可活性化型マトリックス分解酵素の生体内一時的制御
本発明は、マトリックス分解酵素のインビボでの作用の持続時間を制御する方法および組み合わせを提供する。本発明方法および組み合わせは、細胞外マトリックス（または「ＥＣＭ」）への投与時におけるマトリックス分解酵素の一時的インビボ活性化を可能にする。作用の持続時間が制御されたマトリックス分解酵素を用いることにより、１または複数のＥＣＭ成分の沈着または蓄積の増加を特徴とするＥＣＭ介在疾患または障害を処置することができる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＥＣＭの１または複数成分を分解するのに十分な量で皮下投与される医薬の製造を目的とする、不活性形態で処方される可活性化型マトリックス分解酵素（ＡＭＤＥ）の使用。
【請求項２】
ＥＣＭの１または複数成分を分解するのに十分な量の可活性化型マトリックス分解酵素（ＡＭＤＥ）を含む、ＥＣＭの疾患または状態の処置で使用される皮下投与用に製剤化された医薬組成物であって、ＡＭＤＥが不活性形態で処方される組成物。
【請求項３】
ＥＣＭの１または複数成分を分解するのに十分な量で皮下投与される医薬の処方を目的とする、活性化因子の非存在下ではＥＣＭにおいて不活性である可活性化型分解酵素（ＡＭＤＥ）およびＡＭＤＥが活性を呈するようにＡＭＤＥに活性化条件を提供する活性化因子の使用。
【請求項４】
ＥＣＭの疾患または状態の処置で使用される皮下投与用に製剤化された医薬組成物であって、ＥＣＭの１または複数成分を分解するのに十分な量で、活性化因子の非存在下ではＥＣＭにおいて不活性である可活性化型分解酵素（ＡＭＤＥ）およびＡＭＤＥが活性を呈するようにＡＭＤＥに活性化条件を提供する活性化因子を含む組成物。
【請求項５】
処方物または組成物が、単用量投与用であり、約１０μｇ〜１００ｍｇ、約５０μｇ〜７５ｍｇ、約１００μｇ〜５０ｍｇ、約２５０μｇ〜２５ｍｇ、約５００μｇ〜１０ｍｇ、約１ｍｇ〜５ｍｇまたは約２ｍｇ〜４ｍｇの量のＡＭＤＥを含む、請求項１〜４のいずれかに記載の使用または組成物。
【請求項６】
酵素が中性ｐＨで実質的に不活性である、請求項１〜５のいずれかに記載の使用または組成物。
【請求項７】
皮下投与、筋肉内投与、病変部内投与または皮内投与用に処方された、請求項１〜６のいずれかに記載の使用または組成物。
【請求項８】
活性化因子が、ＡＭＤＥと同一組成物中または別々の組成物中で処方されている、請求項３〜７のいずれかに記載の使用または組成物。
【請求項９】
活性化条件が、ｐＨ、イオン強度、温度および金属イオンから選択される、請求項３〜８のいずれかに記載の使用または組成物。
【請求項１０】
活性化条件が金属イオンであり、金属イオンがＣａ２＋である、請求項９記載の使用または組成物。
【請求項１１】
活性化条件が温度であり、温度が、約２０℃、２１℃、２２℃、２３℃、２４℃、２５℃、２６℃、２７℃、２８℃、２９℃または３０℃である、請求項９記載の使用または組成物。
【請求項１２】
ＡＭＤＥが活性について複数の活性化条件を必要とする、請求項９記載の使用または組成物。
【請求項１３】
活性化条件がｐＨである、請求項９記載の使用または組成物。
【請求項１４】
活性化条件が酸性ｐＨである、請求項９記載の使用または組成物。
【請求項１５】
ＡＭＤＥが、カテプシン、カルパインおよびヘパラナーゼから選択される、請求項１〜１４のいずれかに記載の使用または組成物。
【請求項１６】
ＡＭＤＥがカテプシンであり、カテプシンが、システインプロテアーゼまたはアスパラギン酸プロテアーゼである、請求項１５記載の使用または組成物。
【請求項１７】
カテプシンが、カテプシンＳ、カテプシンＫ、カテプシンＬ、カテプシンＢ、カテプシンＣ、カテプシンＨ、カテプシンＦ、カテプシンＯ、カテプシンＲ、カテプシンＶ、カテプシンＷ、カテプシンＤおよびカテプシンＥから選択される、請求項１６記載の使用または組成物。
【請求項１８】
カテプシンがカテプシンＬである、請求項１７記載の使用または組成物。
【請求項１９】
カテプシンが、配列番号５７、６０、１、６５、１８０、６８、７１、７４、７７、１８３、１８６、１８９、８０、１９５、９０、９３および９６のいずれかから選択されるアミノ酸配列を有するか、または配列番号５７、６０、１、６５、１８０、６８、７１、７４、７７、１８３、１８６、１８９、８０、１９５、９０、９３および９６のいずれかの対立遺伝子または種変異型または他の変異型である、請求項１６または請求項１７記載の使用または組成物。
【請求項２０】
可活性化型マトリックス分解酵素（ＡＭＤＥ）が中性ｐＨでは不活性であり、活性化因子が酸性ｐＨ活性化条件を提供することにより酵素を活性化し、ＡＭＤＥがｐＨ５.５では実質的に活性を呈する、ＥＣＭの１または複数成分を分解するのに十分な量での医薬の製剤化についてのＡＭＤＥおよび活性化因子の使用。
【請求項２１】
可活性化型マトリックス分解酵素（ＡＭＤＥ）が中性ｐＨでは不活性であり、活性化因子が酸性ｐＨ活性化条件を提供することにより酵素を活性化し、ＡＭＤＥがｐＨ５.５では実質的に活性を呈する、ＥＣＭの１または複数成分を分解するのに十分な量でＡＭＤＥおよび活性化因子を含む、ＥＣＭの疾患または状態の処置に使用される医薬組成物。
【請求項２２】
処方物または組成物が、単用量投与用であり、前後を含め、約１０μｇ〜１００ｍｇ、５０μｇ〜７５ｍｇ、１００μｇ〜５０ｍｇ、２５０μｇ〜２５ｍｇ、５００μｇ〜１０ｍｇ、１ｍｇ〜５ｍｇまたは２ｍｇ〜４ｍｇの量のＡＭＤＥを含む、請求項２０または請求項２１記載の使用または組成物。
【請求項２３】
活性化因子が、ＡＭＤＥと同一組成物中または別々の組成物中で提供されている、請求項２０〜２２のいずれかに記載の使用または組成物。
【請求項２４】
皮下、筋肉内、病変部内、皮内、局所、経皮、静脈内、経口または直腸投与用に処方された、請求項２０〜２３のいずれかに記載の使用または組成物。
【請求項２５】
ｐＨが、３〜６.５、または３.５〜６、または３〜５.５、または３〜４.５、または４〜６、または４〜５.５、または４.５〜５、または５〜６およびそれぞれの前後を含めた範囲に含まれる酸性ｐＨである、請求項１３〜２４のいずれかに記載の使用または組成物。
【請求項２６】
ｐＨが、約３、３.５、４、４.５、５、５.５、６または６.５である、請求項２５記載の使用または組成物。
【請求項２７】
活性化因子が、酸性ｐＨ活性化条件をそのｐＨでの緩衝液の形で提供する、請求項１４〜２６のいずれかに記載の使用または組成物。
【請求項２８】
緩衝液が、２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、酢酸、クエン酸、クエン酸リン酸およびヒスチジンから選択される酸を含む、請求項２７記載の使用または組成物。
【請求項２９】
ＡＭＤＥが中性ｐＨで予め定められた時間活性を呈するように緩衝液のイオン強度が選択される、請求項２７または請求項２８記載の使用または組成物。
【請求項３０】
予め定められた時間が、約１分、２分、３分、４分、５分、６分、７分、８分、９分、１０分、２０分、３０分、４０分、５０分、１時間、２時間、３時間または４時間である、請求項２９記載の使用または組成物。
【請求項３１】
ＡＭＤＥがリソソーム酵素である、請求項２０〜３０のいずれかに記載の使用または組成物。
【請求項３２】
ＡＭＤＥがカテプシンまたはヘパラナーゼである、請求項２０〜３１のいずれかに記載の使用または組成物。
【請求項３３】
ＡＭＤＥがカテプシンであり、カテプシンがシステインプロテアーゼまたはアスパラギン酸プロテアーゼである、請求項３２記載の使用または組成物。
【請求項３４】
カテプシンが、カテプシンＢ、カテプシンＦ、カテプシンＨ、カテプシンＫ、カテプシンＬ、カテプシンＶおよびカテプシンＤから選択される、請求項３３記載の使用または組成物。
【請求項３５】
カテプシンが、配列番号６５、７１、１８３、６８、６０、１、１８９および９０のいずれかから選択されるアミノ酸配列を有するか、または配列番号６５、７１、１８３、６８、６０、１、１８９および９０のいずれかの対立遺伝子または種変異型または他の変異型である、請求項３３または請求項３４記載の使用または組成物。
【請求項３６】
カテプシンがカテプシンＬである、請求項３３〜３５のいずれかに記載の使用または組成物。
【請求項３７】
ＡＭＤＥがチモーゲンである、請求項１〜３６のいずれかに記載の使用または組成物。
【請求項３８】
ＡＭＤＥが、１本鎖または２本鎖形態の成熟タンパク質である、請求項１〜３６のいずれかに記載の使用または組成物。
【請求項３９】
可活性化型マトリックス分解酵素（ＡＭＤＥ）が活性化因子の非存在下では不活性であり、ＡＭＤＥが活性を呈するように、活性化因子が酵素に活性化条件を提供し、活性化因子が、金属イオン、温度およびイオン強度から選択される、ＥＣＭの１または複数成分を分解するのに十分な量での医薬の製剤化を目的とするＡＭＤＥおよび活性化因子の使用。
【請求項４０】
可活性化型マトリックス分解酵素（ＡＭＤＥ）が活性化因子の非存在下では不活性であり、ＡＭＤＥが活性を呈するように、活性化因子が酵素に活性化条件を提供し、活性化因子が、金属イオン、温度およびイオン強度から選択される、ＥＣＭの１または複数成分を分解するのに十分な量でＡＭＤＥおよび活性化因子を含む、ＥＣＭの疾患または状態の処置に使用される医薬組成物。
【請求項４１】
温度感受性となるようにＡＭＤＥに修飾を加え、ＡＭＤＥが３７℃では不活性である、請求項３９または請求項４０記載の使用または医薬組成物。
【請求項４２】
活性化条件が温度であり、温度が、約２０℃、２１℃、２２℃、２３℃、２４℃、２５℃、２６℃、２７℃、２８℃、２９℃または３０℃である、請求項４１記載の使用または組成物。
【請求項４３】
ＡＭＤＥが、膵臓エラスターゼ、エラスターゼ−２Ａ、エラスターゼ−２Ｂ、好中球エラスターゼ、プロテイナーゼ−３、内在性血管エラスターゼ、カテプシンＧ、マスト細胞キマーゼ、マスト細胞トリプターゼ、プラスミン、トロンビン、グランザイムＢ、カテプシンＳ、カテプシンＫ、カテプシンＬ、カテプシンＢ、カテプシンＣ、カテプシンＨ、カテプシンＦ、カテプシンＯ、カテプシンＲ、カテプシンＶ、カテプシンＷ、カルパイン１、カルパイン２、レグマイン、カテプシンＺ、カテプシンＤ、カテプシンＥ、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１３、およびＭＭＰ−１８、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−２６、ＭＭＰ−１２、ＭＭＰ−１４、ＭＭＰ−１５、ＭＭＰ−１６、およびＭＭＰ−１７、ＭＭＰ−１９、ＭＭＰ−２０、ＡＤＡＭＴＳ−１、ＡＤＡＭＴＳ−２、ＡＤＡＭＴＳ−３、ＡＤＡＭＴＳ−４、ＡＤＡＭＴＳ−５、ＡＤＡＭＴＳ−１４およびヘパラナーゼまたはそれらの対立遺伝子または種変異型または他の変異型から選択される、請求項３９〜４２のいずれかに記載の使用または医薬組成物。
【請求項４４】
活性化因子が冷緩衝液である、請求項３９〜４３のいずれかに記載の使用または医薬組成物。
【請求項４５】
活性化因子が、ＡＭＤＥと同じ組成物中で、または別々の組成物中で提供される、請求項３９〜４４のいずれかに記載の使用または医薬組成物。
【請求項４６】
皮下、筋肉内、病変部内、皮内、局所、経皮、静脈内、経口または直腸投与用に処方された、請求項３９〜４５のいずれかに記載の使用または医薬組成物。
【請求項４７】
１または複数のＥＣＭ成分が、コラーゲン、エラスチン、フィブロネクチンまたはプロテオグリカンから選択される、請求項１〜４６のいずれかに記載の使用または医薬組成物。
【請求項４８】
ＥＣＭ成分がコラーゲンであり、コラーゲンがＩ型、II型、III型またはIV型コラーゲンから選択される、請求項４７記載の使用または医薬組成物。
【請求項４９】
ＡＭＤＥが、IV型コラーゲンよりもＩ型コラーゲンについて高い基質特異性を示す、請求項４８記載の使用または医薬組成物。
【請求項５０】
ＥＣＭの疾患または状態が、コラーゲン介在疾患または状態である、請求項１〜４９のいずれかに記載の使用または医薬組成物。
【請求項５１】
コラーゲン介在疾患または状態が、セルライト、デュピュイトラン病、ペーロニー病、Ledderhose 線維症（足底線維腫症）、関節硬着、既存の瘢痕、硬皮症、リンパ水腫およびコラーゲン蓄積大腸炎から選択される、請求項５０記載の使用または医薬組成物。
【請求項５２】
コラーゲン介在疾患または状態が、有痛性肩拘縮症である関節硬着である、請求項５１記載の使用または医薬組成物。
【請求項５３】
コラーゲン介在疾患または状態が、外科的癒着、ケロイド、過形成性瘢痕および陥没瘢痕から選択される既存の瘢痕である、請求項５１記載の使用または医薬組成物。
【請求項５４】
可活性化型カテプシンＬが活性化因子の非存在下では不活性であり、可活性化型カテプシンＬが活性を呈するように、活性化因子が酵素に活性化条件を提供し、活性化条件が酸性ｐＨである、ＥＣＭの１または複数のコラーゲン成分を分解するのに十分な量での医薬の製剤化を目的とする可活性化型カテプシンＬおよび活性化因子の使用。
【請求項５５】
可活性化型カテプシンＬが活性化因子の非存在下では不活性であり、可活性化型カテプシンＬが活性を呈するように、活性化因子が酵素に活性化条件を提供し、活性化条件が酸性ｐＨである、ＥＣＭの１または複数のコラーゲン成分を分解するのに十分な量で可活性化型カテプシンＬおよび活性化因子を含む、コラーゲン介在疾患または状態の処置に使用される医薬組成物。
【請求項５６】
カテプシンＬが、配列番号１に示したアミノ酸配列を有するか、またはその対立遺伝子、種または他の変異型である、請求項５４および請求項５５記載の使用または医薬組成物。
【請求項５７】
可活性化型マトリックス分解酵素、活性化因子、および他の生物製剤、小分子化合物、分散剤、麻酔薬および血管収縮薬から選択される１種以上の他の薬剤を含み、
ＡＭＤＥが活性化因子の非存在下では不活性であり、ＡＭＤＥが活性を呈するように、活性化因子がＡＭＤＥに活性化条件を提供する、組み合わせ。
【請求項５８】
活性化因子が、ｐＨ、金属イオン、温度およびイオン強度から選択される活性化条件を提供する、請求項５７記載の組み合わせ。
【請求項５９】
ＡＭＤＥが、膵臓エラスターゼ、エラスターゼ−２Ａ、エラスターゼ−２Ｂ、好中球エラスターゼ、プロテイナーゼ−３、内在性血管エラスターゼ、カテプシンＧ、マスト細胞キマーゼ、マスト細胞トリプターゼ、プラスミン、トロンビン、グランザイムＢ、カテプシンＳ、カテプシンＫ、カテプシンＬ、カテプシンＢ、カテプシンＣ、カテプシンＨ、カテプシンＦ、カテプシンＯ、カテプシンＲ、カテプシンＶ、カテプシンＷ、カルパイン１、カルパイン２、レグマイン、カテプシンＺ、カテプシンＤ、カテプシンＥ、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１３、およびＭＭＰ−１８、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−２６、ＭＭＰ−１２、ＭＭＰ−１４、ＭＭＰ−１５、ＭＭＰ−１６、およびＭＭＰ−１７、ＭＭＰ−１９、ＭＭＰ−２０、ＡＤＡＭＴＳ−１、ＡＤＡＭＴＳ−２、ＡＤＡＭＴＳ−３、ＡＤＡＭＴＳ−４、ＡＤＡＭＴＳ−５、ＡＤＡＭＴＳ−１４およびヘパラナーゼまたはそれらの対立遺伝子または種変異型または他の変異型から選択される、請求項５７または請求項５８記載の組み合わせ。
【請求項６０】
組み合わせ中のＡＭＤＥが、単用量投与用であり、約１０μｇ〜１００ｍｇ、約５０μｇ〜７５ｍｇ、約１００μｇ〜５０ｍｇ、約２５０μｇ〜２５ｍｇ、約５００μｇ〜１０ｍｇ、約１ｍｇ〜５ｍｇまたは約２ｍｇ〜４ｍｇの量のＡＭＤＥを含む、請求項５７〜５９のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項６１】
他の薬剤が、ヒアルロニダーゼである分散剤である、請求項５７〜６０のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項６２】
ヒアルロニダーゼがグリコシル化されている、請求項６１記載の組み合わせ。
【請求項６３】
ヒアルロニダーゼが、ＰＨ２０またはその先端切除気体である、請求項６１または請求項６２記載の組み合わせ。
【請求項６４】
ＰＨ２０が、ヒツジ、ウシまたはヒトＰＨ２０から選択される、請求項６３記載の組み合わせ。
【請求項６５】
ヒアルロニダーゼが可溶性である、請求項６１〜６４のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項６６】
ヒアルロニダーゼが、配列番号２２６〜２３１に示されたアミノ酸配列を有するか、またはその対立遺伝子または種変異型または他の変異型である、請求項６５記載の組み合わせ。
【請求項６７】
ヒアルロニダーゼが、ｒＨｕＰＨ２０と称する組成物として提供された可溶性ヒアルロニダーゼである、請求項６１〜６６のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項６８】
組み合わせ中のヒアルロニダーゼが、単用量投与用であり、約１０単位〜５０００００単位、約１００単位〜１０００００単位、約５００単位〜５００００単位、約１０００単位〜１００００単位、約５０００単位〜７５００単位、約５０００単位〜５００００単位または約１０００単位〜１００００単位の量のヒアルロニダーゼを含む、請求項６１〜６７のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項６９】
他の薬剤が、リドカインである麻酔薬である、請求項５７〜６８のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項７０】
組み合わせ中のリドカインが、単用量投与用であり、約１０ｍｇ〜１０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ、約２００ｍｇ〜４００ｍｇ、約２０ｍｇ〜６０ｍｇまたは約３０ｍｇ〜５０ｍｇの量のリドカインを含む、請求項６９記載の組み合わせ。
【請求項７１】
他の薬剤が、アルファアドレナリン作用性受容体アゴニストである血管収縮薬である、請求項５７〜７０のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項７２】
アルファアドレナリン作用性受容体アゴニストが、レボノルデフリン、エピネフリン（ephinephrine）およびノルエピネフリンから選択される、請求項７１記載の組み合わせ。
【請求項７３】
アルファアドレナリン作用性受容体アゴニストが、血管収縮させる量のエピネフリンである、請求項７１記載の組み合わせ。
【請求項７４】
組み合わせ中のエピネフリンが、単用量投与用であり、約１０μｇ〜５ｍｇ、約５０μｇ〜１ｍｇ、約５０μｇ〜５００μｇ、約５０μｇ〜２５０μｇ、約１００μｇ〜５００μｇ、約２００μｇ〜４００μｇ、１ｍｇ〜５ｍｇまたは約２ｍｇ〜４ｍｇの量のエピネフリンを含む、請求項７３記載の組み合わせ。
【請求項７５】
ＥＣＭの疾患または状態を処置するのに使用される、請求項５７〜７４のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項７６】
ＡＭＤＥがカテプシンＬであり、ＥＣＭの疾患または状態がセルライトである、請求項７５記載の組み合わせ。
【請求項７７】
酸性緩衝液と同時または逐次投与された時にＥＣＭ介在疾患または状態を処置する量のカテプシンＬを含む医薬組成物であって、単用量投与用に処方された組成物であり、緩衝液がカテプシンＬを活性化するｐＨを有するものである、組成物。
【請求項７８】
組成物中のカテプシンＬの量が、約１０μｇ〜１００ｍｇ、約５０μｇ〜７５ｍｇ、約１００μｇ〜５０ｍｇ、約２５０μｇ〜２５ｍｇ、約５００μｇ〜１０ｍｇ、約１ｍｇ〜５ｍｇまたは約２ｍｇ〜４ｍｇである、請求項７７記載の組成物。
【請求項７９】
さらにリドカイン、エピネフリンおよびヒアルロニダーゼのうちの１つ以上を含む、請求項７７または請求項７８記載の組成物。
【請求項８０】
可活性化型カテプシンＬおよびヒアルロニダーゼを含む組み合わせ。
【請求項８１】
ヒアルロニダーゼが、ｒＨｕＰＨ２０と称される組成物である、請求項８０記載の組み合わせ。
【請求項８２】
カテプシンＬおよびヒアルロニダーゼが、別々の組成物中に含まれるか、または単一組成物中に含まれる、請求項８０または請求項８１記載の組み合わせ。
【請求項８３】
さらにカテプシンＬを活性化する酸性緩衝液を含む、請求項８０〜８２のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項８４】
カテプシンＬおよびヒアルロニダーゼが、医薬組成物として製剤化された単一組成物中に含まれる、請求項８０または請求項８１記載の組み合わせ。
【請求項８５】
請求項５７〜７４および８０〜８４のいずれかに記載の組み合わせを含み、所望により使用説明書を含んでいてもよいキット。
【請求項８６】
第１区画が治療有効量の可活性化型マトリックス分解酵素（ＡＭＤＥ）を含み、その量は単一投薬量または複数投薬量に関するもので、単一投薬量はＥＣＭの疾患または状態の処置に有効であるものとし、第２区画が活性化因子を含み、その活性化因子はＡＭＤＥを活性化するものである、２区画を含む容器。
【請求項８７】
酵素がｐＨ５.５で実質的に活性である、請求項８６記載の容器。
【請求項８８】
酵素が中性ｐＨでは実質的に不活性である、請求項８６および８７記載の容器。
【請求項８９】
さらに混合区画を含む、請求項８６〜８８のいずれかに記載の容器。
【請求項９０】
チューブまたはボトルである、請求項８６〜８９のいずれかに記載の容器。
【請求項９１】
注射器である、請求項８６〜８９のいずれかに記載の容器。
【請求項９２】
さらに注射用針を含む、請求項８６〜９１のいずれかに記載の容器。
【請求項９３】
活性化因子が、ｐＨ、金属イオンまたはイオン強度から選択される活性化条件を提供し、活性化因子が、液状溶液または懸濁液で提供される、請求項８６〜９２のいずれかに記載の容器。
【請求項９４】
液状溶液が緩衝液である、請求項９３記載の容器。
【請求項９５】
ｐＨが酸性である、請求項９３または請求項９４記載の容器。
【請求項９６】
ｐＨが、３〜６.５、または３.５〜６、または３〜５.５、または３〜４.５、または４〜６、または４〜５.５、または４.５〜５、または５〜６およびそれぞれの前後を含めた範囲に含まれる、請求項９５記載の容器。
【請求項９７】
ｐＨが、約３、３.５、４、４.５、５、５.５、６または６.５である、請求項９５記載の容器。
【請求項９８】
活性化因子が酸性緩衝溶液である、請求項９４〜９７のいずれかに記載の容器。
【請求項９９】
緩衝液が、２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、酢酸、クエン酸、クエン酸リン酸およびヒスチジンから選択される酸を含む、請求項９８記載の容器。
【請求項１００】
ＡＭＤＥが投与後予め定められた期間活性を呈するように緩衝液のイオン強度が選択される、請求項９９記載の容器。
【請求項１０１】
活性化条件が金属イオンであり、金属イオンがＣａ２＋である、請求項９３記載の容器。
【請求項１０２】
ＡＭＤＥが、膵臓エラスターゼ、エラスターゼ−２Ａ、エラスターゼ−２Ｂ、好中球エラスターゼ、プロテイナーゼ−３、内在性血管エラスターゼ、カテプシンＧ、マスト細胞キマーゼ、マスト細胞トリプターゼ、プラスミン、トロンビン、グランザイムＢ、カテプシンＳ、カテプシンＫ、カテプシンＬ、カテプシンＢ、カテプシンＣ、カテプシンＨ、カテプシンＦ、カテプシンＯ、カテプシンＲ、カテプシンＶ、カテプシンＷ、カルパイン１、カルパイン２、レグマイン、カテプシンＺ、カテプシンＤ、カテプシンＥ、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１３、およびＭＭＰ−１８、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−２６、ＭＭＰ−１２、ＭＭＰ−１４、ＭＭＰ−１５、ＭＭＰ−１６、およびＭＭＰ−１７、ＭＭＰ−１９、ＭＭＰ−２０、ＡＤＡＭＴＳ−１、ＡＤＡＭＴＳ−２、ＡＤＡＭＴＳ−３、ＡＤＡＭＴＳ−４、ＡＤＡＭＴＳ−５、ＡＤＡＭＴＳ−１４およびヘパラナーゼまたはそれらの対立遺伝子または種変異型または他の変異型から選択される、請求項８６〜１０１のいずれかに記載の容器。
【請求項１０３】
ＡＭＤＥが、カテプシン、カルパインおよびヘパラナーゼから選択される、請求項８６〜１０１のいずれかに記載の容器。
【請求項１０４】
ＡＭＤＥがリソソーム酵素である、請求項８６〜１０１のいずれかに記載の容器。
【請求項１０５】
ＡＭＤＥがチモーゲンである、請求項８６〜１０４のいずれかに記載の容器。
【請求項１０６】
ＡＭＤＥが、１本鎖または２本鎖形態の成熟タンパク質である、請求項８６〜１０４のいずれかに記載の容器。
【請求項１０７】
ＡＭＤＥがカテプシンであり、カテプシンがシステインプロテアーゼまたはアスパラギン酸プロテアーゼである、請求項１０３〜１０６のいずれかに記載の容器。
【請求項１０８】
カテプシンが、カテプシンＳ、カテプシンＫ、カテプシンＬ、カテプシンＢ、カテプシンＣ、カテプシンＨ、カテプシンＦ、カテプシンＯ、カテプシンＲ、カテプシンＶ、カテプシンＷ、カテプシンＤおよびカテプシンＥから選択される、請求項１０７記載の容器。
【請求項１０９】
カテプシンが、配列番号５７、６０、１、６５、１８０、６８、７１、７４、７７、１８３、１８６、１８９、８０、１９５、９０、９３および９６のいずれかから選択されるアミノ酸配列を有するか、または配列番号５７、６０、１、６５、１８０、６８、７１、７４、７７、１８３、１８６、１８９、８０、１９５、９０、９３および９６のいずれかの対立遺伝子または種変異型または他の変異型である、請求項１０８記載の容器。
【請求項１１０】
ＡＭＤＥおよび活性化因子が、多回用量投与用の量で提供される、請求項８６〜１０９のいずれかに記載の容器。
【請求項１１１】
ＡＭＤＥおよび活性化因子が、単一単位用量で提供される、請求項８６〜１０９のいずれかに記載の容器。
【請求項１１２】
容器中のＡＭＤＥが、約１０μｇ〜１００ｍｇ、約５０μｇ〜７５ｍｇ、約１００μｇ〜５０ｍｇ、約２５０μｇ〜２５ｍｇ、約５００μｇ〜１０ｍｇ、約１ｍｇ〜５ｍｇまたは約２ｍｇ〜４ｍｇである、請求項１１１記載の容器。
【請求項１１３】
容器中の液体の総量が、約１〜１００ｍｌ、約１〜５０ｍｌ、約１０〜５０ｍｌ、約１０〜３０ｍｌ、約１〜２０ｍｌまたは約１〜１０ｍｌである、請求項８６〜１１２のいずれかに記載の容器。
【請求項１１４】
ＡＭＤＥが、溶液または懸濁液中に含まれる、請求項８６〜１１３のいずれかに記載の容器。
【請求項１１５】
ＡＭＤＥが凍結乾燥されている、請求項８６〜１１３のいずれかに記載の容器。
【請求項１１６】
第１区画が治療有効量の可活性化型カテプシンＬを含み、その量は細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の疾患または状態の処置に有効であるものとし、第２区画がカテプシンＬを活性化するものである酸性緩衝液を含む、２区画を含む容器。
【請求項１１７】
酸性緩衝液のｐＨが約４.５〜６の範囲に含まれる、請求項１１６記載の容器。
【請求項１１８】
酸性緩衝液のｐＨが約４.５、５、５.５または６である、請求項１１６または請求項１１７記載の容器。
【請求項１１９】
緩衝液が、２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、酢酸、クエン酸、クエン酸リン酸およびヒスチジンから選択される酸を含む、請求項１１６〜１１８のいずれかに記載の容器。
【請求項１２０】
ＡＭＤＥが投与後予め定められた期間活性を呈するように緩衝液のイオン強度が選択される、請求項１１９記載の容器。
【請求項１２１】
カテプシンＬが、配列番号１に示したアミノ酸配列を有するか、または配列番号１の対立遺伝子または種変異型または他の変異型である、請求項１１６〜１２０のいずれかに記載の容器。
【請求項１２２】
可活性化型カテプシンＬが凍結乾燥されている、請求項１１６〜１２１のいずれかに記載の容器。
【請求項１２３】
容器中のカテプシンＬが、単用量投与用であり、約１０μｇ〜１００ｍｇ、約５０μｇ〜７５ｍｇ、約１００μｇ〜５０ｍｇ、約２５０μｇ〜２５ｍｇ、約５００μｇ〜１０ｍｇ、約１ｍｇ〜５ｍｇまたは約２ｍｇ〜４ｍｇである量のカテプシンＬを含む、請求項１１６〜１２２のいずれかに記載の容器。
【請求項１２４】
容器中の総量が、約１〜１００ｍｌ、約１〜５０ｍｌ、約１０〜５０ｍｌ、約１０〜３０ｍｌ、約１〜２０ｍｌまたは約１〜１０ｍｌである、請求項１１６〜１２３のいずれかに記載の容器。
【請求項１２５】
ＥＣＭの疾患または状態が、セルライト、デュピュイトラン病、ペーロニー病、Ledderhose線維症（足底線維腫症）、関節硬着、既存の瘢痕、硬皮症、リンパ水腫およびコラーゲン蓄積大腸炎から選択されるコラーゲン介在疾患または状態である、請求項１１６〜１２４のいずれかに記載の容器。
【請求項１２６】
ＥＣＭの疾患または状態がセルライトである、請求項１１６〜１２４のいずれかに記載の容器。
【請求項１２７】
請求項８６〜１２６のいずれかに記載の容器、および生物製剤、小分子化合物、分散剤、麻酔薬および血管収縮薬およびその組み合わせから選択される別の薬理有効製剤を含む１個以上の追加容器を含む組み合わせ。
【請求項１２８】
医薬上有効な薬剤が、ヒアルロニダーゼである分散剤である、請求項１２７記載の組み合わせ。
【請求項１２９】
ヒアルロニダーゼがＰＨ２０である、請求項１２８記載の組み合わせ。
【請求項１３０】
ヒアルロニダーゼが可溶性である、請求項１２８または請求項１２９記載の組み合わせ。
【請求項１３１】
ヒアルロニダーゼが、配列番号２２６に示したアミノ酸配列を有するか、またはその対立遺伝子または種変異型または他の変異型である、請求項１３０記載の組み合わせ。
【請求項１３２】
ヒアルロニダーゼがグリコシル化されている、請求項１２８〜１３１のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項１３３】
容器中のヒアルロニダーゼが、単用量投与用であり、約１０単位〜５０００００単位、約１００単位〜１０００００単位、約５００単位〜５００００単位、約１０００単位〜１００００単位、約５０００単位〜７５００単位、約５０００単位〜５００００単位または約１０００単位〜１００００単位の量のヒアルロニダーゼを含む、請求項１２８〜１３２のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項１３４】
医薬上有効な薬剤がリドカインである麻酔薬であり、容器中のリドカインが、単用量投与用であり、約１０ｍｇ〜１０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ、約２００ｍｇ〜４００ｍｇ、約２０ｍｇ〜６０ｍｇまたは約３０ｍｇ〜５０ｍｇの量のリドカインを含む、請求項１２７記載の組み合わせ。
【請求項１３５】
医薬上有効な薬剤が、アルファアドレナリン作用性受容体アゴニストである血管収縮薬である、請求項１２７記載の組み合わせ。
【請求項１３６】
アルファアドレナリン作用性受容体アゴニストが、レボノルデフリン、エピネフリンおよびノルエピネフリンから選択される、請求項１３５記載の組み合わせ。
【請求項１３７】
アルファアドレナリン作用性受容体アゴニストが、血管収縮させる量のエピネフリンである、請求項１３６記載の組み合わせ。
【請求項１３８】
容器中のエピネフリンが、単用量投与用であり、エピネフリンの量が、約１０μｇ〜５ｍｇ、約５０μｇ〜１ｍｇ、約５０μｇ〜５００μｇ、約５０μｇ〜２５０μｇ、約１００μｇ〜５００μｇ、約２００μｇ〜４００μｇ、１ｍｇ〜５ｍｇまたは約２ｍｇ〜４ｍｇである、請求項１３７記載の組み合わせ。
【請求項１３９】
薬理学的有効薬剤が、別々の容器で提供される、請求項１２７〜１３８のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項１４０】
追加の容器が少なくとも２種の薬理学的有効薬剤を含み、その薬剤が互いに分離された個別組成物として提供される、請求項１２７〜１３９のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項１４１】
薬理学的有効薬剤が、同一容器中の同一組成物中で提供される、請求項１２７〜１３９のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項１４２】
追加の容器がヒアルロニダーゼ、リドカインおよびエピネフリンを含む、請求項１２７〜１４１のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項１４３】
追加の容器（複数も可）が注射器である、請求項１２７〜１４２のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項１４４】
追加の容器（複数も可）中の総量が、約１〜１００ｍｌ、約１〜５０ｍｌ、約１０〜５０ｍｌ、約１０〜３０ｍｌ、約１〜２０ｍｌまたは約１〜１０ｍｌである、請求項１２７〜１４３のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項１４５】
請求項８６〜１２６のいずれかに記載の容器、投与装置を含み、所望により投与指示書を含んでいてもよいキット。
【請求項１４６】
請求項１２７〜１４４のいずれかに記載の組み合わせ、投与装置を含み、所望により投与指示書を含んでいてもよいキット。
【請求項１】
ＥＣＭの１または複数成分を分解するのに十分な量で皮下投与される医薬の製造を目的とする、不活性形態で処方される可活性化型マトリックス分解酵素（ＡＭＤＥ）の使用。
【請求項２】
ＥＣＭの１または複数成分を分解するのに十分な量の可活性化型マトリックス分解酵素（ＡＭＤＥ）を含む、ＥＣＭの疾患または状態の処置で使用される皮下投与用に製剤化された医薬組成物であって、ＡＭＤＥが不活性形態で処方される組成物。
【請求項３】
ＥＣＭの１または複数成分を分解するのに十分な量で皮下投与される医薬の処方を目的とする、活性化因子の非存在下ではＥＣＭにおいて不活性である可活性化型分解酵素（ＡＭＤＥ）およびＡＭＤＥが活性を呈するようにＡＭＤＥに活性化条件を提供する活性化因子の使用。
【請求項４】
ＥＣＭの疾患または状態の処置で使用される皮下投与用に製剤化された医薬組成物であって、ＥＣＭの１または複数成分を分解するのに十分な量で、活性化因子の非存在下ではＥＣＭにおいて不活性である可活性化型分解酵素（ＡＭＤＥ）およびＡＭＤＥが活性を呈するようにＡＭＤＥに活性化条件を提供する活性化因子を含む組成物。
【請求項５】
処方物または組成物が、単用量投与用であり、約１０μｇ〜１００ｍｇ、約５０μｇ〜７５ｍｇ、約１００μｇ〜５０ｍｇ、約２５０μｇ〜２５ｍｇ、約５００μｇ〜１０ｍｇ、約１ｍｇ〜５ｍｇまたは約２ｍｇ〜４ｍｇの量のＡＭＤＥを含む、請求項１〜４のいずれかに記載の使用または組成物。
【請求項６】
酵素が中性ｐＨで実質的に不活性である、請求項１〜５のいずれかに記載の使用または組成物。
【請求項７】
皮下投与、筋肉内投与、病変部内投与または皮内投与用に処方された、請求項１〜６のいずれかに記載の使用または組成物。
【請求項８】
活性化因子が、ＡＭＤＥと同一組成物中または別々の組成物中で処方されている、請求項３〜７のいずれかに記載の使用または組成物。
【請求項９】
活性化条件が、ｐＨ、イオン強度、温度および金属イオンから選択される、請求項３〜８のいずれかに記載の使用または組成物。
【請求項１０】
活性化条件が金属イオンであり、金属イオンがＣａ２＋である、請求項９記載の使用または組成物。
【請求項１１】
活性化条件が温度であり、温度が、約２０℃、２１℃、２２℃、２３℃、２４℃、２５℃、２６℃、２７℃、２８℃、２９℃または３０℃である、請求項９記載の使用または組成物。
【請求項１２】
ＡＭＤＥが活性について複数の活性化条件を必要とする、請求項９記載の使用または組成物。
【請求項１３】
活性化条件がｐＨである、請求項９記載の使用または組成物。
【請求項１４】
活性化条件が酸性ｐＨである、請求項９記載の使用または組成物。
【請求項１５】
ＡＭＤＥが、カテプシン、カルパインおよびヘパラナーゼから選択される、請求項１〜１４のいずれかに記載の使用または組成物。
【請求項１６】
ＡＭＤＥがカテプシンであり、カテプシンが、システインプロテアーゼまたはアスパラギン酸プロテアーゼである、請求項１５記載の使用または組成物。
【請求項１７】
カテプシンが、カテプシンＳ、カテプシンＫ、カテプシンＬ、カテプシンＢ、カテプシンＣ、カテプシンＨ、カテプシンＦ、カテプシンＯ、カテプシンＲ、カテプシンＶ、カテプシンＷ、カテプシンＤおよびカテプシンＥから選択される、請求項１６記載の使用または組成物。
【請求項１８】
カテプシンがカテプシンＬである、請求項１７記載の使用または組成物。
【請求項１９】
カテプシンが、配列番号５７、６０、１、６５、１８０、６８、７１、７４、７７、１８３、１８６、１８９、８０、１９５、９０、９３および９６のいずれかから選択されるアミノ酸配列を有するか、または配列番号５７、６０、１、６５、１８０、６８、７１、７４、７７、１８３、１８６、１８９、８０、１９５、９０、９３および９６のいずれかの対立遺伝子または種変異型または他の変異型である、請求項１６または請求項１７記載の使用または組成物。
【請求項２０】
可活性化型マトリックス分解酵素（ＡＭＤＥ）が中性ｐＨでは不活性であり、活性化因子が酸性ｐＨ活性化条件を提供することにより酵素を活性化し、ＡＭＤＥがｐＨ５.５では実質的に活性を呈する、ＥＣＭの１または複数成分を分解するのに十分な量での医薬の製剤化についてのＡＭＤＥおよび活性化因子の使用。
【請求項２１】
可活性化型マトリックス分解酵素（ＡＭＤＥ）が中性ｐＨでは不活性であり、活性化因子が酸性ｐＨ活性化条件を提供することにより酵素を活性化し、ＡＭＤＥがｐＨ５.５では実質的に活性を呈する、ＥＣＭの１または複数成分を分解するのに十分な量でＡＭＤＥおよび活性化因子を含む、ＥＣＭの疾患または状態の処置に使用される医薬組成物。
【請求項２２】
処方物または組成物が、単用量投与用であり、前後を含め、約１０μｇ〜１００ｍｇ、５０μｇ〜７５ｍｇ、１００μｇ〜５０ｍｇ、２５０μｇ〜２５ｍｇ、５００μｇ〜１０ｍｇ、１ｍｇ〜５ｍｇまたは２ｍｇ〜４ｍｇの量のＡＭＤＥを含む、請求項２０または請求項２１記載の使用または組成物。
【請求項２３】
活性化因子が、ＡＭＤＥと同一組成物中または別々の組成物中で提供されている、請求項２０〜２２のいずれかに記載の使用または組成物。
【請求項２４】
皮下、筋肉内、病変部内、皮内、局所、経皮、静脈内、経口または直腸投与用に処方された、請求項２０〜２３のいずれかに記載の使用または組成物。
【請求項２５】
ｐＨが、３〜６.５、または３.５〜６、または３〜５.５、または３〜４.５、または４〜６、または４〜５.５、または４.５〜５、または５〜６およびそれぞれの前後を含めた範囲に含まれる酸性ｐＨである、請求項１３〜２４のいずれかに記載の使用または組成物。
【請求項２６】
ｐＨが、約３、３.５、４、４.５、５、５.５、６または６.５である、請求項２５記載の使用または組成物。
【請求項２７】
活性化因子が、酸性ｐＨ活性化条件をそのｐＨでの緩衝液の形で提供する、請求項１４〜２６のいずれかに記載の使用または組成物。
【請求項２８】
緩衝液が、２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、酢酸、クエン酸、クエン酸リン酸およびヒスチジンから選択される酸を含む、請求項２７記載の使用または組成物。
【請求項２９】
ＡＭＤＥが中性ｐＨで予め定められた時間活性を呈するように緩衝液のイオン強度が選択される、請求項２７または請求項２８記載の使用または組成物。
【請求項３０】
予め定められた時間が、約１分、２分、３分、４分、５分、６分、７分、８分、９分、１０分、２０分、３０分、４０分、５０分、１時間、２時間、３時間または４時間である、請求項２９記載の使用または組成物。
【請求項３１】
ＡＭＤＥがリソソーム酵素である、請求項２０〜３０のいずれかに記載の使用または組成物。
【請求項３２】
ＡＭＤＥがカテプシンまたはヘパラナーゼである、請求項２０〜３１のいずれかに記載の使用または組成物。
【請求項３３】
ＡＭＤＥがカテプシンであり、カテプシンがシステインプロテアーゼまたはアスパラギン酸プロテアーゼである、請求項３２記載の使用または組成物。
【請求項３４】
カテプシンが、カテプシンＢ、カテプシンＦ、カテプシンＨ、カテプシンＫ、カテプシンＬ、カテプシンＶおよびカテプシンＤから選択される、請求項３３記載の使用または組成物。
【請求項３５】
カテプシンが、配列番号６５、７１、１８３、６８、６０、１、１８９および９０のいずれかから選択されるアミノ酸配列を有するか、または配列番号６５、７１、１８３、６８、６０、１、１８９および９０のいずれかの対立遺伝子または種変異型または他の変異型である、請求項３３または請求項３４記載の使用または組成物。
【請求項３６】
カテプシンがカテプシンＬである、請求項３３〜３５のいずれかに記載の使用または組成物。
【請求項３７】
ＡＭＤＥがチモーゲンである、請求項１〜３６のいずれかに記載の使用または組成物。
【請求項３８】
ＡＭＤＥが、１本鎖または２本鎖形態の成熟タンパク質である、請求項１〜３６のいずれかに記載の使用または組成物。
【請求項３９】
可活性化型マトリックス分解酵素（ＡＭＤＥ）が活性化因子の非存在下では不活性であり、ＡＭＤＥが活性を呈するように、活性化因子が酵素に活性化条件を提供し、活性化因子が、金属イオン、温度およびイオン強度から選択される、ＥＣＭの１または複数成分を分解するのに十分な量での医薬の製剤化を目的とするＡＭＤＥおよび活性化因子の使用。
【請求項４０】
可活性化型マトリックス分解酵素（ＡＭＤＥ）が活性化因子の非存在下では不活性であり、ＡＭＤＥが活性を呈するように、活性化因子が酵素に活性化条件を提供し、活性化因子が、金属イオン、温度およびイオン強度から選択される、ＥＣＭの１または複数成分を分解するのに十分な量でＡＭＤＥおよび活性化因子を含む、ＥＣＭの疾患または状態の処置に使用される医薬組成物。
【請求項４１】
温度感受性となるようにＡＭＤＥに修飾を加え、ＡＭＤＥが３７℃では不活性である、請求項３９または請求項４０記載の使用または医薬組成物。
【請求項４２】
活性化条件が温度であり、温度が、約２０℃、２１℃、２２℃、２３℃、２４℃、２５℃、２６℃、２７℃、２８℃、２９℃または３０℃である、請求項４１記載の使用または組成物。
【請求項４３】
ＡＭＤＥが、膵臓エラスターゼ、エラスターゼ−２Ａ、エラスターゼ−２Ｂ、好中球エラスターゼ、プロテイナーゼ−３、内在性血管エラスターゼ、カテプシンＧ、マスト細胞キマーゼ、マスト細胞トリプターゼ、プラスミン、トロンビン、グランザイムＢ、カテプシンＳ、カテプシンＫ、カテプシンＬ、カテプシンＢ、カテプシンＣ、カテプシンＨ、カテプシンＦ、カテプシンＯ、カテプシンＲ、カテプシンＶ、カテプシンＷ、カルパイン１、カルパイン２、レグマイン、カテプシンＺ、カテプシンＤ、カテプシンＥ、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１３、およびＭＭＰ−１８、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−２６、ＭＭＰ−１２、ＭＭＰ−１４、ＭＭＰ−１５、ＭＭＰ−１６、およびＭＭＰ−１７、ＭＭＰ−１９、ＭＭＰ−２０、ＡＤＡＭＴＳ−１、ＡＤＡＭＴＳ−２、ＡＤＡＭＴＳ−３、ＡＤＡＭＴＳ−４、ＡＤＡＭＴＳ−５、ＡＤＡＭＴＳ−１４およびヘパラナーゼまたはそれらの対立遺伝子または種変異型または他の変異型から選択される、請求項３９〜４２のいずれかに記載の使用または医薬組成物。
【請求項４４】
活性化因子が冷緩衝液である、請求項３９〜４３のいずれかに記載の使用または医薬組成物。
【請求項４５】
活性化因子が、ＡＭＤＥと同じ組成物中で、または別々の組成物中で提供される、請求項３９〜４４のいずれかに記載の使用または医薬組成物。
【請求項４６】
皮下、筋肉内、病変部内、皮内、局所、経皮、静脈内、経口または直腸投与用に処方された、請求項３９〜４５のいずれかに記載の使用または医薬組成物。
【請求項４７】
１または複数のＥＣＭ成分が、コラーゲン、エラスチン、フィブロネクチンまたはプロテオグリカンから選択される、請求項１〜４６のいずれかに記載の使用または医薬組成物。
【請求項４８】
ＥＣＭ成分がコラーゲンであり、コラーゲンがＩ型、II型、III型またはIV型コラーゲンから選択される、請求項４７記載の使用または医薬組成物。
【請求項４９】
ＡＭＤＥが、IV型コラーゲンよりもＩ型コラーゲンについて高い基質特異性を示す、請求項４８記載の使用または医薬組成物。
【請求項５０】
ＥＣＭの疾患または状態が、コラーゲン介在疾患または状態である、請求項１〜４９のいずれかに記載の使用または医薬組成物。
【請求項５１】
コラーゲン介在疾患または状態が、セルライト、デュピュイトラン病、ペーロニー病、Ledderhose 線維症（足底線維腫症）、関節硬着、既存の瘢痕、硬皮症、リンパ水腫およびコラーゲン蓄積大腸炎から選択される、請求項５０記載の使用または医薬組成物。
【請求項５２】
コラーゲン介在疾患または状態が、有痛性肩拘縮症である関節硬着である、請求項５１記載の使用または医薬組成物。
【請求項５３】
コラーゲン介在疾患または状態が、外科的癒着、ケロイド、過形成性瘢痕および陥没瘢痕から選択される既存の瘢痕である、請求項５１記載の使用または医薬組成物。
【請求項５４】
可活性化型カテプシンＬが活性化因子の非存在下では不活性であり、可活性化型カテプシンＬが活性を呈するように、活性化因子が酵素に活性化条件を提供し、活性化条件が酸性ｐＨである、ＥＣＭの１または複数のコラーゲン成分を分解するのに十分な量での医薬の製剤化を目的とする可活性化型カテプシンＬおよび活性化因子の使用。
【請求項５５】
可活性化型カテプシンＬが活性化因子の非存在下では不活性であり、可活性化型カテプシンＬが活性を呈するように、活性化因子が酵素に活性化条件を提供し、活性化条件が酸性ｐＨである、ＥＣＭの１または複数のコラーゲン成分を分解するのに十分な量で可活性化型カテプシンＬおよび活性化因子を含む、コラーゲン介在疾患または状態の処置に使用される医薬組成物。
【請求項５６】
カテプシンＬが、配列番号１に示したアミノ酸配列を有するか、またはその対立遺伝子、種または他の変異型である、請求項５４および請求項５５記載の使用または医薬組成物。
【請求項５７】
可活性化型マトリックス分解酵素、活性化因子、および他の生物製剤、小分子化合物、分散剤、麻酔薬および血管収縮薬から選択される１種以上の他の薬剤を含み、
ＡＭＤＥが活性化因子の非存在下では不活性であり、ＡＭＤＥが活性を呈するように、活性化因子がＡＭＤＥに活性化条件を提供する、組み合わせ。
【請求項５８】
活性化因子が、ｐＨ、金属イオン、温度およびイオン強度から選択される活性化条件を提供する、請求項５７記載の組み合わせ。
【請求項５９】
ＡＭＤＥが、膵臓エラスターゼ、エラスターゼ−２Ａ、エラスターゼ−２Ｂ、好中球エラスターゼ、プロテイナーゼ−３、内在性血管エラスターゼ、カテプシンＧ、マスト細胞キマーゼ、マスト細胞トリプターゼ、プラスミン、トロンビン、グランザイムＢ、カテプシンＳ、カテプシンＫ、カテプシンＬ、カテプシンＢ、カテプシンＣ、カテプシンＨ、カテプシンＦ、カテプシンＯ、カテプシンＲ、カテプシンＶ、カテプシンＷ、カルパイン１、カルパイン２、レグマイン、カテプシンＺ、カテプシンＤ、カテプシンＥ、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１３、およびＭＭＰ−１８、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−２６、ＭＭＰ−１２、ＭＭＰ−１４、ＭＭＰ−１５、ＭＭＰ−１６、およびＭＭＰ−１７、ＭＭＰ−１９、ＭＭＰ−２０、ＡＤＡＭＴＳ−１、ＡＤＡＭＴＳ−２、ＡＤＡＭＴＳ−３、ＡＤＡＭＴＳ−４、ＡＤＡＭＴＳ−５、ＡＤＡＭＴＳ−１４およびヘパラナーゼまたはそれらの対立遺伝子または種変異型または他の変異型から選択される、請求項５７または請求項５８記載の組み合わせ。
【請求項６０】
組み合わせ中のＡＭＤＥが、単用量投与用であり、約１０μｇ〜１００ｍｇ、約５０μｇ〜７５ｍｇ、約１００μｇ〜５０ｍｇ、約２５０μｇ〜２５ｍｇ、約５００μｇ〜１０ｍｇ、約１ｍｇ〜５ｍｇまたは約２ｍｇ〜４ｍｇの量のＡＭＤＥを含む、請求項５７〜５９のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項６１】
他の薬剤が、ヒアルロニダーゼである分散剤である、請求項５７〜６０のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項６２】
ヒアルロニダーゼがグリコシル化されている、請求項６１記載の組み合わせ。
【請求項６３】
ヒアルロニダーゼが、ＰＨ２０またはその先端切除気体である、請求項６１または請求項６２記載の組み合わせ。
【請求項６４】
ＰＨ２０が、ヒツジ、ウシまたはヒトＰＨ２０から選択される、請求項６３記載の組み合わせ。
【請求項６５】
ヒアルロニダーゼが可溶性である、請求項６１〜６４のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項６６】
ヒアルロニダーゼが、配列番号２２６〜２３１に示されたアミノ酸配列を有するか、またはその対立遺伝子または種変異型または他の変異型である、請求項６５記載の組み合わせ。
【請求項６７】
ヒアルロニダーゼが、ｒＨｕＰＨ２０と称する組成物として提供された可溶性ヒアルロニダーゼである、請求項６１〜６６のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項６８】
組み合わせ中のヒアルロニダーゼが、単用量投与用であり、約１０単位〜５０００００単位、約１００単位〜１０００００単位、約５００単位〜５００００単位、約１０００単位〜１００００単位、約５０００単位〜７５００単位、約５０００単位〜５００００単位または約１０００単位〜１００００単位の量のヒアルロニダーゼを含む、請求項６１〜６７のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項６９】
他の薬剤が、リドカインである麻酔薬である、請求項５７〜６８のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項７０】
組み合わせ中のリドカインが、単用量投与用であり、約１０ｍｇ〜１０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ、約２００ｍｇ〜４００ｍｇ、約２０ｍｇ〜６０ｍｇまたは約３０ｍｇ〜５０ｍｇの量のリドカインを含む、請求項６９記載の組み合わせ。
【請求項７１】
他の薬剤が、アルファアドレナリン作用性受容体アゴニストである血管収縮薬である、請求項５７〜７０のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項７２】
アルファアドレナリン作用性受容体アゴニストが、レボノルデフリン、エピネフリン（ephinephrine）およびノルエピネフリンから選択される、請求項７１記載の組み合わせ。
【請求項７３】
アルファアドレナリン作用性受容体アゴニストが、血管収縮させる量のエピネフリンである、請求項７１記載の組み合わせ。
【請求項７４】
組み合わせ中のエピネフリンが、単用量投与用であり、約１０μｇ〜５ｍｇ、約５０μｇ〜１ｍｇ、約５０μｇ〜５００μｇ、約５０μｇ〜２５０μｇ、約１００μｇ〜５００μｇ、約２００μｇ〜４００μｇ、１ｍｇ〜５ｍｇまたは約２ｍｇ〜４ｍｇの量のエピネフリンを含む、請求項７３記載の組み合わせ。
【請求項７５】
ＥＣＭの疾患または状態を処置するのに使用される、請求項５７〜７４のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項７６】
ＡＭＤＥがカテプシンＬであり、ＥＣＭの疾患または状態がセルライトである、請求項７５記載の組み合わせ。
【請求項７７】
酸性緩衝液と同時または逐次投与された時にＥＣＭ介在疾患または状態を処置する量のカテプシンＬを含む医薬組成物であって、単用量投与用に処方された組成物であり、緩衝液がカテプシンＬを活性化するｐＨを有するものである、組成物。
【請求項７８】
組成物中のカテプシンＬの量が、約１０μｇ〜１００ｍｇ、約５０μｇ〜７５ｍｇ、約１００μｇ〜５０ｍｇ、約２５０μｇ〜２５ｍｇ、約５００μｇ〜１０ｍｇ、約１ｍｇ〜５ｍｇまたは約２ｍｇ〜４ｍｇである、請求項７７記載の組成物。
【請求項７９】
さらにリドカイン、エピネフリンおよびヒアルロニダーゼのうちの１つ以上を含む、請求項７７または請求項７８記載の組成物。
【請求項８０】
可活性化型カテプシンＬおよびヒアルロニダーゼを含む組み合わせ。
【請求項８１】
ヒアルロニダーゼが、ｒＨｕＰＨ２０と称される組成物である、請求項８０記載の組み合わせ。
【請求項８２】
カテプシンＬおよびヒアルロニダーゼが、別々の組成物中に含まれるか、または単一組成物中に含まれる、請求項８０または請求項８１記載の組み合わせ。
【請求項８３】
さらにカテプシンＬを活性化する酸性緩衝液を含む、請求項８０〜８２のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項８４】
カテプシンＬおよびヒアルロニダーゼが、医薬組成物として製剤化された単一組成物中に含まれる、請求項８０または請求項８１記載の組み合わせ。
【請求項８５】
請求項５７〜７４および８０〜８４のいずれかに記載の組み合わせを含み、所望により使用説明書を含んでいてもよいキット。
【請求項８６】
第１区画が治療有効量の可活性化型マトリックス分解酵素（ＡＭＤＥ）を含み、その量は単一投薬量または複数投薬量に関するもので、単一投薬量はＥＣＭの疾患または状態の処置に有効であるものとし、第２区画が活性化因子を含み、その活性化因子はＡＭＤＥを活性化するものである、２区画を含む容器。
【請求項８７】
酵素がｐＨ５.５で実質的に活性である、請求項８６記載の容器。
【請求項８８】
酵素が中性ｐＨでは実質的に不活性である、請求項８６および８７記載の容器。
【請求項８９】
さらに混合区画を含む、請求項８６〜８８のいずれかに記載の容器。
【請求項９０】
チューブまたはボトルである、請求項８６〜８９のいずれかに記載の容器。
【請求項９１】
注射器である、請求項８６〜８９のいずれかに記載の容器。
【請求項９２】
さらに注射用針を含む、請求項８６〜９１のいずれかに記載の容器。
【請求項９３】
活性化因子が、ｐＨ、金属イオンまたはイオン強度から選択される活性化条件を提供し、活性化因子が、液状溶液または懸濁液で提供される、請求項８６〜９２のいずれかに記載の容器。
【請求項９４】
液状溶液が緩衝液である、請求項９３記載の容器。
【請求項９５】
ｐＨが酸性である、請求項９３または請求項９４記載の容器。
【請求項９６】
ｐＨが、３〜６.５、または３.５〜６、または３〜５.５、または３〜４.５、または４〜６、または４〜５.５、または４.５〜５、または５〜６およびそれぞれの前後を含めた範囲に含まれる、請求項９５記載の容器。
【請求項９７】
ｐＨが、約３、３.５、４、４.５、５、５.５、６または６.５である、請求項９５記載の容器。
【請求項９８】
活性化因子が酸性緩衝溶液である、請求項９４〜９７のいずれかに記載の容器。
【請求項９９】
緩衝液が、２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、酢酸、クエン酸、クエン酸リン酸およびヒスチジンから選択される酸を含む、請求項９８記載の容器。
【請求項１００】
ＡＭＤＥが投与後予め定められた期間活性を呈するように緩衝液のイオン強度が選択される、請求項９９記載の容器。
【請求項１０１】
活性化条件が金属イオンであり、金属イオンがＣａ２＋である、請求項９３記載の容器。
【請求項１０２】
ＡＭＤＥが、膵臓エラスターゼ、エラスターゼ−２Ａ、エラスターゼ−２Ｂ、好中球エラスターゼ、プロテイナーゼ−３、内在性血管エラスターゼ、カテプシンＧ、マスト細胞キマーゼ、マスト細胞トリプターゼ、プラスミン、トロンビン、グランザイムＢ、カテプシンＳ、カテプシンＫ、カテプシンＬ、カテプシンＢ、カテプシンＣ、カテプシンＨ、カテプシンＦ、カテプシンＯ、カテプシンＲ、カテプシンＶ、カテプシンＷ、カルパイン１、カルパイン２、レグマイン、カテプシンＺ、カテプシンＤ、カテプシンＥ、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１３、およびＭＭＰ−１８、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−２６、ＭＭＰ−１２、ＭＭＰ−１４、ＭＭＰ−１５、ＭＭＰ−１６、およびＭＭＰ−１７、ＭＭＰ−１９、ＭＭＰ−２０、ＡＤＡＭＴＳ−１、ＡＤＡＭＴＳ−２、ＡＤＡＭＴＳ−３、ＡＤＡＭＴＳ−４、ＡＤＡＭＴＳ−５、ＡＤＡＭＴＳ−１４およびヘパラナーゼまたはそれらの対立遺伝子または種変異型または他の変異型から選択される、請求項８６〜１０１のいずれかに記載の容器。
【請求項１０３】
ＡＭＤＥが、カテプシン、カルパインおよびヘパラナーゼから選択される、請求項８６〜１０１のいずれかに記載の容器。
【請求項１０４】
ＡＭＤＥがリソソーム酵素である、請求項８６〜１０１のいずれかに記載の容器。
【請求項１０５】
ＡＭＤＥがチモーゲンである、請求項８６〜１０４のいずれかに記載の容器。
【請求項１０６】
ＡＭＤＥが、１本鎖または２本鎖形態の成熟タンパク質である、請求項８６〜１０４のいずれかに記載の容器。
【請求項１０７】
ＡＭＤＥがカテプシンであり、カテプシンがシステインプロテアーゼまたはアスパラギン酸プロテアーゼである、請求項１０３〜１０６のいずれかに記載の容器。
【請求項１０８】
カテプシンが、カテプシンＳ、カテプシンＫ、カテプシンＬ、カテプシンＢ、カテプシンＣ、カテプシンＨ、カテプシンＦ、カテプシンＯ、カテプシンＲ、カテプシンＶ、カテプシンＷ、カテプシンＤおよびカテプシンＥから選択される、請求項１０７記載の容器。
【請求項１０９】
カテプシンが、配列番号５７、６０、１、６５、１８０、６８、７１、７４、７７、１８３、１８６、１８９、８０、１９５、９０、９３および９６のいずれかから選択されるアミノ酸配列を有するか、または配列番号５７、６０、１、６５、１８０、６８、７１、７４、７７、１８３、１８６、１８９、８０、１９５、９０、９３および９６のいずれかの対立遺伝子または種変異型または他の変異型である、請求項１０８記載の容器。
【請求項１１０】
ＡＭＤＥおよび活性化因子が、多回用量投与用の量で提供される、請求項８６〜１０９のいずれかに記載の容器。
【請求項１１１】
ＡＭＤＥおよび活性化因子が、単一単位用量で提供される、請求項８６〜１０９のいずれかに記載の容器。
【請求項１１２】
容器中のＡＭＤＥが、約１０μｇ〜１００ｍｇ、約５０μｇ〜７５ｍｇ、約１００μｇ〜５０ｍｇ、約２５０μｇ〜２５ｍｇ、約５００μｇ〜１０ｍｇ、約１ｍｇ〜５ｍｇまたは約２ｍｇ〜４ｍｇである、請求項１１１記載の容器。
【請求項１１３】
容器中の液体の総量が、約１〜１００ｍｌ、約１〜５０ｍｌ、約１０〜５０ｍｌ、約１０〜３０ｍｌ、約１〜２０ｍｌまたは約１〜１０ｍｌである、請求項８６〜１１２のいずれかに記載の容器。
【請求項１１４】
ＡＭＤＥが、溶液または懸濁液中に含まれる、請求項８６〜１１３のいずれかに記載の容器。
【請求項１１５】
ＡＭＤＥが凍結乾燥されている、請求項８６〜１１３のいずれかに記載の容器。
【請求項１１６】
第１区画が治療有効量の可活性化型カテプシンＬを含み、その量は細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の疾患または状態の処置に有効であるものとし、第２区画がカテプシンＬを活性化するものである酸性緩衝液を含む、２区画を含む容器。
【請求項１１７】
酸性緩衝液のｐＨが約４.５〜６の範囲に含まれる、請求項１１６記載の容器。
【請求項１１８】
酸性緩衝液のｐＨが約４.５、５、５.５または６である、請求項１１６または請求項１１７記載の容器。
【請求項１１９】
緩衝液が、２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、酢酸、クエン酸、クエン酸リン酸およびヒスチジンから選択される酸を含む、請求項１１６〜１１８のいずれかに記載の容器。
【請求項１２０】
ＡＭＤＥが投与後予め定められた期間活性を呈するように緩衝液のイオン強度が選択される、請求項１１９記載の容器。
【請求項１２１】
カテプシンＬが、配列番号１に示したアミノ酸配列を有するか、または配列番号１の対立遺伝子または種変異型または他の変異型である、請求項１１６〜１２０のいずれかに記載の容器。
【請求項１２２】
可活性化型カテプシンＬが凍結乾燥されている、請求項１１６〜１２１のいずれかに記載の容器。
【請求項１２３】
容器中のカテプシンＬが、単用量投与用であり、約１０μｇ〜１００ｍｇ、約５０μｇ〜７５ｍｇ、約１００μｇ〜５０ｍｇ、約２５０μｇ〜２５ｍｇ、約５００μｇ〜１０ｍｇ、約１ｍｇ〜５ｍｇまたは約２ｍｇ〜４ｍｇである量のカテプシンＬを含む、請求項１１６〜１２２のいずれかに記載の容器。
【請求項１２４】
容器中の総量が、約１〜１００ｍｌ、約１〜５０ｍｌ、約１０〜５０ｍｌ、約１０〜３０ｍｌ、約１〜２０ｍｌまたは約１〜１０ｍｌである、請求項１１６〜１２３のいずれかに記載の容器。
【請求項１２５】
ＥＣＭの疾患または状態が、セルライト、デュピュイトラン病、ペーロニー病、Ledderhose線維症（足底線維腫症）、関節硬着、既存の瘢痕、硬皮症、リンパ水腫およびコラーゲン蓄積大腸炎から選択されるコラーゲン介在疾患または状態である、請求項１１６〜１２４のいずれかに記載の容器。
【請求項１２６】
ＥＣＭの疾患または状態がセルライトである、請求項１１６〜１２４のいずれかに記載の容器。
【請求項１２７】
請求項８６〜１２６のいずれかに記載の容器、および生物製剤、小分子化合物、分散剤、麻酔薬および血管収縮薬およびその組み合わせから選択される別の薬理有効製剤を含む１個以上の追加容器を含む組み合わせ。
【請求項１２８】
医薬上有効な薬剤が、ヒアルロニダーゼである分散剤である、請求項１２７記載の組み合わせ。
【請求項１２９】
ヒアルロニダーゼがＰＨ２０である、請求項１２８記載の組み合わせ。
【請求項１３０】
ヒアルロニダーゼが可溶性である、請求項１２８または請求項１２９記載の組み合わせ。
【請求項１３１】
ヒアルロニダーゼが、配列番号２２６に示したアミノ酸配列を有するか、またはその対立遺伝子または種変異型または他の変異型である、請求項１３０記載の組み合わせ。
【請求項１３２】
ヒアルロニダーゼがグリコシル化されている、請求項１２８〜１３１のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項１３３】
容器中のヒアルロニダーゼが、単用量投与用であり、約１０単位〜５０００００単位、約１００単位〜１０００００単位、約５００単位〜５００００単位、約１０００単位〜１００００単位、約５０００単位〜７５００単位、約５０００単位〜５００００単位または約１０００単位〜１００００単位の量のヒアルロニダーゼを含む、請求項１２８〜１３２のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項１３４】
医薬上有効な薬剤がリドカインである麻酔薬であり、容器中のリドカインが、単用量投与用であり、約１０ｍｇ〜１０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ、約２００ｍｇ〜４００ｍｇ、約２０ｍｇ〜６０ｍｇまたは約３０ｍｇ〜５０ｍｇの量のリドカインを含む、請求項１２７記載の組み合わせ。
【請求項１３５】
医薬上有効な薬剤が、アルファアドレナリン作用性受容体アゴニストである血管収縮薬である、請求項１２７記載の組み合わせ。
【請求項１３６】
アルファアドレナリン作用性受容体アゴニストが、レボノルデフリン、エピネフリンおよびノルエピネフリンから選択される、請求項１３５記載の組み合わせ。
【請求項１３７】
アルファアドレナリン作用性受容体アゴニストが、血管収縮させる量のエピネフリンである、請求項１３６記載の組み合わせ。
【請求項１３８】
容器中のエピネフリンが、単用量投与用であり、エピネフリンの量が、約１０μｇ〜５ｍｇ、約５０μｇ〜１ｍｇ、約５０μｇ〜５００μｇ、約５０μｇ〜２５０μｇ、約１００μｇ〜５００μｇ、約２００μｇ〜４００μｇ、１ｍｇ〜５ｍｇまたは約２ｍｇ〜４ｍｇである、請求項１３７記載の組み合わせ。
【請求項１３９】
薬理学的有効薬剤が、別々の容器で提供される、請求項１２７〜１３８のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項１４０】
追加の容器が少なくとも２種の薬理学的有効薬剤を含み、その薬剤が互いに分離された個別組成物として提供される、請求項１２７〜１３９のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項１４１】
薬理学的有効薬剤が、同一容器中の同一組成物中で提供される、請求項１２７〜１３９のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項１４２】
追加の容器がヒアルロニダーゼ、リドカインおよびエピネフリンを含む、請求項１２７〜１４１のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項１４３】
追加の容器（複数も可）が注射器である、請求項１２７〜１４２のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項１４４】
追加の容器（複数も可）中の総量が、約１〜１００ｍｌ、約１〜５０ｍｌ、約１０〜５０ｍｌ、約１０〜３０ｍｌ、約１〜２０ｍｌまたは約１〜１０ｍｌである、請求項１２７〜１４３のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項１４５】
請求項８６〜１２６のいずれかに記載の容器、投与装置を含み、所望により投与指示書を含んでいてもよいキット。
【請求項１４６】
請求項１２７〜１４４のいずれかに記載の組み合わせ、投与装置を含み、所望により投与指示書を含んでいてもよいキット。
【図１−１】
【図１−２】
【図１−３】
【図１−４】
【図１−５】
【図１−６】
【図２】
【図１−２】
【図１−３】
【図１−４】
【図１−５】
【図１−６】
【図２】
【公表番号】特表２０１１−５１７３１８（Ｐ２０１１−５１７３１８Ａ）
【公表日】平成２３年６月２日（２０１１．６．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５４９６７９（Ｐ２０１０−５４９６７９）
【出願日】平成２１年３月６日（２００９．３．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００１４８６
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１１１０８３
【国際公開日】平成２１年９月１１日（２００９．９．１１）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．テフロン
【出願人】（５０９１３６４１５）ハロザイム インコーポレイテッド (8)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年６月２日（２０１１．６．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年３月６日（２００９．３．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００１４８６
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１１１０８３
【国際公開日】平成２１年９月１１日（２００９．９．１１）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．テフロン
【出願人】（５０９１３６４１５）ハロザイム インコーポレイテッド (8)
【Ｆターム（参考）】
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