医薬化合物のバイオアベイラビリティを改善するためのカルボン酸エステル
カルボン酸基−ＣＯＯＨをその化学構造の一部とし、前記−ＣＯＯＨ基がカルボン酸エステルの形態である医薬活性化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬化合物、例えばセファロスポリン等のβ−ラクタム抗生物質のカルボン酸エステルに関する。
【発明の開示】
【０００２】
１側面において、本発明はカルボン酸基−ＣＯＯＨをその化学構造の一部とする医薬活性化合物を提供し、前記−ＣＯＯＨ基はカルボン酸エステルの形態であり、前記カルボン酸エステルは、
−１−（２，３−ジ置換１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステル［但し、置換基はヒドロキシ及び（Ｃ１−２２）アルキルカルボニルオキシから構成される群から選択される］、
−１−（１，３−ジ置換２−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステル［但し、置換基はヒドロキシ及び（Ｃ１−２２）アルキルカルボニルオキシから構成される群から選択される］、
−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル−（Ｃ１−４）アルカニルオキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステル、
−１−（デカヒドロ−ナフタレン−２−イル−オキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステル及び
−１−（２−アミノ（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステル
から構成される群から選択され、但し、医薬活性化合物がペニシリンである場合には、１−（２−アミノ（Ｃ１−４）アルコキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステルを除く。
【０００３】
本発明の医薬活性化合物としてはセファロスポリンやペニシリン等のβ−ラクタム抗生物質が挙げられ、例えば式：
【０００４】
【化３】
又は式：
【０００５】
【化４】
又は式：
【０００６】
【化５】
の基の基本構造成分を含む化合物が挙げられ、
式中、Ｘは例えばＮＨ＝ＣＨ−で置換された置換ピロリジニル又は置換アミノ（Ｃ１−４）アルキルであり、ＥＳＴＥＲは、
−１−（２，３−ジ置換１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステル［但し、置換基はヒドロキシ及び（Ｃ１−２２）アルキルカルボニルオキシから構成される群から選択される］、
−１−（１，３−ジ置換２−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステル［但し、置換基はヒドロキシ及び（Ｃ１−２２）アルキルカルボニルオキシから構成される群から選択される］、
−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル−（Ｃ１−４）アルカニルオキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステル、
−１−（デカヒドロ−ナフタレン−２−イル−オキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステル及び
−１−（２−アミノ（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステル
から構成される群から選択され、但し、医薬活性化合物がペニシリンである場合には、ＥＳＴＥＲが１−（２−アミノ（Ｃ１−４）アルコキシカルボニルオキシ）−エチル−オキシ−カルボニルである化合物を除く。
【０００７】
別の側面において、本発明は例えば式ＣＥＰＨ、ＰＥＮＩＣＩＬＬＩＮ又はＣＡＲＢＡＰＥＮＥＭ［式中、ＥＳＴＥＲは上記に定義した通りである］の医薬的に活性なβ−ラクタムである本発明の医薬活性化合物を提供し、但し、医薬活性化合物がペニシリンである場合には、ＥＳＴＥＲが１−（２−アミノ（Ｃ１−４）アルコキシカルボニルオキシ）−エチル−オキシ−カルボニルである化合物を除く。
【０００８】
別の側面において、本発明は例えば式ＣＥＰＨ（式中、ＥＳＴＥＲは上記に定義した通りである）で表される基本構造成分を含むセファロスポリンである本発明の医薬活性化合物を提供する。
【０００９】
別の側面において、本発明は例えば式ＰＥＮＩＣＩＬＬＩＮ［式中、ＥＳＴＥＲは上記に定義した通りである］で表される基本構造成分を含むペニシリンである本発明の医薬活性化合物を提供し、但し、医薬活性化合物がペニシリンである場合には、ＥＳＴＥＲが１−（２−アミノ（Ｃ１−４）アルコキシカルボニルオキシ）−エチル−オキシ−カルボニルである化合物を除く。
【００１０】
別の側面において、本発明は例えば式ＣＡＲＢＡＰＥＮＥＭ（式中、ＥＳＴＥＲは上記に定義した通りである）で表される基本構造成分を含むβ−ラクタムである本発明の医薬活性化合物を提供する。
【００１１】
別の側面において、本発明は−ＣＯＯＨ基がエステルの形態、例えば式：
【００１２】
【化６】
［式中、Ｒは、
−ＯＨ又は（Ｃ１−２２）アルキルカルボニルオキシで置換されたジ置換１−プロポキシ又は２−プロポキシ、
−９Ｈ−フルオレン−９−イル−（Ｃ１−４）アルコキシ、
−デカヒドロナフトキシ、及び
−アミノ（Ｃ１−６）アルコキシから構成される群から選択される］のＥＳＴＥＲ基の形態である本発明の医薬活性化合物を提供し、但し、医薬活性化合物がペニシリンである場合には、ＥＳＴＥＲが１−（２−アミノ（Ｃ１−４）アルコキシカルボニルオキシ）−エチル−オキシ−カルボニルである化合物を除く。
【００１３】
別の側面において、本発明は−ＣＯＯＨ基がエステルの形態、例えば、
−１−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチル−オキシ−カルボニル、
−１−（２，３−ジアセトキシ−１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチル−オキシ−カルボニル、
−１−（１，３−ジアセトキシ−２−プロポキシカルボニルオキシ）−エチル−オキシ−カルボニル、
−１−（２−オクタノイルオキシ−３−アセトキシ−１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチル−オキシ−カルボニル、
−１−（２−アセトキシ−３−オクタノイルオキシ−１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチル−オキシ−カルボニル、
−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル−メトキシカルボニルオキシ）−エチル−オキシ−カルボニル、
−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル−エトキシカルボニルオキシ）−エチル−オキシ−カルボニル、
−１−（デカヒドロ−ナフタレン−２−イル−オキシカルボニルオキシ）−エチル−オキシ−カルボニル及び
−１−（２−アミノ−エトキシカルボニルオキシ）−エチル−オキシ−カルボニル
から構成される群から選択されるＥＳＴＥＲ基の形態である本発明の医薬活性化合物を提供し、但し、医薬活性化合物がペニシリンである場合には、ＥＳＴＥＲが１−（２−アミノ（Ｃ１−４）アルコキシカルボニルオキシ）−エチル−オキシ−カルボニルである化合物を除く。
【００１４】
別の側面において、本発明は−ＣＯＯＨ基がエステルの形態、例えば、
−１−（２，３−ジ置換１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステル［但し、置換基はヒドロキシ及び（Ｃ１−２２）アルキルカルボニルオキシから構成される群から選択される］、
−１−（１，３−ジ置換２−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステル［但し、置換基はヒドロキシ及び（Ｃ１−２２）アルキルカルボニルオキシから構成される群から選択される］、
−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル−（Ｃ１−４）アルカニルオキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステル、及び
−１−（デカヒドロ−ナフタレン−２−イル−オキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステル
から構成される群から選択されるＥＳＴＥＲ基の形態である本発明の医薬活性化合物を提供する。
【００１５】
別の側面において、本発明は、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［メチル−（イミノ−ピペラジン−１−イル−メチル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−｛［３−エチル−２−（メチルイミノ）−イミダゾリジン−１−イル］−ヒドラゾノメチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［（カルバミミドイル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［（１，４，５，６，−テトラヒドロピリミジン−２−イル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−｛メチル−［Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−カルバミミドイル］−ヒドラゾノメチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［（２−ジメチルアミノ−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル−イミノ）−メチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
−３−カルバモイルオキシメチル−７−｛２−フラン−２−イル−［（Ｚ）−メトキシイミノ］−アセチルアミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、及び
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［（３−エチル−２−（メチルイミノ）−イミダゾール−１−イル−イミノ）−メチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸
から構成される群から選択される式ＣＥＰＨの本発明の医薬活性化合物を提供する。
【００１６】
別の側面において、本発明は、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［メチル−（イミノ−ピペラジン−１−イル−メチル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［メチル−（イミノ−ピペラジン−１−イル−メチル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（２，３−ジアセトキシ−１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［メチル−（イミノ−ピペラジン−１−イル−メチル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（１，３−ジアセトキシ−２−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［メチル−（イミノ−ピペラジン−１−イル−メチル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（２−オクタノイル−３−アセトキシ−１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［メチル−（イミノ−ピペラジン−１−イル−メチル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（２−アセトキシ−３−オクタノイル−１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［メチル−（イミノ−ピペラジン−１−イル−メチル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（２−アミノエトキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［メチル−（イミノ−ピペラジン−１−イル−メチル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［メチル−（イミノ−ピペラジン−１−イル−メチル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（デカヒドロ−ナフタレン−２−イル−オキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［（イミノ−ピペラジン−１−イル−メチル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（２−アミノエトキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシアミノ）−アセチルアミノ｝−３−［（イミノ−ピペラジン−１−イル−メチル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（デカヒドロ−ナフタレン−２−イル−オキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［メチル−（イミノ−ピペラジン−１−イル−メチル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル−メトキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［メチル−（イミノ−ピペラジン−１−イル−メチル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−［１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−エトキシカルボニルオキシ］−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−｛［３−エチル−２−（メチルイミノ）−イミダゾリジン−１−イル］−ヒドラゾノメチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル−メトキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［（カルバミミドイル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル−メトキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［（１，４，５，６，−テトラヒドロピリミジン−２−イル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル−メトキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−｛メチル−［Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−カルバミミドイル］−ヒドラゾノメチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル−メトキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［（２−ジメチルアミノ−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル−イミノ）−メチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［（カルバミミドイル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［（１，４，５，６，−テトラヒドロピリミジン−２−イル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［（２−ジメチルアミノ−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル−イミノ）−メチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［メチル−（イミノ−ピペラジン−１−イル−メチル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−｛［３−エチル−２−（メチルイミノ）−イミダゾリジン−１−イル］−ヒドラゾノメチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−｛メチル−［Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−カルバミミドイル］−ヒドラゾノメチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−３−カルバモイルオキシメチル−７−｛２−フラン−２−イル−［（Ｚ）−メトキシイミノ］−アセチルアミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル−メトキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、及び
−３−カルバモイルオキシメチル−７−｛２−フラン−２−イル−［（Ｚ）−メトキシイミノ］−アセチルアミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルエステル
から構成される群から選択される本発明の医薬活性化合物を提供する。
【００１７】
別の側面において、本発明は式：
【００１８】
【化７】
の化合物である本発明の医薬活性化合物を提供し、
式中、ＥＳＴＥＲは上記に定義した通りであり、
ＲＡは式：
【００１９】
【化８】
［式中、ＲＡ１は置換されていなくてもよいし、１個以上の置換基で置換されていてもよく、
−（Ｃ６−１８）アリール（例えばフェニル）、
−（Ｃ６−１８）アリールオキシ（例えばフェノキシ）、
−（Ｃ５−６）シクロアルケニル−（Ｃ１−４）アルキルであり、
ＲＡ２は、
−ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルキル、ホルミルオキシ、メチレンアミノ、アジド、
−（Ｃ６−１８）アリール（例えばフェニル）、
−置換されていなくてもよいし、置換されていてもよいアミノ、例えばヘテロシクリル−アミノ、例えばシクロアルキルが場合によりオキソ、ＳＯ３Ｈ又はカルボキシルで置換された（Ｃ３−６）シクロアルキルカルボニルアミノである］；
又は式：
ｂ．−（ＣＨ２）ｎ−ＲＡ３
［式中、ＲＡ３は
−Ｓ−ＲＡ４｛式中、ＲＡ４はＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子をもつ５又は６員環ヘテロシクリル（例えばピリジニル）、（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ２−４）アルケニルであり、前記アルキル又はアルケニルは場合によりカルボキシル、シアノ、アミノで置換されている｝、
−場合によりカルボキシル、アミノで置換された（Ｃ１−４）アルキル、
−場合により（Ｃ１−４）アルキル、アミノ、フェニル、オキソ、ハロゲン、カルボキシルで置換されており、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子をもつ５又は６員環ヘテロシクリル（例えばチオフェニル、１−Ｈ−テトラゾリル、イソキサゾリル、１Ｈ−ピリジン−４−オン−１−イル、ピペラジニル）、
−（Ｃ６−１８）アリール（例えばフェニル）、
−（Ｃ６−１８）アリールオキシ（例えばフェノキシ）であり、
ｎは０〜６、例えば０又は１である］；
又は式：
【００２０】
【化９】
［式中、ＶはＮ又はＣＨであり、
ＲＡ６はＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子をもつ５又は６員環ヘテロシクリルであり、
ＲＡ５は
−ヒドロキシ、
−場合によりカルボキシルで置換された（Ｃ１−４）アルキル、
−場合によりカルボキシル、ハロゲン（例えばフルオロ）で置換された（Ｃ１−４）アルコキシである］；
又は式：
【００２１】
【化１０】
の基であり、
ＲＢは水素、ヒドロキシル、ハロゲン（例えばクロロ）、（Ｃ１−４）アルコキシ又は式：
ａ．−（ＣＨ２）ｍ−ＲＢ１
［式中、ＲＢ１は
−水素、ハロゲン又はヒドロキシ、
−（Ｃ１−４）アルコキシ、
−場合により（Ｃ６−１８）アリール（例えばフェニル）又は（Ｃ１−４）アルコキシで置換された（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ又は（Ｃ２−４）アルケニルカルボニルオキシ、
−（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、
−アミノカルボニルオキシ、
−Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子をもつ５又は６員環ヘテロシクリル（別の環（系）と縮合したヘテロシクリル又は架橋ヘテロシクリルを含む）、又は
−Ｓ−ＲＢ１’（式中、ＲＢ１’はＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子をもつ５又は６員環ヘテロシクリルである）であり、
ｍは１〜４、例えば１である］；
もしくは式：
ｂ．−Ｃ＝Ｃ−ＲＢ２
［式中、ＲＢ２は
−水素、
−適当なアニオン（例えば塩化物、硫酸、硝酸、テトラフルオロ硼酸）をもつか又は分子内塩として存在する（ジ（Ｃ１−４）アルキル）（アミノカルボニル（Ｃ１−４）アルキル）アンモニウムで場合により置換された（Ｃ１−４）アルキル、
−場合によりニトロで置換された（Ｃ６−１８）アリール（例えばフェニル）、又は
−Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子をもつ５又は６員環ヘテロシクリルである］；
もしくは式：
【００２２】
【化１１】
［式中、ＲＢ３はＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子をもつ５又は６員環ヘテロシクリル（例えばトリアゾリル）である］；
または場合により別の環（系）と縮合した式：
【００２３】
【化１２】
［式中、Ｘ、Ｙ及びＷは相互に独立してＣ、ＣＨ、ＣＨ２又はＮであり、前記環は場合によりアミノカルボニル、アミノ、ヒドロキシル（Ｃ１−４）アルキルで置換されており、
Ｒは存在しなくてもよいし、存在してもよく、（Ｃ１−４）アルキルであり、ｍは０又は１であり、ｎは１又は２である］の基である。
【００２４】
「ヘテロシクリル」はＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子をもつ５又は６員環ヘテロシクリルを含み、完全又は部分的に飽和されていてもよく（例えば少なくとも１個のＮ）、前記ヘテロシクリルは場合により別の環（系）と縮合しており、例えば置換基はヒドロキシル、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、アミノ（Ｃ１−４）アルキル、アミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルコキシイミノ、イミノ（Ｃ１−４）オキシカルボニルオキシ（Ｃ１−４）アルキル、イミノ（Ｃ１−４）オキシアルキル又はイミノハロ（Ｃ１−４）アルキルから選択される。
【００２５】
ヘテロシクリルは好ましくはピロリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ビリミジニル、ピリダジニル、インドリル、オキサゾリル、チオフェニル、アゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ベンゾチオフェニル、フラニル、及びテトラゾリルであり；置換されていなくてもよいし、上記群から選択される１個以上、特に１又は２個の置換基で置換されていてもよい。
【００２６】
別の側面において、本発明は式：
【００２７】
【化１３】
の化合物である本発明の医薬活性化合物を提供し、
式中、ＥＳＴＥＲは上記に定義した通りであり、
Ｒ２は式：
【００２８】
【化１４】
の基を表し、
式中、
Ｒ４は水素、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、フェニル、（Ｃ１−１２）アシル又はヘテロシクリルを表し、
Ｒ５は水素、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、フェニル又は式：
【００２９】
【化１５】
［式中、
Ｒ７は（Ｃ１−８）アルキル又はフェニルを表し、
Ｒ８は水素、（Ｃ３−６）シクロアルキル又は（Ｃ１−８）アルキルを表し、
Ｒ９は水素又は（Ｃ１−８）アルキルを表し、
Ｒ１０は水素、（Ｃ１−８）アルキル、ヒドロキシル、アミノ、フェニル、（Ｃ２−８）アルケニル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、ヘテロシクリル、又は式−Ｎ＝ＣＨ−Ｐｈｅ（式中、Ｐｈｅはフェニルを表す）の基を表し、
Ｒ９とＲ１０は窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを表し、
Ｚは酸素、硫黄、又はＮ−Ｒ１３｛式中、Ｒ１３は水素、（Ｃ１−８）アルキル又は（Ｃ２−８）シクロアルキルを表す｝を表し、
Ｒ１１は水素、（Ｃ１−８）アルキル、フェニル、（Ｃ３−６）シクロアルキル又はヘテロシクリルを表す］の基を表すか；又は
Ｒ４とＲ５は窒素と一緒になってヘテロシクリルを表し、
Ｒ６はヘテロシクリルを表し、
ＷはＮ又はＣＨを表し、
ＶはＣＨ又はＮＯを表し、
Ｒ３は水素、（Ｃ１−８）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−１２）アシル又はカルボキシルを表す。
【００３０】
別の側面において、本発明は式：
【００３１】
【化１６】
の化合物である本発明の医薬活性化合物を提供し、
式中、
ＥＳＴＥＲは上記に定義した通りであり、
Ｒ２ｓは（Ｃ１−６）アルキル、アル（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル又は（Ｃ２−８）アルキニルを表し、
Ｒ３ｓは水素、（Ｃ１−６）アルキル、アル（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ２−６）アルキニル又は（Ｃ３−８）シクロアルキルを表す。
【００３２】
別の側面において、本発明は式：
【００３３】
【化１７】
の化合物である本発明の医薬活性化合物を提供し、
式中、
ＥＳＴＥＲは上記に定義した通りであり、
ＷはＣＨ又はＮを表し、
ＶはＣＨ又はＮＯを表し、
Ｒ１は水素、Ｃ１−１２）アシル、カルボキシル、アルキル又はハロアルキルを表し、
Ｒ２は式：
【００３４】
【化１８】
［式中、
Ｘ及びＹは相互に独立して（Ｃ２−５）アルキレン、又は１個の−Ｃ＝Ｃ−二重結合が存在するか又は少なくともＣ４−アルケニレンの場合には２個の−Ｃ＝Ｃ−二重結合が存在する（Ｃ２−５）アルケニレンを表し、
Ｒ４は水素又はアルキルを表し、
Ｒ５は水素、アルキル、又はアミノイミノメチルを表し、
Ｒ６は水素、アルキル、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ヘテロシクリル又は式−Ｎ＝ＣＨＲ８（式中、Ｒ８はアルキル、アリール又はヘテロシクリルを表す）の基を表すか、又は
Ｒ５とＲ６はそれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを表し、
Ｒ’６はアルキルを表し、
Ｒ７は水素を表すか、又は
Ｒ６とＲ７はそれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成する］の基を表す。
【００３５】
別の側面において、本発明は式：
【００３６】
【化１９】
の化合物である本発明の医薬活性化合物を提供し、
式中、
ＥＳＴＥＲは上記に定義した通りであり、ＲＥＸは式：
【００３７】
【化２０】
の基である。
【００３８】
別の側面において、本発明は式：
【００３９】
【化２１】
又は式：
【００４０】
【化２２】
の化合物である本発明の医薬活性化合物を提供し、
式中、
ＥＳＴＥＲは上記に定義した通りであり、
ＷはＣＨ又はＮを表し、
Ｒ１はヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシカルボニル（Ｃ１−６）アルコキシ又は（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−６）アルコキシであり、
Ｒ３は水素、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル又は（Ｃ３−８）シクロアルキルであり、
Ｒ４は水素又は（Ｃ１−６）アルキルであり、
【００４１】
【化２３】
はシクロヘキシル又はフェニルであり、
Ｒ５及びＲ６は相互に独立して水素；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ６−１８）アリールカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ６−１８）アリールオキシ（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル（Ｃ６−１８）アリールカルボニル；ヘテロシクリルがＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子をもつ５又は６員環であるヘテロシクリル（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル又は（Ｃ６−１８）アリールスルホニルであり、
ＸはＮＨ、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ８［式中、Ｒ８は（Ｃ１−６）アルキル又は（Ｃ３−８）シクロアルキルである］であり、
ＹはＯ又はＳであり、
ｎ及びｍは相互に独立して０又は１である。
【００４２】
別の側面において、本発明は式：
【００４３】
【化２４】
の化合物である本発明の医薬活性化合物を提供し、式中、ＥＳＴＥＲは上記に定義した通りである。
【００４４】
別の側面において、本発明は−ＣＯＯＨ基がＥＳＴＥＲ基の形態であり、ＥＳＴＥＲ基が上記に定義した通りであるセファセトリル、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロリジン、セファロチン、セファマンドール、セファピリン、セファトリジン、セファゼドン、セファゾリン、セフブペラゾン、セフカネル、セフジニル、セフジトレン、セフェドロロール、セフェムピドン、セフェピム、セフェテコール、セフェタメト、セフィビトリル、セフィキシム、セフルプレナム、セフマチレン、セフメノキシム、セフメピジウム、セフメタゾール、セフミノクス、セフォペラゾン、セフォジジム、セフポドキシム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォラニド、セフォセリス、セフォタキシム、セフォテタン、セフォチアム、セフォキシチン、セフォゾプラン、セフピミゾール、セフルプレナム、セフォキサゾール、セフォキシチン、セフピラミド、セフプロジル、セフキノム、セフラジン、セフピロム、セフロキサジン、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフテゾール、セフチブテン、セフチオフル、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セフゾナム、セファバシン、セファマイシンＡ及びＢ及びＣ、デオキシセファマイシンＢ又はデザセトキシ−セファロスポリンＣ（カルバメートとも言う）である本発明の医薬活性化合物を提供する。
【００４５】
別の側面において、本発明は式：
【００４６】
【化２５】
の化合物である本発明の医薬活性化合物を提供し、
式中、
ＥＳＴＥＲは上記に定義した通りであり、
ａ）ＲＣは式：
【００４７】
【化２６】
［式中、
ＲＣ１は（Ｃ６−１８）アリール（例えばフェニル）、（Ｃ６−１８）アリールオキシ（例えばフェノキシ）、ヘテロシクリルがＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子をもつ５又は６員環（例えばチエニル）である（Ｃ４−８）シクロジアルケニル−ヘテロシクリルであり、
ＲＣ２はヒドロキシル、（Ｃ１−４）アルキル、カルボキシル、ＳＯ３Ｈ、ヘテロシクリルがＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子をもつ５又は６員環であるヘテロシクリルオキシカルボニル、メチレンアミノ、アミノもしくは置換アミノ（例えばヘテロシクリルがＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子をもつ５又は６員環であるヘテロシクリルカルボニルで置換されたアミノ）、アミノ（Ｃ１−４）アルキルカルボニルである］の基であるか；又は
ｂ）ＲＣは場合により別の環（系）と縮合したＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子をもつ５又は６員環ヘテロシクリル、又は、場合により別の環（系）と縮合した（Ｃ６−１８）アリール（例えばフェニル）である。
【００４８】
「ヘテロシクリル」はＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子をもつ５又は６員環ヘテロシクリルを含み、完全又は部分的に飽和されていてもよく（例えば少なくとも１個のＮを含む）、前記ヘテロシクリルは場合により別の環（系）と縮合しており、例えば場合により置換されたヘテロシクリルであり、置換基はヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル（Ｃ１−４）アルコキシ、アミノ（Ｃ１−４）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル又はアミノカルボニルから選択される。ＲＣ２の定義におけるヘテロシクリルはチエニルが好ましく、置換されていなくてもよいし、１個以上、特に１又は２個の置換基で置換されていてもよく、例えばアミノで置換されている。
【００４９】
別の側面において、本発明は−ＣＯＯＨ基がＥＳＴＥＲ基の形態であり、ＥＳＴＥＲ基が上記に定義した通りであるアジシリン、アルメシリン、アムジノシリン、アモキシシリン、アンピシリン、アパルシリン、アスポキシシリン、アジドシリン、アズロシリン、ベンジルペニシリン、カルベニシリン、カリンダシリン、カルフェシリン、シクラシリン、クロメトシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、エピシリン、フェンベニシリン、フィブラシリン、フルクロキサシリン、フォミダシリン、フズロシリン、ヘタシリン、メタンピシリン、メチシリン、メズロシリン、ナフシリン、Ｎ−アセチルイソペニシリンＮ、オキサシリン、ペニシリンＦ、ペニシリンＧ、ペニシリンＫ、ペニシリンＮ、ペニシリンＳ、ペニシリンＶ、ペニシリンＸ、フェネチシリン、フェノキシメチルペニシリン、ピペラシリン、ピロキシシリン、プロピシリン、キナシリン、スルバクタム、スルベニシリン、テモシリン又はチカルシリンである本発明の医薬活性化合物を提供する。
【００５０】
別の側面において、本発明はメロペネム又はイミペネムである本発明の医薬活性化合物を提供する。
【００５１】
本発明により提供される医薬活性化合物は式ＣＥＰＨ、ＰＥＮＩＣＩＬＬＩＮ、ＣＡＲＢＡＰＥＮＥＭ又はＰＥＮＩＣＩＬＬＩＮ−２の化合物を含む。
【００５２】
本発明により提供される医薬的に活性なカルボン酸エステルは生理的に加水分解可能で許容可能なエステルの形態とすることができる。本明細書で使用する場合に生理的に加水分解可能で許容可能なエステルとは、ＣＯＯ―−基がエステル化されており、生理的条件下で加水分解可能であり、投与される用量でそれ自体生理的耐性酸を生じるエステルを意味する。従って、この用語は通常のプロドラッグ形態を意味すると理解すべきである。エステル部分は生理的条件下で容易に加水分解可能な基であることが好ましい。このようなエステルは経口投与できることが好ましい。
【００５３】
本発明により提供される化合物、例えば式ＣＥＰＨ、ＣＥＰＨｐｒｅｆ、ＰＥＮＩＣＩＬＬＩＮ、ＰＥＮＩＣＩＬＬＩＮ−２、ＣＡＲＢＡＰＥＮＥＭ、ＩＰＲＥＦ、ＩＥＸ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＥＰ８２４５３５、ＩＥＰ９７３７８０及びＩＷＯ９９４８８９６の化合物を以下、「本発明の化合物」と言う。本発明の化合物は任意形態の化合物を含み、例えば塩形態、遊離塩基形態、又は溶媒和物形態の化合物を含む。
【００５４】
別の側面において、本発明は塩形態、例えば及び／又は溶媒和物形態の本発明の化合物を提供する。
【００５５】
このような塩は医薬的に許容可能な塩が好ましいが、例えば製造／単離／精製目的には医薬的に許容不能な塩も含む。従って、本発明は遊離塩基形態又は、例えばそのような形態が存在する場合には塩形態、例えば酸付加塩、分子内塩、四級塩形態、及び／又は溶媒和物形態、例えば水和物形態の化合物を含む。塩は金属塩、アミン塩又は酸付加塩等の医薬的に許容可能な塩とすることができる。金属塩としては例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、バリウム、亜鉛、アルミニウム塩、好ましくはナトリウム又はカリウム塩が挙げられる。アミン塩としては本発明の化合物とアミンの塩、例えばトリアルキルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン及びベンジルアミン塩が挙げられる。酸付加塩としては式Ｉの化合物と酸、例えば水素フマル酸、フマル酸、ナフタリン−１，５−スルホン酸、塩酸、重塩酸の塩が挙げられる。本発明の化合物の遊離形態を塩／溶媒和物形態に変換することもできるし、その逆も可能である。
【００５６】
本発明の化合物は異性体及びその混合物として存在することができ、例えば光学異性体、ジアステレオ異性体、シス／トランス異性体として存在することができる。本発明の化合物は例えば不斉炭素原子を含むことができ、従って、エナンチオマー又はジアステレオ異性体及びその混合物（例えばラセミ化合物）として存在することができる。任意不斉炭素原子における置換基は（Ｒ）、（Ｓ）又は（Ｒ，Ｓ）配置で存在することができ、（Ｒ）又は（Ｓ）配置が好ましい。例えば−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ基におけるＯＲ基の立体配置はｓｙｎ［（Ｚ）］及びａｎｔｉ［（Ｅ）］とすることができ、ｓｙｎ［（Ｚ）］が好ましい。例えば本発明の化合物に脂肪族二重結合が存在する場合にはシス／トランス異性体が存在することができる。例えば慣用方法に従い、例えば同様に異性体混合物を適宜分離し、純異性体を得ることができる。本発明は任意異性体形態及び任意異性体混合物形態の本発明の化合物を含む。
【００５７】
本発明は互変異性体が存在し得る場合には本発明の化合物の互変異性体も含む。
【００５８】
別の側面において、本発明は
ａ．式Ｒ−ＯＨ（式中、Ｒは上記に定義した通りである）の化合物を式：
【００５９】
【化２７】
の化合物と反応させ、式：
【００６０】
【化２８】
の化合物を得る段階と、
ｂ．式Ｖの化合物をＮａＩと反応させ、式：
【００６１】
【化２９】
の化合物を得る段階と、
ｃ．カルボン酸基−ＣＯＯＨをその化学構造の一部とする医薬活性化合物の−ＣＯＯＨ基と式ＶＩの化合物を反応させる段階と、
ｄ．反応混合物から得られた本発明の化合物を単離する段階を含む本発明のカルボン酸エステルの製造方法を提供する。
【００６２】
式ＩＡ又はＩＢの化合物は例えば式：
【００６３】
【化３０】
（式中、Ｒ１及びＷは上記に定義した通りであり、
Ｒ２は場合により塩形態のカルボン酸基である）の化合物を式：
【００６４】
【化３１】
【００６５】
【化３２】
（式中、
【００６６】
【化３３】
Ｘ、Ｙ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、ｎ及びｍは上記に定義した通りである）の化合物と反応させ、上記カルボン酸エステルを生成し、反応混合物から得られた式ＩＡ又はＩＢの化合物を単離することにより得ることができる。
【００６７】
式ＩＩＡ又は式ＩＩＩＡ又はＩＩＩＢの中間体において、官能基が存在する場合には、場合により保護形態とすることができ、あるいは塩形成基が存在する場合には塩形態とすることができる。場合により存在する保護基は例えば慣用方法に従い、例えば同様に適当な段階で除去することができる。
【００６８】
所望により、本発明の中間体（出発材料）における反応性基を反応条件下又は反応の終了後に分離できるか又は分離される保護基で保護することができる。本発明の化合物は例えば慣用方法に従い、反応混合物から適宜分離することができる。
【００６９】
ＷＯ９６３５６９２、ＷＯ９８４３９８１又はＷＯ９９４８８９６に記載の方法に従い、例えば同様に他の医薬活性化合物（例えばセファロスポリン）を製造し、本明細書に記載するように更にエステル化することができる。
【００７０】
例えば遊離形態又は塩／溶媒和物形態の本発明の化合物は例えば低毒性以外に薬理活性を示し、従って医薬として有用である。特に、本発明の活性化合物は例えばグラム陰性細菌やグラム陽性細菌、例えばグラム陽性細菌に対して抗微生物（例えば抗細菌）活性を示し、例えばＮａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｅｅ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ（ＮＣＣＬＳ）１９９３，Ｄｏｃｕｍｅｎｔ Ｍ７−Ａ３ Ｖｏｌ．１３，Ｎｏ．２５：“Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ Ｂａｃｔｅｒｉａ ｔｈａｔ Ｇｒｏｗ Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ−Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｓｔａｎｄａｒｄ”による寒天希釈試験でＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ（例えばＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）；Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ（例えば）；Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ（例えばＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）；Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ（例えばＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）；Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ（例えばＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｉｎｉａｅ）；Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ（例えばＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）；及びＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ（例えばＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）に対してｉｎ ｖｉｔｒｏ抗細菌活性を示す。本発明の活性化合物は寒天希釈試験で約＜６．４〜約＞０．０１２５のＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）を示す。本発明の活性化合物は驚くべき総合活性スペクトルを示す。
【００７１】
塩形態の本発明の化合物は遊離形態、場合により溶媒和物形態の本発明の活性化合物と同程度の活性を示す。
【００７２】
医薬用として本発明の化合物は１種以上、好ましくは１種の本発明の化合物を含むが、例えば２種以上の本発明の化合物を併用してもよい。
【００７３】
別の側面において、本発明は医薬、好ましくは抗生物質等の抗微生物剤として使用するための本発明の化合物を提供する。
【００７４】
別の側面において、本発明は微生物病、例えばＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ及びＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓから選択される細菌に起因する疾病の治療用医薬の製造に使用するための本発明の化合物を提供する。
【００７５】
別の側面において、本発明は治療を必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与する微生物病の治療方法を提供する。
【００７６】
治療は治療と予防を含む。
【００７７】
このような治療に適した用量は当然のことながら、例えば使用する本発明の化合物の化学的性質と薬物動態データ、個々の宿主、投与方法及び治療する症状の種類と重篤度により異なる。しかし、一般に大型哺乳動物（例えばヒト）で満足な結果を得るための指示１日用量は本発明の活性化合物約０．０５〜約５ｇ（例えば約０．６２５ｍｇ／ｋｇ〜約６２．５ｍｇ／ｋｇ）、例えば約０．１〜約２．５ｇ（例えば約１．２５ｍｇ／ｋｇ〜約３１．２５ｍｇ／ｋｇ）を例えば１日４回までに分けて投与すると適切である。
【００７８】
本発明の化合物は任意慣用経路で投与することができ、例えば経腸（例えば鼻腔内、口腔、直腸、経口投与）；非経腸（例えば静脈内、筋肉内、皮下投与）；又は局所（例えば経皮、鼻腔内、気管支内投与）の経路で例えばコーティング付き又はコーティングなしの錠剤、カプセル、（注射用）溶液、固溶体、懸濁液、分散液、固体分散系の形態；例えばアンプル、バイアル形態、クリーム、ジェル、ペースト、吸入用粉末、フォーム、チンキ剤、リップスティック、滴剤、スプレー形態、又は座剤形態とすることができ、例えばコーティング付き又はコーティングなしの錠剤、カプセル、固溶体、懸濁液、分散液、固体分散系、散剤の形態で経口投与することが好ましい。
【００７９】
種々の例えば細菌株に対する活性により、本発明の化合物は微生物病、例えば細菌病の治療に指示される。本発明の化合物はセフロキシムアキセチルで従来使用されていると同様の投与方法により同様の用量で大型哺乳動物（例えばヒト）に投与することができる。本発明の化合物は医薬的に許容可能な塩形態、例えば酸付加塩形態又は塩基付加塩形態又は対応する遊離形態、場合により溶媒和物形態で投与することができる。このような塩は遊離形態と同程度の活性を示す。
【００８０】
本発明は更に本発明の化合物と少なくとも１種の医薬賦形剤（例えばキャリヤー又は希釈剤、例えば充填剤、結合剤、崩壊剤、流動調節剤、滑沢剤、糖類及び甘味剤、フレグランス、防腐剤、安定剤、湿潤剤及び／又は乳化剤、溶解補助剤、浸透圧調節用塩及び／又は緩衝液と、例えば更に別の医薬活性剤を含有する医薬組成物を提供する。
【００８１】
このような組成物は慣用方法に従って、例えば同様に製造することができる。
【００８２】
他の薬剤としては例えば他の抗生物質が挙げられ、経口投与できるものが好ましい。
【００８３】
併用剤としては２種以上の医薬活性剤を同一製剤に配合した固定併用剤；２種以上の医薬活性剤を別々の製剤として同一パッケージに梱包し、例えば併用投与用説明書を添付して販売するキット；及び医薬活性剤を別々に梱包し、同時又は順次投与用説明書を添付した自由併用剤が挙げられる。
【００８４】
別の側面において、本発明は医薬活性化合物の経口吸収を改善するための、
−１−（２，３−ジ置換１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステル［但し、置換基はヒドロキシ及び（Ｃ１−２２）アルキルカルボニルオキシから構成される群から選択される］、
−１−（１，３−ジ置換２−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステル［但し、置換基はヒドロキシ及び（Ｃ１−２２）アルキルカルボニルオキシから構成される群から選択される］、
−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル−（Ｃ１−４）アルカニルオキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステル、及び
−１−（デカヒドロ−ナフタレン−２−イル−オキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステル
から構成される群から選択されるエステル基の使用を提供する。
【００８５】
別の側面において、本発明は医薬活性化合物の経口吸収を改善するための、
−１−（２，３−ジ置換１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステル［但し、置換基はヒドロキシ及び（Ｃ１−２２）アルキルカルボニルオキシから構成される群から選択される］、
−１−（１，３−ジ置換２−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステル［但し、置換基はヒドロキシ及び（Ｃ１−２２）アルキルカルボニルオキシから構成される群から選択される］、
−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル−（Ｃ１−４）アルカニルオキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステル、
−１−（デカヒドロ−ナフタレン−２−イル−オキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステル及び
−１−（２−アミノ（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステルから構成される群
から選択されるエステル基の使用を提供し、但し、医薬活性化合物がペニシリンである場合には、１−（２−アミノ（Ｃ１−４）アルコキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステルを除く。
【００８６】
別の側面において、本発明はカルボン酸基−ＣＯＯＨをその化学構造の一部とする医薬活性化合物のカルボン酸エステルを提供し、前記エステルは１−（１，３−ジ置換プロポキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステル、１−（２，３）−ジ置換プロポキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステル、１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル−（Ｃ１−４）アルカニルオキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステル、１−（デカヒドロ−ナフタレン−２−イル−オキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステル及び１−（２−アミノ（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステルから構成される群から選択され、但し、医薬活性化合物がペニシリンである場合には、１−（２−アミノ（Ｃ１−４）アルコキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステルを除く。
【００８７】
以下の実施例において、全温度は摂氏であり、未補正値である。ＲＴは室温を意味する。ＥＸは実施例である。
【実施例】
【００８８】
（実施例１）
Ａ）炭酸１−クロロ−エチルエステル２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチルエステル
４−メチルモリホリン２０．３ｇ、４−ジメチルアミノピリジン２３０ｍｇ及びクロロギ酸１−クロロ−エチルエステル２６．１ｇを４℃でＣＨ２Ｃｌ２４５０ｍｌ中（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−メタノール２４ｇに加えた。得られた混合物を撹拌し、沈殿した塩を濾別し、得られた混合物をクロマトグラフィーにかけた。炭酸１−クロロ−エチルエステル２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル−メチルエステルが得られた。
【００８９】
Ｂ）炭酸２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチルエステル１−ヨード−エチルエステル
アセトニトリル３００ｍｌ中炭酸１−クロロ−エチルエステル２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチルエステル４０ｇをアセトニトリル１．２５ｌ中ＮａＩ １５１．２ｇに加えた。得られた混合物を撹拌し、沈殿した塩を濾別し、エーテルに溶かした。得られた混合物を抽出洗浄し、得られた有機層から溶媒を蒸発させた。炭酸２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチルエステル１−ヨード−エチルエステルが得られた。
【００９０】
Ｃ）７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−ホルミル−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル−メトキシカルボニルオキシ）−エチルエステル
ジメチルアセトアミド２００ｍｌ中炭酸２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチルエステル１−ヨード−エチルエステル３８ｇをジメチルアセトアミド８４０ｍｌ中７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−［（Ｚ）−フルオロメトキシイミノ］−アセチルアミノ｝−３−ホルミル−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩４１．５ｇに加えた。形成された反応混合物を撹拌し、氷−Ｈ２Ｏ混合物２ｌに注ぎ、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、形成された残渣にエーテルを加えて粉砕した。７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−ホルミル−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル−メトキシカルボニルオキシ）−エチルエステルが得られた。
【００９１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２２（ｓ，３Ｈ）；１．３０（２ｘｓ，３Ｈ）；１．５６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）；３．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ）；３．６４−４．３０（ｍ，６Ｈ）；５．３３（２ｘｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）；５．６８（ｍ，１Ｈ）；５．８３（ｍ，１Ｈ），６．０５（２ｘｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ，８Ｈｚ）；６．９０／６．９７（２ｘｑ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）；８．２０（ｓ，１Ｈ）；９．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）；９．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【００９２】
Ｄ）７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［メチル−（イミノ−ピペラジン−１−イル−メチル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルエステル
Ｎ−アミノＮ−メチル−ピペラジン−１−カルボキサミジン１２．２ｇ、２Ｎ ＨＣｌ １９．４ｍｌ及びＨ２Ｏ ４５ｍｌをジメチルアセトアミド９５０ｍｌ中７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−［（Ｚ）−フルオロメトキシイミノ］−アセチルアミノ｝−３−ホルミル−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシカルボニルオキシ）−エチルエステル２４．５ｇに加えた。形成された反応混合物を周囲温度で放置し、得られた混合物から溶媒を蒸発させた。得られた蒸発残渣にエーテルを加えて粉砕し、得られた混合物を冷却した。ＨＣｌ−飽和エーテル１５０ｍｌを加え、形成された混合物を撹拌し、エーテルをデカントした。得られたデカンテーション残渣を洗浄し、乾燥し、場合によりクロマトグラフィーにかけた。７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−ホルミル−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシカルボニルオキシ）−エチルエステルが得られた。
【００９３】
妥当な出発材料を使用した以外は実施例１に記載した方法と同様に式：
【００９４】
【化３４】
（式中、Ｒ１及びＲ２は下表１に定義する通りである）の化合物が得られた。場合により精製を行ってもよい。
【００９５】
【表１】
【００９６】
（実施例２３）
３−カルバモイルオキシメチル−７−｛２−フラン−２−イル−２−［（Ｚ）−メトキシイミノ］−アセチルアミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル−メトキシカルボニルオキシ）−エチルエステル
ジメチルアセトアミド２００ｍｌ中炭酸２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチルエステル１−ヨード−エチルエステル３８ｇをジメチルアセトアミド８４０ｍｌ中ナトリウム塩形態のセフロキシム４１．５ｇに加えた。得られた混合物を撹拌し、氷−Ｈ２Ｏ混合物２ｌに注ぎ、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、得られた濃縮残渣にエーテルを加えて粉砕した。３−カルバモイルオキシメチル−７−｛２−フラン−２−イル−２−［（Ｚ）−メトキシイミノ］−アセチルアミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル−メトキシカルボニルオキシ）−エチルエステルが得られた。
【００９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）；３．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ）；３．６４（２ｘｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ）；３．８９（２ｘｓ，３Ｈ）；４．３１−４．３８（ｍ，１Ｈ）；４．４９−４．８６（ｍ，４Ｈ）；５．２２（２ｘｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）；５．５８−５．８９（ｍ，１Ｈ）；６．６０−６．７３（ｍ，２Ｈ）；６．７８／６．８９（２ｘｑ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）；７．３２−７．３８（ｍ，２Ｈ）；７．４２−７．４６（ｍ，２Ｈ）；７．６２−７．６８（ｍ，２Ｈ）；７．８３（ｍ，１Ｈ）；７．９２（ｍ，２Ｈ）；９．７９（２ｘｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【００９８】
妥当な出発材料を使用した以外は実施例２３と同様に以下の化合物を製造した。
【００９９】
（実施例２４）
３−カルバモイルオキシメチル−７−｛２−フラン−２−イル−２−［（Ｚ）−メトキシイミノ］−アセチルアミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルエステル。
【０１００】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．５０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）；３．３０（ｍ，２Ｈ）；３．４９／３．６２（２ｘｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ）；３．６３（ｍ，１Ｈ）；４．００（ｓ，３Ｈ）；４．０３（ｍ，１Ｈ）；４．１８（ｍ，１Ｈ）；４．７５／４．８０（ｍ，１Ｈ）；５．１８−５．２４（２ｘｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）；５．８０−５．８７（ｍ，１Ｈ）；６．６７（ｍ，１Ｈ）；６．７８／６．８７（２ｘｑ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）；７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．８３（ｍ，１Ｈ）；９．５７（２ｘｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【０１０１】
中間体
妥当な出発材料を使用した以外は実施例１に記載した方法と同様に式：
【０１０２】
【化３５】
（式中、Ｒ２は上記表１に定義した通りである）の中間体が得られた。このような中間体の１Ｈ−ＮＭＲデータを下表２に示す。
【０１０３】
【表２】
【０１０４】
実施例１２’〜実施例２４’の中間体については実施例１ａ、１ｂ及び実施例１０参照。
【０１０５】
「Ｘ’」で示す中間体番号は表１の実施例番号「Ｘ」に対応する。
【０１０６】
３−｛（Ｅ）［［１−トランス−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−イミノメチル］−メチルヒドラゾノ］メチル｝−７−｛［（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−（フルオロメトキシイミノ）−アセチル］アミノ｝−３−セフェム−４−カルボン酸
ａ）３−アミノ−１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−３−メチル−グアニジンのベンジリデン誘導体
塩酸塩形態のＳ−メチル−２−メチル−イソチオセミカルバジドのベンジリデン誘導体３５ｇとトランス−１，４−ジアミノシクロヘキサン３２．７９ｇをＭｅＯＨ３００ｍｌ中で還流した。得られた混合物をＲＴで撹拌し、形成された沈殿を濾別し、溶媒を蒸発させた。得られた蒸発残渣を２Ｍ ＨＣｌ ２１７．５ｍｌで処理し、形成された沈殿を濾別し、洗浄し、乾燥した。得られた濾液の容量を約１５０ｍｌにし、形成された沈殿を濾別し、洗浄し、乾燥した。乾燥した沈殿を合わせてＨ２Ｏから再結晶すると、一塩酸塩形態の３−アミノ−１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−３−メチル−グアニジンのベンジリデン誘導体が得られた。
【０１０７】
ｂ）３−アミノ−１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−３−メチル−グアニジン
２Ｍ ＨＣｌ ７９．９ｍｌ中の一塩酸塩形態の３−アミノ−１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−３−メチル−グアニジンのベンジリデン誘導体２４．７４ｇの混合物からベンズアルデヒドを留去し、残りの混合物から溶媒を蒸発させた。二塩酸塩形態の３−アミノ−１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−３−メチル−グアニジンが得られた。
【０１０８】
ｃ）３−｛（Ｅ）［［１−トランス−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−イミノメチル］−メチルヒドラゾノ］メチル｝−７−｛［（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−（フルオロメトキシイミノ）−アセチル］アミノ｝−３−セフェム−４−カルボン酸
Ｎ−（１，４，５ａ，６−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−１，７−ジオキソ−３Ｈ，７Ｈ−アゼト（２，１−ｂ）フロ（３，４−ｄ）（１，３）−チアジン−６−イル）−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−（フルオロメトキシイミノ）酢酸アミド２．７８ｇを２Ｍ ＨＣｌ ３．４ｍｌとＤＭＡ６．１ｍｌ中の二塩酸塩形態の３−アミノ−１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−３−メチル−グアニジン２ｇの混合物に加え、得られた懸濁液をＲＴで撹拌した。得られた混合物を撹拌下にＣＨ３ＣＮに注いだ。形成された沈殿を濾別し、洗浄し、乾燥した。三塩酸塩形態の３−｛（Ｅ）［［１−トランス−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−イミノメチル］−メチルヒドラゾノ］メチル｝−７−｛［（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−（フルオロメトキシイミノ）−アセチル］アミノ｝−セフェム−４−カルボン酸が得られた。
【０１０９】
ｄ）３−｛（Ｅ）［［１−トランス−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−イミノメチル］−メチルヒドラゾノ］メチル｝−７−｛［（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−（フルオロメトキシイミノ）−アセチル］アミノ｝−３−セフェム−４−カルボン酸
三塩酸塩形態の粗３−｛（Ｅ）［［１−トランス−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−イミノメチル］−メチルヒドラゾノ］メチル｝−７−｛［（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−（フルオロメトキシイミノ）−アセチル］アミノ｝−３−セフェム−４−カルボン酸１０ｇをＨ２Ｏ４２ｍｌに溶かし、クロマトグラフィー（ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ（登録商標）ＲＰ−１８，Ｍｅｒｃｋ，粒度４０〜６３μｍ）にかけた。一塩酸塩形態の所望生成物を含むフラクションを合わせて場合により凍結乾燥した。塩酸塩形態の３−｛（Ｅ）［［１−トランス−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−イミノメチル］−メチルヒドラゾノ］メチル｝−７−｛［（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−（フルオロメトキシイミノ）−アセチル］アミノ｝−３−セフェム−４−カルボン酸が得られた。
【０１１０】
１Ｈ−ＮＭＲ：１．３０−１．７０，ｍ，４Ｈ，ＣＣＨ２；１．８０−２．１０，ｍ，４Ｈ，ＣＣＨ２；２．８８−３．１０，ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ；３．３２，ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３；３．４２−３．７０，ｍ，２Ｈ，ＳＣＨ２からの１Ｈ及びＮＣＨからの１Ｈ；４．２５，ＡＢ−四重項の一部，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ，ＳＣＨ２；５．２８，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；５．７９，ｄ，Ｊ＝５５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｆ；５，７５，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ及び８Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；８．１０，ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｎ；９．８４，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ。
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬化合物、例えばセファロスポリン等のβ−ラクタム抗生物質のカルボン酸エステルに関する。
【発明の開示】
【０００２】
１側面において、本発明はカルボン酸基−ＣＯＯＨをその化学構造の一部とする医薬活性化合物を提供し、前記−ＣＯＯＨ基はカルボン酸エステルの形態であり、前記カルボン酸エステルは、
−１−（２，３−ジ置換１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステル［但し、置換基はヒドロキシ及び（Ｃ１−２２）アルキルカルボニルオキシから構成される群から選択される］、
−１−（１，３−ジ置換２−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステル［但し、置換基はヒドロキシ及び（Ｃ１−２２）アルキルカルボニルオキシから構成される群から選択される］、
−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル−（Ｃ１−４）アルカニルオキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステル、
−１−（デカヒドロ−ナフタレン−２−イル−オキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステル及び
−１−（２−アミノ（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステル
から構成される群から選択され、但し、医薬活性化合物がペニシリンである場合には、１−（２−アミノ（Ｃ１−４）アルコキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステルを除く。
【０００３】
本発明の医薬活性化合物としてはセファロスポリンやペニシリン等のβ−ラクタム抗生物質が挙げられ、例えば式：
【０００４】
【化３】
又は式：
【０００５】
【化４】
又は式：
【０００６】
【化５】
の基の基本構造成分を含む化合物が挙げられ、
式中、Ｘは例えばＮＨ＝ＣＨ−で置換された置換ピロリジニル又は置換アミノ（Ｃ１−４）アルキルであり、ＥＳＴＥＲは、
−１−（２，３−ジ置換１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステル［但し、置換基はヒドロキシ及び（Ｃ１−２２）アルキルカルボニルオキシから構成される群から選択される］、
−１−（１，３−ジ置換２−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステル［但し、置換基はヒドロキシ及び（Ｃ１−２２）アルキルカルボニルオキシから構成される群から選択される］、
−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル−（Ｃ１−４）アルカニルオキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステル、
−１−（デカヒドロ−ナフタレン−２−イル−オキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステル及び
−１−（２−アミノ（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステル
から構成される群から選択され、但し、医薬活性化合物がペニシリンである場合には、ＥＳＴＥＲが１−（２−アミノ（Ｃ１−４）アルコキシカルボニルオキシ）−エチル−オキシ−カルボニルである化合物を除く。
【０００７】
別の側面において、本発明は例えば式ＣＥＰＨ、ＰＥＮＩＣＩＬＬＩＮ又はＣＡＲＢＡＰＥＮＥＭ［式中、ＥＳＴＥＲは上記に定義した通りである］の医薬的に活性なβ−ラクタムである本発明の医薬活性化合物を提供し、但し、医薬活性化合物がペニシリンである場合には、ＥＳＴＥＲが１−（２−アミノ（Ｃ１−４）アルコキシカルボニルオキシ）−エチル−オキシ−カルボニルである化合物を除く。
【０００８】
別の側面において、本発明は例えば式ＣＥＰＨ（式中、ＥＳＴＥＲは上記に定義した通りである）で表される基本構造成分を含むセファロスポリンである本発明の医薬活性化合物を提供する。
【０００９】
別の側面において、本発明は例えば式ＰＥＮＩＣＩＬＬＩＮ［式中、ＥＳＴＥＲは上記に定義した通りである］で表される基本構造成分を含むペニシリンである本発明の医薬活性化合物を提供し、但し、医薬活性化合物がペニシリンである場合には、ＥＳＴＥＲが１−（２−アミノ（Ｃ１−４）アルコキシカルボニルオキシ）−エチル−オキシ−カルボニルである化合物を除く。
【００１０】
別の側面において、本発明は例えば式ＣＡＲＢＡＰＥＮＥＭ（式中、ＥＳＴＥＲは上記に定義した通りである）で表される基本構造成分を含むβ−ラクタムである本発明の医薬活性化合物を提供する。
【００１１】
別の側面において、本発明は−ＣＯＯＨ基がエステルの形態、例えば式：
【００１２】
【化６】
［式中、Ｒは、
−ＯＨ又は（Ｃ１−２２）アルキルカルボニルオキシで置換されたジ置換１−プロポキシ又は２−プロポキシ、
−９Ｈ−フルオレン−９−イル−（Ｃ１−４）アルコキシ、
−デカヒドロナフトキシ、及び
−アミノ（Ｃ１−６）アルコキシから構成される群から選択される］のＥＳＴＥＲ基の形態である本発明の医薬活性化合物を提供し、但し、医薬活性化合物がペニシリンである場合には、ＥＳＴＥＲが１−（２−アミノ（Ｃ１−４）アルコキシカルボニルオキシ）−エチル−オキシ−カルボニルである化合物を除く。
【００１３】
別の側面において、本発明は−ＣＯＯＨ基がエステルの形態、例えば、
−１−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチル−オキシ−カルボニル、
−１−（２，３−ジアセトキシ−１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチル−オキシ−カルボニル、
−１−（１，３−ジアセトキシ−２−プロポキシカルボニルオキシ）−エチル−オキシ−カルボニル、
−１−（２−オクタノイルオキシ−３−アセトキシ−１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチル−オキシ−カルボニル、
−１−（２−アセトキシ−３−オクタノイルオキシ−１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチル−オキシ−カルボニル、
−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル−メトキシカルボニルオキシ）−エチル−オキシ−カルボニル、
−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル−エトキシカルボニルオキシ）−エチル−オキシ−カルボニル、
−１−（デカヒドロ−ナフタレン−２−イル−オキシカルボニルオキシ）−エチル−オキシ−カルボニル及び
−１−（２−アミノ−エトキシカルボニルオキシ）−エチル−オキシ−カルボニル
から構成される群から選択されるＥＳＴＥＲ基の形態である本発明の医薬活性化合物を提供し、但し、医薬活性化合物がペニシリンである場合には、ＥＳＴＥＲが１−（２−アミノ（Ｃ１−４）アルコキシカルボニルオキシ）−エチル−オキシ−カルボニルである化合物を除く。
【００１４】
別の側面において、本発明は−ＣＯＯＨ基がエステルの形態、例えば、
−１−（２，３−ジ置換１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステル［但し、置換基はヒドロキシ及び（Ｃ１−２２）アルキルカルボニルオキシから構成される群から選択される］、
−１−（１，３−ジ置換２−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステル［但し、置換基はヒドロキシ及び（Ｃ１−２２）アルキルカルボニルオキシから構成される群から選択される］、
−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル−（Ｃ１−４）アルカニルオキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステル、及び
−１−（デカヒドロ−ナフタレン−２−イル−オキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステル
から構成される群から選択されるＥＳＴＥＲ基の形態である本発明の医薬活性化合物を提供する。
【００１５】
別の側面において、本発明は、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［メチル−（イミノ−ピペラジン−１−イル−メチル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−｛［３−エチル−２−（メチルイミノ）−イミダゾリジン−１−イル］−ヒドラゾノメチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［（カルバミミドイル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［（１，４，５，６，−テトラヒドロピリミジン−２−イル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−｛メチル−［Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−カルバミミドイル］−ヒドラゾノメチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［（２−ジメチルアミノ−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル−イミノ）−メチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
−３−カルバモイルオキシメチル−７−｛２−フラン−２−イル−［（Ｚ）−メトキシイミノ］−アセチルアミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、及び
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［（３−エチル−２−（メチルイミノ）−イミダゾール−１−イル−イミノ）−メチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸
から構成される群から選択される式ＣＥＰＨの本発明の医薬活性化合物を提供する。
【００１６】
別の側面において、本発明は、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［メチル−（イミノ−ピペラジン−１−イル−メチル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［メチル−（イミノ−ピペラジン−１−イル−メチル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（２，３−ジアセトキシ−１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［メチル−（イミノ−ピペラジン−１−イル−メチル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（１，３−ジアセトキシ−２−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［メチル−（イミノ−ピペラジン−１−イル−メチル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（２−オクタノイル−３−アセトキシ−１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［メチル−（イミノ−ピペラジン−１−イル−メチル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（２−アセトキシ−３−オクタノイル−１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［メチル−（イミノ−ピペラジン−１−イル−メチル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（２−アミノエトキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［メチル−（イミノ−ピペラジン−１−イル−メチル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［メチル−（イミノ−ピペラジン−１−イル−メチル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（デカヒドロ−ナフタレン−２−イル−オキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［（イミノ−ピペラジン−１−イル−メチル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（２−アミノエトキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシアミノ）−アセチルアミノ｝−３−［（イミノ−ピペラジン−１−イル−メチル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（デカヒドロ−ナフタレン−２−イル−オキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［メチル−（イミノ−ピペラジン−１−イル−メチル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル−メトキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［メチル−（イミノ−ピペラジン−１−イル−メチル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−［１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−エトキシカルボニルオキシ］−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−｛［３−エチル−２−（メチルイミノ）−イミダゾリジン−１−イル］−ヒドラゾノメチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル−メトキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［（カルバミミドイル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル−メトキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［（１，４，５，６，−テトラヒドロピリミジン−２−イル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル−メトキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−｛メチル−［Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−カルバミミドイル］−ヒドラゾノメチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル−メトキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［（２−ジメチルアミノ−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル−イミノ）−メチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［（カルバミミドイル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［（１，４，５，６，−テトラヒドロピリミジン−２−イル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［（２−ジメチルアミノ−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル−イミノ）−メチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［メチル−（イミノ−ピペラジン−１−イル−メチル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−｛［３−エチル−２−（メチルイミノ）−イミダゾリジン−１−イル］−ヒドラゾノメチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−｛メチル−［Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−カルバミミドイル］−ヒドラゾノメチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−３−カルバモイルオキシメチル−７−｛２−フラン−２−イル−［（Ｚ）−メトキシイミノ］−アセチルアミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル−メトキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、及び
−３−カルバモイルオキシメチル−７−｛２−フラン−２−イル−［（Ｚ）−メトキシイミノ］−アセチルアミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルエステル
から構成される群から選択される本発明の医薬活性化合物を提供する。
【００１７】
別の側面において、本発明は式：
【００１８】
【化７】
の化合物である本発明の医薬活性化合物を提供し、
式中、ＥＳＴＥＲは上記に定義した通りであり、
ＲＡは式：
【００１９】
【化８】
［式中、ＲＡ１は置換されていなくてもよいし、１個以上の置換基で置換されていてもよく、
−（Ｃ６−１８）アリール（例えばフェニル）、
−（Ｃ６−１８）アリールオキシ（例えばフェノキシ）、
−（Ｃ５−６）シクロアルケニル−（Ｃ１−４）アルキルであり、
ＲＡ２は、
−ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルキル、ホルミルオキシ、メチレンアミノ、アジド、
−（Ｃ６−１８）アリール（例えばフェニル）、
−置換されていなくてもよいし、置換されていてもよいアミノ、例えばヘテロシクリル−アミノ、例えばシクロアルキルが場合によりオキソ、ＳＯ３Ｈ又はカルボキシルで置換された（Ｃ３−６）シクロアルキルカルボニルアミノである］；
又は式：
ｂ．−（ＣＨ２）ｎ−ＲＡ３
［式中、ＲＡ３は
−Ｓ−ＲＡ４｛式中、ＲＡ４はＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子をもつ５又は６員環ヘテロシクリル（例えばピリジニル）、（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ２−４）アルケニルであり、前記アルキル又はアルケニルは場合によりカルボキシル、シアノ、アミノで置換されている｝、
−場合によりカルボキシル、アミノで置換された（Ｃ１−４）アルキル、
−場合により（Ｃ１−４）アルキル、アミノ、フェニル、オキソ、ハロゲン、カルボキシルで置換されており、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子をもつ５又は６員環ヘテロシクリル（例えばチオフェニル、１−Ｈ−テトラゾリル、イソキサゾリル、１Ｈ−ピリジン−４−オン−１−イル、ピペラジニル）、
−（Ｃ６−１８）アリール（例えばフェニル）、
−（Ｃ６−１８）アリールオキシ（例えばフェノキシ）であり、
ｎは０〜６、例えば０又は１である］；
又は式：
【００２０】
【化９】
［式中、ＶはＮ又はＣＨであり、
ＲＡ６はＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子をもつ５又は６員環ヘテロシクリルであり、
ＲＡ５は
−ヒドロキシ、
−場合によりカルボキシルで置換された（Ｃ１−４）アルキル、
−場合によりカルボキシル、ハロゲン（例えばフルオロ）で置換された（Ｃ１−４）アルコキシである］；
又は式：
【００２１】
【化１０】
の基であり、
ＲＢは水素、ヒドロキシル、ハロゲン（例えばクロロ）、（Ｃ１−４）アルコキシ又は式：
ａ．−（ＣＨ２）ｍ−ＲＢ１
［式中、ＲＢ１は
−水素、ハロゲン又はヒドロキシ、
−（Ｃ１−４）アルコキシ、
−場合により（Ｃ６−１８）アリール（例えばフェニル）又は（Ｃ１−４）アルコキシで置換された（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ又は（Ｃ２−４）アルケニルカルボニルオキシ、
−（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、
−アミノカルボニルオキシ、
−Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子をもつ５又は６員環ヘテロシクリル（別の環（系）と縮合したヘテロシクリル又は架橋ヘテロシクリルを含む）、又は
−Ｓ−ＲＢ１’（式中、ＲＢ１’はＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子をもつ５又は６員環ヘテロシクリルである）であり、
ｍは１〜４、例えば１である］；
もしくは式：
ｂ．−Ｃ＝Ｃ−ＲＢ２
［式中、ＲＢ２は
−水素、
−適当なアニオン（例えば塩化物、硫酸、硝酸、テトラフルオロ硼酸）をもつか又は分子内塩として存在する（ジ（Ｃ１−４）アルキル）（アミノカルボニル（Ｃ１−４）アルキル）アンモニウムで場合により置換された（Ｃ１−４）アルキル、
−場合によりニトロで置換された（Ｃ６−１８）アリール（例えばフェニル）、又は
−Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子をもつ５又は６員環ヘテロシクリルである］；
もしくは式：
【００２２】
【化１１】
［式中、ＲＢ３はＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子をもつ５又は６員環ヘテロシクリル（例えばトリアゾリル）である］；
または場合により別の環（系）と縮合した式：
【００２３】
【化１２】
［式中、Ｘ、Ｙ及びＷは相互に独立してＣ、ＣＨ、ＣＨ２又はＮであり、前記環は場合によりアミノカルボニル、アミノ、ヒドロキシル（Ｃ１−４）アルキルで置換されており、
Ｒは存在しなくてもよいし、存在してもよく、（Ｃ１−４）アルキルであり、ｍは０又は１であり、ｎは１又は２である］の基である。
【００２４】
「ヘテロシクリル」はＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子をもつ５又は６員環ヘテロシクリルを含み、完全又は部分的に飽和されていてもよく（例えば少なくとも１個のＮ）、前記ヘテロシクリルは場合により別の環（系）と縮合しており、例えば置換基はヒドロキシル、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、アミノ（Ｃ１−４）アルキル、アミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルコキシイミノ、イミノ（Ｃ１−４）オキシカルボニルオキシ（Ｃ１−４）アルキル、イミノ（Ｃ１−４）オキシアルキル又はイミノハロ（Ｃ１−４）アルキルから選択される。
【００２５】
ヘテロシクリルは好ましくはピロリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ビリミジニル、ピリダジニル、インドリル、オキサゾリル、チオフェニル、アゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ベンゾチオフェニル、フラニル、及びテトラゾリルであり；置換されていなくてもよいし、上記群から選択される１個以上、特に１又は２個の置換基で置換されていてもよい。
【００２６】
別の側面において、本発明は式：
【００２７】
【化１３】
の化合物である本発明の医薬活性化合物を提供し、
式中、ＥＳＴＥＲは上記に定義した通りであり、
Ｒ２は式：
【００２８】
【化１４】
の基を表し、
式中、
Ｒ４は水素、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、フェニル、（Ｃ１−１２）アシル又はヘテロシクリルを表し、
Ｒ５は水素、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、フェニル又は式：
【００２９】
【化１５】
［式中、
Ｒ７は（Ｃ１−８）アルキル又はフェニルを表し、
Ｒ８は水素、（Ｃ３−６）シクロアルキル又は（Ｃ１−８）アルキルを表し、
Ｒ９は水素又は（Ｃ１−８）アルキルを表し、
Ｒ１０は水素、（Ｃ１−８）アルキル、ヒドロキシル、アミノ、フェニル、（Ｃ２−８）アルケニル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、ヘテロシクリル、又は式−Ｎ＝ＣＨ−Ｐｈｅ（式中、Ｐｈｅはフェニルを表す）の基を表し、
Ｒ９とＲ１０は窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを表し、
Ｚは酸素、硫黄、又はＮ−Ｒ１３｛式中、Ｒ１３は水素、（Ｃ１−８）アルキル又は（Ｃ２−８）シクロアルキルを表す｝を表し、
Ｒ１１は水素、（Ｃ１−８）アルキル、フェニル、（Ｃ３−６）シクロアルキル又はヘテロシクリルを表す］の基を表すか；又は
Ｒ４とＲ５は窒素と一緒になってヘテロシクリルを表し、
Ｒ６はヘテロシクリルを表し、
ＷはＮ又はＣＨを表し、
ＶはＣＨ又はＮＯを表し、
Ｒ３は水素、（Ｃ１−８）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−１２）アシル又はカルボキシルを表す。
【００３０】
別の側面において、本発明は式：
【００３１】
【化１６】
の化合物である本発明の医薬活性化合物を提供し、
式中、
ＥＳＴＥＲは上記に定義した通りであり、
Ｒ２ｓは（Ｃ１−６）アルキル、アル（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル又は（Ｃ２−８）アルキニルを表し、
Ｒ３ｓは水素、（Ｃ１−６）アルキル、アル（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ２−６）アルキニル又は（Ｃ３−８）シクロアルキルを表す。
【００３２】
別の側面において、本発明は式：
【００３３】
【化１７】
の化合物である本発明の医薬活性化合物を提供し、
式中、
ＥＳＴＥＲは上記に定義した通りであり、
ＷはＣＨ又はＮを表し、
ＶはＣＨ又はＮＯを表し、
Ｒ１は水素、Ｃ１−１２）アシル、カルボキシル、アルキル又はハロアルキルを表し、
Ｒ２は式：
【００３４】
【化１８】
［式中、
Ｘ及びＹは相互に独立して（Ｃ２−５）アルキレン、又は１個の−Ｃ＝Ｃ−二重結合が存在するか又は少なくともＣ４−アルケニレンの場合には２個の−Ｃ＝Ｃ−二重結合が存在する（Ｃ２−５）アルケニレンを表し、
Ｒ４は水素又はアルキルを表し、
Ｒ５は水素、アルキル、又はアミノイミノメチルを表し、
Ｒ６は水素、アルキル、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ヘテロシクリル又は式−Ｎ＝ＣＨＲ８（式中、Ｒ８はアルキル、アリール又はヘテロシクリルを表す）の基を表すか、又は
Ｒ５とＲ６はそれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを表し、
Ｒ’６はアルキルを表し、
Ｒ７は水素を表すか、又は
Ｒ６とＲ７はそれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成する］の基を表す。
【００３５】
別の側面において、本発明は式：
【００３６】
【化１９】
の化合物である本発明の医薬活性化合物を提供し、
式中、
ＥＳＴＥＲは上記に定義した通りであり、ＲＥＸは式：
【００３７】
【化２０】
の基である。
【００３８】
別の側面において、本発明は式：
【００３９】
【化２１】
又は式：
【００４０】
【化２２】
の化合物である本発明の医薬活性化合物を提供し、
式中、
ＥＳＴＥＲは上記に定義した通りであり、
ＷはＣＨ又はＮを表し、
Ｒ１はヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシカルボニル（Ｃ１−６）アルコキシ又は（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−６）アルコキシであり、
Ｒ３は水素、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル又は（Ｃ３−８）シクロアルキルであり、
Ｒ４は水素又は（Ｃ１−６）アルキルであり、
【００４１】
【化２３】
はシクロヘキシル又はフェニルであり、
Ｒ５及びＲ６は相互に独立して水素；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ６−１８）アリールカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ６−１８）アリールオキシ（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル（Ｃ６−１８）アリールカルボニル；ヘテロシクリルがＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子をもつ５又は６員環であるヘテロシクリル（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル又は（Ｃ６−１８）アリールスルホニルであり、
ＸはＮＨ、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ８［式中、Ｒ８は（Ｃ１−６）アルキル又は（Ｃ３−８）シクロアルキルである］であり、
ＹはＯ又はＳであり、
ｎ及びｍは相互に独立して０又は１である。
【００４２】
別の側面において、本発明は式：
【００４３】
【化２４】
の化合物である本発明の医薬活性化合物を提供し、式中、ＥＳＴＥＲは上記に定義した通りである。
【００４４】
別の側面において、本発明は−ＣＯＯＨ基がＥＳＴＥＲ基の形態であり、ＥＳＴＥＲ基が上記に定義した通りであるセファセトリル、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロリジン、セファロチン、セファマンドール、セファピリン、セファトリジン、セファゼドン、セファゾリン、セフブペラゾン、セフカネル、セフジニル、セフジトレン、セフェドロロール、セフェムピドン、セフェピム、セフェテコール、セフェタメト、セフィビトリル、セフィキシム、セフルプレナム、セフマチレン、セフメノキシム、セフメピジウム、セフメタゾール、セフミノクス、セフォペラゾン、セフォジジム、セフポドキシム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォラニド、セフォセリス、セフォタキシム、セフォテタン、セフォチアム、セフォキシチン、セフォゾプラン、セフピミゾール、セフルプレナム、セフォキサゾール、セフォキシチン、セフピラミド、セフプロジル、セフキノム、セフラジン、セフピロム、セフロキサジン、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフテゾール、セフチブテン、セフチオフル、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セフゾナム、セファバシン、セファマイシンＡ及びＢ及びＣ、デオキシセファマイシンＢ又はデザセトキシ−セファロスポリンＣ（カルバメートとも言う）である本発明の医薬活性化合物を提供する。
【００４５】
別の側面において、本発明は式：
【００４６】
【化２５】
の化合物である本発明の医薬活性化合物を提供し、
式中、
ＥＳＴＥＲは上記に定義した通りであり、
ａ）ＲＣは式：
【００４７】
【化２６】
［式中、
ＲＣ１は（Ｃ６−１８）アリール（例えばフェニル）、（Ｃ６−１８）アリールオキシ（例えばフェノキシ）、ヘテロシクリルがＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子をもつ５又は６員環（例えばチエニル）である（Ｃ４−８）シクロジアルケニル−ヘテロシクリルであり、
ＲＣ２はヒドロキシル、（Ｃ１−４）アルキル、カルボキシル、ＳＯ３Ｈ、ヘテロシクリルがＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子をもつ５又は６員環であるヘテロシクリルオキシカルボニル、メチレンアミノ、アミノもしくは置換アミノ（例えばヘテロシクリルがＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子をもつ５又は６員環であるヘテロシクリルカルボニルで置換されたアミノ）、アミノ（Ｃ１−４）アルキルカルボニルである］の基であるか；又は
ｂ）ＲＣは場合により別の環（系）と縮合したＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子をもつ５又は６員環ヘテロシクリル、又は、場合により別の環（系）と縮合した（Ｃ６−１８）アリール（例えばフェニル）である。
【００４８】
「ヘテロシクリル」はＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子をもつ５又は６員環ヘテロシクリルを含み、完全又は部分的に飽和されていてもよく（例えば少なくとも１個のＮを含む）、前記ヘテロシクリルは場合により別の環（系）と縮合しており、例えば場合により置換されたヘテロシクリルであり、置換基はヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル（Ｃ１−４）アルコキシ、アミノ（Ｃ１−４）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル又はアミノカルボニルから選択される。ＲＣ２の定義におけるヘテロシクリルはチエニルが好ましく、置換されていなくてもよいし、１個以上、特に１又は２個の置換基で置換されていてもよく、例えばアミノで置換されている。
【００４９】
別の側面において、本発明は−ＣＯＯＨ基がＥＳＴＥＲ基の形態であり、ＥＳＴＥＲ基が上記に定義した通りであるアジシリン、アルメシリン、アムジノシリン、アモキシシリン、アンピシリン、アパルシリン、アスポキシシリン、アジドシリン、アズロシリン、ベンジルペニシリン、カルベニシリン、カリンダシリン、カルフェシリン、シクラシリン、クロメトシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、エピシリン、フェンベニシリン、フィブラシリン、フルクロキサシリン、フォミダシリン、フズロシリン、ヘタシリン、メタンピシリン、メチシリン、メズロシリン、ナフシリン、Ｎ−アセチルイソペニシリンＮ、オキサシリン、ペニシリンＦ、ペニシリンＧ、ペニシリンＫ、ペニシリンＮ、ペニシリンＳ、ペニシリンＶ、ペニシリンＸ、フェネチシリン、フェノキシメチルペニシリン、ピペラシリン、ピロキシシリン、プロピシリン、キナシリン、スルバクタム、スルベニシリン、テモシリン又はチカルシリンである本発明の医薬活性化合物を提供する。
【００５０】
別の側面において、本発明はメロペネム又はイミペネムである本発明の医薬活性化合物を提供する。
【００５１】
本発明により提供される医薬活性化合物は式ＣＥＰＨ、ＰＥＮＩＣＩＬＬＩＮ、ＣＡＲＢＡＰＥＮＥＭ又はＰＥＮＩＣＩＬＬＩＮ−２の化合物を含む。
【００５２】
本発明により提供される医薬的に活性なカルボン酸エステルは生理的に加水分解可能で許容可能なエステルの形態とすることができる。本明細書で使用する場合に生理的に加水分解可能で許容可能なエステルとは、ＣＯＯ―−基がエステル化されており、生理的条件下で加水分解可能であり、投与される用量でそれ自体生理的耐性酸を生じるエステルを意味する。従って、この用語は通常のプロドラッグ形態を意味すると理解すべきである。エステル部分は生理的条件下で容易に加水分解可能な基であることが好ましい。このようなエステルは経口投与できることが好ましい。
【００５３】
本発明により提供される化合物、例えば式ＣＥＰＨ、ＣＥＰＨｐｒｅｆ、ＰＥＮＩＣＩＬＬＩＮ、ＰＥＮＩＣＩＬＬＩＮ−２、ＣＡＲＢＡＰＥＮＥＭ、ＩＰＲＥＦ、ＩＥＸ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＥＰ８２４５３５、ＩＥＰ９７３７８０及びＩＷＯ９９４８８９６の化合物を以下、「本発明の化合物」と言う。本発明の化合物は任意形態の化合物を含み、例えば塩形態、遊離塩基形態、又は溶媒和物形態の化合物を含む。
【００５４】
別の側面において、本発明は塩形態、例えば及び／又は溶媒和物形態の本発明の化合物を提供する。
【００５５】
このような塩は医薬的に許容可能な塩が好ましいが、例えば製造／単離／精製目的には医薬的に許容不能な塩も含む。従って、本発明は遊離塩基形態又は、例えばそのような形態が存在する場合には塩形態、例えば酸付加塩、分子内塩、四級塩形態、及び／又は溶媒和物形態、例えば水和物形態の化合物を含む。塩は金属塩、アミン塩又は酸付加塩等の医薬的に許容可能な塩とすることができる。金属塩としては例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、バリウム、亜鉛、アルミニウム塩、好ましくはナトリウム又はカリウム塩が挙げられる。アミン塩としては本発明の化合物とアミンの塩、例えばトリアルキルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン及びベンジルアミン塩が挙げられる。酸付加塩としては式Ｉの化合物と酸、例えば水素フマル酸、フマル酸、ナフタリン−１，５−スルホン酸、塩酸、重塩酸の塩が挙げられる。本発明の化合物の遊離形態を塩／溶媒和物形態に変換することもできるし、その逆も可能である。
【００５６】
本発明の化合物は異性体及びその混合物として存在することができ、例えば光学異性体、ジアステレオ異性体、シス／トランス異性体として存在することができる。本発明の化合物は例えば不斉炭素原子を含むことができ、従って、エナンチオマー又はジアステレオ異性体及びその混合物（例えばラセミ化合物）として存在することができる。任意不斉炭素原子における置換基は（Ｒ）、（Ｓ）又は（Ｒ，Ｓ）配置で存在することができ、（Ｒ）又は（Ｓ）配置が好ましい。例えば−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ基におけるＯＲ基の立体配置はｓｙｎ［（Ｚ）］及びａｎｔｉ［（Ｅ）］とすることができ、ｓｙｎ［（Ｚ）］が好ましい。例えば本発明の化合物に脂肪族二重結合が存在する場合にはシス／トランス異性体が存在することができる。例えば慣用方法に従い、例えば同様に異性体混合物を適宜分離し、純異性体を得ることができる。本発明は任意異性体形態及び任意異性体混合物形態の本発明の化合物を含む。
【００５７】
本発明は互変異性体が存在し得る場合には本発明の化合物の互変異性体も含む。
【００５８】
別の側面において、本発明は
ａ．式Ｒ−ＯＨ（式中、Ｒは上記に定義した通りである）の化合物を式：
【００５９】
【化２７】
の化合物と反応させ、式：
【００６０】
【化２８】
の化合物を得る段階と、
ｂ．式Ｖの化合物をＮａＩと反応させ、式：
【００６１】
【化２９】
の化合物を得る段階と、
ｃ．カルボン酸基−ＣＯＯＨをその化学構造の一部とする医薬活性化合物の−ＣＯＯＨ基と式ＶＩの化合物を反応させる段階と、
ｄ．反応混合物から得られた本発明の化合物を単離する段階を含む本発明のカルボン酸エステルの製造方法を提供する。
【００６２】
式ＩＡ又はＩＢの化合物は例えば式：
【００６３】
【化３０】
（式中、Ｒ１及びＷは上記に定義した通りであり、
Ｒ２は場合により塩形態のカルボン酸基である）の化合物を式：
【００６４】
【化３１】
【００６５】
【化３２】
（式中、
【００６６】
【化３３】
Ｘ、Ｙ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、ｎ及びｍは上記に定義した通りである）の化合物と反応させ、上記カルボン酸エステルを生成し、反応混合物から得られた式ＩＡ又はＩＢの化合物を単離することにより得ることができる。
【００６７】
式ＩＩＡ又は式ＩＩＩＡ又はＩＩＩＢの中間体において、官能基が存在する場合には、場合により保護形態とすることができ、あるいは塩形成基が存在する場合には塩形態とすることができる。場合により存在する保護基は例えば慣用方法に従い、例えば同様に適当な段階で除去することができる。
【００６８】
所望により、本発明の中間体（出発材料）における反応性基を反応条件下又は反応の終了後に分離できるか又は分離される保護基で保護することができる。本発明の化合物は例えば慣用方法に従い、反応混合物から適宜分離することができる。
【００６９】
ＷＯ９６３５６９２、ＷＯ９８４３９８１又はＷＯ９９４８８９６に記載の方法に従い、例えば同様に他の医薬活性化合物（例えばセファロスポリン）を製造し、本明細書に記載するように更にエステル化することができる。
【００７０】
例えば遊離形態又は塩／溶媒和物形態の本発明の化合物は例えば低毒性以外に薬理活性を示し、従って医薬として有用である。特に、本発明の活性化合物は例えばグラム陰性細菌やグラム陽性細菌、例えばグラム陽性細菌に対して抗微生物（例えば抗細菌）活性を示し、例えばＮａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｅｅ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ（ＮＣＣＬＳ）１９９３，Ｄｏｃｕｍｅｎｔ Ｍ７−Ａ３ Ｖｏｌ．１３，Ｎｏ．２５：“Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ Ｂａｃｔｅｒｉａ ｔｈａｔ Ｇｒｏｗ Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ−Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｓｔａｎｄａｒｄ”による寒天希釈試験でＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ（例えばＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）；Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ（例えば）；Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ（例えばＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）；Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ（例えばＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）；Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ（例えばＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｉｎｉａｅ）；Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ（例えばＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）；及びＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ（例えばＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）に対してｉｎ ｖｉｔｒｏ抗細菌活性を示す。本発明の活性化合物は寒天希釈試験で約＜６．４〜約＞０．０１２５のＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）を示す。本発明の活性化合物は驚くべき総合活性スペクトルを示す。
【００７１】
塩形態の本発明の化合物は遊離形態、場合により溶媒和物形態の本発明の活性化合物と同程度の活性を示す。
【００７２】
医薬用として本発明の化合物は１種以上、好ましくは１種の本発明の化合物を含むが、例えば２種以上の本発明の化合物を併用してもよい。
【００７３】
別の側面において、本発明は医薬、好ましくは抗生物質等の抗微生物剤として使用するための本発明の化合物を提供する。
【００７４】
別の側面において、本発明は微生物病、例えばＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ及びＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓから選択される細菌に起因する疾病の治療用医薬の製造に使用するための本発明の化合物を提供する。
【００７５】
別の側面において、本発明は治療を必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与する微生物病の治療方法を提供する。
【００７６】
治療は治療と予防を含む。
【００７７】
このような治療に適した用量は当然のことながら、例えば使用する本発明の化合物の化学的性質と薬物動態データ、個々の宿主、投与方法及び治療する症状の種類と重篤度により異なる。しかし、一般に大型哺乳動物（例えばヒト）で満足な結果を得るための指示１日用量は本発明の活性化合物約０．０５〜約５ｇ（例えば約０．６２５ｍｇ／ｋｇ〜約６２．５ｍｇ／ｋｇ）、例えば約０．１〜約２．５ｇ（例えば約１．２５ｍｇ／ｋｇ〜約３１．２５ｍｇ／ｋｇ）を例えば１日４回までに分けて投与すると適切である。
【００７８】
本発明の化合物は任意慣用経路で投与することができ、例えば経腸（例えば鼻腔内、口腔、直腸、経口投与）；非経腸（例えば静脈内、筋肉内、皮下投与）；又は局所（例えば経皮、鼻腔内、気管支内投与）の経路で例えばコーティング付き又はコーティングなしの錠剤、カプセル、（注射用）溶液、固溶体、懸濁液、分散液、固体分散系の形態；例えばアンプル、バイアル形態、クリーム、ジェル、ペースト、吸入用粉末、フォーム、チンキ剤、リップスティック、滴剤、スプレー形態、又は座剤形態とすることができ、例えばコーティング付き又はコーティングなしの錠剤、カプセル、固溶体、懸濁液、分散液、固体分散系、散剤の形態で経口投与することが好ましい。
【００７９】
種々の例えば細菌株に対する活性により、本発明の化合物は微生物病、例えば細菌病の治療に指示される。本発明の化合物はセフロキシムアキセチルで従来使用されていると同様の投与方法により同様の用量で大型哺乳動物（例えばヒト）に投与することができる。本発明の化合物は医薬的に許容可能な塩形態、例えば酸付加塩形態又は塩基付加塩形態又は対応する遊離形態、場合により溶媒和物形態で投与することができる。このような塩は遊離形態と同程度の活性を示す。
【００８０】
本発明は更に本発明の化合物と少なくとも１種の医薬賦形剤（例えばキャリヤー又は希釈剤、例えば充填剤、結合剤、崩壊剤、流動調節剤、滑沢剤、糖類及び甘味剤、フレグランス、防腐剤、安定剤、湿潤剤及び／又は乳化剤、溶解補助剤、浸透圧調節用塩及び／又は緩衝液と、例えば更に別の医薬活性剤を含有する医薬組成物を提供する。
【００８１】
このような組成物は慣用方法に従って、例えば同様に製造することができる。
【００８２】
他の薬剤としては例えば他の抗生物質が挙げられ、経口投与できるものが好ましい。
【００８３】
併用剤としては２種以上の医薬活性剤を同一製剤に配合した固定併用剤；２種以上の医薬活性剤を別々の製剤として同一パッケージに梱包し、例えば併用投与用説明書を添付して販売するキット；及び医薬活性剤を別々に梱包し、同時又は順次投与用説明書を添付した自由併用剤が挙げられる。
【００８４】
別の側面において、本発明は医薬活性化合物の経口吸収を改善するための、
−１−（２，３−ジ置換１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステル［但し、置換基はヒドロキシ及び（Ｃ１−２２）アルキルカルボニルオキシから構成される群から選択される］、
−１−（１，３−ジ置換２−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステル［但し、置換基はヒドロキシ及び（Ｃ１−２２）アルキルカルボニルオキシから構成される群から選択される］、
−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル−（Ｃ１−４）アルカニルオキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステル、及び
−１−（デカヒドロ−ナフタレン−２−イル−オキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステル
から構成される群から選択されるエステル基の使用を提供する。
【００８５】
別の側面において、本発明は医薬活性化合物の経口吸収を改善するための、
−１−（２，３−ジ置換１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステル［但し、置換基はヒドロキシ及び（Ｃ１−２２）アルキルカルボニルオキシから構成される群から選択される］、
−１−（１，３−ジ置換２−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステル［但し、置換基はヒドロキシ及び（Ｃ１−２２）アルキルカルボニルオキシから構成される群から選択される］、
−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル−（Ｃ１−４）アルカニルオキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステル、
−１−（デカヒドロ−ナフタレン−２−イル−オキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステル及び
−１−（２−アミノ（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステルから構成される群
から選択されるエステル基の使用を提供し、但し、医薬活性化合物がペニシリンである場合には、１−（２−アミノ（Ｃ１−４）アルコキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステルを除く。
【００８６】
別の側面において、本発明はカルボン酸基−ＣＯＯＨをその化学構造の一部とする医薬活性化合物のカルボン酸エステルを提供し、前記エステルは１−（１，３−ジ置換プロポキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステル、１−（２，３）−ジ置換プロポキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステル、１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル−（Ｃ１−４）アルカニルオキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステル、１−（デカヒドロ−ナフタレン−２−イル−オキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステル及び１−（２−アミノ（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステルから構成される群から選択され、但し、医薬活性化合物がペニシリンである場合には、１−（２−アミノ（Ｃ１−４）アルコキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステルを除く。
【００８７】
以下の実施例において、全温度は摂氏であり、未補正値である。ＲＴは室温を意味する。ＥＸは実施例である。
【実施例】
【００８８】
（実施例１）
Ａ）炭酸１−クロロ−エチルエステル２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチルエステル
４−メチルモリホリン２０．３ｇ、４−ジメチルアミノピリジン２３０ｍｇ及びクロロギ酸１−クロロ−エチルエステル２６．１ｇを４℃でＣＨ２Ｃｌ２４５０ｍｌ中（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−メタノール２４ｇに加えた。得られた混合物を撹拌し、沈殿した塩を濾別し、得られた混合物をクロマトグラフィーにかけた。炭酸１−クロロ−エチルエステル２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル−メチルエステルが得られた。
【００８９】
Ｂ）炭酸２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチルエステル１−ヨード−エチルエステル
アセトニトリル３００ｍｌ中炭酸１−クロロ−エチルエステル２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチルエステル４０ｇをアセトニトリル１．２５ｌ中ＮａＩ １５１．２ｇに加えた。得られた混合物を撹拌し、沈殿した塩を濾別し、エーテルに溶かした。得られた混合物を抽出洗浄し、得られた有機層から溶媒を蒸発させた。炭酸２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチルエステル１−ヨード−エチルエステルが得られた。
【００９０】
Ｃ）７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−ホルミル−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル−メトキシカルボニルオキシ）−エチルエステル
ジメチルアセトアミド２００ｍｌ中炭酸２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチルエステル１−ヨード−エチルエステル３８ｇをジメチルアセトアミド８４０ｍｌ中７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−［（Ｚ）−フルオロメトキシイミノ］−アセチルアミノ｝−３−ホルミル−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩４１．５ｇに加えた。形成された反応混合物を撹拌し、氷−Ｈ２Ｏ混合物２ｌに注ぎ、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、形成された残渣にエーテルを加えて粉砕した。７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−ホルミル−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル−メトキシカルボニルオキシ）−エチルエステルが得られた。
【００９１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２２（ｓ，３Ｈ）；１．３０（２ｘｓ，３Ｈ）；１．５６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）；３．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ）；３．６４−４．３０（ｍ，６Ｈ）；５．３３（２ｘｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）；５．６８（ｍ，１Ｈ）；５．８３（ｍ，１Ｈ），６．０５（２ｘｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ，８Ｈｚ）；６．９０／６．９７（２ｘｑ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）；８．２０（ｓ，１Ｈ）；９．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）；９．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【００９２】
Ｄ）７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［メチル−（イミノ−ピペラジン−１−イル−メチル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルエステル
Ｎ−アミノＮ−メチル−ピペラジン−１−カルボキサミジン１２．２ｇ、２Ｎ ＨＣｌ １９．４ｍｌ及びＨ２Ｏ ４５ｍｌをジメチルアセトアミド９５０ｍｌ中７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−［（Ｚ）−フルオロメトキシイミノ］−アセチルアミノ｝−３−ホルミル−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシカルボニルオキシ）−エチルエステル２４．５ｇに加えた。形成された反応混合物を周囲温度で放置し、得られた混合物から溶媒を蒸発させた。得られた蒸発残渣にエーテルを加えて粉砕し、得られた混合物を冷却した。ＨＣｌ−飽和エーテル１５０ｍｌを加え、形成された混合物を撹拌し、エーテルをデカントした。得られたデカンテーション残渣を洗浄し、乾燥し、場合によりクロマトグラフィーにかけた。７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−ホルミル−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシカルボニルオキシ）−エチルエステルが得られた。
【００９３】
妥当な出発材料を使用した以外は実施例１に記載した方法と同様に式：
【００９４】
【化３４】
（式中、Ｒ１及びＲ２は下表１に定義する通りである）の化合物が得られた。場合により精製を行ってもよい。
【００９５】
【表１】
【００９６】
（実施例２３）
３−カルバモイルオキシメチル−７−｛２−フラン−２−イル−２−［（Ｚ）−メトキシイミノ］−アセチルアミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル−メトキシカルボニルオキシ）−エチルエステル
ジメチルアセトアミド２００ｍｌ中炭酸２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチルエステル１−ヨード−エチルエステル３８ｇをジメチルアセトアミド８４０ｍｌ中ナトリウム塩形態のセフロキシム４１．５ｇに加えた。得られた混合物を撹拌し、氷−Ｈ２Ｏ混合物２ｌに注ぎ、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、得られた濃縮残渣にエーテルを加えて粉砕した。３−カルバモイルオキシメチル−７−｛２−フラン−２−イル−２−［（Ｚ）−メトキシイミノ］−アセチルアミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル−メトキシカルボニルオキシ）−エチルエステルが得られた。
【００９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）；３．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ）；３．６４（２ｘｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ）；３．８９（２ｘｓ，３Ｈ）；４．３１−４．３８（ｍ，１Ｈ）；４．４９−４．８６（ｍ，４Ｈ）；５．２２（２ｘｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）；５．５８−５．８９（ｍ，１Ｈ）；６．６０−６．７３（ｍ，２Ｈ）；６．７８／６．８９（２ｘｑ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）；７．３２−７．３８（ｍ，２Ｈ）；７．４２−７．４６（ｍ，２Ｈ）；７．６２−７．６８（ｍ，２Ｈ）；７．８３（ｍ，１Ｈ）；７．９２（ｍ，２Ｈ）；９．７９（２ｘｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【００９８】
妥当な出発材料を使用した以外は実施例２３と同様に以下の化合物を製造した。
【００９９】
（実施例２４）
３−カルバモイルオキシメチル−７−｛２−フラン−２−イル−２−［（Ｚ）−メトキシイミノ］−アセチルアミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルエステル。
【０１００】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．５０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）；３．３０（ｍ，２Ｈ）；３．４９／３．６２（２ｘｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ）；３．６３（ｍ，１Ｈ）；４．００（ｓ，３Ｈ）；４．０３（ｍ，１Ｈ）；４．１８（ｍ，１Ｈ）；４．７５／４．８０（ｍ，１Ｈ）；５．１８−５．２４（２ｘｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）；５．８０−５．８７（ｍ，１Ｈ）；６．６７（ｍ，１Ｈ）；６．７８／６．８７（２ｘｑ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）；７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．８３（ｍ，１Ｈ）；９．５７（２ｘｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【０１０１】
中間体
妥当な出発材料を使用した以外は実施例１に記載した方法と同様に式：
【０１０２】
【化３５】
（式中、Ｒ２は上記表１に定義した通りである）の中間体が得られた。このような中間体の１Ｈ−ＮＭＲデータを下表２に示す。
【０１０３】
【表２】
【０１０４】
実施例１２’〜実施例２４’の中間体については実施例１ａ、１ｂ及び実施例１０参照。
【０１０５】
「Ｘ’」で示す中間体番号は表１の実施例番号「Ｘ」に対応する。
【０１０６】
３−｛（Ｅ）［［１−トランス−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−イミノメチル］−メチルヒドラゾノ］メチル｝−７−｛［（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−（フルオロメトキシイミノ）−アセチル］アミノ｝−３−セフェム−４−カルボン酸
ａ）３−アミノ−１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−３−メチル−グアニジンのベンジリデン誘導体
塩酸塩形態のＳ−メチル−２−メチル−イソチオセミカルバジドのベンジリデン誘導体３５ｇとトランス−１，４−ジアミノシクロヘキサン３２．７９ｇをＭｅＯＨ３００ｍｌ中で還流した。得られた混合物をＲＴで撹拌し、形成された沈殿を濾別し、溶媒を蒸発させた。得られた蒸発残渣を２Ｍ ＨＣｌ ２１７．５ｍｌで処理し、形成された沈殿を濾別し、洗浄し、乾燥した。得られた濾液の容量を約１５０ｍｌにし、形成された沈殿を濾別し、洗浄し、乾燥した。乾燥した沈殿を合わせてＨ２Ｏから再結晶すると、一塩酸塩形態の３−アミノ−１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−３−メチル−グアニジンのベンジリデン誘導体が得られた。
【０１０７】
ｂ）３−アミノ−１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−３−メチル−グアニジン
２Ｍ ＨＣｌ ７９．９ｍｌ中の一塩酸塩形態の３−アミノ−１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−３−メチル−グアニジンのベンジリデン誘導体２４．７４ｇの混合物からベンズアルデヒドを留去し、残りの混合物から溶媒を蒸発させた。二塩酸塩形態の３−アミノ−１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−３−メチル−グアニジンが得られた。
【０１０８】
ｃ）３−｛（Ｅ）［［１−トランス−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−イミノメチル］−メチルヒドラゾノ］メチル｝−７−｛［（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−（フルオロメトキシイミノ）−アセチル］アミノ｝−３−セフェム−４−カルボン酸
Ｎ−（１，４，５ａ，６−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−１，７−ジオキソ−３Ｈ，７Ｈ−アゼト（２，１−ｂ）フロ（３，４−ｄ）（１，３）−チアジン−６−イル）−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−（フルオロメトキシイミノ）酢酸アミド２．７８ｇを２Ｍ ＨＣｌ ３．４ｍｌとＤＭＡ６．１ｍｌ中の二塩酸塩形態の３−アミノ−１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−３−メチル−グアニジン２ｇの混合物に加え、得られた懸濁液をＲＴで撹拌した。得られた混合物を撹拌下にＣＨ３ＣＮに注いだ。形成された沈殿を濾別し、洗浄し、乾燥した。三塩酸塩形態の３−｛（Ｅ）［［１−トランス−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−イミノメチル］−メチルヒドラゾノ］メチル｝−７−｛［（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−（フルオロメトキシイミノ）−アセチル］アミノ｝−セフェム−４−カルボン酸が得られた。
【０１０９】
ｄ）３−｛（Ｅ）［［１−トランス−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−イミノメチル］−メチルヒドラゾノ］メチル｝−７−｛［（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−（フルオロメトキシイミノ）−アセチル］アミノ｝−３−セフェム−４−カルボン酸
三塩酸塩形態の粗３−｛（Ｅ）［［１−トランス−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−イミノメチル］−メチルヒドラゾノ］メチル｝−７−｛［（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−（フルオロメトキシイミノ）−アセチル］アミノ｝−３−セフェム−４−カルボン酸１０ｇをＨ２Ｏ４２ｍｌに溶かし、クロマトグラフィー（ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ（登録商標）ＲＰ−１８，Ｍｅｒｃｋ，粒度４０〜６３μｍ）にかけた。一塩酸塩形態の所望生成物を含むフラクションを合わせて場合により凍結乾燥した。塩酸塩形態の３−｛（Ｅ）［［１−トランス−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−イミノメチル］−メチルヒドラゾノ］メチル｝−７−｛［（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−（フルオロメトキシイミノ）−アセチル］アミノ｝−３−セフェム−４−カルボン酸が得られた。
【０１１０】
１Ｈ−ＮＭＲ：１．３０−１．７０，ｍ，４Ｈ，ＣＣＨ２；１．８０−２．１０，ｍ，４Ｈ，ＣＣＨ２；２．８８−３．１０，ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ；３．３２，ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３；３．４２−３．７０，ｍ，２Ｈ，ＳＣＨ２からの１Ｈ及びＮＣＨからの１Ｈ；４．２５，ＡＢ−四重項の一部，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ，ＳＣＨ２；５．２８，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；５．７９，ｄ，Ｊ＝５５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｆ；５，７５，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ及び８Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；８．１０，ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｎ；９．８４，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
カルボン酸基−ＣＯＯＨをその化学構造の一部とする医薬活性化合物であって、前記−ＣＯＯＨ基がカルボン酸エステルの形態であり、前記カルボン酸エステルが、
−１−（２，３−ジ置換１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステル［但し、置換基はヒドロキシ及び（Ｃ１−２２）アルキルカルボニルオキシから構成される群から選択される］、
−１−（１，３−ジ置換２−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステル［但し、置換基はヒドロキシ及び（Ｃ１−２２）アルキルカルボニルオキシから構成される群から選択される］、
−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル−（Ｃ１−４）アルカニルオキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステル、
−１−（デカヒドロ−ナフタレン−２−イル−オキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステル及び
−１−（２−アミノ（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステル
から構成される群から選択され、但し、医薬活性化合物がペニシリンである場合には、１−（２−アミノ（Ｃ１−４）アルコキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステルを除く、前記医薬活性化合物。
【請求項２】
医薬活性化合物が請求項１の但し書きによるβ−ラクタム抗生物質である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
医薬活性化合物が例えば式：
【化１】
（式中、ＥＳＴＥＲは請求項１に記載のカルボン酸エステルである）で表される基本構造成分を含むセファロスポリンである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
医薬活性化合物が例えば式：
【化２】
（式中、ＥＳＴＥＲは請求項１に記載のカルボン酸エステルである）で表される基本構造成分を含み、請求項１の但し書きによるペニシリンである請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
−ＣＯＯＨ基が、
−１−（２，３，−ジヒドロキシ−１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチル−オキシ−カルボニル、
−１−（２，３−ジアセトキシ−１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチル−オキシ−カルボニル、
−１−（１，３−ジアセトキシ−２−プロポキシカルボニルオキシ）−エチル−オキシ−カルボニル、
−１−（２−オクタノイルオキシ−３−アセトキシ−１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチル−オキシ−カルボニル、
−１−（２−アセトキシ−３−オクタノイルオキシ−１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチル−オキシ−カルボニル、
−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル−メトキシカルボニルオキシ）−エチル−オキシ−カルボニル、
−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル−エトキシカルボニルオキシ）−エチル−オキシ−カルボニル、
−１−（デカヒドロ−ナフタレン−２−イル−オキシカルボニルオキシ）−エチル−オキシ−カルボニル及び
−１−（２−アミノ−エトキシカルボニルオキシ）−エチル−オキシ−カルボニル
から構成される群から選択されるエステルの形態であり、請求項１の但し書きによる請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
式ＣＥＰＨのセファロスポリンが、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［メチル−（イミノ−ピペラジン−１−イル−メチル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−｛［３−エチル−２−（メチルイミノ）−イミダゾリジン−１−イル］−ヒドラゾノメチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［（カルバミミドイル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［（１，４，５，６，−テトラヒドロピリミジン−２−イル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−｛メチル−［Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−カルバミミドイル］−ヒドラゾノメチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［（２−ジメチルアミノ−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル−イミノ）−メチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
−３−カルバモイルオキシメチル−７−｛２−フラン−２−イル−［（Ｚ）−メトキシイミノ］−アセチルアミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、及び
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［（３−エチル−２−（メチルイミノ）−イミダゾール−１−イル−イミノ）−メチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸
から構成される群から選択される請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［メチル−（イミノ−ピペラジン−１−イル−メチル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［メチル−（イミノ−ピペラジン−１−イル−メチル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（２，３−ジアセトキシ−１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［メチル−（イミノ−ピペラジン−１−イル−メチル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（１，３−ジアセトキシ−２−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［メチル−（イミノ−ピペラジン−１−イル−メチル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（２−オクタノイル−３−アセトキシ−１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［メチル−（イミノ−ピペラジン−１−イル−メチル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（２−アセトキシ−３−オクタノイル−１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［メチル−（イミノ−ピペラジン−１−イル−メチル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（２−アミノエトキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［メチル−（イミノ−ピペラジン−１−イル−メチル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［メチル−（イミノ−ピペラジン−１−イル−メチル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（デカヒドロ−ナフタレン−２−イル−オキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［（イミノ−ピペラジン−１−イル−メチル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（２−アミノエトキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシアミノ）−アセチルアミノ｝−３−［（イミノ−ピペラジン−１−イル−メチル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（デカヒドロ−ナフタレン−２−イル−オキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［メチル−（イミノ−ピペラジン−１−イル−メチル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル−メトキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［メチル−（イミノ−ピペラジン−１−イル−メチル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−［１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−エトキシカルボニルオキシ］−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−｛［３−エチル−２−（メチルイミノ）−イミダゾリジン−１−イル］−ヒドラゾノメチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル−メトキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［（カルバミミドイル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル−メトキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［（１，４，５，６，−テトラヒドロピリミジン−２−イル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル−メトキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−｛メチル−［Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−カルバミミドイル］−ヒドラゾノメチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル−メトキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［（２−ジメチルアミノ−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル−イミノ）−メチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［（カルバミミドイル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［（１，４，５，６，−テトラヒドロピリミジン−２−イル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［（２−ジメチルアミノ−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル−イミノ）−メチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［メチル−（イミノ−ピペラジン−１−イル−メチル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−｛［３−エチル−２−（メチルイミノ）−イミダゾリジン−１−イル］−ヒドラゾノメチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−｛メチル−［Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−カルバミミドイル］−ヒドラゾノメチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−３−カルバモイルオキシメチル−７−｛２−フラン−２−イル−［（Ｚ）−メトキシイミノ］−アセチルアミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル−メトキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、及び
−３−カルバモイルオキシメチル−７−｛２−フラン−２−イル−［（Ｚ）−メトキシイミノ］−アセチルアミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルエステル
から構成される群から選択される請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
塩形態である請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
医薬として使用するための請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
微生物病の治療用医薬の製造のための請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
少なくとも１種の医薬賦形剤と共に請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項１２】
別の医薬活性化合物と共に請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項１３】
医薬活性化合物の経口吸収の改善のための、
−１−（２，３−ジ置換１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステル［但し、置換基はヒドロキシ及び（Ｃ１−２２）アルキルカルボニルオキシから構成される群から選択される］、
−１−（１，３−ジ置換２−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステル［但し、置換基はヒドロキシ及び（Ｃ１−２２）アルキルカルボニルオキシから構成される群から選択される］、
−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル−（Ｃ１−４）アルカニルオキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステル、及び
−１−（デカヒドロ−ナフタレン−２−イル−オキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステル
から構成される群から選択されるエステル基の使用。
【請求項１４】
治療を必要とする対象における微生物病の治療方法であって、有効量の請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１２もしくは１３に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項１５】
少なくとも１種の免疫抑制、免疫調節又は抗炎症活性剤と同時又は順次使用する請求項１から８のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物を含有する請求項１５に記載の治療方法で使用するための医薬併用剤。
【請求項１】
カルボン酸基−ＣＯＯＨをその化学構造の一部とする医薬活性化合物であって、前記−ＣＯＯＨ基がカルボン酸エステルの形態であり、前記カルボン酸エステルが、
−１−（２，３−ジ置換１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステル［但し、置換基はヒドロキシ及び（Ｃ１−２２）アルキルカルボニルオキシから構成される群から選択される］、
−１−（１，３−ジ置換２−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステル［但し、置換基はヒドロキシ及び（Ｃ１−２２）アルキルカルボニルオキシから構成される群から選択される］、
−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル−（Ｃ１−４）アルカニルオキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステル、
−１−（デカヒドロ−ナフタレン−２−イル−オキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステル及び
−１−（２−アミノ（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステル
から構成される群から選択され、但し、医薬活性化合物がペニシリンである場合には、１−（２−アミノ（Ｃ１−４）アルコキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステルを除く、前記医薬活性化合物。
【請求項２】
医薬活性化合物が請求項１の但し書きによるβ−ラクタム抗生物質である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
医薬活性化合物が例えば式：
【化１】
（式中、ＥＳＴＥＲは請求項１に記載のカルボン酸エステルである）で表される基本構造成分を含むセファロスポリンである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
医薬活性化合物が例えば式：
【化２】
（式中、ＥＳＴＥＲは請求項１に記載のカルボン酸エステルである）で表される基本構造成分を含み、請求項１の但し書きによるペニシリンである請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
−ＣＯＯＨ基が、
−１−（２，３，−ジヒドロキシ−１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチル−オキシ−カルボニル、
−１−（２，３−ジアセトキシ−１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチル−オキシ−カルボニル、
−１−（１，３−ジアセトキシ−２−プロポキシカルボニルオキシ）−エチル−オキシ−カルボニル、
−１−（２−オクタノイルオキシ−３−アセトキシ−１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチル−オキシ−カルボニル、
−１−（２−アセトキシ−３−オクタノイルオキシ−１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチル−オキシ−カルボニル、
−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル−メトキシカルボニルオキシ）−エチル−オキシ−カルボニル、
−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル−エトキシカルボニルオキシ）−エチル−オキシ−カルボニル、
−１−（デカヒドロ−ナフタレン−２−イル−オキシカルボニルオキシ）−エチル−オキシ−カルボニル及び
−１−（２−アミノ−エトキシカルボニルオキシ）−エチル−オキシ−カルボニル
から構成される群から選択されるエステルの形態であり、請求項１の但し書きによる請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
式ＣＥＰＨのセファロスポリンが、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［メチル−（イミノ−ピペラジン−１−イル−メチル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−｛［３−エチル−２−（メチルイミノ）−イミダゾリジン−１−イル］−ヒドラゾノメチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［（カルバミミドイル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［（１，４，５，６，−テトラヒドロピリミジン−２−イル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−｛メチル−［Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−カルバミミドイル］−ヒドラゾノメチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［（２−ジメチルアミノ−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル−イミノ）−メチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
−３−カルバモイルオキシメチル−７−｛２−フラン−２−イル−［（Ｚ）−メトキシイミノ］−アセチルアミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、及び
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［（３−エチル−２−（メチルイミノ）−イミダゾール−１−イル−イミノ）−メチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸
から構成される群から選択される請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［メチル−（イミノ−ピペラジン−１−イル−メチル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［メチル−（イミノ−ピペラジン−１−イル−メチル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（２，３−ジアセトキシ−１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［メチル−（イミノ−ピペラジン−１−イル−メチル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（１，３−ジアセトキシ−２−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［メチル−（イミノ−ピペラジン−１−イル−メチル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（２−オクタノイル−３−アセトキシ−１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［メチル−（イミノ−ピペラジン−１−イル−メチル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（２−アセトキシ−３−オクタノイル−１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［メチル−（イミノ−ピペラジン−１−イル−メチル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（２−アミノエトキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［メチル−（イミノ−ピペラジン−１−イル−メチル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［メチル−（イミノ−ピペラジン−１−イル−メチル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（デカヒドロ−ナフタレン−２−イル−オキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［（イミノ−ピペラジン−１−イル−メチル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（２−アミノエトキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシアミノ）−アセチルアミノ｝−３−［（イミノ−ピペラジン−１−イル−メチル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（デカヒドロ−ナフタレン−２−イル−オキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［メチル−（イミノ−ピペラジン−１−イル−メチル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル−メトキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［メチル−（イミノ−ピペラジン−１−イル−メチル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−［１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−エトキシカルボニルオキシ］−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−｛［３−エチル−２−（メチルイミノ）−イミダゾリジン−１−イル］−ヒドラゾノメチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル−メトキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［（カルバミミドイル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル−メトキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［（１，４，５，６，−テトラヒドロピリミジン−２−イル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル−メトキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−｛メチル−［Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−カルバミミドイル］−ヒドラゾノメチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル−メトキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［（２−ジメチルアミノ−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル−イミノ）−メチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［（カルバミミドイル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［（１，４，５，６，−テトラヒドロピリミジン−２−イル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［（２−ジメチルアミノ−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル−イミノ）−メチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−［メチル−（イミノ−ピペラジン−１−イル−メチル）−ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−｛［３−エチル−２−（メチルイミノ）−イミダゾリジン−１−イル］−ヒドラゾノメチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）−アセチルアミノ｝−３−｛メチル−［Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−カルバミミドイル］−ヒドラゾノメチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
−３−カルバモイルオキシメチル−７−｛２−フラン−２−イル−［（Ｚ）−メトキシイミノ］−アセチルアミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル−メトキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、及び
−３−カルバモイルオキシメチル−７−｛２−フラン−２−イル−［（Ｚ）−メトキシイミノ］−アセチルアミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルエステル
から構成される群から選択される請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
塩形態である請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
医薬として使用するための請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
微生物病の治療用医薬の製造のための請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
少なくとも１種の医薬賦形剤と共に請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項１２】
別の医薬活性化合物と共に請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項１３】
医薬活性化合物の経口吸収の改善のための、
−１−（２，３−ジ置換１−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステル［但し、置換基はヒドロキシ及び（Ｃ１−２２）アルキルカルボニルオキシから構成される群から選択される］、
−１−（１，３−ジ置換２−プロポキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステル［但し、置換基はヒドロキシ及び（Ｃ１−２２）アルキルカルボニルオキシから構成される群から選択される］、
−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル−（Ｃ１−４）アルカニルオキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステル、及び
−１−（デカヒドロ−ナフタレン−２−イル−オキシカルボニルオキシ）−エチルカルボン酸エステル
から構成される群から選択されるエステル基の使用。
【請求項１４】
治療を必要とする対象における微生物病の治療方法であって、有効量の請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１２もしくは１３に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項１５】
少なくとも１種の免疫抑制、免疫調節又は抗炎症活性剤と同時又は順次使用する請求項１から８のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物を含有する請求項１５に記載の治療方法で使用するための医薬併用剤。
【公表番号】特表２００６−５１５６３３（Ｐ２００６−５１５６３３Ａ）
【公表日】平成１８年６月１日（２００６．６．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０１６１９（Ｐ２００６−５０１６１９）
【出願日】平成１６年１月２７日（２００４．１．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０００６８３
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０６７５３６
【国際公開日】平成１６年８月１２日（２００４．８．１２）
【出願人】（３０５００８０４２）サンド・アクチエンゲゼルシヤフト (54)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年６月１日（２００６．６．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１月２７日（２００４．１．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０００６８３
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０６７５３６
【国際公開日】平成１６年８月１２日（２００４．８．１２）
【出願人】（３０５００８０４２）サンド・アクチエンゲゼルシヤフト (54)
【Ｆターム（参考）】
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