医薬化合物
【化３５】
式（Ｉ）；［式中、Ａはチオフェンまたはフラン環を表し；ｎは１または２であり；Ｒ1は式（１）；［式中、ｍは０または１であり；Ｒ30はＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；Ｒ4およびＲ5は、それらが結合しているＮ原子と共に、ベンゼン環と縮合していてもよく、非置換型もしくは置換型である、Ｎ、Ｓ、およびＯより選択される０もしくは１個の付加的なヘテロ原子を含む５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環式基を形成しているか；または、Ｒ4およびＲ5のうちの１つがアルキルであり、かつ他方が上で定義された５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環式基、もしくは上で定義された５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環式基により置換されたアルキル基である］の基であり；Ｒ２は式（ａ）；［式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合している窒素原子と共に、非置換型または置換型のモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、オキサゼパン、またはチアゼパン基を形成している］；および式（ｂ）；［式中、Ｙは、鎖の構成炭素原子の間および／または鎖の一方もしくは両方の末端にＯ、Ｎ、およびＳより選択される１または２個のヘテロ原子を含有しており、非置換型または置換型であるＣ2−Ｃ4アルキレン鎖である］；かつＲ3は非置換型または置換型であるインドール基である］の縮合ピリミジン；およびそれらの医薬的に許容される塩は、ＰＩ３キナーゼの阻害剤としての活性を有し、従って、癌、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌障害、および神経学的障害のような、ＰＩ３キナーゼに関連した異常な細胞の増殖、機能、または挙動から生じる疾患及び障害を処置するために使用され得る。化合物を合成する方法も記載される。
式（Ｉ）；［式中、Ａはチオフェンまたはフラン環を表し；ｎは１または２であり；Ｒ1は式（１）；［式中、ｍは０または１であり；Ｒ30はＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；Ｒ4およびＲ5は、それらが結合しているＮ原子と共に、ベンゼン環と縮合していてもよく、非置換型もしくは置換型である、Ｎ、Ｓ、およびＯより選択される０もしくは１個の付加的なヘテロ原子を含む５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環式基を形成しているか；または、Ｒ4およびＲ5のうちの１つがアルキルであり、かつ他方が上で定義された５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環式基、もしくは上で定義された５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環式基により置換されたアルキル基である］の基であり；Ｒ２は式（ａ）；［式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合している窒素原子と共に、非置換型または置換型のモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、オキサゼパン、またはチアゼパン基を形成している］；および式（ｂ）；［式中、Ｙは、鎖の構成炭素原子の間および／または鎖の一方もしくは両方の末端にＯ、Ｎ、およびＳより選択される１または２個のヘテロ原子を含有しており、非置換型または置換型であるＣ2−Ｃ4アルキレン鎖である］；かつＲ3は非置換型または置換型であるインドール基である］の縮合ピリミジン；およびそれらの医薬的に許容される塩は、ＰＩ３キナーゼの阻害剤としての活性を有し、従って、癌、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌障害、および神経学的障害のような、ＰＩ３キナーゼに関連した異常な細胞の増殖、機能、または挙動から生じる疾患及び障害を処置するために使用され得る。化合物を合成する方法も記載される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピリミジン誘導体およびホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害剤としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスファチジルイノシトール（以後、「ＰＩ」と略記）は、細胞膜に見出される多数のリン脂質のうちの１つである。近年、ＰＩが、細胞内シグナル伝達において重要な役割を果たすことが明らかになった。１９８０年代の後半に、ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）が、ホスファチジルイノシトールのイノシトール環の３位をリン酸化する酵素であることが見出された（D.Whitman et al,1988,Nature,332,664）。
【０００３】
ＰＩ３Ｋは、当初は、単一の酵素であると考えられたが、ＰＩ３Ｋには複数のサブタイプが存在することが現在では明らかにされている。各サブタイプは、独自の制御活性のメカニズムを有する。ＰＩ３Ｋの３つの主要なクラスは、インビトロ基質特異性に基づき同定された（B.Vanhaesebroeck,1997,Trend in Biol.Sci,22,267）。クラスＩ ＰＩ３Ｋの基質は、ＰＩ、ＰＩ４−リン酸（ＰＩ４Ｐ）、およびＰＩ４，５−二リン酸（ＰＩ（４，５）Ｐ２）である。クラスＩ ＰＩ３Ｋは、活性化メカニズムの点から、さらに２つの群クラスＩａおよびクラスＩｂに分類される。クラスＩａ ＰＩ３Ｋには、チロシンキナーゼ結合受容体からのシグナルを伝達するＰＩ３Ｋ ｐ１１０α、ｐ１１０β、およびｐ１１０δサブタイプが含まれる。クラスＩｂ ＰＩ３Ｋには、Ｇタンパク質結合受容体により活性化されるｐ１１０γサブタイプが含まれる。ＰＩおよびＰＩ（４）Ｐは、クラスＩＩ ＰＩ３Ｋの基質として知られる。クラスＩＩ ＰＩ３Ｋには、Ｃ末端にＣ２ドメインを含有していることを特徴とするＰＩ３Ｋ Ｃ２α、Ｃ２β、およびＣ２γサブタイプが含まれる。クラスＩＩＩ ＰＩ３Ｋの基質は、ＰＩのみである。
【０００４】
ＰＩ３Ｋサブタイプのうち、クラスＩａサブタイプが、現在まで最も広範に調査されている。クラスＩａの３つのサブタイプは、１１０ｋＤａの触媒サブユニットおよび８５ｋＤａまたは５５ｋＤａの調節サブユニットのヘテロ二量体である。調節サブユニットはＳＨ２ドメインを含有しており、チロシンキナーゼ活性を有する増殖因子受容体または癌遺伝子産物によりリン酸化されたチロシン残基に結合し、それにより、その脂質基質をリン酸化するｐ１１０触媒サブユニットのＰＩ３Ｋ活性を誘導する。従って、クラスＩａサブタイプは、細胞増殖および発癌に関連していると考えられる。
【０００５】
国際公開公報ＷＯ０１／０８３４５６は、ＰＩ３Ｋの阻害剤としての活性を有し、癌細胞増殖を抑制する一連の縮合ヘテロアリール誘導体を記載している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
縮合ピリミジン化合物の新規のクラスが、薬物様の物理化学的および薬物動態学的な特性を有するＰＩ３Ｋの有効な阻害剤であることがここで見出された。化合物は、クラスＩｂと比較して、クラスＩａ ＰＩ３Ｋ、特にＰ１１０δサブタイプに対して選択性を示す。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
従って、本発明は、式（Ｉ）の縮合ピリミジンである化合物：
【化１１】
［式中、
Ａはチオフェンまたはフラン環を表し；
ｎは１または２であり；
Ｒ1は式：
【化１２】
［式中、
ｍは０または１であり；
Ｒ30はＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ4およびＲ5は、それらが結合しているＮ原子と共に、ベンゼン環と縮合していてもよく、非置換型もしくは置換型である、Ｎ、Ｓ、およびＯより選択される０もしくは１個の付加的なヘテロ原子を含む５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環式基を形成しているか；または、Ｒ4およびＲ5のうちの１つがアルキルであり、かつ他方が上で定義された５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環式基、もしくは上で定義された５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環式基により置換されたアルキル基である］の基であり；
Ｒ2は以下より選択され：
（ａ）
【化１３】
［式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合している窒素原子と共に、非置換型または置換型のモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、オキサゼパン、またはチアゼパン基を形成している］；および
（ｂ）
【化１４】
［式中、Ｙは、鎖の構成炭素原子の間および／または鎖の一方もしくは両方の末端にＯ、Ｎ、およびＳより選択される１または２個のヘテロ原子を含有しており、非置換型または置換型であるＣ2−Ｃ4アルキレン鎖である］；かつ
Ｒ3は非置換型または置換型であるインドール基である］；
またはそれらの医薬的に許容される塩を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
式（Ｉ）中のチオフェンまたはフラン環Ａは、２つの利用可能な位置化学的（regiochemical）方向のいずれかを採る。従って、式（Ｉ）には、以下の式（Ｉａ）のチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンおよびフラノ［３，２−ｄ］ピリミジンのみならず、以下の式（Ｉｂ）のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンおよびフラノ［２，３−ｄ］ピリミジンも包含される：
【化１５】
［式中、Ｒ1〜Ｒ3およびｎは各々上で定義された通りであり、かつＸはＳまたはＯである］。
【０００９】
式（Ｉ）中、ｎが２である場合、所与の化合物において同一であってもよいしまたは異なっていてもよい基Ｒ1は、チオフェンまたはフラン環Ａ上の２つの利用可能な環位のいずれかまたは両方に結合し得る。従って、上記構造（Ｉａ）および（Ｉｂ）に関して、ｎが１である場合、フランまたはチオフェン環は２位または３位でＲ1により一置換されている。ｎが２である場合、チオフェンまたはフラン環は２位および３位でＲ1により二置換されている。
【００１０】
本明細書において指定されるように、アルキル基は、非置換型または置換型である直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基である。典型的には、それは、Ｃ1−Ｃ20アルキル、例えばＣ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ4アルキルのようなＣ1−Ｃ10アルキル、例えば、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、またはｎ−ブチルである。それは、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、およびそれらの様々な分岐鎖異性体であってもよい。
【００１１】
アルキル基が置換型である場合、それは、典型的には、ハロゲン、アルコキシ、カルボシクリル、上で定義された５または６員の飽和Ｎ含有複素環式基、ＯＨ、ＳＲ、ＣＮ、ニトロ、ＮＲ2、−ＣＯＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＨ2ＯＲ、Ｓ（Ｏ）mＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）mＮＲ2、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ2、−ＮＲＳ（Ｏ）mＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ2、および−ＣＯＮＲ2［式中、Ｒは各々Ｈ、非置換型アルキル、またはＣ3−Ｃ10シクロアルキルであり、かつｍは１または２である］より選択される１個以上の置換基Ｒ20を保持している。
【００１２】
典型的には、Ｒ20は、ハロゲン、アルコキシ、カルボシクリル、上で定義された５または６員の飽和Ｎ含有複素環式基、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ2、−ＣＯＯＲ、および−ＣＯＮＲ2［式中、Ｒは各々Ｈまたは上で定義された非置換型アルキルである］より選択される。
【００１３】
置換型アルキルは、例えば、ハロアルキル基または基−ａｌｋ−Ｎ（Ｒ4）（Ｒ5）［式中、ａｌｋはアルキレン鎖であり、かつＲ4およびＲ5は、それらが結合しているＮ原子と共に、ベンゼン環と縮合していてもよく、非置換型または置換型である、Ｎ、Ｓ、およびＯより選択される０または１個の付加的なヘテロ原子を含む５または６員の飽和Ｎ含有複素環式基を形成している］であり得る。より典型的には、それは、ハロアルキル基または基−ａｌｋ−Ｎ（Ｒ4）（Ｒ5）［式中、ａｌｋはアルキレン鎖であり、かつＲ4およびＲ5は、それらが結合しているＮ原子と共に、上で定義された５または６員の飽和Ｎ含有複素環式基を形成している］である。
【００１４】
アルキレン基とは、非置換型または置換型の直鎖または分岐鎖の飽和二価炭化水素基である。典型的には、それは、Ｃ1−Ｃ8アルキレン、例えば、Ｃ1−Ｃ6アルキレンである。好ましくは、それは、Ｃ1−Ｃ4アルキレン、例えば、メチレン、エチレン、ｉ−プロピレン、ｎ−プロピレン、ｔ−ブチレン、ｓ−ブチレン、またはｎ−ブチレンのようなＣ2−Ｃ4アルキレンである。それは、ペンチレン、ヘキシレン、へプチレン、オクチレン、およびそれらの様々な分岐鎖異性体であってもよい。アルキレン基が置換型である場合、それは、典型的には、上で定義された基Ｒ20により、または非置換型であるかもしくは上で定義された基Ｒ20により置換されたアルキルにより置換されている。
【００１５】
アルケニル基とは、１個以上の二重結合を有する非置換型または置換型の直鎖または分岐鎖の炭化水素基である。典型的には、それは、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、例えば、アリル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、またはヘキセニルのようなＣ2−Ｃ6アルケニルである。アルケニル基が置換型である場合、それは、典型的には、上で定義された基Ｒ20により、または非置換型であるかもしくは上で定義された基Ｒ20により置換されたアルキルにより置換されている。
【００１６】
アルキニル基とは、１個以上の三重結合を有する非置換型または置換型の直鎖または分岐鎖の炭化水素基である。典型的には、それは、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、例えば、エチニル、プロピニル、またはブチニルのようなＣ2−Ｃ6アルキニルである。アルキニル基が置換型である場合、それは、典型的には、上で定義された基Ｒ20により、または非置換型であるかもしくは上で定義された基Ｒ20により置換されたアルキルにより置換されている。
【００１７】
ハロアルキル基とは、１個以上のハロゲン原子により置換された上で定義されたアルキル基である。それは、ペルハロアルキル基、例えば、トリフルオロメチルまたはペルフルオロヘキシルであり得る。
【００１８】
ハロゲンとは、塩素、フッ素、臭素、またはヨウ素である。それは、典型的には、臭素またはヨウ素である。
【００１９】
アルコキシ基は、直鎖または分岐鎖である。それは、典型的には、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−プロポキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ブトキシ、またはｓ−ブトキシのようなＣ1−Ｃ4アルコキシである。それは、非置換型であるか、または、例えば、上で定義された基Ｒ20により、もしくは非置換型であるかもしくは上で定義された基Ｒ20により置換されたアルキルにより置換されている。典型的には、それは、カルボシクリル、モルホリノ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ2、−ＣＯＯＲ、または−ＣＯＮＲ2［式中、Ｒは各々Ｈまたは上で定義された非置換型アルキルである］により置換されている。
【００２０】
カルボシクリル基とは、典型的には、３〜１０個の炭素原子を有する非芳香族の飽和または不飽和の単環式炭化水素環である。それは、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基またはＣ5−Ｃ10シクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルであり得る。または、それは、シクロアルケニル基、典型的には、Ｃ4−Ｃ8シクロアルケニル、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘパジエニル、シクロオクテニル、またはシクロオクタジエニルであり得る。カルボシクリル基は、非置換型であるか、または、例えば、上で定義された基Ｒ20により、もしくは非置換型であるかもしくは上で定義された基Ｒ20により置換されたアルキルにより置換されていてもよい。典型的には、それは、アルコキシ、モルホリノ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ2、−ＣＯＯＲ、または−ＣＯＮＲ2［式中、Ｒは各々Ｈまたは上で定義された非置換型アルキルである］により置換されている。
【００２１】
ベンゼン環と縮合していてもよく、非置換型または置換型である、Ｎ、Ｓ、およびＯより選択される０または１個の付加的なヘテロ原子を含む５または６員の飽和Ｎ含有複素環式基は、典型的には、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、チオモルホリン、キノリン、イソキノリン、ジアゼパン、オキサゼパン、およびチアゼパンより選択される。
【００２２】
上で定義された５または６員の飽和Ｎ含有複素環式基が置換型である場合、それは、上で定義された基Ｒ20により、または非置換型であるかもしくは上で定義された基Ｒ20により置換されたアルキルにより置換されていてもよい。典型的には、それは、非置換型もしくは置換型であるアルキル、非置換型もしくは置換型であるアルコキシ、第２の上で定義された５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環式基、非置換型もしくは置換型であり、ベンゼン環と縮合していてもよい５もしくは６員のＮ含有ヘテロアリール基、−ＮＲ’Ｒ’’、−ａｌｋ−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ａｌｋ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ａｌｋ−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−ａｌｋ−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）2−ａｌｋ−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ）−ａｌｋ−ＯＲ、−ＣＯＯＲ、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ2Ｒ、−ＳＯ2ＮＲ2、−ＳＯ2Ｒ’’’、または−ＣＯ−ａｌｋ−ＯＲ［式中、ａｌｋはアルキレン鎖であり、ＲはＨまたはアルキルであり、Ｒ’およびＲ’’は各々独立してＨ、アルキル、もしくはアルコキシであるか、またはＲ’およびＲ’’は共に上で定義された５または６員の飽和Ｎ含有複素環式基を形成しており、かつＲ’’’は、非置換型であるか、または、例えば、ＮＲ2もしくは上で定義された５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環式基により置換されたアルキルである］により置換されている。
【００２３】
Ｎ、Ｓ、およびＯより選択される１または２個のヘテロ原子を含有しており、非置換型または置換型である５、６、または７員の飽和複素環式基は、典型的には、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロフラン、およびテトラヒドロチオフランより選択される。
【００２４】
Ｎ、Ｓ、およびＯより選択される１または２個のヘテロ原子を含有している５、６、または７員の飽和複素環式基が置換型である場合、それは、上で定義された基Ｒ20により、または非置換型であるかもしくは上で定義された基Ｒ20により置換されたアルキルにより置換されている。典型的には、それは、非置換型であるか、または、例えば、上で定義されたＲ20により置換されたアルキル、上で定義されたハロアルキル、非置換型または置換型である上で定義されたアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ニトロ、アミノ、オキソ（＝Ｏ）、および−ＮＲ’Ｒ’’［Ｒ’およびＲ’’は各々独立してＨまたはアルキルである］より選択される１個以上の置換基により置換されている。
【００２５】
ヘテロアリール基とは、単環式または二環式であり、非置換型または置換型である、１、２、３、または４個の環窒素原子およびＯ、Ｎ、およびＳより選択される０、１、または２個の付加的なヘテロ原子を含有しているヘテロアリール基である。それは、典型的には、５〜１２員環である。ヘテロアリール基の例には、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、インダゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、インドール、イソインドール、１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、ピリジン−２−オン、ピリジン、ピリジン−３−オール、イミダゾール、１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾロン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピラゾロピリジン、アミノピラゾリノン、イミダゾピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、およびイサチン基が含まれる。好ましい例には、インダゾール、インドール、ピラゾール、およびテトラゾール基が含まれる。これらの基は、非置換型であってもよいし、あるいは、例えば、上で指定された基Ｒ20により、または非置換型であるかもしくは上で定義された基Ｒ20により置換されたアルキルにより置換されていてもよい。
【００２６】
ベンゼン環と縮合していてもよい５または６員のＮ含有ヘテロアリール基は、典型的には、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、インダゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、インドール、イソインドール、１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、ピリジン−２−オン、ピリジン、ピリジン−３−オール、イミダゾール、１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾロン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピラゾロピリジン、アミノピラゾリノン、イミダゾピリジン、ピリミジン、ピリダジン、およびピラジンより選択される。そのようなヘテロアリール基が置換型である場合、それは、上で定義された基Ｒ20により、または非置換型であるかもしくは上で定義された基Ｒ20により置換されたアルキルにより置換されていてもよい。
【００２７】
Ｒ1において、ｍは、０または１であり、典型的には、１である。Ｒ30は、典型的には、Ｈである。Ｒ4およびＲ5は、典型的には、それらが結合しているＮ原子と共に、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、キノリン、イソキノリン、ジアゼパン、オキサゼパン、およびチアゼパンより選択される飽和Ｎ含有複素環式基を形成している。Ｒ4およびＲ5により形成された複素環式（heterocylic）基は、非置換型であるか、あるいは、例えば、上で定義された基Ｒ20等の上に挙げられた置換基の例により、または非置換型であるかもしくは上で定義された基Ｒ20により置換されたアルキルにより、置換されている。
【００２８】
式（Ｉ）中のＲ2の定義（ａ）において、Ｒ6およびＲ7により形成された環は、典型的には、非置換型であるか、あるいは、例えば、上で指定された基Ｒ20により、または非置換型であるかもしくは上で指定された基Ｒ20により置換されたアルキルにより置換されたモルホリンである。または、それは、各々、非置換型であるか、あるいは、例えば、上で指定された基Ｒ20により、または非置換型であるかもしくは上で定義される基Ｒ20により置換されたアルキルにより置換されている、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロフラン、およびテトラヒドロチオフランより選択される基であってもよい。Ｒ6およびＲ7により形成された環が置換型である場合、それは、環ヘテロ原子または環炭素原子のいずれかにおいて、例えば、上で定義された基Ｒ20により、または非置換型であるかもしくは上で定義された基Ｒ20により置換されたアルキルにより置換され得る。
【００２９】
式（Ｉ）中のＲ2の定義（ｂ）において、Ｙにより表わされたアルキレン鎖は、それが結合している炭素原子と共に、Ｏ、Ｎ、およびＳより選択される１または２個のヘテロ原子を含有しており、非置換型または置換型である、飽和の５、６、または７員の複素環式環を形成している。複素環式環の例には、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフラン、およびモルホリンが含まれる。複素環式環が置換型である場合、それは、典型的には、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ2、オキソ（＝Ｏ）、−ＣＯＯＲ、および−ＣＯＮＲ2［式中、Ｒは各々Ｈまたは上で定義された非置換型アルキルである］より選択される１つ以上の置換基、例えば１、２、または３個の置換基により置換されている。
【００３０】
Ｒ3の定義におけるインドール基は、非置換型または置換型である。置換型である場合、それは、基Ｚ［Ｚは、Ｈ、−ＯＲ、−ＳＲ、ＣＨ2ＯＲ、−ＣＯ2Ｒ、ＣＦ2ＯＨ、ＣＨ（ＣＦ3）ＯＨ、Ｃ（ＣＦ3）2ＯＨ、−（ＣＨ2）qＯＲ、−（ＣＨ2）qＮＲ2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲ2、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）mＮ（Ｒ）2、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）mＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、ＣＮ、ハロゲン、および−ＮＯ2［式中、Ｒは各々独立してＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、および非置換型または置換型である５〜１２員のアリールまたはヘテロアリール基より選択され、ｍは１または２であり、かつｑは０、１、または２である］より選択される］；ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ2、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＳＯＲ、ＳＯ2Ｒ、ＳＯ2ＮＲ2、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、およびＣＯ2Ｒ［式中、Ｒは各々独立してＨまたはアルキルである］より選択される１つ以上の置換基；並びにオキソ基（＝Ｏ）より選択される１個以上の置換基により置換され得る。典型的には、置換型の場合、インドール基は、ＯＨ、ＮＨ2、またはオキソ基により置換されている。１つの実施形態において、インドール基は非置換型である。
【００３１】
インドール基Ｒ3は、３−ヒドロキシフェニルまたは４−ヒドロキシフェニル基のアイソスターである。本明細書において使用されるアイソスターとは、式（Ｉ）の構造という背景において、３−ヒドロキシフェニルまたは４−ヒドロキシフェニル基と同一または類似の結合特性を保有している官能基である。
【００３２】
１つの実施形態において、ピリミジンは、式（Ｉｃ）のものである：
【化１６】
［式中、
Ｒ2およびＲ3は上で定義された通りであり；
ｎは１であり；かつ
Ｒ1は式
【化１７】
［式中、
ｍは０または１であり、かつ
Ｒ4およびＲ5は、それらが結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｎ、およびＳより選択される０または１個の付加的なヘテロ原子を含み、非置換型であるか、またはアルキル、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ’’、−ａｌｋ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ａｌｋ−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−ａｌｋ−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）2−ａｌｋ−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ）−ａｌｋ−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）2−ａｌｋ−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ）−ａｌｋ−ＯＲ、および−Ｃ（Ｏ）−ａｌｋ−ＯＲ［式中、ａｌｋはアルキレン鎖であり、ＲはＨまたはアルキルであり、かつＲ’およびＲ’’は各々独立してＨ、アルキル、もしくはアルコキシであるか、またはＲ’およびＲ’’は、共に、上で定義された５または６員の飽和Ｎ含有複素環式基を形成している］により置換されている、５または６員の飽和Ｎ含有複素環式基を形成している］の基である。典型的には、Ｒ’およびＲ’’は、共に、モルホリン、ピペリジン、またはピペラジン基、より典型的には、モルホリン基を形成している。
【００３３】
式（Ｉｃ）中、部分「ａｌｋ」は、典型的には、直鎖Ｃ1−Ｃ4アルキレン基、より典型的には、Ｃ1−Ｃ3アルキレン、たとえば−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2、または−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−である。Ｒ4およびＲ5により形成された複素環式基は、典型的には、各々、非置換型であるかまたは上で定義されたように置換された、モルホリン、ピペリジン、およびピペラジンより選択される。Ｒ2は、典型的には、モルホリンである。Ｒ3は、典型的には、非置換型であるインドール基である。
【００３４】
本発明の化合物の具体例には、以下のものが含まれる：
２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
４−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミド；
｛４−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン；
４−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミド；
｛１−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン；
２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−６−ピペラジン−１−イルメチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−６−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−｛４−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］ピペラジン−１−イル｝−エタノール；
｛１−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−ジメチル−アミン；
４−（（２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；および
２−（４−（（２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
並びにそれらの医薬的に許容される塩。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物は、置換基の種類に依って、幾何異性体または互変異性体の形態で存在し得、分離された形態のこれらの異性体またはそれらの混合物が、本発明において使用され得る。化合物が不斉炭素原子を有する場合には、光学異性型が、そのような炭素原子に基づき存在し得る。これらの光学異性体の混合物および単離された形態は、全て、本発明において使用され得る。
【００３６】
ｍが１である式（Ｉ）の化合物を作製するための適当な合成方法は、式（ＩＩ）：
【化１８】
［式中、ＡおよびＲ2は上で定義された通りである］の前駆物質カルボキサルデヒドを利用する。この前駆物質から出発して、合成は、パラジウムにより媒介される（鈴木式）交差カップリング反応および還元的アミノ化をいずれかの順序で実施することを含む。従って、本発明は、
（ａ）式（ＩＩ）：
【化１９】
［式中、ＡおよびＲ2は上で定義された通りである］の化合物を、Ｐｄ触媒の存在下で、ボロン酸または式Ｒ3Ｂ（ＯＲ15）2［式中、Ｒ3は上で定義された通りであり、かつＲ15は各々ＨもしくはＣ1−Ｃ6アルキルであるか、または２つの基ＯＲ15が、それらが結合しているホウ素原子と共に、ピナコラートボロネートエステル基を形成している］のエステルにより処理すること；および
得られた式（ＩＩＩ）：
【化２０】
［式中、Ａ、Ｒ2、およびＲ3は上で定義された通りである］の化合物を、適当な還元剤の存在下で、式ＮＨＲ4Ｒ5［式中、Ｒ4およびＲ5は上で定義された通りである］のアミンにより処理すること；または
（ｂ）上で定義された式（ＩＩ）の化合物を、適当な還元剤の存在下で、式ＮＨＲ4Ｒ5［式中、Ｒ4およびＲ5は上で定義された通りである］のアミンにより処理すること；および、得られた式（ＩＶ）：
【化２１】
［式中、Ａ、Ｒ2、Ｒ4、およびＲ5は上で定義された通りである］の化合物を、Ｐｄ触媒の存在下で、ボロン酸または式Ｒ3Ｂ（ＯＲ15）2［式中、Ｒ3は上で定義された通りであり、かつＲ15は各々ＨもしくはＣ1−Ｃ6アルキルであるか、または２つの基ＯＲ15が、それらが結合しているホウ素原子と共に、ピナコラートボロネートエステル基を形成している］のエステルにより処理すること
を含む、ｍが１である、上で定義された式（Ｉ）の化合物を作製する方法をさらに提供する。
【００３７】
アミノ化工程およびＰｄ媒介交差カップリング工程は、いずれも、従来の条件の下で実施される。パラジウム触媒は、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2のような、鈴木式交差カップリングのために典型的に使用されるものであり得る。還元剤は、典型的には、ボロヒドリド、例えば、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3、ＮａＢＨ4、またはＮａＣＮＢＨ4、特に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3である。
【００３８】
Ｒ2が−ＮＲ6Ｒ7である、上で定義された式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）：
【化２２】
［式中、Ａ、Ｒ6、およびＲ7は上で定義された通りである］の化合物を、リチウム化剤（lithiating agent）により処理し、続いてＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）により処理することを含む方法により調製され得る。その反応は、典型的には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような有機溶媒の中の式（ＩＸ）の化合物の懸濁物に、無極性有機溶媒、例えば、ヘキサンのような炭化水素溶媒中のリチウム化剤の溶液を添加することにより実施される。ＴＨＦが使用される場合、添加は、約−７８℃の低温で実施される。リチウム化剤は、典型的には、アルキルリチウム、例えば、ｎ−ブチルリチウムである。
【００３９】
上で定義された式（ＩＸ）の化合物は、有機溶媒中で、式（Ｘ）：
【化２３】
の化合物を式ＮＨＲ6Ｒ7［式中、Ｒ6およびＲ7は上で定義された通りである］のアミンにより処理することを含む方法により作製され得る。溶媒は、典型的には、メタノールのようなアルコールである。その反応は、一般に、室温で実施される。
【００４０】
式（Ｘ）の化合物は、２，４−ジクロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンの調製のための参照実施例１に記載された方法、またはそのような方法と類似の方法により調製され得る。
【００４１】
Ｒ2が式
【化２４】
のものである、上で定義された式（ＩＩ）の化合物は、式（ＸＩ）：
【化２５】
［式中、ＡおよびＲ3は上で定義された通りである］の化合物を、式（ＸＩＩ）：
【化２６】
［式中、Ｌは、Ｈ、またはハロ、−ＯＳＯ2ＣＦ3、−Ｂ（ＯＲ）2、−Ｓｎ（Ｒ）3、および−Ｓｉ（Ｒ）3［式中、ＲはＨまたは上で定義されたアルキルである］より選択される基である］の化合物とのパラジウム媒介交差カップリングに供し、続いて還元により、以下の式（ＸＩＩＩ）：
【化２７】
［式中、Ａ、Ｒ3、およびＹは上で定義された通りである］の化合物を与えることを含む方法により調製され得る。
【００４２】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、例えば、式（ＩＸ）の化合物の式（ＩＩ）の化合物への変換について上に記載された条件の下で、リチウム化剤、続いてＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）により処理することにより、対応するカルボキサルデヒドへと変換され得る。リチウム化剤は、典型的には、上で定義された通りである。次いで、得られたカルボキサルデヒドは、適当な還元剤、例えば、上で指定されたボロヒドリド、特に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で、式ＮＨＲ4Ｒ5［Ｒ4およびＲ5は上で定義された通りである］のアミンにより処理することにより、ｍが１である、所望の最終的な上で定義された式（Ｉ）の化合物へと変換され得る。
【００４３】
ｍが０である、上で定義された式（Ｉ）の化合物は、バックウォルド（Buchwald）式のパラジウム媒介窒素挿入反応により調製され得る。そのような方法は、パラジウム触媒の存在下で、式（ＸＩＶ）：
【化２８】
［式中、Ａ、Ｒ2、およびＲ3は上で定義された通りであり、かつＷはＢｒおよびＩより選択されるハロ基である］の化合物を、式ＮＨＲ4Ｒ5［Ｒ4およびＲ5は上で定義された通りである］のアミンにより処理することを含み得る。
【００４４】
式（ＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＶ）：
【化２９】
［式中、Ａ、Ｒ2、およびＲ3は上で定義された通りである］の化合物を、リチウム化剤、並びに臭素およびヨウ素より選択されるハロゲンにより処理することにより作製され得る。リチウム化剤は、典型的には、アルキルリチウム、例えば、ブチルリチウムである。ハロゲンは、典型的には、ＷがＩである式（ＸＩＶ）の化合物を与えるヨウ素である。
【００４５】
ｍが０である、上で定義された式（Ｉ）の化合物は、例えば、D.Prim and G.Kirsch in Tetrahedron 55(21),6511-6526,1999により記載された条件の下で、ＳＮＡｒ置換反応によっても調製され得る。そのような方法は、１２時間、還流下で、Ｈ2Ｏ中で、ＷがＢｒである上で定義された式（ＸＩＶ）の化合物を、式ＮＨＲ4Ｒ5［Ｒ4およびＲ5は上で定義された通りである］のアミンにより処理することを含む。
【００４６】
または、ｍが０である、上で定義された式（Ｉ）の化合物は、ＣｕＩ／ＥｎおよびＫ3ＰＯ4の存在下で、１，４−ジオキサン中で、ＷがＩである上で定義された式（ＸＩＶ）の化合物を、式ＮＨＲ4Ｒ5［Ｒ4およびＲ5は上で定義された通りである］のアミンにより処理することによっても調製され得る。その反応は、２４時間、約１１０℃で実施される。この手法は、Kang S-K et al in Synlett,(3),427-430,2002により記載されている。
【００４７】
従来の方法により、式（Ｉ）の縮合ピリミジンは、医薬的に許容される塩に変換され得、塩は、遊離化合物に変換され得る。医薬的に許容される塩の例には、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸；および有機酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸、との酸付加塩が含まれる。
【００４８】
遊離のカルボキシ置換基を保持している本発明の化合物の場合、塩には、アルカリ金属およびアルカリ土類金属およびアンモニウムの塩、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、およびアンモニウムの塩が含まれる。後者は、遊離の式（Ｉ）の縮合ピリミジンまたはその酸付加塩を、対応する金属塩基またはアンモニアにより処理することにより調製される。式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩は、水和物または溶媒和物として存在し得る。
【００４９】
本発明の化合物は、ＰＩ３キナーゼの阻害剤であることが生物学的試験において見出された。化合物は、クラスＩｂよりもクラスＩａ ＰＩ３キナーゼに対して選択的であり、典型的には、クラスＩｂ ＰＩ３キナーゼよりクラスＩａに対して少なくとも２０倍の選択性を示す。特に、化合物は、ｐ１１０γよりｐ１１０δアイソフォームに対して選択的である。
【００５０】
従って、本発明の化合物は、ＰＩ３キナーゼ、特に、クラスＩａ ＰＩ３キナーゼの阻害剤として使用され得る。従って、本発明の化合物は、ＰＩ３キナーゼに関連した異常な細胞の増殖、機能、または挙動から生じる疾患または障害を処置するために使用され得る。そのような疾患および障害の例は、Expert Opin. Ther. Patents(2004)14(5):703-732においてドリース（Drees）らにより議論されている。これらには、癌、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌障害、および神経学的障害が含まれる。代謝／内分泌障害の例には、糖尿病および肥満が含まれる。処置するために本発明の化合物が使用され得る癌の例には、白血病、脳腫瘍、腎臓癌、胃癌、並びに皮膚、膀胱、乳房、子宮、肺、結腸、前立腺、卵巣、および膵臓の癌が含まれる。
【００５１】
従って、免疫障害、癌、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌障害、または神経学的障害に罹患したヒトまたは動物の患者は、上で定義された本発明の化合物の投与を含む方法により処置され得る。それにより、患者の状態は、好転または改善され得る。
【００５２】
生化学的効力を保有していることに加え、本発明の化合物は、薬物使用にとって特に好適な物理化学的および薬物動態学的な特性を示す。これは、例えば、下記の実施例３に記載された生物学的アッセイの結果において示される。特に、化合物は、生理学的ｐＨにおいて高い水への溶解度を保有しており；多くが、少なくとも４０μＭの溶解度を有し、かなりの数が、１００μＭ超の溶解度を有する。生理学的ｐＨにおける高い溶解度は、生物学的利用能を促進するため、望ましい。試験された化合物の大部分が、低い肝細胞クリアランスを有することが示された、実施例３に記載された肝細胞クリアランスアッセイにより特に示されるように、化合物は、高い代謝的安定性も保有している。低い肝細胞クリアランスは、低い肝臓代謝の速度と相関している。従って、本発明の化合物は、ＰＩ３キナーゼの阻害剤としての生化学的効力を保持しながら、改良された物理化学的および薬物動態学的な特性を保有していることが理解され得る。
【００５３】
本発明の化合物は、多様な剤形で投与され得、例えば、錠剤、カプセル、糖衣錠、フィルムコーティング錠、液体溶液、もしくは懸濁物のような形態で経口的に投与されてもよいし、または非経口的に、例えば、筋肉内、静脈内、もしくは皮下に投与されてもよい。従って、化合物は、注射または注入により与えられ得る。
【００５４】
投薬量は、患者の年齢、体重、および状態、並びに投与経路を含む多様な要因に依る。１日投薬量は広い範囲内で変動し得、特定の各症例において個々の要件に調整されるであろう。しかしながら、典型的には、化合物が成人に単独で投与される場合、各投与経路のため採用される投薬量は、体重１ｋｇ当たり０．０００１〜５０ｍｇ、最も一般的には０．００１〜１０ｍｇ、例えば、０．０１〜１ｍｇの範囲内である。そのような投薬量は、例えば、１日１〜５回与えられ得る。静脈注射の場合、適当な１日用量は、体重１ｋｇ当たり０．０００１〜１ｍｇ、好ましくは０．０００１〜０．１ｍｇである。１日投薬量は、単一投薬量として投与されてもよいし、または分割用量スケジュールに従い投与されてもよい。
【００５５】
化合物は、医薬的または獣医学的に許容される担体または希釈剤も含む医薬的または獣医学的な組成物として使用するために製剤化される。組成物は、典型的には、従来の方法に従い調製され、医薬的または獣医学的に適当な形態で投与される。化合物は、例えば、以下のような従来の形態で投与され得る：
Ａ）経口的に、例えば、錠剤、被包錠、糖衣錠、トローチ、ロゼンジ（lozenges）、水性もしくは油性の懸濁物、液体溶液、分散可能な粉末もしくは顆粒、エマルション、硬もしくは軟カプセル、またはシロップもしくはエリキシルとして。経口用の組成物は、医薬組成物の製造のための当技術分野において既知の任意の方法に従い調製され得、そのような組成物は、医薬的に優れた、摂取可能（palatable）な調製物を提供するため、甘味剤、芳香剤、着色剤、および保存剤からなる群より選択される１以上の薬剤を含有し得る。
【００５６】
錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の医薬的に許容される賦形剤と混和された活性成分を含有している。これらの賦形剤は、例えば不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、アルギン酸、アルギネート、デンプングリコール酸ナトリウム；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、またはアカシア；滑択剤、例えば、シリカ、マグネシウムもしくはカルシウムステアレート、ステアリン酸、またはタルク；発泡混合物；染料、甘味剤、湿潤剤、例えばレシチン、ポリソルベート、またはラウリルスルフェートであり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよいし、または胃腸管における崩壊および吸着を遅延させ、それにより、より長期にわたる持続的な作用を提供するため、公知の技術によりコーティングされていてもよい。例えば、遅延材料、例えばグリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートが利用され得る。そのような調製物は、公知の方法で、例えば、混合、造粒、錠剤化、糖コーティング、またはフィルムコーティングの過程によって製造され得る。
【００５７】
経口用の製剤は、活性成分が、不活性の固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとして、または活性成分が、そのまま存在するか、もしくは水もしくは油媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとしても提示され得る。
【００５８】
水性懸濁物は、水性懸濁物の製造に適した賦形剤と混和された活性材料を含有している。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドントラガカントゴム、およびアラビアゴムであり；分散剤または湿潤剤は、天然に存在するホスファチド、例えば、レシチン、またはアルキレンオキシドの脂肪酸との縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、またはエチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、エチレンオキシドの脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドの脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。
【００５９】
前記水性懸濁物は、１以上の保存剤、例えば、エチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１またはそれ以上の着色剤、例えばスクロースまたはサッカリンも含有し得る。
【００６０】
油性懸濁物は、植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、もしくはヤシ油、または流動パラフィンのような鉱油に活性成分を懸濁させることにより製剤化され得る。油性懸濁物は、増粘剤、例えば、蜜蝋、硬パラフィン、またはセチルアルコールを含有し得る。
【００６１】
上に示されたもののような甘味剤、および芳香剤が、摂取可能な経口調製物を提供するために添加され得る。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤のこの添加により保存され得る。水の添加による水性懸濁物の調製に適した分散可能な粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、および１以上の保存剤と混和された活性成分を提供する。適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、上に既述されたものにより例示される。付加的な賦形剤、例えば、甘味剤、芳香剤、および着色剤が存在してもよい。
【００６２】
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルションの形態であってもよい。油相は、植物油、例えば、オリーブ油もしくは落花生油、または鉱油、例えば、流動パラフィン、またはこれらの混合物であり得る。適当な乳化剤は、天然に存在するゴム、例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴム、天然に存在（occuring）するホスファチド、例えば、大豆レシチン、および脂肪酸ヘキシトール無水物に由来するエステルまたは部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、および該部分エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。エマルションは、甘味剤および芳香剤も含有し得る。シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、ソルビトール、またはスクロースにより製剤化され得る。特に、糖尿病患者のためのシロップは、グルコースに代謝しないか、または極少量のみをグルコースに代謝する生成物、例えば、ソルビトールのみを担体として含有し得る。
【００６３】
そのような製剤は、粘滑剤、保存剤、芳香剤、および着色剤も含有しているかもしれない；
Ｂ）非経口的に、すなわち無菌の注射可能な水性または油性の懸濁物の形態で、皮下もしくは静脈内もしくは筋肉内もしくは胸骨内に、または注入技術により。この懸濁物は、上述の湿潤剤および懸濁化剤の適当な分散を使用して、公知の技術に従い製剤化され得る。無菌の注射可能調製物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒の中の無菌の注射可能な溶液または懸濁物、例えば、１，３−ブタンジオール溶液であってもよい。
【００６４】
利用され得る許容される媒体および溶媒としては、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として従来利用されている。この目的のため、合成のモノまたはジグリセリドを含む、任意の無菌の不揮発性油が利用され得る。さらに、脂肪酸、例えばオレイン酸も注射剤の調製において有用である；
Ｃ）噴霧器用のエアロゾルまたは溶液の形態で、吸入により；
Ｄ）常温では固体であるが直腸の温度では液体であり、従って、直腸で融解して薬物を放出するであろう適当な非刺激性の賦形剤と、薬物を混合することにより調製された坐剤の形態で、直腸に。そのような材料は、カカオ脂およびポリエチレングリコールである；
Ｅ）クリーム、軟膏、ゼリー、洗眼剤、溶液、または懸濁物（suspesions）の形態で、局所的に。
【００６５】
本発明を以下の実施例においてさらに説明する：
【実施例】
【００６６】
（参照実施例１）
２，４−ジクロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（６４）
【化３０】
メチル３−アミノ−２−チオフェンカルボキシレート（１３．４８ｇ、８５．８５ｍｍｏｌ）および尿素（２９．７５ｇ、５当量）の混合物を、２時間、１９０℃に加熱した。次いで、熱い反応混合物を、水酸化ナトリウム溶液に注入し、不溶性材料をろ過により除去した。次いで、混合物を酸性化し（ＨＣｌ、２Ｎ）、１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（６３）を白色沈殿物として得、それをろ過により収集し、風乾した（９．４９ｇ、６６％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）１１．６０−１１．１０（２Ｈ，ｂｒ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．２），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．２）。
【００６７】
１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（９．４９ｇ、５６．４９ｍｍｏｌ）およびホスフォラスオキシクロライド（１５０ｍＬ）の混合物を、６時間、還流加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、激しく攪拌しながら氷／水に注入し、沈殿物を得た。次いで、混合物をろ過し、白色固体として２，４−ジクロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（６４）を得た（８．６８ｇ、７５％）。
δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５）。
【００６８】
（参照実施例２）
２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（６５）
【化３１】
２，４−ジクロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（６４）（８．６８ｇ、４２．３４ｍｍｏｌ）、モルホリン（８．１１ｍＬ、２．２当量）、およびメタノール（１５０ｍＬ）の混合物を、１時間、室温で撹拌した。次いで、反応混合物をろ過し、水およびメタノールにより洗浄し、白色固体として標題化合物を得た（１１．０４ｇ、１００％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．６），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．６），３．９０（４Ｈ，ｔ，Ｊ４．９），３．７４（４Ｈ，ｔ，Ｊ４．９）。
【００６９】
（参照実施例３）
２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（６６）
【化３２】
−７８℃の無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（６５）（１．７５ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）の懸濁物に、２．５Ｍ ｎＢｕＬｉヘキサン溶液（３．３ｍＬ、１．２当量）を添加した。１時間攪拌した後、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７９６μＬ、１．５当量）を添加した。反応混合物を、１時間、−７８℃で撹拌し、次いで、徐々に室温にまで加温した。さらに室温で２時間後、反応混合物を氷／水に注入し、黄色沈殿物を得た。これをろ過により収集し、風乾して、標題化合物を得た（１．５０ｇ、７７％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）１０．２０（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｓ），３．９５（４Ｈ，ｔ，Ｊ４．９），３．７６（４Ｈ，ｔ，Ｊ４．９）。
【００７０】
（参照実施例４）
２−クロロ−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（７２）
【化３３】
１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）中の２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（６６）（１４７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、１−メチル−ピペラジン（１．５当量、８７μＬ）、および酢酸（１．０５当量、３２μＬ）の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．１当量、１２１ｍｇ）を添加し、次いで、室温で一夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタンにより希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、ブラインにより洗浄し、分離し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。粗生成物を真空で蒸発させ、クロマトグラフィにより精製し、オフホワイトの結晶状固体として標題化合物７２を得た（５１ｍｇ、４５％）。
【００７１】
（実施例１）
２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（６１）
【化３４】
トルエン（２．５ｍＬ）、エタノール（１．５ｍＬ）、および水（０．７ｍＬ）の中の２−クロロ−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（７２）（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、インドール−４−ボロン酸（１．１当量、４８ｍｇ）、炭酸水素ナトリウム（３当量、６９ｍｇ）、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．０５当量、１０ｍｇ）の混合物に、アルゴンを流し、１時間、１２０℃でマイクロ波照射下で加熱した。反応混合物をジクロロメタンと水との間に分配させ、有機層をブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空で蒸発させた。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィを使用して精製し、標題化合物６１を得た（２３ｍｇ、１９％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）２．３３（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｂｒｍ，４Ｈ），２．６３（ｂｒｍ，４Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），３．９０−３．９２（ｍ，４Ｈ），４．０７−４．１０（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），７．５５（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３），８．２６（ｂｒｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）４４９．１（ＭＨ+）
【００７２】
（実施例２）
さらなる本発明の化合物
以下の本発明の化合物は、実施例１の方法と類似の方法により調製した。化合物７２がは、各場合において、１−メチルピペラジンの代わりに関連するアミンを使用して参照実施例４の方法により調製された適切な前駆物質クロロ化合物に交換した。必要である場合には、アミンの調製が下に記載される。本発明の標題化合物の各々についてＮＭＲデータが与えられる。
【００７３】
１１２：２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
１−メタンスルホニル−ピペラジンから調製された２−クロロ−６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを介して。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：２．６７−２．７１（４Ｈ，ｍ），２．８１（３Ｈ，ｓ），３．２９−３．３３（４Ｈ，ｍ），３．８９（２Ｈ，ｓ），３．８９−３．９３（４Ｈ，ｍ），４．０８−４．１２（４Ｈ，ｍ），７．２８−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５３−７．５４（１Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）５１３（ＭＨ+）。
【００７４】
１１３：４−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミドから調製された４−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミドを介して。
【００７５】
アミン調製：無水テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の１−ＢＯＣ−ピペラジン（８６７ｍｇ）の溶液に、トリエチルアミン（０．９７ｍＬ）を添加し、続いてジメチルカルバモイルクロリド（０．５１ｍＬ）を添加した。次いで、２４時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタンにより希釈し、ブラインにより洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空で除去して、４−ジメチルカルバモイル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（９４０ｍｇ）。この化合物をジクロロメタン／メタノール中でＨＣｌにより処理することにより、化合物１１３を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：２．５６−２．６２（４Ｈ，ｍ），２．８３（６Ｈ，ｓ），３．３０−３．３５（４Ｈ，ｍ），３．８７（２Ｈ，ｓ），３．９２−３．９６（４Ｈ，ｍ），４．０８−４．１２（４Ｈ，ｍ），７．２８−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｂｒ ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）５０６（ＭＨ+）。
【００７６】
１１４：｛４−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン
モルホリン−４−イル−ピペラジン−１−イル−メタノンから調製された［４−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−モルホリン−４−イル−メタノンを介して；
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：２．５５−２．５８（４Ｈ，ｍ），３．２８−３．３２（４Ｈ，ｍ），３．３５−３．３９（４Ｈ，ｍ），３．６７−３．７１（４Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｓ），３．９２−３．９６（４Ｈ，ｍ），４．０８−４．１２（４Ｈ，ｍ），７．２８−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０），７．５６（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｂｒ ｍ）；（ＥＳＩ＋）：ＭＳ（ＥＳＩ+）５４８（ＭＨ+）。
【００７７】
アミン調製：アセトニトリル（７ｍＬ）中の４−モルホリノカルボニルクロライド（０．３８ｍｌ）、１−ＢＯＣ−ピペラジン（５５２ｍｇ）、およびカリウムカーボネート（４３９ｍｇ）の混合物を、３時間、室温で撹拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタンにより希釈し、ブラインにより洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空で除去して、４−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８６５ｍｇ）を得た。この化合物をジクロロメタン／メタノール中でＨＣｌにより処理することにより、標題化合物を得、それを塩酸塩として単離した。
【００７８】
１１５：４−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミド
ピペラジン−１−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミドから調製された４−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミドを介して。
【００７９】
アミン調製：ジクロロメタン（５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．４１ｍｌ）の中のＮ−ＢＯＣ−ピペラジン（５００ｍｇ）に、４−ニトロフェニルクロロホルメート（５４１ｍｇ）を添加した。１時間後、反応混合物をジクロロメタンにより希釈し、ブラインにより洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空で除去して、ピペラジン−１，４−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−ニトロ−フェニルエステル（９４０ｍｇ）を得た。
【００８０】
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のピペラジン−１，４−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−ニトロ−フェニルエステル（５００ｍｇ）に、Ｎ−（２−メトキシエチル）メチルアミン（２５４ｍｇ）を添加し、反応混合物を、２４時間、還流加熱した。反応混合物を真空で還元し、フラッシュクロマトグラフィを使用して精製して、４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０４ｍｇ）を得た。この化合物をジクロロメタン／メタノール中でＨＣｌにより処理することにより、標題化合物を得、それを塩酸塩として単離した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：２．５９−２．６３（４Ｈ，ｍ），２．９０（３Ｈ，ｓ），３．２７−３．３０（４Ｈ，ｍ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，ｔ），３．５７（２Ｈ，ｔ），３．９０（２Ｈ，ｓ），３．９２−３．９６（４Ｈ，ｍ），４．０８−４．１２（４Ｈ，ｍ），７．２８−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄ），７．５６（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｂｒ ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）５５０（ＭＨ+）。
【００８１】
１１６：｛１−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン
（２−メトキシ−エチル）−メチル−ピペリジン−４−イル−アミンから調製された［１−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミンを介して。
【００８２】
アミン調製：Ｎ−ＢＯＣ−４−ピペリジン（５００ｍｇ）、Ｎ−（２−メトキシエチル）メチルアミン（３３５ｍｇ）、酢酸（０．１５ｍＬ）、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７９７ｍｇ）の混合物を、１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中で室温で撹拌した。一夜攪拌した後、反応混合物をクロロホルムにより希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液により洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィを使用して精製し、４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。この化合物をジクロロメタン／メタノール中でＨＣｌにより処理することにより、標題化合物を得、それを塩酸塩として単離した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１．６２−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．７６−１．８４（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．４０−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．０４−３．１１（２Ｈ，ｍ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．８５（２Ｈ，ｓ），３．９２−３．９７（４Ｈ，ｍ），４．０８−４．１２（４Ｈ，ｍ），７．２８−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｂｒ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）５２１（ＭＨ+）。
【００８３】
１１７：２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−６−ピペラジン−１−イルメチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
４−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのエーテル性ＨＣｌにより媒介されるＢＯＣ基切断を介して。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：２．９０−３．０５（４Ｈ，ｂｒ．ｍ），３．１５−３．２８（４Ｈ，ｂｒ．ｍ），３．８６−３．９２（２Ｈ＋４Ｈ，ｍ），４．１８−４．２５（４Ｈ，ｂｒ ｍ），７．０５（１Ｈ，ｂｒ ｍ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），９．３０−９．４０（２Ｈ，ｂｒ ｍ），１１．６０（１Ｈ，ｂｒ ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）４３５（ＭＨ+）。
【００８４】
１１８：２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−６−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
４−モルホリノピペリジン（商業的に入手可能）から調製された２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−６−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを介して。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１．５５−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．１１−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．１８−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．５４−２．６０（４Ｈ，ｍ），３．０５−３．１１（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．７６（４Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｓ），３．９２−３．９６（４Ｈ，ｍ），４．０８−４．１２（４Ｈ，ｍ），７．２８−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｂｒ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）５１９（ＭＨ+）。
【００８５】
１１９：２−｛４−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノール
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（商業的に入手可能）から調製された２−［４−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノールを介して。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：２．６３（ｂｒ ｍ，１０Ｈ，２×ＣＨ2），３．６５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），３．８４（２Ｈ，ｓ），３．９２−３．９６（４Ｈ，ｍ），４．０８−４．１２（４Ｈ，ｍ），７．２８−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｂｒ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）４７９（ＭＨ+）。
【００８６】
１２０：｛１−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−ジメチル−アミン
４−ジメチルアミノピペリジン（piperidne）（商業的に入手可能）から調製された［１−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−ジメチル−アミンを介して。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１．５８−１．６８（２Ｈ，ｂｒ ｍ），１．８７−１．９５（２Ｈ，ｂｒ ｍ），２．１０（２Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），２．３４（１Ｈ，ｂｒ ｍ），２．３７（６Ｈ，ｂｒ ｓ），３．０２（２Ｈ，ｂｒ ｍ），３．８４（２Ｈ，ｓ），３．９２−３．９６（４Ｈ，ｍ），４．０８−４．１２（４Ｈ，ｍ），７．２８−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３），８．３０（１Ｈ，ｂｒ ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）４７７（ＭＨ+）。
【００８７】
（実施例３）
生物学的試験
先の実施例に記載されたようにして調製された本発明の化合物を、以下の一連の生物学的アッセイに供した：
【００８８】
（ｉ）ＰＩ３Ｋ生化学的スクリーニング
化合物によるＰＩ３Ｋの阻害を、精製された組換え酵素および１ｕＭの濃度のＡＴＰを使用した放射測定アッセイにおいて決定した。全ての化合物を、１００％ ＤＭＳＯにより段階希釈した。キナーゼ反応物を室温で１時間インキュベートし、ＰＢＳの添加により反応を終結させた。その後、Ｓ字形の用量−応答曲線適合（可変勾配）を使用してＩＣ50値を決定した。例示された化合物は、全て、５１０ｕＭ以下のＰＩ３Ｋに対するＩＣ50を有していた。特に、Ｐ１３Ｋのｐ１１０δアイソフォームに対して試験された化合物は、全て、０．１μＭ以下のＩＣ50を有していた。
【００８９】
（ｉｉ）細胞増殖阻害
細胞を９６穴プレートに最適の密度で播き、試験化合物の存在下で４日間インキュベートした。その後、アラマーブルー（Alamar Blue）（商標）をアッセイ培地に添加し、細胞を６時間インキュベートした後、５４４ｎｍの励起、５９０ｎｍの発光で読み取った。Ｓ字形の用量応答曲線適合を使用して、ＥＣ50値を計算した。試験された化合物は、全て、利用された細胞系の範囲で、５０ｕＭ以下のＥＣ50を有していた。
【００９０】
（ｉｉｉ）Ｃａｃｏ−２透過性
Ｃａｃｏ−２細胞を１×１０5細胞／ｃｍ2でミリポアマルチスクリーン（Millipore Multiscreen）プレートに播き、２０日間培養した。その後、化合物の透過性の査定を実施した。化合物を細胞単層の頂端表面（Ａ）に適用し、側底（Ｂ）コンパートメントへの化合物の透過を測定した。能動輸送を調査するため、これを逆方向（Ｂ−Ａ）で実施した。膜を横切る化合物の透過の速度の尺度である透過係数値（Ｐapp）を、各化合物について計算した。確立されたヒト吸収を有する対照化合物との比較に基づき、化合物を、低い吸収能（Ｐapp＜／＝１．０×１０6ｃｍ／ｓ）または高い吸収能（Ｐapp＞／＝１．０×１０6ｃｍ／ｓ）へと分類した。
【００９１】
能動流出（active efflux）を受ける化合物の能力の査定のため、側底側（Ｂ）から頂端側（Ａ）への輸送を、ＡからＢへのものと比較した比を決定した。＞／＝１．０のＢ−Ａ／Ａ−Ｂの値を、細胞能動流出（active cellular efflux）の存在の指標とした。Ｃａｃｏ−２透過性スクリーンによって試験された化合物は、全て、＞／＝１．０×１０6ｃｍ／ｓのＰapp値を有していた。双方向アッセイによって査定された１つの化合物、ＰＩ５４０は、１．０未満のＢ−Ａ／Ａ−Ｂ非対称指数を有しており、このことから、その化合物が細胞能動流出を受けないことが示された。
【００９２】
（ｉｖ）肝細胞クリアランス
凍結保存されたヒト肝細胞の懸濁物を使用した。インキュベーションを、０．５×１０6生存細胞／ｍＬの細胞密度で、１ｍＭまたは３μＭの化合物濃度で実施した。インキュベーション中の最終ＤＭＳＯ濃度は０．２５％であった。非酵素的分解を示すため、細胞の非存在下での対照インキュベーションも実施した。０、５、１０、２０、４０、および６０分目（対照試料は６０分目のみ）にインキュベーション混合物からデュプリケートの試料（５０μＬ）を除去し、反応を終結させるため、内部標準を含有しているメタノール（１００μＬ）に添加した。トルブタミド、７−ヒドロキシクマリン、およびテストステロンを、対照化合物として使用した。試料を遠心分離し、各時点における上清を、ＬＣ−ＭＳＭＳによる分析のためプールした。時間に対するｌｎピーク面積比（親化合物ピーク面積／内部標準ピーク面積）のプロットから、以下のようにして、固有クリアランス（ＣＬint）を計算した：ＣＬint（μｌ／分／１００万細胞）＝Ｖ×k［式中、kは、時間に対してプロットされたｌｎ濃度の勾配から入手された排出速度定数であり；かつＶは、インキュベーション容量に由来する容量項であり、ｕＬ １０6細胞-1として表わされる］。
【００９３】
化合物を、低いクリアランス（ＣＬ＜／＝４．６μＬ／分／１０6細胞）、中程度のクリアランス（ＣＬ＞／＝４．６；＜／＝２５．２μｌ／分／１０6細胞）、および高いクリアランス（＞／＝２５．２μｌ／分／１０6細胞）により分類した。試験された本発明の化合物の大半が、低い肝細胞クリアランスを有することが決定された。
【００９４】
（ｖ）シトクロムＰ４５０阻害
本発明の化合物を、デュプリケートで、１０の濃度（使用された最高濃度は１００ｕＭであった）で、５つのＣＹＰ４５０標的（１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、３Ａ４）に対してスクリーニングした。標準的な阻害剤（フラフィリン（furafylline）、スルファフェナゾール、トラニルシプロミン、キニジン、ケトコナゾール）を、対照として使用した。プレートは、蛍光モードで、ＢＭＧラブテクノロジーズポーラースター（Lab Technologies PolarStar）を使用して読み取った。このアッセイにおいて査定された試験された化合物の大半が、ＣＹＰ４５０の全てのアイソフォームに対して弱い活性（ＩＣ50＞／＝５ｕＭ）を示した。
【００９５】
（ｖｉ）シトクロムＰ４５０誘導
単一のドナーから新鮮に単離されたヒト肝細胞を、４８時間培養した後、３つの濃度で試験化合物を添加し、７２時間インキュベートした。ＣＹＰ３Ａ４およびＣＹＰ１Ａ２のためのプローブ基質を、インキュベーションの終了前に、３０分および１時間、添加した。７２時間目に細胞および培地を除去し、各プローブ基質の代謝の程度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより定量化した。実験は、トリプリケートで１つの濃度でインキュベートされた個々のＰ４５０の誘導剤を使用することにより制御された。このアッセイにおいて査定された本発明の化合物は、シトクロムＰ４５０酵素の誘導に対する無視し得る程度の効果を示した。
【００９６】
（ｖｉｉ）血漿タンパク質結合
試験化合物（５ｕｍ、０．５％最終ＤＭＳＯ濃度）の溶液を、緩衝液および１０％血漿（緩衝液中のｖ／ｖ）で調製した。各ウェルが半浸透セルロース膜により二分されるよう、９６穴ＨＴ透析プレートを組み立てた。緩衝溶液を、膜の片側に添加し、反対側に血漿溶液を添加し；次いで、トリプリケートで２時間３７℃でインキュベーションを実施した。その後、セルを空にし、化合物の各バッチの溶液を２つの群（血漿非含有および血漿含有）へと合わせ、次いで、血漿非含有溶液（６点）および血漿含有溶液（７点）のための２セットの較正標準を使用してＬＣ−ＭＳＭＳにより分析した。各化合物についての未結合分率値を計算した：高度にタンパク質に結合した化合物（＞／＝９０％が結合）はＦｕ＜／＝０．１を有していた。このアッセイにおいて査定された本発明の化合物は、＞／＝０．１のＦｕ値を有していた。
【００９７】
（ｖｉｉｉ）ｈＥＲＧチャンネル遮断
本発明の化合物を、確立された流入方法論を使用して、ｈＥＲＧカリウムチャンネルを安定的に発現しているＨＥＫ−２９４細胞からのルビジウム流出をモジュレートする能力について評価した。細胞をＲｂＣｌを含有している培地において調製し、９６穴プレートに播き、一夜増殖させて単層を形成させた。培地を吸引し、室温で３×１００μＬの（低い［Ｋ+］を含有している）プレインキュベーション緩衝液により各ウェルを洗浄することにより、流出実験を開始した。最後の吸引の後、５０μＬのワーキングストック（２×）化合物を各ウェルに添加し、１０分間、室温でインキュベートした。次いで、５０μＬの（高い［Ｋ＋］を含有している）刺激緩衝液を各ウェルに添加し、最終試験化合物濃度を与えた。次いで、細胞プレートを、さらに１０分間、室温でインキュベートした。次いで、各ウェルからの８０μＬの上清を９６穴プレートの等価なウェルに移し、原子放射分光法を介して分析した。化合物は、１００μＭの最高濃度から１０ｐｔデュプリケートＩＣ50曲線、ｎ＝２としてスクリーニングされた。
（実施例４）
錠剤組成
各々、０．１５ｇの重量であり、２５ｍｇの本発明の化合物を含有している錠剤を、以下のようにして製造した：
１０，０００個の錠剤のための組成
活性化合物（２５０ｇ）
ラクトース（８００ｇ）
コーンスターチ（４１５ｇ）
タルク粉末（３０ｇ）
マグネシウムステアレート（５ｇ）
【００９８】
活性化合物、ラクトース、およびコーンスターチの半分を混合した。次いで、その混合物を、０．５ｍｍのメッシュサイズの篩に通した。コーンスターチ（１０ｇ）を温水（９０ｍｌ）に懸濁させる。得られたペーストを、粉末を造粒するために使用した。顆粒（granulate）を乾燥させ、１．４ｍｍのメッシュサイズの篩で小片へと破砕した。デンプン、タルク、およびマグネシウムの残量を添加し、慎重に混合し、錠剤へと加工した。
（実施例５）
注射可能製剤
製剤Ａ
活性化合物 ２００ｍｇ
０．１Ｍ塩酸溶液または
０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液 ｐＨ４．０〜７．０にするために十分な量
滅菌水 １０ｍｌにするために十分な量
【００９９】
本発明の化合物を水（３５°４０℃）の大部分に溶解させ、適宜、塩酸または水酸化ナトリウムによりｐＨを４．０〜７．０に調整した。次いで、水によりバッチを完全容量にし、無菌微小孔フィルターにより無菌の１０ｍｌアンバーガラスバイアル（１型）へとろ過し、無菌のクロージャー（closures）およびオーバーシール（overseals）により密封した。
製剤Ｂ
活性化合物 １２５ｍｇ
発熱性物質を含まない無菌のｐＨ７リン酸緩衝液 ２５ｍｌにするために十分な量
活性化合物 ２００ｍｇ
ベンジルアルコール ０．１０ｇ
グリコフロール（Glycofurol）７５ １．４５ｇ
注射用水 ３．００ｍｌにするために十分な量
【０１００】
活性化合物をグリコフロールに溶解させた。次いで、ベンジルアルコールを添加し、溶解させ、３ｍｌになるまで水を添加した。次いで、その混合物を、無菌の微小孔フィルターによりろ過し、無菌の３ｍｌガラスバイアル（１型）に密封した。
（実施例６）
シロップ製剤
活性化合物 ２５０ｍｇ
ソルビトール溶液 １．５０ｇ
グリセロール ２．００ｇ
ナトリウムベンゾエート ０．００５ｇ
香料 ０．０１２５ｍｌ
精製水 ５．００ｍｌにするために十分な量
【０１０１】
本発明の化合物を、グリセロールと精製水の大部分との混合物に溶解させた。次いで、その溶液にナトリウムベンゾエートの水溶液を添加し、続いてソルビタール（sorbital）溶液、最後に香料を添加した。精製水により容量を完全にし、十分に混合した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピリミジン誘導体およびホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害剤としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスファチジルイノシトール（以後、「ＰＩ」と略記）は、細胞膜に見出される多数のリン脂質のうちの１つである。近年、ＰＩが、細胞内シグナル伝達において重要な役割を果たすことが明らかになった。１９８０年代の後半に、ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）が、ホスファチジルイノシトールのイノシトール環の３位をリン酸化する酵素であることが見出された（D.Whitman et al,1988,Nature,332,664）。
【０００３】
ＰＩ３Ｋは、当初は、単一の酵素であると考えられたが、ＰＩ３Ｋには複数のサブタイプが存在することが現在では明らかにされている。各サブタイプは、独自の制御活性のメカニズムを有する。ＰＩ３Ｋの３つの主要なクラスは、インビトロ基質特異性に基づき同定された（B.Vanhaesebroeck,1997,Trend in Biol.Sci,22,267）。クラスＩ ＰＩ３Ｋの基質は、ＰＩ、ＰＩ４−リン酸（ＰＩ４Ｐ）、およびＰＩ４，５−二リン酸（ＰＩ（４，５）Ｐ２）である。クラスＩ ＰＩ３Ｋは、活性化メカニズムの点から、さらに２つの群クラスＩａおよびクラスＩｂに分類される。クラスＩａ ＰＩ３Ｋには、チロシンキナーゼ結合受容体からのシグナルを伝達するＰＩ３Ｋ ｐ１１０α、ｐ１１０β、およびｐ１１０δサブタイプが含まれる。クラスＩｂ ＰＩ３Ｋには、Ｇタンパク質結合受容体により活性化されるｐ１１０γサブタイプが含まれる。ＰＩおよびＰＩ（４）Ｐは、クラスＩＩ ＰＩ３Ｋの基質として知られる。クラスＩＩ ＰＩ３Ｋには、Ｃ末端にＣ２ドメインを含有していることを特徴とするＰＩ３Ｋ Ｃ２α、Ｃ２β、およびＣ２γサブタイプが含まれる。クラスＩＩＩ ＰＩ３Ｋの基質は、ＰＩのみである。
【０００４】
ＰＩ３Ｋサブタイプのうち、クラスＩａサブタイプが、現在まで最も広範に調査されている。クラスＩａの３つのサブタイプは、１１０ｋＤａの触媒サブユニットおよび８５ｋＤａまたは５５ｋＤａの調節サブユニットのヘテロ二量体である。調節サブユニットはＳＨ２ドメインを含有しており、チロシンキナーゼ活性を有する増殖因子受容体または癌遺伝子産物によりリン酸化されたチロシン残基に結合し、それにより、その脂質基質をリン酸化するｐ１１０触媒サブユニットのＰＩ３Ｋ活性を誘導する。従って、クラスＩａサブタイプは、細胞増殖および発癌に関連していると考えられる。
【０００５】
国際公開公報ＷＯ０１／０８３４５６は、ＰＩ３Ｋの阻害剤としての活性を有し、癌細胞増殖を抑制する一連の縮合ヘテロアリール誘導体を記載している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
縮合ピリミジン化合物の新規のクラスが、薬物様の物理化学的および薬物動態学的な特性を有するＰＩ３Ｋの有効な阻害剤であることがここで見出された。化合物は、クラスＩｂと比較して、クラスＩａ ＰＩ３Ｋ、特にＰ１１０δサブタイプに対して選択性を示す。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
従って、本発明は、式（Ｉ）の縮合ピリミジンである化合物：
【化１１】
［式中、
Ａはチオフェンまたはフラン環を表し；
ｎは１または２であり；
Ｒ1は式：
【化１２】
［式中、
ｍは０または１であり；
Ｒ30はＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ4およびＲ5は、それらが結合しているＮ原子と共に、ベンゼン環と縮合していてもよく、非置換型もしくは置換型である、Ｎ、Ｓ、およびＯより選択される０もしくは１個の付加的なヘテロ原子を含む５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環式基を形成しているか；または、Ｒ4およびＲ5のうちの１つがアルキルであり、かつ他方が上で定義された５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環式基、もしくは上で定義された５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環式基により置換されたアルキル基である］の基であり；
Ｒ2は以下より選択され：
（ａ）
【化１３】
［式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合している窒素原子と共に、非置換型または置換型のモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、オキサゼパン、またはチアゼパン基を形成している］；および
（ｂ）
【化１４】
［式中、Ｙは、鎖の構成炭素原子の間および／または鎖の一方もしくは両方の末端にＯ、Ｎ、およびＳより選択される１または２個のヘテロ原子を含有しており、非置換型または置換型であるＣ2−Ｃ4アルキレン鎖である］；かつ
Ｒ3は非置換型または置換型であるインドール基である］；
またはそれらの医薬的に許容される塩を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
式（Ｉ）中のチオフェンまたはフラン環Ａは、２つの利用可能な位置化学的（regiochemical）方向のいずれかを採る。従って、式（Ｉ）には、以下の式（Ｉａ）のチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンおよびフラノ［３，２−ｄ］ピリミジンのみならず、以下の式（Ｉｂ）のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンおよびフラノ［２，３−ｄ］ピリミジンも包含される：
【化１５】
［式中、Ｒ1〜Ｒ3およびｎは各々上で定義された通りであり、かつＸはＳまたはＯである］。
【０００９】
式（Ｉ）中、ｎが２である場合、所与の化合物において同一であってもよいしまたは異なっていてもよい基Ｒ1は、チオフェンまたはフラン環Ａ上の２つの利用可能な環位のいずれかまたは両方に結合し得る。従って、上記構造（Ｉａ）および（Ｉｂ）に関して、ｎが１である場合、フランまたはチオフェン環は２位または３位でＲ1により一置換されている。ｎが２である場合、チオフェンまたはフラン環は２位および３位でＲ1により二置換されている。
【００１０】
本明細書において指定されるように、アルキル基は、非置換型または置換型である直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基である。典型的には、それは、Ｃ1−Ｃ20アルキル、例えばＣ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ4アルキルのようなＣ1−Ｃ10アルキル、例えば、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、またはｎ−ブチルである。それは、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、およびそれらの様々な分岐鎖異性体であってもよい。
【００１１】
アルキル基が置換型である場合、それは、典型的には、ハロゲン、アルコキシ、カルボシクリル、上で定義された５または６員の飽和Ｎ含有複素環式基、ＯＨ、ＳＲ、ＣＮ、ニトロ、ＮＲ2、−ＣＯＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＨ2ＯＲ、Ｓ（Ｏ）mＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）mＮＲ2、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ2、−ＮＲＳ（Ｏ）mＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ2、および−ＣＯＮＲ2［式中、Ｒは各々Ｈ、非置換型アルキル、またはＣ3−Ｃ10シクロアルキルであり、かつｍは１または２である］より選択される１個以上の置換基Ｒ20を保持している。
【００１２】
典型的には、Ｒ20は、ハロゲン、アルコキシ、カルボシクリル、上で定義された５または６員の飽和Ｎ含有複素環式基、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ2、−ＣＯＯＲ、および−ＣＯＮＲ2［式中、Ｒは各々Ｈまたは上で定義された非置換型アルキルである］より選択される。
【００１３】
置換型アルキルは、例えば、ハロアルキル基または基−ａｌｋ−Ｎ（Ｒ4）（Ｒ5）［式中、ａｌｋはアルキレン鎖であり、かつＲ4およびＲ5は、それらが結合しているＮ原子と共に、ベンゼン環と縮合していてもよく、非置換型または置換型である、Ｎ、Ｓ、およびＯより選択される０または１個の付加的なヘテロ原子を含む５または６員の飽和Ｎ含有複素環式基を形成している］であり得る。より典型的には、それは、ハロアルキル基または基−ａｌｋ−Ｎ（Ｒ4）（Ｒ5）［式中、ａｌｋはアルキレン鎖であり、かつＲ4およびＲ5は、それらが結合しているＮ原子と共に、上で定義された５または６員の飽和Ｎ含有複素環式基を形成している］である。
【００１４】
アルキレン基とは、非置換型または置換型の直鎖または分岐鎖の飽和二価炭化水素基である。典型的には、それは、Ｃ1−Ｃ8アルキレン、例えば、Ｃ1−Ｃ6アルキレンである。好ましくは、それは、Ｃ1−Ｃ4アルキレン、例えば、メチレン、エチレン、ｉ−プロピレン、ｎ−プロピレン、ｔ−ブチレン、ｓ−ブチレン、またはｎ−ブチレンのようなＣ2−Ｃ4アルキレンである。それは、ペンチレン、ヘキシレン、へプチレン、オクチレン、およびそれらの様々な分岐鎖異性体であってもよい。アルキレン基が置換型である場合、それは、典型的には、上で定義された基Ｒ20により、または非置換型であるかもしくは上で定義された基Ｒ20により置換されたアルキルにより置換されている。
【００１５】
アルケニル基とは、１個以上の二重結合を有する非置換型または置換型の直鎖または分岐鎖の炭化水素基である。典型的には、それは、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、例えば、アリル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、またはヘキセニルのようなＣ2−Ｃ6アルケニルである。アルケニル基が置換型である場合、それは、典型的には、上で定義された基Ｒ20により、または非置換型であるかもしくは上で定義された基Ｒ20により置換されたアルキルにより置換されている。
【００１６】
アルキニル基とは、１個以上の三重結合を有する非置換型または置換型の直鎖または分岐鎖の炭化水素基である。典型的には、それは、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、例えば、エチニル、プロピニル、またはブチニルのようなＣ2−Ｃ6アルキニルである。アルキニル基が置換型である場合、それは、典型的には、上で定義された基Ｒ20により、または非置換型であるかもしくは上で定義された基Ｒ20により置換されたアルキルにより置換されている。
【００１７】
ハロアルキル基とは、１個以上のハロゲン原子により置換された上で定義されたアルキル基である。それは、ペルハロアルキル基、例えば、トリフルオロメチルまたはペルフルオロヘキシルであり得る。
【００１８】
ハロゲンとは、塩素、フッ素、臭素、またはヨウ素である。それは、典型的には、臭素またはヨウ素である。
【００１９】
アルコキシ基は、直鎖または分岐鎖である。それは、典型的には、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−プロポキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ブトキシ、またはｓ−ブトキシのようなＣ1−Ｃ4アルコキシである。それは、非置換型であるか、または、例えば、上で定義された基Ｒ20により、もしくは非置換型であるかもしくは上で定義された基Ｒ20により置換されたアルキルにより置換されている。典型的には、それは、カルボシクリル、モルホリノ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ2、−ＣＯＯＲ、または−ＣＯＮＲ2［式中、Ｒは各々Ｈまたは上で定義された非置換型アルキルである］により置換されている。
【００２０】
カルボシクリル基とは、典型的には、３〜１０個の炭素原子を有する非芳香族の飽和または不飽和の単環式炭化水素環である。それは、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基またはＣ5−Ｃ10シクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルであり得る。または、それは、シクロアルケニル基、典型的には、Ｃ4−Ｃ8シクロアルケニル、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘパジエニル、シクロオクテニル、またはシクロオクタジエニルであり得る。カルボシクリル基は、非置換型であるか、または、例えば、上で定義された基Ｒ20により、もしくは非置換型であるかもしくは上で定義された基Ｒ20により置換されたアルキルにより置換されていてもよい。典型的には、それは、アルコキシ、モルホリノ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ2、−ＣＯＯＲ、または−ＣＯＮＲ2［式中、Ｒは各々Ｈまたは上で定義された非置換型アルキルである］により置換されている。
【００２１】
ベンゼン環と縮合していてもよく、非置換型または置換型である、Ｎ、Ｓ、およびＯより選択される０または１個の付加的なヘテロ原子を含む５または６員の飽和Ｎ含有複素環式基は、典型的には、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、チオモルホリン、キノリン、イソキノリン、ジアゼパン、オキサゼパン、およびチアゼパンより選択される。
【００２２】
上で定義された５または６員の飽和Ｎ含有複素環式基が置換型である場合、それは、上で定義された基Ｒ20により、または非置換型であるかもしくは上で定義された基Ｒ20により置換されたアルキルにより置換されていてもよい。典型的には、それは、非置換型もしくは置換型であるアルキル、非置換型もしくは置換型であるアルコキシ、第２の上で定義された５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環式基、非置換型もしくは置換型であり、ベンゼン環と縮合していてもよい５もしくは６員のＮ含有ヘテロアリール基、−ＮＲ’Ｒ’’、−ａｌｋ−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ａｌｋ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ａｌｋ−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−ａｌｋ−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）2−ａｌｋ−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ）−ａｌｋ−ＯＲ、−ＣＯＯＲ、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ2Ｒ、−ＳＯ2ＮＲ2、−ＳＯ2Ｒ’’’、または−ＣＯ−ａｌｋ−ＯＲ［式中、ａｌｋはアルキレン鎖であり、ＲはＨまたはアルキルであり、Ｒ’およびＲ’’は各々独立してＨ、アルキル、もしくはアルコキシであるか、またはＲ’およびＲ’’は共に上で定義された５または６員の飽和Ｎ含有複素環式基を形成しており、かつＲ’’’は、非置換型であるか、または、例えば、ＮＲ2もしくは上で定義された５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環式基により置換されたアルキルである］により置換されている。
【００２３】
Ｎ、Ｓ、およびＯより選択される１または２個のヘテロ原子を含有しており、非置換型または置換型である５、６、または７員の飽和複素環式基は、典型的には、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロフラン、およびテトラヒドロチオフランより選択される。
【００２４】
Ｎ、Ｓ、およびＯより選択される１または２個のヘテロ原子を含有している５、６、または７員の飽和複素環式基が置換型である場合、それは、上で定義された基Ｒ20により、または非置換型であるかもしくは上で定義された基Ｒ20により置換されたアルキルにより置換されている。典型的には、それは、非置換型であるか、または、例えば、上で定義されたＲ20により置換されたアルキル、上で定義されたハロアルキル、非置換型または置換型である上で定義されたアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ニトロ、アミノ、オキソ（＝Ｏ）、および−ＮＲ’Ｒ’’［Ｒ’およびＲ’’は各々独立してＨまたはアルキルである］より選択される１個以上の置換基により置換されている。
【００２５】
ヘテロアリール基とは、単環式または二環式であり、非置換型または置換型である、１、２、３、または４個の環窒素原子およびＯ、Ｎ、およびＳより選択される０、１、または２個の付加的なヘテロ原子を含有しているヘテロアリール基である。それは、典型的には、５〜１２員環である。ヘテロアリール基の例には、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、インダゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、インドール、イソインドール、１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、ピリジン−２−オン、ピリジン、ピリジン−３−オール、イミダゾール、１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾロン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピラゾロピリジン、アミノピラゾリノン、イミダゾピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、およびイサチン基が含まれる。好ましい例には、インダゾール、インドール、ピラゾール、およびテトラゾール基が含まれる。これらの基は、非置換型であってもよいし、あるいは、例えば、上で指定された基Ｒ20により、または非置換型であるかもしくは上で定義された基Ｒ20により置換されたアルキルにより置換されていてもよい。
【００２６】
ベンゼン環と縮合していてもよい５または６員のＮ含有ヘテロアリール基は、典型的には、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、インダゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、インドール、イソインドール、１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、ピリジン−２−オン、ピリジン、ピリジン−３−オール、イミダゾール、１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾロン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピラゾロピリジン、アミノピラゾリノン、イミダゾピリジン、ピリミジン、ピリダジン、およびピラジンより選択される。そのようなヘテロアリール基が置換型である場合、それは、上で定義された基Ｒ20により、または非置換型であるかもしくは上で定義された基Ｒ20により置換されたアルキルにより置換されていてもよい。
【００２７】
Ｒ1において、ｍは、０または１であり、典型的には、１である。Ｒ30は、典型的には、Ｈである。Ｒ4およびＲ5は、典型的には、それらが結合しているＮ原子と共に、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、キノリン、イソキノリン、ジアゼパン、オキサゼパン、およびチアゼパンより選択される飽和Ｎ含有複素環式基を形成している。Ｒ4およびＲ5により形成された複素環式（heterocylic）基は、非置換型であるか、あるいは、例えば、上で定義された基Ｒ20等の上に挙げられた置換基の例により、または非置換型であるかもしくは上で定義された基Ｒ20により置換されたアルキルにより、置換されている。
【００２８】
式（Ｉ）中のＲ2の定義（ａ）において、Ｒ6およびＲ7により形成された環は、典型的には、非置換型であるか、あるいは、例えば、上で指定された基Ｒ20により、または非置換型であるかもしくは上で指定された基Ｒ20により置換されたアルキルにより置換されたモルホリンである。または、それは、各々、非置換型であるか、あるいは、例えば、上で指定された基Ｒ20により、または非置換型であるかもしくは上で定義される基Ｒ20により置換されたアルキルにより置換されている、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロフラン、およびテトラヒドロチオフランより選択される基であってもよい。Ｒ6およびＲ7により形成された環が置換型である場合、それは、環ヘテロ原子または環炭素原子のいずれかにおいて、例えば、上で定義された基Ｒ20により、または非置換型であるかもしくは上で定義された基Ｒ20により置換されたアルキルにより置換され得る。
【００２９】
式（Ｉ）中のＲ2の定義（ｂ）において、Ｙにより表わされたアルキレン鎖は、それが結合している炭素原子と共に、Ｏ、Ｎ、およびＳより選択される１または２個のヘテロ原子を含有しており、非置換型または置換型である、飽和の５、６、または７員の複素環式環を形成している。複素環式環の例には、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフラン、およびモルホリンが含まれる。複素環式環が置換型である場合、それは、典型的には、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ2、オキソ（＝Ｏ）、−ＣＯＯＲ、および−ＣＯＮＲ2［式中、Ｒは各々Ｈまたは上で定義された非置換型アルキルである］より選択される１つ以上の置換基、例えば１、２、または３個の置換基により置換されている。
【００３０】
Ｒ3の定義におけるインドール基は、非置換型または置換型である。置換型である場合、それは、基Ｚ［Ｚは、Ｈ、−ＯＲ、−ＳＲ、ＣＨ2ＯＲ、−ＣＯ2Ｒ、ＣＦ2ＯＨ、ＣＨ（ＣＦ3）ＯＨ、Ｃ（ＣＦ3）2ＯＨ、−（ＣＨ2）qＯＲ、−（ＣＨ2）qＮＲ2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲ2、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）mＮ（Ｒ）2、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）mＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、ＣＮ、ハロゲン、および−ＮＯ2［式中、Ｒは各々独立してＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、および非置換型または置換型である５〜１２員のアリールまたはヘテロアリール基より選択され、ｍは１または２であり、かつｑは０、１、または２である］より選択される］；ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ2、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＳＯＲ、ＳＯ2Ｒ、ＳＯ2ＮＲ2、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、およびＣＯ2Ｒ［式中、Ｒは各々独立してＨまたはアルキルである］より選択される１つ以上の置換基；並びにオキソ基（＝Ｏ）より選択される１個以上の置換基により置換され得る。典型的には、置換型の場合、インドール基は、ＯＨ、ＮＨ2、またはオキソ基により置換されている。１つの実施形態において、インドール基は非置換型である。
【００３１】
インドール基Ｒ3は、３−ヒドロキシフェニルまたは４−ヒドロキシフェニル基のアイソスターである。本明細書において使用されるアイソスターとは、式（Ｉ）の構造という背景において、３−ヒドロキシフェニルまたは４−ヒドロキシフェニル基と同一または類似の結合特性を保有している官能基である。
【００３２】
１つの実施形態において、ピリミジンは、式（Ｉｃ）のものである：
【化１６】
［式中、
Ｒ2およびＲ3は上で定義された通りであり；
ｎは１であり；かつ
Ｒ1は式
【化１７】
［式中、
ｍは０または１であり、かつ
Ｒ4およびＲ5は、それらが結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｎ、およびＳより選択される０または１個の付加的なヘテロ原子を含み、非置換型であるか、またはアルキル、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ’’、−ａｌｋ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ａｌｋ−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−ａｌｋ−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）2−ａｌｋ−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ）−ａｌｋ−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）2−ａｌｋ−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ）−ａｌｋ−ＯＲ、および−Ｃ（Ｏ）−ａｌｋ−ＯＲ［式中、ａｌｋはアルキレン鎖であり、ＲはＨまたはアルキルであり、かつＲ’およびＲ’’は各々独立してＨ、アルキル、もしくはアルコキシであるか、またはＲ’およびＲ’’は、共に、上で定義された５または６員の飽和Ｎ含有複素環式基を形成している］により置換されている、５または６員の飽和Ｎ含有複素環式基を形成している］の基である。典型的には、Ｒ’およびＲ’’は、共に、モルホリン、ピペリジン、またはピペラジン基、より典型的には、モルホリン基を形成している。
【００３３】
式（Ｉｃ）中、部分「ａｌｋ」は、典型的には、直鎖Ｃ1−Ｃ4アルキレン基、より典型的には、Ｃ1−Ｃ3アルキレン、たとえば−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2、または−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−である。Ｒ4およびＲ5により形成された複素環式基は、典型的には、各々、非置換型であるかまたは上で定義されたように置換された、モルホリン、ピペリジン、およびピペラジンより選択される。Ｒ2は、典型的には、モルホリンである。Ｒ3は、典型的には、非置換型であるインドール基である。
【００３４】
本発明の化合物の具体例には、以下のものが含まれる：
２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
４−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミド；
｛４−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン；
４−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミド；
｛１−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン；
２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−６−ピペラジン−１−イルメチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−６−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−｛４−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］ピペラジン−１−イル｝−エタノール；
｛１−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−ジメチル−アミン；
４−（（２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；および
２−（４−（（２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
並びにそれらの医薬的に許容される塩。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物は、置換基の種類に依って、幾何異性体または互変異性体の形態で存在し得、分離された形態のこれらの異性体またはそれらの混合物が、本発明において使用され得る。化合物が不斉炭素原子を有する場合には、光学異性型が、そのような炭素原子に基づき存在し得る。これらの光学異性体の混合物および単離された形態は、全て、本発明において使用され得る。
【００３６】
ｍが１である式（Ｉ）の化合物を作製するための適当な合成方法は、式（ＩＩ）：
【化１８】
［式中、ＡおよびＲ2は上で定義された通りである］の前駆物質カルボキサルデヒドを利用する。この前駆物質から出発して、合成は、パラジウムにより媒介される（鈴木式）交差カップリング反応および還元的アミノ化をいずれかの順序で実施することを含む。従って、本発明は、
（ａ）式（ＩＩ）：
【化１９】
［式中、ＡおよびＲ2は上で定義された通りである］の化合物を、Ｐｄ触媒の存在下で、ボロン酸または式Ｒ3Ｂ（ＯＲ15）2［式中、Ｒ3は上で定義された通りであり、かつＲ15は各々ＨもしくはＣ1−Ｃ6アルキルであるか、または２つの基ＯＲ15が、それらが結合しているホウ素原子と共に、ピナコラートボロネートエステル基を形成している］のエステルにより処理すること；および
得られた式（ＩＩＩ）：
【化２０】
［式中、Ａ、Ｒ2、およびＲ3は上で定義された通りである］の化合物を、適当な還元剤の存在下で、式ＮＨＲ4Ｒ5［式中、Ｒ4およびＲ5は上で定義された通りである］のアミンにより処理すること；または
（ｂ）上で定義された式（ＩＩ）の化合物を、適当な還元剤の存在下で、式ＮＨＲ4Ｒ5［式中、Ｒ4およびＲ5は上で定義された通りである］のアミンにより処理すること；および、得られた式（ＩＶ）：
【化２１】
［式中、Ａ、Ｒ2、Ｒ4、およびＲ5は上で定義された通りである］の化合物を、Ｐｄ触媒の存在下で、ボロン酸または式Ｒ3Ｂ（ＯＲ15）2［式中、Ｒ3は上で定義された通りであり、かつＲ15は各々ＨもしくはＣ1−Ｃ6アルキルであるか、または２つの基ＯＲ15が、それらが結合しているホウ素原子と共に、ピナコラートボロネートエステル基を形成している］のエステルにより処理すること
を含む、ｍが１である、上で定義された式（Ｉ）の化合物を作製する方法をさらに提供する。
【００３７】
アミノ化工程およびＰｄ媒介交差カップリング工程は、いずれも、従来の条件の下で実施される。パラジウム触媒は、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2のような、鈴木式交差カップリングのために典型的に使用されるものであり得る。還元剤は、典型的には、ボロヒドリド、例えば、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3、ＮａＢＨ4、またはＮａＣＮＢＨ4、特に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3である。
【００３８】
Ｒ2が−ＮＲ6Ｒ7である、上で定義された式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）：
【化２２】
［式中、Ａ、Ｒ6、およびＲ7は上で定義された通りである］の化合物を、リチウム化剤（lithiating agent）により処理し、続いてＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）により処理することを含む方法により調製され得る。その反応は、典型的には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような有機溶媒の中の式（ＩＸ）の化合物の懸濁物に、無極性有機溶媒、例えば、ヘキサンのような炭化水素溶媒中のリチウム化剤の溶液を添加することにより実施される。ＴＨＦが使用される場合、添加は、約−７８℃の低温で実施される。リチウム化剤は、典型的には、アルキルリチウム、例えば、ｎ−ブチルリチウムである。
【００３９】
上で定義された式（ＩＸ）の化合物は、有機溶媒中で、式（Ｘ）：
【化２３】
の化合物を式ＮＨＲ6Ｒ7［式中、Ｒ6およびＲ7は上で定義された通りである］のアミンにより処理することを含む方法により作製され得る。溶媒は、典型的には、メタノールのようなアルコールである。その反応は、一般に、室温で実施される。
【００４０】
式（Ｘ）の化合物は、２，４−ジクロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンの調製のための参照実施例１に記載された方法、またはそのような方法と類似の方法により調製され得る。
【００４１】
Ｒ2が式
【化２４】
のものである、上で定義された式（ＩＩ）の化合物は、式（ＸＩ）：
【化２５】
［式中、ＡおよびＲ3は上で定義された通りである］の化合物を、式（ＸＩＩ）：
【化２６】
［式中、Ｌは、Ｈ、またはハロ、−ＯＳＯ2ＣＦ3、−Ｂ（ＯＲ）2、−Ｓｎ（Ｒ）3、および−Ｓｉ（Ｒ）3［式中、ＲはＨまたは上で定義されたアルキルである］より選択される基である］の化合物とのパラジウム媒介交差カップリングに供し、続いて還元により、以下の式（ＸＩＩＩ）：
【化２７】
［式中、Ａ、Ｒ3、およびＹは上で定義された通りである］の化合物を与えることを含む方法により調製され得る。
【００４２】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、例えば、式（ＩＸ）の化合物の式（ＩＩ）の化合物への変換について上に記載された条件の下で、リチウム化剤、続いてＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）により処理することにより、対応するカルボキサルデヒドへと変換され得る。リチウム化剤は、典型的には、上で定義された通りである。次いで、得られたカルボキサルデヒドは、適当な還元剤、例えば、上で指定されたボロヒドリド、特に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で、式ＮＨＲ4Ｒ5［Ｒ4およびＲ5は上で定義された通りである］のアミンにより処理することにより、ｍが１である、所望の最終的な上で定義された式（Ｉ）の化合物へと変換され得る。
【００４３】
ｍが０である、上で定義された式（Ｉ）の化合物は、バックウォルド（Buchwald）式のパラジウム媒介窒素挿入反応により調製され得る。そのような方法は、パラジウム触媒の存在下で、式（ＸＩＶ）：
【化２８】
［式中、Ａ、Ｒ2、およびＲ3は上で定義された通りであり、かつＷはＢｒおよびＩより選択されるハロ基である］の化合物を、式ＮＨＲ4Ｒ5［Ｒ4およびＲ5は上で定義された通りである］のアミンにより処理することを含み得る。
【００４４】
式（ＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＶ）：
【化２９】
［式中、Ａ、Ｒ2、およびＲ3は上で定義された通りである］の化合物を、リチウム化剤、並びに臭素およびヨウ素より選択されるハロゲンにより処理することにより作製され得る。リチウム化剤は、典型的には、アルキルリチウム、例えば、ブチルリチウムである。ハロゲンは、典型的には、ＷがＩである式（ＸＩＶ）の化合物を与えるヨウ素である。
【００４５】
ｍが０である、上で定義された式（Ｉ）の化合物は、例えば、D.Prim and G.Kirsch in Tetrahedron 55(21),6511-6526,1999により記載された条件の下で、ＳＮＡｒ置換反応によっても調製され得る。そのような方法は、１２時間、還流下で、Ｈ2Ｏ中で、ＷがＢｒである上で定義された式（ＸＩＶ）の化合物を、式ＮＨＲ4Ｒ5［Ｒ4およびＲ5は上で定義された通りである］のアミンにより処理することを含む。
【００４６】
または、ｍが０である、上で定義された式（Ｉ）の化合物は、ＣｕＩ／ＥｎおよびＫ3ＰＯ4の存在下で、１，４−ジオキサン中で、ＷがＩである上で定義された式（ＸＩＶ）の化合物を、式ＮＨＲ4Ｒ5［Ｒ4およびＲ5は上で定義された通りである］のアミンにより処理することによっても調製され得る。その反応は、２４時間、約１１０℃で実施される。この手法は、Kang S-K et al in Synlett,(3),427-430,2002により記載されている。
【００４７】
従来の方法により、式（Ｉ）の縮合ピリミジンは、医薬的に許容される塩に変換され得、塩は、遊離化合物に変換され得る。医薬的に許容される塩の例には、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸；および有機酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸、との酸付加塩が含まれる。
【００４８】
遊離のカルボキシ置換基を保持している本発明の化合物の場合、塩には、アルカリ金属およびアルカリ土類金属およびアンモニウムの塩、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、およびアンモニウムの塩が含まれる。後者は、遊離の式（Ｉ）の縮合ピリミジンまたはその酸付加塩を、対応する金属塩基またはアンモニアにより処理することにより調製される。式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩は、水和物または溶媒和物として存在し得る。
【００４９】
本発明の化合物は、ＰＩ３キナーゼの阻害剤であることが生物学的試験において見出された。化合物は、クラスＩｂよりもクラスＩａ ＰＩ３キナーゼに対して選択的であり、典型的には、クラスＩｂ ＰＩ３キナーゼよりクラスＩａに対して少なくとも２０倍の選択性を示す。特に、化合物は、ｐ１１０γよりｐ１１０δアイソフォームに対して選択的である。
【００５０】
従って、本発明の化合物は、ＰＩ３キナーゼ、特に、クラスＩａ ＰＩ３キナーゼの阻害剤として使用され得る。従って、本発明の化合物は、ＰＩ３キナーゼに関連した異常な細胞の増殖、機能、または挙動から生じる疾患または障害を処置するために使用され得る。そのような疾患および障害の例は、Expert Opin. Ther. Patents(2004)14(5):703-732においてドリース（Drees）らにより議論されている。これらには、癌、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌障害、および神経学的障害が含まれる。代謝／内分泌障害の例には、糖尿病および肥満が含まれる。処置するために本発明の化合物が使用され得る癌の例には、白血病、脳腫瘍、腎臓癌、胃癌、並びに皮膚、膀胱、乳房、子宮、肺、結腸、前立腺、卵巣、および膵臓の癌が含まれる。
【００５１】
従って、免疫障害、癌、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌障害、または神経学的障害に罹患したヒトまたは動物の患者は、上で定義された本発明の化合物の投与を含む方法により処置され得る。それにより、患者の状態は、好転または改善され得る。
【００５２】
生化学的効力を保有していることに加え、本発明の化合物は、薬物使用にとって特に好適な物理化学的および薬物動態学的な特性を示す。これは、例えば、下記の実施例３に記載された生物学的アッセイの結果において示される。特に、化合物は、生理学的ｐＨにおいて高い水への溶解度を保有しており；多くが、少なくとも４０μＭの溶解度を有し、かなりの数が、１００μＭ超の溶解度を有する。生理学的ｐＨにおける高い溶解度は、生物学的利用能を促進するため、望ましい。試験された化合物の大部分が、低い肝細胞クリアランスを有することが示された、実施例３に記載された肝細胞クリアランスアッセイにより特に示されるように、化合物は、高い代謝的安定性も保有している。低い肝細胞クリアランスは、低い肝臓代謝の速度と相関している。従って、本発明の化合物は、ＰＩ３キナーゼの阻害剤としての生化学的効力を保持しながら、改良された物理化学的および薬物動態学的な特性を保有していることが理解され得る。
【００５３】
本発明の化合物は、多様な剤形で投与され得、例えば、錠剤、カプセル、糖衣錠、フィルムコーティング錠、液体溶液、もしくは懸濁物のような形態で経口的に投与されてもよいし、または非経口的に、例えば、筋肉内、静脈内、もしくは皮下に投与されてもよい。従って、化合物は、注射または注入により与えられ得る。
【００５４】
投薬量は、患者の年齢、体重、および状態、並びに投与経路を含む多様な要因に依る。１日投薬量は広い範囲内で変動し得、特定の各症例において個々の要件に調整されるであろう。しかしながら、典型的には、化合物が成人に単独で投与される場合、各投与経路のため採用される投薬量は、体重１ｋｇ当たり０．０００１〜５０ｍｇ、最も一般的には０．００１〜１０ｍｇ、例えば、０．０１〜１ｍｇの範囲内である。そのような投薬量は、例えば、１日１〜５回与えられ得る。静脈注射の場合、適当な１日用量は、体重１ｋｇ当たり０．０００１〜１ｍｇ、好ましくは０．０００１〜０．１ｍｇである。１日投薬量は、単一投薬量として投与されてもよいし、または分割用量スケジュールに従い投与されてもよい。
【００５５】
化合物は、医薬的または獣医学的に許容される担体または希釈剤も含む医薬的または獣医学的な組成物として使用するために製剤化される。組成物は、典型的には、従来の方法に従い調製され、医薬的または獣医学的に適当な形態で投与される。化合物は、例えば、以下のような従来の形態で投与され得る：
Ａ）経口的に、例えば、錠剤、被包錠、糖衣錠、トローチ、ロゼンジ（lozenges）、水性もしくは油性の懸濁物、液体溶液、分散可能な粉末もしくは顆粒、エマルション、硬もしくは軟カプセル、またはシロップもしくはエリキシルとして。経口用の組成物は、医薬組成物の製造のための当技術分野において既知の任意の方法に従い調製され得、そのような組成物は、医薬的に優れた、摂取可能（palatable）な調製物を提供するため、甘味剤、芳香剤、着色剤、および保存剤からなる群より選択される１以上の薬剤を含有し得る。
【００５６】
錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の医薬的に許容される賦形剤と混和された活性成分を含有している。これらの賦形剤は、例えば不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、アルギン酸、アルギネート、デンプングリコール酸ナトリウム；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、またはアカシア；滑択剤、例えば、シリカ、マグネシウムもしくはカルシウムステアレート、ステアリン酸、またはタルク；発泡混合物；染料、甘味剤、湿潤剤、例えばレシチン、ポリソルベート、またはラウリルスルフェートであり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよいし、または胃腸管における崩壊および吸着を遅延させ、それにより、より長期にわたる持続的な作用を提供するため、公知の技術によりコーティングされていてもよい。例えば、遅延材料、例えばグリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートが利用され得る。そのような調製物は、公知の方法で、例えば、混合、造粒、錠剤化、糖コーティング、またはフィルムコーティングの過程によって製造され得る。
【００５７】
経口用の製剤は、活性成分が、不活性の固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとして、または活性成分が、そのまま存在するか、もしくは水もしくは油媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとしても提示され得る。
【００５８】
水性懸濁物は、水性懸濁物の製造に適した賦形剤と混和された活性材料を含有している。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドントラガカントゴム、およびアラビアゴムであり；分散剤または湿潤剤は、天然に存在するホスファチド、例えば、レシチン、またはアルキレンオキシドの脂肪酸との縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、またはエチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、エチレンオキシドの脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドの脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。
【００５９】
前記水性懸濁物は、１以上の保存剤、例えば、エチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１またはそれ以上の着色剤、例えばスクロースまたはサッカリンも含有し得る。
【００６０】
油性懸濁物は、植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、もしくはヤシ油、または流動パラフィンのような鉱油に活性成分を懸濁させることにより製剤化され得る。油性懸濁物は、増粘剤、例えば、蜜蝋、硬パラフィン、またはセチルアルコールを含有し得る。
【００６１】
上に示されたもののような甘味剤、および芳香剤が、摂取可能な経口調製物を提供するために添加され得る。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤のこの添加により保存され得る。水の添加による水性懸濁物の調製に適した分散可能な粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、および１以上の保存剤と混和された活性成分を提供する。適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、上に既述されたものにより例示される。付加的な賦形剤、例えば、甘味剤、芳香剤、および着色剤が存在してもよい。
【００６２】
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルションの形態であってもよい。油相は、植物油、例えば、オリーブ油もしくは落花生油、または鉱油、例えば、流動パラフィン、またはこれらの混合物であり得る。適当な乳化剤は、天然に存在するゴム、例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴム、天然に存在（occuring）するホスファチド、例えば、大豆レシチン、および脂肪酸ヘキシトール無水物に由来するエステルまたは部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、および該部分エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。エマルションは、甘味剤および芳香剤も含有し得る。シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、ソルビトール、またはスクロースにより製剤化され得る。特に、糖尿病患者のためのシロップは、グルコースに代謝しないか、または極少量のみをグルコースに代謝する生成物、例えば、ソルビトールのみを担体として含有し得る。
【００６３】
そのような製剤は、粘滑剤、保存剤、芳香剤、および着色剤も含有しているかもしれない；
Ｂ）非経口的に、すなわち無菌の注射可能な水性または油性の懸濁物の形態で、皮下もしくは静脈内もしくは筋肉内もしくは胸骨内に、または注入技術により。この懸濁物は、上述の湿潤剤および懸濁化剤の適当な分散を使用して、公知の技術に従い製剤化され得る。無菌の注射可能調製物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒の中の無菌の注射可能な溶液または懸濁物、例えば、１，３−ブタンジオール溶液であってもよい。
【００６４】
利用され得る許容される媒体および溶媒としては、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として従来利用されている。この目的のため、合成のモノまたはジグリセリドを含む、任意の無菌の不揮発性油が利用され得る。さらに、脂肪酸、例えばオレイン酸も注射剤の調製において有用である；
Ｃ）噴霧器用のエアロゾルまたは溶液の形態で、吸入により；
Ｄ）常温では固体であるが直腸の温度では液体であり、従って、直腸で融解して薬物を放出するであろう適当な非刺激性の賦形剤と、薬物を混合することにより調製された坐剤の形態で、直腸に。そのような材料は、カカオ脂およびポリエチレングリコールである；
Ｅ）クリーム、軟膏、ゼリー、洗眼剤、溶液、または懸濁物（suspesions）の形態で、局所的に。
【００６５】
本発明を以下の実施例においてさらに説明する：
【実施例】
【００６６】
（参照実施例１）
２，４−ジクロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（６４）
【化３０】
メチル３−アミノ−２−チオフェンカルボキシレート（１３．４８ｇ、８５．８５ｍｍｏｌ）および尿素（２９．７５ｇ、５当量）の混合物を、２時間、１９０℃に加熱した。次いで、熱い反応混合物を、水酸化ナトリウム溶液に注入し、不溶性材料をろ過により除去した。次いで、混合物を酸性化し（ＨＣｌ、２Ｎ）、１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（６３）を白色沈殿物として得、それをろ過により収集し、風乾した（９．４９ｇ、６６％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）１１．６０−１１．１０（２Ｈ，ｂｒ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．２），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．２）。
【００６７】
１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（９．４９ｇ、５６．４９ｍｍｏｌ）およびホスフォラスオキシクロライド（１５０ｍＬ）の混合物を、６時間、還流加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、激しく攪拌しながら氷／水に注入し、沈殿物を得た。次いで、混合物をろ過し、白色固体として２，４−ジクロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（６４）を得た（８．６８ｇ、７５％）。
δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５）。
【００６８】
（参照実施例２）
２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（６５）
【化３１】
２，４−ジクロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（６４）（８．６８ｇ、４２．３４ｍｍｏｌ）、モルホリン（８．１１ｍＬ、２．２当量）、およびメタノール（１５０ｍＬ）の混合物を、１時間、室温で撹拌した。次いで、反応混合物をろ過し、水およびメタノールにより洗浄し、白色固体として標題化合物を得た（１１．０４ｇ、１００％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．６），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．６），３．９０（４Ｈ，ｔ，Ｊ４．９），３．７４（４Ｈ，ｔ，Ｊ４．９）。
【００６９】
（参照実施例３）
２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（６６）
【化３２】
−７８℃の無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（６５）（１．７５ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）の懸濁物に、２．５Ｍ ｎＢｕＬｉヘキサン溶液（３．３ｍＬ、１．２当量）を添加した。１時間攪拌した後、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７９６μＬ、１．５当量）を添加した。反応混合物を、１時間、−７８℃で撹拌し、次いで、徐々に室温にまで加温した。さらに室温で２時間後、反応混合物を氷／水に注入し、黄色沈殿物を得た。これをろ過により収集し、風乾して、標題化合物を得た（１．５０ｇ、７７％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）１０．２０（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｓ），３．９５（４Ｈ，ｔ，Ｊ４．９），３．７６（４Ｈ，ｔ，Ｊ４．９）。
【００７０】
（参照実施例４）
２−クロロ−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（７２）
【化３３】
１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）中の２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（６６）（１４７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、１−メチル−ピペラジン（１．５当量、８７μＬ）、および酢酸（１．０５当量、３２μＬ）の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．１当量、１２１ｍｇ）を添加し、次いで、室温で一夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタンにより希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、ブラインにより洗浄し、分離し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。粗生成物を真空で蒸発させ、クロマトグラフィにより精製し、オフホワイトの結晶状固体として標題化合物７２を得た（５１ｍｇ、４５％）。
【００７１】
（実施例１）
２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（６１）
【化３４】
トルエン（２．５ｍＬ）、エタノール（１．５ｍＬ）、および水（０．７ｍＬ）の中の２−クロロ−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（７２）（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、インドール−４−ボロン酸（１．１当量、４８ｍｇ）、炭酸水素ナトリウム（３当量、６９ｍｇ）、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．０５当量、１０ｍｇ）の混合物に、アルゴンを流し、１時間、１２０℃でマイクロ波照射下で加熱した。反応混合物をジクロロメタンと水との間に分配させ、有機層をブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空で蒸発させた。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィを使用して精製し、標題化合物６１を得た（２３ｍｇ、１９％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）２．３３（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｂｒｍ，４Ｈ），２．６３（ｂｒｍ，４Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），３．９０−３．９２（ｍ，４Ｈ），４．０７−４．１０（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），７．５５（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３），８．２６（ｂｒｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）４４９．１（ＭＨ+）
【００７２】
（実施例２）
さらなる本発明の化合物
以下の本発明の化合物は、実施例１の方法と類似の方法により調製した。化合物７２がは、各場合において、１−メチルピペラジンの代わりに関連するアミンを使用して参照実施例４の方法により調製された適切な前駆物質クロロ化合物に交換した。必要である場合には、アミンの調製が下に記載される。本発明の標題化合物の各々についてＮＭＲデータが与えられる。
【００７３】
１１２：２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
１−メタンスルホニル−ピペラジンから調製された２−クロロ−６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを介して。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：２．６７−２．７１（４Ｈ，ｍ），２．８１（３Ｈ，ｓ），３．２９−３．３３（４Ｈ，ｍ），３．８９（２Ｈ，ｓ），３．８９−３．９３（４Ｈ，ｍ），４．０８−４．１２（４Ｈ，ｍ），７．２８−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５３−７．５４（１Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）５１３（ＭＨ+）。
【００７４】
１１３：４−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミドから調製された４−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミドを介して。
【００７５】
アミン調製：無水テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の１−ＢＯＣ−ピペラジン（８６７ｍｇ）の溶液に、トリエチルアミン（０．９７ｍＬ）を添加し、続いてジメチルカルバモイルクロリド（０．５１ｍＬ）を添加した。次いで、２４時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタンにより希釈し、ブラインにより洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空で除去して、４−ジメチルカルバモイル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（９４０ｍｇ）。この化合物をジクロロメタン／メタノール中でＨＣｌにより処理することにより、化合物１１３を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：２．５６−２．６２（４Ｈ，ｍ），２．８３（６Ｈ，ｓ），３．３０−３．３５（４Ｈ，ｍ），３．８７（２Ｈ，ｓ），３．９２−３．９６（４Ｈ，ｍ），４．０８−４．１２（４Ｈ，ｍ），７．２８−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｂｒ ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）５０６（ＭＨ+）。
【００７６】
１１４：｛４−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン
モルホリン−４−イル−ピペラジン−１−イル−メタノンから調製された［４−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−モルホリン−４−イル−メタノンを介して；
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：２．５５−２．５８（４Ｈ，ｍ），３．２８−３．３２（４Ｈ，ｍ），３．３５−３．３９（４Ｈ，ｍ），３．６７−３．７１（４Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｓ），３．９２−３．９６（４Ｈ，ｍ），４．０８−４．１２（４Ｈ，ｍ），７．２８−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０），７．５６（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｂｒ ｍ）；（ＥＳＩ＋）：ＭＳ（ＥＳＩ+）５４８（ＭＨ+）。
【００７７】
アミン調製：アセトニトリル（７ｍＬ）中の４−モルホリノカルボニルクロライド（０．３８ｍｌ）、１−ＢＯＣ−ピペラジン（５５２ｍｇ）、およびカリウムカーボネート（４３９ｍｇ）の混合物を、３時間、室温で撹拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタンにより希釈し、ブラインにより洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空で除去して、４−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８６５ｍｇ）を得た。この化合物をジクロロメタン／メタノール中でＨＣｌにより処理することにより、標題化合物を得、それを塩酸塩として単離した。
【００７８】
１１５：４−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミド
ピペラジン−１−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミドから調製された４−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミドを介して。
【００７９】
アミン調製：ジクロロメタン（５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．４１ｍｌ）の中のＮ−ＢＯＣ−ピペラジン（５００ｍｇ）に、４−ニトロフェニルクロロホルメート（５４１ｍｇ）を添加した。１時間後、反応混合物をジクロロメタンにより希釈し、ブラインにより洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空で除去して、ピペラジン−１，４−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−ニトロ−フェニルエステル（９４０ｍｇ）を得た。
【００８０】
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のピペラジン−１，４−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−ニトロ−フェニルエステル（５００ｍｇ）に、Ｎ−（２−メトキシエチル）メチルアミン（２５４ｍｇ）を添加し、反応混合物を、２４時間、還流加熱した。反応混合物を真空で還元し、フラッシュクロマトグラフィを使用して精製して、４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０４ｍｇ）を得た。この化合物をジクロロメタン／メタノール中でＨＣｌにより処理することにより、標題化合物を得、それを塩酸塩として単離した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：２．５９−２．６３（４Ｈ，ｍ），２．９０（３Ｈ，ｓ），３．２７−３．３０（４Ｈ，ｍ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，ｔ），３．５７（２Ｈ，ｔ），３．９０（２Ｈ，ｓ），３．９２−３．９６（４Ｈ，ｍ），４．０８−４．１２（４Ｈ，ｍ），７．２８−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄ），７．５６（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｂｒ ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）５５０（ＭＨ+）。
【００８１】
１１６：｛１−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン
（２−メトキシ−エチル）−メチル−ピペリジン−４−イル−アミンから調製された［１−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミンを介して。
【００８２】
アミン調製：Ｎ−ＢＯＣ−４−ピペリジン（５００ｍｇ）、Ｎ−（２−メトキシエチル）メチルアミン（３３５ｍｇ）、酢酸（０．１５ｍＬ）、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７９７ｍｇ）の混合物を、１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中で室温で撹拌した。一夜攪拌した後、反応混合物をクロロホルムにより希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液により洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィを使用して精製し、４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。この化合物をジクロロメタン／メタノール中でＨＣｌにより処理することにより、標題化合物を得、それを塩酸塩として単離した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１．６２−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．７６−１．８４（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．４０−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．０４−３．１１（２Ｈ，ｍ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．８５（２Ｈ，ｓ），３．９２−３．９７（４Ｈ，ｍ），４．０８−４．１２（４Ｈ，ｍ），７．２８−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｂｒ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）５２１（ＭＨ+）。
【００８３】
１１７：２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−６−ピペラジン−１−イルメチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
４−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのエーテル性ＨＣｌにより媒介されるＢＯＣ基切断を介して。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：２．９０−３．０５（４Ｈ，ｂｒ．ｍ），３．１５−３．２８（４Ｈ，ｂｒ．ｍ），３．８６−３．９２（２Ｈ＋４Ｈ，ｍ），４．１８−４．２５（４Ｈ，ｂｒ ｍ），７．０５（１Ｈ，ｂｒ ｍ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），９．３０−９．４０（２Ｈ，ｂｒ ｍ），１１．６０（１Ｈ，ｂｒ ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）４３５（ＭＨ+）。
【００８４】
１１８：２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−６−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
４−モルホリノピペリジン（商業的に入手可能）から調製された２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−６−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを介して。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１．５５−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．１１−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．１８−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．５４−２．６０（４Ｈ，ｍ），３．０５−３．１１（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．７６（４Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｓ），３．９２−３．９６（４Ｈ，ｍ），４．０８−４．１２（４Ｈ，ｍ），７．２８−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｂｒ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）５１９（ＭＨ+）。
【００８５】
１１９：２−｛４−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノール
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（商業的に入手可能）から調製された２−［４−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノールを介して。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：２．６３（ｂｒ ｍ，１０Ｈ，２×ＣＨ2），３．６５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），３．８４（２Ｈ，ｓ），３．９２−３．９６（４Ｈ，ｍ），４．０８−４．１２（４Ｈ，ｍ），７．２８−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｂｒ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）４７９（ＭＨ+）。
【００８６】
１２０：｛１−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−ジメチル−アミン
４−ジメチルアミノピペリジン（piperidne）（商業的に入手可能）から調製された［１−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−ジメチル−アミンを介して。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１．５８−１．６８（２Ｈ，ｂｒ ｍ），１．８７−１．９５（２Ｈ，ｂｒ ｍ），２．１０（２Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），２．３４（１Ｈ，ｂｒ ｍ），２．３７（６Ｈ，ｂｒ ｓ），３．０２（２Ｈ，ｂｒ ｍ），３．８４（２Ｈ，ｓ），３．９２−３．９６（４Ｈ，ｍ），４．０８−４．１２（４Ｈ，ｍ），７．２８−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３），８．３０（１Ｈ，ｂｒ ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）４７７（ＭＨ+）。
【００８７】
（実施例３）
生物学的試験
先の実施例に記載されたようにして調製された本発明の化合物を、以下の一連の生物学的アッセイに供した：
【００８８】
（ｉ）ＰＩ３Ｋ生化学的スクリーニング
化合物によるＰＩ３Ｋの阻害を、精製された組換え酵素および１ｕＭの濃度のＡＴＰを使用した放射測定アッセイにおいて決定した。全ての化合物を、１００％ ＤＭＳＯにより段階希釈した。キナーゼ反応物を室温で１時間インキュベートし、ＰＢＳの添加により反応を終結させた。その後、Ｓ字形の用量−応答曲線適合（可変勾配）を使用してＩＣ50値を決定した。例示された化合物は、全て、５１０ｕＭ以下のＰＩ３Ｋに対するＩＣ50を有していた。特に、Ｐ１３Ｋのｐ１１０δアイソフォームに対して試験された化合物は、全て、０．１μＭ以下のＩＣ50を有していた。
【００８９】
（ｉｉ）細胞増殖阻害
細胞を９６穴プレートに最適の密度で播き、試験化合物の存在下で４日間インキュベートした。その後、アラマーブルー（Alamar Blue）（商標）をアッセイ培地に添加し、細胞を６時間インキュベートした後、５４４ｎｍの励起、５９０ｎｍの発光で読み取った。Ｓ字形の用量応答曲線適合を使用して、ＥＣ50値を計算した。試験された化合物は、全て、利用された細胞系の範囲で、５０ｕＭ以下のＥＣ50を有していた。
【００９０】
（ｉｉｉ）Ｃａｃｏ−２透過性
Ｃａｃｏ−２細胞を１×１０5細胞／ｃｍ2でミリポアマルチスクリーン（Millipore Multiscreen）プレートに播き、２０日間培養した。その後、化合物の透過性の査定を実施した。化合物を細胞単層の頂端表面（Ａ）に適用し、側底（Ｂ）コンパートメントへの化合物の透過を測定した。能動輸送を調査するため、これを逆方向（Ｂ−Ａ）で実施した。膜を横切る化合物の透過の速度の尺度である透過係数値（Ｐapp）を、各化合物について計算した。確立されたヒト吸収を有する対照化合物との比較に基づき、化合物を、低い吸収能（Ｐapp＜／＝１．０×１０6ｃｍ／ｓ）または高い吸収能（Ｐapp＞／＝１．０×１０6ｃｍ／ｓ）へと分類した。
【００９１】
能動流出（active efflux）を受ける化合物の能力の査定のため、側底側（Ｂ）から頂端側（Ａ）への輸送を、ＡからＢへのものと比較した比を決定した。＞／＝１．０のＢ−Ａ／Ａ−Ｂの値を、細胞能動流出（active cellular efflux）の存在の指標とした。Ｃａｃｏ−２透過性スクリーンによって試験された化合物は、全て、＞／＝１．０×１０6ｃｍ／ｓのＰapp値を有していた。双方向アッセイによって査定された１つの化合物、ＰＩ５４０は、１．０未満のＢ−Ａ／Ａ−Ｂ非対称指数を有しており、このことから、その化合物が細胞能動流出を受けないことが示された。
【００９２】
（ｉｖ）肝細胞クリアランス
凍結保存されたヒト肝細胞の懸濁物を使用した。インキュベーションを、０．５×１０6生存細胞／ｍＬの細胞密度で、１ｍＭまたは３μＭの化合物濃度で実施した。インキュベーション中の最終ＤＭＳＯ濃度は０．２５％であった。非酵素的分解を示すため、細胞の非存在下での対照インキュベーションも実施した。０、５、１０、２０、４０、および６０分目（対照試料は６０分目のみ）にインキュベーション混合物からデュプリケートの試料（５０μＬ）を除去し、反応を終結させるため、内部標準を含有しているメタノール（１００μＬ）に添加した。トルブタミド、７−ヒドロキシクマリン、およびテストステロンを、対照化合物として使用した。試料を遠心分離し、各時点における上清を、ＬＣ−ＭＳＭＳによる分析のためプールした。時間に対するｌｎピーク面積比（親化合物ピーク面積／内部標準ピーク面積）のプロットから、以下のようにして、固有クリアランス（ＣＬint）を計算した：ＣＬint（μｌ／分／１００万細胞）＝Ｖ×k［式中、kは、時間に対してプロットされたｌｎ濃度の勾配から入手された排出速度定数であり；かつＶは、インキュベーション容量に由来する容量項であり、ｕＬ １０6細胞-1として表わされる］。
【００９３】
化合物を、低いクリアランス（ＣＬ＜／＝４．６μＬ／分／１０6細胞）、中程度のクリアランス（ＣＬ＞／＝４．６；＜／＝２５．２μｌ／分／１０6細胞）、および高いクリアランス（＞／＝２５．２μｌ／分／１０6細胞）により分類した。試験された本発明の化合物の大半が、低い肝細胞クリアランスを有することが決定された。
【００９４】
（ｖ）シトクロムＰ４５０阻害
本発明の化合物を、デュプリケートで、１０の濃度（使用された最高濃度は１００ｕＭであった）で、５つのＣＹＰ４５０標的（１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、３Ａ４）に対してスクリーニングした。標準的な阻害剤（フラフィリン（furafylline）、スルファフェナゾール、トラニルシプロミン、キニジン、ケトコナゾール）を、対照として使用した。プレートは、蛍光モードで、ＢＭＧラブテクノロジーズポーラースター（Lab Technologies PolarStar）を使用して読み取った。このアッセイにおいて査定された試験された化合物の大半が、ＣＹＰ４５０の全てのアイソフォームに対して弱い活性（ＩＣ50＞／＝５ｕＭ）を示した。
【００９５】
（ｖｉ）シトクロムＰ４５０誘導
単一のドナーから新鮮に単離されたヒト肝細胞を、４８時間培養した後、３つの濃度で試験化合物を添加し、７２時間インキュベートした。ＣＹＰ３Ａ４およびＣＹＰ１Ａ２のためのプローブ基質を、インキュベーションの終了前に、３０分および１時間、添加した。７２時間目に細胞および培地を除去し、各プローブ基質の代謝の程度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより定量化した。実験は、トリプリケートで１つの濃度でインキュベートされた個々のＰ４５０の誘導剤を使用することにより制御された。このアッセイにおいて査定された本発明の化合物は、シトクロムＰ４５０酵素の誘導に対する無視し得る程度の効果を示した。
【００９６】
（ｖｉｉ）血漿タンパク質結合
試験化合物（５ｕｍ、０．５％最終ＤＭＳＯ濃度）の溶液を、緩衝液および１０％血漿（緩衝液中のｖ／ｖ）で調製した。各ウェルが半浸透セルロース膜により二分されるよう、９６穴ＨＴ透析プレートを組み立てた。緩衝溶液を、膜の片側に添加し、反対側に血漿溶液を添加し；次いで、トリプリケートで２時間３７℃でインキュベーションを実施した。その後、セルを空にし、化合物の各バッチの溶液を２つの群（血漿非含有および血漿含有）へと合わせ、次いで、血漿非含有溶液（６点）および血漿含有溶液（７点）のための２セットの較正標準を使用してＬＣ−ＭＳＭＳにより分析した。各化合物についての未結合分率値を計算した：高度にタンパク質に結合した化合物（＞／＝９０％が結合）はＦｕ＜／＝０．１を有していた。このアッセイにおいて査定された本発明の化合物は、＞／＝０．１のＦｕ値を有していた。
【００９７】
（ｖｉｉｉ）ｈＥＲＧチャンネル遮断
本発明の化合物を、確立された流入方法論を使用して、ｈＥＲＧカリウムチャンネルを安定的に発現しているＨＥＫ−２９４細胞からのルビジウム流出をモジュレートする能力について評価した。細胞をＲｂＣｌを含有している培地において調製し、９６穴プレートに播き、一夜増殖させて単層を形成させた。培地を吸引し、室温で３×１００μＬの（低い［Ｋ+］を含有している）プレインキュベーション緩衝液により各ウェルを洗浄することにより、流出実験を開始した。最後の吸引の後、５０μＬのワーキングストック（２×）化合物を各ウェルに添加し、１０分間、室温でインキュベートした。次いで、５０μＬの（高い［Ｋ＋］を含有している）刺激緩衝液を各ウェルに添加し、最終試験化合物濃度を与えた。次いで、細胞プレートを、さらに１０分間、室温でインキュベートした。次いで、各ウェルからの８０μＬの上清を９６穴プレートの等価なウェルに移し、原子放射分光法を介して分析した。化合物は、１００μＭの最高濃度から１０ｐｔデュプリケートＩＣ50曲線、ｎ＝２としてスクリーニングされた。
（実施例４）
錠剤組成
各々、０．１５ｇの重量であり、２５ｍｇの本発明の化合物を含有している錠剤を、以下のようにして製造した：
１０，０００個の錠剤のための組成
活性化合物（２５０ｇ）
ラクトース（８００ｇ）
コーンスターチ（４１５ｇ）
タルク粉末（３０ｇ）
マグネシウムステアレート（５ｇ）
【００９８】
活性化合物、ラクトース、およびコーンスターチの半分を混合した。次いで、その混合物を、０．５ｍｍのメッシュサイズの篩に通した。コーンスターチ（１０ｇ）を温水（９０ｍｌ）に懸濁させる。得られたペーストを、粉末を造粒するために使用した。顆粒（granulate）を乾燥させ、１．４ｍｍのメッシュサイズの篩で小片へと破砕した。デンプン、タルク、およびマグネシウムの残量を添加し、慎重に混合し、錠剤へと加工した。
（実施例５）
注射可能製剤
製剤Ａ
活性化合物 ２００ｍｇ
０．１Ｍ塩酸溶液または
０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液 ｐＨ４．０〜７．０にするために十分な量
滅菌水 １０ｍｌにするために十分な量
【００９９】
本発明の化合物を水（３５°４０℃）の大部分に溶解させ、適宜、塩酸または水酸化ナトリウムによりｐＨを４．０〜７．０に調整した。次いで、水によりバッチを完全容量にし、無菌微小孔フィルターにより無菌の１０ｍｌアンバーガラスバイアル（１型）へとろ過し、無菌のクロージャー（closures）およびオーバーシール（overseals）により密封した。
製剤Ｂ
活性化合物 １２５ｍｇ
発熱性物質を含まない無菌のｐＨ７リン酸緩衝液 ２５ｍｌにするために十分な量
活性化合物 ２００ｍｇ
ベンジルアルコール ０．１０ｇ
グリコフロール（Glycofurol）７５ １．４５ｇ
注射用水 ３．００ｍｌにするために十分な量
【０１００】
活性化合物をグリコフロールに溶解させた。次いで、ベンジルアルコールを添加し、溶解させ、３ｍｌになるまで水を添加した。次いで、その混合物を、無菌の微小孔フィルターによりろ過し、無菌の３ｍｌガラスバイアル（１型）に密封した。
（実施例６）
シロップ製剤
活性化合物 ２５０ｍｇ
ソルビトール溶液 １．５０ｇ
グリセロール ２．００ｇ
ナトリウムベンゾエート ０．００５ｇ
香料 ０．０１２５ｍｌ
精製水 ５．００ｍｌにするために十分な量
【０１０１】
本発明の化合物を、グリセロールと精製水の大部分との混合物に溶解させた。次いで、その溶液にナトリウムベンゾエートの水溶液を添加し、続いてソルビタール（sorbital）溶液、最後に香料を添加した。精製水により容量を完全にし、十分に混合した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の縮合ピリミジンである化合物：
【化１】
［式中、
Ａはチオフェンまたはフラン環を表し；
ｎは１または２であり；
Ｒ1は式：
【化２】
［式中、
ｍは０または１であり；
Ｒ30はＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ4およびＲ5は、それらが結合しているＮ原子と共に、ベンゼン環と縮合していてもよく、非置換型もしくは置換型である、Ｎ、Ｓ、およびＯより選択される０もしくは１個の付加的なヘテロ原子を含む５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環式基を形成しているか；または、Ｒ4およびＲ5のうちの１つがアルキルであり、かつ他方が上で定義された５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環式基、もしくは上で定義された５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環式基により置換されたアルキル基である］の基であり；
Ｒ2は以下より選択され：
（ａ）
【化３】
［式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合している窒素原子と共に、非置換型または置換型のモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、オキサゼパン、またはチアゼパン基を形成している］；および
（ｂ）
【化４】
［式中、Ｙは、鎖の構成炭素原子の間および／または鎖の一方もしくは両方の末端にＯ、Ｎ、およびＳより選択される１または２個のヘテロ原子を含有しており、非置換型または置換型であるＣ2−Ｃ4アルキレン鎖である］；かつ
Ｒ3は非置換型または置換型であるインドール基である］；
またはそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項２】
縮合ピリミジンが式（Ｉａ）：
【化５】
［式中、ＸはＳまたはＯであり、かつＲ1、Ｒ2、Ｒ3、およびｎは請求項１において定義された通りである］
のものである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
縮合ピリミジンが式（Ｉｂ）：
【化６】
［式中、ＸはＳまたはＯであり、かつＲ1、Ｒ2、Ｒ3、およびｎは請求項１において定義された通りである］
のものである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミド；
｛４−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン；
４−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミド；
｛１−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン；
２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−６−ピペラジン−１−イルメチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−６−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−｛４−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノール；
｛１−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−ジメチル−アミン；
４−（（２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；および
２−（４−（（２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
から選択される、請求項１に記載の化合物並びにそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項５】
（ａ）式（ＩＩ）：
【化７】
［式中、ＡおよびＲ2は請求項１において定義された通りである］の化合物を、Ｐｄ触媒の存在下で、ボロン酸または式Ｒ3Ｂ（ＯＲ15）2［式中、Ｒ3は上で定義された通りであり、かつＲ15は各々ＨもしくはＣ1−Ｃ6アルキルであるか、または２つの基ＯＲ15が、それらが結合しているホウ素原子と共に、ピナコラートボロネートエステル基を形成している］のエステルにより処理すること；および
得られた式（ＩＩＩ）：
【化８】
［式中、Ａ、Ｒ2、およびＲ3は上で定義された通りである］の化合物を、適当な還元剤の存在下で、式ＮＨＲ4Ｒ5［式中、Ｒ4およびＲ5は請求項１において定義された通りである］のアミンにより処理すること；または
（ｂ）上で定義された式（ＩＩ）の化合物を、適当な還元剤の存在下で、式ＮＨＲ4Ｒ5［式中、Ｒ4およびＲ5は上で定義された通りである］のアミンにより処理すること；および、得られた式（ＩＶ）：
【化９】
［式中、Ａ、Ｒ2、Ｒ4、およびＲ5は上で定義された通りである］の化合物を、Ｐｄ触媒の存在下で、ボロン酸または式Ｒ3Ｂ（ＯＲ15）2［式中、Ｒ3は上で定義された通りであり、かつＲ15は各々ＨもしくはＣ1−Ｃ6アルキルであるか、または２つの基ＯＲ15が、それらが結合しているホウ素原子と共に、ピナコラートボロネートエステル基を形成している］のエステルにより処理すること
を含む、ｍが１である、請求項１において定義された化合物を作製する方法。
【請求項６】
式（ＸＩＶ）：
【化１０】
［式中、Ａ、Ｒ2、およびＲ3は請求項１において定義された通りであり、かつＷはＢｒおよびＩより選択されるハロ基である］の化合物を、パラジウム触媒の存在下で、式ＮＨＲ4Ｒ5［式中、Ｒ4およびＲ5は請求項１において定義された通りである］のアミンにより処理することを含む、ｍが０である、請求項１において定義された化合物を作製する方法。
【請求項７】
得られた式（Ｉ）の化合物をそれらの医薬的に許容される塩に変換することをさらに含む、請求項５または６記載の方法。
【請求項８】
医薬的に許容される担体または希釈剤および活性成分としての請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項９】
治療によりヒトまたは動物の身体を処置する方法において使用するための、請求項１において定義された化合物。
【請求項１０】
ＰＩ３キナーゼに関連した異常な細胞の増殖、機能、または挙動から生じる疾患または障害を処置するための医薬品の製造における、請求項１において定義された化合物の使用。
【請求項１１】
疾患または障害が、癌、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌障害、および神経学的障害より選択される、請求項１０記載の使用。
【請求項１２】
ＰＩ３キナーゼに関連した異常な細胞の増殖、機能、または挙動から生じる疾患または障害を処置する方法であって、その必要のある患者に、請求項１において定義された化合物を投与することを含む方法。
【請求項１３】
疾患または障害が、癌、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌障害、および神経学的障害からなる群より選択される、請求項１２記載の方法。
【請求項１】
式（Ｉ）の縮合ピリミジンである化合物：
【化１】
［式中、
Ａはチオフェンまたはフラン環を表し；
ｎは１または２であり；
Ｒ1は式：
【化２】
［式中、
ｍは０または１であり；
Ｒ30はＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ4およびＲ5は、それらが結合しているＮ原子と共に、ベンゼン環と縮合していてもよく、非置換型もしくは置換型である、Ｎ、Ｓ、およびＯより選択される０もしくは１個の付加的なヘテロ原子を含む５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環式基を形成しているか；または、Ｒ4およびＲ5のうちの１つがアルキルであり、かつ他方が上で定義された５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環式基、もしくは上で定義された５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環式基により置換されたアルキル基である］の基であり；
Ｒ2は以下より選択され：
（ａ）
【化３】
［式中、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合している窒素原子と共に、非置換型または置換型のモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、オキサゼパン、またはチアゼパン基を形成している］；および
（ｂ）
【化４】
［式中、Ｙは、鎖の構成炭素原子の間および／または鎖の一方もしくは両方の末端にＯ、Ｎ、およびＳより選択される１または２個のヘテロ原子を含有しており、非置換型または置換型であるＣ2−Ｃ4アルキレン鎖である］；かつ
Ｒ3は非置換型または置換型であるインドール基である］；
またはそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項２】
縮合ピリミジンが式（Ｉａ）：
【化５】
［式中、ＸはＳまたはＯであり、かつＲ1、Ｒ2、Ｒ3、およびｎは請求項１において定義された通りである］
のものである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
縮合ピリミジンが式（Ｉｂ）：
【化６】
［式中、ＸはＳまたはＯであり、かつＲ1、Ｒ2、Ｒ3、およびｎは請求項１において定義された通りである］
のものである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミド；
｛４−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン；
４−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミド；
｛１−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン；
２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−６−ピペラジン−１−イルメチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−６−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−｛４−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノール；
｛１−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−ジメチル−アミン；
４−（（２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；および
２−（４−（（２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
から選択される、請求項１に記載の化合物並びにそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項５】
（ａ）式（ＩＩ）：
【化７】
［式中、ＡおよびＲ2は請求項１において定義された通りである］の化合物を、Ｐｄ触媒の存在下で、ボロン酸または式Ｒ3Ｂ（ＯＲ15）2［式中、Ｒ3は上で定義された通りであり、かつＲ15は各々ＨもしくはＣ1−Ｃ6アルキルであるか、または２つの基ＯＲ15が、それらが結合しているホウ素原子と共に、ピナコラートボロネートエステル基を形成している］のエステルにより処理すること；および
得られた式（ＩＩＩ）：
【化８】
［式中、Ａ、Ｒ2、およびＲ3は上で定義された通りである］の化合物を、適当な還元剤の存在下で、式ＮＨＲ4Ｒ5［式中、Ｒ4およびＲ5は請求項１において定義された通りである］のアミンにより処理すること；または
（ｂ）上で定義された式（ＩＩ）の化合物を、適当な還元剤の存在下で、式ＮＨＲ4Ｒ5［式中、Ｒ4およびＲ5は上で定義された通りである］のアミンにより処理すること；および、得られた式（ＩＶ）：
【化９】
［式中、Ａ、Ｒ2、Ｒ4、およびＲ5は上で定義された通りである］の化合物を、Ｐｄ触媒の存在下で、ボロン酸または式Ｒ3Ｂ（ＯＲ15）2［式中、Ｒ3は上で定義された通りであり、かつＲ15は各々ＨもしくはＣ1−Ｃ6アルキルであるか、または２つの基ＯＲ15が、それらが結合しているホウ素原子と共に、ピナコラートボロネートエステル基を形成している］のエステルにより処理すること
を含む、ｍが１である、請求項１において定義された化合物を作製する方法。
【請求項６】
式（ＸＩＶ）：
【化１０】
［式中、Ａ、Ｒ2、およびＲ3は請求項１において定義された通りであり、かつＷはＢｒおよびＩより選択されるハロ基である］の化合物を、パラジウム触媒の存在下で、式ＮＨＲ4Ｒ5［式中、Ｒ4およびＲ5は請求項１において定義された通りである］のアミンにより処理することを含む、ｍが０である、請求項１において定義された化合物を作製する方法。
【請求項７】
得られた式（Ｉ）の化合物をそれらの医薬的に許容される塩に変換することをさらに含む、請求項５または６記載の方法。
【請求項８】
医薬的に許容される担体または希釈剤および活性成分としての請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項９】
治療によりヒトまたは動物の身体を処置する方法において使用するための、請求項１において定義された化合物。
【請求項１０】
ＰＩ３キナーゼに関連した異常な細胞の増殖、機能、または挙動から生じる疾患または障害を処置するための医薬品の製造における、請求項１において定義された化合物の使用。
【請求項１１】
疾患または障害が、癌、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌障害、および神経学的障害より選択される、請求項１０記載の使用。
【請求項１２】
ＰＩ３キナーゼに関連した異常な細胞の増殖、機能、または挙動から生じる疾患または障害を処置する方法であって、その必要のある患者に、請求項１において定義された化合物を投与することを含む方法。
【請求項１３】
疾患または障害が、癌、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌障害、および神経学的障害からなる群より選択される、請求項１２記載の方法。
【公表番号】特表２００８−５１７８９３（Ｐ２００８−５１７８９３Ａ）
【公表日】平成２０年５月２９日（２００８．５．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５３７４００（Ｐ２００７−５３７４００）
【出願日】平成１７年１０月２５日（２００５．１０．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００４１３７
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０４６０３５
【国際公開日】平成１８年５月４日（２００６．５．４）
【出願人】（５０７１３６０１７）パイレームド リミテッド (3)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年５月２９日（２００８．５．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１０月２５日（２００５．１０．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００４１３７
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０４６０３５
【国際公開日】平成１８年５月４日（２００６．５．４）
【出願人】（５０７１３６０１７）パイレームド リミテッド (3)
【Ｆターム（参考）】
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