本出願は、亜鉛結合部分ベース誘導体を有するデアザプリン、チエノピリミジンおよびフロピリミジン、ならびにホスホイノシチド3-キナーゼ関連疾患および障害、例えば癌の治療におけるその使用に関する。本出願はさらに、ヒストンデアセチラーゼおよびホスホイノシチド3-キナーゼの両方に関連するヒストンデアセチラーゼ関連障害および疾患に治療に関する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：


（式中、


は単結合または二重結合を示し；
q、rおよびsは、独立して0または1であり、ここでq、rおよびsの少なくとも1つは1であり；
tは0または1であり；
nは、0、1、2、3または4であり；
pは、0、1または2であり；
XおよびYは、独立してCR₁、N(R₈)、SまたはOであり、ここでXおよびYの一方はCR₁であり、他方はN(R₈)、SまたはOであり；
G₁は、CR₁、S、O、NR₁₀またはNS(O)₂R₁₀であり；
G₂は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換複素環であり；
G₃は、置換もしくは非置換C₁〜C₈アルキル、置換もしくは非置換C₂〜C₈アルケニル、または置換もしくは非置換C₂〜C₈アルキニルであり；
各R₈は、独立して水素、アシル、脂肪族または置換脂肪族であり；
各R₁およびR₂は、独立して非存在、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF₃、CN、NO₂、スルホニル、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式から選択され；
R_aは、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり；
R_bは、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであるか；
あるいはR_aおよびR_bは、それらが結合する窒素原子と共に任意に置換された複素環式基を形成し；
R₁₀は、水素、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルホニル、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式から選択され；
Bはリンカーであり；
Cは：
(a)

（式中、Wは、OまたはSであり；Jは、O、NHまたはNCH₃であり； R₃₁は、水素または低級アルキルである）；
(b)

（式中、Wは、OまたはSであり；Y₂は非存在、NまたはCHであり；Zは、NまたはCHであり；R₃₂およびR₃₄は、独立して水素、ヒドロキシ、脂肪族基であり、ただし、R₃₂およびR₃₄が両方存在する場合、R₃₂またはR₃₄の一方はヒドロキシでなくてはならず、Y₂が非存在である場合、R₃₄はヒドロキシなくてはならないものとし；R₃₃は、水素または脂肪族基である）；
(c)

（式中、Wは、OまたはSであり；Y₁およびZ₁は、独立してN、CまたはCHである）；および
(d)

（式中、Z、Y₂およびWは、先に規定されたとおりであり；
R₁₁およびR₁₂は、独立して水素または脂肪族から選択され；
R₂₁、R₂₂およびR₂₃は、独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF₃、CN、NO₂、スルホニル、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式から選択される）
から選択される）
により表される化合物、もしくは幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、それらの薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Bが、直鎖C₁〜C₁₀アルキル、C₁〜C₁₀アルケニル、C₁〜C₁₀アルキニル、C₁〜C₁₀アルコキシ、アルコキシC₁〜C₁₀アルコキシ、C₁〜C₁₀アルキルアミノ、アルコキシC₁〜C₁₀アルキルアミノ、C₁〜C₁₀アルキルカルボニルアミノ、C₁〜C₁₀アルキルアミノカルボニル、アリールオキシC₁〜C₁₀アルコキシ、アリールオキシC₁〜C₁₀アルキルアミノ、アリールオキシC₁〜C₁₀アルキルアミノカルボニル、C₁〜C₁₀アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、C₁〜C₁₀アルキル(N-アルキル)アミノアルキル-アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキルアミノ、アルキル(N-アルキル)アミノアルキルアミノ、(N-アルキル)アルキルカルボニルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノアルキル、アルキルピペラジノアルキル、ピペラジノアルキル、アルキルピペラジノ、アルケニルアリールオキシC₁〜C₁₀アルコキシ、アルケニルアリールアミノC₁〜C₁₀アルコキシ、アルケニルアリールアルキルアミノC₁〜C₁₀アルコキシ、アルケニルアリールオキシC₁〜C₁₀アルキルアミノ、アルケニルアリールオキシC₁〜C₁₀アルキルアミノカルボニル、ピペラジノアルキルアリール、ヘテロアリールC₁〜C₁₀アルキル、ヘテロアリールC₂〜C₁₀アルケニル、ヘテロアリールC₂〜C₁₀アルキニル、ヘテロアリールC₁〜C₁₀アルキルアミノ、ヘテロアリールC₁〜C₁₀アルコキシ、ヘテロアリールオキシC₁〜C₁₀アルキル、ヘテロアリールオキシC₂〜C₁₀アルケニル、ヘテロアリールオキシC₂〜C₁₀アルキニル、ヘテロアリールオキシC₁〜C₁₀アルキルアミノおよびヘテロアリールオキシC₁〜C₁₀アルコキシからなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式(II)：


（式中、X、Y、G₁、G₂、R₁、R₂、R₈、n、p、q、r、s、BおよびCは、請求項１に規定されたとおりである）
により表される、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
G₂が、任意に置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジル、インダゾリル、ピロリルまたはベンズイミダゾリルである、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
G₂が、フェニル、ピリジル、ピリミジル、インダゾリル、ピロリルまたはベンゾイミダゾリル基であり、前記基が、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、アミノ、アシルアミノ、アセチルアミノまたはメチルアミノ基で置換される、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
式(IV)、(V)、(VI)または(VII)；


（式中、


は、単結合または二重結合を表し；
G₁、G₂、R₁、R₂、R₈、n、p、q、r、s、BおよびCは、請求項１に規定されたとおりであり；
mは、0、1、2または3であり；
G₄は、NR₈、SまたはOであり；
R₃は、非存在、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF₃、CN、NO₂、スルホニル、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式から選択される）
により表される、請求項１記載の化合物、もしくは幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、それらの薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ。
【請求項７】
G₂が以下：


（式中、R₃、R₈およびmは、請求項６に記載される意味を有する）
の群から選択される、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
mが1であり、R₃が、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、アシルアミノ、アセチルアミノおよびメチルアミノからなる群より選択される、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
式(X)、(XI)、(XII)または(XIII)；


（式中、


は、単結合または二重結合を表し；
G₁、G₂、R₁、R₂、R₈、n、p、q、r、s、BおよびCは請求項１に規定されたとおりであり；
mは、0、1、2または3であり；
R₃は、非存在、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF₃、CN、NO₂、スルホニル、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式から選択され；
G₄は、NR₈、SまたはOであり；
oは、1、2、3、4、5、6、7または8である）
により表される、請求項１記載の化合物、もしくは幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、それらの薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１０】
G₂が、以下：


（式中、R₃、R₈およびmは請求項９に記載される意味を有する）
の群から選択される、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
mが1であり、R₃が、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、アシルアミノ、アセチルアミノおよびメチルアミノからなる群より選択される、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
式(XIV)、(XV)、(XVI)または(XVII)；




（式中、G₁、G₂、n、p、B、C、R₁、R₂およびR₈は、請求項１に規定されたとおりであり；
mは、0、1、2または3であり；
R₃は、非存在、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF₃、CN、NO₂、スルホニル、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式から選択される）
により表される、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
G₂が以下：


（式中、R₃、R₈およびmは、請求項６に記載される意味を有する）
の群から選択される、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
mが1であり、R₃が、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、アシルアミノ、アセチルアミノおよびメチルアミノからなる群より選択される、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
式XVIIIまたはXIX；


（式中、G₂、n、p、B、C、R₁、R₂およびR₈は、請求項１に規定されたとおりであり；
mは、0、1、2または3であり；
R₃は、非存在、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF₃、CN、NO₂、スルホニル、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式から選択される）
により表される、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
G₂が、以下：


（式中、R₃、R₈およびmは、請求項６に記載される意味を有する）
の群から選択される、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
mが1であり、R₃が、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、アシルアミノ、アセチルアミノおよびメチルアミノからなる群より選択される、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Bが：




（式中、dおよびeが、独立して0、1、2、3、4、5、6、7または8であり；
R₁₀₀が、水素、C₁〜C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニル、C₂〜C₈アルキニルおよびC₃〜C₈シクロアルキルから選択される）
から選択される、請求項１、３、６、９、１２または１５記載の化合物。
【請求項１９】
Cが-C(O)N(H)OHである、請求項１５記載の化合物。
【請求項２０】
式XXまたはXXI；


（式中、n、m、p、Y₂、W、Z、G₁、G₂、G₄、R₁、R₂、R₃、R₈、R₃₂、R₃₃およびR₃₄が、請求項１に規定されたとおりであり；
G₄が、NR₈、SまたはOであり；
mが、0、1、2または3であり；
R₃が、非存在、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF₃、CN、NO₂、スルホニル、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式から選択され；
M₁が、非存在、O、S、NR₈、C₁〜C₆アルキル、C₂〜C₆アルケニル、C₂〜C₆アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、SO、SO₂またはC=Oであり；
M₂が、非存在、C₁〜C₆アルキル、O、NR₈、複素環、アリール、ヘテロアリールまたはC=Oであり；
M₃が、非存在、O、NR₈、S、SO、S02、CO、C₁〜C₆アルキル、C₂〜C₆アルケニル、C₂〜C₆アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環であり；
M₄が、非存在、O、NR₈、ヘテロアリール、複素環またはアリールであり；
M₅が、非存在、C₁〜C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニル、C₂〜C₈アルキニル、ヘテロアリール、複素環またはアリールである）
により表される、請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
G₂が、以下：


（式中、R₃、R₈およびmは、請求項６に記載される意味を有する）
の群から選択される、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
mが1であり、R₃が、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、アシルアミノ、アセチルアミノおよびメチルアミノからなる群より選択される、請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
式XXIIまたはXXIII；




（式中、G₁、G₂、n、p、R₁、R₂、R₃、R₈は、請求項１に規定されたとおりであり；
t、vおよびwは、独立してO、1、2または3であり；
uは、0、1、2、3、4、5、6、7または8であり；
mは、0、1、2または3であり；
G₄は、NR₈、SまたはOであり；
G₅は、非存在、C₁〜C₈アルキルであるか、またはO、S、S(O)、SO₂、N(R₈)、C(O)の1つ以上で中断されたC₁〜C₈アルキルであり；
G₆は、CR₁またはNR₈から選択され；
G₇は、-CR₁、-NR₈、SまたはOから選択され；
R₅およびR₆は、独立して、非存在、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF₃、CN、NO₂、スルホニル、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式から選択される）
により表される、請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
G₂が、以下：


（式中、R₃、R₈およびmは、請求項６に記載される意味を有する）
の群から選択される、請求項２３記載の化合物。
【請求項２５】
mが1であり、R₃がヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、アシルアミノ、アセチルアミノおよびメチルアミノからなる群より選択される、請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
式XXIVまたはXXV：




（式中、G₁、G₂、n、p、R₁、R₂およびR₈は、請求項１に規定されたとおりであり；
wおよびmは、それぞれ独立して0、1、2または3であり；
uは、0、1、2、3、4、5、6、7または8であり；
G₄は、NR₈、SまたはOであり；
G₅は、非存在、C₁〜C₈アルキルであるか、またはO、S、S(O)、SO₂、N(R₈)、C(O)の1つ以上で中断されたC₁〜C₈アルキルであり；
R₃およびR₄は、独立して、非存在、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF₃、CN、NO₂、スルホニル、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式から選択され；
R₆は、非存在、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF₃、CN、NO₂、スルホニル、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式から選択される）
により表される、請求項１記載の化合物。
【請求項２７】
G₂が、以下：


（式中、R₃、R₈およびmが請求項６に記載される意味を有する）
の群から選択される、請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
mが1であり、R₃が、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、アシルアミノ、アセチルアミノおよびメチルアミノからなる群より選択される、請求項２７記載の化合物。
【請求項２９】
表A：
























































































に示される化合物から選択される、請求項１記載の化合物、もしくは幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、それらの薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ。
【請求項３０】
活性成分として請求項1記載の化合物および薬学的に許容され得る担体を含む、医薬組成物。
【請求項３１】
PI3K関連疾患または障害の治療を必要とする被験体におけるPI3K関連疾患または障害の治療方法であって、該被験体に、請求項３０記載の医薬組成物の治療有効量を投与する工程を含む、方法。
【請求項３２】
前記PI3K関連疾患または障害が細胞増殖性障害である、請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
前記細胞増殖性障害が、乳頭腫、神経膠芽腫（blastoglioma）、カポジ肉腫、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、星状細胞腫、頭部癌、頚部癌、膀胱癌、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、膵臓癌、胃癌、肝細胞癌、白血病、リンパ腫、ホジキン病およびバーキット病からなる群より選択される、請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
mTOR媒介性疾患の治療を必要とする被験体に、請求項３０記載の医薬組成物を投与する工程を含む、mTOR媒介性疾患の治療方法。
【請求項３５】
HDAC媒介性疾患の治療を必要とする被験体に、請求項３０記載の医薬組成物を投与する工程を含む、HDAC媒介性疾患の治療方法。
【請求項３６】
PI3K媒介性疾患およびHDAC媒介性疾患の両方の治療を必要とする被験体に、請求項３０記載の医薬組成物を投与する工程を含む、PI3K媒介性疾患およびHDAC媒介性疾患の両方の治療方法。

【公表番号】特表２０１２−５１４６５０（Ｐ２０１２−５１４６５０Ａ）
【公表日】平成２４年６月２８日（２０１２．６．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５４５４５２（Ｐ２０１１−５４５４５２）
【出願日】平成２２年１月８日（２０１０．１．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２０４９５
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０８０９９６
【国際公開日】平成２２年７月１５日（２０１０．７．１５）
【出願人】（５０１１８８８８９）キュリス，インコーポレイテッド (23)
【Ｆターム（参考）】