化合物、その一定の新形態、その医薬組成物ならびに製剤化および使用の方法
式Ａの化合物およびその医薬品として容認できる塩、ならびに式Ａの化合物の結晶性形態ＩおよびＩＩ。また、こうした化合物を製剤化するための方法、その化合物を含む医薬組成物、およびそれを使用するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物、その一定の新形態、その医薬組成物ならびに製剤化および使用の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
血管新生は、新血管が既存の脈管構造から成長できるプロセスである。そのプロセスは、例えば手の損傷といった組織損傷においての血流の修復など、身体の創傷治癒で発生しうる。ところが、過剰な血管新生は、例えば、腫瘍、ＡＭＤ（加齢黄斑変性症）、関節リウマチ、乾癬などの特定の病的状態において開始しうる。こうした状況下では、新血管は望ましくないことに病理組織に栄養を供給する傾向があり、正常な組織を傷つけることがある。例えば、癌細胞は、新血管を通して血液循環に入り込み、正常な組織に侵入する。
【０００３】
ＶＥＧＦ（血管内皮細胞増殖因子）およびその受容体ＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲとも呼ばれる、キナーゼ挿入ドメイン含有受容体）が、新血管の生成のための主要な経路を形成することがある。ＫＤＲの阻害が内皮細胞のアポトーシスの原因となることがあり、その結果として血管新生プロセスを遮断することが示されている（非特許文献１）。このように、ＫＤＲ阻害剤は、血管新生に関連した疾患の治療に使用できる。
【０００４】
ＦＧＦ（線維芽細胞増殖因子）は、ＶＥＧＦと同様、血管新生促進分子である。血管新生中、ＶＥＧＦは新血管形成プロセスにおいて重要であり、ＦＧＦ（線維芽細胞増殖因子）／ＦＧＦＲ（線維芽細胞増殖因子受容体）軸は、新しく形成された血管の機能的な成熟において役目を果たす。さらに、乳癌、膀胱癌、および前立腺癌などの複数の癌において、ＦＧＦファミリーメンバーおよびそれらの同族受容体の異常な活性化が判明している。ＦＧＦＲ１およびその結合パートナーＦＧＦ１、ＦＧＦ２、ＦＧＦ８ｂ、およびＦＧＦ１７も上昇する。他の腫瘍タイプでは、ＦＧＦＲ１は、その発現が正常な組織に比較して増大する発癌遺伝子として関与する。従って、ＦＧＦ／ＦＧＦＲシグナル伝達の遮断は、ＦＧＦ／ＦＧＦＲ活性化に関連する癌の治療にとって有益でありうる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｒｕｂｉｎ Ｍ．Ｔｕｄｅｒ，Ｃｈｅｓｔ，２０００；１１７：２８１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、上記した懸案を鑑みてなされたものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本明細書では、式Ａの化合物、例えば、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−メタンスルホンアミド、および／またはその医薬品として容認できる塩が開示されている。
【０００８】
【化１】
また、本明細書では、少なくとも一つの医薬品として容認できる担体および式Ａの化合物、および／または少なくとも一つのその医薬品として容認できる塩を含む医薬組成物が開示されている。
【０００９】
また、本明細書では、ＦＴＦＲ１阻害に対する反応性を持つ少なくとも一つの病気（癌など）、および／またはＫＤＲ阻害に対する反応性を持つ少なくとも一つの病気（血管新生に関連した障害など）について治療の必要性が認識された被験者を治療する方法であって、それを必要とする前記被験者に有効量の式Ａの化合物および／またはその医薬品として容認できる塩を投与することを含む方法が開示されている。
【００１０】
固体で結晶形の式Ａの化合物の形態ＩおよびＩＩが発見され、本明細書で開示されている。化合物が複数の結晶構造または形態で存在する能力は、多形性として知られている。数多くの化合物が、突然に結晶多形として存在することもでき、またそれらの化合物は、固体の非晶質状態で存在することもできる。多形性が発見されない限り、（１）特定の化合物が多形性を示すかどうか、（２）そうした任意の未知の多形をどのように形成するか、および（３）そうした未知の多形がどのような性質（安定性など）を持つか、は極めて予測が困難である。例えば、Ｊ．Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ“Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｒｙｓｔａｌｓ”、Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，（２００２）を参照。
【００１１】
任意の固体材料の性質は、構造に依存するだけでなく、化合物自体の性質にも依存するため、化合物の固体形態が違えば、異なる物理的特性および化学的特性を示す可能性があり、また実際にそのような特性を示す。化学的特性の違いは、特性付け、分析、および比較に使用される様々な分析技術によって決定されうる。またこれらの化学的特性の違いは、最終的には、その存在が発見されうる異なる固体形態の区別に使用されうる。その上、溶解性または生物学的利用能といった固体形態の物理的性質の違いは、薬剤の化合物を製剤化する上で重要となる可能性がある。そのため、式Ａの化合物など、医薬品として有用な化合物の新規の結晶性および非晶質の固体形態が、そうした有用な化合物の開発において重要となりうる。
【００１２】
また、本明細書では、形態Ｉ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−メタンスルホンアミドで示される、式Ａの化合物の新しい形態が開示されている。
【００１３】
また、本明細書では、形態Ｉ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドを調製する方法が開示されている。
【００１４】
また、本明細書では、少なくとも一つの医薬品として容認できる担体および形態Ｉ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−メタンスルホンアミドを含む医薬組成物が開示されている。
【００１５】
また、本明細書では、ＦＴＦＲ１阻害に対する反応性を持つ少なくとも一つの病気（癌など）、および／またはＫＤＲ阻害に対する反応性を持つ少なくとも一つの病気（血管新生に関連した障害など）について治療の必要性が認識された被験者を治療する方法であって、それを必要とする前記被験者に有効量の形態Ｉ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドを投与することを含む方法が開示されている。
【００１６】
また、本明細書では、形態ＩＩ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドで指定される式Ａの化合物の別の新しい形態が開示されている。
【００１７】
また、本明細書では、形態ＩＩ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドを調製する方法が開示されている。
【００１８】
また、本明細書では、少なくとも一つの医薬品として容認できる担体および形態ＩＩ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−メタンスルホンアミドを含む医薬組成物が開示されている。
【００１９】
また、本明細書では、ＦＴＦＲ１阻害に対する反応性を持つ少なくとも一つの病気（癌など）、および／またはＫＤＲ阻害に対する反応性を持つ少なくとも一つの病気（血管新生に関連した障害など）について治療の必要性が認識された被験者を治療する方法であって、それを必要とする前記被験者に有効量の形態ＩＩ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドを投与することを含む方法が開示されている。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】形態Ｉ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの粉末Ｘ線回折図形を示すもので、水平軸（ｘ軸）は、回折２シータをプロットし、垂直軸（ｙ軸）は強度（計数値）をプロットする。
【図２】形態Ｉ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの示差走査熱量計（ＤＳＣ）サーモグラムを示すもので、水平軸（ｘ軸）は温度（℃）をプロットし、垂直軸（ｙ軸）は熱流（ｍＷ）をプロットする。
【図３】形態Ｉ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドのフーリエ変換赤外分光光度計（ＦＴ−ＩＲ）スペクトルを示すもので、水平軸（ｘ軸）は波数（ｃｍ−１）をプロットし、垂直軸（ｙ軸）は伝達強度をプロットする。
【図４】形態Ｉ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの熱重量（ＴＧ）曲線を示すもので、水平軸（ｘ軸）は温度（℃）をプロットし、垂直軸（ｙ軸）は重量パーセント値（％）をプロットする。
【図５】形態ＩＩ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの粉末Ｘ線回折図形を示すもので、水平軸（ｘ軸）は回折２シータをプロットし、垂直軸（ｙ軸）は強度（計数値）をプロットする。
【図６】形態ＩＩ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの示差走査熱量計（ＤＳＣ）サーモグラムを示すもので、水平軸（ｘ軸）は温度（℃）をプロットし、垂直軸（ｙ軸）は熱流（ｍＷ）をプロットする。
【図７】形態ＩＩ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドのフーリエ変換赤外分光光度計（ＦＴ−ＩＲ）スペクトルを示すもので、水平軸（ｘ軸）は波数（ｃｍ−１）をプロットし、垂直軸（ｙ軸）は伝達強度をプロットする。
【図８】形態ＩＩ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの熱重量（ＴＧ）曲線を示すもので、水平軸（ｘ軸）は温度（℃）をプロットし、垂直軸（ｙ軸）は重量パーセント値（％）をプロットする。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
次の略語および用語は、全体を通して以下に示した意味を持つ。
「新しい形態」という用語は本明細書で使用するとき、結晶形である式Ａの化合物の形態Ｉおよび形態ＩＩを意味し、また式Ａの化合物の非晶質の形態、およびその混合物も意味する。「結晶形」および「多形」は、本明細書で互換的に使用しうる。
【００２２】
「式Ａの化合物」という用語、すなわち「Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−メタンスルホンアミド」は、式Ａの化学構造を持つ化合物と同等である（また「化合物Ａ」ともいう）：
【００２３】
【化２】
「溶液」という用語は、本明細書で開示した目的で、一つ以上の溶質を一つ以上の溶剤（溶媒）に入れた適切な混合物を意味する。溶液は、均質な混合物だけでなく、スラリーや不溶性（溶解されていない）物質の懸濁液を持つその他の混合物などの不均質な混合物を含むことが意図される。
【００２４】
「有機溶剤」という用語は、本明細書で開示した目的での任意の適切な有機溶剤（有機溶媒）を広義に意味することが意図される。
「溶解用有機溶剤」という用語は、適切な量および適切な温度（室温あるいは高温）などの適切な条件下で、基質をすべてまたは部分的に溶解する能力があるということで適切な任意の有機溶剤を意味する。
【００２５】
「溶解防止用有機溶剤」という用語は、基質が溶解用有機溶剤よりも低い溶解性を持つ任意の適切な有機溶剤を意味する。
「医薬品として容認できる塩」は、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、硫酸塩、スルフィン酸塩、硝酸塩、および類似した塩などの無機酸を有する塩と、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、アトロラクチン酸塩、グルコン酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、ショウノウスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、ヒドロキシ酪酸塩、ベンゾアート、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、およびアルカン酸塩（酢酸塩、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨなどで、ここでｎは０〜４）、および類似した塩などの有機酸を有する塩とを含むが、これに限定されない。同様に、医薬品として容認できるカチオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、およびアンモニウムを含むが、これに限定されない。
【００２６】
さらに、本明細書に記載した化合物が酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は、酸塩の溶液を塩基性化することで得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、付加塩、特に医薬品として容認できる付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を調製する慣習的な手順に従い、遊離塩基を適切な有機溶剤に溶かし、溶液を酸で処理することにより生成されうる。当業者であれば、各種の合成方法を、非中毒性の医薬品として容認できる付加塩を調製するための日常的な実験の範囲内で使用しうることを認識するであろう。
【００２７】
本明細書に記載した新しい形態を含む式Ａの化合物の「有効量」という用語は、ヒトまたはヒト以外の患者などそれを必要とする被験者に対して、ＦＴＦＲ１阻害に対する反応性を持つ少なくとも一つの病気（癌など）、および／またはＫＤＲ阻害に対する反応性を持つ少なくとも一つの病気（血管新生に関連した障害など）の症状を軽減するか、またはその進行を停止するために投与する際の、効果的な量を意味する。
【００２８】
式ＡのＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド（化合物Ａ）
【００２９】
【化３】
および／またはその医薬品として容認できる塩が提供される。
【００３０】
また、少なくとも一つの医薬品として容認できる担体、および式Ａの化合物、および／または少なくとも一つのその医薬品として容認できる塩を含む医薬組成物が提供されている。
【００３１】
式Ａの化合物は、下記の図式により合成できる。
【００３２】
【化４】
手順１：５−（（２−クロロピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチル−１Ｈ−インドールの合成（化合物３）
表題の化合物３は、５−ヒドロキシル−２−メチル−インドール（化合物１）を２，４−ジクロロピリミジン（化合物２）と、限定はされないもののＮａＨＣＯ３、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｋ２ＣＯ２、ＫＨＣＯ３、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、トリエチルアミン（ＴＥＡ）またはトリメチルアミンなどの塩基の存在下で、限定はされないもののアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの溶媒中で反応させることで調製できる。反応は、０〜６０℃の範囲の温度などの適切な温度で実行されうる。
【００３３】
手順２：Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの合成（式Ａの化合物）
表題の式Ａの化合物は、化合物３を１−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）メタン−スルホンアミド（化合物４）と、限定はされないものの酢酸、ギ酸、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、またはエタンスルホン酸などの酸の存在下で、また限定はされないもののＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、エタノール、イソプロパノール、またはトルエンなどの溶媒中で反応させることにより、式Ａの化合物の粗製生成物として合成できる。反応は、４０〜１００℃の範囲の温度などの適切な温度で実行されきる。
【００３４】
式Ａの化合物の粗製生成物は、シリカゲルによるクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、結晶化、またはその他の適切な方法により、さらに精製できる。
式Ａの化合物の粗製生成物は、限定はされないものの、Ｎ−メチルピロリドン、ジクロロメタン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／トルエン混合物などの溶剤を用いた再結晶によっても精製できる。
【００３５】
また、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの新形態が提供されている。
【００３６】
一部の実施態様において、本明細書に記載した新形態は、一つ以上の任意の固体分析方法により同定しうる。例えば、形態Ｉおよび／または形態ＩＩは、例えば、Ｘ線回析、単結晶から得られる単位胞定数、フーリエ変換赤外線分光法、示差走査熱量測定曲線データ、および熱重量曲線のうち、一つ以上の任意の方法に従い特性付けされうる。また、これらの方法のいずれか一つによる特性付けが、形態Ｉおよび／または形態ＩＩの存在と一貫している場合、その他の方法のうち一つがその存在と一貫性がなくても問題ではない。
【００３７】
一部の実施態様において、本明細書に記載した新しい形態はＸ線粉末回折に従い特性付けされうる。ところが、当技術分野においては、例えば、異なる実験条件および／または優先方位を理由に、新しい形態の異なるバッチでのＸ線粉末回折図形の強度および／または測定されたピークが変化しうることが知られている。また、計器の精度に従い、測定エラー２θ値は±０．２ ２θである。実験および機械のエラー、優先方位などの原理にもかかわらず、当業者であれば、提供されたすべてのＸＲＰＤデータに依存することなく、本明細書で提供されたＸＲＰＤデータに十分な情報を見出し、形態Ｉおよび形態ＩＩを同定することができる。
【００３８】
形態Ｉ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド
形態Ｉ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドが提供されている。
【００３９】
一部の実施態様において、本明細書に記載した形態ＩのＸ線粉末回折図形は、およそ７．０、８．０、および８．６の値を持つものの中から選択したピーク（２θ）を持つことができ、それぞれの回折角は±０．２度（２θ）である。一部の実施態様において、本明細書に記載した形態ＩのＸ線粉末回折図形は、およそ７．０、８．０、８．６、１１．０、１１．８の値を持つものの中から選択したピーク（２θ）を持つことができ、それぞれの回折角は±０．２度（２θ）である。一部の実施態様において、本明細書に記載した形態Ｉは、図１に図示したものと実質的に類似したＸ線粉末回折図形を持ちうる。
【００４０】
一部の実施態様において、形態Ｉ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドは、フーリエ変換赤外分光光度計（ＦＴ−ＩＲ）スペクトルに従い特性付けされうる。例えば、およそ２７８１．４、１２１８．２、１１６３．１、１１２４．５、１１１４．８、１０８５．７、９８４．９、７０５．０、５００．７、および４３４．８ ｃｍ−１でピークを示すＦＴ−ＩＲスペクトルを持つ、形態Ｉ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−メタンスルホンアミドの一つの実施態様が提供されている。一部の実施態様において、本明細書に記載した形態Ｉは、実質的に図３に示すものと類似したＦＴ−ＩＲスペクトルを持ちうる。
【００４１】
一部の実施態様において、形態Ｉ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドは、ＤＳＣサーモグラムに従い特性付けされうる。例えば、実質的に図２に示すものと類似したＤＳＣサーモグラムを持つ、本明細書に記載した形態Ｉの一つの実施態様が提供されている。例えば、約１６７〜１６９℃で吸熱ピークのあるＤＳＣを持つ、本明細書に記載した形態Ｉの一つの実施態様も提供されている。
【００４２】
一部の実施態様において、形態Ｉ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドは、熱重量分析（ＴＧＡ）により特性付けされうる。例えば、無水または未希釈の形態の本明細書に記載した形態Ｉを示すＴＧＡを持つ、本明細書に記載した形態Ｉの実施態様が提供されている。図４を参照。
【００４３】
一部の実施態様において、形態Ｉには、実質的に形態ＩＩおよび式Ａの化合物の非晶質形態は含まれていない。例えば、形態Ｉには、重量で少なくとも９９％、少なくとも９５％、少なくとも９０％、または少なくとも８０％、形態ＩＩおよび式Ａの化合物の非晶質形態が含まれていない。さらに、例えば、形態Ｉには、重量で少なくとも７０％、または少なくとも６０％、形態ＩＩおよび式Ａの化合物の非晶質形態が含まれていない。なおもさらに、例えば、形態Ｉには、重量で少なくとも５０％以上、形態ＩＩおよび式Ａの化合物の非晶質形態が含まれていない。
【００４４】
形態Ｉ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドを調製する方法
方法Ａ
また、形態Ｉ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドを調製する方法が提供されており、これは以下を含む：
（１）式ＡのＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドを少なくとも一つの溶解用有機溶剤と混合した後、混合物を加熱して還流させ溶液を得る手順；
（２）溶液の徐冷など、周囲温度まで冷却する手順、および
（３）形態Ｉ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドを分離する手順。
【００４５】
一部の実施態様において、少なくとも一つの適切な溶解用有機溶剤は、プロトン性溶媒および非プロトン性溶媒から選択される。一部の実施態様において、プロトン性溶媒はアルコール類で、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、および６個未満の炭素原子を含むアルコール類（さらにメタノール、エタノール、およびイソプロパノールなどを含む）などである。一部の実施態様において、非プロトン性溶媒は、アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、ジクロロメタン、および酢酸エチルから選択される。
【００４６】
一部の実施態様において、溶液は、攪拌しながらの徐冷、適度な速さでの攪拌、さらに５０〜２００ ｒｐｍの範囲の速度などで、周囲温度に冷却される。
一部の実施態様において、少なくとも一つの溶解用溶剤の量は、手順（１）で使用した式Ａの化合物の１単位重量（ｇ）当たり１０〜６０（ｍｌ）の容積である。
【００４７】
方法Ｂ
また、形態Ｉ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）を調製する代替法が提供されており、これは以下を含む：
（１）Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドを少なくとも一つの溶解用有機溶剤と混合してから、混合物を加熱し、還流させて第一の溶液を得る手順；
（２）少なくとも一つの溶解防止用有機溶剤を第一の溶液に、還流温度で加えて第二の溶液を得る手順；
（３）第二の溶液を放置して、徐冷などでそのまま周囲温度まで冷却する手順、および
（４）形態Ｉ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドを分離する手順。
【００４８】
一部の実施態様において、少なくとも一つの溶解用溶剤は、上記のとおりである。一部の実施態様において、少なくとも一つの溶解用溶剤は、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリル、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから選択される。
【００４９】
一部の実施態様において、適切な溶解防止用溶剤は、条件にもよるが、水、ヘプタン、ヘキサン、および７個未満の炭素原子を持つその他の飽和炭化水素溶剤と、酢酸エチル、および８個未満の炭素原子を持つその他の有機酸エステルと、ｔ−ブチルメチルエーテル、および６個未満の炭素原子を持つその他のエーテルと、トルエンの中から選択される。一部の実施態様において、少なくとも一つの溶解防止用溶剤は、水、ヘプタン、ヘキサン、および酢酸エチルから選択される。
【００５０】
一部の実施態様において、少なくとも一つの溶解用溶剤の、少なくとも一つの溶解防止用溶剤に対する容積比は、１：３〜５：１の範囲である。
一部の実施態様において、この代替法で使用する少なくとも一つの溶解用溶剤の量も、手順（１）で使用した式Ａの化合物の１単位重量（ｇ）当たり１０〜６０（ｍｌ）の容積である。
【００５１】
形態ＩＩ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド
また、形態ＩＩ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドも提供されている。
【００５２】
一部の実施態様において、形態ＩＩ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドは、Ｘ線粉末回折法により特性付けされうる。一部の実施態様において、本明細書に記載した形態ＩＩのＸ線粉末回折図形は、およそ６．８、９．８、１０．５、および１０．７の値を持つものの中から選択したピーク（２θ）を持つことができ、それぞれの回折角は±０．２度（２θ）である。一部の実施態様において、本明細書に記載した形態ＩＩのＸ線粉末回折図形は、およそ６．８、９．８、１０．５、１０．７、１３．６、１５．０の値を持つものの中から選択したピーク（２θ）を持つことができ、それぞれの回折角は±０．２度（２θ）である。一部の実施態様において、本明細書に記載した形態ＩＩは、図５に図示したものと実質的に類似したＸ線粉末回折図形を持ちうる。実験および機械のエラー、優先方位などの原理にもかかわらず、当業者であれば、提供されたすべてのＸＲＰＤデータに依存することなく、本明細書で提供されたＸＲＰＤデータに十分な情報を見出し、形態ＩＩを同定することができる。
【００５３】
一部の実施態様において、形態ＩＩ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドは、フーリエ変換赤外分光光度計（ＦＴ−ＩＲ）スペクトルに従い特性付けされうる。例えば、およそ２７７０．３、１２１６．３、１１６６．３、１１１５．８、１０８９．８、９８６．５、８７２．５、６９５．５、５２０．５、４５６．０ｃｍ−１でピークを示すＦＴ−ＩＲスペクトルを持つ、形態ＩＩ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの一つの実施態様が提供されている。一部の実施態様において、本明細書に記載した形態ＩＩは、実質的に図７に示すものと類似したＦＴ−ＩＲスペクトルを持ちうる。
【００５４】
一部の実施態様において、形態ＩＩ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドは、ＤＳＣサーモグラムに従い特性付けされうる。例えば、実質的に図６に示すものと類似したＤＳＣサーモグラムを持つ、本明細書に記載した形態ＩＩの一つの実施態様が提供されている。例えば、約１６０〜１６２℃で吸熱ピークのあるＤＳＣを持つ、本明細書に記載した形態ＩＩの一つの実施態様も提供されている。図６を参照。
【００５５】
一部の実施態様において、形態ＩＩ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドは、熱重量分析（ＴＧＡ）により特性付けされうる。例えば、無水または未希釈の形態の本明細書に記載した形態ＩＩを示すＴＧＡを持つ、本明細書に記載した形態ＩＩの実施態様が提供されている。図８を参照。
【００５６】
一部の実施態様において、形態ＩＩには、実質的に形態Ｉおよび式Ａの化合物の非晶質形態は含まれていない。例えば、形態ＩＩには、重量で少なくとも９９％、少なくとも９５％、少なくとも９０％、または少なくとも８０％、形態Ｉおよび式Ａの化合物の非晶質形態が含まれていない。さらに、例えば、形態ＩＩには、重量で少なくとも７０％、または少なくとも６０％、形態Ｉおよび式Ａの化合物の非晶質形態が含まれていない。なおもさらに、例えば、形態ＩＩには、重量で少なくとも５０％以上、形態Ｉおよび式Ａの化合物の非晶質形態が含まれていない。
【００５７】
形態ＩＩ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−メタンスルホンアミドを調製する方法
方法Ｃ
また、形態ＩＩ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドを調製する方法が提供されており、これは以下を含む：
（１）Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドを少なくとも一つの溶解用溶剤と混合し、混合物を加熱して還流させ第一の溶液を得る手順；
（２）少なくとも一つの溶解防止用溶剤を還流温度で第一の溶液に加えて、第二の溶液を得る手順；
（３）第二の溶液を、例えば０〜５℃に、例えば、冷却速度１〜４０℃／分で冷却する手順、および
（４）形態ＩＩ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドを分離する手順。
【００５８】
一部の実施態様において、溶液は、冷却速度１〜４０℃／分で攪拌しながら０〜５℃に冷却される。
一部の実施態様において、少なくとも一つの適切な溶解用有機溶剤は、プロトン性溶媒および非プロトン性溶媒から選択される。一部の実施態様において、プロトン性溶媒はアルコール類で、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、および６個未満の炭素原子を含むアルコール類（さらにメタノール、エタノール、およびイソプロパノールなどを含む）などである。一部の実施態様において、非プロトン性溶媒は、アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、ジクロロメタン、および酢酸エチルから選択される。
【００５９】
一部の実施態様において、適切なアルコール類は、メタノールおよびエタノールから選択される。一部の実施態様において、非プロトン性溶媒は、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから選択される。
【００６０】
一部の実施態様において、式Ａの化合物の重量の、少なくとも一つの溶解用溶剤に対する比率は、０．０３：１〜０．０８：１（ｇ／ｍｌ）の範囲である。
方法Ｄ
また、形態ＩＩ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドを調製する代替法が提供されており、これは以下を含む：
（１）Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドを少なくとも一つの溶解用溶剤と混合し、混合物を加熱して還流させ溶液を得る手順；
（２）溶液を冷却してから、冷却した溶液を本明細書に記載した形態ＩＩとともに播種する手順；
（３）播種した溶液を周囲温度まで冷却する手順、および
（４）形態ＩＩ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドを分離する手順。
【００６１】
一部の実施態様において、手順（２）の溶液は、播種の前に徐々に４５〜５５℃まで冷却される。
一部の実施態様において、形態ＩＩの種（シード）は溶液に攪拌しながら加えられる。
【００６２】
一部の実施態様において、播種した溶液は、播種した溶液を周囲温度で放置して、周囲温度まで冷却される。
一部の実施態様において、少なくとも一つの適切な溶解用有機溶剤は、プロトン性溶媒および非プロトン性溶媒から選択される。一部の実施態様において、プロトン性溶媒はアルコール類で、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、および６個未満の炭素原子を含むアルコール類（さらにメタノール、エタノール、およびイソプロパノールなどを含む）などである。一部の実施態様において、非プロトン性溶媒は、アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、ジクロロメタン、および酢酸エチルから選択される。
【００６３】
一部の実施態様において、適切なアルコール類は、メタノールおよびエタノールから選択される。一部の実施態様において、非プロトン性溶媒は、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから選択される。
【００６４】
一部の実施態様において、形態ＩＩの種は溶液に攪拌しながら加えられる。
一部の実施態様において、式Ａの化合物の重量の、少なくとも一つの溶解用溶剤に対する比率は、０．０３：１〜０．０８：１（ｇ／ｍｌ）の範囲である。
【００６５】
一部の実施態様において、形態ＩＩの種の量は、手順（１）で使用したＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの重量に対する重量比で０．０１〜０．５％の範囲である。一部の実施態様において、形態ＩＩの種の量は、手順（１）で使用したＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの重量に対する重量比で０．５％である。
【００６６】
形態Ｉまたは形態ＩＩ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドを調製する本明細書に記載したすべての方法は、オプションとして手順（１）と手順（２）との間にさらにもう一つの手順を含みうるが、ここでは手順（１）で得た溶液を熱濾過して不溶性粒子を除去する。熱濾過時の沈殿を避けるために、使用する濾過用漏斗を濾過の間または事前に温めることができる。熱濾過中に生じた沈殿は、次の操作の前に濾液を加熱することで再溶解することができる。
【００６７】
医薬組成物および治療の方法
一部の実施態様において、式Ａの化合物（化合物Ａ）および／またはその医薬品として容認できる塩、および式Ａの化合物の形態ＩおよびＩＩから選択した少なくとも一つの医薬品有効成分（原薬）は、ＦＴＦＲ１阻害に対する反応性を持つ少なくとも一つの病気（癌など）、および／またはＫＤＲ阻害に対する反応性を持つ少なくとも一つの病気（血管新生に関連した障害など）の治療にとって有用でありうる。一部の実施態様において、血管新生に関連した障害は、加齢黄斑変性症および癌から選択される。本明細書に記載した癌は、肺癌、頭頸部癌、結腸直腸癌、膵臓癌、大腸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、胃癌、腎臓癌、肝臓癌、脳腫瘍、骨肉腫、肉腫（軟組織肉腫など）、および白血病を含むが、これに限定されない。
【００６８】
一部の実施態様において、少なくとも一つの癌および／または少なくとも一つの血管新生に関連した病気を持ち、またそのための治療を必要とすることが認識されている被験者を治療する方法は、治療の必要性が認識された前記被験者に、式Ａの化合物および／またはその医薬品として容認できる塩、および式Ａの化合物の形態ＩおよびＩＩから選択される、少なくとも一つの医薬品有効成分の有効量を投与して、前記ＦＴＦＲ１阻害に対する反応性を持つ少なくとも一つの病気（癌など）、および／またはＫＤＲ阻害に対する反応性を持つ少なくとも一つの病気（血管新生に関連した障害など）を治療することを含む。
【００６９】
一部の実施態様において、ＦＴＦＲ１阻害に対する反応性を持つ少なくとも一つの病気（癌など）、および／またはＫＤＲ阻害に対する反応性を持つ少なくとも一つの病気（血管新生に関連した障害など）を持ち、そのための治療を必要とすることが認識されている被験者を治療する方法は、治療の必要性が認識された前記被験者に、有効量の形態Ｉ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドを投与し、前記ＦＴＦＲ１阻害に対する反応性を持つ少なくとも一つの病気（癌など）、および／またはＫＤＲ阻害に対する反応性を持つ少なくとも一つの病気（血管新生に関連した障害など）を治療することを含む。
【００７０】
一部の実施態様において、ＦＴＦＲ１阻害に対する反応性を持つ少なくとも一つの病気（癌など）、および／またはＫＤＲ阻害に対する反応性を持つ少なくとも一つの病気（血管新生に関連した障害など）を持ち、そのための治療を必要とすることが認識されている被験者を治療する方法は、治療の必要性が認識された前記被験者に、有効量の形態ＩＩ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドを投与し、前記ＦＴＦＲ１阻害に対する反応性を持つ少なくとも一つの病気（癌など）、および／またはＫＤＲ阻害に対する反応性を持つ少なくとも一つの病気（血管新生に関連した障害など）を治療することを含む。
【００７１】
一部の実施態様において、ＦＴＦＲ１阻害に対する反応性を持つ少なくとも一つの病気（癌など）、および／またはＫＤＲ阻害に対する反応性を持つ少なくとも一つの病気（血管新生に関連した障害など）を持ち、そのための治療を必要とすることが認識されている被験者を治療する方法は、治療の必要性が認識された前記被験者に、少なくとも一つの医薬品として容認できる担体、および式Ａの化合物、および／またはその医薬品として容認できる塩を含む、有効量の医薬組成物を投与し、前記治療を提供することを含む。
【００７２】
一部の実施態様において、ＦＴＦＲ１阻害に対する反応性を持つ少なくとも一つの病気（癌など）、および／またはＫＤＲ阻害に対する反応性を持つ少なくとも一つの病気（血管新生に関連した障害など）を持ち、そのための治療を必要とすることが認識されている被験者を治療する方法は、治療の必要性が認識された前記被験者に、少なくとも一つの医薬品として容認できる担体および形態Ｉ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）を含む有効量の医薬組成物を投与し、前記治療を提供することを含む。
【００７３】
一部の実施態様において、ＦＴＦＲ１阻害に対する反応性を持つ少なくとも一つの病気（癌など）、および／またはＫＤＲ阻害に対する反応性を持つ少なくとも一つの病気（血管新生に関連した障害など）を持ち、そのための治療を必要とすることが認識されている被験者を治療する方法は、治療の必要性が認識された前記被験者に、少なくとも一つの医薬品として容認できる担体および形態ＩＩ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドを含む有効量の医薬組成物を投与し、前記治療を提供することを含む。
【００７４】
希望の生物学的効果を達成するために有効な式Ａの化合物、および／またはその医薬品として容認できる塩、および式Ａの化合物の形態ＩおよびＩＩから選択した少なくとも一つの医薬品有効成分の量は、多数の要因、例えば、意図する用途、投与方法、および患者の臨床状態などに依存しうる。一日量は、例えば、０．１ｍｇ〜３ｇ／日（０．５ｍｇ〜２ｇ／日など、さらに１００ｍｇ〜１ｇ／日など）の範囲でありうる。経口的に投与できる単回用製剤には、例えば、錠剤またはカプセルが含まれる。
【００７５】
上述の状態を治療するために、式Ａの化合物、および／またはその医薬品として容認できる塩、および式Ａの化合物の形態ＩおよびＩＩから選択した少なくとも一つの医薬品有効成分は、化合物自体として使用することもできるが、一般にはそれぞれが一つ以上の容認される担体／賦形剤を伴う医薬組成物の形態で使用される。代表的な担体／賦形剤は、組成物の他の成分との適合性があり、患者の健康に有害なものであるべきではない。担体／賦形剤は、固体もしくは液体またはその両方とすることができ、本明細書に記載した形態Ｉおよび／または形態ＩＩなどの式Ａの化合物とともに、単回用として、例えば錠剤として製剤化でき、重量で０．０５％〜９５％の本明細書に記載した式Ａの化合物で調製しうる。本明細書に記載した医薬組成物は、成分を薬理学的に容認できる担体および／または賦形剤および／または希釈剤と混合することを含む、既知の製薬方法により生産できる。
【００７６】
一部の実施態様において、代表的な担体／賦形剤には、微結晶性セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、グリシン、錠剤分解物質（デンプンなど）、ナトリウム交差結合したカルボキシメチルセルロース、複合ケイ酸塩、および高分子量のポリエチレングリコール、顆粒化用結合剤（ポリビニルピロリドン、蔗糖、ゼラチン、およびアラビアゴムなど）、および潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム、グリセリン、およびタルクなど）が含まれるが、これに限定されない。
【００７７】
一部の実施態様において、式Ａの化合物、および／またはその医薬品として容認できる塩、および式Ａの化合物の形態ＩおよびＩＩから選択した少なくとも一つの医薬品有効成分は、甘味料、口当たりのよい調味料、着色剤、染料、および乳化剤から選択した担体および／または賦形剤および／または希釈剤などの少なくとも一つの構成要素と組み合わせうる。
【００７８】
一部の実施態様において、本明細書に記載した形態Ｉまたは形態ＩＩは、製剤化時に一つ以上の医薬品として容認できる希釈剤によって変化させてはならない。その他の実施態様において、本明細書に記載した形態Ｉまたは形態ＩＩの全体または一部は、一つ以上の医薬品として容認できる担体／希釈剤／賦形剤との製剤化時に非固形の一つ以上のその他の形態に変化されうる。模範的な担体／希釈剤／賦形剤には、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、およびその混合物が含まれるが、これに限定されない。一部の実施態様において、本明細書に記載した形態Ｉまたは形態ＩＩは、医薬組成物に製剤化する際に溶解できる。従って、こうした「溶解する」ケースでは、形態Ｉまたは形態ＩＩは医薬組成物内にそれぞれの結晶性の形態ではもはや存在しない。
【００７９】
一部の実施態様において、式Ａの化合物、および／またはその医薬品として容認できる塩、および式Ａの化合物の形態ＩおよびＩＩから選択した少なくとも一つの医薬品有効成分は、適切な形態に製剤化することができる。
【００８０】
本明細書に記載した医薬組成物は、経口および経口的（例えば舌下）投与に適したものとしうるが、適切な投与方法は、それぞれのケースで、治療する状態の性質および重症度や、医薬組成物を調製するためにそれぞれのケースで使用する式Ａの化合物、および／またはその医薬品として容認できる塩、および式Ａの化合物の形態ＩおよびＩＩから選択した少なくとも一つの医薬品有効成分に依存しうる。被覆した製剤および被覆した徐放性製剤も提供される。耐酸性および耐胃液性の製剤も可能である。胃液に対して抵抗性を持つ適切な被覆には、酢酸フタル酸塩セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸塩、メタクリル酸の陰イオン性ポリマー、およびメチルメタクリル酸塩が含まれる。
【００８１】
式Ａの化合物、および／またはその医薬品として容認できる塩、および式Ａの化合物の形態ＩおよびＩＩから選択した少なくとも一つの医薬品有効成分から調製する、経口投与用の適切な医薬組成物は、例えば、カプセル、カシェー、および錠剤（サッカブル錠剤を含む）などの個々の単位の形態とすることができ、そのそれぞれは、定めた量の本明細書に記載した少なくとも一つの医薬品有効成分で調製できるほか、また粉末、顆粒、溶液、水溶液中または非水性液体中の懸濁液、ならびに水中油および油中水の乳濁液の中から選んだ形態に調製できる。これらの組成物は、すでに言及したとおり、式Ａの化合物、および／またはその医薬品として容認できる塩、および式Ａの化合物の形態ＩおよびＩＩから選択した少なくとも一つの医薬品有効成分と、担体（これは希釈剤および賦形剤を含めた一つ以上の追加成分から構成されうる）とが接触する手順を含むものなど、適切な任意の製剤化方法により調製しうる。組成物は一般に、式Ａの化合物、および／またはその医薬品として容認できる塩、および式Ａの化合物の形態ＩおよびＩＩから選択した少なくとも一つの医薬品有効成分を、液体および／または細かく分離した固体担体と均一かつ均質に混合させて、その後で生成物を成型することで製造できる。こうして、例えば錠剤は、粉末または顆粒の式Ａの化合物、および／またはその医薬品として容認できる塩、および式Ａの化合物の形態ＩおよびＩＩから選択した少なくとも一つの医薬品有効成分を圧縮または成型することにより、適切な場合に一つ以上の追加成分とともに製造できる。圧縮錠剤は、式Ａの化合物、および／またはその医薬品として容認できる塩、および式Ａの化合物の形態ＩおよびＩＩから選択した少なくとも一つの医薬品有効成分を例えば、粉末または顆粒のような自由に動く形態で、適切な場合、結合剤、滑剤、不活性希釈剤および／または一つ（または複数の）表面活性剤／分散剤を混合させて、適切な機械内で錠剤化することで製造できる。成型錠剤は、式Ａの化合物、および／またはその医薬品として容認できる塩、および式Ａの化合物の形態ＩおよびＩＩから選択した少なくとも一つの医薬品有効成分を、適切な機械内で、粉末の形態で成型したあと、不活性の液体希釈剤で給湿させることで製造できる。組成物は、湿式造粒によっても調製できる。こうして、例えば、組成物は、式Ａの化合物、および／またはその医薬品として容認できる塩、および式Ａの化合物の形態ＩおよびＩＩから選択した少なくとも一つの医薬品有効成分を、オプションの一つ以上の追加成分、適切な溶剤、および結合剤と混合して湿性顆粒を調製し、湿性顆粒を乾燥させ、および乾燥させた顆粒を粉砕することで、湿湿式造粒法により調製できる。方法は、さらに少なくとも一つの潤滑剤を乾燥させて粉砕した顆粒に加え、乾燥させて粉砕した顆粒を圧縮して錠剤を成型することを含みうる。オプションの追加成分には、例えば、少なくとも一つの希釈剤および／または少なくとも一つの分解剤が含まれうる。適切な溶剤は水としうる。一部の実施態様において、希釈剤は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性および／または三塩基性）、硫酸カルシウム、粉末セルロース、デキストレート、デキストリン、果糖、カオリン、ラクチトール、無水ラクトース、ラクトース一水和物、マルトース、マンニトール、微結晶性セルロース、ソルビトール、蔗糖、およびデンプンから選択される。一部の実施態様において、希釈剤は、錠剤の重量で約３５％〜約９０％の量が存在しうる。一部の実施態様において、結合剤は、アカシア、アルギン酸、カルボマー、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、ブドウ糖、グアーガム、ヒドロキシプロピルセルロース、マルトース、メチルセルロース、酸化ポリエチレン、およびポビドンから選択できる。一部の模範的実施態様において、結合剤は、錠剤の重量で約０．５％〜約５％の量で存在しうる。他の模範的実施態様において、上記の調製物には、調製物１ミリリットルまたは１グラム当たり約０．０５〜５ｇの式Ａの化合物および／またはその医薬品として容認できる塩および式Ａの化合物の形態ＩおよびＩＩから選択した少なくとも一つの医薬品有効成分が含まれる。
【００８２】
本明細書で開示した組成物は、局所的または全身的に投与できる。
経口的（舌下）投与に適した医薬組成物には、式Ａの化合物、および／またはその医薬品として容認できる塩、および式Ａの化合物の形態ＩおよびＩＩから選択した少なくとも一つの医薬品有効成分から、通常は蔗糖、アラビアゴム、トラガント、および芳香製剤から選択される香味剤とともに調製しうるサッカブル錠剤が含まれうる。
【００８３】
本明細書に記載した医薬組成物は、吸入スプレー、または埋め込み型リザーバーによる非経口的投与に適したものともしうる。例えば、デンプン、ラクトース、微結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウムなどの固体担体、例えば、注射用の水、ポリビニルアルコール、非イオン化界面活性剤、およびトウモロコシ油などの液体担体、および意図した用途に適した任意の成分。医薬品の製剤化に一般に使用されるその他の賦形剤には、着色剤、防腐剤、矯味剤および酸化防止剤（ビタミンＥ、ビタミンＡ、ＢＨＴおよびＢＨＡなど）が含まれる。
【００８４】
本明細書に記載した形態Ｉまたは形態ＩＩなどの式Ａの化合物は、腹腔内に投与することもできる。また、これらの化合物の溶液および懸濁液は、化合物を適切な界面活性剤を含む水に溶解または懸濁させることで調製できる。分散懸濁液は、グリセロール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはそれらを適切な油と混合させたものを使用して調製できる。これらの製剤に防腐剤を添加して、使用中の微生物の増殖を阻止できる。
【００８５】
注射用剤形には、滅菌水の溶液または懸濁液、および滅菌粉末が含まれる。すべてのケースで、これらの製剤は、滅菌され、また注射器から簡単に除去でき、製造時および保管状態下で安定し、汚染および微生物の影響ができる限りないことが必要である。担体は、溶剤または分散剤とすることができ、水、アルコール、および一部の適切な油が含まれる。
【００８６】
式Ａの化合物、および／またはその医薬品として容認できる塩、および式Ａの化合物の形態ＩおよびＩＩから選択した少なくとも一つの医薬品有効成分は、一つ以上のその他の有効成分と組み合わせて投与することもできる。併用で投与する場合、有効成分は、同時にまたは異なる時点で順次に投与される個々の組成物として製剤化することができ、また、その単回用剤形中の有効成分が、他の有効成分または製剤と不適合ではないか、またはさもなければ単回用組成物中に望ましくない形で混合されることがない場合に限り、有効成分は単回用の剤形、すなわち単回用組成物として投与することができる。
【００８７】
一部の実施態様において、式Ａの化合物、および／またはその医薬品として容認できる塩、および式Ａの化合物の形態ＩおよびＩＩから選択した少なくとも一つの医薬品有効成分は、ＦＴＦＲ１阻害に対する反応性を持つ少なくとも一つの病気（癌など）、および／またはＫＤＲ阻害に対する反応性を持つ少なくとも一つの病気（血管新生に関連した障害など）の治療用に知られている一つ以上の薬剤とともに投与しうる。
【００８８】
「同時療法」（または「併用療法」）または「との組み合わせ」という語句は、本明細書で使用するとき、本明細書に記載した式Ａの化合物、および／またはその医薬品として容認できる塩、および式Ａの化合物の形態ＩおよびＩＩから選択した少なくとも一つの医薬品有効成分と、例えば、抗腫瘍薬など一つ以上のその他の有効成分との併用と定義する。本明細書で使用するとき、「抗腫瘍薬」という用語は、癌を持つ被験者に癌を治療する目的で投与される任意の薬剤を意味する。抗腫瘍薬の非限定的な例には、放射線療法、免疫療法、ＤＮＡ損傷化学療法薬、および細胞複製を妨害する化学療法薬が含まれる。
【００８９】
ＤＮＡ損傷化学療法薬の非限定的な例には、トポイソメラーゼＩ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、カンプトセシンおよびその類似体または代謝生成物、およびドキソルビシン）、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、エトポシド、テニポシド、およびダウノルビシン）、アルキル化剤（例えば、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、チオテパ、イホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、メトトレキセート、マイトマイシンＣ、およびシクロホスファミド）、ＤＮＡインターカレータ（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、およびカルボプラチン）、ＤＮＡインターカレータおよびフリーラジカル生成物質（ブレオマイシンなど）、およびヌクレオシドミメティクス（例えば、５−フルオロウラシル、カペシチビン、ゲムシタビン、フルダラビン、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、およびヒドロキシウレア）が含まれる。
【００９０】
細胞複製を妨害する化学療法薬には、パクリタキセル、ドセタキセルおよび関連する類似体、ビンクリスチン、ビンブラスチンおよび関連する類似体、サリドマイドおよび関連する類似体（例えば、ＣＣ−５０１３およびＣＣ−４０４７）、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、イマチニブメシレートおよびゲフィチニブ）、ロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、ＮＦ−κＢ阻害剤（ＩκＢキナーゼの阻害剤を含む）、癌内で過剰発現したタンパク質に結合し、それによって細胞複製を下方制御する抗体（例えば、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、およびベバシズマブ）、および癌内で上方制御、過剰発現、または活性化し、その阻害によって細胞の複製が下方制御されることが知られているタンパク質または酵素のその他の阻害剤が含まれる。
【００９１】
同時療法において、それぞれの有効成分の投与は、複合薬の有益な効果を提供するために、療法において順次的に行うことができ、および／または上述の成分の同時投与は、実質的に同時発生的に行うこともできる（例えば、固定された比率の有効成分を持つ単回用の剤形（カプセルなど）として、またはそれぞれの有効成分について複数の個々のカプセルでなど）。
【００９２】
こうして、本明細書に記載した方法は、投与の順序については制限がなく、本明細書に記載した式Ａの化合物、および／またはその医薬品として容認できる塩、および式Ａの化合物の形態ＩおよびＩＩから選択した少なくとも一つの医薬品有効成分は、一つ以上のその他の有効成分の投与の前、それと同時、またはその後のいずれかに投与しうる。
【００９３】
下記に、非限定的な例を提供する。
実験
中間体を除き、本開示で使用したすべての試薬は市販されている。試薬を除き、すべての化合物名は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ １２．０によって生成した。
【００９４】
別途表記のない限り、粉末Ｘ線回折図形は、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ ＡＤＶＡＮＣＥ Ｘ線回折計を使用して、ＣｕＫａ源から４０ｍＡおよび４０ｋＶで生成された放射線によって得られたもので、計器は２θ範囲の３〜４５°、走査手順０．０２°および走査速度４°／分で走査できる。
【００９５】
ＤＳＣ熱分析は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＤＳＣ ７で実施し、ここでパージガスとして５０ｍＬ分−１の流量の窒素を使用した。試料は、圧着したアルミニウムパンを使用して測定した。計器は、インジウムを使用して温度を校正した。ＤＳＣ実験の試料試験は、加熱速度５〜１０℃分−１、温度範囲２５〜２００℃での従来的なモードで実施した。
【００９６】
ＩＲスペクトルはＭａｇｎａＴＩ−ＩＲ７５０（ＮＩＣＯＬＥＴ）分光計を使用して記録し、それぞれの試料はＫＢｒディスクにプレスした。
材料の重量変化を温度の関数として決定するために使用できる熱重量（ＴＧ）曲線は、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｔｈｅｒｍａｌ ＴＧＡ７を使用して、Ｎ２をパージガスとし流量５０ ｍＬ分−１、加熱速度１０℃／分で得た。
【実施例１】
【００９７】
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの合成
手順１：５−（（２−クロロピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチル−１Ｈ−インドールの合成（化合物３）：
機械的攪拌機、滴下漏斗、および温度計を装備した５０Ｌ三つ口丸底フラスコに、２−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール（化合物１、３Ｋｇ）、無水アセトニトリル（９Ｌ）および炭酸カリウム（４．２Ｋｇ）を加えた。反応混合物を、Ｎ２下で攪拌しながら０〜５℃に冷却した。２，４−ジクロロピリミジン（化合物２、３．０５Ｋｇ、９Ｌのアセトニトリル中）の溶液を、反応混合物に滴下させて加え、その間、反応の内部温度を０〜５℃に維持した。添加が完了した後、４〜８時間かけて反応混合物を５〜１０℃の範囲の温度に温めた。反応が完了した時点で、反応混合物を１００Ｌ反応器内の５４Ｌの蒸留水に攪拌しながら注ぎ、さらに１時間室温で攪拌した。沈殿物を濾過により回収し、濾塊（ケーキ）を純水で洗浄して、化合物３（５．７Ｋｇ）を得た。
【００９８】
手順２：Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの合成（式Ａの化合物）：
機械的攪拌機および温度計を装備した１０Ｌ三つ口丸底フラスコに、化合物３（１．０５Ｋｇ）、１−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）メタンスルホンアミド（化合物４、１．０６Ｋｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸（０．８６Ｋｇ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．２５Ｌ）を加えた。反応混合物を５５〜６５℃の範囲の温度に注意深く温め、この温度で１６〜２０時間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物を室温まで冷却し、何回かにに分けて５％水溶性炭酸カリウム溶液に移した。追加が完了して、得られたスラリーをさらに１〜２時間攪拌した。粗製生成物を濾過により回収し、湿性の濾塊を２００Ｌ反応器に移した。
【００９９】
反応器にトルエン（１０４Ｋｇ）を加え、懸濁液を加熱して還流させ、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップにより水を除去した。水を除去した後、溶液を減圧下で最終容積３０〜４０Ｌまで濃縮し、１５〜２０℃に冷却した。生成物を回収し、乾燥させて、表題の生成物（式Ａの化合物、１．０７Ｋｇ）を得た。この材料は、その後、式Ａの化合物の新形態、形態Ｉおよび／または形態ＩＩなどの生成に使用できる。
【実施例２】
【０１００】
ＫＤＲキナーゼ阻害活性の生体外研究
試験した化合物：
− Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド（式Ａの化合物）
【０１０１】
【化５】
− Ｎ−メチル−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド（式Ｂの化合物）
【０１０２】
【化６】
− Ｎ４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ２−（３−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（式Ｃの化合物）
【０１０３】
【化７】
上記三つの化合物のＫＤＲキナーゼ阻害活性をＺ−Ｌｙｔｅ試験キットを使用して試験した。
【０１０４】
材料および方法：
Ｚ’−ＬＹＴＥＴＭＴｙｒ１ペプチド（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｔ．ＰＶ３１９０）を使用して、上記三つの化合物のＫＤＲキナーゼ阻害活性を測定した。試験システムには、３００ｎｇ／ｍＬの組換え体ヒトＫＤＲ触媒ドメイン、１０μＭのＡＴＰ、１μＭの基質ペプチド、および３８４ウェルプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ、Ｃａｔ．７８０５）に入れた一式の異なる濃度での試験化合物（合計容量１０μＬ）が含まれる。酵素阻害を室温（２５℃）で１時間、シェーカー（振盪機）上で進行させた後、５μＬのエンハンサーを加え、さらに１時間、室温でシェーカー（振盪機）上で培養した。５μＬの停止液を加えて反応を停止させた。製造者が推奨する方法で、試験化合物のＫＤＲキナーゼ阻害活性を計算した。ＸＬｆｉｔソフトウェアを使用して、ＫＤＲキナーゼ阻害活性のＩＣ５０値を計算した。
【０１０５】
定量法：
（１）試験化合物の希釈：上記の三つの化合物をそれぞれ、ＤＭＳＯ中に溶かして、１０μＭの原液を調製し−２０℃の冷凍庫で保管する。使用前に、原液を８％ＤＭＳＯで希望する試験濃度の４倍の濃度に希釈する。
【０１０６】
（２）１．３３×検定用緩衝液：５×検定用緩衝液をｄｄＨ２Ｏで希釈し、１．３３×検定用緩衝液とする。
（３）ＫＤＲキナーゼ触媒ドメインの希釈（ＫＤＲ ＣＤ）：ＫＤＲ ＣＤ原液を１．３３×検定用緩衝液で１０倍に希釈する。５μＬ／バイアルに、一定分量に分け、−８０℃で保管する。解凍と冷凍の繰り返しは避けるべきである。
【０１０７】
（４）キナーゼ／基質混合物：ＫＤＲ ＣＤ原液およびＴｙｒ１ペプチドを１．３３×検定用緩衝液に加えると、０．６ｎｇ／μＬのＫＤＲ ＣＤおよび２５０倍に希釈したＴｙｒ１ペプチドを含む混合物が得られる。使用するまで混合物を氷上で保管する。
【０１０８】
（５）対照ウェルＣ３の混合物：ホスホ−ペプチド基質を１．３３×検定用緩衝液で２５０倍に希釈する。注意深く混合させ氷上で保管する。
（６）ＡＴＰ溶液：１０ｍＭ ＡＴＰ原液を、ｄｄＨ２Ｏで２５０倍に希釈する。４０μＭのＡＴＰ溶液が得られ、１００μＬ／バイアルに一定分量に分け、−２０℃で保管する。
【０１０９】
（７）キナーゼ阻害：以下の成分を順に３８４ウェルプレートに加える。複製済みウェルを各試験化合物の各濃度について試験し、計算に平均値を使用する。
ａ）手順（１）で得られた２．５μＬの希釈した試験化合物溶液を対照ウェルＣ１、Ｃ２およびＣ３を除くすべてのウェルに加える。試験化合物溶液の代わりに２．５μＬの８％ＤＭＳＯを対照ウェルＣ１、Ｃ２、Ｃ３に加える。
【０１１０】
ｂ）手順（４）で得られた５μＬのキナーゼ−基質混合物を、対照ウェルＣ１およびＣ２を含むがＣ３は除いたすべてのウェルに加える。手順（５）から得られた５μＬのＣ３混合物を、対照ウェルＣ３に加える。
【０１１１】
ｃ）手順（６）で得られた２．５μＬの４０μＭ ＡＴＰ溶液を、対照ウェルＣ２を含むがＣ１およびＣ３は除いたすべてのウェルに加える。２．５μＬの１．３３×検定用緩衝液をＡＴＰ溶液の代わりに対照ウェルＣ１およびＣ３に加える。
【０１１２】
ｄ）プレートを短時間だけ１０００ ｒｐｍで遠心分離にかけ、すべての反応成分をウェルに沈殿させる。アルミホイルでプレートに封をし、室温（２５℃）で１時間、シェーカー（振盪機）（２５０ｒｐｍ）上で進行させる。
【０１１３】
ｅ）エンハンサー溶液の希釈（使用の直前）：製造者の推奨に従い、エンハンサー原液を測定用希釈緩衝液で１２８倍に希釈する。
ｆ）蛍光性増強：５μＬ／ウェルの希釈したエンハンサー溶液をすべてのウェルに加え、短時間１０００ｒｐｍで回転させて、再びプレートに封をし、室温でさらに１時間シェーカー（振盪機）上で反応を進行させる。
【０１１４】
ｇ）５μＬ／ウェルの停止液をすべてのウェルに加え、短時間１０００ｒｐｍで回転させる。室温で２分間、シェーカー（振盪機）上で混合し、Ｖｉｃｔｏｒ３（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）上で、励起４００ｎｍ、発光４４５ｎｍ／５３０ｎｍでの蛍光信号を読み取る。
【０１１５】
ＫＤＲキナーゼ阻害活性の計算：
（１）ＥＲ（発光比率）の計算：
【０１１６】
【数１】
（２）リン酸化率（％）の計算
【０１１７】
【数２】
ここで：
発光比率＝試料ウェルのクマリン／フルオレセイン比率
Ｃ１００％＝１００％Ｐｈｏｓ．対照（Ｃ３、４４５ｎｍ）の平均クマリン発光信号
Ｃ０％＝０％Ｐｈｏｓ．対照（Ｃ１、４４５ｎｍ）の平均クマリン発光信号
Ｆ１００％＝１００％Ｐｈｏｓ．対照（Ｃ３、５２０ｎｍ）の平均フルオレセイン発光信号
Ｆ０％＝０％Ｐｈｏｓ．対照（Ｃ１、５２０ｎｍ）の平均フルオレセイン発光信号
上記の試験条件に基づき、式Ａ、ＢおよびＣの化合物のＫＤＲキナーゼ阻害活性が決定される。
【０１１８】
結果：式Ａ、Ｂ、Ｃの化合物のＫＤＲキナーゼ阻害活性ＩＣ５０は、それぞれ０．０２１μＭ、０．０３８μＭ、および０．１１１μＭである。
【実施例３】
【０１１９】
ＦＧＦＲ１キナーゼ阻害活性の生体外研究
ＦＧＦＲ１キナーゼ活性試験法において、Ｂｅｌｌｂｒｏｏｋ ＬａｂｓのＴｒａｎｓｃｒｅｅｎｅｒ ＦＰ技術を使用する。キナーゼ反応は、９６ウェルのハーフエリア・ブラックプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、ＣＡＴ．６７５０７６）で実施した。各ウェルに５μＬの試験化合物（５％ＤＭＳＯ中）、１０μＬの０．３ｎｇ／μＬ ＦＧＦＲ１キナーゼ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＰＶ３１４６）を検定用緩衝液で希釈したものを加えた。１０μＬの６２．５ｎｇ／μＬポリ（Ｇｌｕ：Ｔｙｒ、４：１）基質（シグマ、Ｐ０２７５）および２５μｍｏｌ／ＬのＡＴＰ混合物を加えて反応を開始させ、６０分間、室温で培養した。キナーゼアッセイの最終条件：１０μＭのＡＴＰ、０．１２ｎｇ／μＬのＦＧＦＲ１キナーゼ、２５ｎｇ／μＬの基質、５３．６ｍｍｏｌ／ＬのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、２１．６ｍｍｏｌ／ＬのＭｇＣｌ２、０．５３６ｍｍｏｌ／ＬのＭｎＣｌ２、１ｍｍｏｌ／ＬのＤＴＴおよび０．０１％トリトンＸ−１００、１％ ＤＭＳＯ。
【０１２０】
同時に、ＡＤＰ検量線を実施した。検量線は、試験化合物、キナーゼ、およびリピド基質の不在下でのキナーゼ反応を模倣する。検量線は、１２の濃度点を含み、および合計［ＡＴＰ＋ＡＤＰ］は１０μＭ〜０．０１μＭの範囲であった。それぞれ、試験化合物およびＦＧＦＲ１キナーゼの代わりに、５μＬの５％ＤＭＳＯおよび１０μＬの検定用緩衝液を加えた。その他の条件は、上記と同様であった。
【０１２１】
室温で６０分間反応させた後、２５μＬのトランスクリーナー・キナーゼ・キット試薬−ＡＤＰ検出ミックス−（Ｂｅｌｌｂｒｏｏｋ Ｌａｂｓ）を加え、さらに１．０時間反応させた。次に、プレートをＴｅｃａｎ Ｉｎｆｉｎｉｔｅ Ｆ５００内で励起６１０ｎｍおよび発光６７０ｎｍで読み取った。Ｏｒｉｇｉｎ８．０ソフトウェアを使用して、検量線を作成した。検量線から計算したＡＤＰ濃度に基づき、ＡＤＰ生成に対する試験化合物の阻害を計算した。ＸＬｆｉｔ ２．０ソフトウェアを使用してＩＣ５０を得た。
【０１２２】
結果
【０１２３】
【表１】
【実施例４】
【０１２４】
ｈＥＲＧ試験法
４．１ 細胞培養
この研究では、ｈＥＲＧ ｃＤＮＡを安定的に移入し、ｈＥＲＧチャネルを発現するＣＨＯ株細胞を使用した。細胞を、以下を含む媒体内で培養した：
ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ／Ｆ１２）
１０％（ｖ／ｖ）熱失活ウシ胎児血清（ＦＢＳ）
１％（ｖ／ｖ）ペニシリン／ストレプトマイシン
５００μｇ／ｍｌ Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ（Ｒ）試薬（Ｇ４１８）
試験の前に、Ａｃｃｕｍａｘ（Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ Ｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して細胞を収穫した。
【０１２５】
電気生理学的記録用に、以下の溶液を使用した。
４．２ 溶液
【０１２６】
【表２】
４．３ 記録システム
７００Ｂ（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して全細胞記録を実施した。細胞を保持電位−８０ｍＶで電圧固定した。ｈＥＲＧ電流を＋２０ｍＶで２秒間脱分極することで活性化し、その後、電流を−５０ｍＶに２秒間戻して不活性化を除去し、不活性化する末尾電流を観察した。−５０ｍＶでの最初の手順を、末尾電流のピーク振幅を測定するためのベースラインとして使用した。
【０１２７】
４．４ 化合物の取り扱いおよび希釈
試験化合物を、ガラスバイアル内に１０ ｍＭ ＤＭＳＯ原液として準備した。原液を室温で１０分間激しく混合させた。外液を使用してガラスバイアル内で原液を希釈し、３０分以内に使用した。最終的な希釈時に等量のＤＭＳＯ（０．１％）が存在した。
【０１２８】
４．５ 電気生理学的手順
全細胞の配置を達成した後、細胞を９０秒間監視して安定性を評価し、外液で６６秒間洗浄した。上述の電圧プロトコルを、処置全体を通して２０秒おきに細胞に適用した。記録パラメータが閾値を超えた安定した細胞のみを、化合物試験手順に使用した。
【０１２９】
０．１％ ＤＭＳＯ（媒体）を含む外液を細胞に適用して、ベースラインを確立した。電流を３分間安定させた後、試験化合物を適用した。試験化合物溶液を４段階で加え、化合物の効果が定常状態に達するまでか、または最大で６分間、細胞を試験溶液内に保持した。その後、正の対照（１０ｎＭシサプリド）を加えた。外液の洗い流しを、電流の回復が定常状態に至るまで実施した。
【０１３０】
４．６ データ分析
Ｃｌａｍｐｆｉｔ（どちらもＡｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）およびＯｒｉｇｉｎ７（Ｏｒｉｇｉｎｌａｂ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用して、データを分析した。
【０１３１】
式Ｃの化合物は、ｈＥＲＧ電流を０．５４７μＭのＩＣ５０で阻害し、式Ａの化合物は、ｈＥＲＧを６．８μＭのＩＣ５０で阻害した。
【実施例５】
【０１３２】
薬物動態（ＰＫ）研究
実験方法：試験化合物の薬物動態を、オスのＩＣＲマウス（各群ｎ＝６、体重２０〜３０ｇ）において単回の静脈内（ｉ．ｖ．）および経口（ｐ．ｏ．）投与（それぞれ２．５および１０ｍｇ／ｋｇ）後に研究した。ｉ．ｖ．投与の製剤用に、試験化合物をＤＭＳＯ（０．２５％）−Ｓｏｌｕｔｏｌ（１０％）−エタノール（１０％）−生理食塩水（７９．７５％）中で、０．２５ｍｇ／ｍＬの濃度で希釈した。またｐ．ｏ．投与の製剤（１ｍｇ／ｍＬ）は、０．５％ＣＭＣ−Ｎａで調製した。ｉ．ｖ．またはｐ．ｏ．の投与後、眼の静脈から血液サンプルを、０（投与前）、５、１５、３０分および１、１．５、２、４、８、２４時間の時点で採取し、ヘパリン−Ｎａで凝固を防止した。遠心分離の後、血漿試料を分離し、タンパク質をアセトニトリル（内部標準を含む）で沈殿させた。次に、これらの血漿試料中の試験化合物の濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより決定した。
【０１３３】
結果：１０ｍｇ／ｋｇの経口投薬の後、化合物ＢのＡＵＣおよびＣｍａｘは、それぞれ２６ｎｇ／ｍＬ．ｈおよび２０ｎｇ／ｍＬであった。同一の経口用量（１０ｍｇ／ｋｇ）で、化合物ＡのＡＵＣおよびＣｍａｘは、それぞれ３９７ｎｇ／ｍＬ．ｈおよび１３８ｎｇ／ｍＬであった。以上のように、マウスでの経口投与の後で、式Ａの化合物の方が化合物Ｂに比べて高いＡＵＣおよびＣｍａｘなど血漿に対してはるかに高い暴露を示している。
【０１３４】
以下の実施例６〜１０は、形態Ｉ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの調製のための異なるプロセスを示す。
【０１３５】
形態Ｉ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの調製
【実施例６】
【０１３６】
式Ａの化合物（１５１ｍｇ）を、加熱および攪拌しながら３ｍＬのエタノールに溶かした。溶液を熱濾過して不溶性の粒子を除去した。濾液をさらに５分間加熱して透明の溶液を得たが、その後攪拌しながら室温まで冷却した。室温で、中程度の攪拌速度（１００ｒｐｍ）で混合物をさらに４時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、６０℃で２時間、真空下で乾燥させて、白色の結晶性粉末（形態Ｉ、１３６ｍｇ）、ｍｐ（ＤＳＣ）：１６６．６〜１６８．２℃を得た。
【０１３７】
形態Ｉの粉末Ｘ線回折図形が図１に示すとおり得られた。これには、およそ７．１、８．０、８．７、１１．１、１１．８の値を持つものから選択されるピーク（２θ）があり、それぞれの回折角が±０．２度（２θ）であり、ここで特性ピーク（２θ）が７．１、８．０および８．７として識別される。
【０１３８】
ＤＳＣ試験では、得られた形態Ｉの融解範囲は、１６６．６〜１６８．２℃であることが示された。
【実施例７】
【０１３９】
式Ａの化合物（１５２ｍｇ）を、加熱および攪拌しながら、３ｍＬのアセトニトリル中で溶かした。攪拌および加熱を完全な溶解が得られるまで継続した。不溶性の粒子を熱濾過により除去した。濾液を５分間還流させて透明の溶液が得られ、その後、中程度の攪拌速度（１００ｒｐｍ）で攪拌しながらそのまま放置して室温まで冷却した。
【０１４０】
懸濁液をさらに２時間攪拌した後、沈殿物を濾過により回収し、真空乾燥機内で４時間、６０℃で乾燥させて、形態Ｉの生成物（１１３ｍｇ、収量７４．３％）を得た。
粉末Ｘ線回折図形は、実質的に実施例５で得られた形態Ｉのものと同様であった。
【実施例８】
【０１４１】
式Ａの化合物（１４１．８ｍｇ）を、加熱および攪拌しながら、８ｍＬのトルエンに溶かした。攪拌および加熱を完全な溶解が得られるまで継続した。その後、中程度の攪拌速度（１００ｒｐｍ）で攪拌しながらそのまま放置して室温まで冷却した。懸濁液をさらに２時間攪拌した後、沈殿物を濾過により回収し、真空乾燥機内で４時間、６０℃で乾燥させて、形態Ｉの生成物（８６ｍｇ）を得た。
【０１４２】
粉末Ｘ線回折図形は、実質的に実施例５で得られた形態Ｉ生成物のものと同様であった。
【実施例９】
【０１４３】
化合物Ａ（１５０ｍｇ）を、加熱および攪拌しながら、２．５ｍＬのアセトンに溶かした。不溶性の粒子を熱濾過により除去した。濾液を５分間還流させて、透明の溶液が得られた。その後、溶液に２．５ｍＬの水を加えた。加えた後、中程度の攪拌速度（１００ｒｐｍ）で攪拌しながらそのまま放置して室温まで冷却した。
【０１４４】
懸濁液を４時間攪拌した。沈殿物を濾過により回収し、真空乾燥機内で６０℃で乾燥させて、形態Ｉの生成物（１２３ｍｇ）を得た。融点（ＤＳＣにより測定）：１６５．６〜１６７．５℃。
【０１４５】
この生成物の粉末Ｘ線回折図形は、実質的に実施例５で得られた形態Ｉ生成物のものと同様であった。
【実施例１０】
【０１４６】
化合物Ａ（１８０．３ｍｇ）を、加熱および攪拌しながら６．０ｍＬのメタノールで溶かした。攪拌および加熱を完全な溶解が得られるまで継続した。不溶性の粒子を熱濾過により除去した。濾液を５分間還流させて、透明の溶液が得られた。この溶液に、ヘプタン（６．０ｍＬ）を徐々に加えた。追加の後、最終容量が１０ｍＬになるまで混合物を濃縮し、そのままで室温まで冷却した。
【０１４７】
沈殿物を濾過により回収し、真空乾燥機内で６０℃で乾燥させ、形態Ｉの生成物（１１８ｍｇ）を得た。
粉末Ｘ線回折図形は、実質的に実施例６で得られた形態Ｉのものと同様であった。
【０１４８】
以下の実施例１１〜１２は、形態ＩＩ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの調製のための異なるプロセスを示す。
【０１４９】
形態ＩＩ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの調製
【実施例１１】
【０１５０】
化合物Ａ（２．４ｇ）を、加熱および攪拌しながら、３５ｍｌのアセトンに溶かした。攪拌および加熱を完全な溶解が得られるまで継続した。不溶性の粒子を熱濾過により除去した。濾液を５分間還流させて、透明の溶液が得られた。次に、攪拌しながらヘプタン（２０ｍＬ）を溶液に加えた。追加が完了した後、攪拌しながら、０〜５℃に急激に冷却した。この温度で、混合物をさらに４時間攪拌した。
【０１５１】
沈殿物を濾過により回収し、真空乾燥機内で２時間、６０℃で乾燥させ、形態ＩＩの生成物（２．０ｇ、収量８３．３％）、ｍｐ（ＤＳＣ）：１６０．３〜１６１．６℃を得た。
【０１５２】
形態ＩＩの粉末Ｘ線回折図形が図５に示すとおり得られた。これには、およそ６．８、９．８、１０．５、１０．７、１３．６、１５．０の値を持つものから選択されるピーク（２θ）があり、それぞれの回折角が±０．２度（２θ）であり、ここで特性ピーク（２θ）が６．８、９．８、１０．５、および１０．７として識別される。
【実施例１２】
【０１５３】
化合物Ａ（１７ｇ）を、加熱および攪拌しながら、４２５ｍＬのエタノールに溶かした。攪拌および加熱を完全な溶解が得られるまで継続した。不溶性の粒子を熱濾過により除去した。濾液を５分間還流させて、透明の溶液が得られた。溶液を５０℃に冷却し、０．３４ｇ（２％ｗ／ｗ）の形態ＩＩの種を加えた。加えた後、そのまま放置して室温まで冷却した。混合物をさらに室温で４時間攪拌し、沈殿物を濾過で回収し、真空乾燥機内で６０℃で乾燥させて、１５ｇの結晶体の形態ＩＩ生成物（収量８８．０％）を得た。
【０１５４】
粉末Ｘ線回折図形は、実質的に実施例１１で得られた形態ＩＩ生成物のものと同様であった。
ＤＳＣ測定では、得られた形態ＩＩの発生温度が、１６０．３℃で、ピークが１６１．６℃で現れたことが示された。
【実施例１３】
【０１５５】
形態Ｉおよび形態ＩＩ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの吸湿性研究
形態Ｉおよび形態ＩＩの生成物の吸湿性を飽和食塩水法で試験した。
【０１５６】
約１ｇの形態Ｉおよび形態ＩＩ試料の重量をそれぞれ正確に量り、飽和ＮａＣｌ溶液を含むデシケーターに試料を入れた。デシケーターを閉じて、１０日間、２５℃で放置した。次に、試料を取り出し、再び重量を量り、重量増加を計算した。
【０１５７】
【表３】
形態Ｉの試料は非吸湿性であることが判明し、また９２．５％ＲＨ下でのその重量増加は、０．１％未満であった。形態ＩＩの試料はわずかに吸湿性であることが判明し、１％未満の重量増加があった。試験後の形態Ｉおよび形態ＩＩの試料をＸ線回折計で分析したが、回折図形はそれぞれ図１および図５のものと匹敵することが判明した。
【０１５８】
吸湿性試験の結果は、形態Ｉと形態ＩＩの両方とも試験の湿度条件下で安定しており、わずかな湿気の表面吸収では結晶性の形態は変化しないことが示された。またそれゆえ、形態Ｉと形態ＩＩのどちらも本明細書に記載した用途での医薬品で使用可能である。
【実施例１４】
【０１５９】
熱力学的安定性の比較
形態Ｉおよび形態ＩＩの混合物のメタノール中での懸濁液を、６０℃で２０時間攪拌した。次に、懸濁液をＢｕｃｈｎｅｒ漏斗とペーパーディスクを用いて濾過し、真空乾燥機で乾燥させた。乾燥させた試料を粉末Ｘ線回析で分析したが、回折図形は図１のものと匹敵することが判明した。
【０１６０】
形態ＩＩの特性回折ピークは得られたＸ線回折図形では見つからなかったが、これは懸濁液中の形態ＩＩがスラリープロセス中に形態Ｉへと変形したことを示し、また変形の条件下で、形態Ｉは形態ＩＩよりも物理的および／または熱力学的に安定性が高いことを示すものである。
【０１６１】
よって形態Ｉは、適切な溶媒中で形態ＩＩを変形させることによって調製することもできる。
結果：
−形態Ｉは、高湿度条件下および再結晶溶媒中の両方で安定しており、かつ工業規模で調製でき；
−形態ＩＩは、形態Ｉを調製するための中間体として使用でき、薬品の投薬において適切な固体結晶性の形態として使用できる。また形態ＩＩはその優れた安定性から、薬品の投薬にも使用できる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物、その一定の新形態、その医薬組成物ならびに製剤化および使用の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
血管新生は、新血管が既存の脈管構造から成長できるプロセスである。そのプロセスは、例えば手の損傷といった組織損傷においての血流の修復など、身体の創傷治癒で発生しうる。ところが、過剰な血管新生は、例えば、腫瘍、ＡＭＤ（加齢黄斑変性症）、関節リウマチ、乾癬などの特定の病的状態において開始しうる。こうした状況下では、新血管は望ましくないことに病理組織に栄養を供給する傾向があり、正常な組織を傷つけることがある。例えば、癌細胞は、新血管を通して血液循環に入り込み、正常な組織に侵入する。
【０００３】
ＶＥＧＦ（血管内皮細胞増殖因子）およびその受容体ＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲとも呼ばれる、キナーゼ挿入ドメイン含有受容体）が、新血管の生成のための主要な経路を形成することがある。ＫＤＲの阻害が内皮細胞のアポトーシスの原因となることがあり、その結果として血管新生プロセスを遮断することが示されている（非特許文献１）。このように、ＫＤＲ阻害剤は、血管新生に関連した疾患の治療に使用できる。
【０００４】
ＦＧＦ（線維芽細胞増殖因子）は、ＶＥＧＦと同様、血管新生促進分子である。血管新生中、ＶＥＧＦは新血管形成プロセスにおいて重要であり、ＦＧＦ（線維芽細胞増殖因子）／ＦＧＦＲ（線維芽細胞増殖因子受容体）軸は、新しく形成された血管の機能的な成熟において役目を果たす。さらに、乳癌、膀胱癌、および前立腺癌などの複数の癌において、ＦＧＦファミリーメンバーおよびそれらの同族受容体の異常な活性化が判明している。ＦＧＦＲ１およびその結合パートナーＦＧＦ１、ＦＧＦ２、ＦＧＦ８ｂ、およびＦＧＦ１７も上昇する。他の腫瘍タイプでは、ＦＧＦＲ１は、その発現が正常な組織に比較して増大する発癌遺伝子として関与する。従って、ＦＧＦ／ＦＧＦＲシグナル伝達の遮断は、ＦＧＦ／ＦＧＦＲ活性化に関連する癌の治療にとって有益でありうる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｒｕｂｉｎ Ｍ．Ｔｕｄｅｒ，Ｃｈｅｓｔ，２０００；１１７：２８１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、上記した懸案を鑑みてなされたものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本明細書では、式Ａの化合物、例えば、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−メタンスルホンアミド、および／またはその医薬品として容認できる塩が開示されている。
【０００８】
【化１】
また、本明細書では、少なくとも一つの医薬品として容認できる担体および式Ａの化合物、および／または少なくとも一つのその医薬品として容認できる塩を含む医薬組成物が開示されている。
【０００９】
また、本明細書では、ＦＴＦＲ１阻害に対する反応性を持つ少なくとも一つの病気（癌など）、および／またはＫＤＲ阻害に対する反応性を持つ少なくとも一つの病気（血管新生に関連した障害など）について治療の必要性が認識された被験者を治療する方法であって、それを必要とする前記被験者に有効量の式Ａの化合物および／またはその医薬品として容認できる塩を投与することを含む方法が開示されている。
【００１０】
固体で結晶形の式Ａの化合物の形態ＩおよびＩＩが発見され、本明細書で開示されている。化合物が複数の結晶構造または形態で存在する能力は、多形性として知られている。数多くの化合物が、突然に結晶多形として存在することもでき、またそれらの化合物は、固体の非晶質状態で存在することもできる。多形性が発見されない限り、（１）特定の化合物が多形性を示すかどうか、（２）そうした任意の未知の多形をどのように形成するか、および（３）そうした未知の多形がどのような性質（安定性など）を持つか、は極めて予測が困難である。例えば、Ｊ．Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ“Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｒｙｓｔａｌｓ”、Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，（２００２）を参照。
【００１１】
任意の固体材料の性質は、構造に依存するだけでなく、化合物自体の性質にも依存するため、化合物の固体形態が違えば、異なる物理的特性および化学的特性を示す可能性があり、また実際にそのような特性を示す。化学的特性の違いは、特性付け、分析、および比較に使用される様々な分析技術によって決定されうる。またこれらの化学的特性の違いは、最終的には、その存在が発見されうる異なる固体形態の区別に使用されうる。その上、溶解性または生物学的利用能といった固体形態の物理的性質の違いは、薬剤の化合物を製剤化する上で重要となる可能性がある。そのため、式Ａの化合物など、医薬品として有用な化合物の新規の結晶性および非晶質の固体形態が、そうした有用な化合物の開発において重要となりうる。
【００１２】
また、本明細書では、形態Ｉ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−メタンスルホンアミドで示される、式Ａの化合物の新しい形態が開示されている。
【００１３】
また、本明細書では、形態Ｉ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドを調製する方法が開示されている。
【００１４】
また、本明細書では、少なくとも一つの医薬品として容認できる担体および形態Ｉ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−メタンスルホンアミドを含む医薬組成物が開示されている。
【００１５】
また、本明細書では、ＦＴＦＲ１阻害に対する反応性を持つ少なくとも一つの病気（癌など）、および／またはＫＤＲ阻害に対する反応性を持つ少なくとも一つの病気（血管新生に関連した障害など）について治療の必要性が認識された被験者を治療する方法であって、それを必要とする前記被験者に有効量の形態Ｉ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドを投与することを含む方法が開示されている。
【００１６】
また、本明細書では、形態ＩＩ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドで指定される式Ａの化合物の別の新しい形態が開示されている。
【００１７】
また、本明細書では、形態ＩＩ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドを調製する方法が開示されている。
【００１８】
また、本明細書では、少なくとも一つの医薬品として容認できる担体および形態ＩＩ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−メタンスルホンアミドを含む医薬組成物が開示されている。
【００１９】
また、本明細書では、ＦＴＦＲ１阻害に対する反応性を持つ少なくとも一つの病気（癌など）、および／またはＫＤＲ阻害に対する反応性を持つ少なくとも一つの病気（血管新生に関連した障害など）について治療の必要性が認識された被験者を治療する方法であって、それを必要とする前記被験者に有効量の形態ＩＩ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドを投与することを含む方法が開示されている。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】形態Ｉ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの粉末Ｘ線回折図形を示すもので、水平軸（ｘ軸）は、回折２シータをプロットし、垂直軸（ｙ軸）は強度（計数値）をプロットする。
【図２】形態Ｉ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの示差走査熱量計（ＤＳＣ）サーモグラムを示すもので、水平軸（ｘ軸）は温度（℃）をプロットし、垂直軸（ｙ軸）は熱流（ｍＷ）をプロットする。
【図３】形態Ｉ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドのフーリエ変換赤外分光光度計（ＦＴ−ＩＲ）スペクトルを示すもので、水平軸（ｘ軸）は波数（ｃｍ−１）をプロットし、垂直軸（ｙ軸）は伝達強度をプロットする。
【図４】形態Ｉ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの熱重量（ＴＧ）曲線を示すもので、水平軸（ｘ軸）は温度（℃）をプロットし、垂直軸（ｙ軸）は重量パーセント値（％）をプロットする。
【図５】形態ＩＩ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの粉末Ｘ線回折図形を示すもので、水平軸（ｘ軸）は回折２シータをプロットし、垂直軸（ｙ軸）は強度（計数値）をプロットする。
【図６】形態ＩＩ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの示差走査熱量計（ＤＳＣ）サーモグラムを示すもので、水平軸（ｘ軸）は温度（℃）をプロットし、垂直軸（ｙ軸）は熱流（ｍＷ）をプロットする。
【図７】形態ＩＩ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドのフーリエ変換赤外分光光度計（ＦＴ−ＩＲ）スペクトルを示すもので、水平軸（ｘ軸）は波数（ｃｍ−１）をプロットし、垂直軸（ｙ軸）は伝達強度をプロットする。
【図８】形態ＩＩ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの熱重量（ＴＧ）曲線を示すもので、水平軸（ｘ軸）は温度（℃）をプロットし、垂直軸（ｙ軸）は重量パーセント値（％）をプロットする。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
次の略語および用語は、全体を通して以下に示した意味を持つ。
「新しい形態」という用語は本明細書で使用するとき、結晶形である式Ａの化合物の形態Ｉおよび形態ＩＩを意味し、また式Ａの化合物の非晶質の形態、およびその混合物も意味する。「結晶形」および「多形」は、本明細書で互換的に使用しうる。
【００２２】
「式Ａの化合物」という用語、すなわち「Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−メタンスルホンアミド」は、式Ａの化学構造を持つ化合物と同等である（また「化合物Ａ」ともいう）：
【００２３】
【化２】
「溶液」という用語は、本明細書で開示した目的で、一つ以上の溶質を一つ以上の溶剤（溶媒）に入れた適切な混合物を意味する。溶液は、均質な混合物だけでなく、スラリーや不溶性（溶解されていない）物質の懸濁液を持つその他の混合物などの不均質な混合物を含むことが意図される。
【００２４】
「有機溶剤」という用語は、本明細書で開示した目的での任意の適切な有機溶剤（有機溶媒）を広義に意味することが意図される。
「溶解用有機溶剤」という用語は、適切な量および適切な温度（室温あるいは高温）などの適切な条件下で、基質をすべてまたは部分的に溶解する能力があるということで適切な任意の有機溶剤を意味する。
【００２５】
「溶解防止用有機溶剤」という用語は、基質が溶解用有機溶剤よりも低い溶解性を持つ任意の適切な有機溶剤を意味する。
「医薬品として容認できる塩」は、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、硫酸塩、スルフィン酸塩、硝酸塩、および類似した塩などの無機酸を有する塩と、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、アトロラクチン酸塩、グルコン酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、ショウノウスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、ヒドロキシ酪酸塩、ベンゾアート、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、およびアルカン酸塩（酢酸塩、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨなどで、ここでｎは０〜４）、および類似した塩などの有機酸を有する塩とを含むが、これに限定されない。同様に、医薬品として容認できるカチオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、およびアンモニウムを含むが、これに限定されない。
【００２６】
さらに、本明細書に記載した化合物が酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は、酸塩の溶液を塩基性化することで得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、付加塩、特に医薬品として容認できる付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を調製する慣習的な手順に従い、遊離塩基を適切な有機溶剤に溶かし、溶液を酸で処理することにより生成されうる。当業者であれば、各種の合成方法を、非中毒性の医薬品として容認できる付加塩を調製するための日常的な実験の範囲内で使用しうることを認識するであろう。
【００２７】
本明細書に記載した新しい形態を含む式Ａの化合物の「有効量」という用語は、ヒトまたはヒト以外の患者などそれを必要とする被験者に対して、ＦＴＦＲ１阻害に対する反応性を持つ少なくとも一つの病気（癌など）、および／またはＫＤＲ阻害に対する反応性を持つ少なくとも一つの病気（血管新生に関連した障害など）の症状を軽減するか、またはその進行を停止するために投与する際の、効果的な量を意味する。
【００２８】
式ＡのＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド（化合物Ａ）
【００２９】
【化３】
および／またはその医薬品として容認できる塩が提供される。
【００３０】
また、少なくとも一つの医薬品として容認できる担体、および式Ａの化合物、および／または少なくとも一つのその医薬品として容認できる塩を含む医薬組成物が提供されている。
【００３１】
式Ａの化合物は、下記の図式により合成できる。
【００３２】
【化４】
手順１：５−（（２−クロロピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチル−１Ｈ−インドールの合成（化合物３）
表題の化合物３は、５−ヒドロキシル−２−メチル−インドール（化合物１）を２，４−ジクロロピリミジン（化合物２）と、限定はされないもののＮａＨＣＯ３、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｋ２ＣＯ２、ＫＨＣＯ３、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、トリエチルアミン（ＴＥＡ）またはトリメチルアミンなどの塩基の存在下で、限定はされないもののアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの溶媒中で反応させることで調製できる。反応は、０〜６０℃の範囲の温度などの適切な温度で実行されうる。
【００３３】
手順２：Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの合成（式Ａの化合物）
表題の式Ａの化合物は、化合物３を１−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）メタン−スルホンアミド（化合物４）と、限定はされないものの酢酸、ギ酸、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、またはエタンスルホン酸などの酸の存在下で、また限定はされないもののＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、エタノール、イソプロパノール、またはトルエンなどの溶媒中で反応させることにより、式Ａの化合物の粗製生成物として合成できる。反応は、４０〜１００℃の範囲の温度などの適切な温度で実行されきる。
【００３４】
式Ａの化合物の粗製生成物は、シリカゲルによるクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、結晶化、またはその他の適切な方法により、さらに精製できる。
式Ａの化合物の粗製生成物は、限定はされないものの、Ｎ−メチルピロリドン、ジクロロメタン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／トルエン混合物などの溶剤を用いた再結晶によっても精製できる。
【００３５】
また、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの新形態が提供されている。
【００３６】
一部の実施態様において、本明細書に記載した新形態は、一つ以上の任意の固体分析方法により同定しうる。例えば、形態Ｉおよび／または形態ＩＩは、例えば、Ｘ線回析、単結晶から得られる単位胞定数、フーリエ変換赤外線分光法、示差走査熱量測定曲線データ、および熱重量曲線のうち、一つ以上の任意の方法に従い特性付けされうる。また、これらの方法のいずれか一つによる特性付けが、形態Ｉおよび／または形態ＩＩの存在と一貫している場合、その他の方法のうち一つがその存在と一貫性がなくても問題ではない。
【００３７】
一部の実施態様において、本明細書に記載した新しい形態はＸ線粉末回折に従い特性付けされうる。ところが、当技術分野においては、例えば、異なる実験条件および／または優先方位を理由に、新しい形態の異なるバッチでのＸ線粉末回折図形の強度および／または測定されたピークが変化しうることが知られている。また、計器の精度に従い、測定エラー２θ値は±０．２ ２θである。実験および機械のエラー、優先方位などの原理にもかかわらず、当業者であれば、提供されたすべてのＸＲＰＤデータに依存することなく、本明細書で提供されたＸＲＰＤデータに十分な情報を見出し、形態Ｉおよび形態ＩＩを同定することができる。
【００３８】
形態Ｉ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド
形態Ｉ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドが提供されている。
【００３９】
一部の実施態様において、本明細書に記載した形態ＩのＸ線粉末回折図形は、およそ７．０、８．０、および８．６の値を持つものの中から選択したピーク（２θ）を持つことができ、それぞれの回折角は±０．２度（２θ）である。一部の実施態様において、本明細書に記載した形態ＩのＸ線粉末回折図形は、およそ７．０、８．０、８．６、１１．０、１１．８の値を持つものの中から選択したピーク（２θ）を持つことができ、それぞれの回折角は±０．２度（２θ）である。一部の実施態様において、本明細書に記載した形態Ｉは、図１に図示したものと実質的に類似したＸ線粉末回折図形を持ちうる。
【００４０】
一部の実施態様において、形態Ｉ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドは、フーリエ変換赤外分光光度計（ＦＴ−ＩＲ）スペクトルに従い特性付けされうる。例えば、およそ２７８１．４、１２１８．２、１１６３．１、１１２４．５、１１１４．８、１０８５．７、９８４．９、７０５．０、５００．７、および４３４．８ ｃｍ−１でピークを示すＦＴ−ＩＲスペクトルを持つ、形態Ｉ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−メタンスルホンアミドの一つの実施態様が提供されている。一部の実施態様において、本明細書に記載した形態Ｉは、実質的に図３に示すものと類似したＦＴ−ＩＲスペクトルを持ちうる。
【００４１】
一部の実施態様において、形態Ｉ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドは、ＤＳＣサーモグラムに従い特性付けされうる。例えば、実質的に図２に示すものと類似したＤＳＣサーモグラムを持つ、本明細書に記載した形態Ｉの一つの実施態様が提供されている。例えば、約１６７〜１６９℃で吸熱ピークのあるＤＳＣを持つ、本明細書に記載した形態Ｉの一つの実施態様も提供されている。
【００４２】
一部の実施態様において、形態Ｉ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドは、熱重量分析（ＴＧＡ）により特性付けされうる。例えば、無水または未希釈の形態の本明細書に記載した形態Ｉを示すＴＧＡを持つ、本明細書に記載した形態Ｉの実施態様が提供されている。図４を参照。
【００４３】
一部の実施態様において、形態Ｉには、実質的に形態ＩＩおよび式Ａの化合物の非晶質形態は含まれていない。例えば、形態Ｉには、重量で少なくとも９９％、少なくとも９５％、少なくとも９０％、または少なくとも８０％、形態ＩＩおよび式Ａの化合物の非晶質形態が含まれていない。さらに、例えば、形態Ｉには、重量で少なくとも７０％、または少なくとも６０％、形態ＩＩおよび式Ａの化合物の非晶質形態が含まれていない。なおもさらに、例えば、形態Ｉには、重量で少なくとも５０％以上、形態ＩＩおよび式Ａの化合物の非晶質形態が含まれていない。
【００４４】
形態Ｉ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドを調製する方法
方法Ａ
また、形態Ｉ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドを調製する方法が提供されており、これは以下を含む：
（１）式ＡのＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドを少なくとも一つの溶解用有機溶剤と混合した後、混合物を加熱して還流させ溶液を得る手順；
（２）溶液の徐冷など、周囲温度まで冷却する手順、および
（３）形態Ｉ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドを分離する手順。
【００４５】
一部の実施態様において、少なくとも一つの適切な溶解用有機溶剤は、プロトン性溶媒および非プロトン性溶媒から選択される。一部の実施態様において、プロトン性溶媒はアルコール類で、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、および６個未満の炭素原子を含むアルコール類（さらにメタノール、エタノール、およびイソプロパノールなどを含む）などである。一部の実施態様において、非プロトン性溶媒は、アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、ジクロロメタン、および酢酸エチルから選択される。
【００４６】
一部の実施態様において、溶液は、攪拌しながらの徐冷、適度な速さでの攪拌、さらに５０〜２００ ｒｐｍの範囲の速度などで、周囲温度に冷却される。
一部の実施態様において、少なくとも一つの溶解用溶剤の量は、手順（１）で使用した式Ａの化合物の１単位重量（ｇ）当たり１０〜６０（ｍｌ）の容積である。
【００４７】
方法Ｂ
また、形態Ｉ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）を調製する代替法が提供されており、これは以下を含む：
（１）Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドを少なくとも一つの溶解用有機溶剤と混合してから、混合物を加熱し、還流させて第一の溶液を得る手順；
（２）少なくとも一つの溶解防止用有機溶剤を第一の溶液に、還流温度で加えて第二の溶液を得る手順；
（３）第二の溶液を放置して、徐冷などでそのまま周囲温度まで冷却する手順、および
（４）形態Ｉ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドを分離する手順。
【００４８】
一部の実施態様において、少なくとも一つの溶解用溶剤は、上記のとおりである。一部の実施態様において、少なくとも一つの溶解用溶剤は、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリル、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから選択される。
【００４９】
一部の実施態様において、適切な溶解防止用溶剤は、条件にもよるが、水、ヘプタン、ヘキサン、および７個未満の炭素原子を持つその他の飽和炭化水素溶剤と、酢酸エチル、および８個未満の炭素原子を持つその他の有機酸エステルと、ｔ−ブチルメチルエーテル、および６個未満の炭素原子を持つその他のエーテルと、トルエンの中から選択される。一部の実施態様において、少なくとも一つの溶解防止用溶剤は、水、ヘプタン、ヘキサン、および酢酸エチルから選択される。
【００５０】
一部の実施態様において、少なくとも一つの溶解用溶剤の、少なくとも一つの溶解防止用溶剤に対する容積比は、１：３〜５：１の範囲である。
一部の実施態様において、この代替法で使用する少なくとも一つの溶解用溶剤の量も、手順（１）で使用した式Ａの化合物の１単位重量（ｇ）当たり１０〜６０（ｍｌ）の容積である。
【００５１】
形態ＩＩ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド
また、形態ＩＩ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドも提供されている。
【００５２】
一部の実施態様において、形態ＩＩ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドは、Ｘ線粉末回折法により特性付けされうる。一部の実施態様において、本明細書に記載した形態ＩＩのＸ線粉末回折図形は、およそ６．８、９．８、１０．５、および１０．７の値を持つものの中から選択したピーク（２θ）を持つことができ、それぞれの回折角は±０．２度（２θ）である。一部の実施態様において、本明細書に記載した形態ＩＩのＸ線粉末回折図形は、およそ６．８、９．８、１０．５、１０．７、１３．６、１５．０の値を持つものの中から選択したピーク（２θ）を持つことができ、それぞれの回折角は±０．２度（２θ）である。一部の実施態様において、本明細書に記載した形態ＩＩは、図５に図示したものと実質的に類似したＸ線粉末回折図形を持ちうる。実験および機械のエラー、優先方位などの原理にもかかわらず、当業者であれば、提供されたすべてのＸＲＰＤデータに依存することなく、本明細書で提供されたＸＲＰＤデータに十分な情報を見出し、形態ＩＩを同定することができる。
【００５３】
一部の実施態様において、形態ＩＩ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドは、フーリエ変換赤外分光光度計（ＦＴ−ＩＲ）スペクトルに従い特性付けされうる。例えば、およそ２７７０．３、１２１６．３、１１６６．３、１１１５．８、１０８９．８、９８６．５、８７２．５、６９５．５、５２０．５、４５６．０ｃｍ−１でピークを示すＦＴ−ＩＲスペクトルを持つ、形態ＩＩ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの一つの実施態様が提供されている。一部の実施態様において、本明細書に記載した形態ＩＩは、実質的に図７に示すものと類似したＦＴ−ＩＲスペクトルを持ちうる。
【００５４】
一部の実施態様において、形態ＩＩ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドは、ＤＳＣサーモグラムに従い特性付けされうる。例えば、実質的に図６に示すものと類似したＤＳＣサーモグラムを持つ、本明細書に記載した形態ＩＩの一つの実施態様が提供されている。例えば、約１６０〜１６２℃で吸熱ピークのあるＤＳＣを持つ、本明細書に記載した形態ＩＩの一つの実施態様も提供されている。図６を参照。
【００５５】
一部の実施態様において、形態ＩＩ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドは、熱重量分析（ＴＧＡ）により特性付けされうる。例えば、無水または未希釈の形態の本明細書に記載した形態ＩＩを示すＴＧＡを持つ、本明細書に記載した形態ＩＩの実施態様が提供されている。図８を参照。
【００５６】
一部の実施態様において、形態ＩＩには、実質的に形態Ｉおよび式Ａの化合物の非晶質形態は含まれていない。例えば、形態ＩＩには、重量で少なくとも９９％、少なくとも９５％、少なくとも９０％、または少なくとも８０％、形態Ｉおよび式Ａの化合物の非晶質形態が含まれていない。さらに、例えば、形態ＩＩには、重量で少なくとも７０％、または少なくとも６０％、形態Ｉおよび式Ａの化合物の非晶質形態が含まれていない。なおもさらに、例えば、形態ＩＩには、重量で少なくとも５０％以上、形態Ｉおよび式Ａの化合物の非晶質形態が含まれていない。
【００５７】
形態ＩＩ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−メタンスルホンアミドを調製する方法
方法Ｃ
また、形態ＩＩ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドを調製する方法が提供されており、これは以下を含む：
（１）Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドを少なくとも一つの溶解用溶剤と混合し、混合物を加熱して還流させ第一の溶液を得る手順；
（２）少なくとも一つの溶解防止用溶剤を還流温度で第一の溶液に加えて、第二の溶液を得る手順；
（３）第二の溶液を、例えば０〜５℃に、例えば、冷却速度１〜４０℃／分で冷却する手順、および
（４）形態ＩＩ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドを分離する手順。
【００５８】
一部の実施態様において、溶液は、冷却速度１〜４０℃／分で攪拌しながら０〜５℃に冷却される。
一部の実施態様において、少なくとも一つの適切な溶解用有機溶剤は、プロトン性溶媒および非プロトン性溶媒から選択される。一部の実施態様において、プロトン性溶媒はアルコール類で、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、および６個未満の炭素原子を含むアルコール類（さらにメタノール、エタノール、およびイソプロパノールなどを含む）などである。一部の実施態様において、非プロトン性溶媒は、アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、ジクロロメタン、および酢酸エチルから選択される。
【００５９】
一部の実施態様において、適切なアルコール類は、メタノールおよびエタノールから選択される。一部の実施態様において、非プロトン性溶媒は、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから選択される。
【００６０】
一部の実施態様において、式Ａの化合物の重量の、少なくとも一つの溶解用溶剤に対する比率は、０．０３：１〜０．０８：１（ｇ／ｍｌ）の範囲である。
方法Ｄ
また、形態ＩＩ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドを調製する代替法が提供されており、これは以下を含む：
（１）Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドを少なくとも一つの溶解用溶剤と混合し、混合物を加熱して還流させ溶液を得る手順；
（２）溶液を冷却してから、冷却した溶液を本明細書に記載した形態ＩＩとともに播種する手順；
（３）播種した溶液を周囲温度まで冷却する手順、および
（４）形態ＩＩ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドを分離する手順。
【００６１】
一部の実施態様において、手順（２）の溶液は、播種の前に徐々に４５〜５５℃まで冷却される。
一部の実施態様において、形態ＩＩの種（シード）は溶液に攪拌しながら加えられる。
【００６２】
一部の実施態様において、播種した溶液は、播種した溶液を周囲温度で放置して、周囲温度まで冷却される。
一部の実施態様において、少なくとも一つの適切な溶解用有機溶剤は、プロトン性溶媒および非プロトン性溶媒から選択される。一部の実施態様において、プロトン性溶媒はアルコール類で、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、および６個未満の炭素原子を含むアルコール類（さらにメタノール、エタノール、およびイソプロパノールなどを含む）などである。一部の実施態様において、非プロトン性溶媒は、アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、ジクロロメタン、および酢酸エチルから選択される。
【００６３】
一部の実施態様において、適切なアルコール類は、メタノールおよびエタノールから選択される。一部の実施態様において、非プロトン性溶媒は、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから選択される。
【００６４】
一部の実施態様において、形態ＩＩの種は溶液に攪拌しながら加えられる。
一部の実施態様において、式Ａの化合物の重量の、少なくとも一つの溶解用溶剤に対する比率は、０．０３：１〜０．０８：１（ｇ／ｍｌ）の範囲である。
【００６５】
一部の実施態様において、形態ＩＩの種の量は、手順（１）で使用したＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの重量に対する重量比で０．０１〜０．５％の範囲である。一部の実施態様において、形態ＩＩの種の量は、手順（１）で使用したＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの重量に対する重量比で０．５％である。
【００６６】
形態Ｉまたは形態ＩＩ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドを調製する本明細書に記載したすべての方法は、オプションとして手順（１）と手順（２）との間にさらにもう一つの手順を含みうるが、ここでは手順（１）で得た溶液を熱濾過して不溶性粒子を除去する。熱濾過時の沈殿を避けるために、使用する濾過用漏斗を濾過の間または事前に温めることができる。熱濾過中に生じた沈殿は、次の操作の前に濾液を加熱することで再溶解することができる。
【００６７】
医薬組成物および治療の方法
一部の実施態様において、式Ａの化合物（化合物Ａ）および／またはその医薬品として容認できる塩、および式Ａの化合物の形態ＩおよびＩＩから選択した少なくとも一つの医薬品有効成分（原薬）は、ＦＴＦＲ１阻害に対する反応性を持つ少なくとも一つの病気（癌など）、および／またはＫＤＲ阻害に対する反応性を持つ少なくとも一つの病気（血管新生に関連した障害など）の治療にとって有用でありうる。一部の実施態様において、血管新生に関連した障害は、加齢黄斑変性症および癌から選択される。本明細書に記載した癌は、肺癌、頭頸部癌、結腸直腸癌、膵臓癌、大腸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、胃癌、腎臓癌、肝臓癌、脳腫瘍、骨肉腫、肉腫（軟組織肉腫など）、および白血病を含むが、これに限定されない。
【００６８】
一部の実施態様において、少なくとも一つの癌および／または少なくとも一つの血管新生に関連した病気を持ち、またそのための治療を必要とすることが認識されている被験者を治療する方法は、治療の必要性が認識された前記被験者に、式Ａの化合物および／またはその医薬品として容認できる塩、および式Ａの化合物の形態ＩおよびＩＩから選択される、少なくとも一つの医薬品有効成分の有効量を投与して、前記ＦＴＦＲ１阻害に対する反応性を持つ少なくとも一つの病気（癌など）、および／またはＫＤＲ阻害に対する反応性を持つ少なくとも一つの病気（血管新生に関連した障害など）を治療することを含む。
【００６９】
一部の実施態様において、ＦＴＦＲ１阻害に対する反応性を持つ少なくとも一つの病気（癌など）、および／またはＫＤＲ阻害に対する反応性を持つ少なくとも一つの病気（血管新生に関連した障害など）を持ち、そのための治療を必要とすることが認識されている被験者を治療する方法は、治療の必要性が認識された前記被験者に、有効量の形態Ｉ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドを投与し、前記ＦＴＦＲ１阻害に対する反応性を持つ少なくとも一つの病気（癌など）、および／またはＫＤＲ阻害に対する反応性を持つ少なくとも一つの病気（血管新生に関連した障害など）を治療することを含む。
【００７０】
一部の実施態様において、ＦＴＦＲ１阻害に対する反応性を持つ少なくとも一つの病気（癌など）、および／またはＫＤＲ阻害に対する反応性を持つ少なくとも一つの病気（血管新生に関連した障害など）を持ち、そのための治療を必要とすることが認識されている被験者を治療する方法は、治療の必要性が認識された前記被験者に、有効量の形態ＩＩ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドを投与し、前記ＦＴＦＲ１阻害に対する反応性を持つ少なくとも一つの病気（癌など）、および／またはＫＤＲ阻害に対する反応性を持つ少なくとも一つの病気（血管新生に関連した障害など）を治療することを含む。
【００７１】
一部の実施態様において、ＦＴＦＲ１阻害に対する反応性を持つ少なくとも一つの病気（癌など）、および／またはＫＤＲ阻害に対する反応性を持つ少なくとも一つの病気（血管新生に関連した障害など）を持ち、そのための治療を必要とすることが認識されている被験者を治療する方法は、治療の必要性が認識された前記被験者に、少なくとも一つの医薬品として容認できる担体、および式Ａの化合物、および／またはその医薬品として容認できる塩を含む、有効量の医薬組成物を投与し、前記治療を提供することを含む。
【００７２】
一部の実施態様において、ＦＴＦＲ１阻害に対する反応性を持つ少なくとも一つの病気（癌など）、および／またはＫＤＲ阻害に対する反応性を持つ少なくとも一つの病気（血管新生に関連した障害など）を持ち、そのための治療を必要とすることが認識されている被験者を治療する方法は、治療の必要性が認識された前記被験者に、少なくとも一つの医薬品として容認できる担体および形態Ｉ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）を含む有効量の医薬組成物を投与し、前記治療を提供することを含む。
【００７３】
一部の実施態様において、ＦＴＦＲ１阻害に対する反応性を持つ少なくとも一つの病気（癌など）、および／またはＫＤＲ阻害に対する反応性を持つ少なくとも一つの病気（血管新生に関連した障害など）を持ち、そのための治療を必要とすることが認識されている被験者を治療する方法は、治療の必要性が認識された前記被験者に、少なくとも一つの医薬品として容認できる担体および形態ＩＩ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドを含む有効量の医薬組成物を投与し、前記治療を提供することを含む。
【００７４】
希望の生物学的効果を達成するために有効な式Ａの化合物、および／またはその医薬品として容認できる塩、および式Ａの化合物の形態ＩおよびＩＩから選択した少なくとも一つの医薬品有効成分の量は、多数の要因、例えば、意図する用途、投与方法、および患者の臨床状態などに依存しうる。一日量は、例えば、０．１ｍｇ〜３ｇ／日（０．５ｍｇ〜２ｇ／日など、さらに１００ｍｇ〜１ｇ／日など）の範囲でありうる。経口的に投与できる単回用製剤には、例えば、錠剤またはカプセルが含まれる。
【００７５】
上述の状態を治療するために、式Ａの化合物、および／またはその医薬品として容認できる塩、および式Ａの化合物の形態ＩおよびＩＩから選択した少なくとも一つの医薬品有効成分は、化合物自体として使用することもできるが、一般にはそれぞれが一つ以上の容認される担体／賦形剤を伴う医薬組成物の形態で使用される。代表的な担体／賦形剤は、組成物の他の成分との適合性があり、患者の健康に有害なものであるべきではない。担体／賦形剤は、固体もしくは液体またはその両方とすることができ、本明細書に記載した形態Ｉおよび／または形態ＩＩなどの式Ａの化合物とともに、単回用として、例えば錠剤として製剤化でき、重量で０．０５％〜９５％の本明細書に記載した式Ａの化合物で調製しうる。本明細書に記載した医薬組成物は、成分を薬理学的に容認できる担体および／または賦形剤および／または希釈剤と混合することを含む、既知の製薬方法により生産できる。
【００７６】
一部の実施態様において、代表的な担体／賦形剤には、微結晶性セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、グリシン、錠剤分解物質（デンプンなど）、ナトリウム交差結合したカルボキシメチルセルロース、複合ケイ酸塩、および高分子量のポリエチレングリコール、顆粒化用結合剤（ポリビニルピロリドン、蔗糖、ゼラチン、およびアラビアゴムなど）、および潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム、グリセリン、およびタルクなど）が含まれるが、これに限定されない。
【００７７】
一部の実施態様において、式Ａの化合物、および／またはその医薬品として容認できる塩、および式Ａの化合物の形態ＩおよびＩＩから選択した少なくとも一つの医薬品有効成分は、甘味料、口当たりのよい調味料、着色剤、染料、および乳化剤から選択した担体および／または賦形剤および／または希釈剤などの少なくとも一つの構成要素と組み合わせうる。
【００７８】
一部の実施態様において、本明細書に記載した形態Ｉまたは形態ＩＩは、製剤化時に一つ以上の医薬品として容認できる希釈剤によって変化させてはならない。その他の実施態様において、本明細書に記載した形態Ｉまたは形態ＩＩの全体または一部は、一つ以上の医薬品として容認できる担体／希釈剤／賦形剤との製剤化時に非固形の一つ以上のその他の形態に変化されうる。模範的な担体／希釈剤／賦形剤には、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、およびその混合物が含まれるが、これに限定されない。一部の実施態様において、本明細書に記載した形態Ｉまたは形態ＩＩは、医薬組成物に製剤化する際に溶解できる。従って、こうした「溶解する」ケースでは、形態Ｉまたは形態ＩＩは医薬組成物内にそれぞれの結晶性の形態ではもはや存在しない。
【００７９】
一部の実施態様において、式Ａの化合物、および／またはその医薬品として容認できる塩、および式Ａの化合物の形態ＩおよびＩＩから選択した少なくとも一つの医薬品有効成分は、適切な形態に製剤化することができる。
【００８０】
本明細書に記載した医薬組成物は、経口および経口的（例えば舌下）投与に適したものとしうるが、適切な投与方法は、それぞれのケースで、治療する状態の性質および重症度や、医薬組成物を調製するためにそれぞれのケースで使用する式Ａの化合物、および／またはその医薬品として容認できる塩、および式Ａの化合物の形態ＩおよびＩＩから選択した少なくとも一つの医薬品有効成分に依存しうる。被覆した製剤および被覆した徐放性製剤も提供される。耐酸性および耐胃液性の製剤も可能である。胃液に対して抵抗性を持つ適切な被覆には、酢酸フタル酸塩セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸塩、メタクリル酸の陰イオン性ポリマー、およびメチルメタクリル酸塩が含まれる。
【００８１】
式Ａの化合物、および／またはその医薬品として容認できる塩、および式Ａの化合物の形態ＩおよびＩＩから選択した少なくとも一つの医薬品有効成分から調製する、経口投与用の適切な医薬組成物は、例えば、カプセル、カシェー、および錠剤（サッカブル錠剤を含む）などの個々の単位の形態とすることができ、そのそれぞれは、定めた量の本明細書に記載した少なくとも一つの医薬品有効成分で調製できるほか、また粉末、顆粒、溶液、水溶液中または非水性液体中の懸濁液、ならびに水中油および油中水の乳濁液の中から選んだ形態に調製できる。これらの組成物は、すでに言及したとおり、式Ａの化合物、および／またはその医薬品として容認できる塩、および式Ａの化合物の形態ＩおよびＩＩから選択した少なくとも一つの医薬品有効成分と、担体（これは希釈剤および賦形剤を含めた一つ以上の追加成分から構成されうる）とが接触する手順を含むものなど、適切な任意の製剤化方法により調製しうる。組成物は一般に、式Ａの化合物、および／またはその医薬品として容認できる塩、および式Ａの化合物の形態ＩおよびＩＩから選択した少なくとも一つの医薬品有効成分を、液体および／または細かく分離した固体担体と均一かつ均質に混合させて、その後で生成物を成型することで製造できる。こうして、例えば錠剤は、粉末または顆粒の式Ａの化合物、および／またはその医薬品として容認できる塩、および式Ａの化合物の形態ＩおよびＩＩから選択した少なくとも一つの医薬品有効成分を圧縮または成型することにより、適切な場合に一つ以上の追加成分とともに製造できる。圧縮錠剤は、式Ａの化合物、および／またはその医薬品として容認できる塩、および式Ａの化合物の形態ＩおよびＩＩから選択した少なくとも一つの医薬品有効成分を例えば、粉末または顆粒のような自由に動く形態で、適切な場合、結合剤、滑剤、不活性希釈剤および／または一つ（または複数の）表面活性剤／分散剤を混合させて、適切な機械内で錠剤化することで製造できる。成型錠剤は、式Ａの化合物、および／またはその医薬品として容認できる塩、および式Ａの化合物の形態ＩおよびＩＩから選択した少なくとも一つの医薬品有効成分を、適切な機械内で、粉末の形態で成型したあと、不活性の液体希釈剤で給湿させることで製造できる。組成物は、湿式造粒によっても調製できる。こうして、例えば、組成物は、式Ａの化合物、および／またはその医薬品として容認できる塩、および式Ａの化合物の形態ＩおよびＩＩから選択した少なくとも一つの医薬品有効成分を、オプションの一つ以上の追加成分、適切な溶剤、および結合剤と混合して湿性顆粒を調製し、湿性顆粒を乾燥させ、および乾燥させた顆粒を粉砕することで、湿湿式造粒法により調製できる。方法は、さらに少なくとも一つの潤滑剤を乾燥させて粉砕した顆粒に加え、乾燥させて粉砕した顆粒を圧縮して錠剤を成型することを含みうる。オプションの追加成分には、例えば、少なくとも一つの希釈剤および／または少なくとも一つの分解剤が含まれうる。適切な溶剤は水としうる。一部の実施態様において、希釈剤は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性および／または三塩基性）、硫酸カルシウム、粉末セルロース、デキストレート、デキストリン、果糖、カオリン、ラクチトール、無水ラクトース、ラクトース一水和物、マルトース、マンニトール、微結晶性セルロース、ソルビトール、蔗糖、およびデンプンから選択される。一部の実施態様において、希釈剤は、錠剤の重量で約３５％〜約９０％の量が存在しうる。一部の実施態様において、結合剤は、アカシア、アルギン酸、カルボマー、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、ブドウ糖、グアーガム、ヒドロキシプロピルセルロース、マルトース、メチルセルロース、酸化ポリエチレン、およびポビドンから選択できる。一部の模範的実施態様において、結合剤は、錠剤の重量で約０．５％〜約５％の量で存在しうる。他の模範的実施態様において、上記の調製物には、調製物１ミリリットルまたは１グラム当たり約０．０５〜５ｇの式Ａの化合物および／またはその医薬品として容認できる塩および式Ａの化合物の形態ＩおよびＩＩから選択した少なくとも一つの医薬品有効成分が含まれる。
【００８２】
本明細書で開示した組成物は、局所的または全身的に投与できる。
経口的（舌下）投与に適した医薬組成物には、式Ａの化合物、および／またはその医薬品として容認できる塩、および式Ａの化合物の形態ＩおよびＩＩから選択した少なくとも一つの医薬品有効成分から、通常は蔗糖、アラビアゴム、トラガント、および芳香製剤から選択される香味剤とともに調製しうるサッカブル錠剤が含まれうる。
【００８３】
本明細書に記載した医薬組成物は、吸入スプレー、または埋め込み型リザーバーによる非経口的投与に適したものともしうる。例えば、デンプン、ラクトース、微結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウムなどの固体担体、例えば、注射用の水、ポリビニルアルコール、非イオン化界面活性剤、およびトウモロコシ油などの液体担体、および意図した用途に適した任意の成分。医薬品の製剤化に一般に使用されるその他の賦形剤には、着色剤、防腐剤、矯味剤および酸化防止剤（ビタミンＥ、ビタミンＡ、ＢＨＴおよびＢＨＡなど）が含まれる。
【００８４】
本明細書に記載した形態Ｉまたは形態ＩＩなどの式Ａの化合物は、腹腔内に投与することもできる。また、これらの化合物の溶液および懸濁液は、化合物を適切な界面活性剤を含む水に溶解または懸濁させることで調製できる。分散懸濁液は、グリセロール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはそれらを適切な油と混合させたものを使用して調製できる。これらの製剤に防腐剤を添加して、使用中の微生物の増殖を阻止できる。
【００８５】
注射用剤形には、滅菌水の溶液または懸濁液、および滅菌粉末が含まれる。すべてのケースで、これらの製剤は、滅菌され、また注射器から簡単に除去でき、製造時および保管状態下で安定し、汚染および微生物の影響ができる限りないことが必要である。担体は、溶剤または分散剤とすることができ、水、アルコール、および一部の適切な油が含まれる。
【００８６】
式Ａの化合物、および／またはその医薬品として容認できる塩、および式Ａの化合物の形態ＩおよびＩＩから選択した少なくとも一つの医薬品有効成分は、一つ以上のその他の有効成分と組み合わせて投与することもできる。併用で投与する場合、有効成分は、同時にまたは異なる時点で順次に投与される個々の組成物として製剤化することができ、また、その単回用剤形中の有効成分が、他の有効成分または製剤と不適合ではないか、またはさもなければ単回用組成物中に望ましくない形で混合されることがない場合に限り、有効成分は単回用の剤形、すなわち単回用組成物として投与することができる。
【００８７】
一部の実施態様において、式Ａの化合物、および／またはその医薬品として容認できる塩、および式Ａの化合物の形態ＩおよびＩＩから選択した少なくとも一つの医薬品有効成分は、ＦＴＦＲ１阻害に対する反応性を持つ少なくとも一つの病気（癌など）、および／またはＫＤＲ阻害に対する反応性を持つ少なくとも一つの病気（血管新生に関連した障害など）の治療用に知られている一つ以上の薬剤とともに投与しうる。
【００８８】
「同時療法」（または「併用療法」）または「との組み合わせ」という語句は、本明細書で使用するとき、本明細書に記載した式Ａの化合物、および／またはその医薬品として容認できる塩、および式Ａの化合物の形態ＩおよびＩＩから選択した少なくとも一つの医薬品有効成分と、例えば、抗腫瘍薬など一つ以上のその他の有効成分との併用と定義する。本明細書で使用するとき、「抗腫瘍薬」という用語は、癌を持つ被験者に癌を治療する目的で投与される任意の薬剤を意味する。抗腫瘍薬の非限定的な例には、放射線療法、免疫療法、ＤＮＡ損傷化学療法薬、および細胞複製を妨害する化学療法薬が含まれる。
【００８９】
ＤＮＡ損傷化学療法薬の非限定的な例には、トポイソメラーゼＩ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、カンプトセシンおよびその類似体または代謝生成物、およびドキソルビシン）、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、エトポシド、テニポシド、およびダウノルビシン）、アルキル化剤（例えば、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、チオテパ、イホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、メトトレキセート、マイトマイシンＣ、およびシクロホスファミド）、ＤＮＡインターカレータ（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、およびカルボプラチン）、ＤＮＡインターカレータおよびフリーラジカル生成物質（ブレオマイシンなど）、およびヌクレオシドミメティクス（例えば、５−フルオロウラシル、カペシチビン、ゲムシタビン、フルダラビン、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、およびヒドロキシウレア）が含まれる。
【００９０】
細胞複製を妨害する化学療法薬には、パクリタキセル、ドセタキセルおよび関連する類似体、ビンクリスチン、ビンブラスチンおよび関連する類似体、サリドマイドおよび関連する類似体（例えば、ＣＣ−５０１３およびＣＣ−４０４７）、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、イマチニブメシレートおよびゲフィチニブ）、ロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、ＮＦ−κＢ阻害剤（ＩκＢキナーゼの阻害剤を含む）、癌内で過剰発現したタンパク質に結合し、それによって細胞複製を下方制御する抗体（例えば、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、およびベバシズマブ）、および癌内で上方制御、過剰発現、または活性化し、その阻害によって細胞の複製が下方制御されることが知られているタンパク質または酵素のその他の阻害剤が含まれる。
【００９１】
同時療法において、それぞれの有効成分の投与は、複合薬の有益な効果を提供するために、療法において順次的に行うことができ、および／または上述の成分の同時投与は、実質的に同時発生的に行うこともできる（例えば、固定された比率の有効成分を持つ単回用の剤形（カプセルなど）として、またはそれぞれの有効成分について複数の個々のカプセルでなど）。
【００９２】
こうして、本明細書に記載した方法は、投与の順序については制限がなく、本明細書に記載した式Ａの化合物、および／またはその医薬品として容認できる塩、および式Ａの化合物の形態ＩおよびＩＩから選択した少なくとも一つの医薬品有効成分は、一つ以上のその他の有効成分の投与の前、それと同時、またはその後のいずれかに投与しうる。
【００９３】
下記に、非限定的な例を提供する。
実験
中間体を除き、本開示で使用したすべての試薬は市販されている。試薬を除き、すべての化合物名は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ １２．０によって生成した。
【００９４】
別途表記のない限り、粉末Ｘ線回折図形は、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ ＡＤＶＡＮＣＥ Ｘ線回折計を使用して、ＣｕＫａ源から４０ｍＡおよび４０ｋＶで生成された放射線によって得られたもので、計器は２θ範囲の３〜４５°、走査手順０．０２°および走査速度４°／分で走査できる。
【００９５】
ＤＳＣ熱分析は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＤＳＣ ７で実施し、ここでパージガスとして５０ｍＬ分−１の流量の窒素を使用した。試料は、圧着したアルミニウムパンを使用して測定した。計器は、インジウムを使用して温度を校正した。ＤＳＣ実験の試料試験は、加熱速度５〜１０℃分−１、温度範囲２５〜２００℃での従来的なモードで実施した。
【００９６】
ＩＲスペクトルはＭａｇｎａＴＩ−ＩＲ７５０（ＮＩＣＯＬＥＴ）分光計を使用して記録し、それぞれの試料はＫＢｒディスクにプレスした。
材料の重量変化を温度の関数として決定するために使用できる熱重量（ＴＧ）曲線は、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｔｈｅｒｍａｌ ＴＧＡ７を使用して、Ｎ２をパージガスとし流量５０ ｍＬ分−１、加熱速度１０℃／分で得た。
【実施例１】
【００９７】
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの合成
手順１：５−（（２−クロロピリミジン−４−イル）オキシ）−２−メチル−１Ｈ−インドールの合成（化合物３）：
機械的攪拌機、滴下漏斗、および温度計を装備した５０Ｌ三つ口丸底フラスコに、２−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール（化合物１、３Ｋｇ）、無水アセトニトリル（９Ｌ）および炭酸カリウム（４．２Ｋｇ）を加えた。反応混合物を、Ｎ２下で攪拌しながら０〜５℃に冷却した。２，４−ジクロロピリミジン（化合物２、３．０５Ｋｇ、９Ｌのアセトニトリル中）の溶液を、反応混合物に滴下させて加え、その間、反応の内部温度を０〜５℃に維持した。添加が完了した後、４〜８時間かけて反応混合物を５〜１０℃の範囲の温度に温めた。反応が完了した時点で、反応混合物を１００Ｌ反応器内の５４Ｌの蒸留水に攪拌しながら注ぎ、さらに１時間室温で攪拌した。沈殿物を濾過により回収し、濾塊（ケーキ）を純水で洗浄して、化合物３（５．７Ｋｇ）を得た。
【００９８】
手順２：Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの合成（式Ａの化合物）：
機械的攪拌機および温度計を装備した１０Ｌ三つ口丸底フラスコに、化合物３（１．０５Ｋｇ）、１−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）メタンスルホンアミド（化合物４、１．０６Ｋｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸（０．８６Ｋｇ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．２５Ｌ）を加えた。反応混合物を５５〜６５℃の範囲の温度に注意深く温め、この温度で１６〜２０時間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物を室温まで冷却し、何回かにに分けて５％水溶性炭酸カリウム溶液に移した。追加が完了して、得られたスラリーをさらに１〜２時間攪拌した。粗製生成物を濾過により回収し、湿性の濾塊を２００Ｌ反応器に移した。
【００９９】
反応器にトルエン（１０４Ｋｇ）を加え、懸濁液を加熱して還流させ、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップにより水を除去した。水を除去した後、溶液を減圧下で最終容積３０〜４０Ｌまで濃縮し、１５〜２０℃に冷却した。生成物を回収し、乾燥させて、表題の生成物（式Ａの化合物、１．０７Ｋｇ）を得た。この材料は、その後、式Ａの化合物の新形態、形態Ｉおよび／または形態ＩＩなどの生成に使用できる。
【実施例２】
【０１００】
ＫＤＲキナーゼ阻害活性の生体外研究
試験した化合物：
− Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド（式Ａの化合物）
【０１０１】
【化５】
− Ｎ−メチル−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド（式Ｂの化合物）
【０１０２】
【化６】
− Ｎ４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ２−（３−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（式Ｃの化合物）
【０１０３】
【化７】
上記三つの化合物のＫＤＲキナーゼ阻害活性をＺ−Ｌｙｔｅ試験キットを使用して試験した。
【０１０４】
材料および方法：
Ｚ’−ＬＹＴＥＴＭＴｙｒ１ペプチド（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｔ．ＰＶ３１９０）を使用して、上記三つの化合物のＫＤＲキナーゼ阻害活性を測定した。試験システムには、３００ｎｇ／ｍＬの組換え体ヒトＫＤＲ触媒ドメイン、１０μＭのＡＴＰ、１μＭの基質ペプチド、および３８４ウェルプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ、Ｃａｔ．７８０５）に入れた一式の異なる濃度での試験化合物（合計容量１０μＬ）が含まれる。酵素阻害を室温（２５℃）で１時間、シェーカー（振盪機）上で進行させた後、５μＬのエンハンサーを加え、さらに１時間、室温でシェーカー（振盪機）上で培養した。５μＬの停止液を加えて反応を停止させた。製造者が推奨する方法で、試験化合物のＫＤＲキナーゼ阻害活性を計算した。ＸＬｆｉｔソフトウェアを使用して、ＫＤＲキナーゼ阻害活性のＩＣ５０値を計算した。
【０１０５】
定量法：
（１）試験化合物の希釈：上記の三つの化合物をそれぞれ、ＤＭＳＯ中に溶かして、１０μＭの原液を調製し−２０℃の冷凍庫で保管する。使用前に、原液を８％ＤＭＳＯで希望する試験濃度の４倍の濃度に希釈する。
【０１０６】
（２）１．３３×検定用緩衝液：５×検定用緩衝液をｄｄＨ２Ｏで希釈し、１．３３×検定用緩衝液とする。
（３）ＫＤＲキナーゼ触媒ドメインの希釈（ＫＤＲ ＣＤ）：ＫＤＲ ＣＤ原液を１．３３×検定用緩衝液で１０倍に希釈する。５μＬ／バイアルに、一定分量に分け、−８０℃で保管する。解凍と冷凍の繰り返しは避けるべきである。
【０１０７】
（４）キナーゼ／基質混合物：ＫＤＲ ＣＤ原液およびＴｙｒ１ペプチドを１．３３×検定用緩衝液に加えると、０．６ｎｇ／μＬのＫＤＲ ＣＤおよび２５０倍に希釈したＴｙｒ１ペプチドを含む混合物が得られる。使用するまで混合物を氷上で保管する。
【０１０８】
（５）対照ウェルＣ３の混合物：ホスホ−ペプチド基質を１．３３×検定用緩衝液で２５０倍に希釈する。注意深く混合させ氷上で保管する。
（６）ＡＴＰ溶液：１０ｍＭ ＡＴＰ原液を、ｄｄＨ２Ｏで２５０倍に希釈する。４０μＭのＡＴＰ溶液が得られ、１００μＬ／バイアルに一定分量に分け、−２０℃で保管する。
【０１０９】
（７）キナーゼ阻害：以下の成分を順に３８４ウェルプレートに加える。複製済みウェルを各試験化合物の各濃度について試験し、計算に平均値を使用する。
ａ）手順（１）で得られた２．５μＬの希釈した試験化合物溶液を対照ウェルＣ１、Ｃ２およびＣ３を除くすべてのウェルに加える。試験化合物溶液の代わりに２．５μＬの８％ＤＭＳＯを対照ウェルＣ１、Ｃ２、Ｃ３に加える。
【０１１０】
ｂ）手順（４）で得られた５μＬのキナーゼ−基質混合物を、対照ウェルＣ１およびＣ２を含むがＣ３は除いたすべてのウェルに加える。手順（５）から得られた５μＬのＣ３混合物を、対照ウェルＣ３に加える。
【０１１１】
ｃ）手順（６）で得られた２．５μＬの４０μＭ ＡＴＰ溶液を、対照ウェルＣ２を含むがＣ１およびＣ３は除いたすべてのウェルに加える。２．５μＬの１．３３×検定用緩衝液をＡＴＰ溶液の代わりに対照ウェルＣ１およびＣ３に加える。
【０１１２】
ｄ）プレートを短時間だけ１０００ ｒｐｍで遠心分離にかけ、すべての反応成分をウェルに沈殿させる。アルミホイルでプレートに封をし、室温（２５℃）で１時間、シェーカー（振盪機）（２５０ｒｐｍ）上で進行させる。
【０１１３】
ｅ）エンハンサー溶液の希釈（使用の直前）：製造者の推奨に従い、エンハンサー原液を測定用希釈緩衝液で１２８倍に希釈する。
ｆ）蛍光性増強：５μＬ／ウェルの希釈したエンハンサー溶液をすべてのウェルに加え、短時間１０００ｒｐｍで回転させて、再びプレートに封をし、室温でさらに１時間シェーカー（振盪機）上で反応を進行させる。
【０１１４】
ｇ）５μＬ／ウェルの停止液をすべてのウェルに加え、短時間１０００ｒｐｍで回転させる。室温で２分間、シェーカー（振盪機）上で混合し、Ｖｉｃｔｏｒ３（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）上で、励起４００ｎｍ、発光４４５ｎｍ／５３０ｎｍでの蛍光信号を読み取る。
【０１１５】
ＫＤＲキナーゼ阻害活性の計算：
（１）ＥＲ（発光比率）の計算：
【０１１６】
【数１】
（２）リン酸化率（％）の計算
【０１１７】
【数２】
ここで：
発光比率＝試料ウェルのクマリン／フルオレセイン比率
Ｃ１００％＝１００％Ｐｈｏｓ．対照（Ｃ３、４４５ｎｍ）の平均クマリン発光信号
Ｃ０％＝０％Ｐｈｏｓ．対照（Ｃ１、４４５ｎｍ）の平均クマリン発光信号
Ｆ１００％＝１００％Ｐｈｏｓ．対照（Ｃ３、５２０ｎｍ）の平均フルオレセイン発光信号
Ｆ０％＝０％Ｐｈｏｓ．対照（Ｃ１、５２０ｎｍ）の平均フルオレセイン発光信号
上記の試験条件に基づき、式Ａ、ＢおよびＣの化合物のＫＤＲキナーゼ阻害活性が決定される。
【０１１８】
結果：式Ａ、Ｂ、Ｃの化合物のＫＤＲキナーゼ阻害活性ＩＣ５０は、それぞれ０．０２１μＭ、０．０３８μＭ、および０．１１１μＭである。
【実施例３】
【０１１９】
ＦＧＦＲ１キナーゼ阻害活性の生体外研究
ＦＧＦＲ１キナーゼ活性試験法において、Ｂｅｌｌｂｒｏｏｋ ＬａｂｓのＴｒａｎｓｃｒｅｅｎｅｒ ＦＰ技術を使用する。キナーゼ反応は、９６ウェルのハーフエリア・ブラックプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、ＣＡＴ．６７５０７６）で実施した。各ウェルに５μＬの試験化合物（５％ＤＭＳＯ中）、１０μＬの０．３ｎｇ／μＬ ＦＧＦＲ１キナーゼ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＰＶ３１４６）を検定用緩衝液で希釈したものを加えた。１０μＬの６２．５ｎｇ／μＬポリ（Ｇｌｕ：Ｔｙｒ、４：１）基質（シグマ、Ｐ０２７５）および２５μｍｏｌ／ＬのＡＴＰ混合物を加えて反応を開始させ、６０分間、室温で培養した。キナーゼアッセイの最終条件：１０μＭのＡＴＰ、０．１２ｎｇ／μＬのＦＧＦＲ１キナーゼ、２５ｎｇ／μＬの基質、５３．６ｍｍｏｌ／ＬのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、２１．６ｍｍｏｌ／ＬのＭｇＣｌ２、０．５３６ｍｍｏｌ／ＬのＭｎＣｌ２、１ｍｍｏｌ／ＬのＤＴＴおよび０．０１％トリトンＸ−１００、１％ ＤＭＳＯ。
【０１２０】
同時に、ＡＤＰ検量線を実施した。検量線は、試験化合物、キナーゼ、およびリピド基質の不在下でのキナーゼ反応を模倣する。検量線は、１２の濃度点を含み、および合計［ＡＴＰ＋ＡＤＰ］は１０μＭ〜０．０１μＭの範囲であった。それぞれ、試験化合物およびＦＧＦＲ１キナーゼの代わりに、５μＬの５％ＤＭＳＯおよび１０μＬの検定用緩衝液を加えた。その他の条件は、上記と同様であった。
【０１２１】
室温で６０分間反応させた後、２５μＬのトランスクリーナー・キナーゼ・キット試薬−ＡＤＰ検出ミックス−（Ｂｅｌｌｂｒｏｏｋ Ｌａｂｓ）を加え、さらに１．０時間反応させた。次に、プレートをＴｅｃａｎ Ｉｎｆｉｎｉｔｅ Ｆ５００内で励起６１０ｎｍおよび発光６７０ｎｍで読み取った。Ｏｒｉｇｉｎ８．０ソフトウェアを使用して、検量線を作成した。検量線から計算したＡＤＰ濃度に基づき、ＡＤＰ生成に対する試験化合物の阻害を計算した。ＸＬｆｉｔ ２．０ソフトウェアを使用してＩＣ５０を得た。
【０１２２】
結果
【０１２３】
【表１】
【実施例４】
【０１２４】
ｈＥＲＧ試験法
４．１ 細胞培養
この研究では、ｈＥＲＧ ｃＤＮＡを安定的に移入し、ｈＥＲＧチャネルを発現するＣＨＯ株細胞を使用した。細胞を、以下を含む媒体内で培養した：
ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ／Ｆ１２）
１０％（ｖ／ｖ）熱失活ウシ胎児血清（ＦＢＳ）
１％（ｖ／ｖ）ペニシリン／ストレプトマイシン
５００μｇ／ｍｌ Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ（Ｒ）試薬（Ｇ４１８）
試験の前に、Ａｃｃｕｍａｘ（Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ Ｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して細胞を収穫した。
【０１２５】
電気生理学的記録用に、以下の溶液を使用した。
４．２ 溶液
【０１２６】
【表２】
４．３ 記録システム
７００Ｂ（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して全細胞記録を実施した。細胞を保持電位−８０ｍＶで電圧固定した。ｈＥＲＧ電流を＋２０ｍＶで２秒間脱分極することで活性化し、その後、電流を−５０ｍＶに２秒間戻して不活性化を除去し、不活性化する末尾電流を観察した。−５０ｍＶでの最初の手順を、末尾電流のピーク振幅を測定するためのベースラインとして使用した。
【０１２７】
４．４ 化合物の取り扱いおよび希釈
試験化合物を、ガラスバイアル内に１０ ｍＭ ＤＭＳＯ原液として準備した。原液を室温で１０分間激しく混合させた。外液を使用してガラスバイアル内で原液を希釈し、３０分以内に使用した。最終的な希釈時に等量のＤＭＳＯ（０．１％）が存在した。
【０１２８】
４．５ 電気生理学的手順
全細胞の配置を達成した後、細胞を９０秒間監視して安定性を評価し、外液で６６秒間洗浄した。上述の電圧プロトコルを、処置全体を通して２０秒おきに細胞に適用した。記録パラメータが閾値を超えた安定した細胞のみを、化合物試験手順に使用した。
【０１２９】
０．１％ ＤＭＳＯ（媒体）を含む外液を細胞に適用して、ベースラインを確立した。電流を３分間安定させた後、試験化合物を適用した。試験化合物溶液を４段階で加え、化合物の効果が定常状態に達するまでか、または最大で６分間、細胞を試験溶液内に保持した。その後、正の対照（１０ｎＭシサプリド）を加えた。外液の洗い流しを、電流の回復が定常状態に至るまで実施した。
【０１３０】
４．６ データ分析
Ｃｌａｍｐｆｉｔ（どちらもＡｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）およびＯｒｉｇｉｎ７（Ｏｒｉｇｉｎｌａｂ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用して、データを分析した。
【０１３１】
式Ｃの化合物は、ｈＥＲＧ電流を０．５４７μＭのＩＣ５０で阻害し、式Ａの化合物は、ｈＥＲＧを６．８μＭのＩＣ５０で阻害した。
【実施例５】
【０１３２】
薬物動態（ＰＫ）研究
実験方法：試験化合物の薬物動態を、オスのＩＣＲマウス（各群ｎ＝６、体重２０〜３０ｇ）において単回の静脈内（ｉ．ｖ．）および経口（ｐ．ｏ．）投与（それぞれ２．５および１０ｍｇ／ｋｇ）後に研究した。ｉ．ｖ．投与の製剤用に、試験化合物をＤＭＳＯ（０．２５％）−Ｓｏｌｕｔｏｌ（１０％）−エタノール（１０％）−生理食塩水（７９．７５％）中で、０．２５ｍｇ／ｍＬの濃度で希釈した。またｐ．ｏ．投与の製剤（１ｍｇ／ｍＬ）は、０．５％ＣＭＣ−Ｎａで調製した。ｉ．ｖ．またはｐ．ｏ．の投与後、眼の静脈から血液サンプルを、０（投与前）、５、１５、３０分および１、１．５、２、４、８、２４時間の時点で採取し、ヘパリン−Ｎａで凝固を防止した。遠心分離の後、血漿試料を分離し、タンパク質をアセトニトリル（内部標準を含む）で沈殿させた。次に、これらの血漿試料中の試験化合物の濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより決定した。
【０１３３】
結果：１０ｍｇ／ｋｇの経口投薬の後、化合物ＢのＡＵＣおよびＣｍａｘは、それぞれ２６ｎｇ／ｍＬ．ｈおよび２０ｎｇ／ｍＬであった。同一の経口用量（１０ｍｇ／ｋｇ）で、化合物ＡのＡＵＣおよびＣｍａｘは、それぞれ３９７ｎｇ／ｍＬ．ｈおよび１３８ｎｇ／ｍＬであった。以上のように、マウスでの経口投与の後で、式Ａの化合物の方が化合物Ｂに比べて高いＡＵＣおよびＣｍａｘなど血漿に対してはるかに高い暴露を示している。
【０１３４】
以下の実施例６〜１０は、形態Ｉ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの調製のための異なるプロセスを示す。
【０１３５】
形態Ｉ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの調製
【実施例６】
【０１３６】
式Ａの化合物（１５１ｍｇ）を、加熱および攪拌しながら３ｍＬのエタノールに溶かした。溶液を熱濾過して不溶性の粒子を除去した。濾液をさらに５分間加熱して透明の溶液を得たが、その後攪拌しながら室温まで冷却した。室温で、中程度の攪拌速度（１００ｒｐｍ）で混合物をさらに４時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、６０℃で２時間、真空下で乾燥させて、白色の結晶性粉末（形態Ｉ、１３６ｍｇ）、ｍｐ（ＤＳＣ）：１６６．６〜１６８．２℃を得た。
【０１３７】
形態Ｉの粉末Ｘ線回折図形が図１に示すとおり得られた。これには、およそ７．１、８．０、８．７、１１．１、１１．８の値を持つものから選択されるピーク（２θ）があり、それぞれの回折角が±０．２度（２θ）であり、ここで特性ピーク（２θ）が７．１、８．０および８．７として識別される。
【０１３８】
ＤＳＣ試験では、得られた形態Ｉの融解範囲は、１６６．６〜１６８．２℃であることが示された。
【実施例７】
【０１３９】
式Ａの化合物（１５２ｍｇ）を、加熱および攪拌しながら、３ｍＬのアセトニトリル中で溶かした。攪拌および加熱を完全な溶解が得られるまで継続した。不溶性の粒子を熱濾過により除去した。濾液を５分間還流させて透明の溶液が得られ、その後、中程度の攪拌速度（１００ｒｐｍ）で攪拌しながらそのまま放置して室温まで冷却した。
【０１４０】
懸濁液をさらに２時間攪拌した後、沈殿物を濾過により回収し、真空乾燥機内で４時間、６０℃で乾燥させて、形態Ｉの生成物（１１３ｍｇ、収量７４．３％）を得た。
粉末Ｘ線回折図形は、実質的に実施例５で得られた形態Ｉのものと同様であった。
【実施例８】
【０１４１】
式Ａの化合物（１４１．８ｍｇ）を、加熱および攪拌しながら、８ｍＬのトルエンに溶かした。攪拌および加熱を完全な溶解が得られるまで継続した。その後、中程度の攪拌速度（１００ｒｐｍ）で攪拌しながらそのまま放置して室温まで冷却した。懸濁液をさらに２時間攪拌した後、沈殿物を濾過により回収し、真空乾燥機内で４時間、６０℃で乾燥させて、形態Ｉの生成物（８６ｍｇ）を得た。
【０１４２】
粉末Ｘ線回折図形は、実質的に実施例５で得られた形態Ｉ生成物のものと同様であった。
【実施例９】
【０１４３】
化合物Ａ（１５０ｍｇ）を、加熱および攪拌しながら、２．５ｍＬのアセトンに溶かした。不溶性の粒子を熱濾過により除去した。濾液を５分間還流させて、透明の溶液が得られた。その後、溶液に２．５ｍＬの水を加えた。加えた後、中程度の攪拌速度（１００ｒｐｍ）で攪拌しながらそのまま放置して室温まで冷却した。
【０１４４】
懸濁液を４時間攪拌した。沈殿物を濾過により回収し、真空乾燥機内で６０℃で乾燥させて、形態Ｉの生成物（１２３ｍｇ）を得た。融点（ＤＳＣにより測定）：１６５．６〜１６７．５℃。
【０１４５】
この生成物の粉末Ｘ線回折図形は、実質的に実施例５で得られた形態Ｉ生成物のものと同様であった。
【実施例１０】
【０１４６】
化合物Ａ（１８０．３ｍｇ）を、加熱および攪拌しながら６．０ｍＬのメタノールで溶かした。攪拌および加熱を完全な溶解が得られるまで継続した。不溶性の粒子を熱濾過により除去した。濾液を５分間還流させて、透明の溶液が得られた。この溶液に、ヘプタン（６．０ｍＬ）を徐々に加えた。追加の後、最終容量が１０ｍＬになるまで混合物を濃縮し、そのままで室温まで冷却した。
【０１４７】
沈殿物を濾過により回収し、真空乾燥機内で６０℃で乾燥させ、形態Ｉの生成物（１１８ｍｇ）を得た。
粉末Ｘ線回折図形は、実質的に実施例６で得られた形態Ｉのものと同様であった。
【０１４８】
以下の実施例１１〜１２は、形態ＩＩ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの調製のための異なるプロセスを示す。
【０１４９】
形態ＩＩ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの調製
【実施例１１】
【０１５０】
化合物Ａ（２．４ｇ）を、加熱および攪拌しながら、３５ｍｌのアセトンに溶かした。攪拌および加熱を完全な溶解が得られるまで継続した。不溶性の粒子を熱濾過により除去した。濾液を５分間還流させて、透明の溶液が得られた。次に、攪拌しながらヘプタン（２０ｍＬ）を溶液に加えた。追加が完了した後、攪拌しながら、０〜５℃に急激に冷却した。この温度で、混合物をさらに４時間攪拌した。
【０１５１】
沈殿物を濾過により回収し、真空乾燥機内で２時間、６０℃で乾燥させ、形態ＩＩの生成物（２．０ｇ、収量８３．３％）、ｍｐ（ＤＳＣ）：１６０．３〜１６１．６℃を得た。
【０１５２】
形態ＩＩの粉末Ｘ線回折図形が図５に示すとおり得られた。これには、およそ６．８、９．８、１０．５、１０．７、１３．６、１５．０の値を持つものから選択されるピーク（２θ）があり、それぞれの回折角が±０．２度（２θ）であり、ここで特性ピーク（２θ）が６．８、９．８、１０．５、および１０．７として識別される。
【実施例１２】
【０１５３】
化合物Ａ（１７ｇ）を、加熱および攪拌しながら、４２５ｍＬのエタノールに溶かした。攪拌および加熱を完全な溶解が得られるまで継続した。不溶性の粒子を熱濾過により除去した。濾液を５分間還流させて、透明の溶液が得られた。溶液を５０℃に冷却し、０．３４ｇ（２％ｗ／ｗ）の形態ＩＩの種を加えた。加えた後、そのまま放置して室温まで冷却した。混合物をさらに室温で４時間攪拌し、沈殿物を濾過で回収し、真空乾燥機内で６０℃で乾燥させて、１５ｇの結晶体の形態ＩＩ生成物（収量８８．０％）を得た。
【０１５４】
粉末Ｘ線回折図形は、実質的に実施例１１で得られた形態ＩＩ生成物のものと同様であった。
ＤＳＣ測定では、得られた形態ＩＩの発生温度が、１６０．３℃で、ピークが１６１．６℃で現れたことが示された。
【実施例１３】
【０１５５】
形態Ｉおよび形態ＩＩ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの吸湿性研究
形態Ｉおよび形態ＩＩの生成物の吸湿性を飽和食塩水法で試験した。
【０１５６】
約１ｇの形態Ｉおよび形態ＩＩ試料の重量をそれぞれ正確に量り、飽和ＮａＣｌ溶液を含むデシケーターに試料を入れた。デシケーターを閉じて、１０日間、２５℃で放置した。次に、試料を取り出し、再び重量を量り、重量増加を計算した。
【０１５７】
【表３】
形態Ｉの試料は非吸湿性であることが判明し、また９２．５％ＲＨ下でのその重量増加は、０．１％未満であった。形態ＩＩの試料はわずかに吸湿性であることが判明し、１％未満の重量増加があった。試験後の形態Ｉおよび形態ＩＩの試料をＸ線回折計で分析したが、回折図形はそれぞれ図１および図５のものと匹敵することが判明した。
【０１５８】
吸湿性試験の結果は、形態Ｉと形態ＩＩの両方とも試験の湿度条件下で安定しており、わずかな湿気の表面吸収では結晶性の形態は変化しないことが示された。またそれゆえ、形態Ｉと形態ＩＩのどちらも本明細書に記載した用途での医薬品で使用可能である。
【実施例１４】
【０１５９】
熱力学的安定性の比較
形態Ｉおよび形態ＩＩの混合物のメタノール中での懸濁液を、６０℃で２０時間攪拌した。次に、懸濁液をＢｕｃｈｎｅｒ漏斗とペーパーディスクを用いて濾過し、真空乾燥機で乾燥させた。乾燥させた試料を粉末Ｘ線回析で分析したが、回折図形は図１のものと匹敵することが判明した。
【０１６０】
形態ＩＩの特性回折ピークは得られたＸ線回折図形では見つからなかったが、これは懸濁液中の形態ＩＩがスラリープロセス中に形態Ｉへと変形したことを示し、また変形の条件下で、形態Ｉは形態ＩＩよりも物理的および／または熱力学的に安定性が高いことを示すものである。
【０１６１】
よって形態Ｉは、適切な溶媒中で形態ＩＩを変形させることによって調製することもできる。
結果：
−形態Ｉは、高湿度条件下および再結晶溶媒中の両方で安定しており、かつ工業規模で調製でき；
−形態ＩＩは、形態Ｉを調製するための中間体として使用でき、薬品の投薬において適切な固体結晶性の形態として使用できる。また形態ＩＩはその優れた安定性から、薬品の投薬にも使用できる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド、
【化１】
またはその医薬品として容認できる塩。
【請求項２】
少なくとも一つの医薬品として容認できる担体およびＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドを含む医薬組成物、
【化２】
またはその医薬品として容認できる塩。
【請求項３】
形態Ｉ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド。
【請求項４】
前記形態Ｉに、実質的に式Ａの化合物の非晶質形態が含まれておらず、また実質的に式Ａの化合物の形態ＩＩも含まれていない、請求項３に記載の形態Ｉ。
【請求項５】
形態Ｉ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドを調製する方法であって、
（１）Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドに少なくとも一つの溶解用有機溶剤を混合した後、混合物を加熱して還流させ溶液を得る手順、
（２）溶液を周囲温度まで冷却する手順、および
（３）形態Ｉ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドを分離する手順を含むことを特徴とする方法。
【請求項６】
前記少なくとも一つの溶解用有機溶剤が、アルコール類および非プロトン性溶媒から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記アルコール類が、メタノール、エタノール、およびイソプロパノールから選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記非プロトン性溶媒が、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、トルエン、ジクロロメタン、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
形態Ｉ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドを調製する方法であって、
（１）Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドに少なくとも一つの溶解用有機溶剤を混合した後、混合物を加熱して還流させ第一の溶液を得る手順、
（２）少なくとも一つの溶解防止用有機溶剤を還流温度で第一の溶液に加えて、第二の溶液を得る手順、
（３）第二の溶液を放置して周囲温度で冷ます手順、および
（４）形態Ｉ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドを分離する手順を含むことを特徴とする方法。
【請求項１０】
前記少なくとも一つの溶解用溶剤がメタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリル、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記少なくとも一つの溶解防止用溶剤が水、ヘプタン、ヘキサン、および酢酸エチルから選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記少なくとも一つの溶解用溶剤と前記少なくとも一つの溶解防止用溶剤との容積比が１：３〜５：１である、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
少なくとも一つの医薬品として容認できる担体および形態Ｉ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドを含む医薬組成物。
【請求項１４】
形態ＩＩ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド。
【請求項１５】
前記形態ＩＩに、実質的に式Ａの化合物の非晶質形態が含まれておらず、また実質的に式Ａの化合物の形態Ｉも含まれていない、請求項１４に記載の形態ＩＩ。
【請求項１６】
形態ＩＩ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドを調製する方法であって、
（１）Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドを少なくとも一つの溶解用溶剤と混合し、混合物を加熱して還流させ第一の溶液を得る手順、
（２）少なくとも一つの溶解防止用溶剤を還流温度で第一の溶液に加えて、第二の溶液を得る手順、
（３）第二の溶液を０〜５℃まで１〜４０℃／分の冷却速度で冷却する手順、および
（４）形態ＩＩ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドを分離する手順を含むことを特徴とする方法。
【請求項１７】
前記少なくとも一つの溶解用溶剤が、アルコール類および非プロトン性溶媒から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記アルコール類がメタノール、およびエタノールから選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記非プロトン性溶媒が、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、トルエン、ジクロロメタン、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
形態ＩＩ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドを調製する方法であって、
（１）Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドを少なくとも一つの溶解用溶剤と混合し、混合物を加熱して還流させ溶液を得る手順、
（２）溶液を冷却した後、前記の冷却した溶液を形態ＩＩに播種する手順、
（３）前記の播種した溶液を周囲温度に冷ます手順、および
（４）形態ＩＩ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドを分離する手順を含むことを特徴とする方法。
【請求項２１】
前記溶液を４５〜５５℃まで徐冷する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記の播種した溶液を周囲温度まで徐冷する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記少なくとも一つの溶解用溶剤がアルコール類および非プロトン性溶媒から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記アルコール類がメタノールおよびエタノールから選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記非プロトン性溶媒が、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、トルエン、ジクロロメタン、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
少なくとも一つの医薬品として容認できる担体および形態ＩＩ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドを含む、医薬組成物。
【請求項２７】
少なくとも一つの血管新生に関連した障害について治療の必要性が認識された被験者を治療する方法であって、それを必要とする前記被験者に式Ａの化合物およびその医薬品として容認できる塩のうちの少なくとも一方、および式Ａの化合物の形態ＩおよびＩＩから選択した少なくとも一つの医薬品有効成分の有効量を投与することを含む方法。
【請求項２８】
前記少なくとも一つの血管新生に関連した障害が、癌および加齢黄斑変性症から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
少なくとも一つの血管新生に関連した障害について治療の必要性が認識された被験者を治療する方法であって、それを必要とする前記被験者に、有効量の形態Ｉ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドを投与することを含む方法。
【請求項３０】
前記少なくとも一つの血管新生に関連した障害が、癌および加齢黄斑変性症から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
少なくとも一つの血管新生に関連した障害について治療の必要性が認識された被験者を治療する方法であって、それを必要とする前記被験者に、有効量の形態ＩＩ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドを投与することを含む方法。
【請求項３２】
前記少なくとも一つの血管新生に関連した障害が、癌および加齢黄斑変性症から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
ＦＧＦＲ１阻害に対する反応性を持つ少なくとも一つの病気について治療の必要性が認識された被験者を治療する方法であって、それを必要とする前記被験者に、式Ａの化合物およびその医薬品として容認できる塩のうちの少なくとも一方、および式Ａの化合物の形態ＩおよびＩＩから選択された少なくとも一つの医薬品有効成分の有効量を投与することを含む方法。
【請求項３４】
ＦＧＦＲ１阻害に対する反応性を持つ少なくとも一つの病気が癌から選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
ＦＧＦＲ１阻害に対する反応性を持つ少なくとも一つの病気について治療の必要性が認識された被験者を治療する方法であって、それを必要とする前記被験者に、有効量の形態Ｉ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−メタンスルホンアミドを投与することを含む方法。
【請求項３６】
ＦＧＦＲ１阻害に対する反応性を持つ少なくとも一つの病気が癌から選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
ＦＧＦＲ１阻害に対する反応性を持つ少なくとも一つの病気について治療の必要性が認識された被験者を治療する方法であって、それを必要とする前記被験者に、有効量の形態ＩＩ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−メタンスルホンアミドを投与することを含む方法。
【請求項３８】
ＦＧＦＲ１阻害に対する反応性を持つ少なくとも一つの病気が癌から選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項１】
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド、
【化１】
またはその医薬品として容認できる塩。
【請求項２】
少なくとも一つの医薬品として容認できる担体およびＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドを含む医薬組成物、
【化２】
またはその医薬品として容認できる塩。
【請求項３】
形態Ｉ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド。
【請求項４】
前記形態Ｉに、実質的に式Ａの化合物の非晶質形態が含まれておらず、また実質的に式Ａの化合物の形態ＩＩも含まれていない、請求項３に記載の形態Ｉ。
【請求項５】
形態Ｉ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドを調製する方法であって、
（１）Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドに少なくとも一つの溶解用有機溶剤を混合した後、混合物を加熱して還流させ溶液を得る手順、
（２）溶液を周囲温度まで冷却する手順、および
（３）形態Ｉ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドを分離する手順を含むことを特徴とする方法。
【請求項６】
前記少なくとも一つの溶解用有機溶剤が、アルコール類および非プロトン性溶媒から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記アルコール類が、メタノール、エタノール、およびイソプロパノールから選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記非プロトン性溶媒が、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、トルエン、ジクロロメタン、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
形態Ｉ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドを調製する方法であって、
（１）Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドに少なくとも一つの溶解用有機溶剤を混合した後、混合物を加熱して還流させ第一の溶液を得る手順、
（２）少なくとも一つの溶解防止用有機溶剤を還流温度で第一の溶液に加えて、第二の溶液を得る手順、
（３）第二の溶液を放置して周囲温度で冷ます手順、および
（４）形態Ｉ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドを分離する手順を含むことを特徴とする方法。
【請求項１０】
前記少なくとも一つの溶解用溶剤がメタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリル、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記少なくとも一つの溶解防止用溶剤が水、ヘプタン、ヘキサン、および酢酸エチルから選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記少なくとも一つの溶解用溶剤と前記少なくとも一つの溶解防止用溶剤との容積比が１：３〜５：１である、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
少なくとも一つの医薬品として容認できる担体および形態Ｉ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドを含む医薬組成物。
【請求項１４】
形態ＩＩ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド。
【請求項１５】
前記形態ＩＩに、実質的に式Ａの化合物の非晶質形態が含まれておらず、また実質的に式Ａの化合物の形態Ｉも含まれていない、請求項１４に記載の形態ＩＩ。
【請求項１６】
形態ＩＩ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドを調製する方法であって、
（１）Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドを少なくとも一つの溶解用溶剤と混合し、混合物を加熱して還流させ第一の溶液を得る手順、
（２）少なくとも一つの溶解防止用溶剤を還流温度で第一の溶液に加えて、第二の溶液を得る手順、
（３）第二の溶液を０〜５℃まで１〜４０℃／分の冷却速度で冷却する手順、および
（４）形態ＩＩ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドを分離する手順を含むことを特徴とする方法。
【請求項１７】
前記少なくとも一つの溶解用溶剤が、アルコール類および非プロトン性溶媒から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記アルコール類がメタノール、およびエタノールから選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記非プロトン性溶媒が、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、トルエン、ジクロロメタン、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
形態ＩＩ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドを調製する方法であって、
（１）Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドを少なくとも一つの溶解用溶剤と混合し、混合物を加熱して還流させ溶液を得る手順、
（２）溶液を冷却した後、前記の冷却した溶液を形態ＩＩに播種する手順、
（３）前記の播種した溶液を周囲温度に冷ます手順、および
（４）形態ＩＩ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドを分離する手順を含むことを特徴とする方法。
【請求項２１】
前記溶液を４５〜５５℃まで徐冷する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記の播種した溶液を周囲温度まで徐冷する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記少なくとも一つの溶解用溶剤がアルコール類および非プロトン性溶媒から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記アルコール類がメタノールおよびエタノールから選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記非プロトン性溶媒が、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、トルエン、ジクロロメタン、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
少なくとも一つの医薬品として容認できる担体および形態ＩＩ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドを含む、医薬組成物。
【請求項２７】
少なくとも一つの血管新生に関連した障害について治療の必要性が認識された被験者を治療する方法であって、それを必要とする前記被験者に式Ａの化合物およびその医薬品として容認できる塩のうちの少なくとも一方、および式Ａの化合物の形態ＩおよびＩＩから選択した少なくとも一つの医薬品有効成分の有効量を投与することを含む方法。
【請求項２８】
前記少なくとも一つの血管新生に関連した障害が、癌および加齢黄斑変性症から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
少なくとも一つの血管新生に関連した障害について治療の必要性が認識された被験者を治療する方法であって、それを必要とする前記被験者に、有効量の形態Ｉ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドを投与することを含む方法。
【請求項３０】
前記少なくとも一つの血管新生に関連した障害が、癌および加齢黄斑変性症から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
少なくとも一つの血管新生に関連した障害について治療の必要性が認識された被験者を治療する方法であって、それを必要とする前記被験者に、有効量の形態ＩＩ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドを投与することを含む方法。
【請求項３２】
前記少なくとも一つの血管新生に関連した障害が、癌および加齢黄斑変性症から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
ＦＧＦＲ１阻害に対する反応性を持つ少なくとも一つの病気について治療の必要性が認識された被験者を治療する方法であって、それを必要とする前記被験者に、式Ａの化合物およびその医薬品として容認できる塩のうちの少なくとも一方、および式Ａの化合物の形態ＩおよびＩＩから選択された少なくとも一つの医薬品有効成分の有効量を投与することを含む方法。
【請求項３４】
ＦＧＦＲ１阻害に対する反応性を持つ少なくとも一つの病気が癌から選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
ＦＧＦＲ１阻害に対する反応性を持つ少なくとも一つの病気について治療の必要性が認識された被験者を治療する方法であって、それを必要とする前記被験者に、有効量の形態Ｉ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−メタンスルホンアミドを投与することを含む方法。
【請求項３６】
ＦＧＦＲ１阻害に対する反応性を持つ少なくとも一つの病気が癌から選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
ＦＧＦＲ１阻害に対する反応性を持つ少なくとも一つの病気について治療の必要性が認識された被験者を治療する方法であって、それを必要とする前記被験者に、有効量の形態ＩＩ Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−メタンスルホンアミドを投与することを含む方法。
【請求項３８】
ＦＧＦＲ１阻害に対する反応性を持つ少なくとも一つの病気が癌から選択される、請求項３７に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【公表番号】特表２０１３−５１１４７５（Ｐ２０１３−５１１４７５Ａ）
【公表日】平成２５年４月４日（２０１３．４．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５３９１７５（Ｐ２０１２−５３９１７５）
【出願日】平成２２年１１月２３日（２０１０．１１．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＮ２０１０／０７８９９７
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０６０７４６
【国際公開日】平成２３年５月２６日（２０１１．５．２６）
【出願人】（５０６３０５４４７）ハッチソン メディファーマ リミテッド (2)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年４月４日（２０１３．４．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１１月２３日（２０１０．１１．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＮ２０１０／０７８９９７
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０６０７４６
【国際公開日】平成２３年５月２６日（２０１１．５．２６）
【出願人】（５０６３０５４４７）ハッチソン メディファーマ リミテッド (2)
【Ｆターム（参考）】
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