医薬組成物
過活動膀胱の治療等に有用な、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドまたはその薬理学的に許容される塩と抗コリン剤とを含有する医薬組成物等を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
本発明は、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミド［３，３，３−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏ−２−ｈｙｄｏｘｙ−２−ｍｅｔｈｙｌ−Ｎ−（５，５，１０−ｔｒｉｏｘｏ−４，１０−ｄｉｈｙｄｒｏｔｈｉｅｎｏ−［３，２−ｃ］［１］ｂｅｎｚｏｔｈｉｅｐｉｎ−９−ｙｌ）ｐｒｏｐａｎａｍｉｄｅ］（以下、必要に応じて化合物（Ｉ）ともいう）またはその薬理学的に許容される塩と抗コリン剤とを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
過活動膀胱は、尿意切迫感、頻尿等の症状を呈している患者に認められる病的状態である。過活動膀胱の患者では、切迫性尿失禁を併発している場合と切迫性尿失禁を併発していない場合がある。ここで尿意切迫感とは急激かつ強力な尿意を指し、切迫性尿失禁は尿意切迫感に関連する不随意な尿漏れを指す。
過活動膀胱に起因する症状である尿意切迫感および切迫性尿失禁を有する患者では、多くの場合、膀胱内圧測定において排尿筋の不随意（無抑制）収縮が認められ、この状態は排尿筋過活動と呼ばれる。この排尿筋過活動が、尿意切迫感ひいては切迫性尿失禁の要因と考えられ、尿意切迫感は頻尿の要因ともなる。
排尿は、末梢および中枢神経系を含む複雑な反射経路の生理的制御を受けている［ユーロロジー（Ｕｒｏｌｏｇｙ）、５０巻、サプルメント６Ａ号、３６−５２頁（１９９７年）］。膀胱を支配する副交感神経系である骨盤神経終末よりアセチルコリンが遊離され、これが排尿筋層に存在する受容体に結合し、膀胱が収縮して排尿が誘起される。神経伝達物質アセチルコリンの受容体はムスカリン受容体と呼ばれ、ムスカリン受容体はＭ１、Ｍ２、Ｍ３受容体の３つに細分される。膀胱にはＭ３あるいはＭ２受容体が多いとされ、これらの受容体の非選択的遮断剤またはＭ３遮断剤が、過活動膀胱の症状である頻尿および尿失禁の治療に用いられており、これらは、一般的に抗コリン剤と呼ばれている。
抗コリン剤は口渇、残尿増加、尿閉、下痢、便秘等の副作用を有しており、過活動膀胱患者にとっての満足度は必ずしも高くない。また、これらの副作用のため、過活動膀胱治療に充分量の抗コリン剤投与が行えない場合もある。
一方、膀胱知覚神経や膀胱排尿筋には種々のカリウム・チャネルが存在しており、これらは、神経興奮や排尿筋収縮を制御している［ザ・ジャーナル・オブ・フィジオロジー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ）、４９４巻、１号、１−１６頁（１９９６年）、カレント・ドラッグ・ターゲッツ（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ）、２巻、１号、１−２０頁（２００１年）、アクタ・フィジオロジカ・スカンジナビカ（Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａ Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ）、１７３巻３号、３２３−３３３頁（２００１年）］。過活動膀胱には知覚神経の興奮や排尿筋の興奮および収縮が関与しており、これらは尿意切迫感や排尿筋過活動にも関与している［ユーロロジー（Ｕｒｏｌｏｇｙ）、３０巻、５号、サプルメント１、２２−２６頁（２００２年）］。
従来、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩が尿失禁治療作用を有することが知られており（ＷＯ９８／４６５８７）、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩はＡ型カリウム・チャネル開口作用を有し過活動膀胱の治療作用を有することが知られている（ＷＯ０２／０７８５２３およびＷＯ０２／０７８７１０）。
【発明の開示】
本発明の目的は、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩と抗コリン剤とを含有する医薬組成物等を提供することにある。
本発明は、以下の（１）〜（２１）に関する。
（１）（ａ）式（Ｉ）
で表される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドまたはその薬理学的に許容される塩と（ｂ）抗コリン剤とを含有する医薬組成物、
（２）３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドが式（Ｉａ）
で表される（Ｓ）−（＋）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドである第（１）項記載の医薬組成物、
（３）抗コリン剤がオキシブチニン、プロピベリン、トルテロジン、ダリフェナシン、テミベリン、塩化トロスピウム、チオトロピウム、オキシトロピウム、イプラトロピウム、フルトロピウム、アトロピン、スコポラミン、ソリフェナシンおよびＫＲＰ−１９７ならびにこれらの薬理学的に許容される塩から選択されるいずれか１つ以上である第（１）項または第（２）項記載の医薬組成物、
（４）（ａ）式（Ｉ）
で表される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドまたはその薬理学的に許容される塩と（ｂ）抗コリン剤を有効成分とする、同時にまたは時間を置いて別々に投与するための過活動膀胱治療剤、
（５）３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドが式（Ｉａ）
で表される（Ｓ）−（＋）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドである第（４）項記載の過活動膀胱治療剤、
（６）抗コリン剤がオキシブチニン、プロピベリン、トルテロジン、ダリフェナシン、テミベリン、塩化トロスピウム、チオトロピウム、オキシトロピウム、イプラトロピウム、フルトロピウム、アトロピン、スコボラミン、ソリフェナシンおよびＫＲＰ−１９７ならびにこれらの薬理学的に許容される塩から選択されるいずれか１つ以上である第（４）項または第（５）項記載の過活動膀胱治療剤、
（７）（ａ）式（Ｉ）
で表される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドまたはその薬理学的に許容される塩を含有する第１成分と（ｂ）抗コリン剤を含有する第２成分を有することを特徴とするキット、
（８）３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドが式（Ｉａ）
で表される（Ｓ）−（＋）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドである第（７）項記載のキット、
（９）抗コリン剤がオキシブチニン、プロピベリン、トルテロジン、ダリフェナシン、テミベリン、塩化トロスピウム、チオトロピウム、オキシトロピウム、イプラトロピウム、フルトロピウム、アトロピン、スコポラミン、ソリフェナシンおよびＫＲＰ−１９７ならびにこれらの薬理学的に許容される塩から選択されるいずれか１つ以上である第（７）項または第（８）項記載のキット、
（１０）（ａ）式（Ｉ）
で表される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドまたはその薬理学的に許容される塩を含有する第１成分と（ｂ）抗コリン剤を含有する第２成分を有することを特徴とする過活動膀胱の治療用キット、
（１１）３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドが式（Ｉａ）
で表される（Ｓ）−（＋）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドである第（１０）項記載の過活動膀胱の治療用キット、
（１２）抗コリン剤がオキシブチニン、プロピベリン、トルテロジン、ダリフェナシン、テミベリン、塩化トロスピウム、チオトロピウム、オキシトロピウム、イプラトロピウム、フルトロピウム、アトロピン、スコポラミン、ソリフェナシンおよびＫＲＰ−１９７ならびにこれらの薬理学的に許容される塩から選択されるいずれか１つ以上である第（１０）項または第（１１）項記載の過活動膀胱の治療用キット、
（１３）抗コリン剤と同時にまたは時間を置いて別々に併用するための式（Ｉ）
で表される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドまたはその薬理学的に許容される塩、
（１４）３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドが式（Ｉａ）
で表される（Ｓ）−（＋）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドである第（１３）項記載の３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドまたはその薬理学的に許容される塩、
（１５）抗コリン剤がオキシブチニン、プロピベリン、トルテロジン、ダリフェナシン、テミベリン、塩化トロスピウム、チオトロピウム、オキシトロピウム、イプラトロピウム、フルトロピウム、アトロピン、スコポラミン、ソリフェナシンおよびＫＲＰ−１９７ならびにこれらの薬理学的に許容される塩から選択されるいずれか１つ以上である第（１３）項または第（１４）項記載の３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドまたはその薬理学的に許容される塩、
（１６）抗コリン剤と同時にまたは時間を置いて別々に併用するための式（Ｉ）
で表される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、
（１７）３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドが式（Ｉａ）
で表される（Ｓ）−（＋）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドである第（１６）項記載の医薬組成物、
（１８）抗コリン剤がオキシブチニン、プロピベリン、トルテロジン、ダリフェナシン、テミベリン、塩化トロスピウム、チオトロピウム、オキシトロピウム、イプラトロピウム、フルトロピウム、アトロピン、スコポラミン、ソリフェナシンおよびＫＲＰ−１９７ならびにこれらの薬理学的に許容される塩から選択されるいずれか１つ以上である第（１６）項または第（１７）項記載の医薬組成物。
（１９）（ａ）式（Ｉ）
で表される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドまたはその薬理学的に許容される塩および（ｂ）抗コリン剤を同時にまたは時間を置いて別々に投与することを特徴とする過活動膀胱の治療方法、
（２０）３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドが式（Ｉａ）
で表される（Ｓ）−（＋）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドである第（１９）項記載の過活動膀胱の治療方法、
（２１）抗コリン剤がオキシブチニン、プロピベリン、トルテロジン、ダリフェナシン、テミベリン、塩化トロスピウム、チオトロピウム、オキシトロピウム、イプラトロピウム、フルトロピウム、アトロピン、スコポラミン、ソリフェナシンおよびＫＲＰ−１９７ならびにこれらの薬理学的に許容される塩から選択されるいずれか１つ以上である第（１９）項または第（２０）項記載の過活動膀胱の治療方法。
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩は、例えば薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等を包含する。
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、メシル酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩があげられ、薬理学的に許容される金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげられ、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩があげられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジン等の付加塩があげられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、グリシン、フェニルアラニン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の付加塩があげられる。
次に、化合物（Ｉ）の製造方法について説明する。
化合物（Ｉ）は、ＷＯ９８／４６５８７に記載の方法またはそれに準じて製造することができる。
化合物（Ｉ）には、立体異性体（例えば、互変異性体、鏡像異性体等）が存在し得るが、本発明の医薬組成物、過活動膀胱治療剤、キット、過活動膀胱の治療用キットおよび過活動膀胱の治療方法には、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を使用することができる。本発明の化合物（Ｉ）には、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物が包含される。
化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、化合物（Ｉ）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて単離、精製すればよい。
また、化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明の医薬組成物、過活動膀胱治療剤、キット、過活動膀胱の治療用キットおよび過活動膀胱の治療方法に使用することができ、本発明の化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容される塩に包含される。
抗コリン剤としては、ムスカリン受容体において競合的に拮抗し、コリン作動性神経活動を抑制するものであればいずれのものであってもよいが、例えばオキシブチニン、プロピベリン、トルテロジン、ダリフェナシン、テミベリン、塩化トロスピウム、チオトロピウム、オキシトロピウム、イプラトロピウム、フルトロピウム、アトロピン、スコポラミン、ソリフェナシン、ＫＲＰ−１９７［ＯＮＯ−８０２５、バイオオーガニック・メディシナル・ケミストリー（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、７巻、６号、１１５１−６１頁（１９９９年）、バイオオーガニック・メディシナル・ケミストリー・レター（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．）、８巻、１４号、１８０７−１２頁（１９９８年）］等、これらの立体異性体（例えば鏡像異性体等）、およびこれらの薬理学的に許容される塩、ならびにこれらの水和物等があげられ、これらは単独でまたは組み合わせて用いてもよい。これらの薬理学的に許容される塩としては、例えば、前記化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩として例示した塩等があげられる。
本発明の医薬組成物または過活動膀胱の治療剤で使用される化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩と抗コリン剤は、これらそれぞれの有効成分を含有するように製剤化したものであれば、単剤（合剤）としてでも複数の製剤の組み合わせとしてでも使用または投与することができるが、中でも２つ以上の製剤の組み合わせが好ましい。複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する際には、同時にまたは時間を置いて別々に使用または投与することができる。
化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩と抗コリン剤との用量比（重量／重量）は、使用する抗コリン剤との組み合わせ、抗コリン剤の効力等に応じて適宜調整すればよいが、具体的には例えば１／５０（化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩／抗コリン剤）〜５００００／１、好ましくは１／３０〜１００００／１、より好ましくは１／２０〜５０００／１、さらに好ましくは１／１０〜１０００／１の間の比である。
複数の製剤の組み合わせとして投与する際には、例えば（ａ）化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を含有する第１成分と、（ｂ）抗コリン剤を含有する第２成分とを、それぞれ上記のように別途製剤化し、キットとして作成しておき、このキットを用いてそれぞれの成分を同時にまたは時間を置いて、同一対象に対しで同一経路または異なった経路で投与することもできる。
該キットとしては、例えば保存する際に外部の温度や光による内容物である成分の変性、容器からの化学成分の溶出等がみられない容器であれば材質、形状等は特に限定されない２つ以上の容器（例えばバイアル、バッグ等）と内容物からなり、内容物である上記第１成分と第２成分が別々の経路（例えばチューブ等）または同一の経路を介して投与可能な形態を有するものが用いられる。具体的には、錠剤、注射剤等のキットがあげられる。
また、本発明の過活動膀胱の治療方法は、上記で記載した医薬組成物または過活動膀胱治療剤で使用される化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩と抗コリン剤の使用または投与方法と同様にして実施できる。つまり、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩と抗コリン剤を、それぞれの有効成分を含有するように製剤化し、例えば単剤としてまたは複数の製剤の組み合わせとして、好ましくは２つ以上の製剤を組み合わせて投与することにより実施できる。複数の製剤を組み合わせて投与する際には、これら製剤は、同時にまたは時間を置いて別々に投与することができ、上記で記載したようなキットを用いて投与することもできる。
次に、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩および抗コリン剤を同時投与することによる過活動膀胱の治療効果について試験例により具体的に説明する。なお、下記の試験例では、化合物（Ｉ）として、（Ｓ）−（＋）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミド
［（Ｓ）−（＋）−Ｎ−３，３，３−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏ−２−ｈｙｄｏｘｙ−２−ｍｅｔｈｙｌ−（５，５，１０−ｔｒｉｏｘｏ−４，１０−ｄｉｈｙｄｒｏ−ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｃ］［１］ｂｅｎｚｏｔｈｉｅｐｉｎ−９−ｙｌ）ｐｒｏｐａｎａｍｉｄｅ］（以下、必要に応じて化合物（Ｉａ）という）を使用した。
試験例：排尿筋過活動抑制作用
実験は、チェン（Ｃｈｅｎｇ）らの方法［ブレイン・リサーチ（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．）、６７８巻、４０−４８頁（１９９５年）］に準じて行った。
実験には、雌性ＳＤ系ラット８−９週令（日本チャールス・リバー供給）を使用した。ラットは室温１９〜２５℃、湿度３０〜７０％、一日１２時間照明（午前７時〜午後７時）の飼育室にて、金属ケージに５−７匹ずつ収容し、市販の固形飼料と水を自由に摂取させて飼育した。
ラットに脊髄損傷手術を行った。ラットをジエチルエーテルで麻酔し、背側胸髄部分の皮膚を切開した。第７−８胸椎部分の椎弓を切除した。直視下に第７−８胸髄付近を５ｍｍ程度切除し、止血のため切除部分の創腔に酸化セルロースを充填した。切開部分を手術用絹糸で縫合した。脊髄損傷手術の後、完全に自律排尿が認められるまで、１日２回（８−１０時および１７−１９時の間）、手圧排尿を約３週間行った。また、抗生物質アンピシリン（ａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ、シグマ社製；１５０ｍｇ／ｋｇ）の筋肉内投与を１日１回、約１週間行った。
脊髄手術後４〜５週間経過したラットに膀胱カテーテル手術を施した。ジエチルエーテル麻酔下に、腹部正中を切開して膀胱を露出した。組織を傷つけないよう、先端を鈍化させたポリエチレンチューブ（ＰＥ−５０；ベクトン・ディッキンソン）に生理食塩液（大塚製薬工場）を満たし、膀胱頂部より挿入した。この膀胱カテーテルを手術用絹糸で固定、留置した。また、他端は皮下を通して背頸部より導出して栓を取り付け、皮膚に手術用糸で固定した。
膀胱カテーテル手術４〜８日後にシストメトリー試験を行った。ラットをボールマンケージ（夏目製作所）に入れ、膀胱カテーテルに三方活栓を連結し、一方は圧トランスデューサー（日本光電）に連結し、他方は生理食塩液注入用にインフュージョンポンプ（ＫＤサイエンティフィック）にセットした５０ｍＬ注射筒（テルモ）に連結した。圧トランスデューサーからの膀胱内圧信号を、接続したひずみ圧力アンプ（ＡＰ−６２１Ｇ；日本光電）にて増幅し、これを収納したポリグラフシステム（ＲＭＰ−６００８；日本光電）を介してサーマルアレイレコーダー（ＲＴＡ−１２００；日本光電）上に記録した。測定準備終了６０〜９０分後、室温の生理食塩液を１０ｍＬ／時間の流速で膀胱内に３０分間持続注入し、排尿収縮が発現するのを確認した。３０分後に再び３０分間の生理食塩液注入を行い、膀胱内圧を測定し薬物投与前値とした。化合物（Ｉａ）は０．５ｗ／ｖ（重量／容量）％メチルセルロース水溶液で１ｍｇ／ｍＬとなるように懸濁させた。この懸濁液を０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース水溶液でさらに希釈し、０．０１ｍｇ／ｍＬの投与用溶液［化合物（Ｉａ）投与用溶液］を調製し、１ｍＬ／ｋｇの容量で経口投与した。抗コリン剤（トルテロジン）は０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース水溶液で３ｍｇ／ｍＬとなるように溶解し（抗コリン剤投与用溶液）、１ｍＬ／ｋｇの容量で経口投与した。また、併用効果の検討のために、化合物（Ｉａ）投与用溶液と抗コリン剤投与用溶液をそれぞれ１ｍＬ／ｋｇの容量で同時に経口投与した。投与後１、３、５時間を溶媒または薬物投与後の測定時点とし、各時点の前後１５分間（薬物投与後４５〜７５分、１６５〜１９５分、２８５〜３１５分）に生理食塩液の膀胱内注入を行った。
排尿筋過活動の指標として排尿前収縮を測定した。各３０分間の測定期間に観察される各排尿収縮間に発現する最大排尿前収縮の収縮高の平均を、各時点の排尿前収縮の大きさとした。また、排尿直前２分間の排尿前収縮の数を計測し、排尿前収縮頻度とした。なお、排尿前収縮値および排尿前収縮頻度については、チャート紙に記録された膀胱内圧波形からコンピューター（ＰＣ−９８０１ＮＳ／Ｒ；ＮＥＣ社製）で制御したデジタイザー（ＫＷ４６２０；グラフテック社）で読み取り、ＤＡＴ形式ファイルまたはＷＪ２形式ファイルとして保存した。データ・ファイルは、Ｅｘｃｅｌ ２０００（マイクロソフト社製）に取り込んだ。排尿前収縮の大きさおよび排尿前収縮頻度を、薬物投与前の値を１００としたときの相対値に換算し、群毎に平均±標準誤差を求めた。
結果については、第１表に溶媒（コントロール）または薬物（化合物（Ｉａ）、抗コリン剤、化合物（Ｉａ）＋抗コリン剤）投与後における排尿前収縮の大きさの値（％）を、第２表に排尿前収縮頻度の値（％）を示す。
化合物（Ｉａ）およびトルテロジンは、排尿前収縮（排尿前収縮の大きさおよび排尿前収縮頻度）を抑制した。また、化合物（Ｉａ）とトルテロジンの併用投与によりさらなる排尿前収縮（縮排尿前収縮の大きさおよび排尿前収縮頻度）の抑制作用が認められた。
すなわち、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩と抗コリン剤の併用は、過活動膀胱の治療に有用であると考えられる。
上述したように、本発明に使用される医薬組成物または過活動膀胱治療剤は、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩と抗コリン剤それぞれの有効成分を含有するように製剤化したものであれば、単剤としてでも複数の製剤の組み合わせとしてでも使用、投与または製造することができる。これらの医薬組成物または過活動膀胱治療剤は、錠剤、カプセル剤等の経口的投与に対して適する単位服用形態、または注射剤等の非経口的投与に対して適する単位服用形態にあることが望ましい。また、複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する際には、同時にまたは時間を置いて別々に使用または投与することができる。
これら製剤は、それぞれ有効成分の他に製剤学的に許容される希釈剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、水、生理食塩水、植物油可溶化剤、等張化剤、保存剤、抗酸化剤等を適宜用いて常法により作成することができる。
錠剤およびカプセル剤の調製にあたっては、例えば乳糖等の賦形剤、澱粉等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤、脂肪酸エステル等の表面活性剤、グリセリン等の可塑剤等を常法に従って用いればよい。
注射剤の調製にあたっては、例えば蒸留水、塩溶液、グルコース溶液または塩水とグルコース溶液の混合物からなる担体、可溶化剤、等張化剤、保存剤、抗酸化剤等を常法により用いればよい。
上記の目的で、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩と抗コリン剤を複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する場合には、それぞれの用量および投与回数は投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、通常一日当たり、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩と抗コリン剤を、以下の用量で投与するのが好ましい。
化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、経口的にまたは注射剤等として非経口的に投与することができ、成人一人当たり、０．０１〜９００ｍｇ／６０ｋｇ／日、好ましくは０．１〜２００ｍｇ／６０ｋｇ／日が適当である。抗コリン剤は、成人一人当たり、０．０１〜５０ｍｇ／６０ｋｇ／日、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／６０ｋｇ／日が適当である。
以下に、実施例によって本発明の態様を説明するが、本発明の範囲はこれら実施例により限定されることはない。
【発明を実施するための最良の形態】
実施例１：錠剤（化合物（Ｉａ））
常法により、次の組成からなる錠剤を調製した。
化合物（Ｉａ）２５０ｇ、マンニトール１５９８．５ｇ、澱粉グリコール酸ナトリウム１００ｇ、軽質無水ケイ酸１０ｇ、ステアリン酸マグネシウム４０ｇおよび黄色三二酸化鉄１．５ｇを常法により混合した。この混合物を用い、径８ｍｍの杵を有する打錠機（菊水社製Ｐｕｒｅｐｒｅｓｓ Ｃｏｒｒｅｃｔ−１２型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２５ｍｇを含有する）を得た。
実施例２：カプセル剤（化合物（Ｉａ））
常法により、次の組成からなるカプセル剤を調製した。
化合物（Ｉａ）５００ｇ、乳糖３００ｇ、軽質無水ケイ酸１００ｇおよびラウリル硫酸ナトリウム１００ｇを常法により混合した。この混合物をカプセル充填機（Ｚａｎａｓｉ社製、ＬＺ−６４型）により、ハードカプセル１号（１カプセルあたり１００ｍｇ容量）に充填し、カプセル剤（１カプセルあたり活性成分５０ｍｇを含有する）を得た。
実施例３：注射剤（化合物（Ｉａ））
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。
化合物（Ｉａ）１ｇおよびＤ−マンニトール５ｇを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸水溶液および水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを６に調整した後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍｌとする。得られた混合液をガラスバイアルに２ｍｌずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
実施例４：錠剤（酒石酸トルテロジン）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。
酒石酸トルテロジン４ｇ、乳糖３００ｇおよび馬鈴薯澱粉６８ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液２００ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム８．０ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
実施例５：錠剤（化合物（Ｉａ）と酒石酸トルテロジンの単剤）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。
化合物（Ｉａ）４０ｇ、酒石酸トルテロジン４ｇ、乳糖２８６ｇおよび馬鈴薯澱粉５６ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。
これにステアリン酸マグネシウム２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり化合物（Ｉａ）２０ｍｇおよび酒石酸トルテロジン２ｍｇを含有する）を得る。
実施例６：錠剤（塩酸オキシブチニン）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。
塩酸オキシブチニン４ｇ、乳糖３００ｇおよび馬鈴薯澱粉６８ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液２００ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム８ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
実施例７：錠剤（化合物（Ｉａ）と塩酸オキシブチニンの単剤）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。
化合物（Ｉａ）４０ｇ、塩酸オキシブチニン４ｇ、乳糖２８６ｇおよび馬鈴薯澱粉５６ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。
これにステアリン酸マグネシウム２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり化合物（Ｉａ）２０．０ｍｇおよび塩酸オキシブチニン２ｍｇを含有する）を得る。
【産業上の利用可能性】
本発明により、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドまたはその薬理学的に許容される塩と抗コリン剤とを含有する医薬組成物等が提供される。
【技術分野】
本発明は、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミド［３，３，３−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏ−２−ｈｙｄｏｘｙ−２−ｍｅｔｈｙｌ−Ｎ−（５，５，１０−ｔｒｉｏｘｏ−４，１０−ｄｉｈｙｄｒｏｔｈｉｅｎｏ−［３，２−ｃ］［１］ｂｅｎｚｏｔｈｉｅｐｉｎ−９−ｙｌ）ｐｒｏｐａｎａｍｉｄｅ］（以下、必要に応じて化合物（Ｉ）ともいう）またはその薬理学的に許容される塩と抗コリン剤とを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
過活動膀胱は、尿意切迫感、頻尿等の症状を呈している患者に認められる病的状態である。過活動膀胱の患者では、切迫性尿失禁を併発している場合と切迫性尿失禁を併発していない場合がある。ここで尿意切迫感とは急激かつ強力な尿意を指し、切迫性尿失禁は尿意切迫感に関連する不随意な尿漏れを指す。
過活動膀胱に起因する症状である尿意切迫感および切迫性尿失禁を有する患者では、多くの場合、膀胱内圧測定において排尿筋の不随意（無抑制）収縮が認められ、この状態は排尿筋過活動と呼ばれる。この排尿筋過活動が、尿意切迫感ひいては切迫性尿失禁の要因と考えられ、尿意切迫感は頻尿の要因ともなる。
排尿は、末梢および中枢神経系を含む複雑な反射経路の生理的制御を受けている［ユーロロジー（Ｕｒｏｌｏｇｙ）、５０巻、サプルメント６Ａ号、３６−５２頁（１９９７年）］。膀胱を支配する副交感神経系である骨盤神経終末よりアセチルコリンが遊離され、これが排尿筋層に存在する受容体に結合し、膀胱が収縮して排尿が誘起される。神経伝達物質アセチルコリンの受容体はムスカリン受容体と呼ばれ、ムスカリン受容体はＭ１、Ｍ２、Ｍ３受容体の３つに細分される。膀胱にはＭ３あるいはＭ２受容体が多いとされ、これらの受容体の非選択的遮断剤またはＭ３遮断剤が、過活動膀胱の症状である頻尿および尿失禁の治療に用いられており、これらは、一般的に抗コリン剤と呼ばれている。
抗コリン剤は口渇、残尿増加、尿閉、下痢、便秘等の副作用を有しており、過活動膀胱患者にとっての満足度は必ずしも高くない。また、これらの副作用のため、過活動膀胱治療に充分量の抗コリン剤投与が行えない場合もある。
一方、膀胱知覚神経や膀胱排尿筋には種々のカリウム・チャネルが存在しており、これらは、神経興奮や排尿筋収縮を制御している［ザ・ジャーナル・オブ・フィジオロジー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ）、４９４巻、１号、１−１６頁（１９９６年）、カレント・ドラッグ・ターゲッツ（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ）、２巻、１号、１−２０頁（２００１年）、アクタ・フィジオロジカ・スカンジナビカ（Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａ Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ）、１７３巻３号、３２３−３３３頁（２００１年）］。過活動膀胱には知覚神経の興奮や排尿筋の興奮および収縮が関与しており、これらは尿意切迫感や排尿筋過活動にも関与している［ユーロロジー（Ｕｒｏｌｏｇｙ）、３０巻、５号、サプルメント１、２２−２６頁（２００２年）］。
従来、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩が尿失禁治療作用を有することが知られており（ＷＯ９８／４６５８７）、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩はＡ型カリウム・チャネル開口作用を有し過活動膀胱の治療作用を有することが知られている（ＷＯ０２／０７８５２３およびＷＯ０２／０７８７１０）。
【発明の開示】
本発明の目的は、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩と抗コリン剤とを含有する医薬組成物等を提供することにある。
本発明は、以下の（１）〜（２１）に関する。
（１）（ａ）式（Ｉ）
で表される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドまたはその薬理学的に許容される塩と（ｂ）抗コリン剤とを含有する医薬組成物、
（２）３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドが式（Ｉａ）
で表される（Ｓ）−（＋）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドである第（１）項記載の医薬組成物、
（３）抗コリン剤がオキシブチニン、プロピベリン、トルテロジン、ダリフェナシン、テミベリン、塩化トロスピウム、チオトロピウム、オキシトロピウム、イプラトロピウム、フルトロピウム、アトロピン、スコポラミン、ソリフェナシンおよびＫＲＰ−１９７ならびにこれらの薬理学的に許容される塩から選択されるいずれか１つ以上である第（１）項または第（２）項記載の医薬組成物、
（４）（ａ）式（Ｉ）
で表される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドまたはその薬理学的に許容される塩と（ｂ）抗コリン剤を有効成分とする、同時にまたは時間を置いて別々に投与するための過活動膀胱治療剤、
（５）３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドが式（Ｉａ）
で表される（Ｓ）−（＋）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドである第（４）項記載の過活動膀胱治療剤、
（６）抗コリン剤がオキシブチニン、プロピベリン、トルテロジン、ダリフェナシン、テミベリン、塩化トロスピウム、チオトロピウム、オキシトロピウム、イプラトロピウム、フルトロピウム、アトロピン、スコボラミン、ソリフェナシンおよびＫＲＰ−１９７ならびにこれらの薬理学的に許容される塩から選択されるいずれか１つ以上である第（４）項または第（５）項記載の過活動膀胱治療剤、
（７）（ａ）式（Ｉ）
で表される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドまたはその薬理学的に許容される塩を含有する第１成分と（ｂ）抗コリン剤を含有する第２成分を有することを特徴とするキット、
（８）３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドが式（Ｉａ）
で表される（Ｓ）−（＋）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドである第（７）項記載のキット、
（９）抗コリン剤がオキシブチニン、プロピベリン、トルテロジン、ダリフェナシン、テミベリン、塩化トロスピウム、チオトロピウム、オキシトロピウム、イプラトロピウム、フルトロピウム、アトロピン、スコポラミン、ソリフェナシンおよびＫＲＰ−１９７ならびにこれらの薬理学的に許容される塩から選択されるいずれか１つ以上である第（７）項または第（８）項記載のキット、
（１０）（ａ）式（Ｉ）
で表される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドまたはその薬理学的に許容される塩を含有する第１成分と（ｂ）抗コリン剤を含有する第２成分を有することを特徴とする過活動膀胱の治療用キット、
（１１）３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドが式（Ｉａ）
で表される（Ｓ）−（＋）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドである第（１０）項記載の過活動膀胱の治療用キット、
（１２）抗コリン剤がオキシブチニン、プロピベリン、トルテロジン、ダリフェナシン、テミベリン、塩化トロスピウム、チオトロピウム、オキシトロピウム、イプラトロピウム、フルトロピウム、アトロピン、スコポラミン、ソリフェナシンおよびＫＲＰ−１９７ならびにこれらの薬理学的に許容される塩から選択されるいずれか１つ以上である第（１０）項または第（１１）項記載の過活動膀胱の治療用キット、
（１３）抗コリン剤と同時にまたは時間を置いて別々に併用するための式（Ｉ）
で表される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドまたはその薬理学的に許容される塩、
（１４）３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドが式（Ｉａ）
で表される（Ｓ）−（＋）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドである第（１３）項記載の３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドまたはその薬理学的に許容される塩、
（１５）抗コリン剤がオキシブチニン、プロピベリン、トルテロジン、ダリフェナシン、テミベリン、塩化トロスピウム、チオトロピウム、オキシトロピウム、イプラトロピウム、フルトロピウム、アトロピン、スコポラミン、ソリフェナシンおよびＫＲＰ−１９７ならびにこれらの薬理学的に許容される塩から選択されるいずれか１つ以上である第（１３）項または第（１４）項記載の３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドまたはその薬理学的に許容される塩、
（１６）抗コリン剤と同時にまたは時間を置いて別々に併用するための式（Ｉ）
で表される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、
（１７）３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドが式（Ｉａ）
で表される（Ｓ）−（＋）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドである第（１６）項記載の医薬組成物、
（１８）抗コリン剤がオキシブチニン、プロピベリン、トルテロジン、ダリフェナシン、テミベリン、塩化トロスピウム、チオトロピウム、オキシトロピウム、イプラトロピウム、フルトロピウム、アトロピン、スコポラミン、ソリフェナシンおよびＫＲＰ−１９７ならびにこれらの薬理学的に許容される塩から選択されるいずれか１つ以上である第（１６）項または第（１７）項記載の医薬組成物。
（１９）（ａ）式（Ｉ）
で表される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドまたはその薬理学的に許容される塩および（ｂ）抗コリン剤を同時にまたは時間を置いて別々に投与することを特徴とする過活動膀胱の治療方法、
（２０）３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドが式（Ｉａ）
で表される（Ｓ）−（＋）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドである第（１９）項記載の過活動膀胱の治療方法、
（２１）抗コリン剤がオキシブチニン、プロピベリン、トルテロジン、ダリフェナシン、テミベリン、塩化トロスピウム、チオトロピウム、オキシトロピウム、イプラトロピウム、フルトロピウム、アトロピン、スコポラミン、ソリフェナシンおよびＫＲＰ−１９７ならびにこれらの薬理学的に許容される塩から選択されるいずれか１つ以上である第（１９）項または第（２０）項記載の過活動膀胱の治療方法。
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩は、例えば薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等を包含する。
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、メシル酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩があげられ、薬理学的に許容される金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげられ、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩があげられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジン等の付加塩があげられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、グリシン、フェニルアラニン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の付加塩があげられる。
次に、化合物（Ｉ）の製造方法について説明する。
化合物（Ｉ）は、ＷＯ９８／４６５８７に記載の方法またはそれに準じて製造することができる。
化合物（Ｉ）には、立体異性体（例えば、互変異性体、鏡像異性体等）が存在し得るが、本発明の医薬組成物、過活動膀胱治療剤、キット、過活動膀胱の治療用キットおよび過活動膀胱の治療方法には、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を使用することができる。本発明の化合物（Ｉ）には、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物が包含される。
化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、化合物（Ｉ）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて単離、精製すればよい。
また、化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明の医薬組成物、過活動膀胱治療剤、キット、過活動膀胱の治療用キットおよび過活動膀胱の治療方法に使用することができ、本発明の化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容される塩に包含される。
抗コリン剤としては、ムスカリン受容体において競合的に拮抗し、コリン作動性神経活動を抑制するものであればいずれのものであってもよいが、例えばオキシブチニン、プロピベリン、トルテロジン、ダリフェナシン、テミベリン、塩化トロスピウム、チオトロピウム、オキシトロピウム、イプラトロピウム、フルトロピウム、アトロピン、スコポラミン、ソリフェナシン、ＫＲＰ−１９７［ＯＮＯ−８０２５、バイオオーガニック・メディシナル・ケミストリー（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、７巻、６号、１１５１−６１頁（１９９９年）、バイオオーガニック・メディシナル・ケミストリー・レター（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．）、８巻、１４号、１８０７−１２頁（１９９８年）］等、これらの立体異性体（例えば鏡像異性体等）、およびこれらの薬理学的に許容される塩、ならびにこれらの水和物等があげられ、これらは単独でまたは組み合わせて用いてもよい。これらの薬理学的に許容される塩としては、例えば、前記化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩として例示した塩等があげられる。
本発明の医薬組成物または過活動膀胱の治療剤で使用される化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩と抗コリン剤は、これらそれぞれの有効成分を含有するように製剤化したものであれば、単剤（合剤）としてでも複数の製剤の組み合わせとしてでも使用または投与することができるが、中でも２つ以上の製剤の組み合わせが好ましい。複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する際には、同時にまたは時間を置いて別々に使用または投与することができる。
化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩と抗コリン剤との用量比（重量／重量）は、使用する抗コリン剤との組み合わせ、抗コリン剤の効力等に応じて適宜調整すればよいが、具体的には例えば１／５０（化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩／抗コリン剤）〜５００００／１、好ましくは１／３０〜１００００／１、より好ましくは１／２０〜５０００／１、さらに好ましくは１／１０〜１０００／１の間の比である。
複数の製剤の組み合わせとして投与する際には、例えば（ａ）化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を含有する第１成分と、（ｂ）抗コリン剤を含有する第２成分とを、それぞれ上記のように別途製剤化し、キットとして作成しておき、このキットを用いてそれぞれの成分を同時にまたは時間を置いて、同一対象に対しで同一経路または異なった経路で投与することもできる。
該キットとしては、例えば保存する際に外部の温度や光による内容物である成分の変性、容器からの化学成分の溶出等がみられない容器であれば材質、形状等は特に限定されない２つ以上の容器（例えばバイアル、バッグ等）と内容物からなり、内容物である上記第１成分と第２成分が別々の経路（例えばチューブ等）または同一の経路を介して投与可能な形態を有するものが用いられる。具体的には、錠剤、注射剤等のキットがあげられる。
また、本発明の過活動膀胱の治療方法は、上記で記載した医薬組成物または過活動膀胱治療剤で使用される化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩と抗コリン剤の使用または投与方法と同様にして実施できる。つまり、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩と抗コリン剤を、それぞれの有効成分を含有するように製剤化し、例えば単剤としてまたは複数の製剤の組み合わせとして、好ましくは２つ以上の製剤を組み合わせて投与することにより実施できる。複数の製剤を組み合わせて投与する際には、これら製剤は、同時にまたは時間を置いて別々に投与することができ、上記で記載したようなキットを用いて投与することもできる。
次に、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩および抗コリン剤を同時投与することによる過活動膀胱の治療効果について試験例により具体的に説明する。なお、下記の試験例では、化合物（Ｉ）として、（Ｓ）−（＋）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミド
［（Ｓ）−（＋）−Ｎ−３，３，３−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏ−２−ｈｙｄｏｘｙ−２−ｍｅｔｈｙｌ−（５，５，１０−ｔｒｉｏｘｏ−４，１０−ｄｉｈｙｄｒｏ−ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｃ］［１］ｂｅｎｚｏｔｈｉｅｐｉｎ−９−ｙｌ）ｐｒｏｐａｎａｍｉｄｅ］（以下、必要に応じて化合物（Ｉａ）という）を使用した。
試験例：排尿筋過活動抑制作用
実験は、チェン（Ｃｈｅｎｇ）らの方法［ブレイン・リサーチ（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．）、６７８巻、４０−４８頁（１９９５年）］に準じて行った。
実験には、雌性ＳＤ系ラット８−９週令（日本チャールス・リバー供給）を使用した。ラットは室温１９〜２５℃、湿度３０〜７０％、一日１２時間照明（午前７時〜午後７時）の飼育室にて、金属ケージに５−７匹ずつ収容し、市販の固形飼料と水を自由に摂取させて飼育した。
ラットに脊髄損傷手術を行った。ラットをジエチルエーテルで麻酔し、背側胸髄部分の皮膚を切開した。第７−８胸椎部分の椎弓を切除した。直視下に第７−８胸髄付近を５ｍｍ程度切除し、止血のため切除部分の創腔に酸化セルロースを充填した。切開部分を手術用絹糸で縫合した。脊髄損傷手術の後、完全に自律排尿が認められるまで、１日２回（８−１０時および１７−１９時の間）、手圧排尿を約３週間行った。また、抗生物質アンピシリン（ａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ、シグマ社製；１５０ｍｇ／ｋｇ）の筋肉内投与を１日１回、約１週間行った。
脊髄手術後４〜５週間経過したラットに膀胱カテーテル手術を施した。ジエチルエーテル麻酔下に、腹部正中を切開して膀胱を露出した。組織を傷つけないよう、先端を鈍化させたポリエチレンチューブ（ＰＥ−５０；ベクトン・ディッキンソン）に生理食塩液（大塚製薬工場）を満たし、膀胱頂部より挿入した。この膀胱カテーテルを手術用絹糸で固定、留置した。また、他端は皮下を通して背頸部より導出して栓を取り付け、皮膚に手術用糸で固定した。
膀胱カテーテル手術４〜８日後にシストメトリー試験を行った。ラットをボールマンケージ（夏目製作所）に入れ、膀胱カテーテルに三方活栓を連結し、一方は圧トランスデューサー（日本光電）に連結し、他方は生理食塩液注入用にインフュージョンポンプ（ＫＤサイエンティフィック）にセットした５０ｍＬ注射筒（テルモ）に連結した。圧トランスデューサーからの膀胱内圧信号を、接続したひずみ圧力アンプ（ＡＰ−６２１Ｇ；日本光電）にて増幅し、これを収納したポリグラフシステム（ＲＭＰ−６００８；日本光電）を介してサーマルアレイレコーダー（ＲＴＡ−１２００；日本光電）上に記録した。測定準備終了６０〜９０分後、室温の生理食塩液を１０ｍＬ／時間の流速で膀胱内に３０分間持続注入し、排尿収縮が発現するのを確認した。３０分後に再び３０分間の生理食塩液注入を行い、膀胱内圧を測定し薬物投与前値とした。化合物（Ｉａ）は０．５ｗ／ｖ（重量／容量）％メチルセルロース水溶液で１ｍｇ／ｍＬとなるように懸濁させた。この懸濁液を０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース水溶液でさらに希釈し、０．０１ｍｇ／ｍＬの投与用溶液［化合物（Ｉａ）投与用溶液］を調製し、１ｍＬ／ｋｇの容量で経口投与した。抗コリン剤（トルテロジン）は０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース水溶液で３ｍｇ／ｍＬとなるように溶解し（抗コリン剤投与用溶液）、１ｍＬ／ｋｇの容量で経口投与した。また、併用効果の検討のために、化合物（Ｉａ）投与用溶液と抗コリン剤投与用溶液をそれぞれ１ｍＬ／ｋｇの容量で同時に経口投与した。投与後１、３、５時間を溶媒または薬物投与後の測定時点とし、各時点の前後１５分間（薬物投与後４５〜７５分、１６５〜１９５分、２８５〜３１５分）に生理食塩液の膀胱内注入を行った。
排尿筋過活動の指標として排尿前収縮を測定した。各３０分間の測定期間に観察される各排尿収縮間に発現する最大排尿前収縮の収縮高の平均を、各時点の排尿前収縮の大きさとした。また、排尿直前２分間の排尿前収縮の数を計測し、排尿前収縮頻度とした。なお、排尿前収縮値および排尿前収縮頻度については、チャート紙に記録された膀胱内圧波形からコンピューター（ＰＣ−９８０１ＮＳ／Ｒ；ＮＥＣ社製）で制御したデジタイザー（ＫＷ４６２０；グラフテック社）で読み取り、ＤＡＴ形式ファイルまたはＷＪ２形式ファイルとして保存した。データ・ファイルは、Ｅｘｃｅｌ ２０００（マイクロソフト社製）に取り込んだ。排尿前収縮の大きさおよび排尿前収縮頻度を、薬物投与前の値を１００としたときの相対値に換算し、群毎に平均±標準誤差を求めた。
結果については、第１表に溶媒（コントロール）または薬物（化合物（Ｉａ）、抗コリン剤、化合物（Ｉａ）＋抗コリン剤）投与後における排尿前収縮の大きさの値（％）を、第２表に排尿前収縮頻度の値（％）を示す。
化合物（Ｉａ）およびトルテロジンは、排尿前収縮（排尿前収縮の大きさおよび排尿前収縮頻度）を抑制した。また、化合物（Ｉａ）とトルテロジンの併用投与によりさらなる排尿前収縮（縮排尿前収縮の大きさおよび排尿前収縮頻度）の抑制作用が認められた。
すなわち、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩と抗コリン剤の併用は、過活動膀胱の治療に有用であると考えられる。
上述したように、本発明に使用される医薬組成物または過活動膀胱治療剤は、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩と抗コリン剤それぞれの有効成分を含有するように製剤化したものであれば、単剤としてでも複数の製剤の組み合わせとしてでも使用、投与または製造することができる。これらの医薬組成物または過活動膀胱治療剤は、錠剤、カプセル剤等の経口的投与に対して適する単位服用形態、または注射剤等の非経口的投与に対して適する単位服用形態にあることが望ましい。また、複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する際には、同時にまたは時間を置いて別々に使用または投与することができる。
これら製剤は、それぞれ有効成分の他に製剤学的に許容される希釈剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、水、生理食塩水、植物油可溶化剤、等張化剤、保存剤、抗酸化剤等を適宜用いて常法により作成することができる。
錠剤およびカプセル剤の調製にあたっては、例えば乳糖等の賦形剤、澱粉等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤、脂肪酸エステル等の表面活性剤、グリセリン等の可塑剤等を常法に従って用いればよい。
注射剤の調製にあたっては、例えば蒸留水、塩溶液、グルコース溶液または塩水とグルコース溶液の混合物からなる担体、可溶化剤、等張化剤、保存剤、抗酸化剤等を常法により用いればよい。
上記の目的で、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩と抗コリン剤を複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する場合には、それぞれの用量および投与回数は投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、通常一日当たり、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩と抗コリン剤を、以下の用量で投与するのが好ましい。
化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、経口的にまたは注射剤等として非経口的に投与することができ、成人一人当たり、０．０１〜９００ｍｇ／６０ｋｇ／日、好ましくは０．１〜２００ｍｇ／６０ｋｇ／日が適当である。抗コリン剤は、成人一人当たり、０．０１〜５０ｍｇ／６０ｋｇ／日、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／６０ｋｇ／日が適当である。
以下に、実施例によって本発明の態様を説明するが、本発明の範囲はこれら実施例により限定されることはない。
【発明を実施するための最良の形態】
実施例１：錠剤（化合物（Ｉａ））
常法により、次の組成からなる錠剤を調製した。
化合物（Ｉａ）２５０ｇ、マンニトール１５９８．５ｇ、澱粉グリコール酸ナトリウム１００ｇ、軽質無水ケイ酸１０ｇ、ステアリン酸マグネシウム４０ｇおよび黄色三二酸化鉄１．５ｇを常法により混合した。この混合物を用い、径８ｍｍの杵を有する打錠機（菊水社製Ｐｕｒｅｐｒｅｓｓ Ｃｏｒｒｅｃｔ−１２型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２５ｍｇを含有する）を得た。
実施例２：カプセル剤（化合物（Ｉａ））
常法により、次の組成からなるカプセル剤を調製した。
化合物（Ｉａ）５００ｇ、乳糖３００ｇ、軽質無水ケイ酸１００ｇおよびラウリル硫酸ナトリウム１００ｇを常法により混合した。この混合物をカプセル充填機（Ｚａｎａｓｉ社製、ＬＺ−６４型）により、ハードカプセル１号（１カプセルあたり１００ｍｇ容量）に充填し、カプセル剤（１カプセルあたり活性成分５０ｍｇを含有する）を得た。
実施例３：注射剤（化合物（Ｉａ））
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。
化合物（Ｉａ）１ｇおよびＤ−マンニトール５ｇを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸水溶液および水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを６に調整した後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍｌとする。得られた混合液をガラスバイアルに２ｍｌずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
実施例４：錠剤（酒石酸トルテロジン）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。
酒石酸トルテロジン４ｇ、乳糖３００ｇおよび馬鈴薯澱粉６８ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液２００ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム８．０ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
実施例５：錠剤（化合物（Ｉａ）と酒石酸トルテロジンの単剤）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。
化合物（Ｉａ）４０ｇ、酒石酸トルテロジン４ｇ、乳糖２８６ｇおよび馬鈴薯澱粉５６ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。
これにステアリン酸マグネシウム２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり化合物（Ｉａ）２０ｍｇおよび酒石酸トルテロジン２ｍｇを含有する）を得る。
実施例６：錠剤（塩酸オキシブチニン）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。
塩酸オキシブチニン４ｇ、乳糖３００ｇおよび馬鈴薯澱粉６８ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液２００ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム８ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
実施例７：錠剤（化合物（Ｉａ）と塩酸オキシブチニンの単剤）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。
化合物（Ｉａ）４０ｇ、塩酸オキシブチニン４ｇ、乳糖２８６ｇおよび馬鈴薯澱粉５６ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。
これにステアリン酸マグネシウム２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり化合物（Ｉａ）２０．０ｍｇおよび塩酸オキシブチニン２ｍｇを含有する）を得る。
【産業上の利用可能性】
本発明により、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドまたはその薬理学的に許容される塩と抗コリン剤とを含有する医薬組成物等が提供される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）式（Ｉ）
で表される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドまたはその薬理学的に許容される塩と（ｂ）抗コリン剤とを含有する医薬組成物。
【請求項２】
３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドが式（Ｉａ）
で表される（Ｓ）−（＋）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドである請求の範囲第１項記載の医薬組成物。
【請求項３】
抗コリン剤がオキシブチニン、プロピベリン、トルテロジン、ダリフェナシン、テミベリン、塩化トロスピウム、チオトロピウム、オキシトロピウム、イプラトロピウム、フルトロピウム、アトロピン、スコポラミン、ソリフェナシンおよびＫＲＰ−１９７ならびにこれらの薬理学的に許容される塩から選択されるいずれか１つ以上である請求の範囲第１項または第２項記載の医薬組成物。
【請求項４】
（ａ）式（Ｉ）
で表される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドまたはその薬理学的に許容される塩と（ｂ）抗コリン剤を有効成分とする、同時にまたは時間を置いて別々に投与するための過活動膀胱治療剤。
【請求項５】
３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドが式（Ｉａ）
で表される（Ｓ）−（＋）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドである請求の範囲第４項記載の過活動膀胱治療剤。
【請求項６】
抗コリン剤がオキシブチニン、プロピベリン、トルテロジン、ダリフェナシン、テミベリン、塩化トロスピウム、チオトロピウム、オキシトロピウム、イプラトロピウム、フルトロピウム、アトロピン、スコポラミン、ソリフェナシンおよびＫＲＰ−１９７ならびにこれらの薬理学的に許容される塩から選択されるいずれか１つ以上である請求の範囲第４項または第５項記載の過活動膀胱治療剤。
【請求項７】
（ａ）式（Ｉ）
で表される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドまたはその薬理学的に許容される塩を含有する第１成分と（ｂ）抗コリン剤を含有する第２成分を有することを特徴とするキット。
【請求項８】
３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドが式（Ｉａ）
で表される（Ｓ）−（＋）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドである請求の範囲第７項記載のキット。
【請求項９】
抗コリン剤がオキシブチニン、プロピベリン、トルテロジン、ダリフェナシン、テミベリン、塩化トロスピウム、チオトロピウム、オキシトロピウム、イプラトロピウム、フルトロピウム、アトロピン、スコポラミン、ソリフェナシンおよびＫＲＰ−１９７ならびにこれらの薬理学的に許容される塩から選択されるいずれか１つ以上である請求の範囲第７項または第８項記載のキット。
【請求項１０】
（ａ）式（Ｉ）
で表される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドまたはその薬理学的に許容される塩を含有する第１成分と（ｂ）抗コリン剤を含有する第２成分を有することを特徴とする過活動膀胱の治療用キット。
【請求項１１】
３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドが式（Ｉａ）
で表される（Ｓ）−（＋）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドである請求の範囲第１０項記載の過活動膀胱の治療用キット。
【請求項１２】
抗コリン剤がオキシブチニン、プロピベリン、トルテロジン、ダリフェナシン、テミベリン、塩化トロスピウム、チオトロピウム、オキシトロピウム、イプラトロピウム、フルトロピウム、アトロピン、スコポラミン、ソリフェナシンおよびＫＲＰ−１９７ならびにこれらの薬理学的に許容される塩から選択されるいずれか１つ以上である請求の範囲第１０項または第１１項記載の過活動膀胱の治療用キット。
【請求項１３】
抗コリン剤と同時にまたは時間を置いて別々に併用するための式（Ｉ）
で表される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドまたはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１４】
３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドが式（Ｉａ）
で表される（Ｓ）−（＋）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドである請求の範囲第１３項記載の３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドまたはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１５】
抗コリン剤がオキシブチニン、プロピベリン、トルテロジン、ダリフェナシン、テミベリン、塩化トロスピウム、チオトロピウム、オキシトロピウム、イプラトロピウム、フルトロピウム、アトロピン、スコポラミン、ソリフェナシンおよびＫＲＰ−１９７ならびにこれらの薬理学的に許容される塩から選択されるいずれか１つ以上である請求の範囲第１３項または第１４項記載の３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドまたはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１６】
抗コリン剤と同時にまたは時間を置いて別々に併用するための式（Ｉ）
で表される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１７】
３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドが式（Ｉａ）
で表される（Ｓ）−（＋）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドである請求の範囲第１６項記載の医薬組成物。
【請求項１８】
抗コリン剤がオキシブチニン、プロピベリン、トルテロジン、ダリフェナシン、テミベリン、塩化トロスピウム、チオトロピウム、オキシトロピウム、イプラトロピウム、フルトロピウム、アトロピン、スコポラミン、ソリフェナシンおよびＫＲＰ−１９７ならびにこれらの薬理学的に許容される塩から選択されるいずれか１つ以上である請求の範囲第１６項または第１７項記載の医薬組成物。
【請求項１９】
（ａ）式（Ｉ）
で表される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドまたはその薬理学的に許容される塩および（ｂ）抗コリン剤を同時にまたは時間を置いて別々に投与することを特徴とする過活動膀胱の治療方法。
【請求項２０】
３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドが式（Ｉａ）
で表される（Ｓ）−（＋）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドである請求の範囲第１９項記載の過活動膀胱の治療方法。
【請求項２１】
抗コリン剤がオキシブチニン、プロピベリン、トルテロジン、ダリフェナシン、テミベリン、塩化トロスピウム、チオトロピウム、オキシトロピウム、イプラトロピウム、フルトロピウム、アトロピン、スコポラミン、ソリフェナシンおよびＫＲＰ−１９７ならびにこれらの薬理学的に許容される塩から選択されるいずれか１つ以上である請求の範囲第１９項または第２０項記載の過活動膀胱の治療方法。
【請求項１】
（ａ）式（Ｉ）
で表される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドまたはその薬理学的に許容される塩と（ｂ）抗コリン剤とを含有する医薬組成物。
【請求項２】
３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドが式（Ｉａ）
で表される（Ｓ）−（＋）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドである請求の範囲第１項記載の医薬組成物。
【請求項３】
抗コリン剤がオキシブチニン、プロピベリン、トルテロジン、ダリフェナシン、テミベリン、塩化トロスピウム、チオトロピウム、オキシトロピウム、イプラトロピウム、フルトロピウム、アトロピン、スコポラミン、ソリフェナシンおよびＫＲＰ−１９７ならびにこれらの薬理学的に許容される塩から選択されるいずれか１つ以上である請求の範囲第１項または第２項記載の医薬組成物。
【請求項４】
（ａ）式（Ｉ）
で表される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドまたはその薬理学的に許容される塩と（ｂ）抗コリン剤を有効成分とする、同時にまたは時間を置いて別々に投与するための過活動膀胱治療剤。
【請求項５】
３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドが式（Ｉａ）
で表される（Ｓ）−（＋）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドである請求の範囲第４項記載の過活動膀胱治療剤。
【請求項６】
抗コリン剤がオキシブチニン、プロピベリン、トルテロジン、ダリフェナシン、テミベリン、塩化トロスピウム、チオトロピウム、オキシトロピウム、イプラトロピウム、フルトロピウム、アトロピン、スコポラミン、ソリフェナシンおよびＫＲＰ−１９７ならびにこれらの薬理学的に許容される塩から選択されるいずれか１つ以上である請求の範囲第４項または第５項記載の過活動膀胱治療剤。
【請求項７】
（ａ）式（Ｉ）
で表される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドまたはその薬理学的に許容される塩を含有する第１成分と（ｂ）抗コリン剤を含有する第２成分を有することを特徴とするキット。
【請求項８】
３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドが式（Ｉａ）
で表される（Ｓ）−（＋）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドである請求の範囲第７項記載のキット。
【請求項９】
抗コリン剤がオキシブチニン、プロピベリン、トルテロジン、ダリフェナシン、テミベリン、塩化トロスピウム、チオトロピウム、オキシトロピウム、イプラトロピウム、フルトロピウム、アトロピン、スコポラミン、ソリフェナシンおよびＫＲＰ−１９７ならびにこれらの薬理学的に許容される塩から選択されるいずれか１つ以上である請求の範囲第７項または第８項記載のキット。
【請求項１０】
（ａ）式（Ｉ）
で表される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドまたはその薬理学的に許容される塩を含有する第１成分と（ｂ）抗コリン剤を含有する第２成分を有することを特徴とする過活動膀胱の治療用キット。
【請求項１１】
３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドが式（Ｉａ）
で表される（Ｓ）−（＋）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドである請求の範囲第１０項記載の過活動膀胱の治療用キット。
【請求項１２】
抗コリン剤がオキシブチニン、プロピベリン、トルテロジン、ダリフェナシン、テミベリン、塩化トロスピウム、チオトロピウム、オキシトロピウム、イプラトロピウム、フルトロピウム、アトロピン、スコポラミン、ソリフェナシンおよびＫＲＰ−１９７ならびにこれらの薬理学的に許容される塩から選択されるいずれか１つ以上である請求の範囲第１０項または第１１項記載の過活動膀胱の治療用キット。
【請求項１３】
抗コリン剤と同時にまたは時間を置いて別々に併用するための式（Ｉ）
で表される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドまたはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１４】
３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドが式（Ｉａ）
で表される（Ｓ）−（＋）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドである請求の範囲第１３項記載の３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドまたはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１５】
抗コリン剤がオキシブチニン、プロピベリン、トルテロジン、ダリフェナシン、テミベリン、塩化トロスピウム、チオトロピウム、オキシトロピウム、イプラトロピウム、フルトロピウム、アトロピン、スコポラミン、ソリフェナシンおよびＫＲＰ−１９７ならびにこれらの薬理学的に許容される塩から選択されるいずれか１つ以上である請求の範囲第１３項または第１４項記載の３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドまたはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１６】
抗コリン剤と同時にまたは時間を置いて別々に併用するための式（Ｉ）
で表される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１７】
３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドが式（Ｉａ）
で表される（Ｓ）−（＋）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドである請求の範囲第１６項記載の医薬組成物。
【請求項１８】
抗コリン剤がオキシブチニン、プロピベリン、トルテロジン、ダリフェナシン、テミベリン、塩化トロスピウム、チオトロピウム、オキシトロピウム、イプラトロピウム、フルトロピウム、アトロピン、スコポラミン、ソリフェナシンおよびＫＲＰ−１９７ならびにこれらの薬理学的に許容される塩から選択されるいずれか１つ以上である請求の範囲第１６項または第１７項記載の医薬組成物。
【請求項１９】
（ａ）式（Ｉ）
で表される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドまたはその薬理学的に許容される塩および（ｂ）抗コリン剤を同時にまたは時間を置いて別々に投与することを特徴とする過活動膀胱の治療方法。
【請求項２０】
３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドが式（Ｉａ）
で表される（Ｓ）−（＋）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミドである請求の範囲第１９項記載の過活動膀胱の治療方法。
【請求項２１】
抗コリン剤がオキシブチニン、プロピベリン、トルテロジン、ダリフェナシン、テミベリン、塩化トロスピウム、チオトロピウム、オキシトロピウム、イプラトロピウム、フルトロピウム、アトロピン、スコポラミン、ソリフェナシンおよびＫＲＰ−１９７ならびにこれらの薬理学的に許容される塩から選択されるいずれか１つ以上である請求の範囲第１９項または第２０項記載の過活動膀胱の治療方法。
【国際公開番号】ＷＯ２００５／００７１９１
【国際公開日】平成１７年１月２７日（２００５．１．２７）
【発行日】平成１８年８月３１日（２００６．８．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−５１１９１９（Ｐ２００５−５１１９１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／０１０５２１
【国際出願日】平成１６年７月１６日（２００４．７．１６）
【出願人】（０００００１０２９）協和醗酵工業株式会社 (276)
【Ｆターム（参考）】
【国際公開日】平成１７年１月２７日（２００５．１．２７）
【発行日】平成１８年８月３１日（２００６．８．３１）
【国際特許分類】
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／０１０５２１
【国際出願日】平成１６年７月１６日（２００４．７．１６）
【出願人】（０００００１０２９）協和醗酵工業株式会社 (276)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]