−メチル−１−｛２−メチル−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−イミダゾリジン−２−オンの調製
ＣｕＩ（０．０２当量、３．３４ｇ）を、Ｎ２雰囲気下、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−ジアミノシクロヘキサン（０．３当量、３７．４ｇ）のＮＭＰ（０．８Ｌ）中溶液に添加し、緑色溶液を室温で１３時間攪拌した（色は藍色になった）。次いで、３２５メッシュの炭酸カリウム（３．０当量、０．３６３ｋｇ）、１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジン−２−オン（２．５当量、０．３３３Ｋｇ）を、次いで、０．２ＬのＮＭＰで洗浄しながら３−ヨード−６−メチル−１−［２−メチル−４−（トリフルオロメチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンのＮＭＰ（０．８Ｌ）中溶液を添加した。得られた混合物を９０℃で２８時間加熱した。次いで、混合物を３５℃に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（５．２Ｌ）、ＩＰＡ（１．６Ｌ）およびＨ２Ｏ（３．６Ｌ）を添加した。二相を分離し、有機相を水（１．６Ｌ）で３回洗浄した。
有機相をＣＵＮＯフィルター上で濾過し、１３／４のＤＣＭ／ＩＰＡ（１．６Ｌ）で２回洗浄し、次いで、溶液を５．２Ｌに濃縮し、ＩＰＡ（４Ｌ）を添加し、溶液を３．２Ｌに濃縮した。溶液を５０℃に冷却し、シードした。混合物を２５℃に冷却し、かかる温度で３時間攪拌した。懸濁液を濾過し、ＩＰＡ（２ｘ０．８Ｌ）で洗浄した。固体を４０℃で５−６時間、真空オーブン中で乾燥した。
収率＝５２％
【００９７】
本明細書で引用される特許および特許出願を含むがこれらに限定されない全ての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする。
【００９８】
本発明は、特定かつ所望の上記の置換基の全ての組み合わせに及ぶことは明らかであろう。
【００９９】
本明細書および請求項が一部を成す本出願は、後願に関する優先権の基礎として用いられていてもよい。かかる後願の請求項は、特性または本明細書に記載の特性の組み合わせを対象としていてもよい。それらは、生成物、組成物、方法、または使用に関する請求項の形式をとっていてもよく、限定することなく請求項を一例として含んでいてもよい。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）受容体の有効かつ特異的なアンタゴニストである、様々な二環式化合物の合成における主要な中間体を調製するために有用な新規の方法および中間化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
第一のコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）は、羊の視床下部から単離され、４１個のアミノ酸のペプチドとして特定された（Ｖａｌｅら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２１３：１３９４−１３９７，１９８１）。
ＣＲＦが、内分泌系、神経系および免疫系機能において著しい変化を生じることが見出された。ＣＲＦは、副腎皮質刺激ホルモン（「ＡＣＴＨ」）、ベンドルフィンおよび下垂体前葉からの他のプロオピオメラノコルチン（「ＰＯＭＣ」）誘導ペプチドの基礎およびストレス解消の主要な生理調節因子であると考えられる（Ｖａｌｅら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２１３：１３９４−１３９７，１９８１）。
【０００３】
ＡＣＴＨおよびＰＯＭＣの産生を刺激するその役割に加えて、ＣＲＦは、中枢神経系神経伝達物質の一つであると考えられ、ストレスに対して体の全反応を統一する重大な役割を果たしている。
ＣＲＦの脳への直接投与は、ストレス環境に曝された動物について観察される同一の行動的、生理的および内分泌的反応を引き起こす。
したがって、臨床データは、ＣＲＦ受容体アンタゴニストが、ＣＲＦの分泌過多を明らかにする精神神経障害の処置に有用であってもよい新規の抗うつ薬および／または抗不安薬に対応してもよいことを示唆する。
【非特許文献１】Ｖａｌｅら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２１３：１３９４−１３９７，１９８１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【化１】
で示される主要な中間体から出発し、ＷＯ０４／０９４４２０に開示される、式（ＩＡ）で示される化合物を調製する新規の方法に関する。
【０００５】
変数Ｒ、Ｒ１、およびＸは、以下と同義であってもよいが、式（Ｉ）で示される化合物は、ＷＯ９５／１０５０６、ＷＯ０４／０９４４２０、ＷＯ０３／００８４１２およびＷＯ９５／３３７５０に記載のものを含むがこれに限定されない様々な二環式ＣＲＦアンタゴニストの調製に有用であり、Ｒ、Ｒ１、およびＸの意味は異なっていてもよい。
【０００６】
式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ、Ｒ１、およびＸは、以下の意味を有していてもよい：
Ｒは、アリールまたはヘテロアリールであり、その各々は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ニトロ、ヒドロキシ、−ＮＲ３Ｒ４、シアノ、および／または基Ｚから選択される１〜４個の置換基Ｊで置換されていてもよく；
Ｒ１は、水素、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＮＲ３Ｒ４またはシアノであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＲ３またはＮＲ３Ｒ４であり；
Ｒ３は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＮＲ３Ｒ４；−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり；
Ｘは、ハロゲンである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
ＷＯ０４／０９４４２０に開示される、式（ＩＡ）で示される化合物は、以下の構造：
【化２】
［式中：点線は二重結合を表していてもよく；
Ｒ’は、Ｒに対応し；
Ｒ’１は、Ｒ１に対応し；
Ｒ’２は、Ｒ２に対応し；
Ｒ’３は、Ｒ３に対応し；
Ｒ’４は、Ｒ４に対応し；
Ｒ’５は、Ｒ５に対応し；
Ｒ’６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＮＲ’３Ｒ’４；−Ｃ（Ｏ）Ｒ’２であり；
Ｒ’７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲンまたはハロＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ’８は、水素、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＮＲ’３Ｒ’４またはシアノであり；
Ｒ’９は、水素、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＮＲ’３Ｒ’４またはシアノであり；
Ｒ’１０は、水素、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＮＲ’３Ｒ’４またはシアノであり；
Ｒ’１１は、水素、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＮＲ’３Ｒ’４またはシアノであり；
Ｒ’１２は、Ｒ’３または−Ｃ（Ｏ）Ｒ’２であり；
Ｄは、ＣＲ’８Ｒ’９であるか、またはＧと二重結合するとＣＲ’８であり；
Ｇは、ＣＲ’１０Ｒ’１１であるか、またはＤと二重結合するとＣＲ’１０であるか、またはＸ（Ｘは炭素である）と二重結合するとＣＲ’１０であり；
Ｗは、４−８員炭素環であり、飽和されていてもよく、または１〜３個の二重結合を含有していてもよく、ここで、
１個の炭素原子は、カルボニルまたはＳ（Ｏ）ｍで置換されており；および
１〜４個の炭素原子は、酸素、窒素またはＮＲ’１２、Ｓ（Ｏ）ｍ、カルボニルで所望により置換されていてもよく、かかる環は、さらに１〜８個のＲ’６基で置換されていてもよく；
Ｚは、５−６員複素環であり、１〜８個のＲ’５基で置換されていてもよく；
ｍは、０〜２の整数値である］
を有する。
【０００８】
Ｗの定義の典型的な環は、以下の構造および誘導体：
【化３】
［式中：Ｗ１は、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン誘導体を表し；
Ｗ２は、イミダゾリジン−２−オン誘導体を表し；
Ｗ３は、テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン誘導体を表し；
Ｗ４は、２，５−ジヒドロ−１，２，５−チアジアゾール１−オキシド誘導体を表し；
Ｗ５は、１，２，５−チアジアゾリジン１−オキシド誘導体を表し；
Ｗ６は、２，５−ジヒドロ−１，２，５−チアジアゾール１，１−ジオキシド誘導体を表し；
Ｗ７は、１，２，６−チアジアジナン１−オキシド誘導体を表し；
Ｗ８は、１，２，６−チアジアジナン１，１−ジオキシド誘導体を表し；
Ｗ９は、ピロリジン−２−オン誘導体を表し；
Ｗ１０は、２，５−ジヒドロ−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド誘導体を表し；
Ｗ１１は、１，３−オキサゾリジン−２−オン誘導体を表し；
Ｗ１２は、イソチアゾリジン１，１−ジオキシド誘導体を表し；
Ｗ１３は、２（１Ｈ）−ピリジノン誘導体を表し；
Ｗ１４は、３（２Ｈ）−ピリダジノンを表し；
Ｗ１５は、２，３−ピペラジンジオン誘導体を表し；
およびｑは、０〜４の整数値であり、ｎは０〜６の整数値であり、ｐは０〜３の整数値であり、ｍ、Ｒ’６およびＲ’１２は、上記と同義である］
を含むがこれに限定されない。
【０００９】
別の態様において、本発明は、式（ＩＩＡ）：
【化４】
で示される化合物の調製に有用な方法を提供する。
【００１０】
それらは、式（ＩＡ）で示される化合物に対応し、Ｗは、Ｗ２誘導体に対応し、ＤおよびＧは−ＣＨ２であり、Ｒ’、Ｒ’１、Ｒ’６、Ｒ’１２、およびＺは、上述の意味を有する。
【００１１】
さらなる態様において、本発明は、Ｒ’１が−ＣＨ３であり、Ｒ’がフェニル誘導体であり、Ｚがピラゾリル誘導体である式（ＩＩＡ）で示される化合物に対応する式（ＩＩＩＡ）：
【化５】
で示される化合物の調製に有用な方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
置換基または置換基の一部として本明細書で用いられる、Ｃ１−Ｃ６アルキルなる語は、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルキル基をいう：かかる基の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルまたはヘキシルが挙げられる。
【００１３】
Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基なる語は、３〜７個の炭素原子を有する非芳香族単環式炭化水素環を意味する：かかる基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルが挙げられる；一方、非置換シクロアルキルは、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなどが挙げられる。
【００１４】
ハロゲンなる語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子をいう。
【００１５】
ハロＣ１−Ｃ６アルキル、またはハロＣ１−Ｃ２アルキルなる語は、１個または複数の炭素原子を有するアルキル基を意味する（ここで、少なくとも１個の水素原子は、例えば、トリフルオロメチル基などのハロゲンで置換されている）。
【００１６】
Ｃ１−Ｃ６チオアルキルなる語は、直鎖または分岐鎖アルキル基、例えば、チオメチル、チオエチル、チオプロピル、チオイソプロピル、チオブチル、チオｓｅｃ−ブチル、チオｔｅｒｔ−ブチルなどであってもよい。
【００１７】
Ｃ２−Ｃ６アルケニルなる語は、２〜６個の炭素原子を有する１個または複数の二重結合を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを定義する：かかる基の例として、エテニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニルまたは３−ヘキセニルなどが挙げられる。
【００１８】
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基なる語は、直鎖または分岐鎖アルコキシ基であってもよい；かかる基の例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロプ−２−オキシ、ブトキシ、ブト−２−オキシまたはメチルプロプ−２−オキシなどが挙げられる。
【００１９】
ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ基なる語は、少なくとも１個のハロゲンで置換される上記のＣ１−Ｃ６アルコキシ基であってもよい；かかる基の例として、ＯＣＨＦ２またはＯＣＦ３が挙げられる。
【００２０】
Ｃ２−Ｃ６アルキニルなる語は、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、１−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニルなどを含む、１個または複数の三重結合を含有し、２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを定義する。
【００２１】
アリールなる語は、フェニル、ビフェニルまたはナフチルなどの芳香族炭素環部を意味する。
【００２２】
ヘテロアリールなる語は、単環式および二環式環系を含む、窒素、酸素または硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有し、少なくとも１個の炭素原子を含有する５〜１０員芳香族複素環を意味する。
【００２３】
典型的なヘテロアリールは、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、キナゾリニルおよびベンゾジオキソリルが挙げられる（が、これに限定されない）。
【００２４】
５−６員複素環なる語は、上記の定義によれば、飽和、不飽和または芳香族のいずれかであり、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する（ここで、窒素および硫黄ヘテロ原子は、所望により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、所望により四級化されていてもよい）５６員単環式複素環を意味する。複素環は、上記のヘテロアリールを含む。複素環は、ヘテロ原子または炭素原子を介して結合されていてもよい。したがって、かかる用語は、モルホリニル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどを含む（が、これに限定されない）。
【００２５】
一の態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物から出発し、式（ＩＡ）で示される化合物を調製する方法：
【化６】
であって、銅触媒のカップリング反応による方法を提供する。
【００２６】
本発明の一の実施態様において、ゴルトベルク反応と同様のカップリング反応は、以下の製法にしたがって実施されていてもよい。
【００２７】
ＣｕＩ、ＣｕＢｒ、Ｃｕ２Ｂｒ、Ｃｕ（ＡｃＯ）２、Ｃｕ２Ｏからなる群より選択される適当な銅触媒；ならびにシス−またはトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン、シス−およびトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミンの混合物、シス−またはトランス−１，２−シクロヘキサンジアミン、シス−およびトランス−１，２−シクロヘキサンジアミンの混合物、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−ジアミノエタン、ＮＮ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチル−１，２−ジアミノエタン、エタノールアミン、１，１０−フェナントロリン、トリフェニルホスフィン、ＢＩＮＡＰ、Ａｃａｃからなる群より選択される適当なリガンドの溶液は、上記の極性非プロトン性溶媒の中から選択される適当な溶媒、またはトルエン、ジオキサン、１，２−ビス（メチルオキシ）エタン中で調製される。
次いで、上記の無機または有機塩基を添加し、次いで、上部残基（−Ｗ−Ｚ）の反応性誘導体および適当な中間化合物（Ｉ）を添加する。
次いで、得られた混合物を４−４８時間、８０℃〜１５０℃の範囲の温度に保持する。
次いで、混合物を最後に冷却し、二層性混合物を得るために通常処理する。有機層は、上記の適当な有機溶媒で構成される。適当な溶媒を、沈殿を改善するために添加してもよい。
【００２８】
一の態様において、本発明は、以下の化合物：
１−｛１−［１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝イミダゾリジン−２−オン；
１−｛１−［１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−｛１−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝イミダゾリジン−２−オン；
１−アセチル−３−（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノン；
１−アセチル−３−（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノン；
１−（１−｛１−［４−（エチルオキシ）−２−メチルフェニル］−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノン；
１−［１−（６−メチル−１−｛２−メチル−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−イミダゾリジノン；
１−［１−（６−メチル−１−｛２−メチル−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−イミダゾリジノン；
１−（６−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−２−ピリジニル）−２−イミダゾリジノン；
１−（４−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−２−ピリミジニル）−２−イミダゾリジノン；
１−（２−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−４−ピリミジニル）−２−イミダゾリジノン；
１−（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノン；
１−（３−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝フェニル）−２−イミダゾリジノン；
１−（５−メチル−１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノン；
１−｛１−［１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ピロリジン−２−オン；
１−｛１−［１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
５−（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５−チアジアゾリジン−２−カルボン酸メチル１，１−ジオキシド）；
４−［３−（１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
４−［３−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−メチル−１−（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２（１Ｈ）−ピリジノン；
２−（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン；
１−（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン；
１−（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノン；
３−メチル−４−［６−メチル−４−（３−チアゾール−２−イル−ピラゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］−ベンゾニトリル；
１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−メチル−４−（３−チアゾール−２−イル−ピラゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
を調製する方法を提供する。
【００２９】
一の態様において、本発明は、本発明の目的の製法の例として実施例の段落に報告されている、１−（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノンおよび１−（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（トリフルオロメチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノンの調製を提供する。
【００３０】
一の態様において、本発明は、式（ＶＩＩ）で示される新規化合物を提供する。
式（ＶＩＩ）で示される化合物は、以下のスキーム１；
【化７】
スキーム１
［式中：Ｒ、Ｒ１、およびＸは上記と同義であり、Ｌｇはアルキルスルホン酸の反応性誘導体の中から選択される脱離基であり；および
工程ｆは、化合物（ＶＩＩ）のヒドロキシピリジンの反応性誘導体の形成を表し；
工程ｇは、ハロゲン化化合物（Ｉ）を得るための化合物（ＶＩＩＩ）の反応性誘導体の求核置換を表す］
に記載の式（Ｉ）で示される化合物の調製方法の中間体である。
【００３１】
工程ｆは、ヒドロキシピリジンの反応性誘導体（例えば、脱離基、Ｌｇ）の形成を表す。脱離基は、アルキルスルホン酸の反応性誘導体であってもよく、メシラート、トシレート、トリフラートを含むがこれに限定されない。
限定されないが塩基化溶媒（例えば、ジクロロメタン）を含む適当な溶媒中の中間化合物（ＶＩＩ）の懸濁液に、対応する塩を得るために水性溶液中の無機塩基を添加した。
適当な無機塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムからなる群より選択されていてもよい。
そのように形成された塩を分離してもよく、次いで、有機アミンを、Ｎ２下にて室温で添加する。本発明の一の実施態様において、有機アミンは、ピリジンまたはトリエチルアミンであってもよい。
次いで、混合物を低温（−１０℃以下）まで冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸（ｔｒｉｆｌｉｃ）無水物またはメタンスルホン酸無水物または塩化メタンスルホニルを慎重に添加する。次いで、反応混合物を通常処理する。
本発明の別の実施態様において、溶液に、予め調製された、所望の中間化合物（ＶＩＩＩ）の純粋な種晶を添加してもよい。
【００３２】
工程ｇは、式（Ｉ）で示される化合物を得るための化合物（ＶＩＩＩ）の脱離基の求核置換を表す。
本発明の一の実施様態において、Ｘはヨウ素であってもよい。
別の実施態様において、Ｘは臭素であってもよい。
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、アセトニトリルからなる群より選択される極性非プロトン性溶媒、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコール溶媒または非極性溶媒を含むがこれに限定されない適当な溶媒中の中間化合物（ＶＩＩＩ）の溶液に、メタンスルホン酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸からなる群より選択される有機酸を添加し、次いで、ＬｉＣｌ、ＬｉＢｒ、ＬｉＩ、ＮａＣｌ、ＮａＢｒ、ＮａＩ、ＫＣｌ、ＫＢｒ、またはＫＩを含むアルカリイオンとのハロゲン化物塩を添加した。
得られた混合物を通常、２−２４時間５０〜１２０℃の範囲の温度に保持する。最後に、反応混合物を、二層性混合物を提供するために通常処理する。有機層は通常、上記のエーテルまたはエステル溶媒などの適当な有機溶媒で構成される。
以下に記載されうる二環式ＣＲＦアンタゴニストの形成のために、粗生成物をそのものとして次の工程で用いてもよい。
【００３３】
式（ＶＩ）で示される化合物を、ＷＯ０４／０６２６６５およびＷＯ０４／０９４４２０に開示のように調製してもよい。
【００３４】
式（ＶＩ）で示される化合物は、互変異性型で存在していてもよい。
【化８】
【００３５】
化合物（ＩＶ）の調製方法は、式（ＩＩ）で示される化合物から出発し、スキーム２に記載の以下の工程：
【化９】
スキーム２
［式中：Ｒは上記と同義であり、Ｒｇは、ハロゲン、アルキルスルホン酸の反応性誘導体から選択される反応基であり；
工程ａは、加熱による、塩基存在下におけるブチロニトリルの反応性誘導体と適当な式（ＩＩ）のアリールアミンまたはヘテロアリールアミンのアルキル化を表し；
工程ｂは、所望の化合物（ＩＶ）を得るための化合物（ＩＩＩ）の環化、酸による触媒および加熱により、最終化合物（Ｉ）中に含まれる環Ｂを形成しうる化合物（ＩＶ）のピロリジノン部の形成を表す］
を含む本発明の一の実施態様である。
【００３６】
出発物質Ｒ−ＮＨ２は、文献公知の一般的な化合物であってもよい。そうでなければ、それを、当業者に既知の従来方法を用いて調製してもよい。
【００３７】
工程ａは、加熱による、塩基存在下におけるブチロニトリルの反応性誘導体と適当なアリールアミンまたはヘテロアリールアミンのアルキル化を表す。
適当なアリールアミンまたはヘテロアリールアミンを、限定されないが第三級Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミンを含む適当な溶媒で溶解する。
本発明の一の実施態様において、第三級Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミンは、必要に応じて、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、アセトニトリルからなる群より選択される極性非プロトン性溶媒を一緒に有するトリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンであってもよい。
反応を通常、１００−１５０℃の範囲に含まれる温度で実施する。
本発明の一の実施態様において、ブチロニトリルの反応性誘導体は、ハロゲン誘導体である。さらなる実施態様において、ハロゲンは、ＣｌまたはＢｒであってもよい。
反応性誘導体をＮ２下にて滴下する。次いで、反応混合物を２−６時間攪拌する。次いで、混合物を室温に冷却し、限定されないが直鎖、分岐鎖または環状Ｃ１−Ｃ６ジアルキルエーテルを含む適当な溶媒で希釈する。
本発明の一の実施態様において、溶媒は、メチル−ｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンからなる群より選択されていてもよい。
次いで、反応混合物を通常処理し、最後に、適当な共溶媒を添加する。適当な共溶媒は、Ｃ１−Ｃ１０シクロアルカンの群で選択されていてもよい。
本発明の一の実施態様において、共溶媒は、シクロヘキサンであってもよい。
粗生成物をそのものとして次の工程に用いてもよい。
【００３８】
工程ｂは、化合物（ＩＩＩ）の環化により、最終化合物（Ｉ）中に含まれる環Ｂを形成しうる化合物（Ｉ）のピロリジノン部の形成を表す。
限定されないが直鎖、分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコール溶媒またはＣ１−Ｃ１０芳香族溶媒または直鎖、分岐鎖もしくは環状Ｃ１−Ｃ６ジアルキルエーテルを含む適当な溶媒中の中間化合物（ＩＩＩ）の懸濁液に添加する。
本発明の一の実施態様において、アルコール溶媒は、イソプロパノールであってもよく；芳香族溶媒は、トルエンであってもよく、エーテル溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）であってもよい。
次いで、１．５当量の酸を、Ｎ２下にて室温で添加する。
最も適当な酸は、当業者に一般的な有機酸または無機酸の中から選択されていてもよい。
有機酸は、酢酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、ギ酸、グルコン酸、コハク酸、ピルビン酸、シュウ酸、オキサロ酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸およびイセチオン酸を含むが、これに限定されない。
無機酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、水素リン酸を含むが、これに限定されない。
【００３９】
本発明の一の実施態様において、有機酸は、ｐ−トルエンスルホン酸またはメタンスルホン酸であってもよく、無機酸は、塩酸（ＨＣｌ）であってもよい。
次いで、混合物を通常、４−８時間加熱還流し、最後に二層性混合物を提供するために通常処理する。有機層は通常、限定されないが塩素化溶媒または有機酸のエステルを含む適当な有機溶媒で構成される。
本発明の一の実施態様において、塩素化溶媒は、ジクロロメタンであってもよく、有機酸のエステルは、酢酸エチルであってもよい。
粗生成物をそのものとして次の工程に用いてもよい。
【００４０】
本発明の一の態様において、工程ａおよび工程ｂは、式（ＩＶＢ）で示される化合物を製造するために、以下のスキーム３：
【化１０】
スキーム３
に記載の中間体（ＩＩＩ）を単離することなく続けて実施されていてもよく、塩基性条件における処置後に化合物（ＩＶ）として用いられうる。
化合物（ＩＶ）は、工程ｂで用いられる反応性ブチロニトリルの種類によって、適当な塩、例えば、臭化水素酸塩として単離されてもよい。次いで、ブロモブチロニトリルは、臭化水素酸塩として化合物（ＩＶＢ）を得るために用いられうる。
実施例の段落に含まれる１−［２−メチル−４−（トリフルオロメチルオキシ）フェニル］−２−ピロリジンイミン臭化水素酸塩の調製は、本発明の方法を実施するためのかかる別法の例である。
【００４１】
化合物（ＶＩＩ）の調製方法は、式（ＩＶ）で示される化合物から出発し、以下の工程：
【化１１】
スキーム４
［式中：ＲおよびＲ１は、上記と同義であり；
工程ｃは、加熱による、化合物（ＩＶ）に対するブチン酸塩誘導体のマイケル付加を表し；
工程ｄは、芳香族化合物（ＶＩ）を得るための塩基性条件における環化を表し；
工程ｅは、化合物（ＶＩ）に対する適当な酸の付加による塩形成を表す］
を含む本発明の別の実施態様である。
【００４２】
スキーム４における化合物（ＩＶ）は、以下のスキーム５：
【化１２】
スキーム５
で説明するように適当な塩基における塩基処理の第一工程ｃ’を提供する化合物（ＩＶＢ）に置換されていてもよい。
【００４３】
工程ｃは、中間化合物（ＩＶ）に対する適当なブチン酸塩誘導体のマイケル付加を表す。
限定されないが上記のエーテル溶媒、極性非プロトン性溶媒またはアルコール溶媒を含む適当な溶媒中の中間化合物（ＩＶ）の溶液に、１．０−１．５当量のエステル誘導体の２−ブチン酸塩を、Ｎ２下にて室温で添加する。
本発明の一の実施態様において、２−ブチン酸塩のエステル誘導体は、２−ブチン酸エチルであってもよい。
混合物を加熱還流し、室温に冷却する前に２−２０時間保持した。次いで、反応混合物を蒸発乾固した。粗製油をそのものとして次の工程に用いてもよい。
【００４４】
工程ｄは、芳香族化合物（ＶＩ）を得るための中間化合物（Ｖ）の塩基性条件における環化を表す。上記のエーテル溶媒、アルコール溶媒または極性非プロトン性溶媒の中から選択される適当な溶媒中の溶液に、カリウムｔ−ブトキシド、リチウムヘキサメチルジシラザン、ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７−エン、水素化ナトリウムからなる群より選択される適当な塩基を、Ｎ２下にて室温で添加する。
次いで、反応混合物を通常、加熱還流し、２−１４時間攪拌し、最後に通常処理し、二層性混合物を得る。有機層は通常、限定されないが塩素化溶媒を含む適当な有機溶媒で構成される。
本発明の一の実施態様において、塩素化溶媒は、ジクロロメタンであってもよい。
粗生成物をそのものとして次の工程に用いてもよい。
【００４５】
工程ｅは、中間化合物（ＶＩ）に対する適当な酸の付加による化合物（ＶＩＩ）の形成を表す。
化合物（ＶＩ）は、限定されないが直鎖、分岐鎖または環状Ｃ１−Ｃ６ジアルキルエーテル、直鎖または分岐鎖脂肪族Ｃ１−Ｃ６ケトン溶媒を含む適当な溶媒で溶解される。次いで、溶液を適当な無機酸で処理する。
本発明の一の実施態様において、ケトン溶媒はアセトンまたは２−ブタノンであってもよく、エーテル溶媒はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）であってもよく、酸はスルホン酸であってもよい。さらなる実施態様において、スルホン酸は、ｐ−トルエンスルホン酸またはメタンスルホン酸であってもよい。
別の実施態様において、溶液を、予め調製された所望の中間化合物（ＶＩＩ）の純粋な種晶と共に添加してもよい。
２−１０時間後、懸濁液を濾過し、ケーキを別の溶媒で洗浄した。
次いで、回収した固体を従来方法で乾燥する。
【００４６】
本発明者らは、化合物（ＶＩＩ）の形成が、精製法に関する処理操作を改善することを見出し、それは本発明の別の実施態様である。実際には、これらの塩形成の導入により、今回、クロマトグラフ法を用いることなく適当で純粋な中間体を得ることが可能となる。加えて、かかる中間体の単離は、次の工程において不純物をプロファイルする以上のより良い制御を可能とする。
【実施例】
【００４７】
別段の定めのない限り、中間体および実施例において：
【００４８】
全ての温度は、℃をいう。赤外スペクトルをＦＴ−ＩＲ機器で測定した。化合物を、アセトニトリルで溶解された試料を直接注入し、正の静電スプレー（ＥＳ＋）イオン化モードで機能する質量スペクトルにより分析した。プロトン磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルは４００Ｈｚで記録され、化学シフトは、内部標準として用いられるＭｅ４Ｓｉからｐｐｍ低磁場（ｄ）において記録され、一重線（ｓ）、広幅一重線（ｂｓ）、二重線（ｄ）、二重線の二重線（ｄｄ）、三重線（ｔ）、四重線（ｑ）または多重線（ｍ）として帰属する。本発明の化合物の生じうる位置異性体構造を解明するために、ＮＯＥ（核オーバーハウザー効果）相関および／または１Ｈ、１５Ｎ遠距離スカラー相関測定を含む方法を実施している。示される構造は、主要な水素の空間の近傍の測定により検証され、したがって、１Ｄ核オーバーハウザー差スペクトルを、１Ｈ，１Ｈ−双極子−双極子相関を測定するために用いた。
ＮＯＥ測定が決定的でなかった場合において、１Ｈ，１５Ｎ遠距離スカラー相関を１Ｈ，１５Ｎ−ＨＭＢＣ実験を介して測定した。最適な結果のために６Ｈｚの平均な遠距離スカラー結合２．３Ｊ（１Ｈ，１５Ｎ）に対応する遅延時間をセットした。
カラムクロマトグラフィーを、シリカゲル上で実施した（Ｍｅｒｃｋ ＡＧ Ｄａｒｍｓｔａａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）。以下の略称を、本明細書で用いる：ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ｃＨｅｘ＝シクロヘキサン、ＣＨ２Ｃｌ２＝ＤＣＭ、ジクロロメタン、Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＭｅＯＨ＝メタノール、Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＮＭＰ＝Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ＭＴＢＥ＝メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ＩＰＡ＝イソプロパノール、ＤＡＢＣＯ＝ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７−エン、ＢＩＮＡＰ＝２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、Ａｃａｃ＝２，４−ペンタンジオン、ＭＥＫ＝メチルエチルケトン。
【００４９】
純度測定に用いられる方法ＨＰＬＣは、以下のとおりである：
カラム Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３μ Ｃ１８（２）−５０ｘ２．０ｍｍ
波長 ２２０ｎｍ
流速 １ｍＬ
注入量 ５ｕＬ（２ｕＬ）
温度 ４０℃
実行時間 １０分
試料濃度 約０，５ｍｇ／ｍＬ（約１ｍｇ／ｍＬ）
移動相 溶液Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ
溶液Ｂ：ＡＣＮ中０．０５％ＴＦＡ
勾配 ＦＡＳＴ勾配：
０．００−８．００分：１００％〜５％Ａ
８．０１−８．１０分：５％〜１００％Ａ
８．１１−１０．００分：１００％のＡ
【００５０】
実施例１
中間体（ＩＩＩ）の調製
【化１３】
第三級アミン（例えば、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ；１当量）およびＲＮＨ２（１当量）の極性非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＮＭＰ）中溶液を、１００−１５０℃に加熱した。４−Ｘ−ブチロニトリル（ここで、Ｘ＝ＣｌまたはＢｒ；１当量）をＮ２下で滴下した。反応混合物を２−６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、エーテル（例えば、ＭＴＢＥ、Ｅｔ２Ｏ）で希釈した。水を添加し、相を分離した。有機層をさらに水で洗浄し、低量に蒸発した。新たなエーテルを添加し、混合物を再度、低量に蒸発した。混合物を２０分かけて環状アルカン（例えば、シクロヘキサン）で処理し、得られた懸濁液を、室温で１−５時間熟成した。懸濁液を濾過し、ケーキをエーテル／アルカン混合物で洗浄した。標記化合物を固体として回収した。
【００５１】
４−｛［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝ブタンニトリル
収率：６５−７０％ ｔｈ
【００５２】
４−｛［２−メチル−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］アミノ｝ブタンニトリル
収率：８０％
【００５３】
全ての解析データは、以下の表１−１に示されている。
【表１】
【００５４】
実施例２
中間体（ＩＶ）の調製
【化１４】
中間体（ＩＩＩ）のアルコール溶媒（例えば、ＩＰＡ）、芳香族溶媒（例えば、トルエン）またはエーテル溶媒（例えば、ＴＨＦ）中懸濁液に、有機酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸；メタンスルホン酸）または無機酸（例えば、ＩＰＡ中５−６ＮのＨＣｌ）（１．５当量）をＮ２下にて室温で添加した。混合物を４−８時間加熱還流し、室温まで冷却し、低量に蒸発した。水を添加し、透明な溶液を再度、低量に蒸発し、ＮａＯＨ水性溶液で処理した。混合物を有機溶媒（ＤＣＭ、酢酸エチル）で抽出し、有機層をさらにＮａＣｌ水性溶液で洗浄した。有機層を蒸発乾固した。粗生成物をそのものとして次の工程で用いた。
【００５５】
１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２−ピロリジンイミン
４−｛［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝ブタンニトリル（０．７８Ｋｇ）を、水（２．３４Ｌ）中１０％ＨＣｌで処理し、溶液を８５℃に加熱した。４時間後、混合物を２０℃まで冷却し、１０％ＮａＯＨで希釈し、ＤＣＭで抽出した。水層をさらにＤＣＭで抽出した。合した有機層を１５％ＮａＣｌで洗浄した。回収した有機相をＴＨＦで希釈し、約１Ｌ量に蒸留した（５０℃ジャケット、２５０ｍｂａｒ）。ＴＨＦを添加し、混合物を再度、約１Ｌに蒸留した。純粋なＴＨＦを再度添加し、混合物を再度、約４Ｌまで蒸留した。生成物をそのものとして次の工程で用いる。
収率：９５−９９％ ｔｈ
【００５６】
１−［２−メチル−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−２−ピロリジンイミン
収率： ７８％ ｔｈ
【００５７】
全ての解析データは、以下の表２−１に示されている。
【表２】
【００５８】
実施例３
化合物（ＩＶＢ）の調製
【化１５】
１−［２−メチル−４−（トリフルオロメチルオキシ）フェニル］−２−ピロリジンイミン臭化水素酸塩
２−メチル−４−トリフルオロメチルオキシアニリン（３０ｇ）を、ＮＭＰ（９０ｍｌ）で溶解した。得られた溶液を１００℃まで加熱した。次いで、純粋なブロモブチロニトリル（１．１当量；１７．２ｍＬ）を添加し、得られた溶液を１１５−１１８℃で２−４時間加熱した。
次いで、反応物を３０分で４５℃に冷却した。所望の化合物の種晶（０．０３ｇ）を添加した。ＭＴＢＥ（２７０ｍｌ）を３０−４０分で４５℃にて添加した。得られた懸濁液を２０分で２０℃に冷却し、２時間攪拌し、次いで、濾過した。ケーキを３：１のＭＴＢＥ／ＮＭＰの混合物（３ｘ６０ｍＬ）で洗浄し、固体を７０℃で一晩、すなわち６時間乾燥した。
収率：２−メチル−４−トリフルオロメチルオキシアニリンから８８％ ｔｈ
【００５９】
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．８３（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，１Ｈ）、３．９２（ｔ，２Ｈ）、３．０８（ｍ，２Ｈ）、２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ ％ ａ／ａ ９９％
【００６０】
実施例４
中間体（Ｖ）の調製
【化１６】
中間体（ＩＶ）のエーテル溶媒（例えば、ＴＨＦ）、極性非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル）、またはアルコール溶媒（例えば、ＩＰＡ）中溶液に、エチル−２−ブチン酸塩（１．０−１．５当量）をＮ２下にて室温で添加した。混合物を加熱還流し、室温まで冷却する前に２−２０時間熟成した。反応混合物を蒸発乾固した。粗製油をそのものとして次の工程に用いた。
【００６１】
エチル−３−（｛（２Ｅ）−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２−ピロリジニリデン｝アミノ）−２−ブテン酸塩
予め調製された１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２−ピロリジンイミンを含む溶液を、エチル−２−ブチン酸塩（０．４９Ｌ）で処理した。混合物を１２−１４時間加熱還流した。混合物を室温に冷却した。生成物をそのものとして次の工程に用いる。
収率：８０−９０％ ｔｈ
【００６２】
エチル−３−（｛（２Ｅ）−１−［２−メチル−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−２−ピロリジニリデン｝アミノ）−２−ブテン酸塩
収率：８９％ ｔｈ
【００６３】
エチル−３−（｛（２Ｅ）−１−［２−メチル−４−（トリフルオロメチルオキシ）フェニル］−２−ピロリジニリデン｝アミノ）−２−ブテン酸塩
１−［２−メチル−４−（トリフルオロメチルオキシ）フェニル］−２−ピロリジンイミン臭化水素酸塩（１．４ｋｇ）を、１０％ＮａＯＨ水性溶液（４．２Ｌ）で処理し、ＤＣＭ（４．２Ｌ）で抽出した。水層をさらにＤＣＭ（２．８Ｌ）で抽出した。合した有機層を、水性１５％ｗ／ｖ塩化ナトリウム（５．６Ｌ）で洗浄した。回収した有機相をトルエン（７Ｌ）で希釈し、２．８Ｌに蒸留し、トルエン（１４Ｌ）で希釈し、２．８Ｌに蒸留した。溶液をエチル−２−ブチン酸塩（１．１当量、０．５３Ｌ）で処理した。混合物を約９時間加熱還流した。混合物を室温に冷却した。生成物をそのものとして次の工程に用いる。
【００６４】
全ての解析データは、以下の表３−１に示されている。
【表３】
【００６５】
実施例５
中間体（ＶＩ）の調製
【化１７】
中間体（Ｖ）のエーテル溶媒（例えば、ＴＨＦ）、アルコール溶媒（例えば、ＩＰＡ）、極性非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル、ＤＭＦ）中溶液に、Ｎ２下にて室温で塩基（例えば、ｔ−ＢｕＯＫ、ＬｉＨＭＤＳ、ＤＡＢＣＯ、ＤＢＵ、ＮａＨ）を添加した。反応混合物を加熱還流し、２−１４時間攪拌した。溶液を室温まで冷却し、低量に蒸発し、塩素化溶媒（例えば、ＤＣＭ）で希釈した。有機層を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ；次いで、ＮａＣｌ水性溶液で洗浄した。有機層を蒸発乾固し、粗生成物をそのものとして次の工程に用いた。
【００６６】
６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−１，２，３，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン
エチル−３−（｛（２Ｅ）−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２−ピロリジニリデン｝アミノ）−２−ブテン酸塩を含む前工程からの溶液を、ＴＨＦ中１Ｍのｔ−ＢｕＯＫ（７．８Ｌ；ＴＨＦにおける固体ｔＢｕＯＫ（２当量）の溶解により調製）で処理した。ｔ−ＢｕＯＫ溶液の最初の２０％を３０分で、残存部分を４０−５０分で添加した。混合物を６時間還流した。次いで、それを２０℃に冷却し、濃縮し（５０℃ジャケット、３００−２５０ｍｂａｒ）、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。水層を戻し、ＤＣＭで抽出した。合した有機相を、１５％ＮａＣｌで洗浄した。有機層を約１Ｌまで蒸留し、ＭＥＫで希釈し、約４Ｌまで蒸発した。純粋なＭＥＫを添加し、混合物を約４Ｌまで濃縮した。生成物をそのものとして次の工程に用いる。
収率：７５−８５％ ｔｈ
【００６７】
６−メチル−１−［２−メチル−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１，２，３，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン
収率：１５−２０％ ｔｈ
【００６８】
６−メチル−１−［２−メチル−４−（トリフルオロメチルオキシ）フェニル］−１，２，３，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン
エチル−３−（｛（２Ｅ）−１−［２−メチル−４−（トリフルオロメチルオキシ）フェニル］−２−ピロリジニリデン｝アミノ）−２−ブテン酸塩を含む前工程からの溶液を、ＴＨＦ中１Ｍのｔ−ＢｕＯＫ（８．２６Ｌ；ＴＨＦにおける固体ｔＢｕＯＫ（２当量）の溶解により調製）で処理した。ｔ−ＢｕＯＫ溶液を３０分で添加した。混合物を３時間還流した。次いで、これを２０℃に冷却し、４．２Ｌに濃縮し（５０℃ジャケット、３００−２５０ｍｂａｒ）、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（７Ｌ）で希釈し、ＤＣＭ（１１．２Ｌ）で抽出した。水層を戻し、ＤＣＭ（４．２Ｌ）で抽出した。合した有機相を１５％ＮａＣｌ（２．８Ｌ）で洗浄した。有機層を、２．８Ｌまで蒸留し（５０℃ジャケット、３００ｍｂａｒ）、ＴＨＦ（１１．２Ｌ）で希釈し、２．８Ｌまで蒸発した。純粋なＴＨＦ（７Ｌ）を添加した。溶液を１時間かけて滴下にてＣＨ３ＳＯ３Ｈ（０．２８Ｌ）で処理した。酸の添加中に沈殿が生じた。懸濁液を４−６時間熟成し、次いで、濾過し、ケーキをＴＨＦ（５．６Ｌ）で洗浄した。回収した固体を、減圧下にて７０℃で少なくとも５−６時間、オーブン中で静置した。
全収率：５０−６５％
【００６９】
全ての解析データは、以下の表４−１に示されている。
【表４】
【００７０】
実施例６
中間体（ＶＩＩ）の調製
【化１８】
中間体（ＶＩ）を、エーテル溶媒（例えば、ＴＨＦ）、ケトン溶媒（例えば、アセトン、２−ブタノン）で溶解し、スルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸無水物）で処理し、中間体（ＶＩＩ）をシードした。２−１０時間後、懸濁液を濾過し、ケーキをさらに溶媒で洗浄した。回収した固体を、減圧下にて４０℃で１０−２４時間、オーブン中で静置した。
【００７１】
６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−１，２，３，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン メタンスルホン酸塩
予め調製された６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−１，２，３，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オンを含む溶液を、２０−２５分かけて滴下にてＣＨ３ＳＯ３Ｈ（０．１８７Ｌ）で処理し（温度は内部で２０℃〜３０℃上昇し）、標記化合物をシードした。シードした後すぐに沈殿が生じた。懸濁液を６時間熟成し、次いで、濾過し、ケーキを２−ブタノンで洗浄した。回収した固体を、減圧下にて４０℃で１０−１２時間、オーブン中で静置した。
収率：９０−９５％ ｔｈ
【００７２】
６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−１，２，３，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン ４−メチルベンゼンスルホン酸塩
収率：５４％ ｔｈ
【００７３】
６−メチル−１−［２−メチル−４−（トリフルオロメチルオキシ）フェニル］−１，２，３，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン トリフルオロメタンスルホン酸塩
ＮａＨＣＯ３の飽和水性溶液（６Ｌ）を、室温で６−メチル−１−［２−メチル−４−（トリフルオロメチルオキシ）フェニル］−１，２，３，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン（１Ｋｇ）のジクロロメタン（１０Ｌ）中懸濁液に添加した。得られた混合物を室温で２０分間攪拌した。分離した有機相を、ＮａＣｌの１５％（ｗ／ｖ）水性溶液（３Ｌ）で洗浄し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（１０Ｌ）で希釈した。得られた溶液を、１０Ｌまで蒸留した。純粋なＣＨ２Ｃｌ２（５Ｌ）を添加し、溶液を１０Ｌに濃縮した。純粋なＣＨ２Ｃｌ２（５Ｌ）を添加し、溶液を再度１０Ｌに濃縮した。溶液をそのものとして次の工程に用いる。
【００７４】
全ての解析データは、以下の表５−１に示されている。
【表５】
【００７５】
実施例７
中間体（ＶＩＩＩ）の調製
【化１９】
中間体（ＶＩＩ）の塩素化溶媒（例えば、ＤＣＭ）中懸濁液に、水性溶液中の無機塩基を添加した。相の分離後、有機相をＮａＣｌ水性溶液で洗浄し、乾燥した。アミン（例えば、ピリジン、ＴＥＡ）を、有機溶液としてＮ２下にて室温で添加した。混合物を、低温（−１０℃以下）まで冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物またはメタンスルホン酸無水物または塩化メタンスルホニルを滴下した。反応混合物を、３０分かけて５℃まで加温し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で処理した。相を分離し、有機相をさらに水で洗浄し、油に濃縮した。油をアルコール溶媒（ＩＰＡ）で溶解し、中間体（ＶＩＩＩ）をシードした。懸濁液を１−４時間攪拌し、次いで、水を３０分かけて添加し、混合物をさらに１−５時間熟成した。懸濁液を濾過し、ケーキを１：１のアルコール／水の混合物で洗浄し、回収し、高真空下にて３５−４０℃で１２−１４時間、オーブン中で乾燥した。標記化合物を固体として得た。
【００７６】
６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル トリフルオロメタンスルホン酸塩
予め調製された６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−１，２，３，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン メタンスルホン酸塩（０．４Ｋｇ；１当量）をＤＣＭ（４Ｌ）で懸濁し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２．４Ｌ）で処理した。相を分離し、有機相を１５％ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＤＣＭで希釈し、溶液を４Ｌまで蒸留した。純粋なＤＣＭを再度添加し、混合物を残り４Ｌまで蒸留した。溶液をピリジン（０．０９７Ｌ、１．１当量）で処理し、−１５℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１９３Ｌ、１．０５当量）を−１０℃以下の温度に保ちながら６０分かけて添加した。混合物を２０分かけて５℃まで加温し、温度を５℃に保ちながら２０分かけて飽和ＮａＨＣＯ３で急冷した。ＣＯ２発生を終わらせるためにさらに２０分間攪拌しながら、二相性混合物を室温まで加温し、次いで、分離した。有機相をさらに水で洗浄し、１．６Ｌまで蒸留し（５０℃ジャケット、２５０ｍｂａｒ）、ＩＰＡで希釈した。溶液を約２Ｌまで蒸留し（５０℃ジャケット、１００−１５０ｍｂａｒ）、純粋なＩＰＡで希釈し、再度約２Ｌまで蒸留した（５０℃ジャケット、１００−１５０ｍｂａｒ）。溶液を室温とし、標記化合物をシードした。スラリーを６０分間熟成した。水を３０分かけて添加し、濾過する前に得られた懸濁液を９０分間熟成した。ケーキを１：１のＩＰＡ−水で洗浄し、回収し、減圧下にて３５℃で一晩、オーブン中で静置した。
収率：８０−８５％ ｔｈ
【００７７】
６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル メタンスルホン酸塩
収率：８２％ ｔｈ
【００７８】
６−メチル−１−［２−メチル−４−（トリフルオロメチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル トリフルオロメタンスルホン酸塩
ピリジン（１．１当量、０．２１Ｌ）を、６−メチル−１−［２−メチル−４−（トリフルオロメチルオキシ）フェニル］−１，２，３，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン トリフルオロメタンスルホン酸塩を含む溶液に添加し、得られた混合物を−１５℃まで冷却した。次いで、純粋なトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．０５当量、０．４１Ｌ）を−１０℃以下の範囲の温度に保ちながら滴下し、次いで、溶液を４０分で５℃まで加熱した。次いで、ＮａＨＣＯ３の飽和水性溶液（５Ｌ）を、５℃以下の範囲の温度に保ちながら３０分かけて滴下した。最後に、溶液を３０分で２０℃まで加熱した。次いで、分離した有機層を水（５Ｌ）で洗浄し、４Ｌに濃縮した。次いで、純粋なＩＰＡ（８Ｌ）を添加し、得られた溶液を８Ｌまで蒸留した。純粋なＩＰＡ（８Ｌ）を添加し、溶液を８Ｌまで蒸留した。溶液を室温まで冷却した。黄色固体が室温で沈殿した。得られた懸濁液を室温で０．５時間攪拌し、次いで、水（８Ｌ）を添加し、懸濁液を一晩攪拌し、濾過し、固体を１：１のＩＰＡ／水の混合物（２ｘ２Ｌ）で洗浄し、高真空下にて４０℃で一晩乾燥した。
全収率：８０−９５％
【００７９】
全ての解析データは、以下の表６−１に示されている。
【表６】
【００８０】
実施例８
式（Ｉ）で示される化合物の一般的調製
【化２０】
中間体（ＶＩＩＩ）の極性非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＮＭＰ、アセトニトリル）、アルコール溶媒（例えば、ＩＰＡ）または非極性溶媒（例えば、トルエン）中溶液に、有機酸（例えば、メタンスルホン酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸）を、次いで、ハロゲン化物塩（例えば、ＬｉＸ、ＮａＸ、ＫＸ；Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）を添加し、得られた混合物を５０−１２０℃で２−２４時間加熱した。
混合物を、室温まで冷却し、エーテル溶媒またはエステル溶媒（例えば、ＭＴＢＥ、ＡｃＯＥｔ）で希釈し、１ＮのＮａＯＨで洗浄し；有機相を２回水で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、中間体（ＶＩＩＩ）を得、そのものとして次の工程に用いた。
【００８１】
３−クロロ−６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
収率：８５−９５％ ｔｈ
【００８２】
３−ブロモ−６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Ｎ２雰囲気下、予め調製された６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル トリフルオロメタンスルホン酸塩（１．２Ｋｇ、１．０当量）のＤＭＦ（４．２Ｌ）中溶液に、ＣＨ３ＳＯ３Ｈ（２３２．２５ｍＬ）を、次いで、臭化ナトリウム（４６０．３３ｇ）を添加した。得られた混合物を８５℃で２．５時間加熱した。
混合物をＭＴＢＥで希釈し、１ＮのＮａＯＨで洗浄し；水相をＭＴＢＥで再度抽出し、合した有機相を水で２回洗浄した。有機層を３．０Ｌまで蒸留し（５０℃ジャケット、５００ｍｂａｒ）、純粋なＤＭＦで希釈し、再度３．０Ｌまで蒸留した（５０℃ジャケット、１００−１５０ｍｂａｒ）。ＤＭＦ溶液をそのものとして次の工程に用いた。
収率：８５−９５％ ｔｈ
【００８３】
３−ヨード−６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Ｎ２雰囲気下、６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル トリフルオロメタンスルホン酸塩（３００ｇ、１．０当量）のＮＭＰ（１．０５Ｌ）中溶液に、ＣＨ３ＳＯ３Ｈ（５８．０６ｍＬ）を、次いで、ヨウ化カリウム（１８５．７ｇ）を添加した。得られた混合物を、８５℃で７時間加熱した。
混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、１ＮのＮａＯＨで洗浄し；有機相を水で２回洗浄した。有機層を約１Ｌまで蒸留し（５０℃ジャケット、５００ｍｂａｒ）、純粋なＮＭＰで希釈し、再度約１Ｌまで蒸留した（５０℃ジャケット、１００−１５０ｍｂａｒ）。ＮＭＰ溶液をそのものとして次の工程に用いた。ＨＰＬＣ純度は、ａ／ａ ９２％以上であった。
収率：８５−９５％ ｔｈ
【００８４】
４−ヨード−６−メチル−１−［２−メチル−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
標記化合物を、上記の製法にしたがって調製してもよい。
【００８５】
３−ヨード−６−メチル−１−［２−メチル−４−（トリフルオロメチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Ｎ２雰囲気下、６−メチル−１−［２−メチル−４−（トリフルオロメチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル トリフルオロメタンスルホン酸塩（０．４ｋｇ）のＮＭＰ（１．６Ｌ）中溶液に、ＣＨ３ＳＯ３Ｈ（０．０６８Ｌ、１．２当量）を、次いで、ヨウ化カリウム（２．０当量、０．２９１ｋｇ）を添加した。得られた混合物を、２時間９０℃に加熱した。
混合物を２５℃まで冷却し、ＡｃＯＥｔ（４Ｌ）で希釈し、ｐＨ＝８−９に達するように１ＮのＮａＯＨ（２Ｌ）で洗浄し、次いで、有機層を水（１．６Ｌ）で２回洗浄した。
有機層を１．２Ｌまで蒸留し、さらに酢酸エチル（２Ｌ）を添加し、希釈し、混合物を１．２Ｌまで蒸留した。ＮＭＰ（０．８Ｌ）を添加し、再度１．２Ｌまで蒸留した。ＮＭＰ溶液をそのものとして次の工程に用いた。
ＨＰＬＣ純度は、ａ／ａ ９５％以上であった。
【００８６】
全ての解析データは、以下の表７−１に示されている。
【表７】
【００８７】
実施例９
式（ＩＡ）で示される化合物の一般的調製
銅触媒（例えば、ＣｕＩ、ＣｕＢｒ、Ｃｕ２Ｂｒ、Ｃｕ（ＡｃＯ）２、Ｃｕ２Ｏ）およびリガンド（例えば、シス−またはトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン、シス−およびトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミンの混合物、シス−またはトランス−１，２−シクロヘキサンジアミン、シス−およびトランス−１，２−シクロヘキサンジアミンの混合物、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−ジアミノエタン、ＮＮ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチル−１，２−ジアミノエタン、エタノールアミン、１，１０−フェナントロリン、ＰＰｈ３、ＢＩＮＡＰ、Ａｃａｃ）の溶液を、適当な溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、ジオキサン、トルエン）中で調製した。
次いで、無機または有機塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、ｔｅｒ−ＢｕＯＫ、ＤＢＵ、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ）を、次いで、Ｚ−Ｗ−反応性誘導体および中間体（ＶＩＩＩ）を添加した。得られた混合物を、８０℃−１５０℃で４−４８時間加熱した。
混合物を６０℃に冷却し、水を滴下した。懸濁液を室温で１時間攪拌し、次いで、白色沈渣を濾過し、１／２のＤＭＦ／水の混合物で１回フィルター上で洗浄し、次いで、水で２回洗浄した。固体を８０℃で２４時間乾燥し、粗製物として標記化合物を得た。
粗製物を、室温で９／１のＤＣＭ／ＭｅＯＨなどの適当な混合物にて溶解した。溶液を、９／１のＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物でフィルター上で洗浄しながらカーボンパッドに通して濾過した。混合物は、アルコール（例えば、メタノール）または芳香族エーテル（例えば、アニソール）などの適当な溶媒に溶媒交換した。得られた懸濁液を２時間熟成し、濾過し、ＭｅＯＨでフィルター上で洗浄した。回収した固体を８０℃で２４時間乾燥し、標記化合物を得た。
【００８８】
１−｛１−［１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝イミダゾリジン−２−オンの調製
【００８９】
１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノン
３−アミノピラゾール（１１Ｋｇ）のＴＨＦ（４４Ｌ）中溶液を、２−クロロエチルイソシアネート（４１．９Ｋｇ）で処理した。混合物を６時間熟成し、次いで、ｎ−ヘプタンを３０分かけて添加し、混合物を０−５℃に冷却した。２時間後、懸濁液を濾過し、ケーキを冷却ｎ−ヘプタンで洗浄し、３４．６ＫｇのＮ−（２−クロロエチル）−３−（｛［（２−クロロエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミドを得た。
上記化合物をＴＨＦで溶解し、３時間かけてエタノール中２１％ｗｔ／ｗｔナトリウムエトキシド溶液で処理した。スラリーを室温で２４時間熟成し、次いで、０−５℃に冷却し、さらに２時間熟成した。懸濁液を濾過し、ケーキをエタノール（２３Ｌ）で洗浄し、粗製物として１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノンを得た。
粗製物を水で処理し、３時間熟成した。懸濁液を濾過し、ケーキを水で洗浄し標記化合物を得た（１１．９６Ｋｇ）。
収率：５２％ ｔｈ
【００９０】
１−｛１−［１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝イミダゾリジン−２−オン
ＣｕＩ（１１．３６ｇ）のＤＭＦ（２．１Ｌ）中懸濁液に、Ｎ２雰囲気下、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−ジアミノシクロヘキサン（１２７．２９ｇ）を添加し、緑色溶液を室温で２−１２時間攪拌した（色は緑青色になった）。次いで、炭酸カリウム ３２５メッシュ（１．２３７Ｋｇ）および１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノン（１．１３５Ｋｇ）を、次いで、予め調製された３−ブロモ−６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンのＤＭＦ（３．０Ｌ）中溶液を添加した。得られた混合物を１２５℃で３６−４２時間加熱した。次いで、混合物を６０℃に冷却し、４．１４２Ｌの水を滴下した。懸濁液を室温で０．５時間攪拌し、次いで、白褐色沈渣を濾過し、１：２のＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（３．５Ｌ）の混合物、次いで、水（３Ｌ）でフィルター上で洗浄した。固体を８０℃で２４時間乾燥した。
収率：７０％ ｔｈ
ＨＰＬＣ：ａ／ａ ８０％以上
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．２９（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、６．７９−６．７４（ｍ，３Ｈ）、３．９１（ｔ，２Ｈ）、３．８２（ｔ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．４４（ｔ，４Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）
構造は、ＮＯＥ実験により確認した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）： ４０５ ［ＭＨ］＋
【００９１】
粗１−（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノン（１．４Ｋｇ）を、室温で９：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物（１２．６Ｌ）にて溶解した。溶液を、４．２Ｌの９：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物でフィルター上で洗浄しながら炭素フィルターに通して濾過した。次いで、ヘプタン（３３．６Ｌ）を室温で滴下し、純粋なＤＳが沈殿し、熟成の２時間後濾過し、５．６ＬのＭｅＯＨでフィルター上で洗浄し、８０℃で２４時間乾燥した。
収率：６７％ ｔｈ
ＨＰＬＣ：ａ／ａ ９８％以上
【００９２】
結晶化の別法
粗１−（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノン（９３３ｇ）を、還流温度（７０−８０℃）で１１．２Ｌの７／３のアニソール／ＭｅＯＨの混合物にて溶解した。溶液を９．３３Ｌまで蒸留し（８０℃ジャケット、５００ｍｂａｒ）、室温とし、ヘプタン（１８．６６Ｌ）を滴下し、標記化合物が沈殿した。純粋なＤＳを、熟成の２時間後濾過し、３．７Ｌのヘプタンでフィルター上で洗浄し、８０℃で２４時間乾燥した。
収率：９５％ ｔｈ
ＨＰＬＣ：ａ／ａ ９８％以上
【００９３】
３−ヨード−６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンから出発する１−｛１−［１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝イミダゾリジン−２−オンの調製の別法
【００９４】
１−｛１−［１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝イミダゾリジン−２−オン
ＣｕＩ（４．７４ｇ）のＤＭＦ（１．０Ｌ）中懸濁液に、Ｎ２雰囲気下、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−ジアミノシクロヘキサン（５３．０ｇ）を添加し、緑色溶液を室温で２−１２時間攪拌した（色は緑青色になった）。次いで、３２５メッシュの炭酸カリウム（５１５．０ｇ）および１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノン（４７２．５ｇ）を、次いで、予め調製された３−ヨード−６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンのＤＭＦ（１．５Ｌ）中溶液を添加した。得られた混合物を９０℃で１５−２５時間加熱した。次いで、混合物を５℃に冷却し、５．０Ｌの水を滴下した。懸濁液を５℃で１−２時間攪拌し、次いで、白褐色沈渣を濾過し、１：２のＤＭＦ／Ｈ２Ｏの混合物（１．５Ｌ）で、次いで、水（１．５Ｌ）でフィルター上で洗浄した。固体を８０℃で２４時間乾燥した。
収率：８６％ ｔｈ
ＨＰＬＣ：ａ／ａ ８０％以上
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：８．２９（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、６．７９−６．７４（ｍ，３Ｈ）、３．９１（ｔ，２Ｈ）、３．８２（ｔ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．４４（ｔ，４Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）
構造はＮＯＥ実験により確認した
ＭＳ（ｍ／ｚ）： ４０５ ［ＭＨ］＋
【００９５】
粗１−（１−６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノン（４４７．０ｇ）を、室温で９：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物（５．３６Ｌ）にて溶解した。溶液を、３．０Ｌの９：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物でフィルター上で洗浄しながら炭素フィルターに通して濾過した。溶液を３．３５Ｌに濃縮し、アニソール（６．７Ｌ）を添加した。混合物を再度、７．１５Ｌに蒸留し、メタノール（２．８６Ｌ）で希釈した。最後に、得られた懸濁液を７．１５Ｌまで蒸留し、純粋なＤＳが沈殿し、熟成の２−３時間後濾過し、１．８Ｌのアニソールで、次いで、ＭｅＯＨ（１．８Ｌ）で２回フィルター上で洗浄した。ＤＳを８０℃で２４時間乾燥した。
収率：７３％ ｔｈ
ＨＰＬＣ：ａ／ａ ９８％以上
【００９６】
１−［１−（６−メチル−１−｛２−メチル−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−イミダゾリジン−２−オンの調製
ＣｕＩ（０．０２当量、３．３４ｇ）を、Ｎ２雰囲気下、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−ジアミノシクロヘキサン（０．３当量、３７．４ｇ）のＮＭＰ（０．８Ｌ）中溶液に添加し、緑色溶液を室温で１３時間攪拌した（色は藍色になった）。次いで、３２５メッシュの炭酸カリウム（３．０当量、０．３６３ｋｇ）、１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジン−２−オン（２．５当量、０．３３３Ｋｇ）を、次いで、０．２ＬのＮＭＰで洗浄しながら３−ヨード−６−メチル−１−［２−メチル−４−（トリフルオロメチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンのＮＭＰ（０．８Ｌ）中溶液を添加した。得られた混合物を９０℃で２８時間加熱した。次いで、混合物を３５℃に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（５．２Ｌ）、ＩＰＡ（１．６Ｌ）およびＨ２Ｏ（３．６Ｌ）を添加した。二相を分離し、有機相を水（１．６Ｌ）で３回洗浄した。
有機相をＣＵＮＯフィルター上で濾過し、１３／４のＤＣＭ／ＩＰＡ（１．６Ｌ）で２回洗浄し、次いで、溶液を５．２Ｌに濃縮し、ＩＰＡ（４Ｌ）を添加し、溶液を３．２Ｌに濃縮した。溶液を５０℃に冷却し、シードした。混合物を２５℃に冷却し、かかる温度で３時間攪拌した。懸濁液を濾過し、ＩＰＡ（２ｘ０．８Ｌ）で洗浄した。固体を４０℃で５−６時間、真空オーブン中で乾燥した。
収率＝５２％
【００９７】
本明細書で引用される特許および特許出願を含むがこれらに限定されない全ての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする。
【００９８】
本発明は、特定かつ所望の上記の置換基の全ての組み合わせに及ぶことは明らかであろう。
【００９９】
本明細書および請求項が一部を成す本出願は、後願に関する優先権の基礎として用いられていてもよい。かかる後願の請求項は、特性または本明細書に記載の特性の組み合わせを対象としていてもよい。それらは、生成物、組成物、方法、または使用に関する請求項の形式をとっていてもよく、限定することなく請求項を一例として含んでいてもよい。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で示される化合物から出発し、式（ＩＡ）で示される化合物を調製する方法：
【化１】
［式中：Ｒは、アリールまたはヘテロアリールであり、その各々は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ニトロ、ヒドロキシ、−ＮＲ３Ｒ４、シアノ、および／またはＺ基から選択される１〜４個の置換基Ｊで置換されていてもよく；
Ｒ１は、水素、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＮＲ３Ｒ４またはシアノであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＲ３または−ＮＲ３Ｒ４であり；
Ｒ３は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＮＲ３Ｒ４；−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり；
Ｘは、ハロゲンであり；ならびに
Ｒ’は、Ｒに対応し；
Ｒ’１は、Ｒ１に対応し；
Ｒ’２は、Ｒ２に対応し；
Ｒ’３は、Ｒ３に対応し；
Ｒ’４は、Ｒ４に対応し；
Ｒ’５は、Ｒ５に対応し；
Ｒ’６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＮＲ’３Ｒ’４；−Ｃ（Ｏ）Ｒ’２であり；
Ｒ’７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲンまたはハロＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ’８は、水素、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＮＲ’３Ｒ’４またはシアノであり；
Ｒ’９は、水素、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＮＲ’３Ｒ’４またはシアノであり；
Ｒ’１０は、水素、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＮＲ’３Ｒ’４またはシアノであり；
Ｒ’１１は、水素、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＮＲ’３Ｒ’４またはシアノであり；
Ｒ’１２は、Ｒ’３または−Ｃ（Ｏ）Ｒ’２であり；
Ｄは、ＣＲ’８Ｒ’９であるか、またはＧと二重結合するとＣＲ’８であり；
Ｇは、ＣＲ’１０Ｒ’１１であるか、またはＤと二重結合するとＣＲ’１０であるか、またはＸ（Ｘは炭素である）と二重結合するとＣＲ’１０であり；
Ｗは、飽和されていてもよく、または１〜３個の二重結合を含有していてもよい４−８員炭素環であり、ここで、
１個の炭素原子は、カルボニルまたはＳ（Ｏ）ｍで置換されており；および
１〜４個の炭素原子は、酸素、窒素またはＮＲ’１２、Ｓ（Ｏ）ｍ、カルボニルで置換されていてもよく、かかる環は、１〜８個のＲ’６基でさらに置換されていてもよく；
Ｚは、５−６員複素環であり、１〜８個のＲ’５基で置換されていてもよく；
ｍは、０〜２の整数値である］
であって、式（Ｉ）で示される化合物およびその上部残基−Ｗ−Ｚの反応性誘導体の間の銅触媒のカップリング反応による方法。
【請求項２】
式（ＩＡ）で示される化合物の以下の化合物：
１−｛１−［１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝イミダゾリジン−２−オン；
１−｛１−［１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−｛１−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝イミダゾリジン−２−オン；
１−アセチル−３−（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノン；
１−アセチル−３−（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノン；
１−（１−｛１−［４−（エチルオキシ）−２−メチルフェニル］−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノン；
１−［１−（６−メチル−１−｛２−メチル−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−イミダゾリジノン；
１−［１−（６−メチル−１−｛２−メチル−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−イミダゾリジノン；
１−（６−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−２−ピリジニル）−２−イミダゾリジノン；
１−（４−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−２−ピリミジニル）−２−イミダゾリジノン；
１−（２−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−４−ピリミジニル）−２−イミダゾリジノン；
１−（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノン；
１−（３−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝フェニル）−２−イミダゾリジノン；
１−（５−メチル−１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノン；
１−｛１−［１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ピロリジン−２−オン；
１−｛１−［１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
５−（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５−チアジアゾリジン−２−カルボン酸メチル１，１−ジオキシド；
４−［３−（１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
４−［３−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−メチル−１−（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２（１Ｈ）−ピリジノン；
２−（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン；
１−（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン；
１−（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノン；
３−メチル−４−［６−メチル−４−（３−チアゾール−２−イル−ピラゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］−ベンゾニトリル；
１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−メチル−４−（３−チアゾール−２−イル−ピラゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
を調製する請求項１記載の方法。
【請求項３】
以下のスキーム１：
【化２】
スキーム１
［式中：Ｒ、Ｒ１、Ｘは請求項１と同義であり、Ｌｇはアルキルスルホン酸の反応性誘導体の中から選択される脱離基であり；
工程ｆは、化合物（ＶＩＩ）のヒドロキシピリジンの反応性誘導体の形成を表し；
工程ｇは、ハロゲン化化合物（Ｉ）を得るための化合物（ＶＩＩＩ）の反応性誘導体の求核置換を表す］
に記載の式（Ｉ）で示される化合物を調製する方法。
【請求項４】
ＲおよびＲ１が請求項１と同義である、請求項３記載の式（ＶＩＩ）で示される中間化合物。
【請求項５】
式（ＩＩ）で示される化合物から出発し、スキーム２記載の以下の工程：
【化３】
スキーム２
［式中：Ｒは請求項１と同義であり、Ｒｇはハロゲン、アルキルスルホン酸の反応性誘導体から選択される反応基であり；
工程ａは、加熱による、塩基性条件下におけるブチロニトリルと式（ＩＩ）で示される適当なアリールアミンまたはヘテロアリールアミンのアルキル化を表し；
工程ｂは、化合物（ＩＶ）を得るための化合物（ＩＩＩ）の環化、酸による触媒および加熱により、最終化合物（Ｉ）中に含まれる環Ｂを形成しうる化合物（ＩＶ）のピロリジノン部の形成を表す］
を含む化合物（ＩＶ）を調製する方法。
【請求項６】
工程ａおよび工程ｂが、以下のスキーム３：
【化４】
スキーム３
に記載の中間体（ＩＩＩ）を単離することなく連続して実施される請求項３記載の式（ＩＶＢ）で示される化合物を調製する方法。
【請求項７】
Ｒが請求項１と同義であり、Ｒｇが請求項５と同義である、式（Ｉ）で示される化合物の調製における請求項５記載の式（ＩＶＢ）で示される中間化合物。
【請求項８】
式（ＩＶ）で示される化合物から出発し、以下の工程：
【化５】
スキーム４
［式中：ＲおよびＲ１は、請求項１と同義であり、
工程ｃは、加熱による化合物（ＩＶ）に対するブチン酸塩誘導体のマイケル付加を表し；
工程ｄは、芳香族化合物（ＶＩ）を得るための塩基性条件下における環化を表し；
工程ｅは。化合物（ＶＩ）に対する適当な酸の付加による塩形成を表す］
を含む化合物（ＶＩＩ）を調製する方法。
【請求項９】
式（ＩＶ）で示される化合物（ここで、化合物（ＩＶ）は、以下のスキーム５：
【化６】
スキーム５
［式中：工程ｃ’は、適当な塩基と化合物（ＩＶＢ）の塩基処理を表す］
記載の化合物（ＩＶＢ）に置換されている）から出発し、請求項８記載の化合物（ＶＩＩ）を調製する方法。
【請求項１】
式（Ｉ）で示される化合物から出発し、式（ＩＡ）で示される化合物を調製する方法：
【化１】
［式中：Ｒは、アリールまたはヘテロアリールであり、その各々は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ニトロ、ヒドロキシ、−ＮＲ３Ｒ４、シアノ、および／またはＺ基から選択される１〜４個の置換基Ｊで置換されていてもよく；
Ｒ１は、水素、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＮＲ３Ｒ４またはシアノであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＲ３または−ＮＲ３Ｒ４であり；
Ｒ３は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＮＲ３Ｒ４；−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり；
Ｘは、ハロゲンであり；ならびに
Ｒ’は、Ｒに対応し；
Ｒ’１は、Ｒ１に対応し；
Ｒ’２は、Ｒ２に対応し；
Ｒ’３は、Ｒ３に対応し；
Ｒ’４は、Ｒ４に対応し；
Ｒ’５は、Ｒ５に対応し；
Ｒ’６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＮＲ’３Ｒ’４；−Ｃ（Ｏ）Ｒ’２であり；
Ｒ’７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲンまたはハロＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ’８は、水素、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＮＲ’３Ｒ’４またはシアノであり；
Ｒ’９は、水素、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＮＲ’３Ｒ’４またはシアノであり；
Ｒ’１０は、水素、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＮＲ’３Ｒ’４またはシアノであり；
Ｒ’１１は、水素、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＮＲ’３Ｒ’４またはシアノであり；
Ｒ’１２は、Ｒ’３または−Ｃ（Ｏ）Ｒ’２であり；
Ｄは、ＣＲ’８Ｒ’９であるか、またはＧと二重結合するとＣＲ’８であり；
Ｇは、ＣＲ’１０Ｒ’１１であるか、またはＤと二重結合するとＣＲ’１０であるか、またはＸ（Ｘは炭素である）と二重結合するとＣＲ’１０であり；
Ｗは、飽和されていてもよく、または１〜３個の二重結合を含有していてもよい４−８員炭素環であり、ここで、
１個の炭素原子は、カルボニルまたはＳ（Ｏ）ｍで置換されており；および
１〜４個の炭素原子は、酸素、窒素またはＮＲ’１２、Ｓ（Ｏ）ｍ、カルボニルで置換されていてもよく、かかる環は、１〜８個のＲ’６基でさらに置換されていてもよく；
Ｚは、５−６員複素環であり、１〜８個のＲ’５基で置換されていてもよく；
ｍは、０〜２の整数値である］
であって、式（Ｉ）で示される化合物およびその上部残基−Ｗ−Ｚの反応性誘導体の間の銅触媒のカップリング反応による方法。
【請求項２】
式（ＩＡ）で示される化合物の以下の化合物：
１−｛１−［１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝イミダゾリジン−２−オン；
１−｛１−［１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−｛１−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝イミダゾリジン−２−オン；
１−アセチル−３−（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノン；
１−アセチル−３−（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノン；
１−（１−｛１−［４−（エチルオキシ）−２−メチルフェニル］−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノン；
１−［１−（６−メチル−１−｛２−メチル−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−イミダゾリジノン；
１−［１−（６−メチル−１−｛２−メチル−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−イミダゾリジノン；
１−（６−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−２−ピリジニル）−２−イミダゾリジノン；
１−（４−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−２−ピリミジニル）−２−イミダゾリジノン；
１−（２−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−４−ピリミジニル）−２−イミダゾリジノン；
１−（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノン；
１−（３−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝フェニル）−２−イミダゾリジノン；
１−（５−メチル−１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノン；
１−｛１−［１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ピロリジン−２−オン；
１−｛１−［１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
５−（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５−チアジアゾリジン−２−カルボン酸メチル１，１−ジオキシド；
４−［３−（１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
４−［３−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−メチル−１−（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２（１Ｈ）−ピリジノン；
２−（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン；
１−（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン；
１−（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノン；
３−メチル−４−［６−メチル−４−（３−チアゾール−２−イル−ピラゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］−ベンゾニトリル；
１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−メチル−４−（３−チアゾール−２−イル−ピラゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
を調製する請求項１記載の方法。
【請求項３】
以下のスキーム１：
【化２】
スキーム１
［式中：Ｒ、Ｒ１、Ｘは請求項１と同義であり、Ｌｇはアルキルスルホン酸の反応性誘導体の中から選択される脱離基であり；
工程ｆは、化合物（ＶＩＩ）のヒドロキシピリジンの反応性誘導体の形成を表し；
工程ｇは、ハロゲン化化合物（Ｉ）を得るための化合物（ＶＩＩＩ）の反応性誘導体の求核置換を表す］
に記載の式（Ｉ）で示される化合物を調製する方法。
【請求項４】
ＲおよびＲ１が請求項１と同義である、請求項３記載の式（ＶＩＩ）で示される中間化合物。
【請求項５】
式（ＩＩ）で示される化合物から出発し、スキーム２記載の以下の工程：
【化３】
スキーム２
［式中：Ｒは請求項１と同義であり、Ｒｇはハロゲン、アルキルスルホン酸の反応性誘導体から選択される反応基であり；
工程ａは、加熱による、塩基性条件下におけるブチロニトリルと式（ＩＩ）で示される適当なアリールアミンまたはヘテロアリールアミンのアルキル化を表し；
工程ｂは、化合物（ＩＶ）を得るための化合物（ＩＩＩ）の環化、酸による触媒および加熱により、最終化合物（Ｉ）中に含まれる環Ｂを形成しうる化合物（ＩＶ）のピロリジノン部の形成を表す］
を含む化合物（ＩＶ）を調製する方法。
【請求項６】
工程ａおよび工程ｂが、以下のスキーム３：
【化４】
スキーム３
に記載の中間体（ＩＩＩ）を単離することなく連続して実施される請求項３記載の式（ＩＶＢ）で示される化合物を調製する方法。
【請求項７】
Ｒが請求項１と同義であり、Ｒｇが請求項５と同義である、式（Ｉ）で示される化合物の調製における請求項５記載の式（ＩＶＢ）で示される中間化合物。
【請求項８】
式（ＩＶ）で示される化合物から出発し、以下の工程：
【化５】
スキーム４
［式中：ＲおよびＲ１は、請求項１と同義であり、
工程ｃは、加熱による化合物（ＩＶ）に対するブチン酸塩誘導体のマイケル付加を表し；
工程ｄは、芳香族化合物（ＶＩ）を得るための塩基性条件下における環化を表し；
工程ｅは。化合物（ＶＩ）に対する適当な酸の付加による塩形成を表す］
を含む化合物（ＶＩＩ）を調製する方法。
【請求項９】
式（ＩＶ）で示される化合物（ここで、化合物（ＩＶ）は、以下のスキーム５：
【化６】
スキーム５
［式中：工程ｃ’は、適当な塩基と化合物（ＩＶＢ）の塩基処理を表す］
記載の化合物（ＩＶＢ）に置換されている）から出発し、請求項８記載の化合物（ＶＩＩ）を調製する方法。
【公表番号】特表２００８−５３４６４２（Ｐ２００８−５３４６４２Ａ）
【公表日】平成２０年８月２８日（２００８．８．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５０４７０９（Ｐ２００８−５０４７０９）
【出願日】平成１８年４月６日（２００６．４．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００３５３１
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１０８６９３
【国際公開日】平成１８年１０月１９日（２００６．１０．１９）
【出願人】（５０２０７８２３９）エスビー・ファルムコ・プエルト・リコ・インコーポレイテッド (22)
【氏名又は名称原語表記】ＳＢ Ｐｈａｒｍｃｏ Ｐｕｅｒｔｏ Ｒｉｃｏ Ｉｎｃ
【出願人】（５００３８９７９３）ニューロクライン バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド (16)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年８月２８日（２００８．８．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年４月６日（２００６．４．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００３５３１
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１０８６９３
【国際公開日】平成１８年１０月１９日（２００６．１０．１９）
【出願人】（５０２０７８２３９）エスビー・ファルムコ・プエルト・リコ・インコーポレイテッド (22)
【氏名又は名称原語表記】ＳＢ Ｐｈａｒｍｃｏ Ｐｕｅｒｔｏ Ｒｉｃｏ Ｉｎｃ
【出願人】（５００３８９７９３）ニューロクライン バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド (16)
【Ｆターム（参考）】
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