分子固体における相転移
本発明は、分子固体における相転移法及び該相転移法のための高エネルギーミルの使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、分子固体における相転移を誘発及び／又は促進するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
分子固体の特定の固体相を形成させるために従来から専ら利用されている方法は、溶液、懸濁液又は分散液からの結晶化及び／又は沈殿に基づくものである。大抵の場合、このような方法は、当該化合物の合成後の最終的な精製過程の１つとしておこなわれている。しかしながら、純粋相若しくは種々の相の混合物として使用される化合物の一定の多形体若しくは無定形相を調製するためには、結晶化条件／沈殿条件を変化させる場合が多い。
【０００３】
ここで使用する「相」という用語は、化学的化合物の多形体を意味するだけでなく、種々の相として存在することができる疑似多形体（溶媒和物、水和物）、付加物、錯体、塩及び共結晶も包含する。
【０００４】
熱的及び／又は機械的な条件によって相転移が影響を受けることも知られている。例えば、特定の熱的条件下（例えば、強い過冷却融解又は融解と冷却の反復条件下）において、準安定な相が求められている。このような方法は単に微小規模で利用されているために、従来から科学的な興味事項とされている。
【０００５】
文献によれば、医薬の製造に際して、作用物質と補助物質の配合時において、部分的な相転移がしばしば観察されることが知られている。特に、作用物質の配合においては、部分的な相転移が共通の問題となっている。このことは、相転移が望ましくない状態でおこなわれるか、及び／又は部分的にのみおこなわれる場合が特に該当する。特に、製品規格が不注意によって変化して対応する化合物の加工性や生物学的利用能等が不利な影響を受ける場合に相転移は問題となる。
【０００６】
分子化合物の安定な固体相の調製は、種々の理由から非常に重要である。異なる結晶形態は、異なる物理的特性、化学的特性及び生物学的特性を有する。例えば、熱的特性（融点、分解温度）、溶解度、安定性、磨砕性、圧縮性、生物学的利用能、密度、光学的特性（ＮＬＯ−特性、色、蛍光）、磁気的特性、化学的反応挙動、及び加水分解速度等は相互に著しく相違する。
【０００７】
従来から、分子性固体（分子性の結晶性相若しくは非晶質相）の調製は専ら結晶化法及び／又は沈殿法（即ち、溶液、懸濁液、分散液、混合溶剤又はこれらの混合物からの沈殿）並びに凍結乾燥によっておこなわれている。これらの方法の、特に大規模な工業分野における大きな欠点は、調製工程において多量の溶剤が使用されることである。さらに、当該化合物の使用可能性を制限する結晶溶媒和物又は溶媒和付加物が形成される場合が多い。特に、医薬工業の分野においては、溶剤を含有しない安定な作用物質と補助物質を調製することが重要となっている。
【０００８】
医薬工業においては、安定相を調製することは、再現性があって貯蔵性がある製品規格の保証と特に関連する。
【０００９】
食品工業と染料工業においても、当該化合物の分子性の結晶性相（特に、安定な分子相）を、安定で環境に優しくて溶剤を含有させないだけでなく、好ましくは無駄のない方法で調製することが要請されている。
【００１０】
保健上の理由、経済上の理由及び環境保護上の理由から、分子性固体の相転移に適した広範囲に適用可能な信頼性のある方法が要請されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の課題は、分子性固体の相転移法であって、該固体から別の固体状の結晶性相への制御された転移を可能にする該相転移法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の上記課題は、分子固体における少なくとも１つの相転移の誘発及び／又は促進をもたらすための方法であって、分子固体を摩擦化学的（tribochemical）処理に付すことを特徴とする該方法によって解決された。
【００１３】
驚くべきことには、分子固体を摩擦化学的処理に付すことによって、相転移の誘発及び／又は促進がもたらされることが判明した。この相転移は摩擦化学的処理中におこなわれるので、該固体のさらなる処置又はさらなる処理は不要である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
摩擦化学的方法には、高エネルギー摩砕法及び反作用摩砕法（reactive grinding）が包含される。摩擦化学的方法の領域で用いられている上記方法は、実質上非常に高い機械的エネルギー（特に高い運動エネルギー）の伝達を伴う作動をもたらす点で共通する。これらの方法は、高い運動エネルギーの伝達を伴って稼働するプロセス（高動的加工；ＨＫＰ）として統一的に把握することができる。
【００１５】
本発明の範囲内で用いる「分子固体」という用語は、特に、結晶性の分子固体、非晶質の分子固体、ガラス状の分子固体、固溶体、液晶性分子固体、及びこれらの混合物並びにペースト状態若しくは高粘性状態で存在する分子化合物を意味する。好ましくは、分子固体は有機化合物及びこれらの塩類を含むか、又はこれらから構成される。
【００１６】
「相」という用語は、化合物の相だけでなく、疑似多形体（溶媒和物、水和物）、付加物、錯体、塩、及び共結晶も包含し、これらも種々の相中に存在することができる。
【００１７】
「相」は、組成と物理的状態が一様な分子固体の状態を意味する。
【００１８】
特に、「相」は、分子化合物の多形相、中間相、非晶質相、ガラス状相、回転相、ネマチック相、アメクチック相、コレステリック相、ディスコチック相及びリオトロピック相を意味する。これらの相はペースト状態、高粘性状態又は液晶状態で存在することができる。
【００１９】
好ましくは、分子固体は純粋な相から成る。このような相の純度は、好ましくは９０％よりも高い。実質上純粋な相は、８０％よりも高い純度を有する相である。
【００２０】
さらに、本発明によれば、分子固体における相転移の誘発及び／又は促進が高い機械的エネルギーの伝達、特に高い運動エネルギーによってもたらされる方法が提供される。機械的エネルギーの伝達は、例えば、達成される磨砕体の加速による高い衝撃エネルギー（２０ｇ＜、特に３５ｇ＜、より好ましくは４０ｇ＜〜５０ｇ又は５０ｇ以上；ｇは自然定数を示す）によっておこなわれる。１つの結晶性相が別の結晶性相へ変換した分子固体への転移が好ましい。
【００２１】
本発明による方法は、冷却を伴わずにおこなうことができ、このことは、該方法を実施するための装置類の構成が簡単化され、該方法の実施コストを低くすることができるという利点をもたらす。磨砕時間を比較的長くすることによる試料の室温よりも高温への加熱（２０℃〜５０℃、通常は２０℃〜４０℃、特に２０℃〜３０℃）により、使用する分子固体に応じて相転移の迅速な誘発及び／又はさらなる促進をもたらすことができる。この効果により、本発明方法の実施時間は短縮されて実施コストの低減化がもたらされる。
【００２２】
本発明による方法の別の大きな利点は、溶剤を全く使用しないか、又はその使用量が非常にわずかであるということである。
【００２３】
分子固体の相転移の前提条件は、磨砕体が非常に高い相対速度で作動することである。この場合、磨砕物へ高いエネルギーを伝達される磨砕体間の衝突が重要である。摩擦化学的処理に基づくこの過程においては、磨砕体の非常に高い相対速度（例えば、１４ｍ／ｓ以上）が要求され、このような高速度が達成される。通常の球体磨砕処理は、高くて５ｍ／ｓの相対速度でおこなわれる。高いエネルギーは、磨砕体から試験材料又は磨砕材料へ短時間で伝達される。この時間は、必要の際には、磨砕体の相対速度又は加速度から導出することができる。
【００２４】
摩擦化学的相転移法は、高い運動エネルギーがエネルギー伝達の実質的な部分を構成する過程に実質上依存すると仮定される（次式参照）。
Ｅkin ＝（１／２）ｍ・ｖ２
（式中、Ｅkin は運動エネルギーを示し、ｍは球体の質量を示し、ｖは球体の速度を示す）
【００２５】
相転移法の特に好ましい変形態様においては、相転移は、プラズマ相の時期の所謂「ホットスポット(hot spots)」（ホットポイント）及び／又はこれに続く後プラズマ相においておこなわれる。この態様においては、格子欠陥内に蓄えられたエネルギーによって相転移が誘発されるだけでなく、相転移が促進される。この態様は、１種若しくは複数種の化合物が実質上固体として存在する間に相転移がおこなわれるときは特に有利である。
【００２６】
上記方法の原理は、慣用されている微粒子粉砕装置の場合に一般的であるように、剪断力と摩擦力よりも、磨砕材料と磨砕体との衝突に依存すると仮定される。磨砕材料と磨砕体との衝突は、処理される分子固体に対して粉砕効果と変形をもたらす。静的圧力によってもたらされる効果は、衝突時間が短いために、相転移の誘発及び／又は促進に対しては何の役割も果たさない。処理される磨砕材料と選択される磨砕条件［磨砕体の回転数及びこれに関連する加速（例えば、例示的に使用された高エネルギー磨砕機の場合は約５０ｇまで達する）］に応じて、相転移の誘発及び／又は促進をもたらすのに十分なエネルギーを得ることができる。この場合、転移条件（磨砕機、回転速度、球体の加速、磨砕体の材料）は、上記の過程が観測されるように選択される。
【００２７】
高エネルギーボールミルによって伝達されるような高い運動エネルギーを発生させない従来の微粒子粉砕装置としては、今日の技術水準に相当する次のものが例示される：乳鉢と乳棒、クロスビーターミル、ボールミル（磨砕体の相対速度：最大で約５ｍ／ｓ）、衝撃ミル（相対速度：最大で約５ｍ／ｓ）、エアジェットミル（相対速度：最大で約５ｍ／ｓ）、ローラーミル、溝付ヂィスクミル、ピンビーターミル及びエッジランナーミル。
【００２８】
本発明による摩擦化学的相転移に対して特に好ましいミルは、「高エネルギーボールミル」又は高エネルギー球体ミルとして把握される装置である。さらに別の特に好ましい装置は、匹敵しうる高いエネルギー（特に高い運動エネルギー）を伝達できる全ての装置又はホットスポットと後プラズマ相を形成させることができる全ての装置である。
【００２９】
本発明方法に使用するのに特に好ましい装置は、高エネルギーボールミル又は高エネルギー球体ミルと呼ばれている全ての装置である。本発明方法において使用する別の好ましい装置は、上記の高エネルギー球体ミルの場合と実質上同じ原理に基づく作動様式を有す装置である。実質的な基礎となる原理は、主として高い機械的エネルギー（特に、高い運動エネルギー）が伝達され、及び／又は１種のプラズマ相が存在する所謂ホットスポットが形成され、及び／又は後プラズマ相がさらに発生するという原理である。
【００３０】
遊星形ボールミル（例えば、フリッツ社製の「プルベリゼッテＰ７」）、振動ボールミル（例えば、「スペックス・ミキサー・ミル２０００」）、及び横型ローターボールミルは、本発明方法を実施するためには特に適当なものである。上記のミルは限定的なものではなく、単に例示的に挙げたものに過ぎない。
【００３１】
磨砕体（磨砕ボウル及び／又は磨砕球）の材質としては、特に次に例示するものが適当である：焼結コランダム（密度＞３．８ｇ／ｃｍ３）、酸化ジルコニウム（密度：５．７ｇ／ｃｍ３）、ステンレス鋼（密度：７．８ｇ／ｃｍ３）、焼入鋼（密度：７．９３ｇ／ｃｍ３）、炭化タングステン（密度：１４．８９／１４．７ｇ／ｃｍ３）、並びに本発明において所望の効果をもたらすのに十分な硬度及び／又は密度を有する材料、例えば、合金、繊維強化セラミックス及びアルミニウム等。特に好ましい磨砕体は高い質量を有しており、好ましくは、高い質量は当該材料の密度及び／又は高い原子量によって得られる。上記の磨砕体とこれらの材質は、この意味において、限定的なものとして理解されるべきではない。
【００３２】
試料の加熱が望ましくない場合には、磨砕材料の粉砕の除外及び／又は温度効果の最小化のために、磨砕時間を短くすることが特に好ましい。この態様は、例えば、分解しやすい物質又は熱の影響を受けやすい物質を処理する場合に有効である。試料の加熱が望ましくない場合には、エネルギーの供給は、一定の温度の入力に応じておこなわれる。温度範囲の設定は、例えば、２５〜５０ｇの条件下において、次のようにしておこなうことができる：−２００℃〜−１００℃、−１００℃〜０℃又は０℃〜１５℃。短い磨砕時間は６０分間までである。この場合、磨砕時間は、回路の切り替えによって中断させることができる。しかしながら、磨砕時間を６０分間〜４８時間にしてもよい。この場合、磨砕時間は数分間〜１０時間までの短時間にすることが好ましい。磨砕時間がより長くなる場合には、全磨砕過程は間欠的におこなうことが有効である。
【００３３】
磨砕体（球又はその他の処理体）と試料の量比は１００：１〜５０：１にすることができる。上記の方法を経済的に実施するためには、磨砕体と試料の量比は１０：１未満であり、特に５：１未満、好ましくは２：１未満、特に好ましくは１：１０までにするように調整される。最後の量比の場合には、出発原料当たりの空時収量は特に高くなる。
【００３４】
予め選択された温度条件下（例えば、一定の温度条件下）での相転移の実施が可能になるような温度プログラムを使用することが有利である。簡単な場合には、この態様は、例えば、回路の中間の切り替えによっておこなうことができる。このような場合、エネルギーの供給は３５ｇから（特に４０ｇから）好ましくは５０ｇまでの条件下でおこなわれるが、さらに高い条件が好ましい。
【００３５】
その他の点では、磨砕物の周囲雰囲気は必要に応じて、例えば、一定の湿気又は一定の溶剤蒸気若しくはガス等の存在によって調整することが有効である。ガスとしては不活性ガス又はこれらの混合ガスが例示される。特に、種々の圧力下、例えば、加圧下又は減圧下（即ち、真空下）での操作も有効である。当業者には容易に理解されるように、使用する温度及び雰囲気若しくは圧力（加圧若しくは真空）は個々の操作法に応じて適宜調整される。この場合にも、エネルギーの供給は３５ｇから（特に４０ｇから）好ましくは５０ｇまでの条件下でおこなわれるが、さらに高い条件を採用してもよい。
【００３６】
処理操作をおこなう雰囲気を調整するための特に好ましい溶剤、溶剤蒸気又はガスとしては、Ｈ２Ｏ、ＣＯ２、アルゴン、Ｎ２、Ｏ２、ＮＨ３、炭化水素、塩素化炭化水素、アルコール（メタノール、エタノール、プロパノール）、ケトン、エステル、エーテル、アミン、アミド、ハロゲン、ＨＢｒ、ＨＣｌ及びＨＩ等が例示される。一般的には、気相へ変化する化合物及びこれらの混合物を使用することができる。
【００３７】
本発明方法は連続的、半連続的又は不連続的におこなうことができる。当業者には知られているように、上述のプロセスパラメーターは個々のプロセスに対して相互に適宜調整される。
【００３８】
プラズマ相段階の所謂「ホットスポット」（ホットポイント）及び／又はその直後に発生する後プラズマ相において相転移がおこなわれると仮定される。相転移は前述の処理操作によって誘発されて全体的には比較的長時間にわたっておこなわれるか、又は該処理操作によって相転移は促進される。さらに、相転移は分子固体の境界面において誘発される。次いで、この相転移は固体の移動によって続行する。本発明方法によれば、分子固体相間の平衡を調整することができる。別の中間相を経由するある相から別の相への転移も可能である。特に好ましい変形態様においては、全被処理固体は実質上均一に１つの相へ転移される。このことは、該固体が一般的に知られている欠陥を有するという可能性を除外するものではない。一般的には、相転移は、出発化合物が実質上固体として存在している間に引き起こされる。この場合、通常は、温度は調整されない。
【００３９】
さらに、本発明による方法は弱い分子間相互作用に影響を及ぼすと仮定される。このような相互作用は、例えば、水素架橋結合又はその他の分子間相互作用（即ち、双極子−双極子相互作用又はファンデアワールス相互作用に基づく分子間相互作用）等であってもよい。相転移は、例えば、共有結合の切断及び／又は新たな形成がおこなわれるような古典的な反応機構若しくは合成機構を意味しないと理解されない。本発明には、特定の雰囲気下での該方法の実施に基づく転移に起因する分子固体の転移が包含される。
【００４０】
本発明方法は、高分子を含む有機分子又は無機分子に適用できる。又、該方法は有機分子と無機分子との混合物にも適用できる。
【００４１】
分子固体は単分子固体に限定されず、共結晶、即ち、結晶工学の分野で知られているこの種の固体にも及ぶ。この場合、結晶工学の分野で知られている前述のような固体が挙げられる。さらに、分子固体には、結晶格子中へランダムに挿入された溶剤を付加物として含有するか、又は化学量論的に固定された格子位置に含有する固体も包含される。
【００４２】
実質的に有機及び／又は無機分子から成る固体並びにこれらの可能な混合物から成る固体としては次のものが例示される：合成若しくは天然の医薬用及び／又は化粧品用の作用物質、助剤、食品用添加剤、顔料、染料、含浸剤、酸化防止剤、保存剤、洗浄組成物用分子固体、洗剤、界面活性剤、データ記憶用材料及び分子磁石等。植物保護の分野における作用物質としては、特に殺黴剤、農薬及び殺虫剤等が例示される。
【００４３】
基本的には、少なくとも２つの異なる相として存在することができる分子固体であって、そのうちの少なくとも１つの相が結晶相である全ての分子固体が本発明方法の対象となる有用な分子固体である。
【００４４】
有機化合物と無機化合物との混合物並びに錯体、塩、共結晶、及びこれらの混合相若しくは混合結晶も本発明方法において使用することができる。
【００４５】
分子固体と助剤との混合物も有効である。助剤としては、特に、薬剤工業において使用されている助剤並びに分子固体の後加工において所定の役割を果たす全ての助剤が例示される。例えば、本発明方法を、分子固体と助剤から直接的に調製される配合物に適用した後、該配合物をプレス処理に付す。
【００４６】
原則的には、個々の場合において所望の効果を得るための量の所望の分子固体をもたらす転移が好ましい。
【００４７】
さらに、多形体間において１又は複数の相転移がおこなわれる本発明方法は有利である。この場合、最初の相の全量に基づいて少なくとも８０％の転移度が達成されることが特に有利である。転移度は、例えば、Ｘ線粉末回折法によって決定することができる。
【００４８】
非晶質のガラス状相を本発明方法に適用して結晶性相へ転移させることもできる。分子固体中の結晶化度を８０％よりも高くすることができる。単一の多形体のみを形成させることは特に好ましい。
【００４９】
本発明方法の変形態様によれば、純粋相として存在しない多形体を純粋相の多形体へ転移させることができる。
【００５０】
本発明方法によって得られる多形体、水和物及び／又は付加物は少なくとも１種の有機化合物若しくは無機化合物から成るが、多数の化合物から構成される場合もある（例えば、溶媒和物、共結晶、錯体、塩、混晶等）。
【００５１】
本発明方法によって得られる分子固体は、例えば、薬剤の製造において使用することができる。本発明方法の使用は、溶剤を用いないで薬剤の調製を可能にするという点で有利である。
【００５２】
多くの薬剤が満たしていなければならない要件は、該薬剤が実質的に溶剤を含有しないで存在することである。本発明方法の本質的な利点は、例えば、先行する精製のための結晶化段階で生成する作用物質の溶媒和物、溶剤付加物又は水和物が、溶剤や水和物を含有しない安定な多形体へ変換されることである。このような使用目的のためには、当該方法を実施する所定の温度条件下において、特定の雰囲気、空気中の湿度又は圧力（真空／加圧）を適宜設定することが特に有利である。
【００５３】
薬剤の製造に際しては、均一化、緻密化、顆粒化、又は、例えば、薬剤配合物の錠剤へのプレス化等において相転移がその後で発生するという可能性がほとんどないということは特に有利である。従って、本発明によって得られる作用物質を使用する場合には、所定の製品規格（例えば、生物学的利用能等）が保証される。さらに、多くの場合において、化合物の均一化又は磨砕が確実におこなわれる。
【００５４】
本発明方法の別の非常に有利な点は、高い空時収率と高い絶対収率である。本発明方法によって処理された多くの分子固体の特に有利な本質的特徴は、出発原料に比べて密度が高いことである。最大の密度を有する分子固体を単離することが特に望ましい。
【００５５】
密度差が十分に大きく、全ての分子間相互作用と分子内相互作用の強さが相転移を支配しないような場合においては、十分なエネルギー供給が同時におこなわれるときに、より緻密な充填物が形成されると仮定される。
【００５６】
溶媒和物又は溶剤付加物を対応する化合物の安定な水和物へ転移させることも可能である。この転移は、適当に調整された処理方法によっておこなうことも可能である。例えば、最初に真空下での処理をおこなった後、所望の温度調整下で一定の湿分を付与する。特に好ましい変形態様においては、温度は調整されない。
【００５７】
さらに、溶媒和物又は溶剤付加物を、対応する化合物の別の溶媒和物又は溶剤付加物（例えば、安定であるか、又は薬理学的に問題のないもの）へ転移させることも可能である。この転移は、適当に調整された処理方法によっておこなうことが可能である。例えば、最初に真空下での処理をおこなった後、選択的な所定の温度条件下で一定の溶剤蒸気又は該溶剤蒸気と空気中の湿分との混合物を付与する。
【００５８】
さらにまた、溶媒和物又は溶剤付加物を、対応する化合物の安定で溶剤を含有しない分子固体へ転移させることも可能である。この転移は、適当に調整された処理方法によっておこなうことが可能である。例えば、最初に真空下での処理をおこない、及び／又は、所望の温度調整下で溶剤分子の除去を可能にする一定の雰囲気を付与する。このような雰囲気としては、ガス（不活性ガス）及び溶剤蒸気並びにこれらの混合物が好ましく、特にＮ２，アルゴン、ＣＯ２及び空気が好ましい。
【００５９】
本発明によって得られる固体に関しては、例えば、本発明方法によって調製される多形体を作用物質、助剤、顔料、染料、磁性材料、光学的に活性な材料、高エネルギー材料、洗浄活性な洗浄剤、記憶媒体又は食品用添加剤等として使用することができる。
【００６０】
本発明方法の特に有利な点は、低い製造コストで損失がないか若しくはほとんど損失のない処理方法の実施を可能にすることである。本発明方法は、溶剤に依存する相転移法に比べて、実質的に環境にやさしい方法である。
【００６１】
さらに、本発明方法によれば、高い装入量が可能となる。今日までのところ、収容能力が４００Ｌまでの装置が入手可能であるが、これよりも高容量の装置も考慮に入れることができる。
【００６２】
以下の実施例は、例示的に選択した化合物について例示的に実施した相転移を例証するためのものである。これらの実施例は、可能な実施態様を単に例示的に示すだけであって、本発明はこれらの実施例の内容に限定されるものではない。
【００６３】
実施例中の変態／形態の証明は、Ｘ線粉末回折法によっておこなった。測定条件は次の通りである。 Ｘ線回折計：ＳＴｏｅ ＳＴＡＤＩ Ｐ透過回折計、ＣｕＫα１：１．５４０６０Å、線形の位置感知性検出器、測定領域：５〜４０°２θ、間隔：０．０１°２θ、測定時間：９６０秒／ステップ。
【実施例】
【００６４】
実施例１
２−スルファニルアミド−４−メチルピリミジン、ＩＮＮ：スルファメラジン
スルファメラジンを組合せ製剤として、トリメトロピン（抗生物質）と一緒に投与される。このスルフォンアミドは葉酸の合成に介入し、ｐ−アミノ酸を排除する。これによって、バクテリアの葉酸形成の第一段階が拮抗的に妨げられる。この妨害によって、バクテリアの増殖が妨げられる。
【００６５】
スルファメラジンには２種の多形体の変態があることが文献に記載されている。単位格子Ｐｎ２１ａを有する形態１は約２３５℃の融点を有している。単位格子Ｐbca を有する形態２は、約１７０℃において安定な形態１へ転移する。両方の多形体に関しては、両者は磨砕に際して他方の相へ転移しないということが知られている。形態１及び形態２の密度はそれぞれ１．３５ｇ／ｃｍ３及び１．４３ｇ／ｃｍ３である。
【００６６】
形態２が好ましい。この理由は、スファメラジンをよりよく遊離させると共に、吸湿性が低いからである。但し、形態２は望ましくない溶剤（例えば、アセトニトリル又は水とアセトニトリルとの混合溶剤）から許容可能な結晶化時間内でのみ入手することができる。従来の大規模な製法においては、形態１のみの生成をもたらす条件が遵守されている。
【００６７】
形態１のスルファメラジンは、固体として完全に形態２へ転移することができた。この転移はＸ線粉末回折法によって証明された。
【００６８】
高エネルギー磨砕機：フリッチュ社製の「プルベリセッテ７型」；
磨砕容器：焼入鋼製容器（１０ｍｌ）；
球体：焼入鋼製球体（１個の重さ：８ｇ）［１０ｍｌの磨砕容器当たり４個の球体を使用（試験１．１〜１．４）］；
回転数：８００回転／分；
被処理物の量：１．０ｇ（試験１．１〜１．４）、１０．０ｇ（試験１．５及び１．６；４０ｍｌの磨砕容器当たり７個の球体を使用）、１５．０ｇ［試験１．７；４０ｍｌの磨砕容器当たり２個の球体（約７．４３ｇ）を使用］;
処理時間：各々の試験の項参照；
温度管理：温度調整せず。
【００６９】
試験１．１
市販の形態１のスルファメラジン（図１．１ａ参照）１．０ｇを、常圧下における８００回転／分の条件下での磨砕処理に１時間付した。形態１からほぼ完全に転移した所望の形態２が得られた（図１．１ｂ参照）。
【００７０】
試験１．２
市販の形態１のスルファメラジン（図１．２ａ参照）１．０ｇを、常圧下における８００回転／分の条件下での磨砕処理に５分間付した。測定した試料の回折図形は、形態１に帰属される明らかに幅の広がった反射像を示した（図１．２ｂ参照）。
【００７１】
試験１．３
市販の形態１のスルファメラジン１．０ｇを、常圧下における８００回転／分の条件下での磨砕処理に１５分間付した。測定した試料の回折図形は、非晶質成分の含有量が高いことを示す非常に幅の広い反射像を示した。これらの観察された反射像は形態１に帰属されるものである。
【００７２】
試験１．４
市販の形態１のスルファメラジン（図１．３ａ参照）１．０ｇを、常圧下における８００回転／分の条件下での磨砕処理に３０分間付した。測定した試料の回折図形は、全てが形態２に帰属される非常に狭い反射像を示した（図１．３ｂ参照）。
【００７３】
上記の試験１．１と試験１．３の結果を比較すれば明らかなように、処理時間を長くすることによって、試料の結晶化度の低下に起因する形態２の反射像の幅の広がりのみがもたらされる。
【００７４】
試験１．５
市販の形態１のスルファメラジン１０．０ｇを、常圧下における８００回転／分の条件下での磨砕処理に１５分間付した。測定した試料の回折図形は、非晶質成分の含有量が高いことを示す非常に幅の広い反射像を示した。これらの観察された反射像は形態１に帰属されるものである。
【００７５】
試験１．６
市販の形態１のスルファメラジン１０．０ｇを、常圧下における８００回転／分の条件下での磨砕処理に３０分間付した。測定した試料の回折図形は、非晶質成分の含有量が高いことを示す非常に幅の狭い反射像を示した。これらの観察された反射像は全て形態２に帰属されるものである（図１．４参照）。
【００７６】
試験１．７
市販の形態１のスルファメラジン１５．０ｇを、常圧下における８００回転／分の条件下での磨砕処理（２個の球体を使用）に１２０分間及び１８０分間付した。測定した試料の回折図形は形態２が形成されたことを示した。
【００７７】
試料を、磨砕時間が全体で６０分間になるまでさらに磨砕処理に付すと、形態２の測定された反射像の幅は広くなる。
【００７８】
実施例２
５−アセトアミド−１，３，４−チアジアゾール−２−スルフォンアミド、ＩＮＮ：アセタゾールアミド
この作用物質のスルフォンアミド基は、カルボアンヒドラーゼの抑制剤としての該作用物質の作用にとって不可欠であって、特に、腎臓を経由する水と塩類の排出量を増加させる。この作用物質は治療の困難なてんかんに対する補助的な抗てんかん剤として使用されることもある。
【００７９】
アセタゾールアミドの既知の多形体は形態１（単位格子：Ｐ２１／ｎ）及び形態２（単位格子：Ｐ１）である。形態１は室温では準安定相として存在するが、該相は長時間経過しても転移しない。形態２は室温では熱力学的に安定である。形態２を加熱することによって形態１が得られる。即ち、前者は１２０℃〜１４８℃で後者へ転移する。下記の文献によれば、次のことが知られている［Ｕ．グリーサー、Ａ．ブルガー、Ｋ．ブラントシュテッター、J. Pharm. Sciences、１９９７年、第８６巻（３）、第３５２頁〜第３５８頁］。即ち、形態１は、磨砕又は加圧のような機械的応力を印加するか、あるいは５年間貯蔵しても形態２へ再度転移しない。形態１は形態２に比べて大きな密度を有しているにもかかわらず（即ち、前者の密度及び後者の密度はそれぞれ１．７７ｇ／ｃｍ３及び１．７４９〜１．７５１ｇ／ｃｍ３である）、従来は、機械的応力による形態２から形態１への転移は観察されていなかった。
【００８０】
形態２から形態１へのほぼ完全な転移が誘発されることが判明した。この転移はＸ線粉末回折法によって証明された。
【００８１】
高エネルギー磨砕機：フリッチュ社製の「プルベリセッテ７型」；
磨砕容器：焼入鋼製容器（１０ｍｌ）；
球体：焼入鋼製球体（１個の重さ：８ｇ）［１０ｍｌの磨砕容器当たり４個の球体を使用］；
回転数：８００回転／分（試験２．１及び試験２．２）又は４００回転／分（試験２．３）；
被処理物の量：１．０ｇ；
処理時間：各々の試験の項参照。
【００８２】
試験２．１
アセタゾールアミドの形態２（図２．１ａ参照）１．０ｇを、８００回転／分の条件下での磨砕処理に１時間付した。形態１へほぼ完全に転移したアセタゾールアミドが得られた（図２．１ｃ参照）。
【００８３】
試験２．２
アセタゾールアミドの形態２（図２．２ａ参照）１．０ｇを、８００回転／分の条件下での磨砕処理に５分間付した。測定した試料の回折図形は、非晶質成分の含有量が高いことを示す非常に幅の広い反射像を示した。これらの観察された反射像は使用した形態２に帰属されるものである（図２．２ｂ参照）。
【００８４】
試験２．３
８００回転／分の条件下でのアセタゾールアミドの磨砕処理を３０分間にする以外は試験２．２の場合と同様な試験をおこなった。磨砕処理を３０分間おこなった後、形態１が単離された（図２．２ｂ参照）。なお、図２．２ａは被磨砕物（形態２）に関するものである。
【００８５】
試験２．４
８００回転／分の条件下でのアセタゾールアミドの磨砕処理を４５分間にする以外は試験２．２の場合と同様な試験をおこなった。この磨砕処理後、形態１が単離された。この場合、観察された反射像の幅は、磨砕処理時間が３０分間のときの反射像の幅よりも幾分狭かった。
【００８６】
試験２．５
アセタゾールアミドの形態２（図２．３ａ参照）１．０ｇを、４００回転／分の条件下での磨砕処理に３０分間付した。測定した試料の回折図形は、非晶質成分の含有量が高いことを示す非常に幅の広い反射像を示した。これらの観察された反射像は使用した形態２に帰属されるものである（図２．３ｂ参照）。
【００８７】
試験２．６
４００回転／分の条件下でのアセタゾールアミドの磨砕処理を６０分間にする以外は試験２．５の場合と同様な試験をおこなった。この磨砕処理条件下では、相転移は観察されなかった。
【００８８】
実施例３
クロルプロパミド
クロルプロパミドは真性糖尿病に対する薬剤（抗糖尿病剤）であって、スルフォニル尿素類に属する。クロルプロパミドのスルフォンアミド基は、カルボアンヒドラーゼの抑制剤としての該作用物質の作用にとって不可欠である。この薬剤の作用は、血糖値を低下させるインシュリンの遊離能を増大させることに起因する。
【００８９】
クロルプロパミドは形態Ａとして市販されている。一方、準安定な形態Ｃは、形態Ａを１１５℃で３時間加熱することによって得ることができる。Ｋ．モリスらの研究によれば、次のことが知られている。即ち、形態Ａは、前述の機械的応力によって検出可能な程度の相転移を示さない。これに対して、形態Ｃは、機械的な応力が印加されると、形態Ａへの部分的な相転移を示す。
【００９０】
本発明方法によれば、形態Ａは部分的に形態Ｃへ転移するが、形態Ｃは完全に形態Ａへ転移する。
【００９１】
高エネルギー磨砕機：フリッチュ社製の「プルベリセッテ７型」；
磨砕容器：焼入鋼製容器（１０ｍｌ）；
球体：焼入鋼製球体（１個の重さ：８ｇ）［１０ｍｌの磨砕容器当たり４個の球体を使用］；
回転数：８００回転／分；
被処理物の量：１．０ｇ；
処理時間：各々の試験の項参照。
【００９２】
試験３．１
クロルプロパミドの形態Ａ（図３．１ａ参照）を上記の磨砕条件下で１時間処理した。反射像の幅の明らかな増加により、形態Ｃへの部分的な転移が観察された（図３．１ｂ参照）。
【００９３】
試験３．２
クロルプロパミドの形態Ｃ（図３．２ａ参照）を上記の磨砕条件下で１５分間処理した。反射像の幅の明らかな増加により、明らかに識別可能な形態Ａへの転移の開始が観察された（図３．２ｂ参照）。
【００９４】
試験３．３
クロルプロパミドの形態Ｃ（図３．３ａ参照）を上記の磨砕条件下で６０分間処理した。試料は形態Ａへ完全に転移された（図３．３ｂ参照）。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、分子固体における相転移を誘発及び／又は促進するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
分子固体の特定の固体相を形成させるために従来から専ら利用されている方法は、溶液、懸濁液又は分散液からの結晶化及び／又は沈殿に基づくものである。大抵の場合、このような方法は、当該化合物の合成後の最終的な精製過程の１つとしておこなわれている。しかしながら、純粋相若しくは種々の相の混合物として使用される化合物の一定の多形体若しくは無定形相を調製するためには、結晶化条件／沈殿条件を変化させる場合が多い。
【０００３】
ここで使用する「相」という用語は、化学的化合物の多形体を意味するだけでなく、種々の相として存在することができる疑似多形体（溶媒和物、水和物）、付加物、錯体、塩及び共結晶も包含する。
【０００４】
熱的及び／又は機械的な条件によって相転移が影響を受けることも知られている。例えば、特定の熱的条件下（例えば、強い過冷却融解又は融解と冷却の反復条件下）において、準安定な相が求められている。このような方法は単に微小規模で利用されているために、従来から科学的な興味事項とされている。
【０００５】
文献によれば、医薬の製造に際して、作用物質と補助物質の配合時において、部分的な相転移がしばしば観察されることが知られている。特に、作用物質の配合においては、部分的な相転移が共通の問題となっている。このことは、相転移が望ましくない状態でおこなわれるか、及び／又は部分的にのみおこなわれる場合が特に該当する。特に、製品規格が不注意によって変化して対応する化合物の加工性や生物学的利用能等が不利な影響を受ける場合に相転移は問題となる。
【０００６】
分子化合物の安定な固体相の調製は、種々の理由から非常に重要である。異なる結晶形態は、異なる物理的特性、化学的特性及び生物学的特性を有する。例えば、熱的特性（融点、分解温度）、溶解度、安定性、磨砕性、圧縮性、生物学的利用能、密度、光学的特性（ＮＬＯ−特性、色、蛍光）、磁気的特性、化学的反応挙動、及び加水分解速度等は相互に著しく相違する。
【０００７】
従来から、分子性固体（分子性の結晶性相若しくは非晶質相）の調製は専ら結晶化法及び／又は沈殿法（即ち、溶液、懸濁液、分散液、混合溶剤又はこれらの混合物からの沈殿）並びに凍結乾燥によっておこなわれている。これらの方法の、特に大規模な工業分野における大きな欠点は、調製工程において多量の溶剤が使用されることである。さらに、当該化合物の使用可能性を制限する結晶溶媒和物又は溶媒和付加物が形成される場合が多い。特に、医薬工業の分野においては、溶剤を含有しない安定な作用物質と補助物質を調製することが重要となっている。
【０００８】
医薬工業においては、安定相を調製することは、再現性があって貯蔵性がある製品規格の保証と特に関連する。
【０００９】
食品工業と染料工業においても、当該化合物の分子性の結晶性相（特に、安定な分子相）を、安定で環境に優しくて溶剤を含有させないだけでなく、好ましくは無駄のない方法で調製することが要請されている。
【００１０】
保健上の理由、経済上の理由及び環境保護上の理由から、分子性固体の相転移に適した広範囲に適用可能な信頼性のある方法が要請されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の課題は、分子性固体の相転移法であって、該固体から別の固体状の結晶性相への制御された転移を可能にする該相転移法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の上記課題は、分子固体における少なくとも１つの相転移の誘発及び／又は促進をもたらすための方法であって、分子固体を摩擦化学的（tribochemical）処理に付すことを特徴とする該方法によって解決された。
【００１３】
驚くべきことには、分子固体を摩擦化学的処理に付すことによって、相転移の誘発及び／又は促進がもたらされることが判明した。この相転移は摩擦化学的処理中におこなわれるので、該固体のさらなる処置又はさらなる処理は不要である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
摩擦化学的方法には、高エネルギー摩砕法及び反作用摩砕法（reactive grinding）が包含される。摩擦化学的方法の領域で用いられている上記方法は、実質上非常に高い機械的エネルギー（特に高い運動エネルギー）の伝達を伴う作動をもたらす点で共通する。これらの方法は、高い運動エネルギーの伝達を伴って稼働するプロセス（高動的加工；ＨＫＰ）として統一的に把握することができる。
【００１５】
本発明の範囲内で用いる「分子固体」という用語は、特に、結晶性の分子固体、非晶質の分子固体、ガラス状の分子固体、固溶体、液晶性分子固体、及びこれらの混合物並びにペースト状態若しくは高粘性状態で存在する分子化合物を意味する。好ましくは、分子固体は有機化合物及びこれらの塩類を含むか、又はこれらから構成される。
【００１６】
「相」という用語は、化合物の相だけでなく、疑似多形体（溶媒和物、水和物）、付加物、錯体、塩、及び共結晶も包含し、これらも種々の相中に存在することができる。
【００１７】
「相」は、組成と物理的状態が一様な分子固体の状態を意味する。
【００１８】
特に、「相」は、分子化合物の多形相、中間相、非晶質相、ガラス状相、回転相、ネマチック相、アメクチック相、コレステリック相、ディスコチック相及びリオトロピック相を意味する。これらの相はペースト状態、高粘性状態又は液晶状態で存在することができる。
【００１９】
好ましくは、分子固体は純粋な相から成る。このような相の純度は、好ましくは９０％よりも高い。実質上純粋な相は、８０％よりも高い純度を有する相である。
【００２０】
さらに、本発明によれば、分子固体における相転移の誘発及び／又は促進が高い機械的エネルギーの伝達、特に高い運動エネルギーによってもたらされる方法が提供される。機械的エネルギーの伝達は、例えば、達成される磨砕体の加速による高い衝撃エネルギー（２０ｇ＜、特に３５ｇ＜、より好ましくは４０ｇ＜〜５０ｇ又は５０ｇ以上；ｇは自然定数を示す）によっておこなわれる。１つの結晶性相が別の結晶性相へ変換した分子固体への転移が好ましい。
【００２１】
本発明による方法は、冷却を伴わずにおこなうことができ、このことは、該方法を実施するための装置類の構成が簡単化され、該方法の実施コストを低くすることができるという利点をもたらす。磨砕時間を比較的長くすることによる試料の室温よりも高温への加熱（２０℃〜５０℃、通常は２０℃〜４０℃、特に２０℃〜３０℃）により、使用する分子固体に応じて相転移の迅速な誘発及び／又はさらなる促進をもたらすことができる。この効果により、本発明方法の実施時間は短縮されて実施コストの低減化がもたらされる。
【００２２】
本発明による方法の別の大きな利点は、溶剤を全く使用しないか、又はその使用量が非常にわずかであるということである。
【００２３】
分子固体の相転移の前提条件は、磨砕体が非常に高い相対速度で作動することである。この場合、磨砕物へ高いエネルギーを伝達される磨砕体間の衝突が重要である。摩擦化学的処理に基づくこの過程においては、磨砕体の非常に高い相対速度（例えば、１４ｍ／ｓ以上）が要求され、このような高速度が達成される。通常の球体磨砕処理は、高くて５ｍ／ｓの相対速度でおこなわれる。高いエネルギーは、磨砕体から試験材料又は磨砕材料へ短時間で伝達される。この時間は、必要の際には、磨砕体の相対速度又は加速度から導出することができる。
【００２４】
摩擦化学的相転移法は、高い運動エネルギーがエネルギー伝達の実質的な部分を構成する過程に実質上依存すると仮定される（次式参照）。
Ｅkin ＝（１／２）ｍ・ｖ２
（式中、Ｅkin は運動エネルギーを示し、ｍは球体の質量を示し、ｖは球体の速度を示す）
【００２５】
相転移法の特に好ましい変形態様においては、相転移は、プラズマ相の時期の所謂「ホットスポット(hot spots)」（ホットポイント）及び／又はこれに続く後プラズマ相においておこなわれる。この態様においては、格子欠陥内に蓄えられたエネルギーによって相転移が誘発されるだけでなく、相転移が促進される。この態様は、１種若しくは複数種の化合物が実質上固体として存在する間に相転移がおこなわれるときは特に有利である。
【００２６】
上記方法の原理は、慣用されている微粒子粉砕装置の場合に一般的であるように、剪断力と摩擦力よりも、磨砕材料と磨砕体との衝突に依存すると仮定される。磨砕材料と磨砕体との衝突は、処理される分子固体に対して粉砕効果と変形をもたらす。静的圧力によってもたらされる効果は、衝突時間が短いために、相転移の誘発及び／又は促進に対しては何の役割も果たさない。処理される磨砕材料と選択される磨砕条件［磨砕体の回転数及びこれに関連する加速（例えば、例示的に使用された高エネルギー磨砕機の場合は約５０ｇまで達する）］に応じて、相転移の誘発及び／又は促進をもたらすのに十分なエネルギーを得ることができる。この場合、転移条件（磨砕機、回転速度、球体の加速、磨砕体の材料）は、上記の過程が観測されるように選択される。
【００２７】
高エネルギーボールミルによって伝達されるような高い運動エネルギーを発生させない従来の微粒子粉砕装置としては、今日の技術水準に相当する次のものが例示される：乳鉢と乳棒、クロスビーターミル、ボールミル（磨砕体の相対速度：最大で約５ｍ／ｓ）、衝撃ミル（相対速度：最大で約５ｍ／ｓ）、エアジェットミル（相対速度：最大で約５ｍ／ｓ）、ローラーミル、溝付ヂィスクミル、ピンビーターミル及びエッジランナーミル。
【００２８】
本発明による摩擦化学的相転移に対して特に好ましいミルは、「高エネルギーボールミル」又は高エネルギー球体ミルとして把握される装置である。さらに別の特に好ましい装置は、匹敵しうる高いエネルギー（特に高い運動エネルギー）を伝達できる全ての装置又はホットスポットと後プラズマ相を形成させることができる全ての装置である。
【００２９】
本発明方法に使用するのに特に好ましい装置は、高エネルギーボールミル又は高エネルギー球体ミルと呼ばれている全ての装置である。本発明方法において使用する別の好ましい装置は、上記の高エネルギー球体ミルの場合と実質上同じ原理に基づく作動様式を有す装置である。実質的な基礎となる原理は、主として高い機械的エネルギー（特に、高い運動エネルギー）が伝達され、及び／又は１種のプラズマ相が存在する所謂ホットスポットが形成され、及び／又は後プラズマ相がさらに発生するという原理である。
【００３０】
遊星形ボールミル（例えば、フリッツ社製の「プルベリゼッテＰ７」）、振動ボールミル（例えば、「スペックス・ミキサー・ミル２０００」）、及び横型ローターボールミルは、本発明方法を実施するためには特に適当なものである。上記のミルは限定的なものではなく、単に例示的に挙げたものに過ぎない。
【００３１】
磨砕体（磨砕ボウル及び／又は磨砕球）の材質としては、特に次に例示するものが適当である：焼結コランダム（密度＞３．８ｇ／ｃｍ３）、酸化ジルコニウム（密度：５．７ｇ／ｃｍ３）、ステンレス鋼（密度：７．８ｇ／ｃｍ３）、焼入鋼（密度：７．９３ｇ／ｃｍ３）、炭化タングステン（密度：１４．８９／１４．７ｇ／ｃｍ３）、並びに本発明において所望の効果をもたらすのに十分な硬度及び／又は密度を有する材料、例えば、合金、繊維強化セラミックス及びアルミニウム等。特に好ましい磨砕体は高い質量を有しており、好ましくは、高い質量は当該材料の密度及び／又は高い原子量によって得られる。上記の磨砕体とこれらの材質は、この意味において、限定的なものとして理解されるべきではない。
【００３２】
試料の加熱が望ましくない場合には、磨砕材料の粉砕の除外及び／又は温度効果の最小化のために、磨砕時間を短くすることが特に好ましい。この態様は、例えば、分解しやすい物質又は熱の影響を受けやすい物質を処理する場合に有効である。試料の加熱が望ましくない場合には、エネルギーの供給は、一定の温度の入力に応じておこなわれる。温度範囲の設定は、例えば、２５〜５０ｇの条件下において、次のようにしておこなうことができる：−２００℃〜−１００℃、−１００℃〜０℃又は０℃〜１５℃。短い磨砕時間は６０分間までである。この場合、磨砕時間は、回路の切り替えによって中断させることができる。しかしながら、磨砕時間を６０分間〜４８時間にしてもよい。この場合、磨砕時間は数分間〜１０時間までの短時間にすることが好ましい。磨砕時間がより長くなる場合には、全磨砕過程は間欠的におこなうことが有効である。
【００３３】
磨砕体（球又はその他の処理体）と試料の量比は１００：１〜５０：１にすることができる。上記の方法を経済的に実施するためには、磨砕体と試料の量比は１０：１未満であり、特に５：１未満、好ましくは２：１未満、特に好ましくは１：１０までにするように調整される。最後の量比の場合には、出発原料当たりの空時収量は特に高くなる。
【００３４】
予め選択された温度条件下（例えば、一定の温度条件下）での相転移の実施が可能になるような温度プログラムを使用することが有利である。簡単な場合には、この態様は、例えば、回路の中間の切り替えによっておこなうことができる。このような場合、エネルギーの供給は３５ｇから（特に４０ｇから）好ましくは５０ｇまでの条件下でおこなわれるが、さらに高い条件が好ましい。
【００３５】
その他の点では、磨砕物の周囲雰囲気は必要に応じて、例えば、一定の湿気又は一定の溶剤蒸気若しくはガス等の存在によって調整することが有効である。ガスとしては不活性ガス又はこれらの混合ガスが例示される。特に、種々の圧力下、例えば、加圧下又は減圧下（即ち、真空下）での操作も有効である。当業者には容易に理解されるように、使用する温度及び雰囲気若しくは圧力（加圧若しくは真空）は個々の操作法に応じて適宜調整される。この場合にも、エネルギーの供給は３５ｇから（特に４０ｇから）好ましくは５０ｇまでの条件下でおこなわれるが、さらに高い条件を採用してもよい。
【００３６】
処理操作をおこなう雰囲気を調整するための特に好ましい溶剤、溶剤蒸気又はガスとしては、Ｈ２Ｏ、ＣＯ２、アルゴン、Ｎ２、Ｏ２、ＮＨ３、炭化水素、塩素化炭化水素、アルコール（メタノール、エタノール、プロパノール）、ケトン、エステル、エーテル、アミン、アミド、ハロゲン、ＨＢｒ、ＨＣｌ及びＨＩ等が例示される。一般的には、気相へ変化する化合物及びこれらの混合物を使用することができる。
【００３７】
本発明方法は連続的、半連続的又は不連続的におこなうことができる。当業者には知られているように、上述のプロセスパラメーターは個々のプロセスに対して相互に適宜調整される。
【００３８】
プラズマ相段階の所謂「ホットスポット」（ホットポイント）及び／又はその直後に発生する後プラズマ相において相転移がおこなわれると仮定される。相転移は前述の処理操作によって誘発されて全体的には比較的長時間にわたっておこなわれるか、又は該処理操作によって相転移は促進される。さらに、相転移は分子固体の境界面において誘発される。次いで、この相転移は固体の移動によって続行する。本発明方法によれば、分子固体相間の平衡を調整することができる。別の中間相を経由するある相から別の相への転移も可能である。特に好ましい変形態様においては、全被処理固体は実質上均一に１つの相へ転移される。このことは、該固体が一般的に知られている欠陥を有するという可能性を除外するものではない。一般的には、相転移は、出発化合物が実質上固体として存在している間に引き起こされる。この場合、通常は、温度は調整されない。
【００３９】
さらに、本発明による方法は弱い分子間相互作用に影響を及ぼすと仮定される。このような相互作用は、例えば、水素架橋結合又はその他の分子間相互作用（即ち、双極子−双極子相互作用又はファンデアワールス相互作用に基づく分子間相互作用）等であってもよい。相転移は、例えば、共有結合の切断及び／又は新たな形成がおこなわれるような古典的な反応機構若しくは合成機構を意味しないと理解されない。本発明には、特定の雰囲気下での該方法の実施に基づく転移に起因する分子固体の転移が包含される。
【００４０】
本発明方法は、高分子を含む有機分子又は無機分子に適用できる。又、該方法は有機分子と無機分子との混合物にも適用できる。
【００４１】
分子固体は単分子固体に限定されず、共結晶、即ち、結晶工学の分野で知られているこの種の固体にも及ぶ。この場合、結晶工学の分野で知られている前述のような固体が挙げられる。さらに、分子固体には、結晶格子中へランダムに挿入された溶剤を付加物として含有するか、又は化学量論的に固定された格子位置に含有する固体も包含される。
【００４２】
実質的に有機及び／又は無機分子から成る固体並びにこれらの可能な混合物から成る固体としては次のものが例示される：合成若しくは天然の医薬用及び／又は化粧品用の作用物質、助剤、食品用添加剤、顔料、染料、含浸剤、酸化防止剤、保存剤、洗浄組成物用分子固体、洗剤、界面活性剤、データ記憶用材料及び分子磁石等。植物保護の分野における作用物質としては、特に殺黴剤、農薬及び殺虫剤等が例示される。
【００４３】
基本的には、少なくとも２つの異なる相として存在することができる分子固体であって、そのうちの少なくとも１つの相が結晶相である全ての分子固体が本発明方法の対象となる有用な分子固体である。
【００４４】
有機化合物と無機化合物との混合物並びに錯体、塩、共結晶、及びこれらの混合相若しくは混合結晶も本発明方法において使用することができる。
【００４５】
分子固体と助剤との混合物も有効である。助剤としては、特に、薬剤工業において使用されている助剤並びに分子固体の後加工において所定の役割を果たす全ての助剤が例示される。例えば、本発明方法を、分子固体と助剤から直接的に調製される配合物に適用した後、該配合物をプレス処理に付す。
【００４６】
原則的には、個々の場合において所望の効果を得るための量の所望の分子固体をもたらす転移が好ましい。
【００４７】
さらに、多形体間において１又は複数の相転移がおこなわれる本発明方法は有利である。この場合、最初の相の全量に基づいて少なくとも８０％の転移度が達成されることが特に有利である。転移度は、例えば、Ｘ線粉末回折法によって決定することができる。
【００４８】
非晶質のガラス状相を本発明方法に適用して結晶性相へ転移させることもできる。分子固体中の結晶化度を８０％よりも高くすることができる。単一の多形体のみを形成させることは特に好ましい。
【００４９】
本発明方法の変形態様によれば、純粋相として存在しない多形体を純粋相の多形体へ転移させることができる。
【００５０】
本発明方法によって得られる多形体、水和物及び／又は付加物は少なくとも１種の有機化合物若しくは無機化合物から成るが、多数の化合物から構成される場合もある（例えば、溶媒和物、共結晶、錯体、塩、混晶等）。
【００５１】
本発明方法によって得られる分子固体は、例えば、薬剤の製造において使用することができる。本発明方法の使用は、溶剤を用いないで薬剤の調製を可能にするという点で有利である。
【００５２】
多くの薬剤が満たしていなければならない要件は、該薬剤が実質的に溶剤を含有しないで存在することである。本発明方法の本質的な利点は、例えば、先行する精製のための結晶化段階で生成する作用物質の溶媒和物、溶剤付加物又は水和物が、溶剤や水和物を含有しない安定な多形体へ変換されることである。このような使用目的のためには、当該方法を実施する所定の温度条件下において、特定の雰囲気、空気中の湿度又は圧力（真空／加圧）を適宜設定することが特に有利である。
【００５３】
薬剤の製造に際しては、均一化、緻密化、顆粒化、又は、例えば、薬剤配合物の錠剤へのプレス化等において相転移がその後で発生するという可能性がほとんどないということは特に有利である。従って、本発明によって得られる作用物質を使用する場合には、所定の製品規格（例えば、生物学的利用能等）が保証される。さらに、多くの場合において、化合物の均一化又は磨砕が確実におこなわれる。
【００５４】
本発明方法の別の非常に有利な点は、高い空時収率と高い絶対収率である。本発明方法によって処理された多くの分子固体の特に有利な本質的特徴は、出発原料に比べて密度が高いことである。最大の密度を有する分子固体を単離することが特に望ましい。
【００５５】
密度差が十分に大きく、全ての分子間相互作用と分子内相互作用の強さが相転移を支配しないような場合においては、十分なエネルギー供給が同時におこなわれるときに、より緻密な充填物が形成されると仮定される。
【００５６】
溶媒和物又は溶剤付加物を対応する化合物の安定な水和物へ転移させることも可能である。この転移は、適当に調整された処理方法によっておこなうことも可能である。例えば、最初に真空下での処理をおこなった後、所望の温度調整下で一定の湿分を付与する。特に好ましい変形態様においては、温度は調整されない。
【００５７】
さらに、溶媒和物又は溶剤付加物を、対応する化合物の別の溶媒和物又は溶剤付加物（例えば、安定であるか、又は薬理学的に問題のないもの）へ転移させることも可能である。この転移は、適当に調整された処理方法によっておこなうことが可能である。例えば、最初に真空下での処理をおこなった後、選択的な所定の温度条件下で一定の溶剤蒸気又は該溶剤蒸気と空気中の湿分との混合物を付与する。
【００５８】
さらにまた、溶媒和物又は溶剤付加物を、対応する化合物の安定で溶剤を含有しない分子固体へ転移させることも可能である。この転移は、適当に調整された処理方法によっておこなうことが可能である。例えば、最初に真空下での処理をおこない、及び／又は、所望の温度調整下で溶剤分子の除去を可能にする一定の雰囲気を付与する。このような雰囲気としては、ガス（不活性ガス）及び溶剤蒸気並びにこれらの混合物が好ましく、特にＮ２，アルゴン、ＣＯ２及び空気が好ましい。
【００５９】
本発明によって得られる固体に関しては、例えば、本発明方法によって調製される多形体を作用物質、助剤、顔料、染料、磁性材料、光学的に活性な材料、高エネルギー材料、洗浄活性な洗浄剤、記憶媒体又は食品用添加剤等として使用することができる。
【００６０】
本発明方法の特に有利な点は、低い製造コストで損失がないか若しくはほとんど損失のない処理方法の実施を可能にすることである。本発明方法は、溶剤に依存する相転移法に比べて、実質的に環境にやさしい方法である。
【００６１】
さらに、本発明方法によれば、高い装入量が可能となる。今日までのところ、収容能力が４００Ｌまでの装置が入手可能であるが、これよりも高容量の装置も考慮に入れることができる。
【００６２】
以下の実施例は、例示的に選択した化合物について例示的に実施した相転移を例証するためのものである。これらの実施例は、可能な実施態様を単に例示的に示すだけであって、本発明はこれらの実施例の内容に限定されるものではない。
【００６３】
実施例中の変態／形態の証明は、Ｘ線粉末回折法によっておこなった。測定条件は次の通りである。 Ｘ線回折計：ＳＴｏｅ ＳＴＡＤＩ Ｐ透過回折計、ＣｕＫα１：１．５４０６０Å、線形の位置感知性検出器、測定領域：５〜４０°２θ、間隔：０．０１°２θ、測定時間：９６０秒／ステップ。
【実施例】
【００６４】
実施例１
２−スルファニルアミド−４−メチルピリミジン、ＩＮＮ：スルファメラジン
スルファメラジンを組合せ製剤として、トリメトロピン（抗生物質）と一緒に投与される。このスルフォンアミドは葉酸の合成に介入し、ｐ−アミノ酸を排除する。これによって、バクテリアの葉酸形成の第一段階が拮抗的に妨げられる。この妨害によって、バクテリアの増殖が妨げられる。
【００６５】
スルファメラジンには２種の多形体の変態があることが文献に記載されている。単位格子Ｐｎ２１ａを有する形態１は約２３５℃の融点を有している。単位格子Ｐbca を有する形態２は、約１７０℃において安定な形態１へ転移する。両方の多形体に関しては、両者は磨砕に際して他方の相へ転移しないということが知られている。形態１及び形態２の密度はそれぞれ１．３５ｇ／ｃｍ３及び１．４３ｇ／ｃｍ３である。
【００６６】
形態２が好ましい。この理由は、スファメラジンをよりよく遊離させると共に、吸湿性が低いからである。但し、形態２は望ましくない溶剤（例えば、アセトニトリル又は水とアセトニトリルとの混合溶剤）から許容可能な結晶化時間内でのみ入手することができる。従来の大規模な製法においては、形態１のみの生成をもたらす条件が遵守されている。
【００６７】
形態１のスルファメラジンは、固体として完全に形態２へ転移することができた。この転移はＸ線粉末回折法によって証明された。
【００６８】
高エネルギー磨砕機：フリッチュ社製の「プルベリセッテ７型」；
磨砕容器：焼入鋼製容器（１０ｍｌ）；
球体：焼入鋼製球体（１個の重さ：８ｇ）［１０ｍｌの磨砕容器当たり４個の球体を使用（試験１．１〜１．４）］；
回転数：８００回転／分；
被処理物の量：１．０ｇ（試験１．１〜１．４）、１０．０ｇ（試験１．５及び１．６；４０ｍｌの磨砕容器当たり７個の球体を使用）、１５．０ｇ［試験１．７；４０ｍｌの磨砕容器当たり２個の球体（約７．４３ｇ）を使用］;
処理時間：各々の試験の項参照；
温度管理：温度調整せず。
【００６９】
試験１．１
市販の形態１のスルファメラジン（図１．１ａ参照）１．０ｇを、常圧下における８００回転／分の条件下での磨砕処理に１時間付した。形態１からほぼ完全に転移した所望の形態２が得られた（図１．１ｂ参照）。
【００７０】
試験１．２
市販の形態１のスルファメラジン（図１．２ａ参照）１．０ｇを、常圧下における８００回転／分の条件下での磨砕処理に５分間付した。測定した試料の回折図形は、形態１に帰属される明らかに幅の広がった反射像を示した（図１．２ｂ参照）。
【００７１】
試験１．３
市販の形態１のスルファメラジン１．０ｇを、常圧下における８００回転／分の条件下での磨砕処理に１５分間付した。測定した試料の回折図形は、非晶質成分の含有量が高いことを示す非常に幅の広い反射像を示した。これらの観察された反射像は形態１に帰属されるものである。
【００７２】
試験１．４
市販の形態１のスルファメラジン（図１．３ａ参照）１．０ｇを、常圧下における８００回転／分の条件下での磨砕処理に３０分間付した。測定した試料の回折図形は、全てが形態２に帰属される非常に狭い反射像を示した（図１．３ｂ参照）。
【００７３】
上記の試験１．１と試験１．３の結果を比較すれば明らかなように、処理時間を長くすることによって、試料の結晶化度の低下に起因する形態２の反射像の幅の広がりのみがもたらされる。
【００７４】
試験１．５
市販の形態１のスルファメラジン１０．０ｇを、常圧下における８００回転／分の条件下での磨砕処理に１５分間付した。測定した試料の回折図形は、非晶質成分の含有量が高いことを示す非常に幅の広い反射像を示した。これらの観察された反射像は形態１に帰属されるものである。
【００７５】
試験１．６
市販の形態１のスルファメラジン１０．０ｇを、常圧下における８００回転／分の条件下での磨砕処理に３０分間付した。測定した試料の回折図形は、非晶質成分の含有量が高いことを示す非常に幅の狭い反射像を示した。これらの観察された反射像は全て形態２に帰属されるものである（図１．４参照）。
【００７６】
試験１．７
市販の形態１のスルファメラジン１５．０ｇを、常圧下における８００回転／分の条件下での磨砕処理（２個の球体を使用）に１２０分間及び１８０分間付した。測定した試料の回折図形は形態２が形成されたことを示した。
【００７７】
試料を、磨砕時間が全体で６０分間になるまでさらに磨砕処理に付すと、形態２の測定された反射像の幅は広くなる。
【００７８】
実施例２
５−アセトアミド−１，３，４−チアジアゾール−２−スルフォンアミド、ＩＮＮ：アセタゾールアミド
この作用物質のスルフォンアミド基は、カルボアンヒドラーゼの抑制剤としての該作用物質の作用にとって不可欠であって、特に、腎臓を経由する水と塩類の排出量を増加させる。この作用物質は治療の困難なてんかんに対する補助的な抗てんかん剤として使用されることもある。
【００７９】
アセタゾールアミドの既知の多形体は形態１（単位格子：Ｐ２１／ｎ）及び形態２（単位格子：Ｐ１）である。形態１は室温では準安定相として存在するが、該相は長時間経過しても転移しない。形態２は室温では熱力学的に安定である。形態２を加熱することによって形態１が得られる。即ち、前者は１２０℃〜１４８℃で後者へ転移する。下記の文献によれば、次のことが知られている［Ｕ．グリーサー、Ａ．ブルガー、Ｋ．ブラントシュテッター、J. Pharm. Sciences、１９９７年、第８６巻（３）、第３５２頁〜第３５８頁］。即ち、形態１は、磨砕又は加圧のような機械的応力を印加するか、あるいは５年間貯蔵しても形態２へ再度転移しない。形態１は形態２に比べて大きな密度を有しているにもかかわらず（即ち、前者の密度及び後者の密度はそれぞれ１．７７ｇ／ｃｍ３及び１．７４９〜１．７５１ｇ／ｃｍ３である）、従来は、機械的応力による形態２から形態１への転移は観察されていなかった。
【００８０】
形態２から形態１へのほぼ完全な転移が誘発されることが判明した。この転移はＸ線粉末回折法によって証明された。
【００８１】
高エネルギー磨砕機：フリッチュ社製の「プルベリセッテ７型」；
磨砕容器：焼入鋼製容器（１０ｍｌ）；
球体：焼入鋼製球体（１個の重さ：８ｇ）［１０ｍｌの磨砕容器当たり４個の球体を使用］；
回転数：８００回転／分（試験２．１及び試験２．２）又は４００回転／分（試験２．３）；
被処理物の量：１．０ｇ；
処理時間：各々の試験の項参照。
【００８２】
試験２．１
アセタゾールアミドの形態２（図２．１ａ参照）１．０ｇを、８００回転／分の条件下での磨砕処理に１時間付した。形態１へほぼ完全に転移したアセタゾールアミドが得られた（図２．１ｃ参照）。
【００８３】
試験２．２
アセタゾールアミドの形態２（図２．２ａ参照）１．０ｇを、８００回転／分の条件下での磨砕処理に５分間付した。測定した試料の回折図形は、非晶質成分の含有量が高いことを示す非常に幅の広い反射像を示した。これらの観察された反射像は使用した形態２に帰属されるものである（図２．２ｂ参照）。
【００８４】
試験２．３
８００回転／分の条件下でのアセタゾールアミドの磨砕処理を３０分間にする以外は試験２．２の場合と同様な試験をおこなった。磨砕処理を３０分間おこなった後、形態１が単離された（図２．２ｂ参照）。なお、図２．２ａは被磨砕物（形態２）に関するものである。
【００８５】
試験２．４
８００回転／分の条件下でのアセタゾールアミドの磨砕処理を４５分間にする以外は試験２．２の場合と同様な試験をおこなった。この磨砕処理後、形態１が単離された。この場合、観察された反射像の幅は、磨砕処理時間が３０分間のときの反射像の幅よりも幾分狭かった。
【００８６】
試験２．５
アセタゾールアミドの形態２（図２．３ａ参照）１．０ｇを、４００回転／分の条件下での磨砕処理に３０分間付した。測定した試料の回折図形は、非晶質成分の含有量が高いことを示す非常に幅の広い反射像を示した。これらの観察された反射像は使用した形態２に帰属されるものである（図２．３ｂ参照）。
【００８７】
試験２．６
４００回転／分の条件下でのアセタゾールアミドの磨砕処理を６０分間にする以外は試験２．５の場合と同様な試験をおこなった。この磨砕処理条件下では、相転移は観察されなかった。
【００８８】
実施例３
クロルプロパミド
クロルプロパミドは真性糖尿病に対する薬剤（抗糖尿病剤）であって、スルフォニル尿素類に属する。クロルプロパミドのスルフォンアミド基は、カルボアンヒドラーゼの抑制剤としての該作用物質の作用にとって不可欠である。この薬剤の作用は、血糖値を低下させるインシュリンの遊離能を増大させることに起因する。
【００８９】
クロルプロパミドは形態Ａとして市販されている。一方、準安定な形態Ｃは、形態Ａを１１５℃で３時間加熱することによって得ることができる。Ｋ．モリスらの研究によれば、次のことが知られている。即ち、形態Ａは、前述の機械的応力によって検出可能な程度の相転移を示さない。これに対して、形態Ｃは、機械的な応力が印加されると、形態Ａへの部分的な相転移を示す。
【００９０】
本発明方法によれば、形態Ａは部分的に形態Ｃへ転移するが、形態Ｃは完全に形態Ａへ転移する。
【００９１】
高エネルギー磨砕機：フリッチュ社製の「プルベリセッテ７型」；
磨砕容器：焼入鋼製容器（１０ｍｌ）；
球体：焼入鋼製球体（１個の重さ：８ｇ）［１０ｍｌの磨砕容器当たり４個の球体を使用］；
回転数：８００回転／分；
被処理物の量：１．０ｇ；
処理時間：各々の試験の項参照。
【００９２】
試験３．１
クロルプロパミドの形態Ａ（図３．１ａ参照）を上記の磨砕条件下で１時間処理した。反射像の幅の明らかな増加により、形態Ｃへの部分的な転移が観察された（図３．１ｂ参照）。
【００９３】
試験３．２
クロルプロパミドの形態Ｃ（図３．２ａ参照）を上記の磨砕条件下で１５分間処理した。反射像の幅の明らかな増加により、明らかに識別可能な形態Ａへの転移の開始が観察された（図３．２ｂ参照）。
【００９４】
試験３．３
クロルプロパミドの形態Ｃ（図３．３ａ参照）を上記の磨砕条件下で６０分間処理した。試料は形態Ａへ完全に転移された（図３．３ｂ参照）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
分子固体における少なくとも１つの相転移の誘発及び／又は促進をもたらすための方法であって、分子固体を摩擦化学的処理に付すことを特徴とする該方法。
【請求項２】
相転移が、実質的に高い機械的エネルギーの伝達によっておこなわれる請求項１記載の方法。
【請求項３】
相転移が、実質的に高い運動エネルギーの伝達によっておこなわれる請求項２記載の方法。
【請求項４】
相転移が、結晶相への転移である請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
相転移が、分子固体の境界面上において誘発される請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
転移が、２つの多形体の間でおこなわれる請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
相転移が、無定形相若しくはガラス相から１又は複数の結晶相へおこなわれる請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
非純粋相として存在する固体が純粋相多形体へ転移される請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
分子固体が有機分子を含有するか、又は有機物源である請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
分子固体が無機分子と有機分子の混合物である請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
半連続的におこなわれる請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
特定の雰囲気下でおこなわれる請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
特定の圧力下でおこなわれる請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
温度制御下でおこなわれる請求項１〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
相転移後の分子固体が、より大きな密度を有する請求項１〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれかに記載の方法によって相転移をおこなうための高エネルギーミルの使用。
【請求項１】
分子固体における少なくとも１つの相転移の誘発及び／又は促進をもたらすための方法であって、分子固体を摩擦化学的処理に付すことを特徴とする該方法。
【請求項２】
相転移が、実質的に高い機械的エネルギーの伝達によっておこなわれる請求項１記載の方法。
【請求項３】
相転移が、実質的に高い運動エネルギーの伝達によっておこなわれる請求項２記載の方法。
【請求項４】
相転移が、結晶相への転移である請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
相転移が、分子固体の境界面上において誘発される請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
転移が、２つの多形体の間でおこなわれる請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
相転移が、無定形相若しくはガラス相から１又は複数の結晶相へおこなわれる請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
非純粋相として存在する固体が純粋相多形体へ転移される請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
分子固体が有機分子を含有するか、又は有機物源である請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
分子固体が無機分子と有機分子の混合物である請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
半連続的におこなわれる請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
特定の雰囲気下でおこなわれる請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
特定の圧力下でおこなわれる請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
温度制御下でおこなわれる請求項１〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
相転移後の分子固体が、より大きな密度を有する請求項１〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれかに記載の方法によって相転移をおこなうための高エネルギーミルの使用。
【公表番号】特表２００７−５２６８２１（Ｐ２００７−５２６８２１Ａ）
【公表日】平成１９年９月２０日（２００７．９．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５４９８６０（Ｐ２００６−５４９８６０）
【出願日】平成１７年１月２６日（２００５．１．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＤＥ２００５／００００９８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０７２６９９
【国際公開日】平成１７年８月１１日（２００５．８．１１）
【出願人】（５０２２２６８０７）アファンティウム・インターナショナル・ベスローテン・フェンノートシャップ (2)
【氏名又は名称原語表記】ＡＶＡＮＴＩＵＭ ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ Ｂ．Ｖ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年９月２０日（２００７．９．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１月２６日（２００５．１．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＤＥ２００５／００００９８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０７２６９９
【国際公開日】平成１７年８月１１日（２００５．８．１１）
【出願人】（５０２２２６８０７）アファンティウム・インターナショナル・ベスローテン・フェンノートシャップ (2)
【氏名又は名称原語表記】ＡＶＡＮＴＩＵＭ ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ Ｂ．Ｖ．
【Ｆターム（参考）】
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