光学活性２−メチルエピハロヒドリン等の製造法
【課題】医薬、農薬の中間体として有用な２−メチルエピハロヒドリン等の効率的製法。
【解決手段】３−ハロゲノ−２−メチル−１，２−プロパンジオールの１級水酸基をスルホニル化することにより、３−ハロゲノ−２−メチル−１−スルホニルオキシ−２−プロパノール（３）を得、塩基で処理することにより、２−メチルエピハロヒドリンを製造する。
【解決手段】３−ハロゲノ−２−メチル−１，２−プロパンジオールの１級水酸基をスルホニル化することにより、３−ハロゲノ−２−メチル−１−スルホニルオキシ−２−プロパノール（３）を得、塩基で処理することにより、２−メチルエピハロヒドリンを製造する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、農薬の中間体として重要な２−メチルエピハロヒドリン等の製造法、特にそれらの光学活性体の新規製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−メチルエピハロヒドリンの従来公知の製造法に関しては、２−メチルエピクロロヒドリンに集約され、以下に示す代表的な例が報告されている。
(i)タングステン酸、リン酸、および４級アンモニウム塩で形成されるヘテロポリ酸塩からなる触媒と、沸点が１２５℃以上の有機溶媒の存在下に、２−メタリルクロリドと過酸化水素を反応させて得られる生成液を蒸留して得る方法（特許文献１）。
(ii)塩素水中にメタリルクロリド、蒸留水を滴下し、得られたクロロヒドリン溶液を精留にて精製後、４８％水酸化ナトリウム水溶液にて環化させ、蒸留、液々層分離、精留により得る方法（特許文献２）。
(iii)チタン−シリケート触媒存在下、メタリルクロリドを３０％過酸化水素水にてエポキド化して得る方法（非特許文献１）。
【０００３】
しかしながら、これらの製造法では、いずれの場合もラセミ体のみしか製造できない。医薬、農薬の中間体として用いる場合、光学活性体が必要となりうるが、化学的、生物化学的にも光学活性な２−メチルエピクロロヒドリンの製造法に関しては今までに報告がなされていない。
後記本発明によれば、安価で入手可能な光学活性３−ハロゲノ−２−メチル−１，２−プロパンジオールを出発原料とし、僅か２工程で所望の光学活性２−メチルハロヒドリンを製造することができる。
【０００４】
また、４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチロニトリルの製造法に関しては、シアン化カリウムを触媒として用い、２−メチルエピハロヒドリンと青酸とを反応させる方法（非特許文献２参照）等が知られている。
しかしながら、上記の製造法には工業的な実用化を考慮すると次のような問題点がある。すなわち、(i)密封容器を使用しているものの毒性の高い青酸ガスが常に発生した状態で反応を行っており危険性が高いこと、(ii)長い反応時間を要すること、および(iii)収率が低いこと、等の問題がある。
後記本発明によれば、安全に、短時間で、かつ高収率で４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチロニトリルおよびその誘導体を製造することができる。
【０００５】
更には、４−ヒドロキシ−４−メチル−２−ピロリドンの製造法に関しては、３−クロロ−２−メチル−１−プロペンとクロロスルホニルイソシアネートとを縮合した後、炭酸ナトリウム水処理して４−クロロメチル−４−メチル−アゼチジノンを得、次いでこれを水酸化カリウム水処理して環拡大させる方法（非特許文献３）等が知られている。
しかしながら、上記の製造法は、工程数が多く煩雑であり、また副生成物が多く、収率も高くない。
後記本発明によれば、４−ヒドロキシ−４−メチル−２−ピロリドンを効率よく簡単に製造することができる。
【０００６】
【特許文献１】特開２００５−１５４３４０号公報
【特許文献２】国際公開第２００４／０２９１２６号パンフレット
【非特許文献１】J. Mol. Cat. A, Chemical, 229(1-2), 207(2005)
【非特許文献２】J. Am. Chem. Soc., 73, 917 (1951)
【非特許文献３】Tetrahedron Lett., 14, 1271 (1974)
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、まず下記式（１）
【化１】
［式中Ｘはハロゲン原子を意味する。］
で表される３−ハロゲノ−２−メチル−１，２−プロパンジオールを有機塩基存在下、スルホニルハライドにて１級水酸基をスルホニル化することにより、下記式（２）
【化２】
［式中Ｘは前掲と同じものを意味し、Ｒ１は置換基を有していてもよいアラルキル基、または置換基を有していてもよいアリール基を意味する。］
で表される３−ハロゲノ−２−メチル−１−スルホニルオキシ−２−プロパノールを得、ついで無機塩基で処理することにより、下記式（３）
【化３】
［式中Ｘはハロゲン原子を意味する。］
で表される２−メチルエピハロヒドリンの新規製造法に関する。
【０００８】
本発明は、また、硫酸、リン酸、または硝酸を添加して弱塩基性を保ちながら、上記式（３）で表される２−メチルエピハロヒドリンと青酸塩とを反応させることを特徴とする下記式（４）
【化４】
［式中Ｘは前掲と同じものを意味する。］
で表される４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチロニトリルの新規製造法にも関し、次いで、４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチロニトリル（４）にアルコール溶媒中、塩酸ガスと反応させて下記式（５）
【化５】
［式中Ｘは前掲と同じものを意味し、Ｒ２はアルキル基を意味する。］
で表される４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸アルキルエステルの製造法にも関する。
【０００９】
本発明は、また、上記式（５）で表される４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸アルキルエステルに、アルカリ金属アジド塩またはアルカリ土類金属アジド塩を溶媒中で反応させ、下記式（６）
【化６】
［式中Ｒ２は前掲と同じものを意味する。］
で表される４−アジド−３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸アルキルエステルを得、これに触媒の存在下、水素を添加してアジド基を還元するとともに閉環反応させることを特徴とする下記式（７）
【化７】
で表される４−ヒドロキシ−４−メチル−２−ピロリドンの新規製造法に関するものである。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
まず、本発明の上記式（３）の２−メチルエピハロヒドリンの製造法につき以下に詳細に説明する。
出発原料である上記式（１）のＸの具体例として、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられるが、好ましくは塩素原子、または臭素原子であり、特に好ましくは塩素原子である。
【００１１】
上記式（１）のＸが塩素原子である３−クロロ−２−メチル−１，２−プロパンジオール、特にその光学活性体は、特開昭６３−１５０２３４または特願２００５−０００１１６に記載の方法に従って製造することができる。
上記式（１）で表される３−ハロゲノ−２−メチル−１，２−プロパンジオールの１級水酸基のスルホニル化反応に用いるスルホニルハライドとしては、ベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、α−トルエンスルホニルクロリド、２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、２−ニトロ−α−トルエンスルホニルクロリド、４−ｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド、４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド、４−クロロベンゼンスルホニルクロリド、４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド、４−ヨードベンゼンスルホニルクロリド、１−ナフタレンスルホニルクロリド、２−ナフタレンスルホニルクロリド、２，４−ジニトロベンゼンスルホニルクロリド、２，５−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドおよび２−メシチレンスルホニルクロリドなどを挙げることができるが、好ましくはベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、２−ニトロ−α−トルエンスルホニルクロリドであり、特に好ましくはｐ−トルエンスルホニルクロリド、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリドである。
【００１２】
スルホニル化反応の際に用いるスルホニルハライドの使用量は、式（１）で表される３−ハロゲノ−２−メチル−１，２−プロパンジオールに対して1.０から１.５当量の範囲で使用することが好ましく、特に好ましくは１.０から１.２当量の範囲である。
【００１３】
スルホニル化の際に使用する有機塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミン類；トリフェニルアミンなどのトリアリールアミン類；ピリジン；ピリジン誘導体が挙げられる。そのピリジン誘導体としては、２位と６位に置換基を有するものが好ましく、同置換基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル等の直鎖状又は分枝状の炭素原子数１〜６のアルキル基が例示される。このようなピリジン誘導体としては、２，４，６−コリジン、２，６−ルチジン、２，６−ジフェニルピリジン、２，６−ジ−ｐ−トリルピリジン、２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジン、２，６−ジクロロピリジン、２，６−ジブロモピリジン、２−メチルピリジン、２−プロピルピリジン、６−クロロ−２−ピコリン等が挙げられ、好ましくは２，４，６−コリジンおよび２，６−ルチジンである。
【００１４】
上記有機塩基のなかで、特に好ましいものはトリエチルアミンおよび２，６−ルチジンである。
【００１５】
上記有機塩基の添加量は、特に限定されないが、式（１）で表される３−ハロゲノ−２−メチル−１，２−プロパンジオールに対して１.０当量以上添加することが好ましい。溶媒を兼ねさせてもよく、その場合は３−ハロゲノ−２−メチル−１，２−プロパンジオール（１）に対して３倍量から１０倍量の範囲で使用することが好ましく、特に好ましくは４倍量から８倍量の範囲である。
【００１６】
スルホニル化反応に使用する溶媒は、特に限定されないが、一般的な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジグリム、トリグリム等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；アセトニトリル等のニトリル系溶媒；アセトン、酢酸エチル等のケトンないしはエステル系溶媒；ならびにこれらの混合溶媒が挙げられる。また、塩基として用いる上記ピリジン誘導体を反応溶媒として兼ねさせてよい。好ましくはジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、または無溶媒であり、特に好ましくは１，２−ジクロロエタンである。
【００１７】
その溶媒の使用量は、特に限定されないが、式（１）で表される３−ハロゲノ−２−メチル−１，２−プロパンジオールに対して２から１０倍量で使用することが好ましく、特に好ましくは３から５倍量の範囲である。
【００１８】
スルホニル化反応は、−１０℃から２５℃の温度範囲で行うことができるが、好ましくは０℃から２０℃の範囲で行うのがよい。
スルホニル化反応の終了後は、通常の精製方法、例えば反応剤過剰分および溶媒の減圧留去、残渣の抽出処理、抽出液の水洗浄、抽出液の濃縮乾固、得られた粗生成物の減圧蒸留、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の適宜な組み合わせにより、目的とする３−ハロゲノ−２−メチル−１−スルホニルオキシ−２−プロパノール（２）が得られる。
【００１９】
エポキシ化の際に用いる無機塩基としては、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属の水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物が挙げられるが、好ましくは水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属の水酸化物であり、特に好ましくは水酸化ナトリウムである。これら塩基は粒状のまま用いても、水溶液として用いてもよい。
【００２０】
エポキシ化反応の際に用いる無機塩基の添加量は、式（２）で表される３−ハロゲノ−２−メチル−１−スルホニルオキシ−２−プロパノールに対して１.０当量から２.０当量の範囲で使用することが好ましく、特に好ましくは１.０５当量から１.２当量の範囲である。
【００２１】
エポキシ化反応の際に用いる溶媒としては、特に限定されないが、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒；ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテルなどのエーテル系溶媒が挙げられるが、好ましくはジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒、または無溶媒であり、特に好ましくはジクロロメタンである。
【００２２】
エポキシ化反応の際に使用する溶媒の使用量は、式（２）で表される３−ハロゲノ−２−メチル−１−スルホニルオキシ−２−プロパノールに対して１倍量から１０倍量範囲で使用することが好ましく、特に好ましくは、３倍量から５倍量の範囲である。
【００２３】
エポキシ化反応は、触媒無しでも円滑に進行するが、第４級アンモニウム塩、例えば塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化ジアリルジメチルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、臭化ｎ−オクチルトリメチルアンモニウム、臭化ステアリルトリメチルアンモニウム、臭化セチルジメチルエチルアンモニウム、ヨウ化テトラｎ−ブチルアンモニウム、ヨウ化β−メチルコリン、硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、フェニルトリメチルアンモニウムヒドロキシドなどを添加してもよく、式（２）で表される３−ハロゲノ−２−メチル−１−スルホニルオキシ−２−プロパノールに対して、０.００５〜０.１当量の範囲で用いることができる。
【００２４】
エポキシ化反応は、０℃から４０℃の温度範囲で行うことができるが、好ましくは、０℃から２５℃の範囲である。
エポキシ化反応の終了後は、特に限定されないが、例えば抽出処理、抽出液の水洗浄、抽出液の濃縮、得られた粗生成物の減圧蒸留等の適宜な組み合わせにより、目的とする２−メチルハロヒドリン（３）が得られる。
出発原料に光学活性な３−ハロゲノ−２−メチル−１，２−プロパンジオール（１）を用いると、光学活性な２−メチルハロヒドリン（３）が得られる。この場合、反応中顕著なラセミ化は起こらない。
本発明のこの製造法により、医薬、農薬の重要中間体と有用な２−メチルエピハロヒドリン（３）、特にその光学活性体が、安価で操作性よく、高収率、高光学純度で得られる。
【００２５】
次に、本発明の下記式（４）
【化８】
［式中Ｘは前掲と同じものを意味する。］
で表される４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチロニトリルの製造法につき説明する。
２−メチルエピハロヒドリン（３）への青酸の付加反応おいては反応液のｐＨの調整が目的生成物の収率に大きく関係するため、弱塩基性であるｐＨ８.０〜１０.０で行うことが好ましい。この範囲外のｐＨでは副反応のために収率が低下し、またｐＨ７.０以下では青酸ガス発生の危険性がある。ｐＨ値をこの範囲内に保つために用いる酸は、陰イオンの求核性の低い無機酸であって、具体的には硫酸、硝酸、リン酸が挙げられるが、より好ましいのは硫酸である。なお、これらの酸水溶液の濃度については特に制限はないが、濃度が低い場合は釜効率が低く工業的に不利である。また、ｐＨを上記範囲に保つため、反応系に青酸塩の水溶液とこれらの酸の水溶液を同時に滴下していくことが好ましい。
【００２６】
使用できる青酸塩としてはシアン化ナトリウム、シアン化カリウム等のアルカリ金属の青酸塩、シアン化マグネシウム、シアン化カルシウム等のアルカリ土類金属の青酸塩が挙げられるが、好ましくはシアン化ナトリウム、シアン化カリウムである。青酸塩の使用量は原料である光学活性２−メチルエピハロヒドリン（３）１モルに対し、好ましくは１.０〜３.０モルであり、より好ましくは１.１〜１.５モルである。
この反応は無溶媒で行うことも可能であるが、副生物の生成を最小限に抑えて収率を高めるためには溶媒中で行うことが好ましい。反応溶媒として好ましいのは水、もしくは水とアルコールの混合溶媒、より好ましくは水である。
【００２７】
反応温度は０℃から溶媒の還流温度までで、好ましくは５〜４０℃である。５℃未満では反応の進行は極めて遅く、４０℃を超えると副反応が顕著になり収率が低下する。また、反応圧力は通常は常圧であるが、加圧下で反応を行うことも可能である。なお、反応時間は、温度、圧力等の関係で適宜決められる。
反応終了後は、不溶物をろ去後、ろ液中の溶媒を減圧下に留去し、残渣を蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の精製処理をすることにより、簡便に目的とする４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチロニトリル（４）が得られる。
出発原料に光学活性な２−メチルエピハロヒドリン（３）を用いると、光学活性な４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチロニトリル（４）が得られる。この場合、反応中顕著なラセミ化は起こらない。
本発明によれば、反応は常温、常圧で行うことができ、青酸の様な取扱いの困難なものを使用せず、短時間で簡単な操作により副生成物も少なく高収率で４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチロニトリル（４）が得られる。そしてその光学活性体は高光学純度を維持した状態で得られる。
【００２８】
４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチロニトリル（４）から４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸アルキルエステル（５）への変換反応は、４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチロニトリル（４）をアルコールに溶解して塩化水素ガスを通じるか、あるいは予め塩化水素ガスで飽和したアルコール中に前記（４）の化合物を加えることによって実施される。
使用できるアルコールとしては、メチルアルコール、エチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、ｎ−ペンチルアルコール、１−メチルブチルアルコール、３−メチルブチルアルコール、１，２−ジメチルプロピルアルコール、２，２−ジメチルプロピルアルコール、１−エチルプロピルアルコール等の炭素数１〜６の直鎖、分岐または環状のアルキルアルコールが挙げられ、好ましくはメチルアルコール、エチルアルコールである。
【００２９】
本反応温度については特に限定はないが、通常は室温から１００℃が好ましい。また、反応圧力は通常は常圧であるが、加圧下で反応を行うことも可能である。なお、反応時間は、温度、圧力等の関係で適宜決められる。
反応終了後は、反応液中の溶媒を減圧下に留去し、残渣を蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の精製処理をすることにより、簡便に目的とする４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸アルキルエステル（５）が得られる。
出発原料に光学活性な２−メチルエピハロヒドリン（３）を用いると、光学活性な４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸アルキルエステル（５）が得られる。この場合、反応中顕著なラセミ化は起こらない。
【００３０】
ついで、本発明の下記式（７）
【化９】
で表される４−ヒドロキシ−４−メチル−２−ピロリドンの製造法について、以下に説明する。
原料である４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸アルキルエステル（５）において、Ｘで表されるハロゲン原子としては、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、好ましくは、塩素、臭素である。また、エステルとしてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル等のアルキルエステルが挙げられ、好ましくは、メチルおよびエチルエステルである。
【００３１】
上記式（５）で表される４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸アルキルエステルを溶媒中でアルカリ金属のアジド塩またはアルカリ土類金属のアジド塩を作用させることによって、４−アジド−３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸アルキルエステル（６）を得ることができる。
使用できる溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミドなどの非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、トリグライム、ジエチレングリコールモノメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなどの塩素系溶媒、トルエン、キシレンなどの芳香族系溶媒ならびにこれらの混合溶媒などが挙げられる。
使用できるアルカリ金属のアジド塩またはアルカリ土類金属のアジド塩としては、アジ化リチウム、アジ化ナトリウム、アジ化カリウム、アジ化カルシウム、アジ化バリウム等が挙げられる。入手がしやすい点から、好ましくはアジ化ナトリウムである。使用量は４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸アルキルエステル（５）に対して１〜５当量、好ましくは１〜２当量である。
この反応は無触媒でも進行するが、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンや、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等のヨウ化物、臭化ナトリウム、臭化カリウム等の臭化物、テトラアンモニウムクロリド、トリメチルベンジルアンモニウムブロミド等の４級アンモニウム塩、１８−クラウン−６等のクラウンエーテル、から選ばれる反応促進剤を添加すると反応が加速されるため好ましい。これらの反応促進剤の添加量は、４−ハロゲノ−３−ヒドロキシブタン酸エステル（５）に対して０.０１〜０.５当量が好ましい。
【００３２】
反応温度は室温から溶媒の還流温度までである。また、反応圧力は通常は常圧であるが、加圧下で反応を行うことも可能である。なお、反応時間は、温度、圧力等の関係で適宜決められる。
反応終了後は、反応液中の溶媒を減圧下に留去後、残渣を有機溶媒にて抽出、有機層中の溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー等の精製処理をすることにより、簡便に４−アジド−３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸アルキルエステル（６）が得られる。また、溶媒留去後の残渣を、特に精製することなく次の反応に使用することもできる。
【００３３】
上記で得られた４−アジド−３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸アルキルエステル（６）に、触媒存在下、水素を添加することにより、アジド基が還元されるとともに閉環反応が進行し、一挙に目的とする４−ヒドロキシ−４−メチル−２−ピロリドン（７）が得られる。
溶媒としては酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、トリグライム、ジエチレングリコールモノメチルエーテル等のエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒、水媒体ならびにこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【００３４】
触媒としては、アジド化合物の還元反応に使用される触媒ならばなんら限定されないが、特にパラジウム、白金、ニッケル等の、金属系触媒がよい。また、これらの触媒は、金属単体でも活性炭等に担持されているものでもよい。好ましくは、５％〜１０％パラジウム−炭素触媒、３％〜５％白金−炭素触媒であるが、収率および経済性を考慮すると５％〜１０％パラジウム−炭素触媒が、より好ましい。
反応温度は室温から溶媒の還流温度までである。また、反応圧力は通常は常圧であるが、加圧下で反応を行うことも可能である。なお、反応時間は、温度、圧力等の関係で適宜決められる。
反応終了後は、不溶物をろ去後、ろ液中の溶媒を減圧下に留去し、残渣を再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の精製処理をすることにより、簡便に目的とする４−ヒドロキシ−４−メチル−２−ピロリドン（７）が得られる。
【００３５】
原料として４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸アルキルエステル（５）の光学活性体を用いた場合は、４−ヒドロキシ−４−メチル−２−ピロリドン（７）の光学活性体を合成することができる。また、この場合、反応中顕著なラセミ化反応は起らず高光学純度の４−ヒドロキシ−４−メチル−２−ピロリドン（７）を合成することができる。
本発明によれば、高収率で、光学活性体の場合は、高光学純度を維持した状態で所望の化合物（７）を得ることができる。
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によって何ら限定されるものではない。
【実施例】
【００３６】
実施例（１−１）
（Ｓ）−３−クロロ−２−メチル−１−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−２−プロパノールの製造
（Ｓ）−３−クロロ−２−メチル−１，２−プロパンジオール７.０ｇ（５６.２ｍｍｏｌ、光学純度９９％ｅｅ）と２，６−ルチジン３５ｍＬの混合物に、氷冷下ｐ−トルエンスルホニルクロリド１０.７ｇ（５６.２ｍｍｏｌ）を加え、全体を２５℃で１２時間撹拌した。反応終了後、減圧下で２，６−ルチジンを留去し、残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、酢酸エチル層を減圧下濃縮した。残った粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して目的物である（Ｓ）−３−クロロ−２−メチル−１−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−２−プロパノール１３.４ｇ（４８.１ｍｍｏｌ、収率８５.５％、光学純度９９％ｅｅ）を無色透明油状物質として得た。
【化１０】
1H-NMR (CDCl3, 270MHz): δ 1.28 (3H, s), 2.46 (3H, s), 3.51 (2H, d, J=1.1Hz), 3.96 (2H, s), 7.37 (2H, d, J=7.8Hz), 7.80 (2H, dt, J=8.1, 1.6Hz).
【００３７】
実施例（１−２）
（Ｓ）−３−クロロ−２−メチル−１−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−２−プロパノールの製造
（Ｓ）−３−クロロ−２−メチル−１，２−プロパンジオール７.０ｇ（５６.２ｍｍｏｌ、光学純度９９％ｅｅ）、２，６−ルチジン７.２ｇ（５６.２ｍｍｏｌ）、及び１，２−ジクロロエタン３５ｍＬの混合物に、氷冷下ｐ−トルエンスルホニルクロリド１０.７ｇ（５６.２ｍｍｏｌ）を加え、全体を２５℃で１２時間撹拌した。反応終了後、水を加えて有機層を抽出した後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、１，２−ジクロロエタン層を減圧下濃縮した。残った粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して目的物である（Ｓ）−３−クロロ−２−メチル−１−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−２−プロパノール１３.０ｇ（４６.６ｍｍｏｌ、収率８３.０％、光学純度９９％ｅｅ）を無色透明油状物質として得た。１Ｈ−ＮＭＲによる分析の結果、実施例（１−１）のチャートと同様の結果であった。
【００３８】
実施例（１−３）
（Ｓ）−３−クロロ−２−メチル−１−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−２−プロパノールの製造
（Ｓ）−３−クロロ−２−メチル−１，２−プロパンジオール３.０ｇ（２４.１ｍｍｏｌ、光学純度９９％ｅｅ）、トリエチルアミン２.９ｇ（２４.１ｍｍｏｌ）、及び１，２−ジクロロエタン１５ｍＬの混合物に、氷冷下ｐ−トルエンスルホニルクロリド４.６ｇ（２４.１ｍｍｏｌ）を加え、全体を２５℃で６時間撹拌した。反応終了後、水を加えて有機層を抽出した後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、１，２−ジクロロエタン層を減圧下濃縮した。残った粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して目的物である（Ｓ）−３−クロロ−２−メチル−１−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−２−プロパノール５.５ｇ（１９.８ｍｍｏｌ、収率８２.２％、光学純度９９％ｅｅ）を無色透明油状物質として得た。１Ｈ−ＮＭＲによる分析の結果、実施例（１−１）のチャートと同様の結果であった。
【００３９】
実施例（１−４）
（Ｒ）−３−クロロ−２−メチル−１−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−２−プロパノールの製造
（Ｒ）−３−クロロ−２−メチル−１，２−プロパンジオール７.０ｇ（５６.２ｍｍｏｌ、光学純度９９％ｅｅ）、２，６−ルチジン７.２ｇ（５６.２ｍｍｏｌ）、及び１，２−ジクロロエタン３５ｍＬの混合物に、氷冷下ｐ−トルエンスルホニルクロリド１０.７ｇ（５６.２ｍｍｏｌ）を加え、全体を２５℃で１２時間撹拌した。反応終了後、水を加えて有機層を抽出した後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、１，２−ジクロロエタン層を減圧下濃縮した。残った粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して目的物である（Ｒ）−３−クロロ−２−メチル−１−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−２−プロパノール１３.３ｇ（４７.９ｍｍｏｌ、収率８５.２％、光学純度９９％ｅｅ）を無色透明油状物質として得た。
【化１１】
1H-NMR (CDCl3, 270MHz): δ 1.28 (3H, s), 2.46 (3H, s), 3.52 (2H, d, J=1.1Hz), 3.97 (2H, s), 7.38 (2H, d, J=7.8Hz), 7.81 (2H, dt, J=8.1, 1.9Hz).
【００４０】
実施例（１−５）
（Ｓ）−３−クロロ−２−メチル−１−（ｐ−ニトロベンゼンスルオニルオキシ）−２−プロパノールの製造
（Ｓ）−３−クロロ−２−メチル−１，２−プロパンジオール７.０ｇ（５６.２ｍｍｏｌ、光学純度９９％ｅｅ）、２，６−ルチジン７.２ｇ（６７.４ｍｍｏｌ）、及び１，２−ジクロロエタン３５ｍＬの混合物に、氷冷下４−ニトロベンゼンスルホニルクロリドド１２.５ｇ（５６.２ｍｍｏｌ）を加え、全体を２５℃で１２時間撹拌した。反応終了後、水を加えて有機層を抽出した後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、１，２−ジクロロエタン層を減圧下濃縮した。残った粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して目的物である（Ｓ）−３−クロロ−２−メチル−１−（ｐ−ニトロベンゼンスルオニルオキシ）−２−プロパノール１５.２ｇ（４９.０ｍｍｏｌ、収率８７.２％、光学純度９９％ｅｅ）を無色透明油状物質として得た。
【化１２】
1H-NMR (CDCl3, 270MHz): δ 1.30 (3H, s), 3.57 (2H, d, J=1.0Hz), 3.98 (2H, s), 8.20 (2H, dt, J=8.9, 2.4Hz), 8.53 (2H, dt, J=9.2, 2.4Hz).
【００４１】
実施例（１−６）
（Ｓ）−２−メチルエピクロロヒドリンの製造
（Ｓ）−３−クロロ−２−メチル−１−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−２−プロパノール６.４ｇ（２３.０ｍｍｏｌ、光学純度９９％ｅｅ）とジクロロメタン１２.８ｍＬの混合物に、２４％水酸化ナトリウム水溶液４.２ｇ（２５.４ｍｍｏｌ）を滴下し、全体を２５℃で５時間撹拌した。反応終了後、ジクロロメタン層を抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、ジクロロメタン層を減圧下濃縮した。残った粗生成物を減圧蒸留にて精製して目的物である（Ｓ）−２−メチルエピクロロヒドリン２.２０ｇ（２０.６ｍｍｏｌ、収率８９.６％、光学純度９９％ｅｅ）を無色透明油状物質として得た。
【化１３】
1H-NMR (CDCl3, 270MHz): δ 1.47 (3H, s), 2.77 (2H, dd, J=14.9, 4.6Hz), 3.52 (1H, d, J=1.9Hz).
【００４２】
実施例（１−７）
（Ｓ）−２−メチルエピクロロヒドリンの製造
（Ｓ）−３−クロロ−２−メチル−１−（ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）−２−プロパノール５.０ｇ（１６.１ｍｍｏｌ、光学純度９９％ｅｅ）とジクロロメタン１０ｍＬの混合物に、２４％水酸化ナトリウム水溶液３.０ｇ（１７.８ｍｍｏｌ）を滴下し、全体を２５℃で５時間撹拌した。反応終了後、ジクロロメタン層を抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、ジクロロメタン層を減圧下濃縮した。残った粗生成物を減圧蒸留にて精製して目的物である（Ｓ）−２−メチルエピクロロヒドリン１.５ｇ（１４.３ｍｍｏｌ、収率８８.３％、光学純度９９％ｅｅ）を無色透明油状物質として得た。１Ｈ−ＮＭＲによる分析の結果、実施例（１−６）のチャートと同様の結果であった。
【００４３】
実施例（１−８）
（Ｒ）−２−メチルエピクロロヒドリンの製造
（Ｒ）−３−クロロ−２−メチル−１−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−２−プロパノール６.８０ｇ（２４.４ｍｍｏｌ、光学純度９９％ｅｅ）とジクロロメタン１３.６ｍＬの混合物に、２４％水酸化ナトリウム水溶液４.４７ｇ（２６.８ｍｍｏｌ）を滴下し、全体を２５℃で５時間撹拌した。反応終了後、ジクロロメタン層を抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、ジクロロメタン層を減圧下濃縮した。残った粗生成物を減圧蒸留にて精製して目的物である（Ｒ）−２−メチルエピクロロヒドリン２.１４ｇ（２０.１ｍｍｏｌ、収率８２.３％、光学純度９９％ｅｅ）を無色透明油状物質として得た。
【化１４】
1H-NMR (CDCl3, 270MHz): δ 1.47 (3H, s), 2.77 (2H, dd, J=14.9, 4.6Hz), 3.52 (1H, d, J=1.9Hz).
【００４４】
実施例（２−１）
（Ｓ）−２−メチルエピクロロヒドリン（５０.０ｇ，０.４６９ｍｏｌ，光学純度９９％ｅｅ）と水（１００ｍｌ）の混合物を２０〜２５℃で撹拌しながら、シアン化カリウム（４５.８ｇ，０.７０４ｍｏｌ）の水溶液（水２００ｍｌ）と６５％硫酸（４６ｍｌ）を２時間かけて同時に滴下した。その際、液性をｐＨ８.０〜１０.０、温度２０〜２５℃に保った。滴下終了後８時間撹拌し、析出した硫酸カリウムを吸引ろ過にて除いた後、ろ液、及び硫酸カリウムを酢酸エチルで抽出（２００ｍｌ×３回）し溶媒を留去した。残渣を減圧蒸留し、１２７〜１２９℃／１７ｍｍＨｇの無色油状留分として（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチロニトリル５０.７ｇを得た（収率８０.９％、光学純度９９％ｅｅ）。
【００４５】
実施例（２−２）
実施例（２−１）において、６５％硫酸の代わりに５０％リン酸（４５ｍｌ）を用いる以外はすべて同様に合成を行った。滴下終了後８時間撹拌し、実施例（２−１）と同様の後処理を行い、（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチロニトリル５０.６ｇを得た（収率８０.７％、光学純度９９％ｅｅ）。
【００４６】
実施例（２−３）
実施例（２−１）において、６５％硫酸の代わりに８５％硝酸（４６ｍｌ）を用いる以外はすべて同様に合成を行った。滴下終了後９時間撹拌し、実施例（２−１）と同様の後処理を行い、（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチロニトリル５１.０ｇを得た（収率８１.４％、光学純度９９％ｅｅ）。
【００４７】
実施例（２−４）
（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチロニトリル（１０.０ｇ、７４.９ｍｍｏｌ、光学純度９９％ｅｅ）、メタノール（５０ｍＬ）の混合物に撹拌下、５℃で塩化水素ガスを飽和になるまで通じた後２５℃で１６時間撹拌した。続いて過剰の塩化水素ガスとメタノールを減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸メチルエステル１０.８ｇ（収率８６.６％、光学純度９９％ｅｅ）を得た。
【００４８】
実施例（３−１）
（Ｒ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸メチルエステル１０.０ｇ（６０.０ｍｍｏｌ，光学純度９９％ｅｅ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍＬの混合物に、アジ化ナトリウム７.８０ｇ（１２０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下、溶媒を留去して、（Ｒ）−４−アジド−３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸メチルエステルの粗生成物１０.７ｇを得た。
次いで、この粗生成物を、メタノール１００ｍＬに溶解し、５％パラジウム−炭素５００ｍｇを加え、水素ガス気流下、室温で１２時間撹拌した。反応終了後、混合物よりパラジウム−炭素を濾別し、減圧下、溶媒を留去した。得られた粗生成物を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、白色結晶の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−ピロリドン５.８７ｇ（通算収率８５％，光学純度９９％ｅｅ）を得た。
【００４９】
実施例（３−２）
（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸エチルエステル１０.０ｇ（５５.４ｍｍｏｌ，光学純度９９％ｅｅ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍＬの混合物に、アジ化ナトリウム７.２０ｇ（１１１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下、溶媒を留去して、（Ｓ）−４−アジド−３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸メチルエステルの粗生成物１１.２ｇを得た。
次いで、この粗生成物を、メタノール１００ｍＬに溶解し、５％パラジウム−炭素５００ｍｇを加え、水素ガス気流下、室温で１５時間撹拌した。反応終了後、混合物よりパラジウム−炭素を濾別し、減圧下、溶媒を留去した。得られた粗生成物を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、白色結晶の（Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−ピロリドン５.４８ｇ（通算収率８６％，光学純度９９％ｅｅ）を得た。
【産業上の利用可能性】
【００５０】
本発明により得られる２−メチルエピハロヒドリン、４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチロニトリル、４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸アルキルエステル、４−ヒドロキシ−４−メチル−２−ピロリドン、特にそれらの光学活性体は、医薬品、または農薬の原料として用いられる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、農薬の中間体として重要な２−メチルエピハロヒドリン等の製造法、特にそれらの光学活性体の新規製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−メチルエピハロヒドリンの従来公知の製造法に関しては、２−メチルエピクロロヒドリンに集約され、以下に示す代表的な例が報告されている。
(i)タングステン酸、リン酸、および４級アンモニウム塩で形成されるヘテロポリ酸塩からなる触媒と、沸点が１２５℃以上の有機溶媒の存在下に、２−メタリルクロリドと過酸化水素を反応させて得られる生成液を蒸留して得る方法（特許文献１）。
(ii)塩素水中にメタリルクロリド、蒸留水を滴下し、得られたクロロヒドリン溶液を精留にて精製後、４８％水酸化ナトリウム水溶液にて環化させ、蒸留、液々層分離、精留により得る方法（特許文献２）。
(iii)チタン−シリケート触媒存在下、メタリルクロリドを３０％過酸化水素水にてエポキド化して得る方法（非特許文献１）。
【０００３】
しかしながら、これらの製造法では、いずれの場合もラセミ体のみしか製造できない。医薬、農薬の中間体として用いる場合、光学活性体が必要となりうるが、化学的、生物化学的にも光学活性な２−メチルエピクロロヒドリンの製造法に関しては今までに報告がなされていない。
後記本発明によれば、安価で入手可能な光学活性３−ハロゲノ−２−メチル−１，２−プロパンジオールを出発原料とし、僅か２工程で所望の光学活性２−メチルハロヒドリンを製造することができる。
【０００４】
また、４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチロニトリルの製造法に関しては、シアン化カリウムを触媒として用い、２−メチルエピハロヒドリンと青酸とを反応させる方法（非特許文献２参照）等が知られている。
しかしながら、上記の製造法には工業的な実用化を考慮すると次のような問題点がある。すなわち、(i)密封容器を使用しているものの毒性の高い青酸ガスが常に発生した状態で反応を行っており危険性が高いこと、(ii)長い反応時間を要すること、および(iii)収率が低いこと、等の問題がある。
後記本発明によれば、安全に、短時間で、かつ高収率で４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチロニトリルおよびその誘導体を製造することができる。
【０００５】
更には、４−ヒドロキシ−４−メチル−２−ピロリドンの製造法に関しては、３−クロロ−２−メチル−１−プロペンとクロロスルホニルイソシアネートとを縮合した後、炭酸ナトリウム水処理して４−クロロメチル−４−メチル−アゼチジノンを得、次いでこれを水酸化カリウム水処理して環拡大させる方法（非特許文献３）等が知られている。
しかしながら、上記の製造法は、工程数が多く煩雑であり、また副生成物が多く、収率も高くない。
後記本発明によれば、４−ヒドロキシ−４−メチル−２−ピロリドンを効率よく簡単に製造することができる。
【０００６】
【特許文献１】特開２００５−１５４３４０号公報
【特許文献２】国際公開第２００４／０２９１２６号パンフレット
【非特許文献１】J. Mol. Cat. A, Chemical, 229(1-2), 207(2005)
【非特許文献２】J. Am. Chem. Soc., 73, 917 (1951)
【非特許文献３】Tetrahedron Lett., 14, 1271 (1974)
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、まず下記式（１）
【化１】
［式中Ｘはハロゲン原子を意味する。］
で表される３−ハロゲノ−２−メチル−１，２−プロパンジオールを有機塩基存在下、スルホニルハライドにて１級水酸基をスルホニル化することにより、下記式（２）
【化２】
［式中Ｘは前掲と同じものを意味し、Ｒ１は置換基を有していてもよいアラルキル基、または置換基を有していてもよいアリール基を意味する。］
で表される３−ハロゲノ−２−メチル−１−スルホニルオキシ−２−プロパノールを得、ついで無機塩基で処理することにより、下記式（３）
【化３】
［式中Ｘはハロゲン原子を意味する。］
で表される２−メチルエピハロヒドリンの新規製造法に関する。
【０００８】
本発明は、また、硫酸、リン酸、または硝酸を添加して弱塩基性を保ちながら、上記式（３）で表される２−メチルエピハロヒドリンと青酸塩とを反応させることを特徴とする下記式（４）
【化４】
［式中Ｘは前掲と同じものを意味する。］
で表される４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチロニトリルの新規製造法にも関し、次いで、４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチロニトリル（４）にアルコール溶媒中、塩酸ガスと反応させて下記式（５）
【化５】
［式中Ｘは前掲と同じものを意味し、Ｒ２はアルキル基を意味する。］
で表される４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸アルキルエステルの製造法にも関する。
【０００９】
本発明は、また、上記式（５）で表される４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸アルキルエステルに、アルカリ金属アジド塩またはアルカリ土類金属アジド塩を溶媒中で反応させ、下記式（６）
【化６】
［式中Ｒ２は前掲と同じものを意味する。］
で表される４−アジド−３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸アルキルエステルを得、これに触媒の存在下、水素を添加してアジド基を還元するとともに閉環反応させることを特徴とする下記式（７）
【化７】
で表される４−ヒドロキシ−４−メチル−２−ピロリドンの新規製造法に関するものである。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
まず、本発明の上記式（３）の２−メチルエピハロヒドリンの製造法につき以下に詳細に説明する。
出発原料である上記式（１）のＸの具体例として、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられるが、好ましくは塩素原子、または臭素原子であり、特に好ましくは塩素原子である。
【００１１】
上記式（１）のＸが塩素原子である３−クロロ−２−メチル−１，２−プロパンジオール、特にその光学活性体は、特開昭６３−１５０２３４または特願２００５−０００１１６に記載の方法に従って製造することができる。
上記式（１）で表される３−ハロゲノ−２−メチル−１，２−プロパンジオールの１級水酸基のスルホニル化反応に用いるスルホニルハライドとしては、ベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、α−トルエンスルホニルクロリド、２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、２−ニトロ−α−トルエンスルホニルクロリド、４−ｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド、４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド、４−クロロベンゼンスルホニルクロリド、４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド、４−ヨードベンゼンスルホニルクロリド、１−ナフタレンスルホニルクロリド、２−ナフタレンスルホニルクロリド、２，４−ジニトロベンゼンスルホニルクロリド、２，５−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドおよび２−メシチレンスルホニルクロリドなどを挙げることができるが、好ましくはベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、２−ニトロ−α−トルエンスルホニルクロリドであり、特に好ましくはｐ−トルエンスルホニルクロリド、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリドである。
【００１２】
スルホニル化反応の際に用いるスルホニルハライドの使用量は、式（１）で表される３−ハロゲノ−２−メチル−１，２−プロパンジオールに対して1.０から１.５当量の範囲で使用することが好ましく、特に好ましくは１.０から１.２当量の範囲である。
【００１３】
スルホニル化の際に使用する有機塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミン類；トリフェニルアミンなどのトリアリールアミン類；ピリジン；ピリジン誘導体が挙げられる。そのピリジン誘導体としては、２位と６位に置換基を有するものが好ましく、同置換基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル等の直鎖状又は分枝状の炭素原子数１〜６のアルキル基が例示される。このようなピリジン誘導体としては、２，４，６−コリジン、２，６−ルチジン、２，６−ジフェニルピリジン、２，６−ジ−ｐ−トリルピリジン、２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジン、２，６−ジクロロピリジン、２，６−ジブロモピリジン、２−メチルピリジン、２−プロピルピリジン、６−クロロ−２−ピコリン等が挙げられ、好ましくは２，４，６−コリジンおよび２，６−ルチジンである。
【００１４】
上記有機塩基のなかで、特に好ましいものはトリエチルアミンおよび２，６−ルチジンである。
【００１５】
上記有機塩基の添加量は、特に限定されないが、式（１）で表される３−ハロゲノ−２−メチル−１，２−プロパンジオールに対して１.０当量以上添加することが好ましい。溶媒を兼ねさせてもよく、その場合は３−ハロゲノ−２−メチル−１，２−プロパンジオール（１）に対して３倍量から１０倍量の範囲で使用することが好ましく、特に好ましくは４倍量から８倍量の範囲である。
【００１６】
スルホニル化反応に使用する溶媒は、特に限定されないが、一般的な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジグリム、トリグリム等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；アセトニトリル等のニトリル系溶媒；アセトン、酢酸エチル等のケトンないしはエステル系溶媒；ならびにこれらの混合溶媒が挙げられる。また、塩基として用いる上記ピリジン誘導体を反応溶媒として兼ねさせてよい。好ましくはジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、または無溶媒であり、特に好ましくは１，２−ジクロロエタンである。
【００１７】
その溶媒の使用量は、特に限定されないが、式（１）で表される３−ハロゲノ−２−メチル−１，２−プロパンジオールに対して２から１０倍量で使用することが好ましく、特に好ましくは３から５倍量の範囲である。
【００１８】
スルホニル化反応は、−１０℃から２５℃の温度範囲で行うことができるが、好ましくは０℃から２０℃の範囲で行うのがよい。
スルホニル化反応の終了後は、通常の精製方法、例えば反応剤過剰分および溶媒の減圧留去、残渣の抽出処理、抽出液の水洗浄、抽出液の濃縮乾固、得られた粗生成物の減圧蒸留、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の適宜な組み合わせにより、目的とする３−ハロゲノ−２−メチル−１−スルホニルオキシ−２−プロパノール（２）が得られる。
【００１９】
エポキシ化の際に用いる無機塩基としては、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属の水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物が挙げられるが、好ましくは水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属の水酸化物であり、特に好ましくは水酸化ナトリウムである。これら塩基は粒状のまま用いても、水溶液として用いてもよい。
【００２０】
エポキシ化反応の際に用いる無機塩基の添加量は、式（２）で表される３−ハロゲノ−２−メチル−１−スルホニルオキシ−２−プロパノールに対して１.０当量から２.０当量の範囲で使用することが好ましく、特に好ましくは１.０５当量から１.２当量の範囲である。
【００２１】
エポキシ化反応の際に用いる溶媒としては、特に限定されないが、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒；ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテルなどのエーテル系溶媒が挙げられるが、好ましくはジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒、または無溶媒であり、特に好ましくはジクロロメタンである。
【００２２】
エポキシ化反応の際に使用する溶媒の使用量は、式（２）で表される３−ハロゲノ−２−メチル−１−スルホニルオキシ−２−プロパノールに対して１倍量から１０倍量範囲で使用することが好ましく、特に好ましくは、３倍量から５倍量の範囲である。
【００２３】
エポキシ化反応は、触媒無しでも円滑に進行するが、第４級アンモニウム塩、例えば塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化ジアリルジメチルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、臭化ｎ−オクチルトリメチルアンモニウム、臭化ステアリルトリメチルアンモニウム、臭化セチルジメチルエチルアンモニウム、ヨウ化テトラｎ−ブチルアンモニウム、ヨウ化β−メチルコリン、硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、フェニルトリメチルアンモニウムヒドロキシドなどを添加してもよく、式（２）で表される３−ハロゲノ−２−メチル−１−スルホニルオキシ−２−プロパノールに対して、０.００５〜０.１当量の範囲で用いることができる。
【００２４】
エポキシ化反応は、０℃から４０℃の温度範囲で行うことができるが、好ましくは、０℃から２５℃の範囲である。
エポキシ化反応の終了後は、特に限定されないが、例えば抽出処理、抽出液の水洗浄、抽出液の濃縮、得られた粗生成物の減圧蒸留等の適宜な組み合わせにより、目的とする２−メチルハロヒドリン（３）が得られる。
出発原料に光学活性な３−ハロゲノ−２−メチル−１，２−プロパンジオール（１）を用いると、光学活性な２−メチルハロヒドリン（３）が得られる。この場合、反応中顕著なラセミ化は起こらない。
本発明のこの製造法により、医薬、農薬の重要中間体と有用な２−メチルエピハロヒドリン（３）、特にその光学活性体が、安価で操作性よく、高収率、高光学純度で得られる。
【００２５】
次に、本発明の下記式（４）
【化８】
［式中Ｘは前掲と同じものを意味する。］
で表される４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチロニトリルの製造法につき説明する。
２−メチルエピハロヒドリン（３）への青酸の付加反応おいては反応液のｐＨの調整が目的生成物の収率に大きく関係するため、弱塩基性であるｐＨ８.０〜１０.０で行うことが好ましい。この範囲外のｐＨでは副反応のために収率が低下し、またｐＨ７.０以下では青酸ガス発生の危険性がある。ｐＨ値をこの範囲内に保つために用いる酸は、陰イオンの求核性の低い無機酸であって、具体的には硫酸、硝酸、リン酸が挙げられるが、より好ましいのは硫酸である。なお、これらの酸水溶液の濃度については特に制限はないが、濃度が低い場合は釜効率が低く工業的に不利である。また、ｐＨを上記範囲に保つため、反応系に青酸塩の水溶液とこれらの酸の水溶液を同時に滴下していくことが好ましい。
【００２６】
使用できる青酸塩としてはシアン化ナトリウム、シアン化カリウム等のアルカリ金属の青酸塩、シアン化マグネシウム、シアン化カルシウム等のアルカリ土類金属の青酸塩が挙げられるが、好ましくはシアン化ナトリウム、シアン化カリウムである。青酸塩の使用量は原料である光学活性２−メチルエピハロヒドリン（３）１モルに対し、好ましくは１.０〜３.０モルであり、より好ましくは１.１〜１.５モルである。
この反応は無溶媒で行うことも可能であるが、副生物の生成を最小限に抑えて収率を高めるためには溶媒中で行うことが好ましい。反応溶媒として好ましいのは水、もしくは水とアルコールの混合溶媒、より好ましくは水である。
【００２７】
反応温度は０℃から溶媒の還流温度までで、好ましくは５〜４０℃である。５℃未満では反応の進行は極めて遅く、４０℃を超えると副反応が顕著になり収率が低下する。また、反応圧力は通常は常圧であるが、加圧下で反応を行うことも可能である。なお、反応時間は、温度、圧力等の関係で適宜決められる。
反応終了後は、不溶物をろ去後、ろ液中の溶媒を減圧下に留去し、残渣を蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の精製処理をすることにより、簡便に目的とする４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチロニトリル（４）が得られる。
出発原料に光学活性な２−メチルエピハロヒドリン（３）を用いると、光学活性な４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチロニトリル（４）が得られる。この場合、反応中顕著なラセミ化は起こらない。
本発明によれば、反応は常温、常圧で行うことができ、青酸の様な取扱いの困難なものを使用せず、短時間で簡単な操作により副生成物も少なく高収率で４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチロニトリル（４）が得られる。そしてその光学活性体は高光学純度を維持した状態で得られる。
【００２８】
４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチロニトリル（４）から４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸アルキルエステル（５）への変換反応は、４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチロニトリル（４）をアルコールに溶解して塩化水素ガスを通じるか、あるいは予め塩化水素ガスで飽和したアルコール中に前記（４）の化合物を加えることによって実施される。
使用できるアルコールとしては、メチルアルコール、エチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、ｎ−ペンチルアルコール、１−メチルブチルアルコール、３−メチルブチルアルコール、１，２−ジメチルプロピルアルコール、２，２−ジメチルプロピルアルコール、１−エチルプロピルアルコール等の炭素数１〜６の直鎖、分岐または環状のアルキルアルコールが挙げられ、好ましくはメチルアルコール、エチルアルコールである。
【００２９】
本反応温度については特に限定はないが、通常は室温から１００℃が好ましい。また、反応圧力は通常は常圧であるが、加圧下で反応を行うことも可能である。なお、反応時間は、温度、圧力等の関係で適宜決められる。
反応終了後は、反応液中の溶媒を減圧下に留去し、残渣を蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の精製処理をすることにより、簡便に目的とする４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸アルキルエステル（５）が得られる。
出発原料に光学活性な２−メチルエピハロヒドリン（３）を用いると、光学活性な４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸アルキルエステル（５）が得られる。この場合、反応中顕著なラセミ化は起こらない。
【００３０】
ついで、本発明の下記式（７）
【化９】
で表される４−ヒドロキシ−４−メチル−２−ピロリドンの製造法について、以下に説明する。
原料である４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸アルキルエステル（５）において、Ｘで表されるハロゲン原子としては、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、好ましくは、塩素、臭素である。また、エステルとしてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル等のアルキルエステルが挙げられ、好ましくは、メチルおよびエチルエステルである。
【００３１】
上記式（５）で表される４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸アルキルエステルを溶媒中でアルカリ金属のアジド塩またはアルカリ土類金属のアジド塩を作用させることによって、４−アジド−３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸アルキルエステル（６）を得ることができる。
使用できる溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミドなどの非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、トリグライム、ジエチレングリコールモノメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなどの塩素系溶媒、トルエン、キシレンなどの芳香族系溶媒ならびにこれらの混合溶媒などが挙げられる。
使用できるアルカリ金属のアジド塩またはアルカリ土類金属のアジド塩としては、アジ化リチウム、アジ化ナトリウム、アジ化カリウム、アジ化カルシウム、アジ化バリウム等が挙げられる。入手がしやすい点から、好ましくはアジ化ナトリウムである。使用量は４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸アルキルエステル（５）に対して１〜５当量、好ましくは１〜２当量である。
この反応は無触媒でも進行するが、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンや、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等のヨウ化物、臭化ナトリウム、臭化カリウム等の臭化物、テトラアンモニウムクロリド、トリメチルベンジルアンモニウムブロミド等の４級アンモニウム塩、１８−クラウン−６等のクラウンエーテル、から選ばれる反応促進剤を添加すると反応が加速されるため好ましい。これらの反応促進剤の添加量は、４−ハロゲノ−３−ヒドロキシブタン酸エステル（５）に対して０.０１〜０.５当量が好ましい。
【００３２】
反応温度は室温から溶媒の還流温度までである。また、反応圧力は通常は常圧であるが、加圧下で反応を行うことも可能である。なお、反応時間は、温度、圧力等の関係で適宜決められる。
反応終了後は、反応液中の溶媒を減圧下に留去後、残渣を有機溶媒にて抽出、有機層中の溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー等の精製処理をすることにより、簡便に４−アジド−３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸アルキルエステル（６）が得られる。また、溶媒留去後の残渣を、特に精製することなく次の反応に使用することもできる。
【００３３】
上記で得られた４−アジド−３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸アルキルエステル（６）に、触媒存在下、水素を添加することにより、アジド基が還元されるとともに閉環反応が進行し、一挙に目的とする４−ヒドロキシ−４−メチル−２−ピロリドン（７）が得られる。
溶媒としては酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、トリグライム、ジエチレングリコールモノメチルエーテル等のエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒、水媒体ならびにこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【００３４】
触媒としては、アジド化合物の還元反応に使用される触媒ならばなんら限定されないが、特にパラジウム、白金、ニッケル等の、金属系触媒がよい。また、これらの触媒は、金属単体でも活性炭等に担持されているものでもよい。好ましくは、５％〜１０％パラジウム−炭素触媒、３％〜５％白金−炭素触媒であるが、収率および経済性を考慮すると５％〜１０％パラジウム−炭素触媒が、より好ましい。
反応温度は室温から溶媒の還流温度までである。また、反応圧力は通常は常圧であるが、加圧下で反応を行うことも可能である。なお、反応時間は、温度、圧力等の関係で適宜決められる。
反応終了後は、不溶物をろ去後、ろ液中の溶媒を減圧下に留去し、残渣を再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の精製処理をすることにより、簡便に目的とする４−ヒドロキシ−４−メチル−２−ピロリドン（７）が得られる。
【００３５】
原料として４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸アルキルエステル（５）の光学活性体を用いた場合は、４−ヒドロキシ−４−メチル−２−ピロリドン（７）の光学活性体を合成することができる。また、この場合、反応中顕著なラセミ化反応は起らず高光学純度の４−ヒドロキシ−４−メチル−２−ピロリドン（７）を合成することができる。
本発明によれば、高収率で、光学活性体の場合は、高光学純度を維持した状態で所望の化合物（７）を得ることができる。
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によって何ら限定されるものではない。
【実施例】
【００３６】
実施例（１−１）
（Ｓ）−３−クロロ−２−メチル−１−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−２−プロパノールの製造
（Ｓ）−３−クロロ−２−メチル−１，２−プロパンジオール７.０ｇ（５６.２ｍｍｏｌ、光学純度９９％ｅｅ）と２，６−ルチジン３５ｍＬの混合物に、氷冷下ｐ−トルエンスルホニルクロリド１０.７ｇ（５６.２ｍｍｏｌ）を加え、全体を２５℃で１２時間撹拌した。反応終了後、減圧下で２，６−ルチジンを留去し、残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、酢酸エチル層を減圧下濃縮した。残った粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して目的物である（Ｓ）−３−クロロ−２−メチル−１−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−２−プロパノール１３.４ｇ（４８.１ｍｍｏｌ、収率８５.５％、光学純度９９％ｅｅ）を無色透明油状物質として得た。
【化１０】
1H-NMR (CDCl3, 270MHz): δ 1.28 (3H, s), 2.46 (3H, s), 3.51 (2H, d, J=1.1Hz), 3.96 (2H, s), 7.37 (2H, d, J=7.8Hz), 7.80 (2H, dt, J=8.1, 1.6Hz).
【００３７】
実施例（１−２）
（Ｓ）−３−クロロ−２−メチル−１−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−２−プロパノールの製造
（Ｓ）−３−クロロ−２−メチル−１，２−プロパンジオール７.０ｇ（５６.２ｍｍｏｌ、光学純度９９％ｅｅ）、２，６−ルチジン７.２ｇ（５６.２ｍｍｏｌ）、及び１，２−ジクロロエタン３５ｍＬの混合物に、氷冷下ｐ−トルエンスルホニルクロリド１０.７ｇ（５６.２ｍｍｏｌ）を加え、全体を２５℃で１２時間撹拌した。反応終了後、水を加えて有機層を抽出した後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、１，２−ジクロロエタン層を減圧下濃縮した。残った粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して目的物である（Ｓ）−３−クロロ−２−メチル−１−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−２−プロパノール１３.０ｇ（４６.６ｍｍｏｌ、収率８３.０％、光学純度９９％ｅｅ）を無色透明油状物質として得た。１Ｈ−ＮＭＲによる分析の結果、実施例（１−１）のチャートと同様の結果であった。
【００３８】
実施例（１−３）
（Ｓ）−３−クロロ−２−メチル−１−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−２−プロパノールの製造
（Ｓ）−３−クロロ−２−メチル−１，２−プロパンジオール３.０ｇ（２４.１ｍｍｏｌ、光学純度９９％ｅｅ）、トリエチルアミン２.９ｇ（２４.１ｍｍｏｌ）、及び１，２−ジクロロエタン１５ｍＬの混合物に、氷冷下ｐ−トルエンスルホニルクロリド４.６ｇ（２４.１ｍｍｏｌ）を加え、全体を２５℃で６時間撹拌した。反応終了後、水を加えて有機層を抽出した後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、１，２−ジクロロエタン層を減圧下濃縮した。残った粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して目的物である（Ｓ）−３−クロロ−２−メチル−１−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−２−プロパノール５.５ｇ（１９.８ｍｍｏｌ、収率８２.２％、光学純度９９％ｅｅ）を無色透明油状物質として得た。１Ｈ−ＮＭＲによる分析の結果、実施例（１−１）のチャートと同様の結果であった。
【００３９】
実施例（１−４）
（Ｒ）−３−クロロ−２−メチル−１−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−２−プロパノールの製造
（Ｒ）−３−クロロ−２−メチル−１，２−プロパンジオール７.０ｇ（５６.２ｍｍｏｌ、光学純度９９％ｅｅ）、２，６−ルチジン７.２ｇ（５６.２ｍｍｏｌ）、及び１，２−ジクロロエタン３５ｍＬの混合物に、氷冷下ｐ−トルエンスルホニルクロリド１０.７ｇ（５６.２ｍｍｏｌ）を加え、全体を２５℃で１２時間撹拌した。反応終了後、水を加えて有機層を抽出した後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、１，２−ジクロロエタン層を減圧下濃縮した。残った粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して目的物である（Ｒ）−３−クロロ−２−メチル−１−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−２−プロパノール１３.３ｇ（４７.９ｍｍｏｌ、収率８５.２％、光学純度９９％ｅｅ）を無色透明油状物質として得た。
【化１１】
1H-NMR (CDCl3, 270MHz): δ 1.28 (3H, s), 2.46 (3H, s), 3.52 (2H, d, J=1.1Hz), 3.97 (2H, s), 7.38 (2H, d, J=7.8Hz), 7.81 (2H, dt, J=8.1, 1.9Hz).
【００４０】
実施例（１−５）
（Ｓ）−３−クロロ−２−メチル−１−（ｐ−ニトロベンゼンスルオニルオキシ）−２−プロパノールの製造
（Ｓ）−３−クロロ−２−メチル−１，２−プロパンジオール７.０ｇ（５６.２ｍｍｏｌ、光学純度９９％ｅｅ）、２，６−ルチジン７.２ｇ（６７.４ｍｍｏｌ）、及び１，２−ジクロロエタン３５ｍＬの混合物に、氷冷下４−ニトロベンゼンスルホニルクロリドド１２.５ｇ（５６.２ｍｍｏｌ）を加え、全体を２５℃で１２時間撹拌した。反応終了後、水を加えて有機層を抽出した後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、１，２−ジクロロエタン層を減圧下濃縮した。残った粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して目的物である（Ｓ）−３−クロロ−２−メチル−１−（ｐ−ニトロベンゼンスルオニルオキシ）−２−プロパノール１５.２ｇ（４９.０ｍｍｏｌ、収率８７.２％、光学純度９９％ｅｅ）を無色透明油状物質として得た。
【化１２】
1H-NMR (CDCl3, 270MHz): δ 1.30 (3H, s), 3.57 (2H, d, J=1.0Hz), 3.98 (2H, s), 8.20 (2H, dt, J=8.9, 2.4Hz), 8.53 (2H, dt, J=9.2, 2.4Hz).
【００４１】
実施例（１−６）
（Ｓ）−２−メチルエピクロロヒドリンの製造
（Ｓ）−３−クロロ−２−メチル−１−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−２−プロパノール６.４ｇ（２３.０ｍｍｏｌ、光学純度９９％ｅｅ）とジクロロメタン１２.８ｍＬの混合物に、２４％水酸化ナトリウム水溶液４.２ｇ（２５.４ｍｍｏｌ）を滴下し、全体を２５℃で５時間撹拌した。反応終了後、ジクロロメタン層を抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、ジクロロメタン層を減圧下濃縮した。残った粗生成物を減圧蒸留にて精製して目的物である（Ｓ）−２−メチルエピクロロヒドリン２.２０ｇ（２０.６ｍｍｏｌ、収率８９.６％、光学純度９９％ｅｅ）を無色透明油状物質として得た。
【化１３】
1H-NMR (CDCl3, 270MHz): δ 1.47 (3H, s), 2.77 (2H, dd, J=14.9, 4.6Hz), 3.52 (1H, d, J=1.9Hz).
【００４２】
実施例（１−７）
（Ｓ）−２−メチルエピクロロヒドリンの製造
（Ｓ）−３−クロロ−２−メチル−１−（ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）−２−プロパノール５.０ｇ（１６.１ｍｍｏｌ、光学純度９９％ｅｅ）とジクロロメタン１０ｍＬの混合物に、２４％水酸化ナトリウム水溶液３.０ｇ（１７.８ｍｍｏｌ）を滴下し、全体を２５℃で５時間撹拌した。反応終了後、ジクロロメタン層を抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、ジクロロメタン層を減圧下濃縮した。残った粗生成物を減圧蒸留にて精製して目的物である（Ｓ）−２−メチルエピクロロヒドリン１.５ｇ（１４.３ｍｍｏｌ、収率８８.３％、光学純度９９％ｅｅ）を無色透明油状物質として得た。１Ｈ−ＮＭＲによる分析の結果、実施例（１−６）のチャートと同様の結果であった。
【００４３】
実施例（１−８）
（Ｒ）−２−メチルエピクロロヒドリンの製造
（Ｒ）−３−クロロ−２−メチル−１−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−２−プロパノール６.８０ｇ（２４.４ｍｍｏｌ、光学純度９９％ｅｅ）とジクロロメタン１３.６ｍＬの混合物に、２４％水酸化ナトリウム水溶液４.４７ｇ（２６.８ｍｍｏｌ）を滴下し、全体を２５℃で５時間撹拌した。反応終了後、ジクロロメタン層を抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、ジクロロメタン層を減圧下濃縮した。残った粗生成物を減圧蒸留にて精製して目的物である（Ｒ）−２−メチルエピクロロヒドリン２.１４ｇ（２０.１ｍｍｏｌ、収率８２.３％、光学純度９９％ｅｅ）を無色透明油状物質として得た。
【化１４】
1H-NMR (CDCl3, 270MHz): δ 1.47 (3H, s), 2.77 (2H, dd, J=14.9, 4.6Hz), 3.52 (1H, d, J=1.9Hz).
【００４４】
実施例（２−１）
（Ｓ）−２−メチルエピクロロヒドリン（５０.０ｇ，０.４６９ｍｏｌ，光学純度９９％ｅｅ）と水（１００ｍｌ）の混合物を２０〜２５℃で撹拌しながら、シアン化カリウム（４５.８ｇ，０.７０４ｍｏｌ）の水溶液（水２００ｍｌ）と６５％硫酸（４６ｍｌ）を２時間かけて同時に滴下した。その際、液性をｐＨ８.０〜１０.０、温度２０〜２５℃に保った。滴下終了後８時間撹拌し、析出した硫酸カリウムを吸引ろ過にて除いた後、ろ液、及び硫酸カリウムを酢酸エチルで抽出（２００ｍｌ×３回）し溶媒を留去した。残渣を減圧蒸留し、１２７〜１２９℃／１７ｍｍＨｇの無色油状留分として（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチロニトリル５０.７ｇを得た（収率８０.９％、光学純度９９％ｅｅ）。
【００４５】
実施例（２−２）
実施例（２−１）において、６５％硫酸の代わりに５０％リン酸（４５ｍｌ）を用いる以外はすべて同様に合成を行った。滴下終了後８時間撹拌し、実施例（２−１）と同様の後処理を行い、（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチロニトリル５０.６ｇを得た（収率８０.７％、光学純度９９％ｅｅ）。
【００４６】
実施例（２−３）
実施例（２−１）において、６５％硫酸の代わりに８５％硝酸（４６ｍｌ）を用いる以外はすべて同様に合成を行った。滴下終了後９時間撹拌し、実施例（２−１）と同様の後処理を行い、（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチロニトリル５１.０ｇを得た（収率８１.４％、光学純度９９％ｅｅ）。
【００４７】
実施例（２−４）
（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチロニトリル（１０.０ｇ、７４.９ｍｍｏｌ、光学純度９９％ｅｅ）、メタノール（５０ｍＬ）の混合物に撹拌下、５℃で塩化水素ガスを飽和になるまで通じた後２５℃で１６時間撹拌した。続いて過剰の塩化水素ガスとメタノールを減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸メチルエステル１０.８ｇ（収率８６.６％、光学純度９９％ｅｅ）を得た。
【００４８】
実施例（３−１）
（Ｒ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸メチルエステル１０.０ｇ（６０.０ｍｍｏｌ，光学純度９９％ｅｅ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍＬの混合物に、アジ化ナトリウム７.８０ｇ（１２０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下、溶媒を留去して、（Ｒ）−４−アジド−３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸メチルエステルの粗生成物１０.７ｇを得た。
次いで、この粗生成物を、メタノール１００ｍＬに溶解し、５％パラジウム−炭素５００ｍｇを加え、水素ガス気流下、室温で１２時間撹拌した。反応終了後、混合物よりパラジウム−炭素を濾別し、減圧下、溶媒を留去した。得られた粗生成物を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、白色結晶の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−ピロリドン５.８７ｇ（通算収率８５％，光学純度９９％ｅｅ）を得た。
【００４９】
実施例（３−２）
（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸エチルエステル１０.０ｇ（５５.４ｍｍｏｌ，光学純度９９％ｅｅ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍＬの混合物に、アジ化ナトリウム７.２０ｇ（１１１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下、溶媒を留去して、（Ｓ）−４−アジド−３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸メチルエステルの粗生成物１１.２ｇを得た。
次いで、この粗生成物を、メタノール１００ｍＬに溶解し、５％パラジウム−炭素５００ｍｇを加え、水素ガス気流下、室温で１５時間撹拌した。反応終了後、混合物よりパラジウム−炭素を濾別し、減圧下、溶媒を留去した。得られた粗生成物を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、白色結晶の（Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−ピロリドン５.４８ｇ（通算収率８６％，光学純度９９％ｅｅ）を得た。
【産業上の利用可能性】
【００５０】
本発明により得られる２−メチルエピハロヒドリン、４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチロニトリル、４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸アルキルエステル、４−ヒドロキシ−４−メチル−２−ピロリドン、特にそれらの光学活性体は、医薬品、または農薬の原料として用いられる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
［式中Ｘはハロゲン原子を意味する。］
で表される３−ハロゲノ−２−メチル−１，２−プロパンジオールを有機塩基存在下、スルホニルハライドにて１級水酸基をスルホニル化し、下記式（２）
【化２】
［式中Ｘは前掲と同じ基を意味し、Ｒ１は置換基を有していてもよいアラルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を意味する。］
で表される３−ハロゲノ−２−メチル−１−スルホニルオキシ−２−プロパノールを得、ついで無機塩基で処理し、エポキシ化することを特徴とする下記式（３）
【化３】
［式中Ｘは前掲と同じ基を意味する。］
で表される２−メチルエピハロヒドリンの製造法。
【請求項２】
有機塩基がトリアルキルアミン類、トリアリールアミン類、ピリジン、およびピリジン誘導体からなる群より選択される塩基である請求項１に記載の２−メチルエピハロヒドリンの製造法。
【請求項３】
ピリジン誘導体がピリジンの少なくとも２位と６位に置換基を有する化合物である請求項２に記載の２−メチルエピハロヒドリンの製造法。
【請求項４】
ピリジン誘導体が２，６−ルチジンまたは２，４，６−コリジンである請求項３に記載の２−メチルエピハロヒドリンの製造法。
【請求項５】
トリアルキルアミン類がトリエチルアミンである請求項２に記載の２−メチルエピハロヒドリンの製造法。
【請求項６】
無機塩基がアルカリ金属の水酸化物である請求項１〜５のいずれかに記載の２−メチルエピハロヒドリンの製造法。
【請求項７】
光学活性な３−ハロゲノ−２−メチル−１，２−プロパンジオール（１）を用いて、光学活性な２−メチルエピハロヒドリン（３）を得ることを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の２−メチルエピハロヒドリンの製造法。
【請求項８】
硫酸、リン酸、または硝酸を添加して弱塩基性を保ちながら、下記式（３）
【化４】
［式中Ｘはハロゲン原子を意味する。］
で表される２−メチルエピハロヒドリンと青酸塩とを反応させることを特徴とする下記式（４）
【化５】
［式中Ｘは前掲と同じものを意味する。］
で表される４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチロニトリルの製造法。
【請求項９】
硫酸、リン酸、または硝酸を添加して弱塩基性を保ちながら、下記式（３）
【化６】
［式中Ｘは前掲と同じ基を意味する。］
で表される２−メチルエピハロヒドリンと青酸塩とを反応させ、下記式（４）
【化７】
［式中Ｘは前掲と同じものを意味する。］
で表される４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチロニトリルを得、次いでアルコール溶媒中、塩酸ガスと反応させることを特徴とする下記式（５）
【化８】
［式中Ｘは前掲と同じものを意味し、Ｒ２はアルキル基を意味する。］
で表される４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸アルキルエステルの製造法。
【請求項１０】
弱塩基性条件がｐＨ８.０〜１０.０である請求項８または９に記載の化合物の製造法。
【請求項１１】
青酸塩がシアン化ナトリウム、シアン化カリウム、またはこれらの混合物である請求項９または１０に記載の化合物の製造法。
【請求項１２】
光学活性な２−メチルエピハロヒドリン（３）を用い、光学活性な４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチロニトリル（４）または４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸アルキルエステル（５）を得ることを特徴とする請求項８〜１１のいずれかに記載の化合物の製造法。
【請求項１３】
下記式（５）
【化９】
［式中Ｘはハロゲン原子を意味し、Ｒ２はアルキル基を意味する。］
で表される４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸アルキルエステルに、アルカリ金属アジド塩またはアルカリ土類金属アジド塩を溶媒中で反応させ、下記式（６）
【化１０】
［式中Ｒ２は前掲と同じものを意味する。］
で表される４−アジド−３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸アルキルエステルを得、これに触媒の存在下、水素を添加してアジド基を還元するとともに閉環反応させることを特徴とする下記式（７）
【化１１】
で表される４−ヒドロキシ−４−メチル−２−ピロリドンの製造法。
【請求項１４】
反応溶媒が非プロトン性極性溶媒である請求項１３に記載の化合物の製造法。
【請求項１５】
非プロトン性極性溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである請求項１４に記載の化合物の製造法。
【請求項１６】
光学活性な４−ハロゲノ−３−ヒドロキシブタン酸アルキルエステル（５）を用い、光学活性な４−ヒドロキシ−４−メチル−２−ピロリドン（７）を得ることを特徴とする請求項１３〜１５のいずれかに記載の化合物の製造法。
【請求項１】
式（１）
【化１】
［式中Ｘはハロゲン原子を意味する。］
で表される３−ハロゲノ−２−メチル−１，２−プロパンジオールを有機塩基存在下、スルホニルハライドにて１級水酸基をスルホニル化し、下記式（２）
【化２】
［式中Ｘは前掲と同じ基を意味し、Ｒ１は置換基を有していてもよいアラルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を意味する。］
で表される３−ハロゲノ−２−メチル−１−スルホニルオキシ−２−プロパノールを得、ついで無機塩基で処理し、エポキシ化することを特徴とする下記式（３）
【化３】
［式中Ｘは前掲と同じ基を意味する。］
で表される２−メチルエピハロヒドリンの製造法。
【請求項２】
有機塩基がトリアルキルアミン類、トリアリールアミン類、ピリジン、およびピリジン誘導体からなる群より選択される塩基である請求項１に記載の２−メチルエピハロヒドリンの製造法。
【請求項３】
ピリジン誘導体がピリジンの少なくとも２位と６位に置換基を有する化合物である請求項２に記載の２−メチルエピハロヒドリンの製造法。
【請求項４】
ピリジン誘導体が２，６−ルチジンまたは２，４，６−コリジンである請求項３に記載の２−メチルエピハロヒドリンの製造法。
【請求項５】
トリアルキルアミン類がトリエチルアミンである請求項２に記載の２−メチルエピハロヒドリンの製造法。
【請求項６】
無機塩基がアルカリ金属の水酸化物である請求項１〜５のいずれかに記載の２−メチルエピハロヒドリンの製造法。
【請求項７】
光学活性な３−ハロゲノ−２−メチル−１，２−プロパンジオール（１）を用いて、光学活性な２−メチルエピハロヒドリン（３）を得ることを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の２−メチルエピハロヒドリンの製造法。
【請求項８】
硫酸、リン酸、または硝酸を添加して弱塩基性を保ちながら、下記式（３）
【化４】
［式中Ｘはハロゲン原子を意味する。］
で表される２−メチルエピハロヒドリンと青酸塩とを反応させることを特徴とする下記式（４）
【化５】
［式中Ｘは前掲と同じものを意味する。］
で表される４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチロニトリルの製造法。
【請求項９】
硫酸、リン酸、または硝酸を添加して弱塩基性を保ちながら、下記式（３）
【化６】
［式中Ｘは前掲と同じ基を意味する。］
で表される２−メチルエピハロヒドリンと青酸塩とを反応させ、下記式（４）
【化７】
［式中Ｘは前掲と同じものを意味する。］
で表される４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチロニトリルを得、次いでアルコール溶媒中、塩酸ガスと反応させることを特徴とする下記式（５）
【化８】
［式中Ｘは前掲と同じものを意味し、Ｒ２はアルキル基を意味する。］
で表される４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸アルキルエステルの製造法。
【請求項１０】
弱塩基性条件がｐＨ８.０〜１０.０である請求項８または９に記載の化合物の製造法。
【請求項１１】
青酸塩がシアン化ナトリウム、シアン化カリウム、またはこれらの混合物である請求項９または１０に記載の化合物の製造法。
【請求項１２】
光学活性な２−メチルエピハロヒドリン（３）を用い、光学活性な４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチロニトリル（４）または４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸アルキルエステル（５）を得ることを特徴とする請求項８〜１１のいずれかに記載の化合物の製造法。
【請求項１３】
下記式（５）
【化９】
［式中Ｘはハロゲン原子を意味し、Ｒ２はアルキル基を意味する。］
で表される４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸アルキルエステルに、アルカリ金属アジド塩またはアルカリ土類金属アジド塩を溶媒中で反応させ、下記式（６）
【化１０】
［式中Ｒ２は前掲と同じものを意味する。］
で表される４−アジド−３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸アルキルエステルを得、これに触媒の存在下、水素を添加してアジド基を還元するとともに閉環反応させることを特徴とする下記式（７）
【化１１】
で表される４−ヒドロキシ−４−メチル−２−ピロリドンの製造法。
【請求項１４】
反応溶媒が非プロトン性極性溶媒である請求項１３に記載の化合物の製造法。
【請求項１５】
非プロトン性極性溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである請求項１４に記載の化合物の製造法。
【請求項１６】
光学活性な４−ハロゲノ−３−ヒドロキシブタン酸アルキルエステル（５）を用い、光学活性な４−ヒドロキシ−４−メチル−２−ピロリドン（７）を得ることを特徴とする請求項１３〜１５のいずれかに記載の化合物の製造法。
【公開番号】特開２００７−２９１０１０（Ｐ２００７−２９１０１０Ａ）
【公開日】平成１９年１１月８日（２００７．１１．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−１２０３５２（Ｐ２００６−１２０３５２）
【出願日】平成１８年４月２５日（２００６．４．２５）
【出願人】（０００１０８９９３）ダイソー株式会社 (229)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年１１月８日（２００７．１１．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年４月２５日（２００６．４．２５）
【出願人】（０００１０８９９３）ダイソー株式会社 (229)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]