低分子治療剤または生物製剤の投与によって引き起こされる免疫応答を治療するためのカテプシンＳインヒビターの使用
本発明は、治療を受ける患者において有害な免疫応答を引き起こす治療と組み合わせるカテプシンＳインヒビターの使用に向けられる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者において有害な免疫応答を誘導する可能性があるか、またはそれを誘導する非組織移植治療を受ける患者を治療する方法であって、カテプシンＳインヒビターを前記患者に投与する工程を含む、前記方法。
【請求項２】
患者において有害な免疫応答を誘導する非組織移植治療を受ける患者を治療する方法であって、カテプシンＳインヒビターを前記患者に投与する工程を含む、前記方法。
【請求項３】
前記治療が低分子治療剤による前記患者の治療を含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記低分子治療剤がヘパリン、低分子量ヘパリン、プロカインアミド、またはヒドララジンである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記治療が生物製剤による前記患者の治療を含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項６】
前記生物製剤がタンパク質である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記生物製剤が抗体である、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記生物製剤が、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）、Ｒｅｆａｃｔｏ（登録商標）、Ｒｅｆｅｒｏｎ−Ａ（登録商標）、ＶＩＩＩ因子、ＶＩＩ因子、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標）、Ｅｐｏｇｅｎ（登録商標）、Ｅｍｂｒｅｌ（登録商標）、インターフェロンβ、Ｂｏｔｏｘ（登録商標）、Ｆａｂｒａｚｙｍｅ（登録商標）、Ｅｌｓｐａｒ（登録商標）、Ｃｅｒｅｚｙｍｅ（登録商標）、Ｍｙｏｂｌｏｃ（登録商標）、Ａｌｄｕｒａｚｙｍｅ（登録商標）、Ｖｅｒｌｕｍａ（登録商標）、インターフェロンα、Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）、Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標）、Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標）またはＯＫＴ３である、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
患者への低分子治療剤または生物製剤の投与によって引き起こされる前記患者における免疫応答を治療する方法であって、有効量のカテプシンＳインヒビターを、免疫応答の治療の必要がある患者に投与する工程を含む、前記方法。
【請求項１０】
生物製剤を用いる治療を受けている患者を、カテプシンＳインヒビターを用いて治療する方法。
【請求項１１】
前記免疫応答が低分子治療剤によって引き起こされる、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記低分子治療剤が、ヘパリン、低分子量ヘパリン、プロカインアミド、またはヒドララジンである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記免疫応答が生物製剤によって引き起こされる、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記生物製剤がタンパク質である、請求項１０または１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記生物製剤が抗体である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記生物製剤が、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）、Ｒｅｆａｃｔｏ（登録商標）、Ｒｅｆｅｒｏｎ−Ａ（登録商標）、ＶＩＩＩ因子、ＶＩＩ因子、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標）、Ｅｐｏｇｅｎ（登録商標）、Ｅｍｂｒｅｌ（登録商標）、インターフェロンβ、Ｂｏｔｏｘ（登録商標）、Ｆａｂｒａｚｙｍｅ（登録商標）、Ｅｌｓｐａｒ（登録商標）、Ｃｅｒｅｚｙｍｅ（登録商標）、Ｍｙｏｂｌｏｃ（登録商標）、Ａｌｄｕｒａｚｙｍｅ（登録商標）、Ｖｅｒｌｕｍａ（登録商標）、インターフェロンα、Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）、Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標）、Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標）またはＯＫＴ３である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記カテプシンＳインヒビターが、前記治療前、前記治療と同時に、または前記治療後に投与される、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
前記カテプシンＳインヒビターが、低分子治療剤の投与の前、それと同時に、またはその後に投与される、請求項９、１１、または１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
前記カテプシンＳインヒビターが、生物治療剤の投与の前、それと同時に、またはその後に投与される、請求項９、１０、および１３〜１６のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
前記カテプシンＳインヒビターが、
（ａ）化学式（Ｉａ）または（Ｉｂ）：
【化１】
｛式中、
Ｅは：
（ｉ）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）Ｘ1ここでＸ1は−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｒ7）（Ｒ8）ＣＦ3、−Ｃ（Ｒ7）（Ｒ8）ＣＦ2ＣＦ2Ｒ9、−Ｃ（Ｒ7）（Ｒ8）Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−ＣＨ＝ＣＨＳ（Ｏ）2Ｒ10、−Ｃ（Ｒ7）（Ｒ8）Ｃ（Ｒ7）（Ｒ8）ＯＲ10、−Ｃ（Ｒ7）（Ｒ8）ＣＨ2ＯＲ10、−Ｃ（Ｒ7）（Ｒ8）Ｃ（Ｒ7）（Ｒ8）Ｒ10、−Ｃ（Ｒ7）（Ｒ8）ＣＨ2Ｎ（Ｒ11）ＳＯ2Ｒ10、−Ｃ（Ｒ7）（Ｒ8）ＣＦ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、−Ｃ（Ｒ7）（Ｒ8）Ｃ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、−Ｃ（Ｒ7）（Ｒ8）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ11）（ＣＨ2）2ＯＲ11、もしくは−Ｃ（Ｒ7）（Ｒ8）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ11）（ＣＨ2）2ＮＲ10Ｒ11、または
（ｉｉ）−Ｃ（Ｒ5a）（Ｒ6a）ＣＮ；であり
［ここで、
Ｒ5およびＲ5aは独立して水素もしくはアルキルであり；
Ｒ6およびＲ6aは、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、−アルキレン−Ｘ−Ｒl2（ここでＸは−Ｏ−、−ＮＲ13−、−Ｓ（Ｏ）n1−、−ＣＯＮＲ13−、−ＮＲ13ＣＯ−、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ13ＣＯＮＲ13−、−ＯＣＯＮＲ13−、−ＮＲ13ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲ13−、−ＮＲ13ＳＯ2ＮＲ13−、−ＣＯ−、−ＯＣＯ−、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ここでｎ１は０〜２、Ｒ12は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり、および各Ｒl3は水素もしくはアルキルである）からなる群より独立して選択され、ここでＲ6およびＲ6aにおける芳香族環もしくは脂肪族環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、ニトロ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アシル、アルキルスルホニル、もしくはアリールスルホニルから独立して選択される１個、２個、もしくは３個のＲaで任意に置換され、ここでＲaにおける芳香族環もしくは脂肪族環は、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、もしくはアルコキシカルボニルから独立して選択される１個または２個の置換基で任意に置換され；または
Ｒ5およびＲ6ならびにＲ5aおよびＲ6aは、Ｒ5およびＲ6とＲ5aおよびＲ6aの両方が結合している炭素原子と一緒になって、（ｉ）アルキル、ハロ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシカルボニル、もしくはアリールオキシカルボニルから独立して選択される１個もしくは２個のＲbで任意に置換されるシクロアルキレン、あるいは（ｉｉ）１〜４個のアルキルで任意に置換されるか、またはアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アミノアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）n2Ｒ14、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）n2−Ｒ15、−ＣＯＯＲ16、−アルキレン−ＣＯＯＲ17、−ＣＯＮＲ18Ｒ19、もしくは−アルキレン−ＣＯＮＲ20Ｒ21（ここでｎ２は０〜２であり、かつＲ14〜Ｒ17、Ｒ18およびＲ20は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、かつＲ19およびＲ21は独立して水素もしくはアルキルである）から独立して選択される１個もしくは２個のＲcで任意に置換されるヘテロシクロアルキレンを形成し、ここで、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンに結合した基における芳香族環もしくは脂肪族環は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ベンジル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、もしくはアシルから独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で任意に置換され；
Ｒ7は水素もしくはアルキルであり；
Ｒ8はヒドロキシであり；または
Ｒ7およびＲ8は一緒にオキソを形成し；
Ｒ9は水素、ハロ、アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ10はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここでＲ10における芳香族環もしくは脂肪族環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、カルバモイル、もしくはアシルから独立して選択される１個、２個、もしくは３個のＲdで任意に置換され、ここでＲdにおける芳香族環もしくは脂肪族環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノから独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で任意に置換され；かつ
Ｒ11は水素もしくはアルキルであり］；または
（ｉｉｉ）以下の化学式（ａ）：
【化２】
｛式中、
ｎは０、１、もしくは２であり；
Ｘ4は−ＮＲ22−、−Ｓ−、もしくは−Ｏ−から選択され、ここでＲ22は水素、アルキル、もしくはアルコキシであり；かつ
Ｘ5は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、もしくは−ＮＲ23−であり、ここでＲ23は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アミノアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ24、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）n3−Ｒ25、−ＣＯＯＲ26、−アルキレン−ＣＯＯＲ27、−ＣＯＮＲ28Ｒ29、もしくは−アルキレン−ＣＯＮＲ30Ｒ3l（ここでｎ３は０〜２でありかつＲ24〜Ｒ27、Ｒ28およびＲ30は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルアルキルであり、かつＲ29およびＲ31は独立して水素もしくはアルキルである）から選択され、ここでＸ5における芳香族環もしくは脂肪族環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、もしくはアルコキシカルボニルから独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基、およびアリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルから選択される１個の置換基で任意に置換され；
Ｒ5は上記に定義したとおりであり；
Ｒ1は水素もしくはアルキルであり；
Ｒ1aは水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、もしくは−アルキレン−Ｘ2−Ｒ32であり［ここでＸ2は−ＮＲ33−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n4−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ33ＣＯ−、−ＣＯＮＲ33−、−ＮＲ33ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲ33−、−ＮＲ33ＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＲ33−、−ＮＲ33ＣＯＮＲ34、または−ＮＲ33ＳＯ2ＮＲ34−であり（ここでＲ33およびＲ34は独立して水素、アルキル、もしくはアシルであり、かつｎ４は０〜２である）、かつＲ32は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルアルキルである］、ここで前記アルキレン鎖は、１個〜６個のハロで任意に置換され、そしてここでＲ1aにおける芳香族環もしくは脂肪族環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アシル、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、もしくはアシルから独立して選択される１個、２個、もしくは３個のＲeで任意に置換され；または
Ｒ1およびＲ1aはこれらが結合する炭素原子と一緒に、シクロアルキレン環もしくはヘテロシクロアルキレン環を形成し、ここで前記シクロアルキレンもしくはヘテロシクロアルキレンは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ケト、もしくは−ＳＯ2Ｒから選択される１個もしくは２個のＲfで任意に置換され、ここでＲはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり、ここでＲfにおける芳香族環もしくは脂肪族環は、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシ、もしくはアルコキシカルボニルから独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で任意に置換され；
Ｒ2は水素もしくはアルキルであり；
Ｒ3は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アミノ、一置換もしくは二置換アミノ、または−アルキレン−Ｘ3−Ｒ35であり［ここでＸ3は−ＮＲ36−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n5−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ36ＣＯ−、−ＣＯＮＲ36−、−ＮＲ36ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲ36−、−ＮＲ36ＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＲ36−、−ＮＲ36ＣＯＮＲ37−、または−ＮＲ36ＳＯ2ＮＲ37−であり（ここでＲ36およびＲ37は独立して水素、アルキル、またはアシルであり、かつｎ５は０〜２である）、およびＲ35は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルである］、ここで、Ｒ3における芳香族環もしくは脂肪族環は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、アシル、アシルオキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールオキシ、ベンジルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールチオ、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アミノ、一置換もしくは二置換アミノから独立して選択される１個、２個、もしくは３個のＲgによって任意に置換され、そしてさらに、Ｒgにおける芳香族環および脂肪族環は、１個、２個、もしくは３個のＲhによって任意に置換され、ここでＲhは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、カルボキシ、カルボキサミド、もしくはアルコキシカルボニルから独立して選択され；
Ｒ4は水素、アルキル、ヒドロキシ、ニトリル、もしくは−（アルキレン）n6−Ｘ6−Ｒ38であり（ここでＸ6は−Ｏ−、−ＮＲ39−、−Ｓ（Ｏ）n7−、ＮＲ39ＣＯ−、−ＣＯ−、または−ＯＣ（Ｏ）−であり、ここでｎ６は０もしくは１であり、ｎ７は０〜２であり、かつＲ39は水素もしくはアルキルである）、そしてＲ38は水素、アルキル、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンズオキサゾリル、もしくはキノキサリニルであり、ここで、Ｒ38は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アシル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキルから独立して選択される１個、２個、もしくは３個のＲiで任意に置換され、ここでＲiにおける芳香族環もしくは脂肪族環は、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、もしくはアルコキシカルボニルから独立して選択される１個もしくは２個の置換基で任意に置換され；または
（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）におけるＲ3およびＲ4は、これらが結合する原子と一緒に、アリール環もしくはヘテロアリール環に任意に融合したヘテロアリール環もしくはヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、前記環は環の芳香族部分および／もしくは非芳香族部分で１個、２個、もしくは３個のＲjで任意に置換され；
各ＲjおよびＲ4aは独立して：
水素、１個もしくは２個のＮ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、もしくはＳ（Ｏ）2によって任意に介在され、かつアミノ、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンズオキサゾリルもしくはキノキサリニルによって任意に置換されるアルキルであり；
ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アロイル、ヘテロアリール、アルカノイル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、（ここでＲは水素、アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルアルキルである）、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アルカノイルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アロイルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、シクロアルキル、ベンジルオキシ、もしくはウレイドであって、ここでＲ4aおよびＲjにおける上述の基の各々は、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、カルボキシ、ニトリル、ニトロもしくはＮＨ2Ｃ（Ｏ）−から独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で任意に置換される｝
の化合物であるか；あるいは、
（ｂ）以下の化学式（ＩＩ）：
【化３】
｛式中、
Ｅ、Ｒ1、Ｒ1aおよびＲ2は上記に定義した通りであり；
Ｚは−ＣＯもしくはＣＨ2ＳＯ2−であり；または
Ｑは−ＣＯ−、−ＳＯ2−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、もしくは−ＮＲＳＯ2−であり、ここでＲは水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、もしくはアラルキルであり；
Ｒ3cはアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、もしくは−アルキレン−Ｘ8−Ｒ40であり［ここでＸ8は−ＮＲ41−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n8−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ41ＣＯ−、−ＣＯＮＲ41−、−ＮＲ41ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲ41−、−ＮＲ41ＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＲ41−、−ＮＲ41ＣＯＮＲ42−、もしくは−ＮＲ41ＳＯ2ＮＲ42−であり（ここでＲ41およびＲ42の各々は独立して水素、アルキル、もしくはアシルでありかつｎ８は０〜２である）かつＲ40は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルである］ここでＲ3cにおけるアルキレン鎖は１個〜３個のハロ原子で任意に置換され、Ｒ3cにおける芳香族環および脂肪族環は、アルキル、アミノアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、アシル、アシルオキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールオキシ、ベンジルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールチオ、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、アミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アミノ、一置換もしくは二置換アミノから独立して選択される１個、２個、もしくは３個のＲkによって任意に置換され、さらに、Ｒkにおける芳香族環および脂肪族環は１個、２個、もしくは３個のＲlで任意に置換され、ここでＲlはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アミノ、一置換アミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、カルボキシ、カルボキサミド、もしくはアルコキシカルボニルから独立して選択される｝
の化合物であるか；あるいは
（ｃ）以下の化学式（ＩＩＩ）：
【化４】
｛式中、
Ｅは上記に定義した通りであり；
Ｒ3dおよびＲ3eは独立して−アルキレン−Ｘ9−Ｒ43であり［ここでＸ9は結合、ＮＲ44−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n9−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ44ＣＯ−、−ＣＯＮＲ44−、−ＮＲ44ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲ44−、−ＮＲ44ＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＲ44−、−ＮＲ44ＣＯＮＲ45−、もしくは−ＮＲ44ＳＯ2ＮＲ45−であり（ここでＲ44およびＲ45は独立して水素、アルキル、もしくはアシルでありかつｎ９は０〜２である）、かつＲ43は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルアルキルである］、ここで上記アルキレン鎖は１個〜３個のハロ原子で任意に置換され、Ｒ3dおよびＲ3eにおける芳香族環もしくは脂肪族環は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルカルバモイルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アミノカルボニル、アミノ、一置換もしくは二置換アミノから独立して選択される１個、２個、もしくは３個のＲm、およびアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールチオ、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アリールオキシカルボニルアミノ、アリールカルバモイルオキシ、アリールスルホニルアミノ、アリールアミノスルホニル、もしくはアラルキルアミノスルホニルから選択される１個のＲmによって任意に置換され、ここでＲmにおける芳香族環もしくは脂肪族環は１個、２個、もしくは３個のＲnで任意に置換され、ここでＲnはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアラルキルスルホニルアミノ、アミノ、一置換アミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、カルボキシ、カルボキサミド、もしくはアルコキシカルボニルから独立して選択される｝
の化合物；あるいは
（ｄ）以下の化学式（ＩＶ）：
【化５】
｛式中、
ＥおよびＲ1aは上記に定義した通りであり；
Ｒ3fは水素であり；
Ｒ3gは水素、フルオロ、−ＯＲ46もしくは−ＮＲ47Ｒ48であり、ここで、Ｒ46は水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、−（アルキレン）ｎl0−Ｘ10−Ｒ49［ここでｎ１０は０もしくは１であり、Ｘ10は−ＣＯ−もしくは−ＣＯＮＲ50−であり、ここでＲ50は水素、アルキル、もしくはアルコキシアルキルであり、かつＲ49は水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルアルキルであり、またはＲ49およびＲ50は、これらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクロアルキルを形成する］、または−アルキレン−Ｘ11−Ｒ51であり［ここでＸ11は−ＮＲ52−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n11−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ52ＣＯ−、−ＮＲ52ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲ52−、−ＮＲ52ＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＲ52−、−ＮＲ52ＣＯＮＲ53−、もしくは−ＮＲ52ＳＯ2ＮＲ53−であり、ここでｎ１１は水素もしくはアルキルであり、Ｒ52は水素もしくはアルキルであり、かつＲ51は水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、もしくはヘテロシクロアルキルアルキルであり、またはＲ51は、−ＳＯ2ＮＲ52、−ＯＣＯＮＲ52−、−ＮＲ52ＣＯＮＲ53−、もしくは−ＮＲ52ＳＯ2ＮＲ53−におけるＲ52もしくはＲ53と一緒になってヘテロシクロアルキルを形成する］、ここで上記アルキレン鎖は、１個〜３個のハロ原子で任意に置換され、上記Ｒ46における芳香族環もしくは脂肪族環は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルカルバモイルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アミノカルボニル、アミノ、一置換もしくは二置換アミノから独立して選択される１個、２個、もしくは３個のＲo、およびアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールチオ、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アリールオキシカルボニルアミノ、アリールカルバモイルオキシ、アリールスルホニルアミノ、アリールアミノスルホニル、もしくはアラルキルアミノスルホニルから選択される１個のＲoによって任意に置換され、ここで上記Ｒoにおける芳香族環および脂肪族環は１個、２個、もしくは３個のＲpで任意に置換され、ここでＲpはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アミノ、一置換アミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、カルボキシ、カルボキサミド、もしくはアルコキシカルボニルから独立して選択され；
Ｒ47は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルアルキルであり；かつ
Ｒ48は、Ｒ47およびＲ48の一方が水素以外であるという条件で、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここで上記Ｒ47およびＲ48における芳香族環または脂肪族環は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルカルバモイルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アミノ、一置換もしくは二置換アミノから独立して選択される１個、２個、もしくは３個のＲq、およびアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールチオ、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アリールオキシカルボニルアミノ、アリールカルバモイルオキシ、アリールスルホニルアミノ、アリールアミノスルホニル、もしくはアラルキルアミノスルホニルから選択される１個のＲqによって任意に置換され、ここで上記Ｒqにおける芳香族環および脂肪族環は、１個、２個、もしくは３個のＲrで任意に置換され、ここでＲrは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アミノ、一置換アミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、カルボキシ、カルボキサミド、もしくはアルコキシカルボニルから独立して選択され；または
Ｒ3fおよびＲ3gはフルオロである｝
の化合物；
（ｌ）７−（２，２−ジメチルプロピル）−６−チオフェン−２−イルメチル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
（ｍ）モルホリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−シアノ−１−メチルピペリジン−４−イルカルバモイル）−４，４−ジメチルへキシル］アミド；
（ｎ）モルホリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−シアノ−１−プロピルピペリジン−４−イルカルバモイル）−３，３，４，４−テトラメチルペンチル］アミド；
（ｏ）モルホリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−シアノ−１−プロピルピペリジン−４−イルカルバモイル）−４，４−ジメチルペンチル］アミド；
（ｐ）モルホリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−シアノ−１−プロピルピペリジン−４−イルカルバモイル）−４，４−ジメチルへキシル］アミド；
（ｑ）モルホリン−４−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−１−メチルピペリジン−４−イルカルバモイル）−４，４−ジメチルへキシル］アミド；
（ｒ）５，５−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）ヘプタン酸（４−シアノ−１−プロピルピペリジン−４−イル）アミド；
（１）５，５−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）ヘプタン酸（４−シアノ−１−（３−モルホリン−４−イルプロピル）ピペリジン−４−イル）アミド；
（ｍ）５，５−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［ｌ，３］オキサジン−４−イルアミノ）ヘプタン酸（４−シアノ−１−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピペリジン−４−イル）アミド；
（ｎ）５，５−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）ヘプタン酸｛４−シアノ−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミド；
（ｏ）５，５−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）ヘプタン酸（４−シアノ−１−メチルピペリジン−４−イル）アミド；
（ｐ）２−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−５，５−ジメチルヘプタン酸（４−シアノ−１−プロピルピペリジン−４−イル）アミド；
（ｑ）２−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−５，５−ジメチルヘキサン酸｛４−シアノ−１−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピペリジン−４−イル｝アミド；あるいは
（ｒ）２−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−５，５−ジメチルヘキサン酸｛４−シアノ−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミド；あるいは
これらの医薬として受容可能な塩である、請求項１〜１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
生物製剤との併用療法のための医薬の製造のためのカテプシンＳインヒビターの使用。
【請求項２２】
カテプシンＳインヒビターが生物製剤によって引き起こされる免疫応答を治療する、前記生物製剤との併用療法のための医薬の製造のための前記カテプシンＳインヒビターの使用。
【請求項２３】
前記生物製剤がタンパク質である、請求項２１または２２に記載の使用。
【請求項２４】
前記生物製剤が抗体である、請求項２１または２２に記載の使用。
【請求項２５】
前記生物製剤が、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）、Ｒｅｆａｃｔｏ（登録商標）、Ｒｅｆｅｒｏｎ−Ａ（登録商標）、ＶＩＩＩ因子、ＶＩＩ因子、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標）、Ｅｐｏｇｅｎ（登録商標）、Ｅｍｂｒｅｌ（登録商標）、インターフェロンβ、Ｂｏｔｏｘ（登録商標）、Ｆａｂｒａｚｙｍｅ（登録商標）、Ｅｌｓｐａｒ（登録商標）、Ｃｅｒｅｚｙｍｅ（登録商標）、Ｍｙｏｂｌｏｃ（登録商標）、Ａｌｄｕｒａｚｙｍｅ（登録商標）、Ｖｅｒｌｕｍａ（登録商標）、インターフェロンα、Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）、Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標）、Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標）またはＯＫＴ３である、請求項２１または２２に記載の使用。
【請求項１】
患者において有害な免疫応答を誘導する可能性があるか、またはそれを誘導する非組織移植治療を受ける患者を治療する方法であって、カテプシンＳインヒビターを前記患者に投与する工程を含む、前記方法。
【請求項２】
患者において有害な免疫応答を誘導する非組織移植治療を受ける患者を治療する方法であって、カテプシンＳインヒビターを前記患者に投与する工程を含む、前記方法。
【請求項３】
前記治療が低分子治療剤による前記患者の治療を含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記低分子治療剤がヘパリン、低分子量ヘパリン、プロカインアミド、またはヒドララジンである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記治療が生物製剤による前記患者の治療を含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項６】
前記生物製剤がタンパク質である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記生物製剤が抗体である、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記生物製剤が、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）、Ｒｅｆａｃｔｏ（登録商標）、Ｒｅｆｅｒｏｎ−Ａ（登録商標）、ＶＩＩＩ因子、ＶＩＩ因子、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標）、Ｅｐｏｇｅｎ（登録商標）、Ｅｍｂｒｅｌ（登録商標）、インターフェロンβ、Ｂｏｔｏｘ（登録商標）、Ｆａｂｒａｚｙｍｅ（登録商標）、Ｅｌｓｐａｒ（登録商標）、Ｃｅｒｅｚｙｍｅ（登録商標）、Ｍｙｏｂｌｏｃ（登録商標）、Ａｌｄｕｒａｚｙｍｅ（登録商標）、Ｖｅｒｌｕｍａ（登録商標）、インターフェロンα、Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）、Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標）、Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標）またはＯＫＴ３である、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
患者への低分子治療剤または生物製剤の投与によって引き起こされる前記患者における免疫応答を治療する方法であって、有効量のカテプシンＳインヒビターを、免疫応答の治療の必要がある患者に投与する工程を含む、前記方法。
【請求項１０】
生物製剤を用いる治療を受けている患者を、カテプシンＳインヒビターを用いて治療する方法。
【請求項１１】
前記免疫応答が低分子治療剤によって引き起こされる、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記低分子治療剤が、ヘパリン、低分子量ヘパリン、プロカインアミド、またはヒドララジンである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記免疫応答が生物製剤によって引き起こされる、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記生物製剤がタンパク質である、請求項１０または１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記生物製剤が抗体である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記生物製剤が、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）、Ｒｅｆａｃｔｏ（登録商標）、Ｒｅｆｅｒｏｎ−Ａ（登録商標）、ＶＩＩＩ因子、ＶＩＩ因子、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標）、Ｅｐｏｇｅｎ（登録商標）、Ｅｍｂｒｅｌ（登録商標）、インターフェロンβ、Ｂｏｔｏｘ（登録商標）、Ｆａｂｒａｚｙｍｅ（登録商標）、Ｅｌｓｐａｒ（登録商標）、Ｃｅｒｅｚｙｍｅ（登録商標）、Ｍｙｏｂｌｏｃ（登録商標）、Ａｌｄｕｒａｚｙｍｅ（登録商標）、Ｖｅｒｌｕｍａ（登録商標）、インターフェロンα、Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）、Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標）、Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標）またはＯＫＴ３である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記カテプシンＳインヒビターが、前記治療前、前記治療と同時に、または前記治療後に投与される、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
前記カテプシンＳインヒビターが、低分子治療剤の投与の前、それと同時に、またはその後に投与される、請求項９、１１、または１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
前記カテプシンＳインヒビターが、生物治療剤の投与の前、それと同時に、またはその後に投与される、請求項９、１０、および１３〜１６のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
前記カテプシンＳインヒビターが、
（ａ）化学式（Ｉａ）または（Ｉｂ）：
【化１】
｛式中、
Ｅは：
（ｉ）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）Ｘ1ここでＸ1は−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｒ7）（Ｒ8）ＣＦ3、−Ｃ（Ｒ7）（Ｒ8）ＣＦ2ＣＦ2Ｒ9、−Ｃ（Ｒ7）（Ｒ8）Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−ＣＨ＝ＣＨＳ（Ｏ）2Ｒ10、−Ｃ（Ｒ7）（Ｒ8）Ｃ（Ｒ7）（Ｒ8）ＯＲ10、−Ｃ（Ｒ7）（Ｒ8）ＣＨ2ＯＲ10、−Ｃ（Ｒ7）（Ｒ8）Ｃ（Ｒ7）（Ｒ8）Ｒ10、−Ｃ（Ｒ7）（Ｒ8）ＣＨ2Ｎ（Ｒ11）ＳＯ2Ｒ10、−Ｃ（Ｒ7）（Ｒ8）ＣＦ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、−Ｃ（Ｒ7）（Ｒ8）Ｃ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、−Ｃ（Ｒ7）（Ｒ8）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ11）（ＣＨ2）2ＯＲ11、もしくは−Ｃ（Ｒ7）（Ｒ8）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ11）（ＣＨ2）2ＮＲ10Ｒ11、または
（ｉｉ）−Ｃ（Ｒ5a）（Ｒ6a）ＣＮ；であり
［ここで、
Ｒ5およびＲ5aは独立して水素もしくはアルキルであり；
Ｒ6およびＲ6aは、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、−アルキレン−Ｘ−Ｒl2（ここでＸは−Ｏ−、−ＮＲ13−、−Ｓ（Ｏ）n1−、−ＣＯＮＲ13−、−ＮＲ13ＣＯ−、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ13ＣＯＮＲ13−、−ＯＣＯＮＲ13−、−ＮＲ13ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲ13−、−ＮＲ13ＳＯ2ＮＲ13−、−ＣＯ−、−ＯＣＯ−、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ここでｎ１は０〜２、Ｒ12は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり、および各Ｒl3は水素もしくはアルキルである）からなる群より独立して選択され、ここでＲ6およびＲ6aにおける芳香族環もしくは脂肪族環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、ニトロ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アシル、アルキルスルホニル、もしくはアリールスルホニルから独立して選択される１個、２個、もしくは３個のＲaで任意に置換され、ここでＲaにおける芳香族環もしくは脂肪族環は、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、もしくはアルコキシカルボニルから独立して選択される１個または２個の置換基で任意に置換され；または
Ｒ5およびＲ6ならびにＲ5aおよびＲ6aは、Ｒ5およびＲ6とＲ5aおよびＲ6aの両方が結合している炭素原子と一緒になって、（ｉ）アルキル、ハロ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシカルボニル、もしくはアリールオキシカルボニルから独立して選択される１個もしくは２個のＲbで任意に置換されるシクロアルキレン、あるいは（ｉｉ）１〜４個のアルキルで任意に置換されるか、またはアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アミノアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）n2Ｒ14、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）n2−Ｒ15、−ＣＯＯＲ16、−アルキレン−ＣＯＯＲ17、−ＣＯＮＲ18Ｒ19、もしくは−アルキレン−ＣＯＮＲ20Ｒ21（ここでｎ２は０〜２であり、かつＲ14〜Ｒ17、Ｒ18およびＲ20は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、かつＲ19およびＲ21は独立して水素もしくはアルキルである）から独立して選択される１個もしくは２個のＲcで任意に置換されるヘテロシクロアルキレンを形成し、ここで、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンに結合した基における芳香族環もしくは脂肪族環は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ベンジル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、もしくはアシルから独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で任意に置換され；
Ｒ7は水素もしくはアルキルであり；
Ｒ8はヒドロキシであり；または
Ｒ7およびＲ8は一緒にオキソを形成し；
Ｒ9は水素、ハロ、アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ10はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここでＲ10における芳香族環もしくは脂肪族環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、カルバモイル、もしくはアシルから独立して選択される１個、２個、もしくは３個のＲdで任意に置換され、ここでＲdにおける芳香族環もしくは脂肪族環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノから独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で任意に置換され；かつ
Ｒ11は水素もしくはアルキルであり］；または
（ｉｉｉ）以下の化学式（ａ）：
【化２】
｛式中、
ｎは０、１、もしくは２であり；
Ｘ4は−ＮＲ22−、−Ｓ−、もしくは−Ｏ−から選択され、ここでＲ22は水素、アルキル、もしくはアルコキシであり；かつ
Ｘ5は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、もしくは−ＮＲ23−であり、ここでＲ23は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アミノアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ24、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）n3−Ｒ25、−ＣＯＯＲ26、−アルキレン−ＣＯＯＲ27、−ＣＯＮＲ28Ｒ29、もしくは−アルキレン−ＣＯＮＲ30Ｒ3l（ここでｎ３は０〜２でありかつＲ24〜Ｒ27、Ｒ28およびＲ30は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルアルキルであり、かつＲ29およびＲ31は独立して水素もしくはアルキルである）から選択され、ここでＸ5における芳香族環もしくは脂肪族環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、もしくはアルコキシカルボニルから独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基、およびアリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルから選択される１個の置換基で任意に置換され；
Ｒ5は上記に定義したとおりであり；
Ｒ1は水素もしくはアルキルであり；
Ｒ1aは水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、もしくは−アルキレン−Ｘ2−Ｒ32であり［ここでＸ2は−ＮＲ33−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n4−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ33ＣＯ−、−ＣＯＮＲ33−、−ＮＲ33ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲ33−、−ＮＲ33ＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＲ33−、−ＮＲ33ＣＯＮＲ34、または−ＮＲ33ＳＯ2ＮＲ34−であり（ここでＲ33およびＲ34は独立して水素、アルキル、もしくはアシルであり、かつｎ４は０〜２である）、かつＲ32は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルアルキルである］、ここで前記アルキレン鎖は、１個〜６個のハロで任意に置換され、そしてここでＲ1aにおける芳香族環もしくは脂肪族環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アシル、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、もしくはアシルから独立して選択される１個、２個、もしくは３個のＲeで任意に置換され；または
Ｒ1およびＲ1aはこれらが結合する炭素原子と一緒に、シクロアルキレン環もしくはヘテロシクロアルキレン環を形成し、ここで前記シクロアルキレンもしくはヘテロシクロアルキレンは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ケト、もしくは−ＳＯ2Ｒから選択される１個もしくは２個のＲfで任意に置換され、ここでＲはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり、ここでＲfにおける芳香族環もしくは脂肪族環は、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシ、もしくはアルコキシカルボニルから独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で任意に置換され；
Ｒ2は水素もしくはアルキルであり；
Ｒ3は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アミノ、一置換もしくは二置換アミノ、または−アルキレン−Ｘ3−Ｒ35であり［ここでＸ3は−ＮＲ36−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n5−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ36ＣＯ−、−ＣＯＮＲ36−、−ＮＲ36ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲ36−、−ＮＲ36ＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＲ36−、−ＮＲ36ＣＯＮＲ37−、または−ＮＲ36ＳＯ2ＮＲ37−であり（ここでＲ36およびＲ37は独立して水素、アルキル、またはアシルであり、かつｎ５は０〜２である）、およびＲ35は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルである］、ここで、Ｒ3における芳香族環もしくは脂肪族環は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、アシル、アシルオキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールオキシ、ベンジルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールチオ、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アミノ、一置換もしくは二置換アミノから独立して選択される１個、２個、もしくは３個のＲgによって任意に置換され、そしてさらに、Ｒgにおける芳香族環および脂肪族環は、１個、２個、もしくは３個のＲhによって任意に置換され、ここでＲhは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、カルボキシ、カルボキサミド、もしくはアルコキシカルボニルから独立して選択され；
Ｒ4は水素、アルキル、ヒドロキシ、ニトリル、もしくは−（アルキレン）n6−Ｘ6−Ｒ38であり（ここでＸ6は−Ｏ−、−ＮＲ39−、−Ｓ（Ｏ）n7−、ＮＲ39ＣＯ−、−ＣＯ−、または−ＯＣ（Ｏ）−であり、ここでｎ６は０もしくは１であり、ｎ７は０〜２であり、かつＲ39は水素もしくはアルキルである）、そしてＲ38は水素、アルキル、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンズオキサゾリル、もしくはキノキサリニルであり、ここで、Ｒ38は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アシル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキルから独立して選択される１個、２個、もしくは３個のＲiで任意に置換され、ここでＲiにおける芳香族環もしくは脂肪族環は、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、もしくはアルコキシカルボニルから独立して選択される１個もしくは２個の置換基で任意に置換され；または
（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）におけるＲ3およびＲ4は、これらが結合する原子と一緒に、アリール環もしくはヘテロアリール環に任意に融合したヘテロアリール環もしくはヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、前記環は環の芳香族部分および／もしくは非芳香族部分で１個、２個、もしくは３個のＲjで任意に置換され；
各ＲjおよびＲ4aは独立して：
水素、１個もしくは２個のＮ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、もしくはＳ（Ｏ）2によって任意に介在され、かつアミノ、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンズオキサゾリルもしくはキノキサリニルによって任意に置換されるアルキルであり；
ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アロイル、ヘテロアリール、アルカノイル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、（ここでＲは水素、アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルアルキルである）、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アルカノイルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アロイルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、シクロアルキル、ベンジルオキシ、もしくはウレイドであって、ここでＲ4aおよびＲjにおける上述の基の各々は、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、カルボキシ、ニトリル、ニトロもしくはＮＨ2Ｃ（Ｏ）−から独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で任意に置換される｝
の化合物であるか；あるいは、
（ｂ）以下の化学式（ＩＩ）：
【化３】
｛式中、
Ｅ、Ｒ1、Ｒ1aおよびＲ2は上記に定義した通りであり；
Ｚは−ＣＯもしくはＣＨ2ＳＯ2−であり；または
Ｑは−ＣＯ−、−ＳＯ2−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、もしくは−ＮＲＳＯ2−であり、ここでＲは水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、もしくはアラルキルであり；
Ｒ3cはアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、もしくは−アルキレン−Ｘ8−Ｒ40であり［ここでＸ8は−ＮＲ41−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n8−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ41ＣＯ−、−ＣＯＮＲ41−、−ＮＲ41ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲ41−、−ＮＲ41ＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＲ41−、−ＮＲ41ＣＯＮＲ42−、もしくは−ＮＲ41ＳＯ2ＮＲ42−であり（ここでＲ41およびＲ42の各々は独立して水素、アルキル、もしくはアシルでありかつｎ８は０〜２である）かつＲ40は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルである］ここでＲ3cにおけるアルキレン鎖は１個〜３個のハロ原子で任意に置換され、Ｒ3cにおける芳香族環および脂肪族環は、アルキル、アミノアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、アシル、アシルオキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールオキシ、ベンジルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールチオ、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、アミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アミノ、一置換もしくは二置換アミノから独立して選択される１個、２個、もしくは３個のＲkによって任意に置換され、さらに、Ｒkにおける芳香族環および脂肪族環は１個、２個、もしくは３個のＲlで任意に置換され、ここでＲlはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アミノ、一置換アミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、カルボキシ、カルボキサミド、もしくはアルコキシカルボニルから独立して選択される｝
の化合物であるか；あるいは
（ｃ）以下の化学式（ＩＩＩ）：
【化４】
｛式中、
Ｅは上記に定義した通りであり；
Ｒ3dおよびＲ3eは独立して−アルキレン−Ｘ9−Ｒ43であり［ここでＸ9は結合、ＮＲ44−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n9−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ44ＣＯ−、−ＣＯＮＲ44−、−ＮＲ44ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲ44−、−ＮＲ44ＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＲ44−、−ＮＲ44ＣＯＮＲ45−、もしくは−ＮＲ44ＳＯ2ＮＲ45−であり（ここでＲ44およびＲ45は独立して水素、アルキル、もしくはアシルでありかつｎ９は０〜２である）、かつＲ43は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルアルキルである］、ここで上記アルキレン鎖は１個〜３個のハロ原子で任意に置換され、Ｒ3dおよびＲ3eにおける芳香族環もしくは脂肪族環は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルカルバモイルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アミノカルボニル、アミノ、一置換もしくは二置換アミノから独立して選択される１個、２個、もしくは３個のＲm、およびアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールチオ、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アリールオキシカルボニルアミノ、アリールカルバモイルオキシ、アリールスルホニルアミノ、アリールアミノスルホニル、もしくはアラルキルアミノスルホニルから選択される１個のＲmによって任意に置換され、ここでＲmにおける芳香族環もしくは脂肪族環は１個、２個、もしくは３個のＲnで任意に置換され、ここでＲnはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアラルキルスルホニルアミノ、アミノ、一置換アミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、カルボキシ、カルボキサミド、もしくはアルコキシカルボニルから独立して選択される｝
の化合物；あるいは
（ｄ）以下の化学式（ＩＶ）：
【化５】
｛式中、
ＥおよびＲ1aは上記に定義した通りであり；
Ｒ3fは水素であり；
Ｒ3gは水素、フルオロ、−ＯＲ46もしくは−ＮＲ47Ｒ48であり、ここで、Ｒ46は水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、−（アルキレン）ｎl0−Ｘ10−Ｒ49［ここでｎ１０は０もしくは１であり、Ｘ10は−ＣＯ−もしくは−ＣＯＮＲ50−であり、ここでＲ50は水素、アルキル、もしくはアルコキシアルキルであり、かつＲ49は水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルアルキルであり、またはＲ49およびＲ50は、これらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクロアルキルを形成する］、または−アルキレン−Ｘ11−Ｒ51であり［ここでＸ11は−ＮＲ52−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n11−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ52ＣＯ−、−ＮＲ52ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲ52−、−ＮＲ52ＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＲ52−、−ＮＲ52ＣＯＮＲ53−、もしくは−ＮＲ52ＳＯ2ＮＲ53−であり、ここでｎ１１は水素もしくはアルキルであり、Ｒ52は水素もしくはアルキルであり、かつＲ51は水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、もしくはヘテロシクロアルキルアルキルであり、またはＲ51は、−ＳＯ2ＮＲ52、−ＯＣＯＮＲ52−、−ＮＲ52ＣＯＮＲ53−、もしくは−ＮＲ52ＳＯ2ＮＲ53−におけるＲ52もしくはＲ53と一緒になってヘテロシクロアルキルを形成する］、ここで上記アルキレン鎖は、１個〜３個のハロ原子で任意に置換され、上記Ｒ46における芳香族環もしくは脂肪族環は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルカルバモイルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アミノカルボニル、アミノ、一置換もしくは二置換アミノから独立して選択される１個、２個、もしくは３個のＲo、およびアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールチオ、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アリールオキシカルボニルアミノ、アリールカルバモイルオキシ、アリールスルホニルアミノ、アリールアミノスルホニル、もしくはアラルキルアミノスルホニルから選択される１個のＲoによって任意に置換され、ここで上記Ｒoにおける芳香族環および脂肪族環は１個、２個、もしくは３個のＲpで任意に置換され、ここでＲpはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アミノ、一置換アミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、カルボキシ、カルボキサミド、もしくはアルコキシカルボニルから独立して選択され；
Ｒ47は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルアルキルであり；かつ
Ｒ48は、Ｒ47およびＲ48の一方が水素以外であるという条件で、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここで上記Ｒ47およびＲ48における芳香族環または脂肪族環は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルカルバモイルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アミノ、一置換もしくは二置換アミノから独立して選択される１個、２個、もしくは３個のＲq、およびアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールチオ、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アリールオキシカルボニルアミノ、アリールカルバモイルオキシ、アリールスルホニルアミノ、アリールアミノスルホニル、もしくはアラルキルアミノスルホニルから選択される１個のＲqによって任意に置換され、ここで上記Ｒqにおける芳香族環および脂肪族環は、１個、２個、もしくは３個のＲrで任意に置換され、ここでＲrは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アミノ、一置換アミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、カルボキシ、カルボキサミド、もしくはアルコキシカルボニルから独立して選択され；または
Ｒ3fおよびＲ3gはフルオロである｝
の化合物；
（ｌ）７−（２，２−ジメチルプロピル）−６−チオフェン−２−イルメチル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
（ｍ）モルホリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−シアノ−１−メチルピペリジン−４−イルカルバモイル）−４，４−ジメチルへキシル］アミド；
（ｎ）モルホリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−シアノ−１−プロピルピペリジン−４−イルカルバモイル）−３，３，４，４−テトラメチルペンチル］アミド；
（ｏ）モルホリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−シアノ−１−プロピルピペリジン−４−イルカルバモイル）−４，４−ジメチルペンチル］アミド；
（ｐ）モルホリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−シアノ−１−プロピルピペリジン−４−イルカルバモイル）−４，４−ジメチルへキシル］アミド；
（ｑ）モルホリン−４−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−１−メチルピペリジン−４−イルカルバモイル）−４，４−ジメチルへキシル］アミド；
（ｒ）５，５−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）ヘプタン酸（４−シアノ−１−プロピルピペリジン−４−イル）アミド；
（１）５，５−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）ヘプタン酸（４−シアノ−１−（３−モルホリン−４−イルプロピル）ピペリジン−４−イル）アミド；
（ｍ）５，５−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［ｌ，３］オキサジン−４−イルアミノ）ヘプタン酸（４−シアノ−１−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピペリジン−４−イル）アミド；
（ｎ）５，５−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）ヘプタン酸｛４−シアノ−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミド；
（ｏ）５，５−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）ヘプタン酸（４−シアノ−１−メチルピペリジン−４−イル）アミド；
（ｐ）２−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−５，５−ジメチルヘプタン酸（４−シアノ−１−プロピルピペリジン−４−イル）アミド；
（ｑ）２−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−５，５−ジメチルヘキサン酸｛４−シアノ−１−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピペリジン−４−イル｝アミド；あるいは
（ｒ）２−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−５，５−ジメチルヘキサン酸｛４−シアノ−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミド；あるいは
これらの医薬として受容可能な塩である、請求項１〜１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
生物製剤との併用療法のための医薬の製造のためのカテプシンＳインヒビターの使用。
【請求項２２】
カテプシンＳインヒビターが生物製剤によって引き起こされる免疫応答を治療する、前記生物製剤との併用療法のための医薬の製造のための前記カテプシンＳインヒビターの使用。
【請求項２３】
前記生物製剤がタンパク質である、請求項２１または２２に記載の使用。
【請求項２４】
前記生物製剤が抗体である、請求項２１または２２に記載の使用。
【請求項２５】
前記生物製剤が、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）、Ｒｅｆａｃｔｏ（登録商標）、Ｒｅｆｅｒｏｎ−Ａ（登録商標）、ＶＩＩＩ因子、ＶＩＩ因子、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標）、Ｅｐｏｇｅｎ（登録商標）、Ｅｍｂｒｅｌ（登録商標）、インターフェロンβ、Ｂｏｔｏｘ（登録商標）、Ｆａｂｒａｚｙｍｅ（登録商標）、Ｅｌｓｐａｒ（登録商標）、Ｃｅｒｅｚｙｍｅ（登録商標）、Ｍｙｏｂｌｏｃ（登録商標）、Ａｌｄｕｒａｚｙｍｅ（登録商標）、Ｖｅｒｌｕｍａ（登録商標）、インターフェロンα、Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）、Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標）、Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標）またはＯＫＴ３である、請求項２１または２２に記載の使用。
【公表番号】特表２００７−５１３９７２（Ｐ２００７−５１３９７２Ａ）
【公表日】平成１９年５月３１日（２００７．５．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５４４０６２（Ｐ２００６−５４４０６２）
【出願日】平成１６年１２月１０日（２００４．１２．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０４１５８０
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０５８３４８
【国際公開日】平成１７年６月３０日（２００５．６．３０）
【出願人】（５００５０２４９５）アクシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド (8)
【氏名又は名称原語表記】ＡＸＹＳ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ， ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年５月３１日（２００７．５．３１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１２月１０日（２００４．１２．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０４１５８０
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０５８３４８
【国際公開日】平成１７年６月３０日（２００５．６．３０）
【出願人】（５００５０２４９５）アクシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド (8)
【氏名又は名称原語表記】ＡＸＹＳ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ， ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
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