本発明は、一般に、それを必要とする被験体の免疫応答を刺激または調整することができる低分子免疫増強物質（ＳＭＩＰ）の均一懸濁物に関する。上記均一懸濁物を、ワクチン治療のための種々の抗原またはアジュバントと組み合わせて使用することができる。一局面において、（ａ）式Ｉまたは式ＩＩのベンゾナフチリジン化合物、薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容されるその溶媒和物、そのＮ−オキシド誘導体、その保護誘導体、その個々の異性体、またはその異性体の混合物；（ｂ）界面活性剤、および（ｃ）懸濁剤を含む均一懸濁物が提供され、この該懸濁物は４℃で少なくとも約４週間安定である。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）式Ｉまたは式ＩＩのベンゾナフチリジン化合物、薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容されるその溶媒和物、そのＮ−オキシド誘導体、その保護誘導体、その個々の異性体、またはその異性体の混合物；（ｂ）界面活性剤、および（ｃ）懸濁剤を含む均一懸濁物であって、ここで、該懸濁物が４℃で少なくとも約４週間安定である、均一懸濁物。
【請求項２】
前記均一懸濁物が約０．１％から約１０％の界面活性剤を含む、請求項１に記載の均一懸濁物。
【請求項３】
前記均一懸濁物が約０．１％から約１０％の懸濁剤を含む、請求項１または２に記載の均一懸濁物。
【請求項４】
前記均一懸濁物が約０．５ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍＬのベンゾナフチリジン化合物を含む、上記請求項のいずれかに記載の均一懸濁物。
【請求項５】
前記界面活性剤がＴｗｅｅｎ−８０（ポリソルベート８０）である、上記請求項のいずれかに記載の均一懸濁物。
【請求項６】
前記懸濁剤が粘性増強懸濁剤である、上記請求項のいずれかに記載の均一懸濁物。
【請求項７】
粘性増強剤がカルボキシメチルセルロースである、請求項６に記載の均一懸濁物。
【請求項８】
少なくとも約５０％の懸濁粒子の直径が約１０μｍ以下である、上記請求項のいずれかに記載の均一懸濁物。
【請求項９】
少なくとも約５０％の懸濁粒子の直径が約２μｍ以下である、上記請求項のいずれかに記載の均一懸濁物。
【請求項１０】
前記ベンゾナフチリジン化合物が、以下：２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）プロパン−２−オール；２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；エチル４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルベンゾアート；２−（４−（ジメチルアミノ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−メトキシフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；または２−（２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エトキシ）エタノールである、上記請求項のいずれかに記載の均一懸濁物。
【請求項１１】
抗原および請求項１から１０のいずれか１項に記載の均一懸濁物を含む免疫原性組成物。
【請求項１２】
アジュバントをさらに含む、請求項１１に記載の免疫原性組成物。
【請求項１３】
前記アジュバントがアルミニウム含有アジュバントである、請求項１２に記載の免疫原性組成物。
【請求項１４】
前記アルミニウム含有アジュバントが、水酸化アルミニウム、オキシ水酸化アルミニウム、またはヒドロキシリン酸アルミニウムである、請求項１３に記載の免疫原性組成物。
【請求項１５】
前記アジュバントが水中油型エマルジョンである、請求項１２に記載の免疫原性組成物。
【請求項１６】
前記アジュバントがＭＦ５９である、請求項１２に記載の免疫原性組成物。
【請求項１７】
前記アジュバントがリポソームである、請求項１２に記載の免疫原性組成物。
【請求項１８】
前記リポソームが外膜ベシクルである、請求項１７に記載の免疫原性組成物。
【請求項１９】
前記アジュバントがオリゴヌクレオチドである、請求項１２に記載の免疫原性組成物。
【請求項２０】
前記オリゴヌクレオチドが非メチル化ＣｐＧモチーフを含む、請求項１９に記載の免疫原性組成物。
【請求項２１】
前記抗原が細菌性抗原である、請求項１１から２１のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
【請求項２２】
前記細菌性抗原が髄膜炎菌由来の抗原である、請求項２１に記載の免疫原性組成物。
【請求項２３】
前記抗原がウイルス性抗原である、請求項１１から２１のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
【請求項２４】
前記ウイルス性抗原がＲＳウイルス（ＲＳＶ）由来の抗原である、請求項２３に記載の免疫原性組成物。
【請求項２５】
前記ウイルス性抗原がエボラウイルス由来の抗原である、請求項２３に記載の免疫原性組成物。
【請求項２６】
被験体に免疫応答を引き起こす方法であって、該被験体に請求項１１から２５のいずれか１項に記載の免疫原性組成物を投与する工程を含む、方法。
【請求項２７】
請求項１に記載の均一懸濁物を生成する方法であって、
（ａ）式Ｉまたは式ＩＩのベンゾナフチリジン化合物、薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容されるその溶媒和物、そのＮ−オキシド誘導体、その保護誘導体、その個々の異性体、またはその異性体の混合物を界面活性剤および懸濁剤と混合する工程と、
（ｂ）工程（ａ）の混合物を加圧下で均質化する工程であって、ここで、該圧力が約１５，０００ｐｓｉと約２０，０００ｐｓｉとの間である、均質化する工程と
を含む、方法。
【請求項２８】
（ａ）２−（２，４−ジメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン、薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容されるその溶媒和物、そのＮ−オキシド誘導体、その保護誘導体、その個々の異性体、またはその異性体の混合物、（ｂ）界面活性剤、および（ｃ）懸濁剤を含む均一懸濁物であって、ここで、該懸濁物が４℃で少なくとも約４週間安定である、均一懸濁物。
【請求項２９】
前記均一懸濁物が約０．１％から約１０％の界面活性剤を含む、請求項２８に記載の均一懸濁物。
【請求項３０】
前記均一懸濁物が約０．１％から約１０％の懸濁剤を含む、請求項２８または２９に記載の均一懸濁物。
【請求項３１】
前記均一懸濁物が約０．５ｍｇ／ｍＬから約１０ｍｇ／ｍＬの２−（２，４−ジメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを含む、請求項２８から３０のいずれか１項に記載の均一懸濁物。
【請求項３２】
前記界面活性剤がＴｗｅｅｎ−８０である、請求項２８から３１のいずれか１項に記載の均一懸濁物。
【請求項３３】
前記懸濁剤が粘性増強懸濁剤である、請求項２８から３２のいずれか１項に記載の均一懸濁物。
【請求項３４】
粘性増強剤がカルボキシメチルセルロースである、請求項３３に記載の均一懸濁物。
【請求項３５】
少なくとも約５０％の懸濁粒子の直径が約１０μｍ以下である、請求項２８から３４のいずれか１項に記載の均一懸濁物。
【請求項３６】
少なくとも約５０％の懸濁粒子の直径が約２μｍ以下である、請求項２８から３５のいずれか１項に記載の均一懸濁物。
【請求項３７】
抗原および請求項２８から３６のいずれか１項に記載の均一懸濁物を含む免疫原性組成物。
【請求項３８】
アジュバントをさらに含む、請求項３７に記載の免疫原性組成物。
【請求項３９】
前記アジュバントがアルミニウム含有アジュバントである、請求項３８に記載の免疫原性組成物。
【請求項４０】
前記アルミニウム含有アジュバントが、水酸化アルミニウム、オキシ水酸化アルミニウム、またはヒドロキシリン酸アルミニウムである、請求項３９に記載の免疫原性組成物。
【請求項４１】
前記アジュバントが水中油型エマルジョンである、請求項３８に記載の免疫原性組成物。
【請求項４２】
前記アジュバントがＭＦ５９である、請求項４１に記載の免疫原性組成物。
【請求項４３】
前記アジュバントがリポソームである、請求項３８に記載の免疫原性組成物。
【請求項４４】
前記リポソームが外膜ベシクルである、請求項４３に記載の免疫原性組成物。
【請求項４５】
前記アジュバントがオリゴヌクレオチドである、請求項３８に記載の免疫原性組成物。
【請求項４６】
前記オリゴヌクレオチドが非メチル化ＣｐＧモチーフを含む、請求項４５に記載の免疫原性組成物。
【請求項４７】
前記抗原が細菌性抗原である、請求項３７から４６のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
【請求項４８】
前記細菌性抗原が髄膜炎菌由来の抗原である、請求項４７に記載の免疫原性組成物。
【請求項４９】
前記抗原がウイルス性抗原である、請求項３７から４６のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
【請求項５０】
前記ウイルス性抗原がＲＳウイルス（ＲＳＶ）由来の抗原である、請求項４９に記載の免疫原性組成物。
【請求項５１】
前記ウイルス性抗原がエボラウイルス由来の抗原である、請求項４９に記載の免疫原性組成物。
【請求項５２】
被験体に免疫応答を引き起こす方法であって、該被験体に請求項３７から５１のいずれか１項に記載の免疫原性組成物を投与する工程を含む、方法。
【請求項５３】
請求項２８に記載の均一懸濁物を生成する方法であって、
（ａ）２−（２，４−ジメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを界面活性剤および懸濁剤と混合する工程と、
（ｂ）工程（ａ）の混合物を約１５，０００ｐｓｉと約２０，０００ｐｓｉとの間の高圧下で均質化する工程と
を含む、方法。
【請求項５４】
（ａ）２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン、薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容されるその溶媒和物、そのＮ−オキシド誘導体、その保護誘導体、その個々の異性体、またはその異性体の混合物、（ｂ）界面活性剤、および（ｃ）懸濁剤を含む均一懸濁物であって、ここで、該懸濁物が４℃で少なくとも約４週間安定である、均一懸濁物。
【請求項５５】
（ａ）２−（２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エトキシ）エタノール、薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容されるその溶媒和物、そのＮ−オキシド誘導体、その保護誘導体、その個々の異性体、またはその異性体の混合物、（ｂ）界面活性剤、および（ｃ）懸濁剤を含む均一懸濁物であって、ここで、該懸濁物が４℃で少なくとも約４週間安定である、均一懸濁物。

【図１】

【図２】

【図３Ａ】

【図３Ｂ】

【図３Ｃ】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７Ａ】

【図７Ｂ】

【図７Ｃ】

【図８】

【図９Ａ】

【図９Ｂ】

【公表番号】特表２０１３−５１４３８２（Ｐ２０１３−５１４３８２Ａ）
【公表日】平成２５年４月２５日（２０１３．４．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５４４８０４（Ｐ２０１２−５４４８０４）
【出願日】平成２２年１２月１５日（２０１０．１２．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０６０６２１
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０８４５４９
【国際公開日】平成２３年７月１４日（２０１１．７．１４）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス　アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】