医薬化合物の経皮送達のための組成物と方法
【課題】 本発明は薬学的に活性のある化合物の経皮送達のための組成と方法を対象にする。
【解決手段】 いくつかの実施形態において、経皮パッチ製剤における粘着剤の一部の代わりに薬学的に不活性な成分の添加は、医薬化合物のの膚透過率を増加させる。
【解決手段】 いくつかの実施形態において、経皮パッチ製剤における粘着剤の一部の代わりに薬学的に不活性な成分の添加は、医薬化合物のの膚透過率を増加させる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、アメリカ合衆国を除く全ての国に対して台湾の国営企業である、オリエント ファーマ カンパニー リミデットを出願人として、アメリカ合衆国のみを指定した、アメリカ合衆国の国民であるチン−チー−チャンと、台湾国民であるツェ−チン−リン及びレミーチェンを出願人として、２００９年５月３０日にＰＣＴ国際特許出願として出願されたものである。
関連特許出願の相互参照
本出願は２００８年５月３０日に出願したアメリカ合衆国仮出願Ｎｏ．６１／１２９、０１５の利益を主張し、参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
薬学的に活性のある成分の経皮的送達は、粘着剤マトリックスを有する経皮パッチを使用することにより行われる。経皮パッチは、皮膚に貼り付けた後、多様な疾病の処理に用いられる。経皮パッチは３つの層ａ）支持層、ｂ）薬物／粘着剤層およびｃ）剥離ライナーから構成される。
【０００３】
レシピエントの皮膚に経皮パッチを貼り付ける前に、剥離ライナーをはがして薬物／粘着剤層を露出させる。薬物／粘着剤層は支持層にしっかり接着している。それから、薬物／粘着剤層を皮膚上にのせて支持層を少し押し付け、粘着層が皮膚にしっかり接着していることを確認する。
【０００４】
経皮パッチ製剤の有用性は、活性成分の脆弱な皮膚への透過によりしばしば減少される。薬学的に活性のある成分の皮膚透過は、主に皮膚の最外層である角質層により制限される。定常状態における皮膚透過はフィックの第１式によってもっともよく記載され、
Ｊ＝Ｐ×Ｃ／ｈ（式１）
この場合、Ｊは定常状態透過流量であり、Ｐは透過の透過性、Ｃは初期濃度、及びｈは皮膚の厚さである。
【０００５】
皮膚の脆弱な透過性は、患者の皮膚を介して薬が浸透するのを阻害し、所望の薬理的応答を達成するのに十分なインビボ濃度を提供することを妨げる。皮膚透過は、例えば、ａ）薬物の皮膚透過性を増加し、ｂ）皮膚における薬物拡散性を増加し、ｃ）皮膚中の薬物溶解性を増加させることにより向上させることができる。このような技術は、候補薬剤が患者の皮膚を介して浸透し、血流へ入ることを可能にする。これは候補薬剤の有効性を改善し、候補薬剤を経皮的に送達される潜在的な候補にする。
【０００６】
様々な特許および文献は、皮膚における薬剤の浸透性を増加させるための皮膚透過エンハンサーの組み込みについて示した。これらエンハンサーは、皮膚中に浸透し、バリア抵抗を可逆的に減少させる。多数の化合物が浸透促進活性を評価され、評価された化合物としては、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、エイゾン（ｎ−ドデシル−アザシクロへプタン−２−オン）、２−ピロリドン、エタノール、デカノール、プロピレングリコール、界面活性剤、テルペンが含まれる。皮膚透過エンハンサーに対して多くの潜在的な作用部位及び作用様式が同定され、例えば、細胞間脂質マトリックスである。該細胞間脂質マトリックスにおいて、反応促進剤が、パッキングモチーフ、細胞内ケラチンドメイン、又は膜中への浸透のための溶剤として作用することにより、組織中への薬物の拡散を増加させることを介して崩壊させる。
【０００７】
特許及び文献は、パッチと皮膚における薬剤の溶解性を増加させる化合物の組み入れをさらに説明している。例えばプロピレングリコール、エタノール、乳酸ラウリルとラウリルグリコールの混合物のような化合物は、可溶化剤として使用され得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかしながら、皮膚透過エンハンサーは、皮膚刺激を引き起こすことがあるため、皮膚透過性を増加させる代替方法を用いる高い皮膚透過率を有する経皮パッチが望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、薬学的に活性のある化合物の経皮的送達のための組成物および方法を対象とする。いくつかの実施形態において、経皮パッチの接着剤の一部の代わりに不活性な薬学的な成分を追加し、医薬化合物の皮膚透過率を増加させる。
特に、経皮パッチは、支持層、薬学的に活性のある成分および少なくとも1つの薬学的に不活性な成分を有する粘着薬物マトリックス、剥離ライナーを含む。パッチの調製方法は、混合物を形成するために少なくとも１つの薬学的に活性のある成分の所定量と少なくとも１つの薬学的に不活性な成分の所定量とを混ぜ合わせる工程と、粘着剤を有する溶液にその混合物を添加する工程と、溶液が均一になるまで溶液を混合する工程と、均一な溶液で剥離ライナーをフィルム被覆する工程と、及び経皮パッチを作成するためにフィルム被覆された剥離ライナーをラミネートする工程と、を含む。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は本発明の例としての実施形態のパッチ、市販品であるリドダーム由来のリドカインの皮膚透過プロフィールを例示する。（●）；リドダーム、（○）；例４の製剤
【図２】図２は本発明の例としての実施形態のパッチ、市販品であるリドダーム由来のリドカインの皮膚透過プロフィールを例示する。（●）；リドダーム、（○）；例１０の製剤
【図３】図３は本発明の例としての実施形態のパッチ、市販品であるリドダーム由来のリドカインの皮膚透過プロフィールを例示する。（●）；リドダーム、（○）；例１５の製剤
【図４】図４は本発明の例としての実施形態のパッチ、市販品であるリドダーム由来のリドカインの皮膚透過プロフィールを例示する。（●）；リドダーム、（○）；例１８の製剤
【発明を実施するための形態】
【００１１】
前述のほかにも本発明の追加の目的、特徴及び利点は、添付図面を参照して始める次の詳細の記載から、より容易に明白となる。本発明は添付の図面に関して、多くの典型的な実施形態を使用して、以下により詳細に説明する。
【００１２】
典型的な実施形態の詳細な記載
発明の実施形態は、薬学的に活性のある化合物の経皮送達のための組成物および方法を対象とする。経皮パッチ製剤における接着剤の一部の代わりに不活性な薬剤成分の追加により、これら医薬化合物の皮膚透過率を増加させることが意外にも見出された。
【００１３】
本明細書中に使用されるように、用語「経皮パッチ」は薬用接着組成物を言い、該薬用接着組成物は、局所的に及び／又は血流中へ薬物の用量を送達するために皮膚に貼り付けることができる。いくつかの実施形態において、経皮パッチは、支持層、薬物／粘着剤マトリックス、剥離層の３つの層を有する。
【００１４】
支持層は、任意の適切な材料で作られ、咳適切な材料としては、薬物/接着剤マトリックス中で用いられる成分を通さず、皮膚に貼り付けられる場合に、周囲からパッチを保護し得る。支持層に適した材料としては、例えば、３Ｍで販売されている Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ ９７３３ ｂａｃｋｉｎｇ ｆｉｌｍのような市販されているポリエステルフィルムラミネートを含むがこれらに限定されない。
【００１５】
いくつかの実施形態において、剥離ライナーは、粘着剤からはがしやすくするために、Ｔｅｆｒｏｎ（商標）またはシリコンで片面がコートされる。パッチを皮膚上に貼る前に剥離ライナーを薬物／粘着剤層からはがし、経皮パッチの前方の薬物／粘着剤層を露出させる。いくつかの実施形態において、剥離ライナーをつくるための材料は、例えば３Ｍから販売されているＳｃｏｔｃｈｐａｋ １０２２のようなフッ素ポリマーを被覆したポリエステルフィルムの商用的に入手可能なフィルムである。
【００１６】
薬物／粘着剤層マトリックスは、少なくとも１つの粘着剤中に組み込まれる薬学的に活性のある化合物を含み得る。薬学的に活性のある成分は、粘着剤中に溶解、分散、懸濁又は、そうでなければ分配され得る。いくつかの実施形態において、薬学的に活性のある成分は、粘着剤中で均一に拡散している。薬剤／粘着剤マトリックスは、剥離ライナー及び支持層の間に挟みこまれ、経皮パッチを構築する。
【００１７】
適した粘着剤は、ポリイソブチレン、ポリアクリレート、シリコーンエラストマー及びそれらの組合せを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、粘着剤は、ポリイソブチレン、ポリアクリレート、又はシリコーンエラストマーである。ポリアクリレートは、Ｃｙｔｅｎ製のＧｅｌｖａ７３７、Ｇｅｌｖａ７８８又は例えば、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ ８７−２８５２、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ ８７−２２８７といったＮａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｒｃｈ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ製のＤｕｒｏ−Ｔａｋ 溶液として市販されている。これらの粘着剤は溶液として入手可能である。粘着剤を溶解させるのに使用される有機溶媒は、製造手順の間に蒸発させる必要がある。
【００１８】
いくつかの実施形態において、粘着剤は感圧接着剤である。例えばパッチに適した感圧接着剤は、ポリアクリレートポリマーである。ポリアクリレート粘着剤は、パッチが所望の期間の間、皮膚上に留まるのを助けるのに使用される。当業者が理解するように、本発明において他の適切な感圧接着剤も同様に使用可能である。
【００１９】
薬物／粘着剤層の粘着剤には不活性の成分も含まれる。粘着剤の一部の代わりに、不活性な成分を追加が、活性成分の皮膚に浸透する能力を増加させることを意外にも見出されている。本発明の実施形態において、粘着剤の一部を置き換えて薬理的、化学的に不活性な材料を粘着に組み入れ、これにより粘着剤中の薬学的に活性のある成分の濃度を増加させる。これは薬学的に活性のある成分のさらに高い皮膚透過率に起因することが見出された。
【００２０】
フィックの第一法則（上記、式１）によると、浸透流量は、浸透物の初期濃度に比例する。パッチ製剤の開発過程において、キャリア、例えば粘着剤中に、薬学的に活性のある成分を、可能な限り高い最大濃度で達成するよう意図された。粘着剤における薬学的に活性のある成分の溶解性が高すぎる場合、最も高い飽和濃度を達成するために大量の薬学的に活性のある成分を添加する必要がある。この場合、大量の薬剤を添加する必要があるだけでなく、大部分の活性成分は粘着剤に残り、一定期間内に送達されずに無駄になる。
【００２１】
本発明の実施形態において、薬学的に不活性な成分が添加され、粘着剤の一部と置換される。薬学的に不活性な成分が添加され、粘着剤溶液中で略均一に分散される。混合物は、ポリエステルフィルム上に被覆され、粘着剤を溶解するのに用いられる有機溶媒を蒸発させるために乾燥させる。
【００２２】
粘着剤は連続相であり、薬学的に不活性な成分は不連続相である。薬学的に不活性な成分は、薬学的に活性のある成分と実質的な相互作用をしない。連続相、粘着剤中の薬学的に活性のある成分の濃度が、上昇する。粘着剤中の薬学的に活性のある成分のＣ（式１における濃度）が、同じ負荷で上昇するため、薬学的に活性のある成分の皮膚透過が増加する。
【００２３】
いくつかの実施形態において、薬学的に不活性な成分は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、二酸化チタン、デンプン、二酸化ケイ素又はソルビトールから選択され得る。二酸化ケイ素の量は、重量の約０．２％から約０．５％となり得る。本明細書中に使用されるように、「約」は、示された数字のプラスマイナス１０％を言う。
【００２４】
好ましくは、二酸化ケイ素の量は、重量の１％から３％の範囲である。他の薬学的に不活性な成分の量は、重量の２０％から７５％の範囲である。好ましくは、他の薬学的に不活性な成分は、重量の４０％から６５％の範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書中で用いられているパーセンテージは、粘着剤／薬物マトリックスの量の重量による。
【００２５】
「薬学的に活性のある成分」は、薬物、ビタミン、又は、薬学的に許容可能な組成物であり、該薬学的に許容可能な組成物は、例えばヒト等の必要としている哺乳類に投与する場合、少なくとも１つの所望の治療効果を与えるものである。いくつかの実施形態において、薬学的に活性のある成分は、経皮パッチで使用される粘着剤中で高い溶解性を備える。
【００２６】
いくつかの実施形態において、薬学的に活性のある成分は、その基本形態において化合物である。基本形態での化合物は、油状であり、又は結晶形態で存在し、粘着剤（例：ポリアクリレート）中で高い溶解性を示す。例えば、基本形態でのリドカインとオキシブチニンは、夫々６８及び５７℃の低い融点を示す。リバスチグミン塩基は、室温で油状である。基本形態でのトルテロジンは、室温で粘性の物質である。これらのポリアクリレート粘着剤中での溶解性は１０％以上である。従って、いくつかの実施形態において、その化合物は、本明細書中で開示される組成と方法を用いて、経皮的に送達され得る。いくつかの実施形態において、薬物／粘着剤マトリックスで使用される薬物は、低融点を備える。
【００２７】
従って、いくつかの実施形態において、薬学的に活性のある成分は、リドカイン、トルテロジン、オキシブチニン、又はリバスチグミンであり、全ての薬学的に活性のある成分は、粘着剤に溶解する。粘着剤中の薬学的に活性のある成分の量は、重量の約１％から約１０％の範囲である。さらに好ましくは、粘着剤中の薬学的に活性のある成分の量は、重量の約３％から約６％である。
【００２８】
薬学的に活性のある成分は、鎮痛剤、抗炎症剤、抗精神病薬、解熱剤、抗生物質、抗菌剤、食欲抑制薬、抗ヒスタミン剤、抗ぜんそく薬、抗利尿薬、抗片頭痛薬、抗痙攣薬、鎮静剤、抗多動作用剤、降圧剤、トランキライザー、鬱血除去薬、ベータ遮断薬、及びそれらの組合せとなり得るが、これらに限定されない。追加の代表的な例としては、例えば、アセクロフェナク、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、スリンダク及びセレコキシブ等の抗炎症剤；例えば、アセトアミノフェン、アスピリン等の鎮痛剤；例えば、シルデナフィル及びアポモルフィン等の勃起不全治療に使われる薬剤；例えば、スマトリプタン及びエルゴタミン等の片頭痛薬；スコポラミン臭化水素酸塩のような抗コリン剤；ロラタジン、フェキソフェナジン及びセチリジンのような抗ヒスタミン薬；ニトログリセリン及び二硝酸イソソルビドのような心血管治療薬；フロセミド及びスピロノラクトンのような利尿薬；ニモジピン、プロプラノロール、アムロジピン、フェロジピン、ニフェジピン、カプトプリル、ラミプリル、アテノロール及びジルチアゼムのような降圧剤；ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン及びプラバスタチンのような抗高脂血症薬；シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、オメプラゾール及びランソプラゾールのような抗潰瘍薬；メクリジン塩酸塩、オンダンセトロン、グラニセトロン、ラモセトロン及びトロピセトロンのような制吐薬；アミノフィリン、テオフィリン、テルブタリン、フェノテロール、フォルモテロール及びケトチフェンのような抗ぜんそく薬；クロナゼパム、オランザピン及びリスペリドンのような抗精神病薬；ミルタザピン、フルオキセチン及びセルトラリンのような抗うつ薬；ビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ６、Ｂ１２、及びＣのようなビタミン；スルフィンピラゾン、ジピリダモール及びチクロピジンのような抗血栓薬；セファクロル、バカンピシリン、スルファメトキサゾール及びリファンピシンのような化学療法薬；デキサメタゾン及びメチルテストステロンのようなホルモン；ピペラジン、イベルメクチン及びメベンダゾールのような駆虫薬；並びに、アカルボーズ、グリクラジド及びグリピジドのような抗糖尿病薬；メマンチン、ドネピジル、ガランタミン、ガランタミン臭化水素酸塩、リバスチグミンのようなアルツハイマー病に有効な薬剤；プラミペキソールのようなパーキンソン病に有効な薬剤；アルプラゾラム、タムスロシン、アルフゾシン、フェンタニールのような疼痛管理に有効な薬剤；酢酸シプロテロン、オキサンドラロンのようなホルモン；クロニジンのような血圧降圧剤；モダフィニルのような覚醒剤；ランゾプラゾールのような胸やけの軽減のための薬剤が挙げられる。当業者が理解するように、粘着剤中でうまく分散させ得る化合物であれば、任意のこれら化合物は、本明細書に記載される経皮パッチにおいて使用され得る。
【００２９】
いくつかの実施形態において、薬学的に活性のある成分量に対する薬剤／粘着剤マトリックスにおける粘着剤の比率は、約９：１から約９．９：０．１（ｗ／ｗ）である。例えば、比率は、約９：１、約９．５：０．５、又は約９．９：０．１（ｗ／ｗ）にすることができる。
【００３０】
１つの実施形態において、経皮パッチは、水に不溶性の材料でつくられた支持層、粘着薬剤マトリックス、剥離ライナーを含む。粘着薬剤マトリックスは、例えばリドカイン等の薬学的な成分と、薬学的に不活性な成分と、感圧接着剤を含む。
【００３１】
別の実施形態において、薬学的な活性がなく及び不活性な成分を感圧接着剤に加える。薬学的に活性のある成分は、粘着剤中で高い溶解性である。本発明において、薬学的に不活性な、又は不活性な成分は、粘着剤の一部を置き換えるために添加される。
【００３２】
リドカインは、本明細書に記載される発明のいくつかの実施形態の利益を例示する試験においてモデル薬剤として使用される。５％（ｗ／ｗ）リドカイン負荷を備える市販のリドダームを、対照薬剤として使用する。
【００３３】
リドダームは、５％リドカインを含有する粘着材料から構成され、該粘着材料は、不織ポリエステルフェルト裏材に塗布され、ポリエチレンテレフタラートフィルム剥離ライナーで被覆される。各粘着パッチは、７００ｍｇのリドカインと、水性塩基中の他の薬学的に不活性な成分を含む。
【００３４】
本発明は、ポリアクリレート粘着剤中のリドカインを製剤化した。粘着剤中のリドカインの濃度は、５％（ｗ／ｗ）に確定されている。しかしながら、ポリアクリレート中のリドカインの溶解性は、高く、１０％（ｗ／ｗ）を超える。リドカインは、皮膚に解放しないで粘着剤中に留まる傾向にあり、その結果、低皮膚浸透性となる。粘着剤の一部を置き換えるために、例えば、タルク（化学式Ｈ２Ｍｇ３（ＳｉＯ３）４又はＭｇ３Ｓｉ４Ｏ１０（ＯＨ）２を備えるマグネシウムケイ酸塩水和物から構成される無機化合物）又はＴｉＯ２（二酸化チタン）等の不活性な成分の組み込みは、粘着剤中のリドカイン濃度、又は式中のＣ値を上昇させ、それ故、リドカインのより高い皮膚透過率をもたらす。
【００３５】
以下の例における皮膚透過性試験において示されるように、リドダーム及び例４からのリドカインは、各々１２時間で２０６．９６±３１．３７μｇ／ｃｍ２及び１１１．３６±１．７９μｇ／ｃｍ２の皮膚透過率であった。リドダームからのリドカインの皮膚透過率は、例４からのリドカインの皮膚透過率の１．８６倍であった。しかしながら、ＴｉＯ２が添加された例１８、１９、２０では、それらの例からのリドカインの皮膚透過率は、夫々、１２時間で２０３．４５±４８．３７、２１５．５９±２０．３１、及び２５０．２２±８８．１２μｇ／ｃｍ２である。同じ試験において、リドダームからのリドカインの皮膚透過性は、１２時間で１２９．３６±２．７８μｇ／ｃｍ２である。ＴｉＯ２が添加される場合のこれらのパッチにおけるリドカイン皮膚透過性は、リドカインと比較して１．５７、１．６７、及び１．９４倍を示す。
【００３６】
本発明の実施形態は、本明細書中で開示される経皮パッチの調製する方法もまた対象としている。例えば、薬学的に活性のある及び不活性な成分の適切な量は、正確に測定され、少なくとも１つの器に添加される。それから、これらの成分は、粘着剤を含む溶液に溶解又は懸濁される。その混合物は、溶液が均一な混合物になるまで攪拌される。
【００３７】
剥離ライナーのシートをパッチコーター（例えば、Ｗａｒｎｅｒ ｍａｔｈｉｓ ｃｏａｔｅｒ）上に置く。溶液が均一になった後、溶液を剥離ライナーの上に注ぎ、剥離ライナー上に薄膜層を形成する。被覆された剥離ライナーは、オーブンで約４０度から８０度、例えば６０度の温度で、約５分から３０分、例えば１０分間乾燥させ、溶媒を蒸発させる。
【００３８】
乾燥後、乾燥膜被覆剥離ライナーを支持層のシートでラミネートする。このラミネートは、例えばダイカッターを使用して所望の大きさに切断して、経皮パッチを製造する。
【００３９】
本発明は、本明細書中で記載される経皮パッチを使用して、疾患または疾病を処置する方法もまた対象としている。例えば、パッチは、治療を必要とする哺乳類に貼り付けられ、薬学的に活性のある成分の所定用量を、所定期間を超えて送達する。いくつかの実施形態において、パッチは、アルツハイマー病やパーキンソン病を処置するためにヒトに塗布され、パッチ中の活性のある成分に依存して、痛みの軽減（例えば、慢性痛又は突発痛のいずれかから）を提供し、及び／又は高血圧を処置する。
【００４０】
本明細書中に記載される様々な実施形態又は選択は、任意の及び全ての変更を組み合わすことが可能である。以下の例は、本発明を例示のみ提供しており、本発明を何ら限定することを見なすものではない。
【００４１】
（例１）
経皮パッチの調製
１．適切な量の薬学的に活性のある成分及び不活性な成分並びに粘着剤溶液を評価し、容器中で正確に計量する。
２．粘着剤溶液中にその成分を溶解又は懸濁させ、均一になるまで混合する。
３．パッチコーター（例えば、Ｗａｒｎｅｒ ｍａｔｈｉｓ ｃｏａｔｅｒ）上に剥離ライナーのシートを置く。
４．剥離ライナー上に溶液を注ぎ、剥離ライナー上に薄膜を被覆する。
５．６０度の温度であるオーブン中で、１０分間の乾燥時間で溶媒を蒸発させ、溶液を乾燥させる。
６．乾燥後、支持層のシートで乾燥したフィルムをラミネートする。
７．ラミネートをダイカッターで所望の大きさに切り取る。
【００４２】
（例２）
インビトロでの皮膚透過試験
例１に記載されているリドカインパッチは、リドカインの皮膚透過を測定して決定された。リドダームは、比較目的で本試験に含まれている。リドダームは、１０×１４ｃｍの大きさのパッチであり、夫々のパッチは、５％（もしくは７００ｍｇ）のリドカインが負荷される。リドダームは、各５ｃｍ２に切り取った。
【００４３】
ヒト屍体皮膚を介するリドカインのインビトロでの透過性は、ＶＣ皮膚拡散セルを用いて行われた。有効浸透面積は０．６４ｃｍ２であった。ヒト屍体皮膚を、所望の大きさに切り取り、角質層側を外側に向けて１のＶＣ皮膚拡散セルの平面上に置いた。剥離ライナーをポリアクリレート薬剤マトリックスからはがした。薬剤マトリックスを角質層の上に置いた。上記をもう１つのＶＣ皮膚拡散セルのためにくりかえした。２組は、互いに固定される。３．５ｍｌの蒸留水中の２０％ポリエチレングリコールを、拡散セルのレセプター部位に添加し、皮膚透過試験を開始した。蒸留水の温度を、ウォーターバスからの循環水により３７度で維持した。
【００４４】
所定の間隔で、すなわち４時間、８時間及び１２時間で、レセプター溶媒のそれぞれ０．５ｍｌを取り出した。取り出した後、新鮮な溶媒が、３．５ｍｌの同じ容量を維持するために夫々の時間で添加された。サンプル中のリドカイン濃度を、ＨＰＬＣを用いて測定した。皮膚透過の結果として、レセプター区画におけるリドカインの累積量が、計算されるとともに報告された。以下の表は、皮膚透過試験の結果として送達されたリドカイン量を示す。
【００４５】
（例３）
ＨＰＬＣアッセイ（リドカイン）
皮膚透過試料におけるリドカイン濃度は、ＨＰＬＣ法により測定した。ＨＰＬＣの条件は以下に列挙する。
カラム：Ｃ１８，２５０ｘ４．６ｍｍ、５μ
移動相：３６％メタノール及び６４％０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ３．０）（０．１％トリエタノールアミン含有）
波長：２１０ｎｍ
注入量：１０μｌ
【００４６】
ＨＰＬＣアッセイ（トルテロジン）
皮膚透過試料におけるトルテロジン濃度は、ＨＰＬＣ法により測定した。ＨＰＬＣの条件は以下に列挙する。
カラム：Ｃ１８，２５０ｘ４．６ｍｍ、５μ
移動相：４６％メタノール及び５４％０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ３．０）（０．１％トリエタノールアミン含有）
波長：２３０ｎｍ
注入量：１０μｌ
【００４７】
（例４）
リドカイン５．０％（ｗ／ｗ）、プロピレングリコール１０．０％（ｗ／ｗ）、及びＧｅｌｖａ７３７粘着剤溶液（３２．３％ポリアクリレート）から構成される粘着剤マトリックスを、例１に記載される製造手順に従って調製した。インビトロの皮膚透過試験における例４からの１２時間の間のリドカイン累積量は、１１１．３６±１．７９（１．６％）μｇ／ｃｍ２であった。
【００４８】
（例５）
リドカイン５．０％（ｗ／ｗ）、プロピレングリコール８．０％（ｗ／ｗ）、及びＧｅｌｖａ７３７粘着剤溶液（３２．３％ポリアクリレート）から構成される粘着剤マトリックスを、例１に記載される製造手順に従って調製した。インビトロの皮膚透過試験における例５からの１２時間の間のリドカイン累積量は、１２４．２４±１．７９（１．４％）μｇ／ｃｍ２であった。
【００４９】
（例６）
リドカイン５．０％（ｗ／ｗ）、ミリスチン酸イソプロピル１０．０％（ｗ／ｗ）、及びＧｅｌｖａ７３７粘着剤溶液（３２．３％ポリアクリレート）から構成される粘着剤マトリックスを、例１に記載される製造手順に従って調製した。インビトロの皮膚透過試験における例６からの１２時間の間のリドカイン累積量は、３７７．４７±３６．７８（９．７％）μｇ／ｃｍ２であった。
【００５０】
（例７）
リドカイン５．０％（ｗ／ｗ）、ミリスチン酸イソプロピル１５．０％（ｗ／ｗ）、及びＧｅｌｖａ７３７粘着剤溶液（３２．３％ポリアクリレート）から構成される粘着剤マトリックスを、例１に記載される製造手順に従って調製した。インビトロの皮膚透過試験における例７からの１２時間の間のリドカイン累積量は、３８６．９３±１８．８９（４．９％）μｇ／ｃｍ２であった。
【００５１】
（例８）
リドカイン５．０％（ｗ／ｗ）、ミリスチン酸イソプロピル５．０％（ｗ／ｗ）、プロピレングリコール５％、及びＧｅｌｖａ７３７粘着剤溶液（３２．３％ポリアクリレート）から構成される粘着剤マトリックスを、例１に記載される製造手順に従って調製した。インビトロの皮膚透過試験における例８からの１２時間の間のリドカイン累積量は、２３２．６７±１９．３７（８．３％）μｇ／ｃｍ２であった。
【００５２】
（例９）
リドカイン５．０％（ｗ／ｗ）、プロピレングリコール５．０％（ｗ／ｗ）、Ｔｗｅｅｎ−８０ ５．０％（ｗ／ｗ）、及びＧｅｌｖａ７３７粘着剤溶液（３２．３％ポリアクリレート）から構成される粘着剤マトリックスを、例１に記載される製造手順に従って調製した。インビトロの皮膚透過試験における例９からの１２時間の間のリドカイン累積量は、２２９．９４±４９．８８（２１．７％）μｇ／ｃｍ２であった。
【００５３】
（例１０）
リドカイン５．０％（ｗ／ｗ）、ラウログリコール３．０％（ｗ／ｗ）、タルク３０．０％（ｗ／ｗ）、及びＧｅｌｖａ７３７粘着剤溶液（３２．３％ポリアクリレート）から構成される粘着剤マトリックスを、例１に記載される製造手順に従って調製した。インビトロの皮膚透過試験における例１０からの１２時間の間のリドカイン累積量は、２３８．７６±２１．０８（８．８％）μｇ／ｃｍ２であった。
【００５４】
（例１１）
リドカイン５．０％（ｗ／ｗ）、ラウログリコール４．０％（ｗ／ｗ）、タルク３０．０％（ｗ／ｗ）、及びＧｅｌｖａ７３７粘着剤溶液（３２．３％ポリアクリレート）から構成される粘着剤マトリックスを、例１に記載される製造手順に従って調製した。インビトロの皮膚透過試験における例１１からの１２時間の間のリドカイン累積量は、１９７．８１±３１．６４（１６．０％）μｇ／ｃｍ２であった。
【００５５】
（例１２）
リドカイン５．０％（ｗ／ｗ）、ラウログリコール２．０％（ｗ／ｗ）、シリカゲル １．５％（ｗ／ｗ）、ステアリン酸マグネシウム ３５．０％（ｗ／ｗ）、及びＧｅｌｖａ７３７粘着剤溶液（３２．３％ポリアクリレート）から構成される粘着剤マトリックスを、例１に記載される製造手順に従って調製した。インビトロの皮膚透過試験における例１２からの１２時間の間のリドカイン累積量は、２０７．７６±３８．３７（１８．５％）μｇ／ｃｍ２であった。
【００５６】
（例１３）
リドカイン５．０％（ｗ／ｗ）、プロピレングリコール１０．０％（ｗ／ｗ）、及びＤｕｒｏ−ｔａｋ８７−２８５２粘着剤溶液（３５．０％ポリアクリレート）から構成される粘着剤マトリックスを、例１に記載される製造手順に従って調製した。インビトロの皮膚透過試験における例１３からの１２時間の間のリドカイン累積量は、７９．２２±７．７６（９．８％）μｇ／ｃｍ２であった。
【００５７】
（例１４）
リドカイン５．０％（ｗ／ｗ）、プロピレングリコール５．０％（ｗ／ｗ）、及びＤｕｒｏ−ｔａｋ８７−２８５２粘着剤溶液（３５％ポリアクリレート）から構成される粘着剤マトリックスを、例１に記載される製造手順に従って調製した。インビトロの皮膚透過試験における例１４からの１２時間の間のリドカイン累積量は、５３．７３±４．５９（８．６％）μｇ／ｃｍ２であった。
【００５８】
（例１５）
リドカイン５．０％（ｗ／ｗ）、ラウログリコール１０．０％（ｗ／ｗ）、及びＤｕｒｏ−ｔａｋ８７−２８５２粘着剤溶液（３５．０％ポリアクリレート）から構成される粘着剤マトリックスを、例１に記載される製造手順に従って調製した。インビトロの皮膚透過試験における例１５からの１２時間の間のリドカイン累積量は、３６．１８±２．４３（６．７％）μｇ／ｃｍ２であった。
【００５９】
（例１６）
リドカイン５．０％（ｗ／ｗ）、プロピレングリコール５．０％（ｗ／ｗ）、及びラウログリコール５．０％（ｗ／ｗ）、及びＤｕｒｏ−ｔａｋ８７−２８５２粘着剤溶液（３５．０％ポリアクリレート）から構成される粘着剤マトリックスを、例１に記載される製造手順に従って調製した。インビトロの皮膚透過試験における例１６からの１２時間の間のリドカイン累積量は、３３．８１±０．８８（２．６％）μｇ／ｃｍ２であった。
【００６０】
（例１７）
リドカイン５．０％（ｗ／ｗ）、プロピレングリコール２．０％（ｗ／ｗ）、Ｔｗｅｅｎ−８０ ３．０％（ｗ／ｗ）、ラウログリコール５．０％（ｗ／ｗ）、及びＤｕｒｏ−ｔａｋ８７−２８５２粘着剤溶液（３５％ポリアクリレート）から構成される粘着剤マトリックスを、例１に記載される製造手順に従って調製した。インビトロの皮膚透過試験における例１７からの１２時間の間のリドカイン累積量は、４６．５８±１５．３３（３２．９％）μｇ／ｃｍ２であった。
【００６１】
（例１８）
リドカイン５．０％（ｗ／ｗ）、ＴｉＯ２５５．０％（ｗ／ｗ）、及びＧｅｌｖａ７３７粘着剤溶液（３２．３％ポリアクリレート）から構成される粘着剤マトリックスを、例１に記載される製造手順に従って調製した。インビトロの皮膚透過試験における例１８からの１２時間の間のリドカイン累積量は、２０３．４５±４８．３７（２３．８％）μｇ／ｃｍ２であった。
【００６２】
（例１９）
リドカイン５．０％（ｗ／ｗ）、ラウログリコール２．０％、ＴｉＯ２６０．０％（ｗ／ｗ）、及びＧｅｌｖａ７３７粘着剤溶液（３２．３％ポリアクリレート）から構成される粘着剤マトリックスを、例１に記載される製造手順に従って調製した。インビトロの皮膚透過試験における例１９からの１２時間の間のリドカイン累積量は、２１５．５９±２０．３１（９．４％）μｇ／ｃｍ２であった。
【００６３】
（例２０）
リドカイン５．０％（ｗ／ｗ）、プロピレングリコール２．０％（ｗ／ｗ）、ＴｉＯ２５５．０％（ｗ／ｗ）、及びＧｅｌｖａ７３７粘着剤溶液（３２．３％ポリアクリレート）から構成される粘着剤マトリックスを、例１に記載される製造手順に従って調製した。インビトロの皮膚透過試験における例２０からの１２時間の間のリドカイン累積量は、２５０．２２±８８．１２（３５．２％）μｇ／ｃｍ２であった。
【００６４】
（例２１）
リドカイン５．０％（ｗ／ｗ）、ステアリン酸マグネシウム５５．０％（ｗ／ｗ）、及びＧｅｌｖａ７３７粘着剤溶液（３２．３％ポリアクリレート）から構成される粘着剤マトリックスを、例１に記載される製造手順に従って調製した。
【００６５】
（例２２）
リドカイン５．０％（ｗ／ｗ）、ステアリン酸マグネシウム６０．０％（ｗ／ｗ）、及びＧｅｌｖａ７３７粘着剤溶液（３２．３％ポリアクリレート）から構成される粘着剤マトリックスを、例１に記載される製造手順に従って調製した。
【００６６】
（例２３）
リドカイン５．０％（ｗ／ｗ）、タルク５５．０％（ｗ／ｗ）、及びＧｅｌｖａ７３７粘着剤溶液（３２．３％ポリアクリレート）から構成される粘着剤マトリックスを、例１に記載される製造手順に従って調製した。
【００６７】
（例２４）
リドカイン５．０％（ｗ／ｗ）、タルク６０．０％（ｗ／ｗ）、及びＧｅｌｖａ７３７粘着剤溶液（３２．３％ポリアクリレート）から構成される粘着剤マトリックスを、例１に記載される製造手順に従って調製した。
【００６８】
（例２５）
リドカイン５．０％（ｗ／ｗ）、デンプン５５．０％（ｗ／ｗ）、及びＧｅｌｖａ７３７粘着剤溶液（３２．３％ポリアクリレート）から構成される粘着剤マトリックスを、例１に記載される製造手順に従って調製した。
【００６９】
（例２６）
リドカイン５．０％（ｗ／ｗ）、デンプン ６０．０％（ｗ／ｗ）、及びＧｅｌｖａ７３７粘着剤溶液（３２．３％ポリアクリレート）から構成される粘着剤マトリックスを、例１に記載される製造手順に従って調製した。
【００７０】
（例２７）
リドカイン５．０％（ｗ／ｗ）、ソルビトール ５５．０％（ｗ／ｗ）、及びＧｅｌｖａ７３７粘着剤溶液（３２．３％ポリアクリレート）から構成される粘着剤マトリックスを、例１に記載される製造手順に従って調製した。
【００７１】
（例２８）
Ｇｅｌｖａ７３７粘着剤溶液８０．０％及びＤｕｒｏ−ｔａｋ８７−２８５２着剤溶液溶液２０％（ｗ／ｗ）を均一になるまで混合し、粘着剤溶液（粘着剤溶液Ａ）を構築した。
【００７２】
（例２９）
リドカイン５．０％（ｗ／ｗ）、タルク ２０．０％（ｗ／ｗ）、デンプン４０．０％（ｗ／ｗ）、及び粘着剤溶液Ａ３５．０％から構成される粘着剤マトリックスを、例１に記載される製造手順に従って調製した。
【００７３】
（例３０）
リドカイン５．０％（ｗ／ｗ）、二酸化ケイ素１．０％（ｗ／ｗ）、タルク２０．０％（ｗ／ｗ）、デンプン３９．０％（ｗ／ｗ）、及び粘着剤溶液Ａ３５．０％から構成される粘着剤マトリックスを、例１に記載される製造手順に従って調製した。
【００７４】
（例３１）
リドカイン５．０％（ｗ／ｗ）、二酸化ケイ素２．０％（ｗ／ｗ）、タルク２０．０％（ｗ／ｗ）、デンプン３８．０％（ｗ／ｗ）、及び粘着剤溶液Ａ３５．０％から構成される粘着剤マトリックスを、例１に記載される製造手順に従って調製した。
【００７５】
（例３２）
リドカイン５．０％（ｗ／ｗ）、マグネシウム２０．０％（ｗ／ｗ）、デンプン４０．０％（ｗ／ｗ）、及び粘着剤溶液Ａ３５．０％から構成される粘着剤マトリックスを、例１に記載される製造手順に従って調製した。
【００７６】
（例３３）
リドカイン５．０％（ｗ／ｗ）、二酸化ケイ素１．０％（ｗ／ｗ）、ステアリン酸マグネシウム２０．０％（ｗ／ｗ）、デンプン３９．０％（ｗ／ｗ）、及び粘着剤溶液Ａ３５．０％から構成される粘着剤マトリックスを、例１に記載される製造手順に従って調製した。
【００７７】
（例３４）
リドカイン５．０％（ｗ／ｗ）、二酸化ケイ素２．０％（ｗ／ｗ）、ステアリン酸マグネシウム ２０．０％（ｗ／ｗ）、デンプン３８．０％（ｗ／ｗ）、及び粘着剤溶液Ａ３５．０％から構成される粘着剤マトリックスを、例１に記載される製造手順に従って調製した。
【００７８】
（例３５）
Ｇｅｌｖａ７３７粘着剤溶液７０．０％及びＤｕｒｏ−ｔａｋ８７−２８５２粘着剤溶液３０％（ｗ／ｗ）を均一になるまで混合し、粘着剤溶液（粘着剤溶液Ｂ）を構築した。
【００７９】
（例３６）
リドカイン５．０％（ｗ／ｗ）、タルク２０．０％（ｗ／ｗ）、デンプン４０．０％（ｗ／ｗ）、及び粘着剤溶液Ｂ３５．０％から構成される粘着剤マトリックスを、例１に記載される製造手順に従って調製した。
【００８０】
（例３７）
リドカイン５．０％（ｗ／ｗ）、二酸化ケイ素１．０％（ｗ／ｗ）、タルク ２０．０％（ｗ／ｗ）、デンプン ３９．０％（ｗ／ｗ）、及び粘着剤溶液Ｂ３５．０％から構成される粘着剤マトリックスを、例１に記載される製造手順に従って調製した。
【００８１】
（例３８）
リドカイン５．０％（ｗ／ｗ）、二酸化ケイ素２．０％（ｗ／ｗ）、タルク２０．０％（ｗ／ｗ）、デンプン３８．０％（ｗ／ｗ）、及び粘着剤溶液Ｂ３５．０％から構成される粘着剤マトリックスを、例１に記載される製造手順に従って調製した。
【００８２】
（例３９）
リドカイン５．０％（ｗ／ｗ）、ステアリン酸マグネシウム２０．０％（ｗ／ｗ）、デンプン４０．０％（ｗ／ｗ）、及び粘着剤溶液Ｂ３５．０％から構成される粘着剤マトリックスを、例１に記載される製造手順に従って調製した。
【００８３】
（例４０）
リドカイン５．０％（ｗ／ｗ）、二酸化ケイ素 １．０％（ｗ／ｗ）、ステアリン酸マグネシウム２０．０％（ｗ／ｗ）、デンプン３９．０％（ｗ／ｗ）、及び粘着剤溶液Ｂ３５．０％から構成される粘着剤マトリックスを、例１に記載される製造手順に従って調製した。
【００８４】
（例４１）
リドカイン５．０％（ｗ／ｗ）、二酸化ケイ素２．０％（ｗ／ｗ）、ステアリン酸マグネシウム２０．０％（ｗ／ｗ）、デンプン３８．０％（ｗ／ｗ）、及び粘着剤溶液Ｂ３５．０％から構成される粘着剤マトリックスを、例１に記載される製造手順に従って調製した。
【００８５】
（例４２）
トルテロジン６．０％（ｗ／ｗ）及びＧｅｌｖａ７３７粘着液（３２．３％ポリアクリレート）から構成される粘着剤マトリックスを、例１に記載される製造手順に従って調製した。インビトロの皮膚透過試験における例４２からの２４時間の間のトルテロジン累積量は、１７６．４±１４．１（８．０％）μｇ／ｃｍ２であった。
【００８６】
（例４３）
トルテロジン６．０％（ｗ／ｗ）、オレイルアルコール２．０％、及びＧｅｌｖａ７３７粘着液（３２．３％ポリアクリレート）から構成される粘着剤マトリックスを、例１に記載される製造手順に従って調製した。インビトロの皮膚透過試験における例４３からの２４時間の間のトルテロジン累積量は、１２２．２±２３．４（１９．１％）μｇ／ｃｍ２であった。
【技術分野】
【０００１】
本出願は、アメリカ合衆国を除く全ての国に対して台湾の国営企業である、オリエント ファーマ カンパニー リミデットを出願人として、アメリカ合衆国のみを指定した、アメリカ合衆国の国民であるチン−チー−チャンと、台湾国民であるツェ−チン−リン及びレミーチェンを出願人として、２００９年５月３０日にＰＣＴ国際特許出願として出願されたものである。
関連特許出願の相互参照
本出願は２００８年５月３０日に出願したアメリカ合衆国仮出願Ｎｏ．６１／１２９、０１５の利益を主張し、参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
薬学的に活性のある成分の経皮的送達は、粘着剤マトリックスを有する経皮パッチを使用することにより行われる。経皮パッチは、皮膚に貼り付けた後、多様な疾病の処理に用いられる。経皮パッチは３つの層ａ）支持層、ｂ）薬物／粘着剤層およびｃ）剥離ライナーから構成される。
【０００３】
レシピエントの皮膚に経皮パッチを貼り付ける前に、剥離ライナーをはがして薬物／粘着剤層を露出させる。薬物／粘着剤層は支持層にしっかり接着している。それから、薬物／粘着剤層を皮膚上にのせて支持層を少し押し付け、粘着層が皮膚にしっかり接着していることを確認する。
【０００４】
経皮パッチ製剤の有用性は、活性成分の脆弱な皮膚への透過によりしばしば減少される。薬学的に活性のある成分の皮膚透過は、主に皮膚の最外層である角質層により制限される。定常状態における皮膚透過はフィックの第１式によってもっともよく記載され、
Ｊ＝Ｐ×Ｃ／ｈ（式１）
この場合、Ｊは定常状態透過流量であり、Ｐは透過の透過性、Ｃは初期濃度、及びｈは皮膚の厚さである。
【０００５】
皮膚の脆弱な透過性は、患者の皮膚を介して薬が浸透するのを阻害し、所望の薬理的応答を達成するのに十分なインビボ濃度を提供することを妨げる。皮膚透過は、例えば、ａ）薬物の皮膚透過性を増加し、ｂ）皮膚における薬物拡散性を増加し、ｃ）皮膚中の薬物溶解性を増加させることにより向上させることができる。このような技術は、候補薬剤が患者の皮膚を介して浸透し、血流へ入ることを可能にする。これは候補薬剤の有効性を改善し、候補薬剤を経皮的に送達される潜在的な候補にする。
【０００６】
様々な特許および文献は、皮膚における薬剤の浸透性を増加させるための皮膚透過エンハンサーの組み込みについて示した。これらエンハンサーは、皮膚中に浸透し、バリア抵抗を可逆的に減少させる。多数の化合物が浸透促進活性を評価され、評価された化合物としては、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、エイゾン（ｎ−ドデシル−アザシクロへプタン−２−オン）、２−ピロリドン、エタノール、デカノール、プロピレングリコール、界面活性剤、テルペンが含まれる。皮膚透過エンハンサーに対して多くの潜在的な作用部位及び作用様式が同定され、例えば、細胞間脂質マトリックスである。該細胞間脂質マトリックスにおいて、反応促進剤が、パッキングモチーフ、細胞内ケラチンドメイン、又は膜中への浸透のための溶剤として作用することにより、組織中への薬物の拡散を増加させることを介して崩壊させる。
【０００７】
特許及び文献は、パッチと皮膚における薬剤の溶解性を増加させる化合物の組み入れをさらに説明している。例えばプロピレングリコール、エタノール、乳酸ラウリルとラウリルグリコールの混合物のような化合物は、可溶化剤として使用され得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかしながら、皮膚透過エンハンサーは、皮膚刺激を引き起こすことがあるため、皮膚透過性を増加させる代替方法を用いる高い皮膚透過率を有する経皮パッチが望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、薬学的に活性のある化合物の経皮的送達のための組成物および方法を対象とする。いくつかの実施形態において、経皮パッチの接着剤の一部の代わりに不活性な薬学的な成分を追加し、医薬化合物の皮膚透過率を増加させる。
特に、経皮パッチは、支持層、薬学的に活性のある成分および少なくとも1つの薬学的に不活性な成分を有する粘着薬物マトリックス、剥離ライナーを含む。パッチの調製方法は、混合物を形成するために少なくとも１つの薬学的に活性のある成分の所定量と少なくとも１つの薬学的に不活性な成分の所定量とを混ぜ合わせる工程と、粘着剤を有する溶液にその混合物を添加する工程と、溶液が均一になるまで溶液を混合する工程と、均一な溶液で剥離ライナーをフィルム被覆する工程と、及び経皮パッチを作成するためにフィルム被覆された剥離ライナーをラミネートする工程と、を含む。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は本発明の例としての実施形態のパッチ、市販品であるリドダーム由来のリドカインの皮膚透過プロフィールを例示する。（●）；リドダーム、（○）；例４の製剤
【図２】図２は本発明の例としての実施形態のパッチ、市販品であるリドダーム由来のリドカインの皮膚透過プロフィールを例示する。（●）；リドダーム、（○）；例１０の製剤
【図３】図３は本発明の例としての実施形態のパッチ、市販品であるリドダーム由来のリドカインの皮膚透過プロフィールを例示する。（●）；リドダーム、（○）；例１５の製剤
【図４】図４は本発明の例としての実施形態のパッチ、市販品であるリドダーム由来のリドカインの皮膚透過プロフィールを例示する。（●）；リドダーム、（○）；例１８の製剤
【発明を実施するための形態】
【００１１】
前述のほかにも本発明の追加の目的、特徴及び利点は、添付図面を参照して始める次の詳細の記載から、より容易に明白となる。本発明は添付の図面に関して、多くの典型的な実施形態を使用して、以下により詳細に説明する。
【００１２】
典型的な実施形態の詳細な記載
発明の実施形態は、薬学的に活性のある化合物の経皮送達のための組成物および方法を対象とする。経皮パッチ製剤における接着剤の一部の代わりに不活性な薬剤成分の追加により、これら医薬化合物の皮膚透過率を増加させることが意外にも見出された。
【００１３】
本明細書中に使用されるように、用語「経皮パッチ」は薬用接着組成物を言い、該薬用接着組成物は、局所的に及び／又は血流中へ薬物の用量を送達するために皮膚に貼り付けることができる。いくつかの実施形態において、経皮パッチは、支持層、薬物／粘着剤マトリックス、剥離層の３つの層を有する。
【００１４】
支持層は、任意の適切な材料で作られ、咳適切な材料としては、薬物/接着剤マトリックス中で用いられる成分を通さず、皮膚に貼り付けられる場合に、周囲からパッチを保護し得る。支持層に適した材料としては、例えば、３Ｍで販売されている Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ ９７３３ ｂａｃｋｉｎｇ ｆｉｌｍのような市販されているポリエステルフィルムラミネートを含むがこれらに限定されない。
【００１５】
いくつかの実施形態において、剥離ライナーは、粘着剤からはがしやすくするために、Ｔｅｆｒｏｎ（商標）またはシリコンで片面がコートされる。パッチを皮膚上に貼る前に剥離ライナーを薬物／粘着剤層からはがし、経皮パッチの前方の薬物／粘着剤層を露出させる。いくつかの実施形態において、剥離ライナーをつくるための材料は、例えば３Ｍから販売されているＳｃｏｔｃｈｐａｋ １０２２のようなフッ素ポリマーを被覆したポリエステルフィルムの商用的に入手可能なフィルムである。
【００１６】
薬物／粘着剤層マトリックスは、少なくとも１つの粘着剤中に組み込まれる薬学的に活性のある化合物を含み得る。薬学的に活性のある成分は、粘着剤中に溶解、分散、懸濁又は、そうでなければ分配され得る。いくつかの実施形態において、薬学的に活性のある成分は、粘着剤中で均一に拡散している。薬剤／粘着剤マトリックスは、剥離ライナー及び支持層の間に挟みこまれ、経皮パッチを構築する。
【００１７】
適した粘着剤は、ポリイソブチレン、ポリアクリレート、シリコーンエラストマー及びそれらの組合せを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、粘着剤は、ポリイソブチレン、ポリアクリレート、又はシリコーンエラストマーである。ポリアクリレートは、Ｃｙｔｅｎ製のＧｅｌｖａ７３７、Ｇｅｌｖａ７８８又は例えば、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ ８７−２８５２、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ ８７−２２８７といったＮａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｒｃｈ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ製のＤｕｒｏ−Ｔａｋ 溶液として市販されている。これらの粘着剤は溶液として入手可能である。粘着剤を溶解させるのに使用される有機溶媒は、製造手順の間に蒸発させる必要がある。
【００１８】
いくつかの実施形態において、粘着剤は感圧接着剤である。例えばパッチに適した感圧接着剤は、ポリアクリレートポリマーである。ポリアクリレート粘着剤は、パッチが所望の期間の間、皮膚上に留まるのを助けるのに使用される。当業者が理解するように、本発明において他の適切な感圧接着剤も同様に使用可能である。
【００１９】
薬物／粘着剤層の粘着剤には不活性の成分も含まれる。粘着剤の一部の代わりに、不活性な成分を追加が、活性成分の皮膚に浸透する能力を増加させることを意外にも見出されている。本発明の実施形態において、粘着剤の一部を置き換えて薬理的、化学的に不活性な材料を粘着に組み入れ、これにより粘着剤中の薬学的に活性のある成分の濃度を増加させる。これは薬学的に活性のある成分のさらに高い皮膚透過率に起因することが見出された。
【００２０】
フィックの第一法則（上記、式１）によると、浸透流量は、浸透物の初期濃度に比例する。パッチ製剤の開発過程において、キャリア、例えば粘着剤中に、薬学的に活性のある成分を、可能な限り高い最大濃度で達成するよう意図された。粘着剤における薬学的に活性のある成分の溶解性が高すぎる場合、最も高い飽和濃度を達成するために大量の薬学的に活性のある成分を添加する必要がある。この場合、大量の薬剤を添加する必要があるだけでなく、大部分の活性成分は粘着剤に残り、一定期間内に送達されずに無駄になる。
【００２１】
本発明の実施形態において、薬学的に不活性な成分が添加され、粘着剤の一部と置換される。薬学的に不活性な成分が添加され、粘着剤溶液中で略均一に分散される。混合物は、ポリエステルフィルム上に被覆され、粘着剤を溶解するのに用いられる有機溶媒を蒸発させるために乾燥させる。
【００２２】
粘着剤は連続相であり、薬学的に不活性な成分は不連続相である。薬学的に不活性な成分は、薬学的に活性のある成分と実質的な相互作用をしない。連続相、粘着剤中の薬学的に活性のある成分の濃度が、上昇する。粘着剤中の薬学的に活性のある成分のＣ（式１における濃度）が、同じ負荷で上昇するため、薬学的に活性のある成分の皮膚透過が増加する。
【００２３】
いくつかの実施形態において、薬学的に不活性な成分は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、二酸化チタン、デンプン、二酸化ケイ素又はソルビトールから選択され得る。二酸化ケイ素の量は、重量の約０．２％から約０．５％となり得る。本明細書中に使用されるように、「約」は、示された数字のプラスマイナス１０％を言う。
【００２４】
好ましくは、二酸化ケイ素の量は、重量の１％から３％の範囲である。他の薬学的に不活性な成分の量は、重量の２０％から７５％の範囲である。好ましくは、他の薬学的に不活性な成分は、重量の４０％から６５％の範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書中で用いられているパーセンテージは、粘着剤／薬物マトリックスの量の重量による。
【００２５】
「薬学的に活性のある成分」は、薬物、ビタミン、又は、薬学的に許容可能な組成物であり、該薬学的に許容可能な組成物は、例えばヒト等の必要としている哺乳類に投与する場合、少なくとも１つの所望の治療効果を与えるものである。いくつかの実施形態において、薬学的に活性のある成分は、経皮パッチで使用される粘着剤中で高い溶解性を備える。
【００２６】
いくつかの実施形態において、薬学的に活性のある成分は、その基本形態において化合物である。基本形態での化合物は、油状であり、又は結晶形態で存在し、粘着剤（例：ポリアクリレート）中で高い溶解性を示す。例えば、基本形態でのリドカインとオキシブチニンは、夫々６８及び５７℃の低い融点を示す。リバスチグミン塩基は、室温で油状である。基本形態でのトルテロジンは、室温で粘性の物質である。これらのポリアクリレート粘着剤中での溶解性は１０％以上である。従って、いくつかの実施形態において、その化合物は、本明細書中で開示される組成と方法を用いて、経皮的に送達され得る。いくつかの実施形態において、薬物／粘着剤マトリックスで使用される薬物は、低融点を備える。
【００２７】
従って、いくつかの実施形態において、薬学的に活性のある成分は、リドカイン、トルテロジン、オキシブチニン、又はリバスチグミンであり、全ての薬学的に活性のある成分は、粘着剤に溶解する。粘着剤中の薬学的に活性のある成分の量は、重量の約１％から約１０％の範囲である。さらに好ましくは、粘着剤中の薬学的に活性のある成分の量は、重量の約３％から約６％である。
【００２８】
薬学的に活性のある成分は、鎮痛剤、抗炎症剤、抗精神病薬、解熱剤、抗生物質、抗菌剤、食欲抑制薬、抗ヒスタミン剤、抗ぜんそく薬、抗利尿薬、抗片頭痛薬、抗痙攣薬、鎮静剤、抗多動作用剤、降圧剤、トランキライザー、鬱血除去薬、ベータ遮断薬、及びそれらの組合せとなり得るが、これらに限定されない。追加の代表的な例としては、例えば、アセクロフェナク、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、スリンダク及びセレコキシブ等の抗炎症剤；例えば、アセトアミノフェン、アスピリン等の鎮痛剤；例えば、シルデナフィル及びアポモルフィン等の勃起不全治療に使われる薬剤；例えば、スマトリプタン及びエルゴタミン等の片頭痛薬；スコポラミン臭化水素酸塩のような抗コリン剤；ロラタジン、フェキソフェナジン及びセチリジンのような抗ヒスタミン薬；ニトログリセリン及び二硝酸イソソルビドのような心血管治療薬；フロセミド及びスピロノラクトンのような利尿薬；ニモジピン、プロプラノロール、アムロジピン、フェロジピン、ニフェジピン、カプトプリル、ラミプリル、アテノロール及びジルチアゼムのような降圧剤；ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン及びプラバスタチンのような抗高脂血症薬；シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、オメプラゾール及びランソプラゾールのような抗潰瘍薬；メクリジン塩酸塩、オンダンセトロン、グラニセトロン、ラモセトロン及びトロピセトロンのような制吐薬；アミノフィリン、テオフィリン、テルブタリン、フェノテロール、フォルモテロール及びケトチフェンのような抗ぜんそく薬；クロナゼパム、オランザピン及びリスペリドンのような抗精神病薬；ミルタザピン、フルオキセチン及びセルトラリンのような抗うつ薬；ビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ６、Ｂ１２、及びＣのようなビタミン；スルフィンピラゾン、ジピリダモール及びチクロピジンのような抗血栓薬；セファクロル、バカンピシリン、スルファメトキサゾール及びリファンピシンのような化学療法薬；デキサメタゾン及びメチルテストステロンのようなホルモン；ピペラジン、イベルメクチン及びメベンダゾールのような駆虫薬；並びに、アカルボーズ、グリクラジド及びグリピジドのような抗糖尿病薬；メマンチン、ドネピジル、ガランタミン、ガランタミン臭化水素酸塩、リバスチグミンのようなアルツハイマー病に有効な薬剤；プラミペキソールのようなパーキンソン病に有効な薬剤；アルプラゾラム、タムスロシン、アルフゾシン、フェンタニールのような疼痛管理に有効な薬剤；酢酸シプロテロン、オキサンドラロンのようなホルモン；クロニジンのような血圧降圧剤；モダフィニルのような覚醒剤；ランゾプラゾールのような胸やけの軽減のための薬剤が挙げられる。当業者が理解するように、粘着剤中でうまく分散させ得る化合物であれば、任意のこれら化合物は、本明細書に記載される経皮パッチにおいて使用され得る。
【００２９】
いくつかの実施形態において、薬学的に活性のある成分量に対する薬剤／粘着剤マトリックスにおける粘着剤の比率は、約９：１から約９．９：０．１（ｗ／ｗ）である。例えば、比率は、約９：１、約９．５：０．５、又は約９．９：０．１（ｗ／ｗ）にすることができる。
【００３０】
１つの実施形態において、経皮パッチは、水に不溶性の材料でつくられた支持層、粘着薬剤マトリックス、剥離ライナーを含む。粘着薬剤マトリックスは、例えばリドカイン等の薬学的な成分と、薬学的に不活性な成分と、感圧接着剤を含む。
【００３１】
別の実施形態において、薬学的な活性がなく及び不活性な成分を感圧接着剤に加える。薬学的に活性のある成分は、粘着剤中で高い溶解性である。本発明において、薬学的に不活性な、又は不活性な成分は、粘着剤の一部を置き換えるために添加される。
【００３２】
リドカインは、本明細書に記載される発明のいくつかの実施形態の利益を例示する試験においてモデル薬剤として使用される。５％（ｗ／ｗ）リドカイン負荷を備える市販のリドダームを、対照薬剤として使用する。
【００３３】
リドダームは、５％リドカインを含有する粘着材料から構成され、該粘着材料は、不織ポリエステルフェルト裏材に塗布され、ポリエチレンテレフタラートフィルム剥離ライナーで被覆される。各粘着パッチは、７００ｍｇのリドカインと、水性塩基中の他の薬学的に不活性な成分を含む。
【００３４】
本発明は、ポリアクリレート粘着剤中のリドカインを製剤化した。粘着剤中のリドカインの濃度は、５％（ｗ／ｗ）に確定されている。しかしながら、ポリアクリレート中のリドカインの溶解性は、高く、１０％（ｗ／ｗ）を超える。リドカインは、皮膚に解放しないで粘着剤中に留まる傾向にあり、その結果、低皮膚浸透性となる。粘着剤の一部を置き換えるために、例えば、タルク（化学式Ｈ２Ｍｇ３（ＳｉＯ３）４又はＭｇ３Ｓｉ４Ｏ１０（ＯＨ）２を備えるマグネシウムケイ酸塩水和物から構成される無機化合物）又はＴｉＯ２（二酸化チタン）等の不活性な成分の組み込みは、粘着剤中のリドカイン濃度、又は式中のＣ値を上昇させ、それ故、リドカインのより高い皮膚透過率をもたらす。
【００３５】
以下の例における皮膚透過性試験において示されるように、リドダーム及び例４からのリドカインは、各々１２時間で２０６．９６±３１．３７μｇ／ｃｍ２及び１１１．３６±１．７９μｇ／ｃｍ２の皮膚透過率であった。リドダームからのリドカインの皮膚透過率は、例４からのリドカインの皮膚透過率の１．８６倍であった。しかしながら、ＴｉＯ２が添加された例１８、１９、２０では、それらの例からのリドカインの皮膚透過率は、夫々、１２時間で２０３．４５±４８．３７、２１５．５９±２０．３１、及び２５０．２２±８８．１２μｇ／ｃｍ２である。同じ試験において、リドダームからのリドカインの皮膚透過性は、１２時間で１２９．３６±２．７８μｇ／ｃｍ２である。ＴｉＯ２が添加される場合のこれらのパッチにおけるリドカイン皮膚透過性は、リドカインと比較して１．５７、１．６７、及び１．９４倍を示す。
【００３６】
本発明の実施形態は、本明細書中で開示される経皮パッチの調製する方法もまた対象としている。例えば、薬学的に活性のある及び不活性な成分の適切な量は、正確に測定され、少なくとも１つの器に添加される。それから、これらの成分は、粘着剤を含む溶液に溶解又は懸濁される。その混合物は、溶液が均一な混合物になるまで攪拌される。
【００３７】
剥離ライナーのシートをパッチコーター（例えば、Ｗａｒｎｅｒ ｍａｔｈｉｓ ｃｏａｔｅｒ）上に置く。溶液が均一になった後、溶液を剥離ライナーの上に注ぎ、剥離ライナー上に薄膜層を形成する。被覆された剥離ライナーは、オーブンで約４０度から８０度、例えば６０度の温度で、約５分から３０分、例えば１０分間乾燥させ、溶媒を蒸発させる。
【００３８】
乾燥後、乾燥膜被覆剥離ライナーを支持層のシートでラミネートする。このラミネートは、例えばダイカッターを使用して所望の大きさに切断して、経皮パッチを製造する。
【００３９】
本発明は、本明細書中で記載される経皮パッチを使用して、疾患または疾病を処置する方法もまた対象としている。例えば、パッチは、治療を必要とする哺乳類に貼り付けられ、薬学的に活性のある成分の所定用量を、所定期間を超えて送達する。いくつかの実施形態において、パッチは、アルツハイマー病やパーキンソン病を処置するためにヒトに塗布され、パッチ中の活性のある成分に依存して、痛みの軽減（例えば、慢性痛又は突発痛のいずれかから）を提供し、及び／又は高血圧を処置する。
【００４０】
本明細書中に記載される様々な実施形態又は選択は、任意の及び全ての変更を組み合わすことが可能である。以下の例は、本発明を例示のみ提供しており、本発明を何ら限定することを見なすものではない。
【００４１】
（例１）
経皮パッチの調製
１．適切な量の薬学的に活性のある成分及び不活性な成分並びに粘着剤溶液を評価し、容器中で正確に計量する。
２．粘着剤溶液中にその成分を溶解又は懸濁させ、均一になるまで混合する。
３．パッチコーター（例えば、Ｗａｒｎｅｒ ｍａｔｈｉｓ ｃｏａｔｅｒ）上に剥離ライナーのシートを置く。
４．剥離ライナー上に溶液を注ぎ、剥離ライナー上に薄膜を被覆する。
５．６０度の温度であるオーブン中で、１０分間の乾燥時間で溶媒を蒸発させ、溶液を乾燥させる。
６．乾燥後、支持層のシートで乾燥したフィルムをラミネートする。
７．ラミネートをダイカッターで所望の大きさに切り取る。
【００４２】
（例２）
インビトロでの皮膚透過試験
例１に記載されているリドカインパッチは、リドカインの皮膚透過を測定して決定された。リドダームは、比較目的で本試験に含まれている。リドダームは、１０×１４ｃｍの大きさのパッチであり、夫々のパッチは、５％（もしくは７００ｍｇ）のリドカインが負荷される。リドダームは、各５ｃｍ２に切り取った。
【００４３】
ヒト屍体皮膚を介するリドカインのインビトロでの透過性は、ＶＣ皮膚拡散セルを用いて行われた。有効浸透面積は０．６４ｃｍ２であった。ヒト屍体皮膚を、所望の大きさに切り取り、角質層側を外側に向けて１のＶＣ皮膚拡散セルの平面上に置いた。剥離ライナーをポリアクリレート薬剤マトリックスからはがした。薬剤マトリックスを角質層の上に置いた。上記をもう１つのＶＣ皮膚拡散セルのためにくりかえした。２組は、互いに固定される。３．５ｍｌの蒸留水中の２０％ポリエチレングリコールを、拡散セルのレセプター部位に添加し、皮膚透過試験を開始した。蒸留水の温度を、ウォーターバスからの循環水により３７度で維持した。
【００４４】
所定の間隔で、すなわち４時間、８時間及び１２時間で、レセプター溶媒のそれぞれ０．５ｍｌを取り出した。取り出した後、新鮮な溶媒が、３．５ｍｌの同じ容量を維持するために夫々の時間で添加された。サンプル中のリドカイン濃度を、ＨＰＬＣを用いて測定した。皮膚透過の結果として、レセプター区画におけるリドカインの累積量が、計算されるとともに報告された。以下の表は、皮膚透過試験の結果として送達されたリドカイン量を示す。
【００４５】
（例３）
ＨＰＬＣアッセイ（リドカイン）
皮膚透過試料におけるリドカイン濃度は、ＨＰＬＣ法により測定した。ＨＰＬＣの条件は以下に列挙する。
カラム：Ｃ１８，２５０ｘ４．６ｍｍ、５μ
移動相：３６％メタノール及び６４％０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ３．０）（０．１％トリエタノールアミン含有）
波長：２１０ｎｍ
注入量：１０μｌ
【００４６】
ＨＰＬＣアッセイ（トルテロジン）
皮膚透過試料におけるトルテロジン濃度は、ＨＰＬＣ法により測定した。ＨＰＬＣの条件は以下に列挙する。
カラム：Ｃ１８，２５０ｘ４．６ｍｍ、５μ
移動相：４６％メタノール及び５４％０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ３．０）（０．１％トリエタノールアミン含有）
波長：２３０ｎｍ
注入量：１０μｌ
【００４７】
（例４）
リドカイン５．０％（ｗ／ｗ）、プロピレングリコール１０．０％（ｗ／ｗ）、及びＧｅｌｖａ７３７粘着剤溶液（３２．３％ポリアクリレート）から構成される粘着剤マトリックスを、例１に記載される製造手順に従って調製した。インビトロの皮膚透過試験における例４からの１２時間の間のリドカイン累積量は、１１１．３６±１．７９（１．６％）μｇ／ｃｍ２であった。
【００４８】
（例５）
リドカイン５．０％（ｗ／ｗ）、プロピレングリコール８．０％（ｗ／ｗ）、及びＧｅｌｖａ７３７粘着剤溶液（３２．３％ポリアクリレート）から構成される粘着剤マトリックスを、例１に記載される製造手順に従って調製した。インビトロの皮膚透過試験における例５からの１２時間の間のリドカイン累積量は、１２４．２４±１．７９（１．４％）μｇ／ｃｍ２であった。
【００４９】
（例６）
リドカイン５．０％（ｗ／ｗ）、ミリスチン酸イソプロピル１０．０％（ｗ／ｗ）、及びＧｅｌｖａ７３７粘着剤溶液（３２．３％ポリアクリレート）から構成される粘着剤マトリックスを、例１に記載される製造手順に従って調製した。インビトロの皮膚透過試験における例６からの１２時間の間のリドカイン累積量は、３７７．４７±３６．７８（９．７％）μｇ／ｃｍ２であった。
【００５０】
（例７）
リドカイン５．０％（ｗ／ｗ）、ミリスチン酸イソプロピル１５．０％（ｗ／ｗ）、及びＧｅｌｖａ７３７粘着剤溶液（３２．３％ポリアクリレート）から構成される粘着剤マトリックスを、例１に記載される製造手順に従って調製した。インビトロの皮膚透過試験における例７からの１２時間の間のリドカイン累積量は、３８６．９３±１８．８９（４．９％）μｇ／ｃｍ２であった。
【００５１】
（例８）
リドカイン５．０％（ｗ／ｗ）、ミリスチン酸イソプロピル５．０％（ｗ／ｗ）、プロピレングリコール５％、及びＧｅｌｖａ７３７粘着剤溶液（３２．３％ポリアクリレート）から構成される粘着剤マトリックスを、例１に記載される製造手順に従って調製した。インビトロの皮膚透過試験における例８からの１２時間の間のリドカイン累積量は、２３２．６７±１９．３７（８．３％）μｇ／ｃｍ２であった。
【００５２】
（例９）
リドカイン５．０％（ｗ／ｗ）、プロピレングリコール５．０％（ｗ／ｗ）、Ｔｗｅｅｎ−８０ ５．０％（ｗ／ｗ）、及びＧｅｌｖａ７３７粘着剤溶液（３２．３％ポリアクリレート）から構成される粘着剤マトリックスを、例１に記載される製造手順に従って調製した。インビトロの皮膚透過試験における例９からの１２時間の間のリドカイン累積量は、２２９．９４±４９．８８（２１．７％）μｇ／ｃｍ２であった。
【００５３】
（例１０）
リドカイン５．０％（ｗ／ｗ）、ラウログリコール３．０％（ｗ／ｗ）、タルク３０．０％（ｗ／ｗ）、及びＧｅｌｖａ７３７粘着剤溶液（３２．３％ポリアクリレート）から構成される粘着剤マトリックスを、例１に記載される製造手順に従って調製した。インビトロの皮膚透過試験における例１０からの１２時間の間のリドカイン累積量は、２３８．７６±２１．０８（８．８％）μｇ／ｃｍ２であった。
【００５４】
（例１１）
リドカイン５．０％（ｗ／ｗ）、ラウログリコール４．０％（ｗ／ｗ）、タルク３０．０％（ｗ／ｗ）、及びＧｅｌｖａ７３７粘着剤溶液（３２．３％ポリアクリレート）から構成される粘着剤マトリックスを、例１に記載される製造手順に従って調製した。インビトロの皮膚透過試験における例１１からの１２時間の間のリドカイン累積量は、１９７．８１±３１．６４（１６．０％）μｇ／ｃｍ２であった。
【００５５】
（例１２）
リドカイン５．０％（ｗ／ｗ）、ラウログリコール２．０％（ｗ／ｗ）、シリカゲル １．５％（ｗ／ｗ）、ステアリン酸マグネシウム ３５．０％（ｗ／ｗ）、及びＧｅｌｖａ７３７粘着剤溶液（３２．３％ポリアクリレート）から構成される粘着剤マトリックスを、例１に記載される製造手順に従って調製した。インビトロの皮膚透過試験における例１２からの１２時間の間のリドカイン累積量は、２０７．７６±３８．３７（１８．５％）μｇ／ｃｍ２であった。
【００５６】
（例１３）
リドカイン５．０％（ｗ／ｗ）、プロピレングリコール１０．０％（ｗ／ｗ）、及びＤｕｒｏ−ｔａｋ８７−２８５２粘着剤溶液（３５．０％ポリアクリレート）から構成される粘着剤マトリックスを、例１に記載される製造手順に従って調製した。インビトロの皮膚透過試験における例１３からの１２時間の間のリドカイン累積量は、７９．２２±７．７６（９．８％）μｇ／ｃｍ２であった。
【００５７】
（例１４）
リドカイン５．０％（ｗ／ｗ）、プロピレングリコール５．０％（ｗ／ｗ）、及びＤｕｒｏ−ｔａｋ８７−２８５２粘着剤溶液（３５％ポリアクリレート）から構成される粘着剤マトリックスを、例１に記載される製造手順に従って調製した。インビトロの皮膚透過試験における例１４からの１２時間の間のリドカイン累積量は、５３．７３±４．５９（８．６％）μｇ／ｃｍ２であった。
【００５８】
（例１５）
リドカイン５．０％（ｗ／ｗ）、ラウログリコール１０．０％（ｗ／ｗ）、及びＤｕｒｏ−ｔａｋ８７−２８５２粘着剤溶液（３５．０％ポリアクリレート）から構成される粘着剤マトリックスを、例１に記載される製造手順に従って調製した。インビトロの皮膚透過試験における例１５からの１２時間の間のリドカイン累積量は、３６．１８±２．４３（６．７％）μｇ／ｃｍ２であった。
【００５９】
（例１６）
リドカイン５．０％（ｗ／ｗ）、プロピレングリコール５．０％（ｗ／ｗ）、及びラウログリコール５．０％（ｗ／ｗ）、及びＤｕｒｏ−ｔａｋ８７−２８５２粘着剤溶液（３５．０％ポリアクリレート）から構成される粘着剤マトリックスを、例１に記載される製造手順に従って調製した。インビトロの皮膚透過試験における例１６からの１２時間の間のリドカイン累積量は、３３．８１±０．８８（２．６％）μｇ／ｃｍ２であった。
【００６０】
（例１７）
リドカイン５．０％（ｗ／ｗ）、プロピレングリコール２．０％（ｗ／ｗ）、Ｔｗｅｅｎ−８０ ３．０％（ｗ／ｗ）、ラウログリコール５．０％（ｗ／ｗ）、及びＤｕｒｏ−ｔａｋ８７−２８５２粘着剤溶液（３５％ポリアクリレート）から構成される粘着剤マトリックスを、例１に記載される製造手順に従って調製した。インビトロの皮膚透過試験における例１７からの１２時間の間のリドカイン累積量は、４６．５８±１５．３３（３２．９％）μｇ／ｃｍ２であった。
【００６１】
（例１８）
リドカイン５．０％（ｗ／ｗ）、ＴｉＯ２５５．０％（ｗ／ｗ）、及びＧｅｌｖａ７３７粘着剤溶液（３２．３％ポリアクリレート）から構成される粘着剤マトリックスを、例１に記載される製造手順に従って調製した。インビトロの皮膚透過試験における例１８からの１２時間の間のリドカイン累積量は、２０３．４５±４８．３７（２３．８％）μｇ／ｃｍ２であった。
【００６２】
（例１９）
リドカイン５．０％（ｗ／ｗ）、ラウログリコール２．０％、ＴｉＯ２６０．０％（ｗ／ｗ）、及びＧｅｌｖａ７３７粘着剤溶液（３２．３％ポリアクリレート）から構成される粘着剤マトリックスを、例１に記載される製造手順に従って調製した。インビトロの皮膚透過試験における例１９からの１２時間の間のリドカイン累積量は、２１５．５９±２０．３１（９．４％）μｇ／ｃｍ２であった。
【００６３】
（例２０）
リドカイン５．０％（ｗ／ｗ）、プロピレングリコール２．０％（ｗ／ｗ）、ＴｉＯ２５５．０％（ｗ／ｗ）、及びＧｅｌｖａ７３７粘着剤溶液（３２．３％ポリアクリレート）から構成される粘着剤マトリックスを、例１に記載される製造手順に従って調製した。インビトロの皮膚透過試験における例２０からの１２時間の間のリドカイン累積量は、２５０．２２±８８．１２（３５．２％）μｇ／ｃｍ２であった。
【００６４】
（例２１）
リドカイン５．０％（ｗ／ｗ）、ステアリン酸マグネシウム５５．０％（ｗ／ｗ）、及びＧｅｌｖａ７３７粘着剤溶液（３２．３％ポリアクリレート）から構成される粘着剤マトリックスを、例１に記載される製造手順に従って調製した。
【００６５】
（例２２）
リドカイン５．０％（ｗ／ｗ）、ステアリン酸マグネシウム６０．０％（ｗ／ｗ）、及びＧｅｌｖａ７３７粘着剤溶液（３２．３％ポリアクリレート）から構成される粘着剤マトリックスを、例１に記載される製造手順に従って調製した。
【００６６】
（例２３）
リドカイン５．０％（ｗ／ｗ）、タルク５５．０％（ｗ／ｗ）、及びＧｅｌｖａ７３７粘着剤溶液（３２．３％ポリアクリレート）から構成される粘着剤マトリックスを、例１に記載される製造手順に従って調製した。
【００６７】
（例２４）
リドカイン５．０％（ｗ／ｗ）、タルク６０．０％（ｗ／ｗ）、及びＧｅｌｖａ７３７粘着剤溶液（３２．３％ポリアクリレート）から構成される粘着剤マトリックスを、例１に記載される製造手順に従って調製した。
【００６８】
（例２５）
リドカイン５．０％（ｗ／ｗ）、デンプン５５．０％（ｗ／ｗ）、及びＧｅｌｖａ７３７粘着剤溶液（３２．３％ポリアクリレート）から構成される粘着剤マトリックスを、例１に記載される製造手順に従って調製した。
【００６９】
（例２６）
リドカイン５．０％（ｗ／ｗ）、デンプン ６０．０％（ｗ／ｗ）、及びＧｅｌｖａ７３７粘着剤溶液（３２．３％ポリアクリレート）から構成される粘着剤マトリックスを、例１に記載される製造手順に従って調製した。
【００７０】
（例２７）
リドカイン５．０％（ｗ／ｗ）、ソルビトール ５５．０％（ｗ／ｗ）、及びＧｅｌｖａ７３７粘着剤溶液（３２．３％ポリアクリレート）から構成される粘着剤マトリックスを、例１に記載される製造手順に従って調製した。
【００７１】
（例２８）
Ｇｅｌｖａ７３７粘着剤溶液８０．０％及びＤｕｒｏ−ｔａｋ８７−２８５２着剤溶液溶液２０％（ｗ／ｗ）を均一になるまで混合し、粘着剤溶液（粘着剤溶液Ａ）を構築した。
【００７２】
（例２９）
リドカイン５．０％（ｗ／ｗ）、タルク ２０．０％（ｗ／ｗ）、デンプン４０．０％（ｗ／ｗ）、及び粘着剤溶液Ａ３５．０％から構成される粘着剤マトリックスを、例１に記載される製造手順に従って調製した。
【００７３】
（例３０）
リドカイン５．０％（ｗ／ｗ）、二酸化ケイ素１．０％（ｗ／ｗ）、タルク２０．０％（ｗ／ｗ）、デンプン３９．０％（ｗ／ｗ）、及び粘着剤溶液Ａ３５．０％から構成される粘着剤マトリックスを、例１に記載される製造手順に従って調製した。
【００７４】
（例３１）
リドカイン５．０％（ｗ／ｗ）、二酸化ケイ素２．０％（ｗ／ｗ）、タルク２０．０％（ｗ／ｗ）、デンプン３８．０％（ｗ／ｗ）、及び粘着剤溶液Ａ３５．０％から構成される粘着剤マトリックスを、例１に記載される製造手順に従って調製した。
【００７５】
（例３２）
リドカイン５．０％（ｗ／ｗ）、マグネシウム２０．０％（ｗ／ｗ）、デンプン４０．０％（ｗ／ｗ）、及び粘着剤溶液Ａ３５．０％から構成される粘着剤マトリックスを、例１に記載される製造手順に従って調製した。
【００７６】
（例３３）
リドカイン５．０％（ｗ／ｗ）、二酸化ケイ素１．０％（ｗ／ｗ）、ステアリン酸マグネシウム２０．０％（ｗ／ｗ）、デンプン３９．０％（ｗ／ｗ）、及び粘着剤溶液Ａ３５．０％から構成される粘着剤マトリックスを、例１に記載される製造手順に従って調製した。
【００７７】
（例３４）
リドカイン５．０％（ｗ／ｗ）、二酸化ケイ素２．０％（ｗ／ｗ）、ステアリン酸マグネシウム ２０．０％（ｗ／ｗ）、デンプン３８．０％（ｗ／ｗ）、及び粘着剤溶液Ａ３５．０％から構成される粘着剤マトリックスを、例１に記載される製造手順に従って調製した。
【００７８】
（例３５）
Ｇｅｌｖａ７３７粘着剤溶液７０．０％及びＤｕｒｏ−ｔａｋ８７−２８５２粘着剤溶液３０％（ｗ／ｗ）を均一になるまで混合し、粘着剤溶液（粘着剤溶液Ｂ）を構築した。
【００７９】
（例３６）
リドカイン５．０％（ｗ／ｗ）、タルク２０．０％（ｗ／ｗ）、デンプン４０．０％（ｗ／ｗ）、及び粘着剤溶液Ｂ３５．０％から構成される粘着剤マトリックスを、例１に記載される製造手順に従って調製した。
【００８０】
（例３７）
リドカイン５．０％（ｗ／ｗ）、二酸化ケイ素１．０％（ｗ／ｗ）、タルク ２０．０％（ｗ／ｗ）、デンプン ３９．０％（ｗ／ｗ）、及び粘着剤溶液Ｂ３５．０％から構成される粘着剤マトリックスを、例１に記載される製造手順に従って調製した。
【００８１】
（例３８）
リドカイン５．０％（ｗ／ｗ）、二酸化ケイ素２．０％（ｗ／ｗ）、タルク２０．０％（ｗ／ｗ）、デンプン３８．０％（ｗ／ｗ）、及び粘着剤溶液Ｂ３５．０％から構成される粘着剤マトリックスを、例１に記載される製造手順に従って調製した。
【００８２】
（例３９）
リドカイン５．０％（ｗ／ｗ）、ステアリン酸マグネシウム２０．０％（ｗ／ｗ）、デンプン４０．０％（ｗ／ｗ）、及び粘着剤溶液Ｂ３５．０％から構成される粘着剤マトリックスを、例１に記載される製造手順に従って調製した。
【００８３】
（例４０）
リドカイン５．０％（ｗ／ｗ）、二酸化ケイ素 １．０％（ｗ／ｗ）、ステアリン酸マグネシウム２０．０％（ｗ／ｗ）、デンプン３９．０％（ｗ／ｗ）、及び粘着剤溶液Ｂ３５．０％から構成される粘着剤マトリックスを、例１に記載される製造手順に従って調製した。
【００８４】
（例４１）
リドカイン５．０％（ｗ／ｗ）、二酸化ケイ素２．０％（ｗ／ｗ）、ステアリン酸マグネシウム２０．０％（ｗ／ｗ）、デンプン３８．０％（ｗ／ｗ）、及び粘着剤溶液Ｂ３５．０％から構成される粘着剤マトリックスを、例１に記載される製造手順に従って調製した。
【００８５】
（例４２）
トルテロジン６．０％（ｗ／ｗ）及びＧｅｌｖａ７３７粘着液（３２．３％ポリアクリレート）から構成される粘着剤マトリックスを、例１に記載される製造手順に従って調製した。インビトロの皮膚透過試験における例４２からの２４時間の間のトルテロジン累積量は、１７６．４±１４．１（８．０％）μｇ／ｃｍ２であった。
【００８６】
（例４３）
トルテロジン６．０％（ｗ／ｗ）、オレイルアルコール２．０％、及びＧｅｌｖａ７３７粘着液（３２．３％ポリアクリレート）から構成される粘着剤マトリックスを、例１に記載される製造手順に従って調製した。インビトロの皮膚透過試験における例４３からの２４時間の間のトルテロジン累積量は、１２２．２±２３．４（１９．１％）μｇ／ｃｍ２であった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
支持層と、
薬学的に活性のある成分及び少なくとも１つの薬学的に不活性な成分を含む粘着薬剤マトリックスと、
剥離ライナーと、を含むことを特徴とする経皮パッチ。
【請求項２】
前記粘着薬剤マトリックスが感圧接着剤をさらに含むことを特徴とする請求項１記載の経皮パッチ。
【請求項３】
前記薬学的に活性のある成分が、室温で油状であることを特徴とする請求項２記載の経皮パッチ。
【請求項４】
前記薬学的に活性のある成分が、リドカイン、オキシブチニン、リバスチグミン、トルテロジン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする請求項３記載の経皮パッチ。
【請求項５】
前記薬学的に活性のある成分が、約８０度未満の融点であることを特徴とする請求項２記載の経皮パッチ。
【請求項６】
前記薬学的に活性のある成分がビタミンであることを特徴とする請求項１記載の経皮パッチ。
【請求項７】
前記薬学的に不活性な成分は、タルク、二酸化チタン、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、デキストロース、及びソルビトールからなる群から選択されることを特徴とする請求項１記載の経皮パッチ。
【請求項８】
前記感圧粘着剤がポリアクリレートポリマーであることを特徴とする請求項２記載の経皮パッチ。
【請求項９】
リバスチグミンが、前記粘着薬剤マトリックスの重量の約１％から約１０％であることを特徴とする請求項４記載の経皮パッチ。
【請求項１０】
リバスチグミンが、前記粘着薬剤マトリックスの重量の約１％から約１０％であることを特徴とする請求項４記載の経皮パッチ。
【請求項１１】
リバスチグミンが、前記粘着薬剤マトリックスの重量の約１％から約１０％であることを特徴とする請求項４記載の経皮パッチ。
【請求項１２】
リバスチグミンが、前記粘着薬剤マトリックスの重量の約１％から約１０％であることを特徴とする請求項４記載の経皮パッチ。
【請求項１３】
前記薬学的に不活性な成分が、粘着薬剤マトリックス重量の約２０％から約８０％であることを特徴とする請求項７記載の経皮パッチ。
【請求項１４】
前記粘着薬剤マトリックスが、前記粘着剤に加えて、約０．１から約１０％（ｗ／ｗ）の薬学的に活性のある成分、及び、少なくとも１つの薬学的に不活性な成分を含むことを特徴とする請求項１記載の経皮パッチ。
【請求項１５】
前記粘着薬剤マトリックスが、粘着剤及び約０．５％から約１５％の量で薬学的に活性のある成分を含むことを特徴とする請求項１記載の経皮パッチ。
【請求項１６】
経皮パッチの調製方法であって、
前記方法は、
混合物を形成しるために所定量の少なくとも１つの薬学的に活性のある成分と、所定量の少なくとも１つの薬学的に不活性な成分を混合する工程と、
粘着剤を有する溶液に前記混合物を添加する工程と、
前記溶液が均一になるまで前記溶液を混合する工程と、
均一な前記溶液で剥離ライナーをフィルム被覆する工程と、
経皮パッチを作成するためにフィルム被覆された剥離ライナーをラミネートする工程と、を含むことを特徴とする経皮パッチの調製方法。
【請求項１７】
前記経皮パッチが所望の大きさに切断されることを特徴とする請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
処置の必要に応じて哺乳類を処置する方法であって、
前記方法は、
請求項１記載の経皮パッチを哺乳類の皮膚に貼り付ける工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項１】
支持層と、
薬学的に活性のある成分及び少なくとも１つの薬学的に不活性な成分を含む粘着薬剤マトリックスと、
剥離ライナーと、を含むことを特徴とする経皮パッチ。
【請求項２】
前記粘着薬剤マトリックスが感圧接着剤をさらに含むことを特徴とする請求項１記載の経皮パッチ。
【請求項３】
前記薬学的に活性のある成分が、室温で油状であることを特徴とする請求項２記載の経皮パッチ。
【請求項４】
前記薬学的に活性のある成分が、リドカイン、オキシブチニン、リバスチグミン、トルテロジン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする請求項３記載の経皮パッチ。
【請求項５】
前記薬学的に活性のある成分が、約８０度未満の融点であることを特徴とする請求項２記載の経皮パッチ。
【請求項６】
前記薬学的に活性のある成分がビタミンであることを特徴とする請求項１記載の経皮パッチ。
【請求項７】
前記薬学的に不活性な成分は、タルク、二酸化チタン、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、デキストロース、及びソルビトールからなる群から選択されることを特徴とする請求項１記載の経皮パッチ。
【請求項８】
前記感圧粘着剤がポリアクリレートポリマーであることを特徴とする請求項２記載の経皮パッチ。
【請求項９】
リバスチグミンが、前記粘着薬剤マトリックスの重量の約１％から約１０％であることを特徴とする請求項４記載の経皮パッチ。
【請求項１０】
リバスチグミンが、前記粘着薬剤マトリックスの重量の約１％から約１０％であることを特徴とする請求項４記載の経皮パッチ。
【請求項１１】
リバスチグミンが、前記粘着薬剤マトリックスの重量の約１％から約１０％であることを特徴とする請求項４記載の経皮パッチ。
【請求項１２】
リバスチグミンが、前記粘着薬剤マトリックスの重量の約１％から約１０％であることを特徴とする請求項４記載の経皮パッチ。
【請求項１３】
前記薬学的に不活性な成分が、粘着薬剤マトリックス重量の約２０％から約８０％であることを特徴とする請求項７記載の経皮パッチ。
【請求項１４】
前記粘着薬剤マトリックスが、前記粘着剤に加えて、約０．１から約１０％（ｗ／ｗ）の薬学的に活性のある成分、及び、少なくとも１つの薬学的に不活性な成分を含むことを特徴とする請求項１記載の経皮パッチ。
【請求項１５】
前記粘着薬剤マトリックスが、粘着剤及び約０．５％から約１５％の量で薬学的に活性のある成分を含むことを特徴とする請求項１記載の経皮パッチ。
【請求項１６】
経皮パッチの調製方法であって、
前記方法は、
混合物を形成しるために所定量の少なくとも１つの薬学的に活性のある成分と、所定量の少なくとも１つの薬学的に不活性な成分を混合する工程と、
粘着剤を有する溶液に前記混合物を添加する工程と、
前記溶液が均一になるまで前記溶液を混合する工程と、
均一な前記溶液で剥離ライナーをフィルム被覆する工程と、
経皮パッチを作成するためにフィルム被覆された剥離ライナーをラミネートする工程と、を含むことを特徴とする経皮パッチの調製方法。
【請求項１７】
前記経皮パッチが所望の大きさに切断されることを特徴とする請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
処置の必要に応じて哺乳類を処置する方法であって、
前記方法は、
請求項１記載の経皮パッチを哺乳類の皮膚に貼り付ける工程を含むことを特徴とする方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公表番号】特表２０１１−５２１９７５（Ｐ２０１１−５２１９７５Ａ）
【公表日】平成２３年７月２８日（２０１１．７．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５１１８８９（Ｐ２０１１−５１１８８９）
【出願日】平成２１年５月３０日（２００９．５．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４５７６２
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１４６４４３
【国際公開日】平成２１年１２月３日（２００９．１２．３）
【出願人】（５１０３１５２８３）オリエント ファーマ シーオー．，エルティーディー． (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年７月２８日（２０１１．７．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年５月３０日（２００９．５．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４５７６２
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１４６４４３
【国際公開日】平成２１年１２月３日（２００９．１２．３）
【出願人】（５１０３１５２８３）オリエント ファーマ シーオー．，エルティーディー． (1)
【Ｆターム（参考）】
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