光学活性な含フッ素アルコール類の製造方法及び光学活性な含フッ素２−ヒドロキシアルカンアミド又は／及び光学活性な含フッ素アルコールの製造方法、並びに光学活性な含フッ素乳酸又はその誘導体の製造方法
【課題】医農薬品等の生理活性物質等として有用な光学活性な含フッ素２−ヒドロキシアルカンアミド又は／及び光学活性な含フッ素アルコールを高純度、高収率で得る方法を提供すること。
【解決手段】カルボニルのα位に少なくともフッ素原子を２個有する化合物と、カルボニル水和物のα位に少なくともフッ素原子を２個有する化合物とのうちの少なくとも１種を、光学活性な配位子（ＡＭＰＰ配位子）を有するロジウム錯体からなる遷移金属触媒を用いて不斉水素化反応させることにより、光学活性な含フッ素アルコール類（式［１０］）を得る、光学活性な含フッ素アルコール類の製造方法を提供する。
【解決手段】カルボニルのα位に少なくともフッ素原子を２個有する化合物と、カルボニル水和物のα位に少なくともフッ素原子を２個有する化合物とのうちの少なくとも１種を、光学活性な配位子（ＡＭＰＰ配位子）を有するロジウム錯体からなる遷移金属触媒を用いて不斉水素化反応させることにより、光学活性な含フッ素アルコール類（式［１０］）を得る、光学活性な含フッ素アルコール類の製造方法を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、たとえば医薬や農薬等の生理活性物質として有用な光学活性な２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシエステル又は３−パーフルオロアルキル−３−ヒドロキシプロピオン酸エステルからなる光学活性な含フッ素β−ヒドロキシエステルの製造方法、光学活性な含フッ素アルコール類の製造方法及び光学活性な含フッ素２−ヒドロキシアルカンアミド又は／及び光学活性な含フッ素アルコールの製造方法、並びに光学活性な含フッ素乳酸又はその誘導体の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
一般に、機能性や生理活性を有する既知化合物から、その水素原子をフッ素原子に置き換えることによって得られる化合物は、そのフッ素原子の特異的な電子効果によって、その機能や生理活性が強化されたり、或いは新しい機能や生理活性を発揮することが知られている。
【０００３】
そのため、既知化合物の原料と類似の構造を持つ含フッ素ビルディングブロックが設計されている（「９０年代のフッ素生理活性物質」石川延男監修ＣＭＣ社刊（１９９１））、「フッ素系材料の最新動向」山辺正顕、松尾仁編集ＣＭＣ社刊（１９９４））。
【０００４】
従来、光学活性な２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシエステルの製造方法は、酵母などの微生物を用いた合成法（特開平６−２５３８８９：Tetrahedron(1996) 52，157）、純化学的な不斉合成法（Tetrahedron (1997) 53，10271：Synthesis (1996),1070：Liebigs Ann. (1995) 1447：特願平１１−３３９３３２：日本薬学会第２５回「反応と合成の進歩シンポジウム」講演要旨集，pp．210-212 (1999)）などが知られている。また、３−パーフルオロアルキル−３−ヒドロキシプロピオン酸エステルにおいても酵母などの微生物を用いた合成法（Helv. Chim. Acta (1984),67,1843）が報告されている。
【０００５】
また、従来から光学活性な含フッ素アルコールの合成方法は非常に困難であり、これらを得るためには、ラセミ体を合成した後に光学分割を行う方法（北爪智哉、伊藤恵美造、特開平３−３１２３８号）、酵素を用いて合成した光学活性なトリフルオロプロペンオキサイドから誘導する方法（Tetraheron Lett. (1990) 31,7031）、或いは他の光学活性な化合物から誘導する方法（Chem. Ber. (1994) 127,565）、また量論的エナンチオ選択的な還元反応（J. Org. Chem. (1995) 60,41）を用いなければならなかった。
【０００６】
しかしながら、上記のような合成方法は、ラセミ体を合成した後に光学分割する際に生じる副生成物、不十分な光学純度及び高価な試薬の大量使用などの問題があった。
【０００７】
最近では、触媒的エナンチオ選択的な合成法（Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1996) 35,448；Chem. Lett. (1996) 861；特開平７−２５２１７４号、特開平７−１１８１８８号）が報告されているが、低い触媒活性や不十分な光学純度などの問題が未だ残っている。
【０００８】
また、本出願人は、特願平１１−２８１０４４号においてパーフルオロアルキル置換エノールエステルをルテニウム触媒を用いて不斉水素化し、加水分解することによって９８％ｅｅ以上の光学純度が得られることを提起しているが、この反応は、パーフルオロアルキルケトンを一度パーフルオロアルキル置換エノールエステルに変換する必要があるため、工程数が多くなり、またα位に水素がないケトンはエノールエステルに変換できないため、基質の一般性に欠けるという問題点がある。
【０００９】
一方、従来、光学活性な含フッ素２−ヒドロキシアルカンアミドは光学活性な含フッ素２−ヒドロキシカルボン酸エステルからアミド化反応を行うことにより合成されており（特開平９−５９２２２号）、その光学活性な含フッ素２−ヒドロキシカルボン酸の合成方法は光学活性なトリフルオロプロペンオキサイドを酸化する方法（特開平５−７８２７７号）、分割剤を用いてラセミ体を光学分割する方法（Chem. Ber. (1992),125,2795、日本化学会誌(1989),9,1576）などが報告されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
しかし、上記従来公知の合成方法では、得られる光学活性な生成物の光学純度が低く、また用いる試薬が高価なため、大量合成には必ずしも適していない。
【００１１】
また、上記従来公知の方法は、例えば特開平５−７８２７７号によると、合成過程に微生物を用いるため、一方の異性体しか合成することができず、また酸化反応は、大量生産には不向きである。また光学分割法の場合、反応に用いる分割剤が高価であり、工程が長く更に１当量以上必要とするため経済的に問題がある上、収率は５０％を超えない。
【００１２】
本出願人は、触媒的不斉水素化反応を用いることにより光学活性な含フッ素２−ヒドロキシカルボン酸を合成できることを特願２０００−０３８９２３号において提起している。しかしながら、この方法は工程数が長くなり、コストが高くなるという問題点がある。
【００１３】
本発明は、従来技術が有する上記のような問題点を解決するためになされたものであって、その目的は、医薬や農薬等の生理活性物質及び液晶材料等の中間体として有用な光学活性な２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシエステル及び３−パーフルオロアルキル−３−ヒドロキシプロピオン酸エステルを高純度、高収率で得る方法を提供することにあり、また、光学活性な含フッ素アルコール類の製造方法及び光学活性な含フッ素２−ヒドロキシアルカンアミド又は／及び光学活性な含フッ素アルコールの製造方法、並びに光学活性な含フッ素乳酸又はその誘導体の製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
即ち、本発明は、下記一般式［１］で表される２，２−ジフルオロ−３−ケトエステルを、下記一般式［２］で表される光学活性（キラル）な配位子（ＡＭＰＰ配位子）を有するロジウム錯体等の遷移金属触媒を用いて不斉水素化反応させることにより、下記一般式［３］で表される光学活性な２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシエステルを得ることを特徴とする、２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシエステルの製造方法に係るものである（以下、本発明の第１の発明と称する。）。
【００１５】
【化１】
【化２】
【化３】
（但し、前記一般式［１］、［２］及び［３］において、Ｒ1及びＲ2は互いに同一の若しくは異なる基であって、互いに共同して環状の基を形成してもよい脂肪族又は脂環式炭化水素基、アリール基又はアラルキル基を示し、また、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は互いに同一の若しくは異なる基であって、互いに共同して環状の基を形成してもよい脂肪族炭化水素基、アリール基又はアラルキル基を示す。）
【００１６】
また、本発明は、下記一般式［５］で表される３−パーフルオロアルキル−３−ケトエステルを、下記一般式［２］で表される光学活性な配位子（ＡＭＰＰ配位子）を有するロジウム錯体等の遷移金属触媒を用いて不斉水素化反応させることにより、下記一般式［６］で表される光学活性な３−パーフルオロアルキル−３−ヒドロキシプロピオン酸エステルを得ることを特徴とする、３−パーフルオロアルキル−３−ヒドロキシプロピオン酸エステルの製造方法に係るものである（以下、本発明の第２の発明と称する。）。
【００１７】
【化４】
【化５】
【化６】
（但し、前記一般式［５］、［２］及び［６］において、Ｒｆはパーフルオロアルキル基、Ｒ2は脂肪族炭化水素基、アリール基又はアラルキル基を示し、またＲ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は互いに同一の若しくは異なる基であって、互いに共同して環状の基を形成してもよい脂肪族炭化水素基、アリール基又はアラルキル基を示す。）
【００１８】
本発明によれば、前記一般式［１］で表される２，２−ジフルオロ−３−ケトエステルを、前記一般式［２］で表される光学活性な配位子（ＡＭＰＰ配位子）を有するロジウム錯体等の遷移金属触媒を用いて不斉水素化反応させるので、光学活性に富む前記一般式［３］で表される２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシエステルを、従来技術による場合に比べて、高い光学純度及び収率で製造することができる。
【００１９】
さらに本発明によれば、前記一般式［５］で表される３−パーフルオロアルキル−３−ケトエステルを、上記と同様の前記一般式［２］で表される光学活性な配位子（ＡＭＰＰ配位子）を有するロジウム錯体等の遷移金属触媒を用いて不斉水素化反応させるので、光学活性に富む前記一般式［６］で表される３−パーフルオロアルキル−３−ヒドロキシプロピオン酸エステルを、従来技術による場合に比べて、高い光学純度及び収率で製造することができる。
【００２０】
また、本発明は、下記一般式［７］で表わされるカルボニルのα位に少なくともフッ素原子を２個有する化合物と、下記一般式［８］で表されるカルボニル水和物のα位に少なくともフッ素原子を２個有する化合物とのうちの少なくとも１種を、下記一般式［９］で表される光学活性な配位子（ＡＭＰＰ配位子）を有する遷移金属触媒を用いて不斉水素化反応させることにより、下記一般式［１０］で表わされる光学活性な含フッ素アルコール類を得る、光学活性な含フッ素アルコール類の製造方法の製造方法に係るものである（以下、本発明の第３の発明と称する。）。
【００２１】
【化７】
【化８】
【化９】
【化１０】
（但し、前記一般式［７］、［８］及び［１０］において、Ｒ7がフッ素原子若しくはパーフルオロアルキル基である場合、Ｒ8は置換基を有してもよいアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、アミノカルボニル基、オキシカルボニル基又はカルボキシル基を示す。前記置換基としては、ハロゲン原子、エステル基、カルボキシル基、アミド基、ヒドロキシ基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基、シアノ基又はリン酸エステル基などを示す。また、前記一般式［７］、［８］及び［１０］において、Ｒ7がオキシカルボニル基の場合、Ｒ8は置換基を有してもよいアルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はアラルキル基を示す。また、前記一般式［９］において、Ｒ10及びＲ11は、Ｒ12とＲ13が異なるとき以外は必ず異なっており、水素原子又は置換基を有してもよい炭化水素基から選択され、Ｒ12及びＲ13は水素原子又は置換基を有してもよい炭化水素基から選択される。また、Ｒ9とＲ10又はＲ9とＲ11は互いに共同して環状の基を形成してもよい。また、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16及びＲ17は互いに同一の若しくは異なる基であって、アルキル基、シクロパラフィン基、アリール基又はアラルキル基であり、Ｒ14とＲ15及びＲ16とＲ17は互いに共同して環状の基を形成してもよい。）
【００２２】
また、本発明は、下記一般式［１１］で表される２，２−ジヒドロキシパーフルオロアルカンアミドと、下記一般式［１２］で表わされる２−ケトパーフルオロアルカンアミドと、下記一般式［１３］で表される含フッ素ケトンとのうちの少なくとも一種を、下記一般式［９］で表される光学活性な配位子（ＡＭＰＰ配位子）を有する遷移金属触媒を用いて不斉水素化反応させることにより、下記一般式［１４］で表わされる光学活性な含フッ素２−ヒドロキシアルカンアミドと、下記一般式［１５］で表される光学活性な含フッ素アルコールとの少なくとも一種を得る、光学活性な含フッ素２−ヒドロキシアルカンアミド又は／及び光学活性な含フッ素アルコールの製造方法に係るものである（以下、本発明の第４の発明と称する。）。
【００２３】
【化１１】
【化１２】
【化１３】
【化１４】
【化１５】
【化１６】
（但し、前記一般式［１１］、［１２］及び［１４］において、Ｒ18及びＲ19は互いに同一の若しくは異なる基であって、互いに共同して環状の基を形成してもよく、水素、アルキル基、シクロパラフィン基、アリール基、アラルキル基、ヒドロキシ基又はアルコキシ基を示す。また前記一般式［１３］及び［１５］において、Ｒ20はアルキル基、アリール基又はアラルキル基を示す。また、前記一般式［９］において、Ｒ10及びＲ11は、Ｒ12とＲ13が異なるとき以外は必ず異なっており、水素原子又は置換基を有してもよい炭化水素基から選択され、Ｒ12及びＲ13は水素原子又は置換基を有してもよい炭化水素基から選択される。また、Ｒ9とＲ10又はＲ9とＲ11は互いに共同して環状の基を形成してもよい。また、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17は互いに同一の若しくは異なる基であって、アルキル基、シクロパラフィン基、アリール基又はアラルキル基であり、Ｒ14とＲ15及びＲ16とＲ17は互いに共同して環状の基を形成してもよい。また、Ｒｆはパーフルオロアルキル基を示す。）
【００２４】
また、本発明は、上記製造方法によって得られた下記一般式［１４］で表される光学活性な含フッ素２−ヒドロキシアルカンアミドを加水分解する工程を経て、下記一般式［１６］で表される光学活性な含フッ素乳酸又はその誘導体を得る、光学活性な含フッ素乳酸又はその誘導体の製造方法に係るものである（以下、本発明の第５の発明と称する。）。
【００２５】
【化１７】
【化１８】
（但し、前記一般式［１４］において、Ｒ18及びＲ19は互いに同一の若しくは異なる基であって、互いに共同して環状の基を形成してもよく、水素、アルキル基、シクロパラフィン基、アリール基、アラルキル基、ヒドロキシ基又はアルコキシ基を示す。また、Ｒｆはパーフルオロアルキル基を示す。）
【００２６】
本発明によれば、上記一般式［７］で表わされるカルボニルのα位に少なくともフッ素原子を２個有する化合物又は上記一般式［８］で表されるカルボニル水和物のα位に少なくともフッ素原子を２個有する化合物を上記一般式［９］で表される光学活性な配位子（ＡＭＰＰ配位子）を有する遷移金属触媒を用いて不斉水素化反応させるので、上記一般式［１０］で表わされる光学活性な含フッ素アルコール類を高光学純度、高収率で製造することができる。
【００２７】
また、本発明によれば、上記一般式［１１］で表される２，２−ジヒドロキシパーフルオロアルカンアミドと、上記一般式［１２］で表される２−ケトパーフルオロアルカンアミドと、上記一般式［１３］で表される含フッ素ケトンとの少なくとも一種を、上記一般式［９］で表される光学活性な配位子（ＡＭＰＰ配位子）を有する遷移金属触媒を用いて不斉水素化反応させるので、上記一般式［１４］で表される光学活性な含フッ素２−ヒドロキシアルカンアミド又は／及び上記一般式［１５］で表される光学活性な含フッ素アルコールを、従来技術による場合に比べて、短い工程、高光学純度、高収率及び低コストで大量に製造することができる。
【００２８】
さらに本発明によれば、上記製造方法で得られた上記一般式［１４］で表される光学活性な含フッ素２−ヒドロキシアルカンアミドを加水分解する工程を経て、上記一般式［１６］で表される光学活性な含フッ素乳酸又はその誘導体を、高い光学純度及び収率で製造することができる。
【発明の効果】
【００２９】
以上に明らかなように、本発明によれば、前記一般式[１]で表される２，２−ジフルオロ−３−ケトエステル又は前記一般式[５]で表される３−パーフルオロアルキル−３−ケトエステルを、前記一般式[２]で表される光学活性な配位子（ＡＭＰＰ配位子）を有する遷移金属触媒を用いて不斉水素化反応させるので、例えば医薬や農薬等の生理活性物質として有用な光学活性な含フッ素β−ヒドロキシエステルを、高い光学純度及び収率で製造することができる。
【００３０】
また、本発明によれば、上記一般式［７］で表わされるカルボニルのα位に少なくともフッ素原子を２個有する化合物又は上記一般式［８］で表されるカルボニル水和物のα位に少なくともフッ素原子を２個有する化合物を上記一般式［９］で表される光学活性な配位子（ＡＭＰＰ配位子）を有する遷移金属触媒を用いて不斉水素化反応させるので、上記一般式［１０］で表わされる光学活性な含フッ素アルコール類を高光学純度、高収率で製造することができる。
【００３１】
また、本発明によれば、上記一般式［１１］で表される２，２−ジヒドロキシパーフルオロアルカンアミドと、上記一般式［１２］で表される２−ケトパーフルオロアルカンアミドと、上記一般式［１３］で表される含フッ素ケトンとの少なくとも一種を、上記一般式［９］で表される光学活性な配位子（ＡＭＰＰ配位子）を有する遷移金属触媒を用いて不斉水素化反応させるので、上記一般式［１４］で表される光学活性な含フッ素２−ヒドロキシアルカンアミド又は／及び上記一般式［１５］で表される光学活性な含フッ素アルコールを、短い工程、高光学純度、高収率及び低コストで大量に製造することができる。
【００３２】
さらに本発明によれば、上記製造方法で得られた上記一般式［１４］で表される光学活性な含フッ素２−ヒドロキシアルカンアミドを加水分解する工程を経て、上記一般式［１６］で表される光学活性な含フッ素乳酸又はその誘導体を、高い光学純度及び収率で製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
以下、本発明を実施の形態に基づいて更に具体的に説明する。
【００３４】
本発明において、前記一般式［１］、［２］、［３］、［５］、［６］、［７］、［８］、［９］、［１０］、［１１］、［１２］、［１３］、［１４］及び［１５］で示される脂肪族又は脂環式炭化水素基、或いはアルキル基は、直鎖状、分枝鎖状又は環状構造を持ち、その内部にハロゲン原子又はヘテロ原子などの置換基を有してもよい炭素数１〜３０の、枝分かれがあってもよいメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等のアルキル基、またはこれと同等の炭素数からなっていてよいシクロヘキシル基等のシクロパラフィン基であってよい。
【００３５】
また、前記各一般式中に示されるアリール基は、置換基を有してもよいフェニル基、ナフチル基、アンスリル基や、ヘテロ原子を有する複素環芳香族基等が例示できる。その置換基としては、枝分かれがあってもよい炭素数１〜２０のアルキル基、アルコキシ基、アミノ基等を例示できる。
【００３６】
アラルキル基としては、ベンジル基、ｐ−メチルベンジル基、ナフチルメチル基、フルフリル基、α−フェネチル基等を例示できる。
【００３７】
アルコキシ基としては、直鎖状、分枝鎖状又は環状構造を持つ炭素鎖で、その内部にハロゲン原子又はヘテロ原子などの置換基を有してもよい炭素数１〜３０の、枝分かれがあってもよいメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等のアルコキシ基であってよい。
【００３８】
本発明における、前記一般式［５］、［６］、［７］、［８］、［１０］、［１１］、［１２］、［１３］、［１４］、［１５］及び［１６］中に示されるＲｆ（パーフルオロアルキル基）の炭素数は１〜１０が好ましく、直鎖状又は分枝鎖状等の構造であってよく、例えばＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7などがあるが、特にＣＦ3が好ましい。ここで、本発明の第５の発明において、上記Ｒｆがトリフルオロメチル基の場合、光学活性な３，３，３−トリフルオロ乳酸を得ることができる。
【００３９】
本発明における前記遷移金属触媒は、活性が高く、不斉合成の選択性も高い触媒であって、下記一般式［４］で表される遷移金属錯体を用いることが好ましい。
一般式［４］：
（ＭＬＸ）n
[但し、前記一般式［４］において、Ｍは周期表の第VIII族金属を表わし、Ｌは前記一般式［２］で表わされる光学活性な配位子を表わし、Ｘはハロゲン、ＲｆＣＯ2-（Ｒｆはパーフルオロアルキル基である。）、ＣｌＯ4-、ＢＦ4-、ＢＰｈ4-、ＰＦ6-などの陰イオンを表わし、ｎは１又は２である。]
【００４０】
前記遷移金属触媒として、ロジウム錯体を用いるのがよく、特に、下記一般式［４'］で表されるロジウム錯体を用いるのがよい。
一般式［４'］：
（ＲｈＬＸ）n
（但し、前記一般式［４'］において、Ｒｈはロジウム原子、Ｌは光学活性なＡＭＰＰ配位子を表わし、Ｘ及びｎは前記したものと同じである。）
【００４１】
ここで、前記遷移金属触媒を、本発明の第１の発明の原料である前記２，２−ジフルオロ−３−ケトエステル、本発明の第２の発明の原料である前記３−パーフルオロアルキル−３−ケトエステル、本発明の第３の発明の原料である上記一般式［７］で表わされるカルボニル基のα位に少なくともフッ素原子を２個有する化合物又は上記一般式［８］で表されるカルボニル水和物のα位に少なくともフッ素原子を２個有する化合物、又は本発明の第４の発明の原料である前記２，２−ジヒドロキシパーフルオロアルカンアミド、前記２−ケトパーフルオロアルカンアミド及び／又は前記含フッ素ケトンに対して、０.００００１〜１０モル％使用するのが好ましく、０.０１〜１モル％が更に好ましい。
【００４２】
本発明の第１又は２の製造方法によって、前記一般式［３］の２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシエステル又は前記一般式［６］の３−パーフルオロアルキル−３−ヒドロキシプロピオン酸エステルを少ない触媒使用量でも大量合成が可能となり、光学活性な含フッ素β−ヒドロキシエステルを高選択的に得ることができる。
【００４３】
また、本発明の第３の製造方法によって、前記一般式［１０］で表わされる光学活性な含フッ素アルコール類を、或いは本発明の第４の製造方法によって、前記一般式［１４］又は［１５］で表される前記光学活性な含フッ素２−ヒドロキシアルカンアミド又は前記光学活性な含フッ素アルコールを少ない触媒使用量でも大量合成が可能となり、高い選択性で得ることができる。一般式［１１］〜［１３］の化合物を併用すれば、一般式［１４］と［１５］の化合物を同時に得ることもできる。
【００４４】
本発明の各製造方法において使用する溶媒は特に限定されるべきものではないが、好ましくはトルエン、キシレン、ベンゼンなどの芳香族炭化水素系溶媒である。
【００４５】
反応温度については、反応基質やその他の反応条件によって温度範囲を適宜選択することができるが、好ましくは、−１００℃〜２００℃、更に２０℃〜１００℃の範囲が特に好ましい。
【００４６】
また、本発明の各不斉水素化反応における水素の圧力は、約１〜１５０ｋｇｆ／ｃｍ2であってよいが、約５〜５０ｋｇｆ／ｃｍ2が特に好ましい。
【００４７】
なお、本発明の第１又は２の製造方法によって得られる各前記含フッ素β−ヒドロキシエステルは、医薬、農薬等の合成中間体として有用である。
【００４８】
即ち、例えば一般式［３］で表される次の化合物：
【化１９】
が医薬品の中間体として使用できることは、米国特許第４，８５７，５０７号において次のような類似の化合物がRenin inhibitorとして活性のあるものとして報告されていることから、十分に支持されるものである。
【化２０】
【００４９】
本発明の第１の発明である前記含フッ素β−ヒドロキシエステルの製造方法で用いる原料化合物である２，２−ジフルオロ−３−ケトエステルは、公知の化合物であり、例えば、日本薬学会第２５回「反応と合成の進歩シンポジウム」講演要旨集，ｐｐ．210−212（1999）や、本出願人が既に提出した特願平１１−３３９３３２号又は特願２０００−０６２０４６などに示された方法を用いることにより、容易に合成することができる。例えば、日本薬学会第２５回「反応と合成の進歩シンポジウム」講演要旨集，ｐｐ．210−212（1999）による、２，２−ジフルオロ−３−ケトエステルの合成方法では、以下に記す方法が報告されている。
【００５０】
ジフルオロケテンシリルアセタールと酸ハライドをトリエチルアミンのような塩基存在下反応させることにより、２，２−ジフルオロ−３−ケトエステルを合成する方法。
【化２１】
【００５１】
また、本発明における前記一般式［２］で表わされる光学活性な配位子（ＡＭＰＰ配位子）は、例えば、Organometallics (1996), 15, 2440-2449、Tetrahedron (1997), 8, 1083-1099、特公平７−７８０７０号公報などに記載の方法を用いることにより合成できる。
【００５２】
本発明の第４の発明である上記光学活性な含フッ素２−ヒドロキシアルカンアミドの製造方法で用いる、原料化合物である上記一般式［１１］で表わされる２，２−ジヒドロキシパーフルオロアルカンアミド及び上記一般式［１２］で表わされる２−ケトパーフルオロアルカンアミドは、公知の化合物であり、例えば、下記のようにヘキサフルオロエポキシプロパン（以下、６ＦＯと称する。）を出発原料として容易に合成することが可能である（J.Org.Chem.31,1988,2312）。
【化２２】
【００５３】
上記一般式［１２］で表わされる化合物は少量の水が存在すると、上記一般式［１１］で表わされる化合物になることがあるため、出発原料は取り扱い易さの点からは上記一般式［１１］の化合物がより好ましい。しかしながら、上記一般式［１１］で表わされる化合物のみを用いて不斉水素化反応を行う場合は、より高温で反応を行う必要があるため、得られた化合物の光学純度が若干低下することがある。
【００５４】
また、本発明の第５の発明における上記光学活性な含フッ素２−ヒドロキシアルカンアミドを加水分解する工程を経て、上記一般式［１６］の光学活性な含フッ素乳酸又はその誘導体を得る工程において、上記加水分解反応は、塩酸、硫酸などの酸を用いて行う方法がある。
【００５５】
なお、前記した光学活性な含フッ素乳酸はアルコール類等で更にエステル化して、エステル誘導体に導くことも可能である。
【００５６】
下記に示すように、本発明の第４の発明の上記光学活性な含フッ素２−ヒドロキシアルカンアミドの製造方法で用いる原料化合物である上記一般式［１１］で表わされる２，２−ジヒドロキシパーフルオロアルカンアミド及び上記一般式［１２］で表わされる２−ケトパーフルオロアルカンアミドに代わり、α−ケトエステルを不斉水素化しても、本発明の目的物質としての上記光学活性の含フッ素乳酸を更にエステル化した化合物である上記エステル誘導体を得ることができるが、この場合、本発明と同様の触媒で不斉水素化反応を行っても、反応に用いる基質が異なるので、光学収率は１３％ｅｅと非常に選択性は悪い。
【化２３】
【００５７】
なお、本発明の第４及び５の製造方法によって得られる上記光学活性な含フッ素アルコール及び上記光学活性の含フッ素乳酸は、医薬や農薬等の生理活性物質及び液晶材料の中間体として有用である。
【００５８】
即ち、例えば上記一般式［１６］で表される光学活性な含フッ素乳酸のＲｆ（パーフルオロアルキル基）がトリフルオロメチル基（−ＣＦ3）の場合としての下記一般式［１７］で表される光学活性な３，３，３−トリフルオロ乳酸：
【化２４】
が医薬品の中間体として使用できることは、特開平６−２０６８５７号において次のような化合物がHIVプロテアーゼインヒビターとして活性があるものとして報告されていることから、十分に支持されるものである。
【化２５】
【００５９】
また、液晶材料の中間体として特開平３−１４５４４４及び特開平６−２３９７９７において次のような化合物が有用であることが報告されており、十分に有用性が支持されるものである。
【化２６】
【化２７】
【実施例】
【００６０】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はそれに限定されるものではない。
【００６１】
実施例１ （２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシドデカン酸エチルの合成）
グローブボックス中、窒素雰囲気下、下記構造式（１）に示す（Ｓ）−ＡＭＰＰ(Ｃｙ)（５．６ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）と[Ｒｈ（ＣＯＤ）ＯＣＯＣＦ3]2（３．２ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を精秤し、脱気したトルエン（０．５ｍｌ）を加え室温で１５分攪拌した。
【００６２】
この溶液を、アルゴンもしくは窒素雰囲気下、１００ｍｌ容量のステンレス製オートクレーブに加え、脱気した２，２−ジフルオロ−３−オキソドデカン酸エチル（５５６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のトルエン（２．５ｍｌ）溶液を加えた（但し、Ｒｈ−ＡＭＰＰ（Ｃｙ）は基質に対し０．５ｍｏｌ％）。次いで、水素圧２０ｋｇｆ／ｃｍ2、反応温度３０℃で２０時間攪拌した。
【００６３】
得られた反応液の溶媒を留去した後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）で精製し、目的化合物：２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシドデカン酸エチル（５５６ｍｇ、収率９９．６％）を得た。Daicel Chiralcel OD-Hカラムを用いた高速液体クロマトグラフィーにより、光学純度を測定したところ、９７％ｅｅであった。
【００６４】
【化２８】
【００６５】
この目的化合物の分析データを下記に示す。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):0.81-0.94(m,3H),1.12-2.04(m,17H),1.37(t,J=7.1Hz,3H),
3.90-4.12(m,1H),4.36(q,J=7.1Hz,2H)．
19F NMR(CDCl3)δ(ppm):-115.45(dd,J=264.1,7.5Hz,1F),
-123.01(dd,J=264.1,15.0Hz,1F).
IR(neat)cm-1:3466,2926,1760,1316,1094.
【００６６】
実施例２ （３−シクロヘキシル−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピオン酸エチルの合成）
２，２−ジフルオロ−３−オキソドデカン酸エチルの代わりに３−シクロヘキシル−２，２−ジフルオロ−３−オキソプロピオン酸エチルを用いたこと、及び反応温度を３０℃から７０℃に変更したことを除いて、前記実施例１と同様にして目的化合物：３−シクロヘキシル−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピオン酸エチルを得た（３８２ｍｇ、収率８１％、光学純度９４％ｅｅ）。
【００６７】
この目的化合物の分析データを下記に示す。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.01-2.08(m,12H),1.37(t,J=7.1Hz,3H),
3.71-3.91(m,1H),4.36(q,J=7.1Hz,2H)．
19F NMR(CDCl3)δ(ppm):-111.98(dd,J=263.0,8.1Hz,1F),
-120.75(dd,J=263.0,17.7Hz,1F).
IR(neat)cm-1:3480,2929,1760,1317,1096.
【００６８】
実施例３（４−ベンジルオキシ−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシブタン酸エチルの合成）
２，２−ジフロオロ−３−オキソドデカン酸エチルの代わりに４−ベンジルオキシ−２，２−ジフルオロ−３−オキソブタン酸エチルを用いたことを除いて、前記実施例１と同様にして目的化合物：４−ベンジルオキシ−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシブタン酸エチルを得た（５２０ｍｇ、収率９５％、光学純度９５％ｅｅ）。
【００６９】
この目的化合物の分析データを下記に示す。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.29(t,J=7.2Hz,3H),2.84(brs,1H),3.73(d,J=5.9Hz,1H),
3.74(d,J=5.5Hz,1H),4.26(q,J=7.2Hz,2H),
4.18-4.37(m,1H),4.56(s,2H),7.29-7.42(m,5H)．
19F NMR(CDCl3)δ(ppm):-112.83(dd,J=262.0,8.6Hz,1F),
-120.60(dd,J=262.0,18.0Hz,1F).
IR(neat)cm-1:3473,2876,1760,1314,1096.
【００７０】
実施例４（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタン酸エチルの合成）
２，２−ジフルオロ−３−オキソドデカン酸エチルの代わりに２，２−ジフルオロ−３−オキソ−５−フェニルペンタン酸エチルを用いたことを除いて、前記実施例１と同様にして目的化合物：２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタン酸エチルを得た（５１５ｍｇ、収率９９．６％、光学純度９６％ｅｅ）。
【００７１】
この目的化合物の分析データを下記に示す。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.34(t,J=7.2Hz,3H),1.72-2.18(m,3H),2.16-3.02(m,2H),
3.90-4.12(m,1H),4.34(q,J=7.2Hz,2H),
7.15-7.37(m,5H)．
19F NMR(CDCl3)δ(ppm):-115.14(dd,J=266.0,7.9Hz,1F),
-122.56(dd,J=266.0,13.0Hz,1F).
IR(neat)cm-1:3466,2940,1759,1317,1094.
【００７２】
実施例５（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸エチルの合成）
２，２−ジフルオロ−３−オキソドデカン酸エチルの代わりに２，２−ジフルオロ−３−オキソ−４−フェニルブタン酸エチルを用いたことを除いて、前記実施例１と同様にして目的化合物：２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸エチルを得た（３０７ｍｇ、収率６３％、光学純度９４％ｅｅ）。
【００７３】
この目的化合物の分析データを下記に示す。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.36(t,J=7.2Hz,3H),2.17(brs,1H),
2.83(dd,J=14.2,10.1Hz,1H),3.08(dd,J=14.2,2.9Hz,1H),
4.18-4.40(m,1H),4.35(q,J=7.2Hz,2H),
7.21-7.40(m,5H)．
19F NMR(CDCl3)δ(ppm):-123.21(dd,J=264.5,15.2Hz,1F),
-114.52(dd,J=264.5,7.0Hz,1F).
IR(neat)cm-1:3497,2986,1759,1323,1085.
【００７４】
実施例６（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸エチルの合成）
２，２−ジフルオロ−３−オキソドデカン酸エチルの代わりに２，２−ジフルオロ−３−オキソ−５−メチルヘキサン酸エチルを用いたこと、及び反応温度を３０℃から７０℃に変更したことを除いて、前記実施例１と同様にして目的化合物：２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸エチルを得た（３９９ｍｇ、収率９５％、光学純度９２％ｅｅ）。
【００７５】
この目的化合物の分析データを下記に示す。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):0.81-0.94(m,3H),1.12-2.04(m,17H),
1.37(t,J=7.1Hz,3H),3.90-4.12(m,1H),
4.36(q,J=7.1Hz,2H)．
19F NMR(CDCl3)δ(ppm):-115.45(dd,J=264.1,7.5Hz,1F),
-123.01(dd,J=264.1,15.0Hz,1F).
IR(neat)cm-1:3466,2926,1760,1316,1094.
【００７６】
実施例７（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸エチルの合成）
２，２−ジフルオロ−３−オキソドデカン酸エチルの代わりに２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸エチルを用いたことを除いて、前記実施例１と同様にして下記構造式（２）の目的化合物：２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸エチルを得た（４４６ｍｇ、収率９７％、光学純度はＲ体８４％ｅｅ）。
【化２９】
【００７７】
この目的化合物の分析データを下記に示す。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.29(t,J=7.0Hz,3H),1.58(brs,1H),
4.31(q,J=7.0Hz,2H),5.10-5.23(m,1H),
7.35-7.50(m,5H)．
19F NMR(CDCl3)δ(ppm):-114.47(dd,J=261.7,7.9Hz,1F),
-120.88(dd,J=261.7,15.6Hz,1F).
IR(neat)cm-1:3494,2987,1759,1320,1097.
【００７８】
実施例８（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシブタン酸エチルの合成）
２，２−ジフルオロ−３−オキソドデカン酸エチルの代わりに２，２−ジフルオロ−３−オキソブタン酸エチルを用いたことを除いて、前記実施例１と同様にして目的化合物：２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシブタン酸エチルを得た（３１２ｍｇ、収率９３％、光学純度９６％ｅｅ）。
【００７９】
この目的化合物の分析データを下記に示す。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.36(t,J=7.1Hz,3H),2.66(brs,1H),4.09-4.35(m,1H),
4.36(q,J=7.1Hz,2H)．
19F NMR(CDCl3)δ(ppm):-124.45(dd,J=264.1,14.9Hz,1F),
-115.88(dd,J=264.1,7.1Hz,1F).
IR(neat)cm-1:3436,2992,1760,1316,1107.
【００８０】
実施例９（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ酪酸エステルの合成）
２，２−ジフルオロ−３−オキソドデカン酸エチルの代わりに４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ酪酸エチルを用いたことを除いて、前記実施例１と同様にして下記構造式（３）の目的化合物：４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ酪酸エチル（３−トリフルオロメチル−３−ヒドロキシプロピオン酸エチル）を得た（３４１ｍｇ、収率９２％）。得られた目的化合物をα−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸エステル（ＭＴＰＡ ｅｓｔｅｒ）に変換し、ガスクロマトグラフィーにより、光学純度を測定したところ、Ｒ体９１％ｅｅであった。
【化３０】
【００８１】
この目的化合物の分析データを下記に示す。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.30(t,J=7.2Hz,3H),2.70(dd,J=16.8,9.0Hz,1H),
2.71(dd,J=13.3,9.0Hz,1H),3.45(d,J=5.4Hz,1H),
4.22(q,J=7.2Hz,2H),4.33-4.55(m,1H)．
19F NMR(CDCl3)δ(ppm):-80.16(d,J=6.7Hz,3F).
IR(neat)cm-1:3468,2990,1726,1278,1171,1131.
【００８２】
実施例１０ （３−シクロヘキシル−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピオン酸エチルの合成）
グローブボックス中、窒素雰囲気下、下記構造式（４）に示す（Ｓ）−ＡＭＰＰ(Ｃｐ)（５．６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）と[Ｒｈ（ＣＯＤ）ＯＣＯＣＦ3]2（３．２ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を精秤し、脱気したトルエン（０．５ｍｌ）を加え室温で１５分攪拌した。
【００８３】
この溶液を、アルゴンもしくは窒素雰囲気下、１００ｍｌ容量のステンレス製オートクレーブに加え、脱気した２，２−ジフルオロ−３−オキソ−３−シクロヘキシルプロピオン酸エチル（４７２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のトルエン（２．５ｍｌ）溶液を加えた（但し、Ｒｈ−ＡＭＰＰ（Ｃｐ）は基質に対し０．５ｍｏｌ％）。次いで、水素圧２０ｋｇｆ／ｃｍ2、反応温度７０℃で２０時間攪拌した。
【００８４】
得られた反応液の溶媒を留去した後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）で精製し、目的化合物：２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−シクロヘキシルプロピオン酸エチル（４５８ｍｇ、収率９７％）を得た。Daicel Chiralcel OD-Hカラムを用いた高速液体クロマトグラフィーにより、光学純度を測定したところ、９４％ｅｅであった。
【化３１】
【００８５】
この目的化合物の分析データを下記に示す。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.01-2.08(m,12H),1.37(t,J=7.1Hz,3H),
3.71-3.91(m,1H),4.36(q,J=7.1Hz,2H)．
19F NMR(CDCl3)δ(ppm):-111.98(dd,J=263.0,8.1Hz,1F),
-120.75(dd,J=263.0,17.7Hz,1F).
IR(neat)cm-1:3480,2929,1760,1317,1096.
【００８６】
比較例１（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシドデカン酸エチルの合成）
２，２−ジフルオロ−３−オキソドデカン酸エチル２７８ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、ＲｕＢｒ2[（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ]１０ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）および脱気エタノール（３ｍｌ）を入れ、水素を導入し（１００ａｔｍ）、１００℃で２４時間攪拌した。反応容器を冷やした後、水素を開放し、反応液を取り出した。
【００８７】
溶媒留去後、シリカゲルクロマトグラフィーで単離精製し（酢酸エチル：ヘキサン＝１：７）、目的化合物：２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシドデカン酸エチルを得た（２８０ｍｇ、収率１００％）。ダイセルＯＤ−Ｈカラムにより、光学純度を測定したところ（エタノール：ヘキサン＝１：１００）、７８％ｅｅであった。
【００８８】
この生成物の分析データを下記に示す。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):0.81-0.94(m,3H),1.12-2.04(m,17H),
1.37(t,J=7.1Hz,3H),3.90-4.12(m,1H),
4.36(q,J=7.1Hz,2H)．
19F NMR(CDCl3)δ(ppm):-115.45(dd,J=264.1,7.5Hz,1F),
-123.01(dd,J=264.1,15.0Hz,1F).
IR(neat)cm-1:3466,2926,1760,1316,1094.
【００８９】
上記実施例１〜１０より得られたデータを反応スキームと共に、下記表１にまとめて示す。
【化３２】
【００９０】
【表１】
【００９１】
上記の結果から明らかなように、本発明に基づく方法により、目的とする光学活性な含フッ素β−ヒドロキシエステルを良好な転化率及び非常に高い光学純度で得ることができる。
【００９２】
実施例１１ （（Ｓ）−Ｎ−フェニル−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミドの合成）
グローブボックス中、窒素雰囲気下、下記構造式（１）に示す（Ｒ）−ＡＭＰＰ（Ｃｙ）（１．６８ｍｇ、０．００３３ｍｍｏｌ）と［Ｒｈ（ＣＯＤ）ＯＣＯＣＦ3］2（０．９８ｍｇ、０．００１５ｍｍｏｌ）を精秤し、脱気したトルエン（０．１５ｍｌ）を加え室温で１５分攪拌した。
【００９３】
この液を、アルゴンもしくは窒素雰囲気下、Ｎ−フェニル−３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジヒドロキシプロパンアミド（７０５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）と脱気したトルエン（３ｍｌ）の入った１００ｍｌ容量のステンレス製オートクレーブに加え、水素圧１０ｋｇｆ／ｃｍ2、反応温度７０℃で２０時間攪拌した。
【００９４】
得られた反応液の溶媒を留去した後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、目的化合物：（Ｓ）−Ｎ−フェニル−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド（５７０ｍｇ、収率８７％）を得た。Daicel Chiralcel ASカラムを用いた高速液体クロマトグラフィーにより、光学純度を測定したところ、７５％ｅｅであった。
【００９５】
【化３３】
【００９６】
この目的化合物の分析データを下記に示す。
白色結晶
1H NMR(THF-d8)δ(ppm):4.52(q,J=7.4Hz,1H),
6.98-7.70(m,5H),9.20-9.45(brs,1H).
19F NMR(THF-d8)δ(ppm):-76.22(d,J=7.4Hz,3F).
【００９７】
また、得られた（Ｓ）−Ｎ−フェニル−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミドはトルエンもしくは酢酸エチル−ヘキサンを用いて再結晶することにより光学純度が９８％ｅｅまで向上した。
【００９８】
実施例１２
（Ｒ）−ＡＭＰＰ（Ｃｙ）の代わりに下記構造式（２）に示す（Ｒ）−ＡＭＰＰ（ｉＰｒ）を用いたことを除いて、前記実施例１１と同様にして反応を行い、目的化合物：（Ｓ）−Ｎ−フェニル−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミドを得た（５７０ｍｇ、収率８７％、光学純度７２％ｅｅ）。
【００９９】
【化３４】
【０１００】
実施例１３
（Ｒ）−ＡＭＰＰ（Ｃｙ）の代わりに下記構造式（３）に示す（Ｒ）−ＡＭＰＰ（Ｃ７）を用いたことを除いて、前記実施例１１と同様にして反応を行い、目的化合物：（Ｓ）−Ｎ−フェニル−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミドを得た（５６５ｍｇ、収率８６％、光学純度６９％ｅｅ）。
【化３５】
【０１０１】
実施例１４ （Ｎ−ベンジル−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミドの合成）
Ｎ−フェニル−３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジヒドロキシプロパンアミドの代わりにＮ−ベンジル−３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジヒドロキシプロパンアミド（２４９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を用い、前記触媒量を０．５ｍｏｌ％、水素圧２０ｋｇｆ／ｃｍ2に変更したこと以外は、前記実施例１１と同様にして目的化合物：Ｎ−ベンジル−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミドを得た（２２７ｍｇ、収率９７％、光学純度６７％ｅｅ）。
【０１０２】
この目的化合物の分析データを下記に示す。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):4.31-4.55(m,4H),6.51-6.83(brs,1H),
7.20-7.42(m,5H).
19F NMR(CDCl3)δ(ppm):-76.60(d,J=7.2Hz,3F).
【０１０３】
実施例１５
Ｎ−ベンジル−３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジヒドロキシプロパンアミドの代わりにＮ−ベンジル−３，３，３−トリフルオロ−２−オキソプロパンアミド（２３１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を用い、反応温度を３０℃に変更した以外は実施例２と同様にして目的化合物：Ｎ−ベンジル−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミドを得た（１６８ｍｇ、収率７２％、光学純度７７％ｅｅ）。
【０１０４】
実施例１６ （（Ｓ）−トリフルオロ乳酸の合成）
実施例１で得られた光学純度７５％ｅｅの（Ｓ）−Ｎ−フェニル−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド（１５０ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）に１２Ｎ塩酸（１．０ｍｌ）を加え８０℃で２０時間攪拌した後、反応液を室温にもどし、エーテルで抽出した。その乾燥溶媒留去後、吸湿性の白色結晶（目的化合物：（Ｓ）−トリフルオロ乳酸）を得た（８３ｍｇ、収率８４％）。この白色結晶の光学純度を測定したところ７５％ｅｅであった。
【０１０５】
この目的化合物の分析データを下記に示す。
1H NMR(CD3OD)δ(ppm):4.65(q,J=7.6Hz,1H).
19F NMR(CD3OD)δ(ppm):-75.83(d,J=7.6Hz,3F).
【０１０６】
実施例１７ （（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−デカノールの合成）
グローブボックス中、窒素雰囲気下、上記構造式（１）に示す（Ｓ）−ＡＭＰＰ（Ｃｙ）（５．６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）と［Ｒｈ（ＣＯＤ）ＯＣＯＣＦ3］2（３．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を精秤し、脱気したトルエン（０．５ｍｌ）を加え室温で１５分攪拌した。
【０１０７】
この液を、アルゴンもしくは窒素雰囲気下、１，１，１−トリフルオロ−２−デカノン（４２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）と脱気したトルエン（３ｍｌ）の入った１００ｍｌ容量のステンレス製オートクレーブに加え、水素圧２０ｋｇｆ／ｃｍ2、反応温度３０℃で２０時間攪拌した。
【０１０８】
得られた反応液の溶媒を留去した後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、目的化合物：（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−デカノール（４２０ｍｇ、収率９９％）を得た。上記得られた化合物を一度アセチル化した後、光学分割ガスクロマトグラフ（WCOT FUSED SILICA 50M X0.25MM COATED WITH CP-CYCLODEX B 236M DF=0.25UM）を用いて光学収率を測定したところ、９７％ｅｅであった。
【０１０９】
この目的化合物の分析データを下記に示す。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):0.88(t,J=6.8,3H),1.12-1.80(m,14H),
2.11(d,J=6.2,1H),3.79-4.01(m,1H).
19F NMR(CDCl3)δ(ppm):-80.58(d,J=6.8,3F).
【０１１０】
実施例１８ （（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−シクロヘキシルエタノールの合成）
１，１，１−トリフルオロ−２−デカノンの代わりにトリフルオロメチルシクロヘキシルケトンを用いたこと以外は前記実施例１７と同様にして目的化合物：（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−シクロヘキシルエタノールを得た（３２７ｍｇ、収率９０％、光学純度９７％ｅｅ）。
【０１１１】
この目的化合物の分析データを下記に示す。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.10-2.20(m,12H),3.62-3.81(m,1H).
19F NMR(CDCl3)δ(ppm):-76.14(d,J=7.8,3F).
【０１１２】
実施例１９ （（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−オクタノールの合成）
１，１，１−トリフルオロー２−デカノンの代わりに１，１，１−トリフルオロ−２−オクタノンを用いたこと以外は前記実施例１７と同様にして目的化合物：（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−オクタノールを得た（３６０ｍｇ、収率９８％、光学純度９７％ｅｅ）。
【０１１３】
この目的化合物の分析データを下記に示す。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):0.90(t,J=7.0,3H),1.20-2.10(m,11H),3.82-4.00(m,1H).
19F NMR(CDCl3)δ(ppm):-80.61(d,J=6.2,3F).
【０１１４】
実施例２０ （１−シクロヘキシル−３，３，３−トリフルオロ−２−プロパノールの合成）
１，１，１−トリフルオロー２−デカノンの代わりに１−シクロヘキシル−３，３，３−トリフルオロ−２−プロパノンを用いたこと以外は前記実施例１７と同様にして目的化合物：１−シクロヘキシル−３，３，３−トリフルオロ−２−プロパノールを得た（３８０ｍｇ、収率９７％、光学純度９８％ｅｅ）。
【０１１５】
この目的化合物の分析データを下記に示す。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):0.75-2.12(m,14H),3.90-4.12(m,1H).
19F NMR(CDCl3)δ(ppm):-80.78(d,J=6.6,3F).
【０１１６】
実施例２１ （３−フェニル−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの合成）
１，１，１−トリフルオロー２−デカノンの代わりに３−フェニル−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノンを用いたこと以外は前記実施例１１と同様にして目的化合物：３−フェニル−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールを得た（３７０ｍｇ、収率９７％、光学純度９７％ｅｅ）。
【０１１７】
この目的化合物の分析データを下記に示す。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.05-2.30(brs,1H),2.85(dd,J=10.1,14.3,1H),
3.07(dd,J=3.1,14.3,1H),4.15(ddq,J=3.1,6.5,10.1,1H),
7.20-7.42(m,5H).
19F NMR(CDCl3)δ(ppm):-80.12(d,J=6.5,3F).
【０１１８】
実施例２２ （１，１，１−トリフルオロ−４−フェニル−２−ブタノールの合成）
１，１，１−トリフルオロ−２−デカノンの代わりに１，１，１−トリフルオロ−４−フェニル−２−ブタノンを用いたこと以外は前記実施例１１と同様にして目的化合物：１，１，１−トリフルオロ−４−フェニル−２−ブタノールを得た（４０２ｍｇ、収率９９％、光学純度９６％ｅｅ）。
【０１１９】
この目的化合物の分析データを下記に示す。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.85-2.15(m,2H),2.12-2.25(brs,1H),
2.68-3.02(m,2H),3.80-4.01(m,1H),7.19-7.39(m,5H).
19F NMR(CDCl3)δ(ppm):-80.44(d,J=6.3,3F).
【０１２０】
実施例２３ （（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエタノールの合成。）
１，１，１−トリフルオロ−２−デカノンの代わりに１，１，１−トリフルオロアセトフェノンを用いたこと以外は前記実施例１７と同様にして目的化合物：（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエタノールを得た（３２５ｍｇ、収率９３％、光学純度７３％ｅｅ）。
【０１２１】
この目的化合物の分析データを下記に示す。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.74(d,J=4.6,1H),5.03(dq,J=4.6,6.6,1H),
7.35-7.52(m,5H).
19F NMR(CDCl3)δ(ppm):-78.83(d,J=6.6,3F).
【０１２２】
実施例２４ （１−（ベンジルオキシ）−３，３，３−トリフルオロ−２−プロパノールの合成。）
１，１，１−トリフルオロ−２−デカノンの代わりに１−（ベンジルオキシ）−３，３，３−トリフルオロ−２−プロパノンを用いたこと以外は前記実施例１７と同様にして目的化合物：１−（ベンジルオキシ）−３，３，３−トリフルオロ−２−プロパノールを得た（４４０ｍｇ、収率１００％、光学純度８６％ｅｅ）。
【０１２３】
この目的化合物の分析データを下記に示す。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.90-3.02(brs,1H),3.62-3.79(m,2H),
4.01-4.27(m,1H),4.61(s,2H),7.29-7.42(m,5H).
19F NMR(CDCl3)δ(ppm):-77.76(d,J=7.0,3F).
【０１２４】
実施例２５ （（Ｒ）−１，１，１，２，２−ペンタフルオロ−３−ドデカノールの合成。）
１，１，１−トリフルオロ−２−デカノンの代わりに１，１，１，２，２−ペンタフルオロ−３−ドデカノンを用いたこと以外は前記実施例１７と同様にして目的化合物：（Ｒ）−１，１，１，２，２−ペンタフルオロ−３−ドデカノールを得た（５５０ｍｇ、収率１００％、光学純度９７％ｅｅ）。
【０１２５】
この目的化合物の分析データを下記に示す。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):0.89(t,J=7.1,3H),1.11-1.98(m,17H),
3.91-4.02(m,1H).
19F NMR(CDCl3)δ(ppm):-82.00(s,3F),-124.57(dd,J=6.6,276.2,1F),
-131.01(dd,J=15.5,276.2,1F).
【技術分野】
【０００１】
本発明は、たとえば医薬や農薬等の生理活性物質として有用な光学活性な２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシエステル又は３−パーフルオロアルキル−３−ヒドロキシプロピオン酸エステルからなる光学活性な含フッ素β−ヒドロキシエステルの製造方法、光学活性な含フッ素アルコール類の製造方法及び光学活性な含フッ素２−ヒドロキシアルカンアミド又は／及び光学活性な含フッ素アルコールの製造方法、並びに光学活性な含フッ素乳酸又はその誘導体の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
一般に、機能性や生理活性を有する既知化合物から、その水素原子をフッ素原子に置き換えることによって得られる化合物は、そのフッ素原子の特異的な電子効果によって、その機能や生理活性が強化されたり、或いは新しい機能や生理活性を発揮することが知られている。
【０００３】
そのため、既知化合物の原料と類似の構造を持つ含フッ素ビルディングブロックが設計されている（「９０年代のフッ素生理活性物質」石川延男監修ＣＭＣ社刊（１９９１））、「フッ素系材料の最新動向」山辺正顕、松尾仁編集ＣＭＣ社刊（１９９４））。
【０００４】
従来、光学活性な２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシエステルの製造方法は、酵母などの微生物を用いた合成法（特開平６−２５３８８９：Tetrahedron(1996) 52，157）、純化学的な不斉合成法（Tetrahedron (1997) 53，10271：Synthesis (1996),1070：Liebigs Ann. (1995) 1447：特願平１１−３３９３３２：日本薬学会第２５回「反応と合成の進歩シンポジウム」講演要旨集，pp．210-212 (1999)）などが知られている。また、３−パーフルオロアルキル−３−ヒドロキシプロピオン酸エステルにおいても酵母などの微生物を用いた合成法（Helv. Chim. Acta (1984),67,1843）が報告されている。
【０００５】
また、従来から光学活性な含フッ素アルコールの合成方法は非常に困難であり、これらを得るためには、ラセミ体を合成した後に光学分割を行う方法（北爪智哉、伊藤恵美造、特開平３−３１２３８号）、酵素を用いて合成した光学活性なトリフルオロプロペンオキサイドから誘導する方法（Tetraheron Lett. (1990) 31,7031）、或いは他の光学活性な化合物から誘導する方法（Chem. Ber. (1994) 127,565）、また量論的エナンチオ選択的な還元反応（J. Org. Chem. (1995) 60,41）を用いなければならなかった。
【０００６】
しかしながら、上記のような合成方法は、ラセミ体を合成した後に光学分割する際に生じる副生成物、不十分な光学純度及び高価な試薬の大量使用などの問題があった。
【０００７】
最近では、触媒的エナンチオ選択的な合成法（Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1996) 35,448；Chem. Lett. (1996) 861；特開平７−２５２１７４号、特開平７−１１８１８８号）が報告されているが、低い触媒活性や不十分な光学純度などの問題が未だ残っている。
【０００８】
また、本出願人は、特願平１１−２８１０４４号においてパーフルオロアルキル置換エノールエステルをルテニウム触媒を用いて不斉水素化し、加水分解することによって９８％ｅｅ以上の光学純度が得られることを提起しているが、この反応は、パーフルオロアルキルケトンを一度パーフルオロアルキル置換エノールエステルに変換する必要があるため、工程数が多くなり、またα位に水素がないケトンはエノールエステルに変換できないため、基質の一般性に欠けるという問題点がある。
【０００９】
一方、従来、光学活性な含フッ素２−ヒドロキシアルカンアミドは光学活性な含フッ素２−ヒドロキシカルボン酸エステルからアミド化反応を行うことにより合成されており（特開平９−５９２２２号）、その光学活性な含フッ素２−ヒドロキシカルボン酸の合成方法は光学活性なトリフルオロプロペンオキサイドを酸化する方法（特開平５−７８２７７号）、分割剤を用いてラセミ体を光学分割する方法（Chem. Ber. (1992),125,2795、日本化学会誌(1989),9,1576）などが報告されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
しかし、上記従来公知の合成方法では、得られる光学活性な生成物の光学純度が低く、また用いる試薬が高価なため、大量合成には必ずしも適していない。
【００１１】
また、上記従来公知の方法は、例えば特開平５−７８２７７号によると、合成過程に微生物を用いるため、一方の異性体しか合成することができず、また酸化反応は、大量生産には不向きである。また光学分割法の場合、反応に用いる分割剤が高価であり、工程が長く更に１当量以上必要とするため経済的に問題がある上、収率は５０％を超えない。
【００１２】
本出願人は、触媒的不斉水素化反応を用いることにより光学活性な含フッ素２−ヒドロキシカルボン酸を合成できることを特願２０００−０３８９２３号において提起している。しかしながら、この方法は工程数が長くなり、コストが高くなるという問題点がある。
【００１３】
本発明は、従来技術が有する上記のような問題点を解決するためになされたものであって、その目的は、医薬や農薬等の生理活性物質及び液晶材料等の中間体として有用な光学活性な２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシエステル及び３−パーフルオロアルキル−３−ヒドロキシプロピオン酸エステルを高純度、高収率で得る方法を提供することにあり、また、光学活性な含フッ素アルコール類の製造方法及び光学活性な含フッ素２−ヒドロキシアルカンアミド又は／及び光学活性な含フッ素アルコールの製造方法、並びに光学活性な含フッ素乳酸又はその誘導体の製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
即ち、本発明は、下記一般式［１］で表される２，２−ジフルオロ−３−ケトエステルを、下記一般式［２］で表される光学活性（キラル）な配位子（ＡＭＰＰ配位子）を有するロジウム錯体等の遷移金属触媒を用いて不斉水素化反応させることにより、下記一般式［３］で表される光学活性な２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシエステルを得ることを特徴とする、２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシエステルの製造方法に係るものである（以下、本発明の第１の発明と称する。）。
【００１５】
【化１】
【化２】
【化３】
（但し、前記一般式［１］、［２］及び［３］において、Ｒ1及びＲ2は互いに同一の若しくは異なる基であって、互いに共同して環状の基を形成してもよい脂肪族又は脂環式炭化水素基、アリール基又はアラルキル基を示し、また、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は互いに同一の若しくは異なる基であって、互いに共同して環状の基を形成してもよい脂肪族炭化水素基、アリール基又はアラルキル基を示す。）
【００１６】
また、本発明は、下記一般式［５］で表される３−パーフルオロアルキル−３−ケトエステルを、下記一般式［２］で表される光学活性な配位子（ＡＭＰＰ配位子）を有するロジウム錯体等の遷移金属触媒を用いて不斉水素化反応させることにより、下記一般式［６］で表される光学活性な３−パーフルオロアルキル−３−ヒドロキシプロピオン酸エステルを得ることを特徴とする、３−パーフルオロアルキル−３−ヒドロキシプロピオン酸エステルの製造方法に係るものである（以下、本発明の第２の発明と称する。）。
【００１７】
【化４】
【化５】
【化６】
（但し、前記一般式［５］、［２］及び［６］において、Ｒｆはパーフルオロアルキル基、Ｒ2は脂肪族炭化水素基、アリール基又はアラルキル基を示し、またＲ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は互いに同一の若しくは異なる基であって、互いに共同して環状の基を形成してもよい脂肪族炭化水素基、アリール基又はアラルキル基を示す。）
【００１８】
本発明によれば、前記一般式［１］で表される２，２−ジフルオロ−３−ケトエステルを、前記一般式［２］で表される光学活性な配位子（ＡＭＰＰ配位子）を有するロジウム錯体等の遷移金属触媒を用いて不斉水素化反応させるので、光学活性に富む前記一般式［３］で表される２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシエステルを、従来技術による場合に比べて、高い光学純度及び収率で製造することができる。
【００１９】
さらに本発明によれば、前記一般式［５］で表される３−パーフルオロアルキル−３−ケトエステルを、上記と同様の前記一般式［２］で表される光学活性な配位子（ＡＭＰＰ配位子）を有するロジウム錯体等の遷移金属触媒を用いて不斉水素化反応させるので、光学活性に富む前記一般式［６］で表される３−パーフルオロアルキル−３−ヒドロキシプロピオン酸エステルを、従来技術による場合に比べて、高い光学純度及び収率で製造することができる。
【００２０】
また、本発明は、下記一般式［７］で表わされるカルボニルのα位に少なくともフッ素原子を２個有する化合物と、下記一般式［８］で表されるカルボニル水和物のα位に少なくともフッ素原子を２個有する化合物とのうちの少なくとも１種を、下記一般式［９］で表される光学活性な配位子（ＡＭＰＰ配位子）を有する遷移金属触媒を用いて不斉水素化反応させることにより、下記一般式［１０］で表わされる光学活性な含フッ素アルコール類を得る、光学活性な含フッ素アルコール類の製造方法の製造方法に係るものである（以下、本発明の第３の発明と称する。）。
【００２１】
【化７】
【化８】
【化９】
【化１０】
（但し、前記一般式［７］、［８］及び［１０］において、Ｒ7がフッ素原子若しくはパーフルオロアルキル基である場合、Ｒ8は置換基を有してもよいアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、アミノカルボニル基、オキシカルボニル基又はカルボキシル基を示す。前記置換基としては、ハロゲン原子、エステル基、カルボキシル基、アミド基、ヒドロキシ基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基、シアノ基又はリン酸エステル基などを示す。また、前記一般式［７］、［８］及び［１０］において、Ｒ7がオキシカルボニル基の場合、Ｒ8は置換基を有してもよいアルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はアラルキル基を示す。また、前記一般式［９］において、Ｒ10及びＲ11は、Ｒ12とＲ13が異なるとき以外は必ず異なっており、水素原子又は置換基を有してもよい炭化水素基から選択され、Ｒ12及びＲ13は水素原子又は置換基を有してもよい炭化水素基から選択される。また、Ｒ9とＲ10又はＲ9とＲ11は互いに共同して環状の基を形成してもよい。また、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16及びＲ17は互いに同一の若しくは異なる基であって、アルキル基、シクロパラフィン基、アリール基又はアラルキル基であり、Ｒ14とＲ15及びＲ16とＲ17は互いに共同して環状の基を形成してもよい。）
【００２２】
また、本発明は、下記一般式［１１］で表される２，２−ジヒドロキシパーフルオロアルカンアミドと、下記一般式［１２］で表わされる２−ケトパーフルオロアルカンアミドと、下記一般式［１３］で表される含フッ素ケトンとのうちの少なくとも一種を、下記一般式［９］で表される光学活性な配位子（ＡＭＰＰ配位子）を有する遷移金属触媒を用いて不斉水素化反応させることにより、下記一般式［１４］で表わされる光学活性な含フッ素２−ヒドロキシアルカンアミドと、下記一般式［１５］で表される光学活性な含フッ素アルコールとの少なくとも一種を得る、光学活性な含フッ素２−ヒドロキシアルカンアミド又は／及び光学活性な含フッ素アルコールの製造方法に係るものである（以下、本発明の第４の発明と称する。）。
【００２３】
【化１１】
【化１２】
【化１３】
【化１４】
【化１５】
【化１６】
（但し、前記一般式［１１］、［１２］及び［１４］において、Ｒ18及びＲ19は互いに同一の若しくは異なる基であって、互いに共同して環状の基を形成してもよく、水素、アルキル基、シクロパラフィン基、アリール基、アラルキル基、ヒドロキシ基又はアルコキシ基を示す。また前記一般式［１３］及び［１５］において、Ｒ20はアルキル基、アリール基又はアラルキル基を示す。また、前記一般式［９］において、Ｒ10及びＲ11は、Ｒ12とＲ13が異なるとき以外は必ず異なっており、水素原子又は置換基を有してもよい炭化水素基から選択され、Ｒ12及びＲ13は水素原子又は置換基を有してもよい炭化水素基から選択される。また、Ｒ9とＲ10又はＲ9とＲ11は互いに共同して環状の基を形成してもよい。また、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17は互いに同一の若しくは異なる基であって、アルキル基、シクロパラフィン基、アリール基又はアラルキル基であり、Ｒ14とＲ15及びＲ16とＲ17は互いに共同して環状の基を形成してもよい。また、Ｒｆはパーフルオロアルキル基を示す。）
【００２４】
また、本発明は、上記製造方法によって得られた下記一般式［１４］で表される光学活性な含フッ素２−ヒドロキシアルカンアミドを加水分解する工程を経て、下記一般式［１６］で表される光学活性な含フッ素乳酸又はその誘導体を得る、光学活性な含フッ素乳酸又はその誘導体の製造方法に係るものである（以下、本発明の第５の発明と称する。）。
【００２５】
【化１７】
【化１８】
（但し、前記一般式［１４］において、Ｒ18及びＲ19は互いに同一の若しくは異なる基であって、互いに共同して環状の基を形成してもよく、水素、アルキル基、シクロパラフィン基、アリール基、アラルキル基、ヒドロキシ基又はアルコキシ基を示す。また、Ｒｆはパーフルオロアルキル基を示す。）
【００２６】
本発明によれば、上記一般式［７］で表わされるカルボニルのα位に少なくともフッ素原子を２個有する化合物又は上記一般式［８］で表されるカルボニル水和物のα位に少なくともフッ素原子を２個有する化合物を上記一般式［９］で表される光学活性な配位子（ＡＭＰＰ配位子）を有する遷移金属触媒を用いて不斉水素化反応させるので、上記一般式［１０］で表わされる光学活性な含フッ素アルコール類を高光学純度、高収率で製造することができる。
【００２７】
また、本発明によれば、上記一般式［１１］で表される２，２−ジヒドロキシパーフルオロアルカンアミドと、上記一般式［１２］で表される２−ケトパーフルオロアルカンアミドと、上記一般式［１３］で表される含フッ素ケトンとの少なくとも一種を、上記一般式［９］で表される光学活性な配位子（ＡＭＰＰ配位子）を有する遷移金属触媒を用いて不斉水素化反応させるので、上記一般式［１４］で表される光学活性な含フッ素２−ヒドロキシアルカンアミド又は／及び上記一般式［１５］で表される光学活性な含フッ素アルコールを、従来技術による場合に比べて、短い工程、高光学純度、高収率及び低コストで大量に製造することができる。
【００２８】
さらに本発明によれば、上記製造方法で得られた上記一般式［１４］で表される光学活性な含フッ素２−ヒドロキシアルカンアミドを加水分解する工程を経て、上記一般式［１６］で表される光学活性な含フッ素乳酸又はその誘導体を、高い光学純度及び収率で製造することができる。
【発明の効果】
【００２９】
以上に明らかなように、本発明によれば、前記一般式[１]で表される２，２−ジフルオロ−３−ケトエステル又は前記一般式[５]で表される３−パーフルオロアルキル−３−ケトエステルを、前記一般式[２]で表される光学活性な配位子（ＡＭＰＰ配位子）を有する遷移金属触媒を用いて不斉水素化反応させるので、例えば医薬や農薬等の生理活性物質として有用な光学活性な含フッ素β−ヒドロキシエステルを、高い光学純度及び収率で製造することができる。
【００３０】
また、本発明によれば、上記一般式［７］で表わされるカルボニルのα位に少なくともフッ素原子を２個有する化合物又は上記一般式［８］で表されるカルボニル水和物のα位に少なくともフッ素原子を２個有する化合物を上記一般式［９］で表される光学活性な配位子（ＡＭＰＰ配位子）を有する遷移金属触媒を用いて不斉水素化反応させるので、上記一般式［１０］で表わされる光学活性な含フッ素アルコール類を高光学純度、高収率で製造することができる。
【００３１】
また、本発明によれば、上記一般式［１１］で表される２，２−ジヒドロキシパーフルオロアルカンアミドと、上記一般式［１２］で表される２−ケトパーフルオロアルカンアミドと、上記一般式［１３］で表される含フッ素ケトンとの少なくとも一種を、上記一般式［９］で表される光学活性な配位子（ＡＭＰＰ配位子）を有する遷移金属触媒を用いて不斉水素化反応させるので、上記一般式［１４］で表される光学活性な含フッ素２−ヒドロキシアルカンアミド又は／及び上記一般式［１５］で表される光学活性な含フッ素アルコールを、短い工程、高光学純度、高収率及び低コストで大量に製造することができる。
【００３２】
さらに本発明によれば、上記製造方法で得られた上記一般式［１４］で表される光学活性な含フッ素２−ヒドロキシアルカンアミドを加水分解する工程を経て、上記一般式［１６］で表される光学活性な含フッ素乳酸又はその誘導体を、高い光学純度及び収率で製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
以下、本発明を実施の形態に基づいて更に具体的に説明する。
【００３４】
本発明において、前記一般式［１］、［２］、［３］、［５］、［６］、［７］、［８］、［９］、［１０］、［１１］、［１２］、［１３］、［１４］及び［１５］で示される脂肪族又は脂環式炭化水素基、或いはアルキル基は、直鎖状、分枝鎖状又は環状構造を持ち、その内部にハロゲン原子又はヘテロ原子などの置換基を有してもよい炭素数１〜３０の、枝分かれがあってもよいメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等のアルキル基、またはこれと同等の炭素数からなっていてよいシクロヘキシル基等のシクロパラフィン基であってよい。
【００３５】
また、前記各一般式中に示されるアリール基は、置換基を有してもよいフェニル基、ナフチル基、アンスリル基や、ヘテロ原子を有する複素環芳香族基等が例示できる。その置換基としては、枝分かれがあってもよい炭素数１〜２０のアルキル基、アルコキシ基、アミノ基等を例示できる。
【００３６】
アラルキル基としては、ベンジル基、ｐ−メチルベンジル基、ナフチルメチル基、フルフリル基、α−フェネチル基等を例示できる。
【００３７】
アルコキシ基としては、直鎖状、分枝鎖状又は環状構造を持つ炭素鎖で、その内部にハロゲン原子又はヘテロ原子などの置換基を有してもよい炭素数１〜３０の、枝分かれがあってもよいメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等のアルコキシ基であってよい。
【００３８】
本発明における、前記一般式［５］、［６］、［７］、［８］、［１０］、［１１］、［１２］、［１３］、［１４］、［１５］及び［１６］中に示されるＲｆ（パーフルオロアルキル基）の炭素数は１〜１０が好ましく、直鎖状又は分枝鎖状等の構造であってよく、例えばＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7などがあるが、特にＣＦ3が好ましい。ここで、本発明の第５の発明において、上記Ｒｆがトリフルオロメチル基の場合、光学活性な３，３，３−トリフルオロ乳酸を得ることができる。
【００３９】
本発明における前記遷移金属触媒は、活性が高く、不斉合成の選択性も高い触媒であって、下記一般式［４］で表される遷移金属錯体を用いることが好ましい。
一般式［４］：
（ＭＬＸ）n
[但し、前記一般式［４］において、Ｍは周期表の第VIII族金属を表わし、Ｌは前記一般式［２］で表わされる光学活性な配位子を表わし、Ｘはハロゲン、ＲｆＣＯ2-（Ｒｆはパーフルオロアルキル基である。）、ＣｌＯ4-、ＢＦ4-、ＢＰｈ4-、ＰＦ6-などの陰イオンを表わし、ｎは１又は２である。]
【００４０】
前記遷移金属触媒として、ロジウム錯体を用いるのがよく、特に、下記一般式［４'］で表されるロジウム錯体を用いるのがよい。
一般式［４'］：
（ＲｈＬＸ）n
（但し、前記一般式［４'］において、Ｒｈはロジウム原子、Ｌは光学活性なＡＭＰＰ配位子を表わし、Ｘ及びｎは前記したものと同じである。）
【００４１】
ここで、前記遷移金属触媒を、本発明の第１の発明の原料である前記２，２−ジフルオロ−３−ケトエステル、本発明の第２の発明の原料である前記３−パーフルオロアルキル−３−ケトエステル、本発明の第３の発明の原料である上記一般式［７］で表わされるカルボニル基のα位に少なくともフッ素原子を２個有する化合物又は上記一般式［８］で表されるカルボニル水和物のα位に少なくともフッ素原子を２個有する化合物、又は本発明の第４の発明の原料である前記２，２−ジヒドロキシパーフルオロアルカンアミド、前記２−ケトパーフルオロアルカンアミド及び／又は前記含フッ素ケトンに対して、０.００００１〜１０モル％使用するのが好ましく、０.０１〜１モル％が更に好ましい。
【００４２】
本発明の第１又は２の製造方法によって、前記一般式［３］の２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシエステル又は前記一般式［６］の３−パーフルオロアルキル−３−ヒドロキシプロピオン酸エステルを少ない触媒使用量でも大量合成が可能となり、光学活性な含フッ素β−ヒドロキシエステルを高選択的に得ることができる。
【００４３】
また、本発明の第３の製造方法によって、前記一般式［１０］で表わされる光学活性な含フッ素アルコール類を、或いは本発明の第４の製造方法によって、前記一般式［１４］又は［１５］で表される前記光学活性な含フッ素２−ヒドロキシアルカンアミド又は前記光学活性な含フッ素アルコールを少ない触媒使用量でも大量合成が可能となり、高い選択性で得ることができる。一般式［１１］〜［１３］の化合物を併用すれば、一般式［１４］と［１５］の化合物を同時に得ることもできる。
【００４４】
本発明の各製造方法において使用する溶媒は特に限定されるべきものではないが、好ましくはトルエン、キシレン、ベンゼンなどの芳香族炭化水素系溶媒である。
【００４５】
反応温度については、反応基質やその他の反応条件によって温度範囲を適宜選択することができるが、好ましくは、−１００℃〜２００℃、更に２０℃〜１００℃の範囲が特に好ましい。
【００４６】
また、本発明の各不斉水素化反応における水素の圧力は、約１〜１５０ｋｇｆ／ｃｍ2であってよいが、約５〜５０ｋｇｆ／ｃｍ2が特に好ましい。
【００４７】
なお、本発明の第１又は２の製造方法によって得られる各前記含フッ素β−ヒドロキシエステルは、医薬、農薬等の合成中間体として有用である。
【００４８】
即ち、例えば一般式［３］で表される次の化合物：
【化１９】
が医薬品の中間体として使用できることは、米国特許第４，８５７，５０７号において次のような類似の化合物がRenin inhibitorとして活性のあるものとして報告されていることから、十分に支持されるものである。
【化２０】
【００４９】
本発明の第１の発明である前記含フッ素β−ヒドロキシエステルの製造方法で用いる原料化合物である２，２−ジフルオロ−３−ケトエステルは、公知の化合物であり、例えば、日本薬学会第２５回「反応と合成の進歩シンポジウム」講演要旨集，ｐｐ．210−212（1999）や、本出願人が既に提出した特願平１１−３３９３３２号又は特願２０００−０６２０４６などに示された方法を用いることにより、容易に合成することができる。例えば、日本薬学会第２５回「反応と合成の進歩シンポジウム」講演要旨集，ｐｐ．210−212（1999）による、２，２−ジフルオロ−３−ケトエステルの合成方法では、以下に記す方法が報告されている。
【００５０】
ジフルオロケテンシリルアセタールと酸ハライドをトリエチルアミンのような塩基存在下反応させることにより、２，２−ジフルオロ−３−ケトエステルを合成する方法。
【化２１】
【００５１】
また、本発明における前記一般式［２］で表わされる光学活性な配位子（ＡＭＰＰ配位子）は、例えば、Organometallics (1996), 15, 2440-2449、Tetrahedron (1997), 8, 1083-1099、特公平７−７８０７０号公報などに記載の方法を用いることにより合成できる。
【００５２】
本発明の第４の発明である上記光学活性な含フッ素２−ヒドロキシアルカンアミドの製造方法で用いる、原料化合物である上記一般式［１１］で表わされる２，２−ジヒドロキシパーフルオロアルカンアミド及び上記一般式［１２］で表わされる２−ケトパーフルオロアルカンアミドは、公知の化合物であり、例えば、下記のようにヘキサフルオロエポキシプロパン（以下、６ＦＯと称する。）を出発原料として容易に合成することが可能である（J.Org.Chem.31,1988,2312）。
【化２２】
【００５３】
上記一般式［１２］で表わされる化合物は少量の水が存在すると、上記一般式［１１］で表わされる化合物になることがあるため、出発原料は取り扱い易さの点からは上記一般式［１１］の化合物がより好ましい。しかしながら、上記一般式［１１］で表わされる化合物のみを用いて不斉水素化反応を行う場合は、より高温で反応を行う必要があるため、得られた化合物の光学純度が若干低下することがある。
【００５４】
また、本発明の第５の発明における上記光学活性な含フッ素２−ヒドロキシアルカンアミドを加水分解する工程を経て、上記一般式［１６］の光学活性な含フッ素乳酸又はその誘導体を得る工程において、上記加水分解反応は、塩酸、硫酸などの酸を用いて行う方法がある。
【００５５】
なお、前記した光学活性な含フッ素乳酸はアルコール類等で更にエステル化して、エステル誘導体に導くことも可能である。
【００５６】
下記に示すように、本発明の第４の発明の上記光学活性な含フッ素２−ヒドロキシアルカンアミドの製造方法で用いる原料化合物である上記一般式［１１］で表わされる２，２−ジヒドロキシパーフルオロアルカンアミド及び上記一般式［１２］で表わされる２−ケトパーフルオロアルカンアミドに代わり、α−ケトエステルを不斉水素化しても、本発明の目的物質としての上記光学活性の含フッ素乳酸を更にエステル化した化合物である上記エステル誘導体を得ることができるが、この場合、本発明と同様の触媒で不斉水素化反応を行っても、反応に用いる基質が異なるので、光学収率は１３％ｅｅと非常に選択性は悪い。
【化２３】
【００５７】
なお、本発明の第４及び５の製造方法によって得られる上記光学活性な含フッ素アルコール及び上記光学活性の含フッ素乳酸は、医薬や農薬等の生理活性物質及び液晶材料の中間体として有用である。
【００５８】
即ち、例えば上記一般式［１６］で表される光学活性な含フッ素乳酸のＲｆ（パーフルオロアルキル基）がトリフルオロメチル基（−ＣＦ3）の場合としての下記一般式［１７］で表される光学活性な３，３，３−トリフルオロ乳酸：
【化２４】
が医薬品の中間体として使用できることは、特開平６−２０６８５７号において次のような化合物がHIVプロテアーゼインヒビターとして活性があるものとして報告されていることから、十分に支持されるものである。
【化２５】
【００５９】
また、液晶材料の中間体として特開平３−１４５４４４及び特開平６−２３９７９７において次のような化合物が有用であることが報告されており、十分に有用性が支持されるものである。
【化２６】
【化２７】
【実施例】
【００６０】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はそれに限定されるものではない。
【００６１】
実施例１ （２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシドデカン酸エチルの合成）
グローブボックス中、窒素雰囲気下、下記構造式（１）に示す（Ｓ）−ＡＭＰＰ(Ｃｙ)（５．６ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）と[Ｒｈ（ＣＯＤ）ＯＣＯＣＦ3]2（３．２ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を精秤し、脱気したトルエン（０．５ｍｌ）を加え室温で１５分攪拌した。
【００６２】
この溶液を、アルゴンもしくは窒素雰囲気下、１００ｍｌ容量のステンレス製オートクレーブに加え、脱気した２，２−ジフルオロ−３−オキソドデカン酸エチル（５５６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のトルエン（２．５ｍｌ）溶液を加えた（但し、Ｒｈ−ＡＭＰＰ（Ｃｙ）は基質に対し０．５ｍｏｌ％）。次いで、水素圧２０ｋｇｆ／ｃｍ2、反応温度３０℃で２０時間攪拌した。
【００６３】
得られた反応液の溶媒を留去した後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）で精製し、目的化合物：２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシドデカン酸エチル（５５６ｍｇ、収率９９．６％）を得た。Daicel Chiralcel OD-Hカラムを用いた高速液体クロマトグラフィーにより、光学純度を測定したところ、９７％ｅｅであった。
【００６４】
【化２８】
【００６５】
この目的化合物の分析データを下記に示す。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):0.81-0.94(m,3H),1.12-2.04(m,17H),1.37(t,J=7.1Hz,3H),
3.90-4.12(m,1H),4.36(q,J=7.1Hz,2H)．
19F NMR(CDCl3)δ(ppm):-115.45(dd,J=264.1,7.5Hz,1F),
-123.01(dd,J=264.1,15.0Hz,1F).
IR(neat)cm-1:3466,2926,1760,1316,1094.
【００６６】
実施例２ （３−シクロヘキシル−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピオン酸エチルの合成）
２，２−ジフルオロ−３−オキソドデカン酸エチルの代わりに３−シクロヘキシル−２，２−ジフルオロ−３−オキソプロピオン酸エチルを用いたこと、及び反応温度を３０℃から７０℃に変更したことを除いて、前記実施例１と同様にして目的化合物：３−シクロヘキシル−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピオン酸エチルを得た（３８２ｍｇ、収率８１％、光学純度９４％ｅｅ）。
【００６７】
この目的化合物の分析データを下記に示す。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.01-2.08(m,12H),1.37(t,J=7.1Hz,3H),
3.71-3.91(m,1H),4.36(q,J=7.1Hz,2H)．
19F NMR(CDCl3)δ(ppm):-111.98(dd,J=263.0,8.1Hz,1F),
-120.75(dd,J=263.0,17.7Hz,1F).
IR(neat)cm-1:3480,2929,1760,1317,1096.
【００６８】
実施例３（４−ベンジルオキシ−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシブタン酸エチルの合成）
２，２−ジフロオロ−３−オキソドデカン酸エチルの代わりに４−ベンジルオキシ−２，２−ジフルオロ−３−オキソブタン酸エチルを用いたことを除いて、前記実施例１と同様にして目的化合物：４−ベンジルオキシ−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシブタン酸エチルを得た（５２０ｍｇ、収率９５％、光学純度９５％ｅｅ）。
【００６９】
この目的化合物の分析データを下記に示す。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.29(t,J=7.2Hz,3H),2.84(brs,1H),3.73(d,J=5.9Hz,1H),
3.74(d,J=5.5Hz,1H),4.26(q,J=7.2Hz,2H),
4.18-4.37(m,1H),4.56(s,2H),7.29-7.42(m,5H)．
19F NMR(CDCl3)δ(ppm):-112.83(dd,J=262.0,8.6Hz,1F),
-120.60(dd,J=262.0,18.0Hz,1F).
IR(neat)cm-1:3473,2876,1760,1314,1096.
【００７０】
実施例４（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタン酸エチルの合成）
２，２−ジフルオロ−３−オキソドデカン酸エチルの代わりに２，２−ジフルオロ−３−オキソ−５−フェニルペンタン酸エチルを用いたことを除いて、前記実施例１と同様にして目的化合物：２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタン酸エチルを得た（５１５ｍｇ、収率９９．６％、光学純度９６％ｅｅ）。
【００７１】
この目的化合物の分析データを下記に示す。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.34(t,J=7.2Hz,3H),1.72-2.18(m,3H),2.16-3.02(m,2H),
3.90-4.12(m,1H),4.34(q,J=7.2Hz,2H),
7.15-7.37(m,5H)．
19F NMR(CDCl3)δ(ppm):-115.14(dd,J=266.0,7.9Hz,1F),
-122.56(dd,J=266.0,13.0Hz,1F).
IR(neat)cm-1:3466,2940,1759,1317,1094.
【００７２】
実施例５（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸エチルの合成）
２，２−ジフルオロ−３−オキソドデカン酸エチルの代わりに２，２−ジフルオロ−３−オキソ−４−フェニルブタン酸エチルを用いたことを除いて、前記実施例１と同様にして目的化合物：２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸エチルを得た（３０７ｍｇ、収率６３％、光学純度９４％ｅｅ）。
【００７３】
この目的化合物の分析データを下記に示す。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.36(t,J=7.2Hz,3H),2.17(brs,1H),
2.83(dd,J=14.2,10.1Hz,1H),3.08(dd,J=14.2,2.9Hz,1H),
4.18-4.40(m,1H),4.35(q,J=7.2Hz,2H),
7.21-7.40(m,5H)．
19F NMR(CDCl3)δ(ppm):-123.21(dd,J=264.5,15.2Hz,1F),
-114.52(dd,J=264.5,7.0Hz,1F).
IR(neat)cm-1:3497,2986,1759,1323,1085.
【００７４】
実施例６（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸エチルの合成）
２，２−ジフルオロ−３−オキソドデカン酸エチルの代わりに２，２−ジフルオロ−３−オキソ−５−メチルヘキサン酸エチルを用いたこと、及び反応温度を３０℃から７０℃に変更したことを除いて、前記実施例１と同様にして目的化合物：２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸エチルを得た（３９９ｍｇ、収率９５％、光学純度９２％ｅｅ）。
【００７５】
この目的化合物の分析データを下記に示す。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):0.81-0.94(m,3H),1.12-2.04(m,17H),
1.37(t,J=7.1Hz,3H),3.90-4.12(m,1H),
4.36(q,J=7.1Hz,2H)．
19F NMR(CDCl3)δ(ppm):-115.45(dd,J=264.1,7.5Hz,1F),
-123.01(dd,J=264.1,15.0Hz,1F).
IR(neat)cm-1:3466,2926,1760,1316,1094.
【００７６】
実施例７（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸エチルの合成）
２，２−ジフルオロ−３−オキソドデカン酸エチルの代わりに２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸エチルを用いたことを除いて、前記実施例１と同様にして下記構造式（２）の目的化合物：２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸エチルを得た（４４６ｍｇ、収率９７％、光学純度はＲ体８４％ｅｅ）。
【化２９】
【００７７】
この目的化合物の分析データを下記に示す。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.29(t,J=7.0Hz,3H),1.58(brs,1H),
4.31(q,J=7.0Hz,2H),5.10-5.23(m,1H),
7.35-7.50(m,5H)．
19F NMR(CDCl3)δ(ppm):-114.47(dd,J=261.7,7.9Hz,1F),
-120.88(dd,J=261.7,15.6Hz,1F).
IR(neat)cm-1:3494,2987,1759,1320,1097.
【００７８】
実施例８（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシブタン酸エチルの合成）
２，２−ジフルオロ−３−オキソドデカン酸エチルの代わりに２，２−ジフルオロ−３−オキソブタン酸エチルを用いたことを除いて、前記実施例１と同様にして目的化合物：２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシブタン酸エチルを得た（３１２ｍｇ、収率９３％、光学純度９６％ｅｅ）。
【００７９】
この目的化合物の分析データを下記に示す。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.36(t,J=7.1Hz,3H),2.66(brs,1H),4.09-4.35(m,1H),
4.36(q,J=7.1Hz,2H)．
19F NMR(CDCl3)δ(ppm):-124.45(dd,J=264.1,14.9Hz,1F),
-115.88(dd,J=264.1,7.1Hz,1F).
IR(neat)cm-1:3436,2992,1760,1316,1107.
【００８０】
実施例９（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ酪酸エステルの合成）
２，２−ジフルオロ−３−オキソドデカン酸エチルの代わりに４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ酪酸エチルを用いたことを除いて、前記実施例１と同様にして下記構造式（３）の目的化合物：４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ酪酸エチル（３−トリフルオロメチル−３−ヒドロキシプロピオン酸エチル）を得た（３４１ｍｇ、収率９２％）。得られた目的化合物をα−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸エステル（ＭＴＰＡ ｅｓｔｅｒ）に変換し、ガスクロマトグラフィーにより、光学純度を測定したところ、Ｒ体９１％ｅｅであった。
【化３０】
【００８１】
この目的化合物の分析データを下記に示す。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.30(t,J=7.2Hz,3H),2.70(dd,J=16.8,9.0Hz,1H),
2.71(dd,J=13.3,9.0Hz,1H),3.45(d,J=5.4Hz,1H),
4.22(q,J=7.2Hz,2H),4.33-4.55(m,1H)．
19F NMR(CDCl3)δ(ppm):-80.16(d,J=6.7Hz,3F).
IR(neat)cm-1:3468,2990,1726,1278,1171,1131.
【００８２】
実施例１０ （３−シクロヘキシル−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピオン酸エチルの合成）
グローブボックス中、窒素雰囲気下、下記構造式（４）に示す（Ｓ）−ＡＭＰＰ(Ｃｐ)（５．６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）と[Ｒｈ（ＣＯＤ）ＯＣＯＣＦ3]2（３．２ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を精秤し、脱気したトルエン（０．５ｍｌ）を加え室温で１５分攪拌した。
【００８３】
この溶液を、アルゴンもしくは窒素雰囲気下、１００ｍｌ容量のステンレス製オートクレーブに加え、脱気した２，２−ジフルオロ−３−オキソ−３−シクロヘキシルプロピオン酸エチル（４７２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のトルエン（２．５ｍｌ）溶液を加えた（但し、Ｒｈ−ＡＭＰＰ（Ｃｐ）は基質に対し０．５ｍｏｌ％）。次いで、水素圧２０ｋｇｆ／ｃｍ2、反応温度７０℃で２０時間攪拌した。
【００８４】
得られた反応液の溶媒を留去した後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）で精製し、目的化合物：２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−シクロヘキシルプロピオン酸エチル（４５８ｍｇ、収率９７％）を得た。Daicel Chiralcel OD-Hカラムを用いた高速液体クロマトグラフィーにより、光学純度を測定したところ、９４％ｅｅであった。
【化３１】
【００８５】
この目的化合物の分析データを下記に示す。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.01-2.08(m,12H),1.37(t,J=7.1Hz,3H),
3.71-3.91(m,1H),4.36(q,J=7.1Hz,2H)．
19F NMR(CDCl3)δ(ppm):-111.98(dd,J=263.0,8.1Hz,1F),
-120.75(dd,J=263.0,17.7Hz,1F).
IR(neat)cm-1:3480,2929,1760,1317,1096.
【００８６】
比較例１（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシドデカン酸エチルの合成）
２，２−ジフルオロ−３−オキソドデカン酸エチル２７８ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、ＲｕＢｒ2[（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ]１０ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）および脱気エタノール（３ｍｌ）を入れ、水素を導入し（１００ａｔｍ）、１００℃で２４時間攪拌した。反応容器を冷やした後、水素を開放し、反応液を取り出した。
【００８７】
溶媒留去後、シリカゲルクロマトグラフィーで単離精製し（酢酸エチル：ヘキサン＝１：７）、目的化合物：２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシドデカン酸エチルを得た（２８０ｍｇ、収率１００％）。ダイセルＯＤ−Ｈカラムにより、光学純度を測定したところ（エタノール：ヘキサン＝１：１００）、７８％ｅｅであった。
【００８８】
この生成物の分析データを下記に示す。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):0.81-0.94(m,3H),1.12-2.04(m,17H),
1.37(t,J=7.1Hz,3H),3.90-4.12(m,1H),
4.36(q,J=7.1Hz,2H)．
19F NMR(CDCl3)δ(ppm):-115.45(dd,J=264.1,7.5Hz,1F),
-123.01(dd,J=264.1,15.0Hz,1F).
IR(neat)cm-1:3466,2926,1760,1316,1094.
【００８９】
上記実施例１〜１０より得られたデータを反応スキームと共に、下記表１にまとめて示す。
【化３２】
【００９０】
【表１】
【００９１】
上記の結果から明らかなように、本発明に基づく方法により、目的とする光学活性な含フッ素β−ヒドロキシエステルを良好な転化率及び非常に高い光学純度で得ることができる。
【００９２】
実施例１１ （（Ｓ）−Ｎ−フェニル−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミドの合成）
グローブボックス中、窒素雰囲気下、下記構造式（１）に示す（Ｒ）−ＡＭＰＰ（Ｃｙ）（１．６８ｍｇ、０．００３３ｍｍｏｌ）と［Ｒｈ（ＣＯＤ）ＯＣＯＣＦ3］2（０．９８ｍｇ、０．００１５ｍｍｏｌ）を精秤し、脱気したトルエン（０．１５ｍｌ）を加え室温で１５分攪拌した。
【００９３】
この液を、アルゴンもしくは窒素雰囲気下、Ｎ−フェニル−３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジヒドロキシプロパンアミド（７０５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）と脱気したトルエン（３ｍｌ）の入った１００ｍｌ容量のステンレス製オートクレーブに加え、水素圧１０ｋｇｆ／ｃｍ2、反応温度７０℃で２０時間攪拌した。
【００９４】
得られた反応液の溶媒を留去した後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、目的化合物：（Ｓ）−Ｎ−フェニル−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド（５７０ｍｇ、収率８７％）を得た。Daicel Chiralcel ASカラムを用いた高速液体クロマトグラフィーにより、光学純度を測定したところ、７５％ｅｅであった。
【００９５】
【化３３】
【００９６】
この目的化合物の分析データを下記に示す。
白色結晶
1H NMR(THF-d8)δ(ppm):4.52(q,J=7.4Hz,1H),
6.98-7.70(m,5H),9.20-9.45(brs,1H).
19F NMR(THF-d8)δ(ppm):-76.22(d,J=7.4Hz,3F).
【００９７】
また、得られた（Ｓ）−Ｎ−フェニル−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミドはトルエンもしくは酢酸エチル−ヘキサンを用いて再結晶することにより光学純度が９８％ｅｅまで向上した。
【００９８】
実施例１２
（Ｒ）−ＡＭＰＰ（Ｃｙ）の代わりに下記構造式（２）に示す（Ｒ）−ＡＭＰＰ（ｉＰｒ）を用いたことを除いて、前記実施例１１と同様にして反応を行い、目的化合物：（Ｓ）−Ｎ−フェニル−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミドを得た（５７０ｍｇ、収率８７％、光学純度７２％ｅｅ）。
【００９９】
【化３４】
【０１００】
実施例１３
（Ｒ）−ＡＭＰＰ（Ｃｙ）の代わりに下記構造式（３）に示す（Ｒ）−ＡＭＰＰ（Ｃ７）を用いたことを除いて、前記実施例１１と同様にして反応を行い、目的化合物：（Ｓ）−Ｎ−フェニル−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミドを得た（５６５ｍｇ、収率８６％、光学純度６９％ｅｅ）。
【化３５】
【０１０１】
実施例１４ （Ｎ−ベンジル−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミドの合成）
Ｎ−フェニル−３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジヒドロキシプロパンアミドの代わりにＮ−ベンジル−３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジヒドロキシプロパンアミド（２４９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を用い、前記触媒量を０．５ｍｏｌ％、水素圧２０ｋｇｆ／ｃｍ2に変更したこと以外は、前記実施例１１と同様にして目的化合物：Ｎ−ベンジル−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミドを得た（２２７ｍｇ、収率９７％、光学純度６７％ｅｅ）。
【０１０２】
この目的化合物の分析データを下記に示す。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):4.31-4.55(m,4H),6.51-6.83(brs,1H),
7.20-7.42(m,5H).
19F NMR(CDCl3)δ(ppm):-76.60(d,J=7.2Hz,3F).
【０１０３】
実施例１５
Ｎ−ベンジル−３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジヒドロキシプロパンアミドの代わりにＮ−ベンジル−３，３，３−トリフルオロ−２−オキソプロパンアミド（２３１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を用い、反応温度を３０℃に変更した以外は実施例２と同様にして目的化合物：Ｎ−ベンジル−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミドを得た（１６８ｍｇ、収率７２％、光学純度７７％ｅｅ）。
【０１０４】
実施例１６ （（Ｓ）−トリフルオロ乳酸の合成）
実施例１で得られた光学純度７５％ｅｅの（Ｓ）−Ｎ−フェニル−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド（１５０ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）に１２Ｎ塩酸（１．０ｍｌ）を加え８０℃で２０時間攪拌した後、反応液を室温にもどし、エーテルで抽出した。その乾燥溶媒留去後、吸湿性の白色結晶（目的化合物：（Ｓ）−トリフルオロ乳酸）を得た（８３ｍｇ、収率８４％）。この白色結晶の光学純度を測定したところ７５％ｅｅであった。
【０１０５】
この目的化合物の分析データを下記に示す。
1H NMR(CD3OD)δ(ppm):4.65(q,J=7.6Hz,1H).
19F NMR(CD3OD)δ(ppm):-75.83(d,J=7.6Hz,3F).
【０１０６】
実施例１７ （（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−デカノールの合成）
グローブボックス中、窒素雰囲気下、上記構造式（１）に示す（Ｓ）−ＡＭＰＰ（Ｃｙ）（５．６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）と［Ｒｈ（ＣＯＤ）ＯＣＯＣＦ3］2（３．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を精秤し、脱気したトルエン（０．５ｍｌ）を加え室温で１５分攪拌した。
【０１０７】
この液を、アルゴンもしくは窒素雰囲気下、１，１，１−トリフルオロ−２−デカノン（４２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）と脱気したトルエン（３ｍｌ）の入った１００ｍｌ容量のステンレス製オートクレーブに加え、水素圧２０ｋｇｆ／ｃｍ2、反応温度３０℃で２０時間攪拌した。
【０１０８】
得られた反応液の溶媒を留去した後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、目的化合物：（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−デカノール（４２０ｍｇ、収率９９％）を得た。上記得られた化合物を一度アセチル化した後、光学分割ガスクロマトグラフ（WCOT FUSED SILICA 50M X0.25MM COATED WITH CP-CYCLODEX B 236M DF=0.25UM）を用いて光学収率を測定したところ、９７％ｅｅであった。
【０１０９】
この目的化合物の分析データを下記に示す。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):0.88(t,J=6.8,3H),1.12-1.80(m,14H),
2.11(d,J=6.2,1H),3.79-4.01(m,1H).
19F NMR(CDCl3)δ(ppm):-80.58(d,J=6.8,3F).
【０１１０】
実施例１８ （（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−シクロヘキシルエタノールの合成）
１，１，１−トリフルオロ−２−デカノンの代わりにトリフルオロメチルシクロヘキシルケトンを用いたこと以外は前記実施例１７と同様にして目的化合物：（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−シクロヘキシルエタノールを得た（３２７ｍｇ、収率９０％、光学純度９７％ｅｅ）。
【０１１１】
この目的化合物の分析データを下記に示す。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.10-2.20(m,12H),3.62-3.81(m,1H).
19F NMR(CDCl3)δ(ppm):-76.14(d,J=7.8,3F).
【０１１２】
実施例１９ （（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−オクタノールの合成）
１，１，１−トリフルオロー２−デカノンの代わりに１，１，１−トリフルオロ−２−オクタノンを用いたこと以外は前記実施例１７と同様にして目的化合物：（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−オクタノールを得た（３６０ｍｇ、収率９８％、光学純度９７％ｅｅ）。
【０１１３】
この目的化合物の分析データを下記に示す。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):0.90(t,J=7.0,3H),1.20-2.10(m,11H),3.82-4.00(m,1H).
19F NMR(CDCl3)δ(ppm):-80.61(d,J=6.2,3F).
【０１１４】
実施例２０ （１−シクロヘキシル−３，３，３−トリフルオロ−２−プロパノールの合成）
１，１，１−トリフルオロー２−デカノンの代わりに１−シクロヘキシル−３，３，３−トリフルオロ−２−プロパノンを用いたこと以外は前記実施例１７と同様にして目的化合物：１−シクロヘキシル−３，３，３−トリフルオロ−２−プロパノールを得た（３８０ｍｇ、収率９７％、光学純度９８％ｅｅ）。
【０１１５】
この目的化合物の分析データを下記に示す。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):0.75-2.12(m,14H),3.90-4.12(m,1H).
19F NMR(CDCl3)δ(ppm):-80.78(d,J=6.6,3F).
【０１１６】
実施例２１ （３−フェニル−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの合成）
１，１，１−トリフルオロー２−デカノンの代わりに３−フェニル−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノンを用いたこと以外は前記実施例１１と同様にして目的化合物：３−フェニル−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールを得た（３７０ｍｇ、収率９７％、光学純度９７％ｅｅ）。
【０１１７】
この目的化合物の分析データを下記に示す。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.05-2.30(brs,1H),2.85(dd,J=10.1,14.3,1H),
3.07(dd,J=3.1,14.3,1H),4.15(ddq,J=3.1,6.5,10.1,1H),
7.20-7.42(m,5H).
19F NMR(CDCl3)δ(ppm):-80.12(d,J=6.5,3F).
【０１１８】
実施例２２ （１，１，１−トリフルオロ−４−フェニル−２−ブタノールの合成）
１，１，１−トリフルオロ−２−デカノンの代わりに１，１，１−トリフルオロ−４−フェニル−２−ブタノンを用いたこと以外は前記実施例１１と同様にして目的化合物：１，１，１−トリフルオロ−４−フェニル−２−ブタノールを得た（４０２ｍｇ、収率９９％、光学純度９６％ｅｅ）。
【０１１９】
この目的化合物の分析データを下記に示す。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.85-2.15(m,2H),2.12-2.25(brs,1H),
2.68-3.02(m,2H),3.80-4.01(m,1H),7.19-7.39(m,5H).
19F NMR(CDCl3)δ(ppm):-80.44(d,J=6.3,3F).
【０１２０】
実施例２３ （（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエタノールの合成。）
１，１，１−トリフルオロ−２−デカノンの代わりに１，１，１−トリフルオロアセトフェノンを用いたこと以外は前記実施例１７と同様にして目的化合物：（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエタノールを得た（３２５ｍｇ、収率９３％、光学純度７３％ｅｅ）。
【０１２１】
この目的化合物の分析データを下記に示す。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.74(d,J=4.6,1H),5.03(dq,J=4.6,6.6,1H),
7.35-7.52(m,5H).
19F NMR(CDCl3)δ(ppm):-78.83(d,J=6.6,3F).
【０１２２】
実施例２４ （１−（ベンジルオキシ）−３，３，３−トリフルオロ−２−プロパノールの合成。）
１，１，１−トリフルオロ−２−デカノンの代わりに１−（ベンジルオキシ）−３，３，３−トリフルオロ−２−プロパノンを用いたこと以外は前記実施例１７と同様にして目的化合物：１−（ベンジルオキシ）−３，３，３−トリフルオロ−２−プロパノールを得た（４４０ｍｇ、収率１００％、光学純度８６％ｅｅ）。
【０１２３】
この目的化合物の分析データを下記に示す。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.90-3.02(brs,1H),3.62-3.79(m,2H),
4.01-4.27(m,1H),4.61(s,2H),7.29-7.42(m,5H).
19F NMR(CDCl3)δ(ppm):-77.76(d,J=7.0,3F).
【０１２４】
実施例２５ （（Ｒ）−１，１，１，２，２−ペンタフルオロ−３−ドデカノールの合成。）
１，１，１−トリフルオロ−２−デカノンの代わりに１，１，１，２，２−ペンタフルオロ−３−ドデカノンを用いたこと以外は前記実施例１７と同様にして目的化合物：（Ｒ）−１，１，１，２，２−ペンタフルオロ−３−ドデカノールを得た（５５０ｍｇ、収率１００％、光学純度９７％ｅｅ）。
【０１２５】
この目的化合物の分析データを下記に示す。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):0.89(t,J=7.1,3H),1.11-1.98(m,17H),
3.91-4.02(m,1H).
19F NMR(CDCl3)δ(ppm):-82.00(s,3F),-124.57(dd,J=6.6,276.2,1F),
-131.01(dd,J=15.5,276.2,1F).
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式［７］で表わされるカルボニルのα位に少なくともフッ素原子を２個有する化合物と、下記一般式［８］で表されるカルボニル水和物のα位に少なくともフッ素原子を２個有する化合物とのうちの少なくとも１種を、下記一般式［９］で表される光学活性な配位子（ＡＭＰＰ配位子）を有するロジウム錯体からなる遷移金属触媒を用いて不斉水素化反応させることにより、下記一般式［１０］で表わされる光学活性な含フッ素アルコール類を得る、光学活性な含フッ素アルコール類の製造方法。
【化１】
【化２】
【化３】
【化４】
（但し、前記一般式［７］、［８］及び［１０］において、Ｒ7がフッ素原子若しくはパーフルオロアルキル基である場合、Ｒ8は置換基を有してもよいアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、アミノカルボニル基、オキシカルボニル基又はカルボキシル基を示す。前記置換基としては、ハロゲン原子、エステル基、カルボキシル基、アミド基、ヒドロキシ基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基、シアノ基又はリン酸エステル基などを示す。また、前記一般式［７］、［８］及び［１０］において、Ｒ7がオキシカルボニル基の場合、Ｒ8は置換基を有してもよいアルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はアラルキル基を示す。また、前記一般式［９］において、Ｒ10及びＲ11は、Ｒ12とＲ13が異なるとき以外は必ず異なっており、水素原子又は置換基を有してもよい炭化水素基から選択され、Ｒ12及びＲ13は水素原子又は置換基を有してもよい炭化水素基から選択される。また、Ｒ9とＲ10又はＲ9とＲ11は互いに共同して環状の基を形成してもよい。また、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16及びＲ17は互いに同一の若しくは異なる基であって、アルキル基、シクロパラフィン基、アリール基又はアラルキル基であり、Ｒ14とＲ15及びＲ16とＲ17は互いに共同して環状の基を形成してもよい。）
【請求項２】
前記ロジウム錯体として下記一般式［４'］で表されるロジウム錯体を用いる、請求項１に記載した光学活性な含フッ素アルコール類の製造方法。
一般式［４'］：
（ＲｈＬＸ）n
［但し、前記一般式［４'］において、Ｒｈはロジウム原子、Ｌは光学活性なＡＭＰＰ配位子を表し、Ｘはハロゲン原子、ＲｆＣＯ2-（Ｒｆはパーフルオロアルキル基である。）、ＣｌＯ4-、ＢＦ4-、ＢＰｈ4-、ＰＦ6-などの陰イオンを表し、ｎは１又は２である。］
【請求項３】
前記遷移金属触媒を前記一般式［７］で表わされるカルボニル基のα位に少なくともフッ素原子を２個有する化合物又は前記一般式［８］で表されるカルボニル水和物のα位に少なくともフッ素原子を２個有する化合物に対して、０.００００１〜１０モル％使用する、請求項１に記載した光学活性な含フッ素アルコール類の製造方法。
【請求項４】
下記一般式［１１］で表される２，２−ジヒドロキシパーフルオロアルカンアミドと、下記一般式［１２］で表わされる２−ケトパーフルオロアルカンアミドと、下記一般式［１３］で表される含フッ素ケトンとのうちの少なくとも一種を、下記一般式［９］で表される光学活性な配位子（ＡＭＰＰ配位子）を有するロジウム錯体からなる遷移金属触媒を用いて不斉水素化反応させることにより、下記一般式［１４］で表わされる光学活性な含フッ素２−ヒドロキシアルカンアミドと、下記一般式［１５］で表される光学活性な含フッ素アルコールとの少なくとも一種を得る、光学活性な含フッ素２−ヒドロキシアルカンアミド又は／及び光学活性な含フッ素アルコールの製造方法。
【化５】
【化６】
【化７】
【化８】
【化９】
【化１０】
（但し、前記一般式［１１］、［１２］及び［１４］において、Ｒ18及びＲ19は互いに同一の若しくは異なる基であって、互いに共同して環状の基を形成してもよく、水素、アルキル基、シクロパラフィン基、アリール基、アラルキル基、ヒドロキシ基又はアルコキシ基を示す。また前記一般式［１３］及び［１５］において、Ｒ20はアルキル基、アリール基又はアラルキル基を示す。また、前記一般式［９］において、Ｒ10及びＲ11は、Ｒ12とＲ13が異なるとき以外は必ず異なっており、水素原子又は置換基を有してもよい炭化水素基から選択され、Ｒ12及びＲ13は水素原子又は置換基を有してもよい炭化水素基から選択される。また、Ｒ9とＲ10又はＲ9とＲ11は互いに共同して環状の基を形成してもよい。また、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17は互いに同一の若しくは異なる基であって、アルキル基、シクロパラフィン基、アリール基又はアラルキル基であり、Ｒ14とＲ15及びＲ16とＲ17は互いに共同して環状の基を形成してもよい。また、Ｒｆはパーフルオロアルキル基を示す。）
【請求項５】
前記ロジウム錯体として下記一般式［４'］で表されるロジウム錯体を用いる、請求項４に記載した光学活性な含フッ素２−ヒドロキシアルカンアミド又は／及び光学活性な含フッ素アルコールの製造方法。
一般式［４'］：
（ＲｈＬＸ）n
［但し、前記一般式［４'］において、Ｒｈはロジウム原子、Ｌは光学活性なＡＭＰＰ配位子を表し、Ｘはハロゲン原子、ＲｆＣＯ2-（Ｒｆはパーフルオロアルキル基である。）、ＣｌＯ4-、ＢＦ4-、ＢＰｈ4-、ＰＦ6-などの陰イオンを表し、ｎは１又は２である。］
【請求項６】
前記遷移金属触媒を前記２，２−ジヒドロキシパーフルオロアルカンアミド、２−ケトパーフルオロアルカンアミド及び／又は含フッ素ケトンに対して、０.００００１〜１０モル％使用する、請求項４に記載した光学活性な含フッ素２−ヒドロキシアルカンアミド又は／及び光学活性な含フッ素アルコールの製造方法。
【請求項７】
請求項４〜６のいずれか１項に記載した製造方法によって得られた下記一般式［１４］で表される光学活性な含フッ素２−ヒドロキシアルカンアミドを加水分解する工程を経て、下記一般式［１６］で表される光学活性な含フッ素乳酸又はその誘導体を得る、光学活性な含フッ素乳酸又はその誘導体の製造方法。
【化１１】
【化１２】
（但し、前記一般式［１４］及び［１６］において、Ｒ18、Ｒ19及びＲｆは請求項４に記載したものと同じである。）
【請求項８】
前記Ｒｆをトリフルオロメチル基として、光学活性な３，３，３−トリフルオロ乳酸を得る、請求項７に記載した光学活性な含フッ素乳酸又はその誘導体の製造方法。
【請求項９】
前記光学活性な含フッ素乳酸を更にエステル化する、請求項７に記載した光学活性な含フッ素乳酸又はその誘導体の製造方法。
【請求項１】
下記一般式［７］で表わされるカルボニルのα位に少なくともフッ素原子を２個有する化合物と、下記一般式［８］で表されるカルボニル水和物のα位に少なくともフッ素原子を２個有する化合物とのうちの少なくとも１種を、下記一般式［９］で表される光学活性な配位子（ＡＭＰＰ配位子）を有するロジウム錯体からなる遷移金属触媒を用いて不斉水素化反応させることにより、下記一般式［１０］で表わされる光学活性な含フッ素アルコール類を得る、光学活性な含フッ素アルコール類の製造方法。
【化１】
【化２】
【化３】
【化４】
（但し、前記一般式［７］、［８］及び［１０］において、Ｒ7がフッ素原子若しくはパーフルオロアルキル基である場合、Ｒ8は置換基を有してもよいアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、アミノカルボニル基、オキシカルボニル基又はカルボキシル基を示す。前記置換基としては、ハロゲン原子、エステル基、カルボキシル基、アミド基、ヒドロキシ基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基、シアノ基又はリン酸エステル基などを示す。また、前記一般式［７］、［８］及び［１０］において、Ｒ7がオキシカルボニル基の場合、Ｒ8は置換基を有してもよいアルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はアラルキル基を示す。また、前記一般式［９］において、Ｒ10及びＲ11は、Ｒ12とＲ13が異なるとき以外は必ず異なっており、水素原子又は置換基を有してもよい炭化水素基から選択され、Ｒ12及びＲ13は水素原子又は置換基を有してもよい炭化水素基から選択される。また、Ｒ9とＲ10又はＲ9とＲ11は互いに共同して環状の基を形成してもよい。また、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16及びＲ17は互いに同一の若しくは異なる基であって、アルキル基、シクロパラフィン基、アリール基又はアラルキル基であり、Ｒ14とＲ15及びＲ16とＲ17は互いに共同して環状の基を形成してもよい。）
【請求項２】
前記ロジウム錯体として下記一般式［４'］で表されるロジウム錯体を用いる、請求項１に記載した光学活性な含フッ素アルコール類の製造方法。
一般式［４'］：
（ＲｈＬＸ）n
［但し、前記一般式［４'］において、Ｒｈはロジウム原子、Ｌは光学活性なＡＭＰＰ配位子を表し、Ｘはハロゲン原子、ＲｆＣＯ2-（Ｒｆはパーフルオロアルキル基である。）、ＣｌＯ4-、ＢＦ4-、ＢＰｈ4-、ＰＦ6-などの陰イオンを表し、ｎは１又は２である。］
【請求項３】
前記遷移金属触媒を前記一般式［７］で表わされるカルボニル基のα位に少なくともフッ素原子を２個有する化合物又は前記一般式［８］で表されるカルボニル水和物のα位に少なくともフッ素原子を２個有する化合物に対して、０.００００１〜１０モル％使用する、請求項１に記載した光学活性な含フッ素アルコール類の製造方法。
【請求項４】
下記一般式［１１］で表される２，２−ジヒドロキシパーフルオロアルカンアミドと、下記一般式［１２］で表わされる２−ケトパーフルオロアルカンアミドと、下記一般式［１３］で表される含フッ素ケトンとのうちの少なくとも一種を、下記一般式［９］で表される光学活性な配位子（ＡＭＰＰ配位子）を有するロジウム錯体からなる遷移金属触媒を用いて不斉水素化反応させることにより、下記一般式［１４］で表わされる光学活性な含フッ素２−ヒドロキシアルカンアミドと、下記一般式［１５］で表される光学活性な含フッ素アルコールとの少なくとも一種を得る、光学活性な含フッ素２−ヒドロキシアルカンアミド又は／及び光学活性な含フッ素アルコールの製造方法。
【化５】
【化６】
【化７】
【化８】
【化９】
【化１０】
（但し、前記一般式［１１］、［１２］及び［１４］において、Ｒ18及びＲ19は互いに同一の若しくは異なる基であって、互いに共同して環状の基を形成してもよく、水素、アルキル基、シクロパラフィン基、アリール基、アラルキル基、ヒドロキシ基又はアルコキシ基を示す。また前記一般式［１３］及び［１５］において、Ｒ20はアルキル基、アリール基又はアラルキル基を示す。また、前記一般式［９］において、Ｒ10及びＲ11は、Ｒ12とＲ13が異なるとき以外は必ず異なっており、水素原子又は置換基を有してもよい炭化水素基から選択され、Ｒ12及びＲ13は水素原子又は置換基を有してもよい炭化水素基から選択される。また、Ｒ9とＲ10又はＲ9とＲ11は互いに共同して環状の基を形成してもよい。また、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17は互いに同一の若しくは異なる基であって、アルキル基、シクロパラフィン基、アリール基又はアラルキル基であり、Ｒ14とＲ15及びＲ16とＲ17は互いに共同して環状の基を形成してもよい。また、Ｒｆはパーフルオロアルキル基を示す。）
【請求項５】
前記ロジウム錯体として下記一般式［４'］で表されるロジウム錯体を用いる、請求項４に記載した光学活性な含フッ素２−ヒドロキシアルカンアミド又は／及び光学活性な含フッ素アルコールの製造方法。
一般式［４'］：
（ＲｈＬＸ）n
［但し、前記一般式［４'］において、Ｒｈはロジウム原子、Ｌは光学活性なＡＭＰＰ配位子を表し、Ｘはハロゲン原子、ＲｆＣＯ2-（Ｒｆはパーフルオロアルキル基である。）、ＣｌＯ4-、ＢＦ4-、ＢＰｈ4-、ＰＦ6-などの陰イオンを表し、ｎは１又は２である。］
【請求項６】
前記遷移金属触媒を前記２，２−ジヒドロキシパーフルオロアルカンアミド、２−ケトパーフルオロアルカンアミド及び／又は含フッ素ケトンに対して、０.００００１〜１０モル％使用する、請求項４に記載した光学活性な含フッ素２−ヒドロキシアルカンアミド又は／及び光学活性な含フッ素アルコールの製造方法。
【請求項７】
請求項４〜６のいずれか１項に記載した製造方法によって得られた下記一般式［１４］で表される光学活性な含フッ素２−ヒドロキシアルカンアミドを加水分解する工程を経て、下記一般式［１６］で表される光学活性な含フッ素乳酸又はその誘導体を得る、光学活性な含フッ素乳酸又はその誘導体の製造方法。
【化１１】
【化１２】
（但し、前記一般式［１４］及び［１６］において、Ｒ18、Ｒ19及びＲｆは請求項４に記載したものと同じである。）
【請求項８】
前記Ｒｆをトリフルオロメチル基として、光学活性な３，３，３−トリフルオロ乳酸を得る、請求項７に記載した光学活性な含フッ素乳酸又はその誘導体の製造方法。
【請求項９】
前記光学活性な含フッ素乳酸を更にエステル化する、請求項７に記載した光学活性な含フッ素乳酸又はその誘導体の製造方法。
【公開番号】特開２０１１−４２６６１（Ｐ２０１１−４２６６１Ａ）
【公開日】平成２３年３月３日（２０１１．３．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−２２０１８４（Ｐ２０１０−２２０１８４）
【出願日】平成２２年９月３０日（２０１０．９．３０）
【分割の表示】特願２０００−２９１４５８（Ｐ２０００−２９１４５８）の分割
【原出願日】平成１２年９月２６日（２０００．９．２６）
【出願人】（０００００２８５３）ダイキン工業株式会社 (7,604)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年３月３日（２０１１．３．３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年９月３０日（２０１０．９．３０）
【分割の表示】特願２０００−２９１４５８（Ｐ２０００−２９１４５８）の分割
【原出願日】平成１２年９月２６日（２０００．９．２６）
【出願人】（０００００２８５３）ダイキン工業株式会社 (7,604)
【Ｆターム（参考）】
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