説明

化合物979

アセチルCoA(アセチル補酵素A):ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ(DGAT1)活性を阻害する化合物であって、式(I)[式中、nは、0〜3であり;pは、0または1であり;qは、0〜2であり;RおよびRは、例えば、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノまたは(1−4C)アルキルであり;Xは、−O−、−S−または−NRa−であり、ここにおいて、Raは、水素または(1−4C)アルキルであり;RA1およびRA2は、例えば、独立して、水素または(1−4C)アルキルであり;環Aは、(4−6C)シクロアルカン、(7−10C)ビシクロアルカンおよび(8−12C)トリシクロアルカンより選択される二連結(di-linked)環または環系であって、各々、例えば、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシおよび(1−4C)アルコキシ(1−4C)アルキルより選択される1個の置換基で置換されていてよいものであり;または環Aは、フェニレンであって、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシおよび(1−4C)アルコキシ(1−4C)アルキルより選択される4個までの置換基で置換されていてよいものである]を有する化合物、またはそれらの薬学的に許容しうる塩および/またはプロドラッグを、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、および薬剤としてのそれらの使用と一緒に提供する。



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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I)
【化1】

[式中、nは、0、1、2または3であり、そしてRは、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、(1−4C)アルキル、(3−4C)シクロアルキル、(2−4C)アルキニル、(1−4C)アルコキシ、−CONRaRb、−SORcおよび−OSORcより独立して選択され;ここにおいて、RaおよびRbは、各々独立して、水素または(1−4C)アルキルであり、そしてRcは、(1−4C)アルキルであり;ここにおいて、
qは、0、1または2であり、そしてRは、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、(1−4C)アルキル、(3−4C)シクロアルキル、(2−4C)アルキニルおよび(1−4C)アルコキシより独立して選択され;
Xは、−O−、−S−または−NRa−であり、ここにおいて、Raは、水素または(1−4C)アルキルであり;
pは、0または1であり、そしてpが1である場合、RA1およびRA2は、各々独立して、水素または(1−4C)アルキルであり、またはRA1およびRA2は、互いに連結して、(3−6C)スピロアルキル環を形成し;
環Aは、(4−6C)シクロアルカン、(7−10C)ビシクロアルカンおよび(8−12C)トリシクロアルカンより選択される(同じまたは隣接した原子による連結を除外した)二連結(di-linked)環または環系であって、各々、カルボキシ含有基を有する環炭素原子を含めた利用可能な炭素原子上に、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシおよび(1−4C)アルコキシ(1−4C)アルキルより選択される1個の置換基で置換されていてよいものであり;または
環Aは、(隣接した原子による連結を除外した)二連結フェニレンであって、利用可能な炭素原子上に、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシおよび(1−4C)アルコキシ(1−4C)アルキルより独立して選択される4個までの置換基で置換されていてよいものであり;そしてここにおいて、
上に定義の(1−4C)アルキル基または(1−4C)アルコキシ基中のいずれの炭素原子も、3個までのフルオロ原子で置換されていてもよく;そしてここにおいて、
環Aに連結した定義のカルボン酸基は、その模擬体または生物同配体(bioisostere)で置き換えられてよい]
を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグ。
【請求項2】
nが、0、1、2または3であり、そしてRが、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、(1−4C)アルキル、(3−4C)シクロアルキル、(2−4C)アルキニル、(1−4C)アルコキシ、−CONRaRb、−SORcおよび−OSORcより独立して選択され;ここにおいて、RaおよびRbは、各々独立して、水素または(1−4C)アルキルであり、そしてRcは、(1−4C)アルキルであり;ここにおいて、
qが、0、1または2であり、そしてRが、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、(1−4C)アルキル、(3−4C)シクロアルキル、(2−4C)アルキニルおよび(1−4C)アルコキシより独立して選択され;
Xが、−O−、−S−または−NRa−であり、ここにおいて、Raは、水素または(1−4C)アルキルであり;
pが、0または1であり、そしてpが1である場合、RA1およびRA2が、各々独立して、水素または(1−4C)アルキルであり、またはRA1およびRA2が、互いに連結して、(3−6C)スピロアルキル環を形成し;
環Aが、1,4−シクロヘキサン、1,3−シクロペンタンおよび1,3−シクロブタンより選択される二連結環であって、各々、カルボキシ含有基を有する環炭素原子を含めた利用可能な炭素原子上に、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシおよび(1−4C)アルコキシ(1−4C)アルキルより選択される1個の置換基で置換されていてよい環であり;または
環Aが、1,4−フェニレンであって、利用可能な炭素原子上に、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシおよび(1−4C)アルコキシ(1−4C)アルキルより独立して選択される4個までの置換基で置換されていてよいものであり;そしてここにおいて、
上に定義の(1−4C)アルキル基または(1−4C)アルコキシ基中のいずれの炭素原子も、3個までのフルオロ原子で置換されていてもよい、請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグ。
【請求項3】
式(IA)
【化2】

(式中、R、R、RA1、RA2、X、n、pおよびqは、請求項1に定義の通りである)
を有する、請求項1または請求項2に記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグ。
【請求項4】
式(IB)
【化3】

(式中、R、R、RA1、RA2、X、n、pおよびqは、請求項1に定義の通りである)
を有する、請求項1または請求項2に記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグ。
【請求項5】
請求項1〜4のいずれか1項に記載の式(I)、式(IA)または式(IB)の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項6】
Xが、−O−である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の式(I)、式(IA)または式(IB)の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグ。
【請求項7】
pが、1であり、そしてRA1、RA2が、双方とも水素である、請求項1〜4のいずれか1項または請求項6に記載の式(I)、式(IA)または式(IB)の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグ。
【請求項8】
が、フルオロであり、そしてRが、水素である、請求項1〜4のいずれか1項または請求項6または請求項7に記載の式(I)、式(IA)または式(IB)の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグ。
【請求項9】
請求項1〜3または請求項5〜8のいずれか1項に記載の化合物であって、
cis−4−[5−[[5−[(3,4−ジフルオロフェニル)アミノ]1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボニル]アミノ]ピリジン−2−イル]オキシシクロヘキサン−1−カルボン酸;
(1s,4s)−4−(5−(5−(2,4−ジクロロフェニルアミノ)−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキサミド)ピリジン−2−イルオキシ)シクロヘキサンカルボン酸;
(1s,4s)−4−(5−(5−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキサミド)ピリジン−2−イルオキシ)シクロヘキサンカルボン酸;
2−((1s,4s)−4−(5−(5−(3,4−ジフルオロフェニルアミノ)−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキサミド)ピリジン−2−イルオキシ)シクロヘキシル)酢酸;
(1s,4s)−4−(5−(5−(3,4−ジフルオロフェニルアミノ)−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキサミド)−6−フルオロピリジン−2−イルオキシ)シクロヘキサンカルボン酸;
(1s,4s)−4−(6−フルオロ−5−(5−(2,4,5−トリフルオロフェニルアミノ)−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキサミド)ピリジン−2−イルオキシ)シクロヘキサンカルボン酸
より選択される化合物;またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項10】
医薬組成物であって、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項11】
薬剤として用いるための、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項12】
温血動物(例えば、ヒト)の真性糖尿病および/または肥満症を処置する場合に用いるための、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項13】
真性糖尿病および/または肥満症の処置を必要としている温血動物(例えば、ヒト)の真性糖尿病および/または肥満症を処置する方法であって、該動物に、有効量の請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項14】
請求項1に記載の化合物、またはその塩またはプロドラッグを製造する方法であって、次の工程(ここにおいて、可変部分は全て、特に断らない限り、式(I)の化合物について本明細書中の前の請求項1に定義の通りである):
(a)式(I)の別の化合物を形成するための式(I)の化合物の反応;
(b)式(2)のアミンと、式(3)を有する酸の(活性)カルボン酸誘導体(その酸塩化物またはHOBtエステルなど)との反応、または式(3)を有する酸のカルボン酸塩(ナトリウムなど)との(適するカップリング剤を用いた)反応の後、基Rの加水分解;
【化4】

[式中、Rは、(1−6C)アルキル(例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよび tert−ブチル)である]
(c)Rが、(1−6C)アルキルである式(4)
【化5】

(式中、Xは、SまたはOである)
を有する化合物の環化後、基Rの加水分解
の内の一つを含み;そしてその後、必要ならば、
(1)いずれの保護基も除去すること;および/または
(2)その塩および/またはプロドラッグを形成すること
を含む方法。
【請求項15】
下の式(2)
【化6】

を有する化合物を製造する方法であって、式(2−1)の化合物と、式(2−2)の化合物との、式(2A1)の化合物を生じる Mitsunobu 条件下の反応後、ニトロ基のアミン基への還元
【化7】

[式中、Rは、(1−6C)アルキル基であり、そして可変部分は全て、特に断らない限り、式(I)の化合物について請求項1に定義の通りである]
を含む方法。

【公表番号】特表2010−536839(P2010−536839A)
【公表日】平成22年12月2日(2010.12.2)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−521485(P2010−521485)
【出願日】平成20年8月15日(2008.8.15)
【国際出願番号】PCT/GB2008/050716
【国際公開番号】WO2009/024821
【国際公開日】平成21年2月26日(2009.2.26)
【出願人】(300022641)アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【Fターム(参考)】