含窒素複素環化合物およびその医薬用途
【課題】
有用なＣＸＣＲ４拮抗作用を有する新規化合物を提供すること。
【解決手段】
一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、およびそれらの医薬用途（式中の記号は明細書中に記載の通り）。
【化１】
一般式（Ｉ）で示される化合物は、ＣＸＣＲ４拮抗作用を有するので、ＣＸＣＲ４介在性疾患、例えば、炎症・免疫性疾患（例えば、関節リウマチ、関節炎、肺線維症、移植臓器拒絶反応等）、アレルギー性疾患、感染症（例えば、ヒト免疫不全ウイルス感染、後天性免疫不全症候群等）、精神・神経性疾患、脳疾患、心・血管性疾患、代謝性疾患、癌疾患（例えば、癌、癌転移等）等の予防および／または治療剤、または再生医療用剤等として有用である。
有用なＣＸＣＲ４拮抗作用を有する新規化合物を提供すること。
【解決手段】
一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、およびそれらの医薬用途（式中の記号は明細書中に記載の通り）。
【化１】
一般式（Ｉ）で示される化合物は、ＣＸＣＲ４拮抗作用を有するので、ＣＸＣＲ４介在性疾患、例えば、炎症・免疫性疾患（例えば、関節リウマチ、関節炎、肺線維症、移植臓器拒絶反応等）、アレルギー性疾患、感染症（例えば、ヒト免疫不全ウイルス感染、後天性免疫不全症候群等）、精神・神経性疾患、脳疾患、心・血管性疾患、代謝性疾患、癌疾患（例えば、癌、癌転移等）等の予防および／または治療剤、または再生医療用剤等として有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬として有用な新規含窒素複素環化合物およびその用途に関する。
【０００２】
さらに詳しくは、本発明は、（１）一般式（Ｉ）
【０００３】
【化１】
【０００４】
（式中、すべての記号は、後記と同じ意味を表す。）
で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、（２）その用途、および（３）その製造方法に関する。
【背景技術】
【０００５】
ケモカインは、内因性の白血球走化性、活性化作用を有し、ヘパリン結合性の強い塩基性蛋白質として知られている。現在では、ケモカインは炎症、免疫反応時の特異的白血球の浸潤を制御するのみならず、発生、生理的条件下でのリンパ球のホーミング、血球前駆細胞や体細胞の移動にも関わると考えられている。
【０００６】
血球細胞は種々のサイトカインによってその分化、増殖および細胞死が制御されている。生体内において炎症は局所的にみられ、リンパ球の分化、成熟等はある特定の部位で行なわれている。すなわち、必要とされる種々の細胞がある特定の部位に移動、集積して、一連の炎症や免疫反応が起こる。従って、細胞の分化、増殖や死に加えて、細胞の移動も免疫系にとって必要不可欠な現象である。
【０００７】
生体内での血球細胞の移動は、まず発生過程において、ＡＧＭ（Aorta Gonad Mesonephros；大動脈・性腺・中腎）領域に始まる造血が胎児肝を経て、骨髄での永久造血へと移行することから始まる。更に、胎児肝、骨髄から胸腺へと、Ｔ細胞、胸腺樹状細胞の前駆細胞が移動し、胸腺環境下で細胞分化する。クローン選択を受けたＴ細胞は二次リンパ組織へ移動し、末梢における免疫反応に関与する。抗原を捕らえて、活性化、分化した皮膚のランゲルハンス細胞は、局所リンパ節のＴ細胞領域に移動し、樹状突起細胞としてナイーブＴ細胞を活性化する。メモリーＴ細胞はリンパ管、血管を経て、再びリンパ節にホーミングする。また、Ｂ細胞、腸管上皮内Ｔ細胞、γδＴ細胞、ＮＫＴ細胞、樹状細胞は、骨髄より胸腺を経ずに移動、分化し、免疫反応に関与する。
【０００８】
ケモカインは、このような種々の細胞の移動に深く関与している。例えば、ＳＤＦ−１（Stromal cell derived factor-1；ストローマ細胞由来因子−１）およびその受容体であるＣＸＣＲ４は種々の免疫・炎症反応にも作用している。例えば、関節リウマチのヒト患者由来の滑膜におけるＣＤ４陽性Ｔ細胞の蓄積と活性化に関与していることが報告されている（J. Immunol., 165, 6590-6598 （2000））。さらに、ＣＩＡモデルマウスにおいてもＣＸＣＲ４阻害薬は関節への白血球の集積を抑制し、関節炎スコアを劇的に減少させた（J. Immunol., 167, 4648-4692 （2001））。マウスＯＶＡ誘発気道過敏性モデルにおいて、抗ＣＸＣＲ４抗体は肺間質に集積する好酸球数を減らし、気道過敏性を抑制した（J. Immunol., 165, 499-508（2000））。
【０００９】
ＳＤＦ−１とその受容体であるＣＸＣＲ４は造血幹細胞の骨髄での維持に重要な働きをしていることも報告されている（J. Exp. Med., 185, 111-120 （1997）、Blood, 97, 3354-3360 （2001））。したがって、ＳＤＦ−１およびＣＸＣＲ４の制御は末梢血への造血幹細胞動員を調節することが期待され、末梢血幹細胞移植さらには再生移植治療に有用である。
【００１０】
ＳＤＦ−１およびＣＸＣＲ４は乳癌、前立腺癌、卵巣癌等の種々の癌細胞浸潤に関与しており（Nature, 410, 50-56 （2001）、Cancer Res., 62, 1832-1837 （2002）、Cancer Res., 62, 5930-5938 （2002））、ＳＣＩＤマウスへのヒト乳癌細胞株の移入モデルにおいて抗ＣＸＣＲ４抗体が乳癌細胞の肺への転移を抑制した（Nature, 410, 50-56 （2001））。またヒト卵巣上皮性腫瘍においてＳＤＦ−１が高発現することにより、形質性細胞様樹状細胞の蓄積を促進して腫瘍免疫に関与する骨髄樹状細胞の働きを阻害し、腫瘍免疫を抑制している（Nat. Med., 12, 1339 （2001））。さらに非ホジキンリンパ腫細胞の増殖、移動に関与し、ヒト非ホジキンリンパ腫細胞のＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスへの移入モデルにおいて、抗ＣＸＣＲ４抗体が腫瘍細胞の増殖を抑制し、マウスの死亡率を改善した（Cancer Res., 62, 3106-3112 （2002））。
【００１１】
ＳＤＦ−１およびＣＸＣＲ４は記憶と学習に必須の海馬歯状回顆粒細胞の形成に重要な役割を果たしており、成人の可塑性と海馬の病態に関連した疾患、例えばアルツハイマー病や脳卒中、癲癇等の進展に関与している（Development, 129, 4249-4260 （2002）、Trends in Neuroscience, 25, 548-549 （2002））。
【００１２】
ＳＤＦ−１およびＣＸＣＲ４は糖尿病の進展に関与する自己反応性Ｂ細胞の機能に必須であり、ＮＯＤマウスに対して、抗ＳＤＦ−１抗体が血糖値を減少させ、末梢組織中の成熟ＩｇＭ＋Ｂ細胞数を減少させた（Immunology, 107, 222-232 （2002））。またヒト動脈硬化プラークでＳＤＦ−１が高発現し、血小板を活性化させた（Circ. Res., 86, 131-138 （2000））。
【００１３】
またＳＤＦ−１／ＣＸＣＲ４ノックアウトマウスの結果から、ＳＤＦ−１はリンパ球以外に中枢神経組織、心臓、胃腸管の血管の機能に必須であることが示されている（Nature, 382, 635-639 （1996）、Nature, 393, 591-594 （1998）、Nature, 393, 595-599 （1998））。このことから、これらの組織の疾患に関与していると考えられる。
【００１４】
このように、ケモカイン受容体は種々の特異的な細胞において、ある特定した時期に発現し、そのエフェクター細胞がケモカインの産生される個所に集積するというメカニズムを通じて、炎症、免疫反応の制御に大きく関与している。
【００１５】
ヒト免疫不全ウイルス（以下、ＨＩＶと略記する。）感染によって引き起こされる後天性免疫不全症候群（エイズ（ＡＩＤＳ）と呼ばれている。）は、近年最もその治療法を切望されている疾患の一つである。主要な標的細胞であるＣＤ４陽性細胞にＨＩＶの感染が一度成立すると、ＨＩＶは患者の体内で増殖をくり返し、やがては免疫機能を司るＴ細胞を壊滅的に破壊する。この過程で徐々に免疫機能が低下し、発熱、下痢、リンパ節の腫脹等の様々な免疫不全状態を示すようになり、カリニ肺炎等の種々の日和見感染症を併発し易くなる。このような状態がエイズの発症であり、カポジ肉腫等の悪性腫瘍を誘発し、重篤化することはよく知られている。
【００１６】
現在エイズに対する各種の予防および／または治療方法としては、例えば、（１）逆転写酵素阻害薬やプロテアーゼ阻害薬の投与によるＨＩＶの増殖抑制、（２）免疫賦活作用のある薬物の投与による日和見感染症の予防、緩和等が試みられている。
【００１７】
ＨＩＶは、免疫系の中枢を司るヘルパーＴ細胞に主に感染する。その際、Ｔ細胞の膜上に発現している膜蛋白ＣＤ４を利用することは、１９８５年より知られている（Cell, 52, 631 （1985））。ＣＤ４分子は４３３個のアミノ酸残基からなり、成熟ヘルパーＴ細胞以外にマクロファージ、一部のＢ細胞、血管内皮細胞、皮膚組織のランゲルハンス細胞、リンパ組織にある樹状細胞、中枢神経系のグリア細胞等で発現が見られる。しかし、ＣＤ４分子のみではＨＩＶの感染が成立しないことが明らかになるにつれて、ＨＩＶが細胞に感染する際に関わるＣＤ４分子以外の因子が存在する可能性が示唆されるようになった。
【００１８】
１９９６年にＣＤ４分子以外のＨＩＶ感染にかかわる因子としてフージン（Fusin）という細胞膜蛋白が同定された（Science, 272, 872 （1996））。このフージン分子は、ＳＤＦ−１の受容体、すなわちＣＸＣＲ４であることが証明された。更に、イン・ビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）でＳＤＦ−１が、Ｔ細胞指向性（Ｘ４）ＨＩＶの感染を特異的に抑制することも証明された（Nature, 382, 829 （1996）、Nature, 382, 833 （1996））。すなわち、ＳＤＦ−１がＨＩＶより先にＣＸＣＲ４に結合することによって、ＨＩＶが細胞に感染するための足掛かりを奪い、ＨＩＶの感染が阻害されたと考えられる。
【００１９】
また同じ頃、別のケモカイン受容体であり、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１βの受容体であるＣＣＲ５も、マクロファージ指向性（Ｒ５）ＨＩＶが感染する際に利用されることが発見された（Science, 272, 1955 （1996））。
【００２０】
従って、ＨＩＶとＣＸＣＲ４やＣＣＲ５を奪い合うことのできるもの、あるいはＨＩＶウイルスに結合し、該ウイルスがＣＸＣＲ４やＣＣＲ５に結合できない状態にさせるものは、ＨＩＶ感染阻害薬となり得る可能性がある。また当初、ＨＩＶ感染阻害薬として発見された低分子化合物が、実はＣＸＣＲ４の拮抗薬であることが示された例もある（Nature Medicine, 4, 72 （1998））。
【００２１】
以上から、ＣＸＣＲ４拮抗作用を有する化合物は、例えば、炎症・免疫性疾患、アレルギー性疾患、感染症、特にＨＩＶ感染およびそれに随伴する疾患、精神・神経性疾患、脳疾患、心・血管性疾患、代謝性疾患、癌疾患の予防および／または治療に有効である。また、細胞医療ならびに再生医療にも有用である。
【００２２】
一方、一般式（Ｗ）
【００２３】
【化２】
【００２４】
［式中、ＡＷおよびＢＷは独立して、ＮまたはＮ＋−Ｏ−であり；ＹＷはＯまたはＳであり；Ｒ１ＷおよびＲ２Ｗは独立して、１）（Ｃ＝Ｏ）ｒｗＯｓｗヘテロ環または２）（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロ環であり；ｒｗおよびｓｗは独立して０または１であり；前記のヘテロ環は、Ｒ７Ｗから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ５ＷはＨであり；Ｒ６Ｗは１）アリール、２）ＣＮ、３）ハロゲン、４）（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、５）（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、６）（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルまたは７）ヘテロ環であり；前記アリール、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロ環は、Ｒ７Ｗから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ７Ｗは１）（Ｃ＝Ｏ）ｒｗＯｓｗアリール、２）（Ｃ＝Ｏ）ｒｗＯｓｗ−ヘテロ環、４）ハロゲン、５）ＯＨ、６）オキソ、７）ＣＨＯ、（８）ＣＯ２Ｈ、（９）ＣＮまたは（１０）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロ環であり；ｒｗおよびｓｗは独立して０または１である（必要な部分のみ抜粋）。］で示される化合物あるいは該化合物の薬学的に許容される塩または立体異性体がチロシンキナーゼ阻害剤であり、炎症疾患の治療に有用であることが開示されている（特許文献１参照）。
【００２５】
また、一般式（Ｘ）
【００２６】
【化３】
【００２７】
［式中、環Ａ１Ｘは置換基を有していてもよい５〜１０員含窒素飽和複素環または置換基を有していてもよい１個の二重結合を含有する５〜１０員含窒素複素環を表わし、環Ｂ１Xは置換基を有していてもよい６〜１１員含窒素単環または二環式複素環を表わし、ＧＸは結合手または主鎖の原子数１〜３のスペーサーを表わし、環ＪＸは置換基を有していてもよい４〜７員含窒素複素環を表わし、ＷＸは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を表わす（必要な部分のみ抜粋）。］で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグがＣＸＣＲ４調節剤として有用であることが開示されている（特許文献２参照）。
【００２８】
【特許文献１】国際公開第０２／０４５６５２号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０４／０５２８６２号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２９】
炎症・免疫性疾患（例えば、関節リウマチ、関節炎、肺線維症、移植臓器拒絶反応等）、アレルギー性疾患、感染症（例えば、ＨＩＶ感染、後天性免疫不全症候群等）、癌疾患（例えば、癌、癌転移等）等の予防および／または治療剤、または再生医療用剤は医薬品として有用である。しかしながら、ＨＩＶ感染または後天性免疫不全症候群等を薬剤によって治療する際には、複数の薬剤を併用することが一般的であるため、副作用の少ない、安全で、かつ代謝酵素に影響されないＣＸＣＲ４拮抗薬の開発が切望されている。
【課題を解決するための手段】
【００３０】
本発明者らは、医薬品として有用なＣＸＣＲ４に結合する化合物を見出すべく鋭意検討した結果、意外にも本発明化合物が強いＣＸＣＲ４拮抗活性を有することを見出した。また驚くべきことに本発明化合物は、代謝安定性が高く、重篤な副作用がなく安全であることも併せて見出し、本発明を完成させた。
【００３１】
すなわち、本発明は、
［１］一般式（Ｉ）
【００３２】
【化４】
【００３３】
［式中、環Ａは置換基を有していてもよい５〜１０員の含窒素複素環を表わし、ＤおよびＧはそれぞれ独立して窒素原子または炭素原子を表わし（ただし、ＤまたはＧのいずれか一方が窒素原子を表わすものとする。）、環Ｊは置換基を有していてもよい４〜７員の含窒素複素環を表わし、ＸはウィーナーインデックスをＸ内の水素原子を除いたすべての原子の個数の３乗で割った値が0.125未満である嵩高さを有する基を表わし、Ｙは結合手または主鎖の原子数１〜３のスペーサーを表わし、Ｚは保護されていてもよい水酸基を表わし、Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素原子または置換基を表わすか、Ｒ１とＲ２は結合する炭素と一緒になって、置換基を有していてもよい環を形成してもよい。］で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
［２］環Ａがパーヒドロアゼピン環である前記［１］記載の化合物、
［３］環Ｊがピペリジン環である前記［１］記載の化合物、
［４］Ｘは環Ｊに表示される窒素原子と結合した炭素原子が、三級もしくは四級炭素を有するさらに置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基または環状基である前記［１］記載の化合物、
［５］Ｘが
【００３４】
【化５】
【００３５】
［式中、矢印１は環Ｊに表示されている窒素原子と結合していることを表わし、矢印２はＹに結合することを表わす。］
である前記［４］記載の化合物、
［６］Ｘが
【００３６】
【化６】
【００３７】
［式中、すべての記号は前記［５］記載の記号と同じ意味を表わす。］
である前記［４］記載の化合物、
［７］３−｛（３Ｓ）−３−［（４−パーヒドロアゼピン−１−イルピリミジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アダマンタン−１−オールである前記［１］記載の化合物、
［８］一般式（Ｉ）
【００３８】
【化７】
【００３９】
［式中、すべての記号は前記［１］記載の記号と同じ意味を表わす。］
で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物、
［９］ＣＸＣＲ４拮抗剤である前記［８］記載の医薬組成物、
［１０］ＣＸＣＲ４介在性疾患の予防および／または治療剤、または再生医療用剤である前記［８］記載の医薬組成物、
［１１］ＣＸＣＲ４介在性疾患が、ヒト免疫不全ウイルス感染、後天性免疫不全症候群、癌、癌転移、関節リウマチ、関節炎、肺線維症または移植臓器拒絶反応であるか、または再生医療用剤が移植医療用剤である前記［１０］記載の医薬組成物、
［１２］ＣＸＣＲ４介在性疾患が、ヒト免疫不全ウイルス感染である前記［１０］記載の医薬組成物、
［１３］前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、逆転写酵素阻害薬、プロテアーゼ阻害薬、ＣＣＲ２拮抗薬、ＣＣＲ３拮抗薬、ＣＣＲ４拮抗薬、ＣＣＲ５拮抗薬、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬、フュージョン阻害薬、ＨＩＶ−１の表面抗原に対する抗体、およびＨＩＶ−１のワクチンから選択される１種または２種以上とを組み合わせてなる医薬、
［１４］前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物におけるＣＸＣＲ４を拮抗する方法、
［１５］前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物におけるＣＸＣＲ４介在性疾患の予防および／または治療方法、
［１６］ＣＸＣＲ４拮抗剤を製造するための前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグの使用、
［１７］ＣＸＣＲ４介在性疾患の予防および／または治療剤を製造するための前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグの使用、および
［１８］前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグの製造方法等に関する。
【００４０】
本明細書中、「環状基」には、例えば「炭素環」または「複素環」が含まれる。
【００４１】
本明細書中、「環状基」における「炭素環」には、例えば「３〜１５員の炭素環」が含まれる。「３〜１５員の炭素環」には、３〜１５員の単環または多環式炭素環アリール、その一部または全部が飽和されている炭素環、スピロ結合した多環式炭素環および架橋した多環式炭素環が含まれる。例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン、５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン、ビフェニレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、アセナフチレン、アセナフテン、フルオレン、フェナレン、フェナントレン、アントラセン、スピロ［４．４］ノナン、スピロ［４．５］デカン、スピロ［５．５］ウンデカン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン、アダマンタン、ノルアダマンタン環等が挙げられる。
【００４２】
本明細書中、「４〜１０員の単環または多環式炭素環」には、４〜１０員の単環または多環式炭素環またはそれらが一部または全部飽和したものが含まれる。例えば、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン環等が挙げられる。
【００４３】
本明細書中、「環状基」における「複素環」には、例えば「酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、３〜１５員の複素環」が含まれる。「酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、３〜１５員の複素環」には、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい３〜１５員の単環または多環式複素環アリール、スピロ結合した多環式複素環および架橋した多環式複素環が含まれる。例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチオフェン、フェノチアジン、フェノキサジン、フェノキサチイン、チアンスレン、フェナントリジン、フェナントロリン、ペリミジン、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチオフェン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロメン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン、アザスピロ［４．４］ノナン、オキサザスピロ［４．４］ノナン、ジオキサスピロ［４．４］ノナン、アザスピロ［４．５］デカン、チアスピロ［４．５］デカン、ジチアスピロ［４．５］デカン、ジオキサスピロ［４．５］デカン、オキサザスピロ［４．５］デカン、アザスピロ［５．５］ウンデカン、オキサスピロ［５．５］ウンデカン、ジオキサスピロ［５．５］ウンデカン、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．２．１］オクタン、アザビシクロ［２．２．２］オクタン、ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、オキサアザスピロ［２．５］オクタン、１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン、２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン、１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン環等が挙げられる。
【００４４】
本明細書中、「酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい４〜１０員の単環または多環式複素環」には、例えば「酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい４〜１０員の単環または多環式複素環、スピロ結合した多環式複素環および架橋した多環式複素環」が含まれる。例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン、アザスピロ［４．４］ノナン、オキサザスピロ［４．４］ノナン、ジオキサスピロ［４．４］ノナン、アザスピロ［４．５］デカン、チアスピロ［４．５］デカン、ジチアスピロ［４．５］デカン、ジオキサスピロ［４．５］デカン、オキサザスピロ［４．５］デカン、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．２．１］オクタン、アザビシクロ［２．２．２］オクタン、ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、オキサアザスピロ［２．５］オクタン、１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン、２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン、アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン環等が挙げられる。
【００４５】
本明細書中、「含窒素複素環」とは、環の構成に寄与する原子のうち、窒素原子以外に、窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含んでいてもよい単環または多環式複素環をいう。「含窒素複素環」には、一部または全部飽和されていてもよい３〜１５員含窒素単環または多環式複素環が含まれる。例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、アゼピン、ジアゼピン、インドール、イソインドール、インダゾール、プリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、フェノチアジン、フェノキサジン、ペリミジン、ピロリン、イミダゾリン、トリアゾリン、テトラゾリン、ピラゾリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、ジヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、ジヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、ジヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、ヘキサヒドロアゾシン、ヘキサヒドロアゾニン、ヘキサヒドロジアゾシン、ヘキサヒドロジアゾニン、オクタヒドロアゼシン、オクタヒドロジアゼシン、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、テトラゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、パーヒドロピリミジン、パーヒドロピリダジン、パーヒドロアゼピン、パーヒドロジアゼピン、パーヒドロアゾシン、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、テトラヒドロフラザン、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、テトラヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジアジン、パーヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、テトラヒドロチアジン、テトラヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、パーヒドロインダゾール、パーヒドロキノリン、パーヒドロイソキノリン、パーヒドロフタラジン、パーヒドロナフチリジン、パーヒドロキノキサリン、パーヒドロキナゾリン、パーヒドロシンノリン、パーヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロカルバゾール、パーヒドロアクリジン、パーヒドロアゾニン、パーヒドロアゼシン、パーヒドロジアゾシン、パーヒドロジアゾニン、パーヒドロジアゼシン、パーヒドロインドール、パーヒドロイソインドール、パーヒドロ−β−カルボリン、パーヒドロフェナジン、パーヒドロフェノチアジン、パーヒドロフェノキサジン、パーヒドロフェナントリジン、パーヒドロフェナントロリン、パーヒドロペリミジン、アザビシクロ［３．２．２］ノナン、アザビシクロ［３．３．２］デカン、アザビシクロ［２．２．２］オクタン、アザビシクロ［３．３．３］ウンデカン、アザビシクロ［４．３．３］ドデカン、アザビシクロ［４．４．３］トリデカン、アザビシクロ［４．４．４］テトラデカン環等が挙げられる。
【００４６】
本明細書中、「５〜１０員の含窒素複素環」には、例えば「一部または全部飽和されていてもよい５〜１０員の含窒素複素環」を表わす。例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、アゼピン、ジアゼピン、インドール、イソインドール、インダゾール、プリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ピロリン、イミダゾリン、トリアゾリン、テトラゾリン、ピラゾリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、ジヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、ジヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、ジヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、ヘキサヒドロアゾシン、ヘキサヒドロアゾニン、ヘキサヒドロジアゾシン、ヘキサヒドロジアゾニン、オクタヒドロアゼシン、オクタヒドロジアゼシン、ピロリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、テトラゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、パーヒドロピリミジン、パーヒドロピリダジン、パーヒドロアゼピン、パーヒドロジアゼピン、パーヒドロアゾシン、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、テトラヒドロフラザン、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、テトラヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジアジン、パーヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、テトラヒドロチアジン、テトラヒドロチアジアジン、パーヒドロチアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、パーヒドロインダゾール、パーヒドロキノリン、パーヒドロイソキノリン、パーヒドロフタラジン、パーヒドロナフチリジン、パーヒドロキノキサリン、パーヒドロキナゾリン、パーヒドロシンノリン、パーヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロアゾニン、パーヒドロアゼシン、パーヒドロジアゾシン、パーヒドロジアゾニン、パーヒドロジアゼシン、パーヒドロインドール、パーヒドロイソインドール、アザビシクロ［３．２．２］ノナン、アザビシクロ［３．３．２］デカン、アザビシクロ［２．２．２］オクタン環等が挙げられる。
【００４７】
本明細書中、「４〜７員の含窒素複素環」には、例えば「一部または全部飽和されていてもよい４〜７員の含窒素複素環」が含まれる。例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピロリン、イミダゾリン、トリアゾリン、テトラゾリン、ピラゾリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、ジヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、ジヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、ジヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、テトラゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、パーヒドロピリミジン、パーヒドロピリダジン、パーヒドロアゼピン、パーヒドロジアゼピン、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、テトラヒドロフラザン、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、テトラヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジアジン、パーヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、テトラヒドロチアジン、テトラヒドロチアジアジン、パーヒドロチアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン環等が挙げられる。
【００４８】
本明細書中、「４〜７員の含窒素飽和複素環」としては、例えば、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、テトラゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、パーヒドロピリミジン、パーヒドロピリダジン、パーヒドロアゼピン、パーヒドロジアゼピン、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、テトラヒドロフラザン、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、テトラヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジアジン、パーヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、テトラヒドロチアジン、テトラヒドロチアジアジン、パーヒドロチアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン環等が挙げられる。
【００４９】
本明細書中、「脂肪族炭化水素基」には、例えば「直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基」が含まれる。「直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基」としては、例えば、「Ｃ１〜８の脂肪族炭化水素基」等が挙げられ、「Ｃ１〜８の脂肪族炭化水素基」としては、例えば、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、Ｃ２〜８アルキニル基等が挙げられる。
【００５０】
本明細書中、「置換基を有していてもよい」における「置換基」としては、置換基であれば特に限定されないが、例えば以下に例示する置換基が挙げられる。（１）Ｃ１〜１５アルキル基、Ｃ２〜１５アルケニル基またはＣ２〜１５アルキニル基（該アルキル、アルケニルおよびアルキニルは１〜５個の下記第一群から選択される置換基で置換されていてもよい。）（２）オキソ基、（３）下記第一群から選択される置換基等が挙げられる。
【００５１】
＜第一群＞
（１）ＯＲ１１、（２）ＯＣＯＲ１２、（３）ＯＣＯＯＲ１３、（４）ＮＲ１４Ｒ１５、（５）ＮＲ１６ＣＯＲ１２、（６）ＮＲ１６ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、（７）ＮＲ１６ＣＯＯＲ１３、（８）ＣＯＯＲ１３、（９）ＣＯＲ１２、（１０）ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、（１１）ＳＯ２Ｒ１２、（１２）ＳＯＲ２２、（１３）ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５、（１４）ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１２、（１５）Ｂ（ＯＨ）２、（１６）ＳＲ１１、（１７）ハロゲン原子、（１８）ニトロ、（１９）シアノ、または（２０）環Ｅ［基中、Ｒ１１は（ｉ）水素原子、(ii)Ｃ１〜１５アルキル基、Ｃ２〜１５アルケニル基もしくはＣ２〜１５アルキニル基（該アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は１〜５個のハロゲン原子、ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＲ２１、ＳＲ２１、ＣＯＯＲ１３、または環Ｅによって置換されてもよい。）、または(iii)環Ｅを表わし、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立して（ｉ）水素原子、（ii）環Ｅによって置換されてもよいＣ１〜１５アルキル基、Ｃ２〜１５アルケニル基もしくはＣ２〜１５アルキニル基、または（iii）環Ｆを表わし、
環Ｅは、以下の第二群から選択される１〜５個の基によって置換されてもよい。
【００５２】
＜第二群＞
（１）Ｃ１〜１５アルキル基、Ｃ２〜１５アルケニル基もしくはＣ２〜１５アルキニル基（該アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は１〜５個のＯＲ２１、ＯＣＯＲ２２、ＯＣＯＯＲ２３、ＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２６ＣＯＲ２２、ＮＲ２６ＣＯＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２６ＣＯＯＲ２３、ＣＯＯＲ２３、ＣＯＲ２２、ＣＯＮＲ２４Ｒ２５、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯＲ２２、ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２６ＳＯ２Ｒ２２、Ｂ（ＯＨ）２、ＳＲ２１、ハロゲン原子、ニトロまたはシアノによって置換されてもよい。）、（２）オキソ、（３）ＯＲ２１、（４）ＯＣＯＲ２２、（５）ＯＣＯＯＲ２３、（６）ＮＲ２４Ｒ２５、（７）ＮＲ２６ＣＯＲ２２、（８）ＮＲ２６ＣＯＮＲ２４Ｒ２５、（９）ＮＲ２６ＣＯＯＲ２３、（１０）ＣＯＯＲ２３、（１１）ＣＯＲ２２、（１２）ＣＯＮＲ２４Ｒ２５、（１３）ＳＯ２Ｒ２２、（１４）ＳＯＲ２２、（１５）ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５、（１６）ＮＲ２６ＳＯ２Ｒ２２、（１７）Ｂ（ＯＨ）２、（１８）ＳＲ２１、（１９）ハロゲン原子、（２０）ニトロ、（２１）シアノまたは（２２）環Ｆ（前記の基中、Ｒ２１は（ｉ）水素原子、（ii）ＣＯＲ２２、ＮＲ２４Ｒ２５もしくは環Ｆによって置換されてもよいＣ１〜１５アルキル基、Ｃ２〜１５アルケニル基もしくはＣ２〜１５アルキニル基または（iii）環Ｆを表わし、
Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、それぞれ独立して（ｉ）水素原子、（ii）環Ｆによって置換されてもよいＣ１〜１５アルキル基、Ｃ２〜１５アルケニル基もしくはＣ２〜１５アルキニル基、または（iii）環Ｆを表わし、
また、環Ｆは１〜５個の（ｉ）フェニルによって置換されてもよいＣ１〜１５アルキル、（ii）ハロゲン原子、（iii）フェニル、（iv）Ｃ１〜１５アルコキシ基、（ｖ）水酸基、（vi）アミノ基、（vii）モノ（Ｃ１〜８アルキル）アミノ基または（viii）ジ（Ｃ１〜８アルキル）アミノ基によって置換されてもよい。）］
本明細書中、Ｃ１〜１５アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル基およびそれらの異性体等が挙げられる。
【００５３】
本明細書中、Ｃ２〜１５アルケニル基としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル基およびそれらの異性体等が挙げられる。
【００５４】
本明細書中、Ｃ２〜１５アルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル、ウンデシニル、ドデシニル、トリデシニル、テトラデシニル、ペンタデシニル基およびそれらの異性体等が挙げられる。
【００５５】
本明細書中、Ｃ１〜１５アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、ウンデシルオキシ、ドデシルオキシ、トリデシルオキシ、テトラデシルオキシ、ペンタデシルオキシ、ヘキサデシルオキシ基およびそれらの異性体等が挙げられる。
【００５６】
本明細書中、Ｃ１〜８アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基およびこれらの異性体等が挙げられる。
【００５７】
本明細書中、Ｃ２〜８アルケニル基としては、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ヘキサトリエニル、ヘプタトリエニル、オクタトリエニル基およびこれらの異性体等が挙げられる。
【００５８】
本明細書中、Ｃ２〜８アルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ブタジイニル、ペンタジイニル、ヘキサジイニル、ヘプタジイニル、オクタジイニル、ヘキサトリイニル、ヘプタトリイニル、オクタトリイニル基およびこれらの異性体等が挙げられる。
【００５９】
本明細書中、「置換基を有していてもよい５〜１０員の含窒素複素環」、「置換基を有していてもよい４〜７員の含窒素複素環」、「置換基を有していてもよい４〜７員の含窒素飽和複素環」、またはＲ１とＲ２が結合する炭素と一緒になって表わす「置換基を有していてもよい環」における置換基は、置換可能な位置に１ないし５個置換していてもよい。また置換基が複数の場合、それぞれは同一でも異なっていてもよい。
【００６０】
本明細書中、環Ｅおよび環Ｆは、前記した「環状基」と同じ意味を表わす。
【００６１】
本明細書中、「嵩高さを有する基」には、例えばウィーナーインデックスを基内における水素原子を除くすべての原子の個数の３乗で割った値が0.125未満である基が含まれる。
【００６２】
本明細書中、ウィーナーインデックス（Ｗｉｅｎｅｒ ｉｎｄｅｘ）とは、分子内のあらゆる２つの原子（ただし、水素原子を除く。）間の距離の合計をいう。具体的には、一方の側のあらゆる結合に関する原子（ただし、水素原子を除く。）の数と、他方の側にある原子（ただし、水素原子を除く。）の数を乗することによって算出される。例えば、J. Am. Chem. Soc., 69, 17-20 （1947）、J. Comput. Chem., 8, 170-173 （1987）に記載の方法か、化学構造式からウィーナーインデックスを機械的に算出するコンピュータープログラムである、Ａｃｃｅｌｒｙｓ社のＣｅｒｉｕｓ２ ＱＳＡＲ＋を用いて算出できる。例えば、アダマンタンでは、前記のコンピュータープログラムでウィーナーインデックスを算出すると、１５６となり、アダマンタンを構成する水素原子を除くすべての原子の個数である１２の３乗で割ると、0.0903になる。
【００６３】
本明細書中、「三級炭素」とは、三置換炭素をいう。ただし、置換基は水素原子を除き、置換基との結合は単結合とする。
【００６４】
本明細書中、「四級炭素」とは、四置換炭素をいう。ただし、置換基は水素原子を除く。
【００６５】
本明細書中、「三級もしくは四級炭素を有する脂肪族炭化水素基または環状基」には、例えば脂肪族炭化水素または環状基を構成する炭素原子の少なくとも一つが三級もしくは四級炭素等が含まれる。
【００６６】
本明細書中、「さらに置換基を有していてもよい」における「置換基」には、例えば前記第一群から選択される置換基等が含まれる。
【００６７】
本明細書中、「三級もしくは四級炭素を有する脂肪族炭化水素基」には、例えば三級炭素もしくは四級炭素を有するＣ１〜８アルキル基等が含まれる。
【００６８】
本明細書中、「三級もしくは四級炭素を有する環状基」には、例えば三級もしくは四級炭素を有する炭素環基または複素環基等が含まれる。ここで、「三級もしくは四級炭素を有する炭素環基」における「炭素環」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、インデン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、インダン、パーヒドロインデン、パーヒドロヘプタレン、スピロ［４．５］デカン、パーヒドロペンタレン、パーヒドロアズレン、スピロ［４．４］ノナン、スピロ［５．５］ウンデカン、スピロ［５．６］ドデカン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、アダマンタン、ノルアダマンタン環等が挙げられる。また、「三級もしくは四級炭素を有する複素環基」における「複素環」としては、例えば、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトロヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチオフェン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロメン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン、アザスピロ［４．４］ノナン、オキサザスピロ［４．４］ノナン、ジオキサスピロ［４．４］ノナン、アザスピロ［４．５］デカン、チアスピロ［４．５］デカン、ジチアスピロ［４．５］デカン、ジオキサスピロ［４．５］デカン、オキサザスピロ［４．５］デカン、アザスピロ［５．５］ウンデカン、オキサスピロ［５．５］ウンデカン、ジオキサスピロ［５．５］ウンデカン、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．２．１］オクタン、アザビシクロ［２．２．２］オクタン、ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン環等が挙げられる。
【００６９】
本明細書中、結合手とは、間に他の原子を介さずに直接結合することをいう。
【００７０】
本明細書中、「主鎖の原子数１〜３のスペーサー」とは、主鎖の原子が１〜３個連なっている間隔を意味する。ここで、「主鎖の原子数」は、主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。例えば１，２−シクロペンチレンの原子数を２個、１，３−シクロペンチレンの原子数を３個として数える。「主鎖の原子数１〜３のスペーサー」としては、例えば、置換されていてもよいＣ１〜３アルキレン基、Ｃ２〜３アルケニレン基、Ｃ２〜３アルキニレン基、置換されていてもよい窒素原子（−ＮＨ−）、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−（置換されていてもよい炭素環）−、−（置換されていてもよい複素環）−基等から選ばれる１〜３個の組み合わせからなる、主鎖の原子数１〜３の二価基等が挙げられる。
【００７１】
本明細書中、Ｃ１〜３アルキレン基としては、メチレン、エチレン、プロピレン基およびそれらの異性体等が挙げられる。
【００７２】
本明細書中、Ｃ２〜３アルケニレン基としては、エテニレン、プロペニレン基およびそれらの異性体等が挙げられる。
【００７３】
本明細書中、Ｃ２〜３アルキニレン基としては、エチニレン、プロピニレン基およびそれらの異性体等が挙げられる。
【００７４】
本明細書中、「保護されていてもよい水酸基」における「保護」基としては、前記した「置換基を有していてもよい」における「置換基」（ただし、オキソ基を除く。）と同じ意味を表わす。
【００７５】
本明細書中、Ｒ１とＲ２がそれぞれ独立して、置換基を表わす場合における「置換基」としては、前記した「置換基を有していてもよい」における「置換基」（ただし、オキソ基を除く。）と同じ意味を表わす。
【００７６】
本明細書中、Ｒ１とＲ２が結合する炭素と一緒になって表わす「置換基を有していてもよい環」とは、「４〜１０員の単環または多環式炭素環」または「酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい４〜１０員の単環または多環式複素環」である。
【００７７】
本発明において、環Ａ、環Ｊ、Ｄ、Ｇ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１およびＲ２が表わすそれぞれの環、基および原子はいずれも好ましい。以下に好ましい基、好ましい環および好ましい原子を列記するが、ここで用いられる記号はすべて前記の記号と同じ意味を表わす。
【００７８】
本発明中、環Ａとして好ましくは、パーヒドロアゼピン、パーヒドロアゾシン、ピペリジン、
【００７９】
【化８】
【００８０】
環等が挙げられる。特に好ましくは、パーヒドロアゼピン環等である。
【００８１】
本発明中、環Ｊとして好ましくは、４〜７員の含窒素飽和複素環等である。より好ましくは、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、パーヒドロアゼピン環等である。特に好ましくは、ピペリジン環等である。
【００８２】
本発明中、ＤおよびＧがともに窒素原子を表わす場合が好ましい。
【００８３】
本発明中、Ｘとして好ましくは、
【００８４】
【化９】
【００８５】
（式中、環Ｊに表示されている窒素原子およびＹとの結合は結合可能な任意の位置で結合していてもよく、置換基は、置換可能な位置に置換可能な任意の数だけ置換していてもよい。）等である。より好ましくは、
【００８６】
【化１０】
【００８７】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）等である。
特に好ましくは、
【００８８】
【化１１】
【００８９】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）等である。
【００９０】
本発明中、Ｙとして好ましくは、結合手、メチレン基等である。より好ましくは、結合手等である。
【００９１】
本発明中、Ｚで示される「保護されていてもよい水酸基」における「保護基」として好ましくは、前記第一群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜８アルキル基等である。Ｚとして好ましくは水酸基である。
【００９２】
本発明中、Ｒ１として好ましくは、水素原子または前記第一群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜１５アルキル基等であり、より好ましくは水素原子またはメチル基等である。
【００９３】
本発明中、Ｒ２として好ましくは、水素原子または前記第一群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜１５アルキル基等であり、より好ましくは水素原子またはメチル基等である。
【００９４】
本発明中、Ｒ１とＲ２が結合する炭素と一緒になって表わす「置換基を有していてもよい環」として好ましくは、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、ピペリジン環等である。
【００９５】
本発明中、三級もしくは四級炭素の結合位置は限定されないが、環Ｊに表示される窒素原子と結合した炭素原子が、三級もしくは四級炭素である場合が好ましい。
【００９６】
本発明中、
【００９７】
【化１２】
【００９８】
として好ましくは、
【００９９】
【化１３】
【０１００】
（式中、矢印は環Ｊに表示されている窒素原子と結合することを表わす。）等である。
【０１０１】
本発明においては、好ましい基、好ましい環および好ましい原子として上に列挙したものの組み合わせを含む一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。好ましくは、例えば一般式（Ｉ−１）
【０１０２】
【化１４】
【０１０３】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、
または、一般式（Ｉ−２）
【０１０４】
【化１５】
【０１０５】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ等が好ましい。
【０１０６】
また、本発明においては、実施例に記載された化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグはすべて好ましい。
【０１０７】
［異性体］
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキルオキシ基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、アシル基およびアシルオキシ基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ体、Ｚ体、シス体、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ体、Ｓ体、α配置、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ体、Ｌ体、ｄ体、ｌ体）、クロマトグラフィー分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、およびこれらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。また、本発明においては、互変異性体による異性体をもすべて包含する。
【０１０８】
また、本発明における光学活性な化合物は、１００％純粋なものだけでなく、５０％未満のその他の光学異性体が含まれていてもよい。
【０１０９】
本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
【０１１０】
【化１６】
【０１１１】
は、α配置に結合していることを表わし、
【０１１２】
【化１７】
【０１１３】
は、β配置に結合していることを表わし、
【０１１４】
【化１８】
【０１１５】
は、α配置、β配置またはそれらの任意の比率の混合物であることを表わし、
【０１１６】
【化１９】
【０１１７】
は、α配置とβ配置の混合物であることを表わす。
【０１１８】
［塩および溶媒和物］
一般式（Ｉ）で示される化合物の塩には薬理学的に許容されるものすべてが含まれる。薬理学的に許容される塩は、毒性の少ない、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、例えば、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム、リチウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩（テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等）、有機アミン（トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩、酸付加物塩（無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等）等）が挙げられる。
【０１１９】
さらに塩には、四級アンモニウム塩も含まれる。四級アンモニウム塩とは、一般式（Ｉ）で示される化合物の窒素原子が、Ｒ０基によって四級化されたものを表わす。Ｒ０基は、Ｃ１〜８アルキル基、フェニル基によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表わす。
【０１２０】
一般式（Ｉ）で示される化合物の適当な溶媒和物としては、例えば、水、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール等）等の溶媒和物が挙げられる。溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。また、本発明化合物の溶媒和物には、上記本発明化合物のアルカリ（土類）金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩、酸付加物塩の溶媒和物も含まれる。
【０１２１】
本発明化合物は、公知の方法で上記の塩、上記の溶媒和物に変換することができる。
【０１２２】
［プロドラッグ］
一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により一般式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物をいう。一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとしては、例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物がアミノ基を有する場合、該アミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等）；一般式（Ｉ）で示される化合物が水酸基を有する場合、該水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；一般式（Ｉ）で示される化合物がカルボキシ基を有する場合、該カルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻「分子設計」１６３−１９８頁に記載されているような、生理的条件で一般式（Ｉ）で示される化合物に変化するものであってもよい。さらに、一般式（Ｉ）で示される化合物は同位元素（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識されていてもよい。
【０１２３】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、溶解性、吸収性および代謝安定性に優れ、かつ長時間薬理活性（ＣＸＣＲ４阻害活性）が持続し、しかも薬物代謝酵素の阻害が弱く、循環器への作用等の毒性も低い化合物である。これらの性質は医薬品として開発するにあたって要求される最も重要な物理的、化学的、薬学的性質であり、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物はこれらの条件を満たし、大変優れた医薬品となる可能性を有している［ザ・メルク・マニュアル・オブ・ダイアグノウシス・アンド・セラピー（第１７版）、メルク＆Ｃｏ．出版（The Merck Manual of Diagnosis and Therapy (17th Ed.), Merck & Co.）参照］。
【０１２４】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物が、医薬品として有用であることは、以下に示す各種実験系、生物学的実施例に記載の方法およびそれらを適宜改良して実施できる方法により評価することができる。また、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物が動態学的に、例えば、血中半減期の長さ、消化管内安定性、経口吸収性、バイオアベイラビリティ等の点において優れているということは、公知の方法、例えば、「薬物バイオアベイラビリティ（評価と改善の科学）」、現代医療社、１９９８年７月６日発行に記載の方法等によっても容易に評価することができる。
【０１２５】
本発明化合物の命名は、ＩＵＰＡＣ名を機械的に生成するコンピュータープログラムである、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ社のＡＣＤ／ＮＡＭＥＴＭを用いて行った。例えば以下に示す化合物は、３−｛（３Ｓ）−３−［（４−パーヒドロアゼピン−１−イルピリミジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アダマンタン−１−オールと命名された。
【０１２６】
【化２０】
【０１２７】
［本発明化合物の製造方法］
一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ（以下、本発明化合物と略記することがある。）は、公知の方法、例えば、以下に示す方法、実施例に記載した方法あるいは、コンプレヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations、第２版）（Richard C.Larock著、John Wiley & Sons Inc、１９９９）に記載された方法等を適宜改良し、組み合わせて用いることで製造することができる。なお、以下の各製造方法において、原料化合物は塩として用いてもよい。このような塩としては、前記した一般式（Ｉ）の塩として記載したものが用いられる。
【０１２８】
［１］一般式（Ｉ）で示される化合物は、一般式（２）
【０１２９】
【化２１】
【０１３０】
（式中、Ｌはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基（ＯＭｓ基）、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基（ＯＴｓ基）、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基（ＯＴｆ基）、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、ヒドロキシスルホニル基等の脱離基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と一般式（３）
【０１３１】
【化２２】
【０１３２】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を反応に付し、次いで必要に応じて保護基を脱保護することで製造できる。
【０１３３】
この反応は公知であり、例えば有機溶媒（トルエン、ベンゼン、キシレン、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ピリジン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、シクロプロパノール、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール等）等）、アルカリ水溶液（水酸化リチウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液など）およびそれらの混合溶媒中または無溶媒で、−７８℃〜２００℃の温度で反応させることにより行われる。
【０１３４】
また、当業者にとっては容易に考えられることではあるが、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物および一般式（２）または（３）で示される出発原料が、水酸基、カルボキシル基、アミノ基またはメルカプト基を有する場合、それらの官能基をあらかじめ適切に保護した後、反応に付し、引き続き、保護基の脱保護反応を行なうことによって目的とする本発明化合物を製造することができる。
【０１３５】
アミノ基の保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、１−メチル−１−（４−ビフェニル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）基、トリフルオロアセチル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基等が挙げられる。
【０１３６】
水酸基の保護基としては、例えば、メチル基、トリチル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、１−エトキシエチル（ＥＥ）基、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）基、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基、トリエチルシリル（ＴＥＳ）基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）基、アセチル（Ａｃ）基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）基等が挙げられる。
【０１３７】
メルカプト基の保護基としては、例えば、ベンジル基、メトキシベンジル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、ジフェニルメチル基、アセチル（Ａｃ）基等が挙げられる。
【０１３８】
カルボキシ基の保護基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アリル基、フェナシル基、ベンジル基等が挙げられる。
【０１３９】
カルボキシル基、水酸基、アミノ基またはメルカプト基の保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis（T．W．Greene，John Wiley & Sons Inc，1999））に記載されたものも用いられる。
【０１４０】
カルボキシル基、水酸基、アミノ基またはメルカプト基の保護基の脱保護反応は、よく知られており、例えば、
（１）アルカリ加水分解、
（２）酸性条件下における脱保護反応、
（３）加水素分解による脱保護反応、
（４）金属錯体を用いた脱保護反応、
（５）金属を用いた脱保護反応、
（６）シリル基の脱保護反応等が挙げられる。
【０１４１】
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）アルカリ加水分解による脱保護反応（例えば、トリフルオロアセチル基の脱保護反応等）は、例えば、有機溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
【０１４２】
（２）酸条件下での脱保護反応（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、トリチル基等の脱保護反応）は、例えば、水または有機溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、アニソール等）中、有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等）、または無機酸（塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（臭化水素／酢酸等）中、０〜１００℃の温度で行なわれる。
【０１４３】
（３）加水素分解による脱保護反応（例えば、ベンジル基、ベンズヒドリル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基等の脱保護反応）は、例えば、溶媒（エーテル系（テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（アセトニトリル等）、アミド系（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等）中、触媒（パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０〜２００℃の温度で行なわれる。
【０１４４】
（４）金属錯体を用いる脱保護反応（例えば、アリルオキシカルボニル基等の脱保護反応）は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、エタノール等）、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬（水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジン等）、有機酸（酢酸、ギ酸、２−エチルヘキサン酸等）および／または有機酸塩（２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウム等）の存在下、ホスフィン系試薬（トリフェニルホスフィン等）の存在下または非存在下、金属錯体（テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）等）を用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
【０１４５】
（５）金属を用いる脱保護反応は、例えば、酸性溶媒（酢酸、ｐＨ４．２〜７．２の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存在下、必要であれば超音波をかけながら、０℃〜４０℃の温度で行なわれる。
【０１４６】
（６）シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒（テトラヒドロフラン、アセトニトリル等）中、テトラブチルアンモニウムフルオリドを用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
【０１４７】
当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使い分けることにより、目的とする本発明化合物が容易に製造することができる。
【０１４８】
［２］一般式（Ｉ）で示される化合物は、一般式（４）
【０１４９】
【化２３】
【０１５０】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と一般式（５）
【０１５１】
【化２４】
【０１５２】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を反応に付し、次いで必要に応じて保護基を脱保護することで製造できる。
【０１５３】
この反応は公知であり、例えば有機溶媒（トルエン、ベンゼン等）中で、金属塩（酢酸パラジウム等）および配位子（トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、ジシクロヘキシル（２−ビフェニル）ホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）等）存在下で、塩基（リン酸カリウム、炭酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミルオキシド等）を添加して、−７８℃〜２００℃の温度で反応させることにより行われる。保護基の脱保護反応は前記した方法に準じて行うことができる。
【０１５４】
出発原料または試薬として用いる一般式（２）〜（５）で示される化合物は、それ自体公知であるか、公知の方法、例えば、コンプレヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations、第２版）（Richard C.Larock著、John Wiley & Sons Inc、１９９９）に記載された方法等を組み合わせて用いることで容易に製造することができる。
【０１５５】
本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。
【０１５６】
本発明中の最終反応の生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
【０１５７】
本明細書中の各反応において、加熱を伴う反応は、当業者にとって明らかなように、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウェーブを用いて行なうことができる。
【０１５８】
［毒性］
本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬として使用するために十分に安全であることが確認された。
【０１５９】
［医薬品への適用］
ヒトを含めた動物、特にヒトにおいて、本発明化合物は、ＣＸＣＲ４拮抗作用を有するので、例えば、炎症・免疫性疾患、アレルギー性疾患、感染症、特にＨＩＶ感染およびそれに随伴する疾患、精神・神経性疾患、脳疾患、心・血管性疾患、代謝性疾患、癌疾患の予防および／または治療に有効である。また、遺伝子治療のための幹細胞のイン・ビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）またはイン・ビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）増幅ならびに末梢血幹細胞動員、組織修復等を目的とした再生医療用剤としても有用である。再生医療の中でも、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、組織修復を含めた各臓器移植等に用いられる移植医療用剤として有用である。
【０１６０】
炎症・免疫性疾患としては、例えば、関節リウマチ、関節炎、痛風、移植臓器拒絶、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、腎炎、乾癬、鼻炎、結膜炎、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、クローン病、細菌感染に伴うショック、肺線維症、全身性応答症候群（ＳＩＲＳ）、急性肺障害、糖尿病等が挙げられる。
【０１６１】
アレルギー性疾患としては、例えば、喘息、アトピー性皮膚炎、鼻炎、結膜炎等が挙げられる。
【０１６２】
感染症、特にＨＩＶ感染およびそれに随伴する疾患としては、例えば、後天性免疫不症候群（ＡＩＤＳ）、カンジダ症、カリニ肺炎、サイトメガロウイルス網膜炎、カポジ肉腫、悪性リンパ腫、エイズ脳症、細菌性敗血症等が挙げられる。
【０１６３】
精神・神経性疾患、脳疾患としては、例えば、アルツハイマー病を含む痴呆症、パーキンソン病、脳卒中、脳梗塞、脳出血、てんかん、統合性失調症、末梢神経障害等が挙げられる。
【０１６４】
心・血管性疾患としては、例えば、動脈硬化、虚血再灌流傷害、高血圧、心筋梗塞、狭心症、心不全等が挙げられる。
【０１６５】
代謝性疾患としては、例えば、糖尿病、骨粗鬆症、前立腺肥大、頻尿等が挙げられる。
【０１６６】
癌疾患としては、例えば、乳癌、悪性リンパ腫等の悪性腫瘍、癌転移、放射線療法／化学療法後の骨髄抑制または血小板減少症等が挙げられる。
【０１６７】
本発明化合物は、
１）その化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、
および／または
３）その化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
【０１６８】
また、併用する他の薬剤の（１）予防および／または治療効果の補完および／または増強、（２）動態・吸収改善、投与量の低減、および／または（３）副作用の低減のために本発明化合物を組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
【０１６９】
本発明化合物と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明化合物を後に投与してもかまわない。それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
【０１７０】
上記併用剤により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、本発明化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。
【０１７１】
本発明化合物と他の薬剤の重量比は特に限定されない。
【０１７２】
他の薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。
【０１７３】
また、本発明化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
【０１７４】
本発明化合物と組み合わせて用いられる他のＨＩＶ感染および後天性免疫不全症候群の予防および／または治療剤の例としては、逆転写酵素阻害薬、プロテアーゼ阻害薬、ケモカイン（例えば、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＸＣＲ４等）拮抗薬、フュージョン阻害薬、ＨＩＶ−１の表面抗原に対する抗体、ＨＩＶ−１のワクチン等が挙げられる。
【０１７５】
逆転写酵素阻害薬としては、例えば（１）核酸系逆転写酵素阻害薬のジドブジン（商品名：レトロビル）、ジダノシン（商品名：ヴァイデックス）、ザルシタビン（商品名：ハイビッド）、スタブジン（商品名：ゼリット）、ラミブジン（商品名：エピビル）、アバカビル（商品名：ザイアジェン）、アデフォビル、ジピボキシル、エントリシタビン（商品名：コビラシル）、テノフォビル（商品名：ビリヤド）等、（２）非核酸系逆転写酵素阻害薬のネビラピン（商品名：ビラミューン）、デラビルジン（商品名：レスクリプター）、エファビレンツ（商品名：サスティバ、ストックリン）、カプラヴィリン（ＡＧ１５４９）等が挙げられる。
【０１７６】
プロテアーゼ阻害薬としては、例えばインジナビル（商品名：クリキシバン）、リトナビル（商品名：ノービア）、ネルフィナビル（商品名：ビラセプト）、サキナビル（商品名：インビラーゼ、フォートベース）、アンプリナビル（商品名：エジネラーゼ）、ロピナビル（商品名：カレトラ）、ティプラナビル等が挙げられる。
【０１７７】
ケモカイン拮抗薬としては、例えば、ケモカインレセプターの内因性のリガンド、またはその誘導体および非ペプチド性低分子化合物、またはケモカインレセプターに対する抗体等が含まれる。
【０１７８】
ケモカインレセプターの内因性のリガンドとしては、例えばＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＲＡＮＴＥＳ、ＳＤＦ−１α、ＳＤＦ−１β、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−４、エオタキシン（Eotaxin）、ＭＤＣ等が挙げられる。
【０１７９】
内因性リガンドの誘導体としては、例えばＡＯＰ−ＲＡＮＴＥＳ、Ｍｅｔ−ＳＤＦ−１α、Ｍｅｔ−ＳＤＦ−１β等が挙げられる。
【０１８０】
ケモカインレセプターの抗体としては、Ｐｒｏ−１４０等が挙げられる。
【０１８１】
ＣＣＲ２拮抗薬としては、例えばWO99/07351号、WO99/40913号、WO00/46195号、WO00/46196号、WO00/46197号、WO00/46198号、WO00/46199号、WO00/69432号、WO00/69815号またはBioorg. Med. Chem. Lett., 10, 1803 (2000) に記載された化合物等が挙げられる。
【０１８２】
ＣＣＲ３拮抗薬としては、例えばDE19837386号、WO99/55324号、WO99/55330号、WO00/04003号、WO00/27800号、WO00/27835号、WO00/27843号、WO00/29377号、WO00/31032号、WO00/31033号、WO00/34278号、WO00/35449号、WO00/35451号、WO00/35452号、WO00/35453号、WO00/35454号、WO00/35876号、WO00/35877号、WO00/41685号、WO00/51607号、WO00/51608号、WO00/51609号、WO00/51610号、WO00/53172号、WO00/53600号、WO00/58305号、WO00/59497号、WO00/59498号、WO00/59502号、WO00/59503号、WO00/62814号、WO00/73327号またはWO01/09088号に記載された化合物等が挙げられる。
【０１８３】
ＣＣＲ４拮抗薬としては、例えばWO02/030357号、WO02/030358号に記載された化合物等が挙げられる。
【０１８４】
ＣＣＲ５拮抗薬としては、WO99/17773号、WO99/32100号、WO00/06085号、WO00/06146号、WO00/10965号、WO00/06153号、WO00/21916号、WO00/37455号、EP1013276号、WO00/38680号、WO00/39125号、WO00/40239号、WO00/42045号、WO00/53175号、WO00/42852号、WO00/66551号、WO00/66558号、WO00/66559号、WO00/66141号、WO00/68203号、JP2000309598号、WO00/51607号、WO00/51608号、WO00/51609号、WO00/51610号、WO00/56729号、WO00/59497号、WO00/59498号、WO00/59502号、WO00/59503号、WO00/76933号、WO98/25605号、WO99/04794号、WO99/38514号、Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 1803 (2000) に記載された化合物、TAK-779、SCH-351125（SCH-C）、SCH-417690（SCH-D）、UK-427857、GW 873140A、TAK-220、ONO-4128等が挙げられる。
【０１８５】
ＣＸＣＲ４拮抗薬としては、例えばAMD-3100、T-22、KRH-1120 、KRH-1636、WO00/66112号またはWO04/052862号に記載された化合物等が挙げられる。
【０１８６】
フュージョン阻害薬としては、例えばＴ−２０（pentafuside）、Ｔ−１２４９等が挙げられる。
【０１８７】
ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬としては、エキセチン（Equisetin）、テマクラジン（Temacrazine）、ＰＬ−２５００、Ｖ−１６５、ＮＳＣ−６１８９２９、Ｌ−８７０８１０、Ｌ−７０８９０６アナログ、Ｓ−１３６０、１８３８等が挙げられる。
【０１８８】
代表的な逆転写酵素阻害薬およびプロテアーゼ阻害薬の通常の臨床投与量は、例えば、以下に示すとおりであるが、本発明はこれらに限定されるものではない。
ジドブジン：100ｍｇカプセル、１回200ｍｇ、１日３回；300ｍｇ錠剤、１回300ｍｇ、１日２回；
ジダノシン：25〜200ｍｇ錠剤、１回125〜200ｍｇ、１日２回；
ザルシタビン：0.375ｍｇ〜0.75ｍｇ錠剤、１回0.75ｍｇ、１日３回；
スタブジン：15〜40ｍｇカプセル、１回30〜40ｍｇ、１日２回；
ラミブジン：150ｍｇ錠剤、１回150ｍｇ、１日２回；
アバカビル：300ｍｇ錠剤、１回300ｍｇ、１日２回；
ネビラピン：200ｍｇ錠剤、１回200ｍｇ、14日間１日１回、その後１日２回；
デラビルジン：100ｍｇ錠剤、１回400ｍｇ、１日３回；
エファビレンツ：50〜200ｍｇカプセル、１回600ｍｇ、１日１回；
インジナビル：200〜400カプセル、１回800ｍｇ、１日３回；
リトナビル：100ｍｇカプセル、１回600ｍｇ、１日２回；
ネルフィナビル：250ｍｇ錠剤、１回750ｍｇ、１日３回；
サキナビル：200ｍｇカプセル、１回1,200ｍｇ、１日３回；
アンプレナビル：50〜150ｍｇ錠剤、１回1,200ｍｇ、１日２回。
【０１８９】
本発明化合物の喘息に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬（化学伝達物質遊離抑制薬、ヒスタミン拮抗薬、トロンボキサン合成酵素阻害薬、トロンボキサン拮抗薬、Ｔｈ２サイトカイン阻害薬）、ステロイド剤、気管支拡張薬（キサンチン誘導体、交感神経刺激薬、副交感神経遮断薬）、ワクチン療法剤、金製剤、漢方製剤、塩基性非ステロイド抗炎症薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質拮抗薬、ロイコトリエン合成阻害薬、プロスタグランジン類、カンナビノイド−２受容体刺激剤、鎮咳薬、去痰薬等が挙げられる。
【０１９０】
抗ヒスタミン薬としては、例えば、ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェニルピラリン、テオクル酸ジフェニルピラリン、フマル酸クレマスチン、ジメンヒドリナート、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸トリプロリジン、塩酸プロメタジン、酒石酸アリメマジン、塩酸イソチペンジル、塩酸ホモクロルシクリジン、ヒドロキシジン、塩酸シプロヘプタジン、塩酸レボカバスチン、アステミゾール、ベポタスチン、デスロラタジン、ＴＡＫ−４２７、ＺＣＲ−２０６０、ＮＩＰ−５３０、モメタゾンフロエート、ミゾラスチン、ＢＰ−２９４、アンドラスト、オーラノフィン、アクリバスチン等が挙げられる。
【０１９１】
化学伝達物質遊離抑制薬としては、例えば、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、アンレキサノクス、レピリナスト、イブジラスト、ペミロラストカリウム、ダザノラスト、ネドクロミル、クロモグリカート、イスラパファント等が挙げられる。
【０１９２】
ヒスタミン拮抗薬としては、例えば、フマル酸ケトチフェン、塩酸アゼラスチン、オキサトミド、メキタジン、テルフェナジン、フマル酸エメダスチン、塩酸エピナスチン、エバスチン、塩酸セチリジン、塩酸オロパタジン、ロラタジン、フェキソフェナジン等が挙げられる。
【０１９３】
トロンボキサン合成酵素阻害薬としては、例えば、塩酸オザグレル、イミトロダストナトリウム等が挙げられる。
【０１９４】
トロンボキサン拮抗薬としては、例えば、セラトロダスト、ラマトロバン、ドミトロバンカルシウム水和物、ＫＴ−２−９６２等が挙げられる。
【０１９５】
Ｔｈ２サイトカイン阻害薬としては、例えば、トシル酸スプラタスト等が挙げられる。
【０１９６】
ステロイド剤としては、例えば、外用薬としては、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、フルオシノニド、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジフルプレドナート、プデソニド、吉草酸ジフルコルトロン、アムシノニド、ハルシノニド、デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、プロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、酪酸クロベタゾン、プレドニゾロン、プロピオン酸ペクロメタゾン、フルドロキシコルチド等が挙げられ、内服薬、注射剤としては、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢酸フルドロコルチゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、ブチル酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸ハロプレドン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、パルミチン酸デキサメタゾン、酢酸パラメタゾン、ベタメタゾン等が挙げられ、吸入剤としては、プロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、フルニソリド、トリアムシノロン、ＳＴ−１２６Ｐ、シクレソニド、デキサメタゾンパロミチオネート、モメタゾンフランカルボネート、プラステロンスルホネート、デフラザコート、メチルプレドニゾロンスレプタネート、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート等が挙げられる。
【０１９７】
キサンチン誘導体としては、例えば、アミノフィリン、テオフィリン、ドキソフィリン、シパムフィリン、ジプロフィリン、プロキシフィリン、コリンテオフィリン等が挙げられる。
【０１９８】
交感神経刺激薬としては、例えば、エピネフリン、塩酸エフェドリン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、塩酸メトキシフェナミン、硫酸イソプロテレノール、塩酸イソプロテレノール、硫酸オルシプレナリン、塩酸クロルプレナリン、塩酸トリメトキノール、硫酸サルブタモール、硫酸テルブタリン、硫酸ヘキソプレナリン、塩酸ツロブテロール、塩酸プロカテロール、臭化水素酸フェノテロール、フマル酸フォルモテロール、塩酸クレンブテロール、塩酸マブテロール、キシナホ酸サルメテロール、Ｒ，Ｒ−フォルモテロール、ツロブテロール、塩酸ピルブテロール、塩酸リトドリン、バンブテロール、塩酸ドペキサミン、酒石酸メルアドリン、ＡＲ−Ｃ６８３９７、レボサルブタモール、ＫＵＲ−１２４６、ＫＵＬ−７２１１、ＡＲ−Ｃ８９８５５、Ｓ−１３１９等が挙げられる。
【０１９９】
副交感神経遮断薬としては、例えば、臭化イプラトロピウム、臭化フルトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化シメトロピウム、テミベリン、臭化チオトロピウム、レバトロペート（ＵＫ−１１２１６６）等が挙げられる。
【０２００】
ワクチン療法剤としては、例えば、パスパート、アストレメジン、ブロンカスマ・ベルナ、ＣＳ−５６０等が挙げられる。
【０２０１】
金製剤としては、例えば、金チオリンゴ酸ナトリウム等が挙げられる。
【０２０２】
塩基性非ステロイド抗炎症薬としては、例えば、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、エピリゾール、エモルファゾン等が挙げられる。
【０２０３】
５−リポキシゲナーゼ阻害薬としては、例えば、ザイリュートン、ドセベノン、ピリポスト、ＳＣＨ−４０１２０、ＷＹ−５０２９５、Ｅ−６７００、ＭＬ−３０００、ＴＭＫ−６８８、ＺＤ−２１３８、メシル酸ダルブフェロン、Ｒ−６８１５１、Ｅ−６０８０、ＤｕＰ−６５４、ＳＣ−４５６６２、ＣＶ−６５０４、ＮＥ−１１７４０、ＣＭＩ−９７７、ＮＣ−２０００、Ｅ−３０４０、ＰＤ−１３６０９５、ＣＭＩ−３９２、ＴＺＩ−４１０７８、Ｏｒｆ−２０４８５、ＩＤＢ−１８０２４、ＢＦ−３８９、Ａ−７８７７３、ＴＡ−２７０、ＦＬＭ−５０１１、ＣＧＳ−２３８８５、Ａ−７９１７５、ＥＴＨ−６１５等が挙げられる。
【０２０４】
５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質拮抗薬としては、例えば、ＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６等が挙げられる。
【０２０５】
ロイコトリエン合成阻害薬としては、例えば、オーラノフィン、マレイン酸プログルメタシン、Ｌ−６７４６３６、Ａ−８１８３４、ＵＰＡ−７８０、Ａ−９３１７８、ＭＫ−８８６、ＲＥＶ−５９０１Ａ、ＳＣＨ−４０１２０、ＭＫ−５９１、Ｂａｙ−ｘ−１００５、Ｂａｙ−ｙ−１０１５、ＤＴＩ−００２６、アムレキサノックス、Ｅ−６７００等が挙げられる。
【０２０６】
プロスタグランジン類（以下、ＰＧと略記する。）としては、例えば、ＰＧ受容体作動薬、ＰＧ受容体拮抗薬等が挙げられる。
【０２０７】
ＰＧ受容体としては、例えば、ＰＧＥ受容体（ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４）、ＰＧＤ受容体（ＤＰ、ＣＲＴＨ２）、ＰＧＦ受容体（ＦＰ）、ＰＧＩ受容体（ＩＰ）、ＴＸ受容体（ＴＰ）等が挙げられる。
【０２０８】
鎮咳薬としては、例えば、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、オキシメテバノール、臭化水素酸デキストロメトルファン、クエン酸ペントキシベリン、リン酸ジメモルファン、クエン酸オキセラジン、クロペラスチン、リン酸ベンプロペリン、塩酸クロフェダノール、塩酸ホミノベン、ノスカピン、ヒベンズ酸チペミジン、塩酸エプラジノン、シャゼンソウエキス等が挙げられる。
【０２０９】
去痰薬としては、例えば、アンモニアウイキョウ精、炭酸水素ナトリウム、ヨウ化カリウム、塩酸ブロムヘキシン、桜皮エキス、カルボシステイン、フドステイン、塩酸アンブロキソール、塩酸アンブロキゾール徐放剤、メチルシステイン塩酸塩、アセチルシステイン、塩酸Ｌ−エチルシステイン、チロキサポール等が挙げられる。
【０２１０】
本発明化合物のアトピー性皮膚炎（蕁麻疹等）に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、ステロイド剤、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、免疫抑制剤、プロスタグランジン類、抗アレルギー薬、メディエーター遊離抑制薬、抗ヒスタミン薬、フォルスコリン製剤、ホスホジエステラーゼ阻害薬、カンナビノイド−２受容体刺激剤等が挙げられる。
【０２１１】
本発明化合物のアレルギー性疾患（アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アレルギー性好酸球性胃腸症等）に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、抗喘息薬、吸入ステロイド、吸入β２刺激薬、メチルキサンチン系喘息薬、抗アレルギー薬、抗炎症薬、抗コリン薬、トロンボキサン拮抗薬、ロイコトリエン拮抗薬、ＬＴＤ４拮抗薬、ＰＡＦ拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、β２作動剤、ステロイド剤、メディエーター遊離抑制剤、好酸球化学遊走抑制剤、マクロライド系抗生剤、免疫抑制剤、減感作療法（アレルゲン）注射剤等が挙げられる。
【０２１２】
抗喘息薬としては、例えば、テオフィリン、プロカテロール、ケトチフェン、アゼラスチン等が挙げられる。
【０２１３】
吸入ステロイドとしては、例えば、ベクロメタゾン、フルチカゾン、ブデソナイド等が挙げられる。
【０２１４】
吸入β２刺激薬としては、例えば、フェノテロール、サブタモール、フォルモテロール、サルメテロール等が挙げられる。
【０２１５】
メチルキサンチン系喘息薬としては、例えば、テオフィリン等が挙げられる。
【０２１６】
抗アレルギー薬としては、例えば、ケトチフェン、テルフェナジン、アゼラスチン、エピナスチン、スプラタスト、クロモグリク酸ナトリウム等が挙げられる。
【０２１７】
抗炎症薬としては、例えば、ジクロフェナクナトリウム、イブプロフェン、インドメタシン等が挙げられる。
【０２１８】
抗コリン薬としては、例えば、臭化イプラトロピウム、臭化フルトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化チオトロピウム等が挙げられる。
【０２１９】
トロンボキサン拮抗薬としては、例えば、オザグレル、セラトロダスト等が挙げられる。
【０２２０】
ロイコトリエン拮抗薬としては、例えば、プランルカスト、モンテルカスト、ザフリルカスト、ザイリュートン等が挙げられる。
【０２２１】
マクロライド系抗生剤としては、例えば、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン等が挙げられる。
【０２２２】
免疫抑制剤としては、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ＦＴＹ７２０等が挙げられる。
【０２２３】
本発明化合物の肝炎に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、肝水解物製剤、ポリエンホスファチジルコリン、グリチルリチン製剤、プロトポルフィリンナトリウム、ウルソデオキシコール酸、ステロイド薬、抗コリン薬、制酸薬、プロパゲルマニウム、脂質過酸化酵素阻害薬、ミトコンドリアルベンゾジアゼピン受容体拮抗薬等が挙げられる。
【０２２４】
本発明化合物の関節炎および関節リウマチに対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、メタロプロテイナーゼ阻害薬、免疫抑制剤、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ステロイド剤、プロスタグランジン類、ホスホジエステラーゼ阻害薬、カンナビノイド−２受容体刺激薬、疾患修飾性抗リウマチ剤（遅効性抗リウマチ剤）、消炎酵素剤、軟骨保護剤、Ｔ細胞阻害薬、ＴＮＦα阻害薬、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、ＩＬ−６阻害薬、インターフェロンγ作動薬、ＩＬ−１阻害薬等が挙げられる。
【０２２５】
本発明化合物の乾癬に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては例えば、ステロイド剤、ビタミンＤ誘導体等が挙げられる。
【０２２６】
本発明化合物の鼻炎に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、抗ヒスタミン薬、メディエーター遊離抑制薬、トロンボキサン合成酵素阻害薬、トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ステロイド剤、αアドレナリン受容体刺激薬、キサンチン誘導体、抗コリン薬、プロスタグランジン類、一酸化窒素合成酵素阻害薬、β２アドレナリン受容体刺激薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、カンナビノイド−２受容体刺激剤等が挙げられる。
【０２２７】
本発明化合物の結膜炎に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、ロイコトリエン受容体拮抗薬、抗ヒスタミン薬、メディエーター遊離抑制薬、非ステロイド系抗炎症薬、プロスタグランジン類、ステロイド剤、一酸化窒素合成酵素阻害薬、カンナビノイド−２受容体刺激剤等が挙げられる。
【０２２８】
本発明化合物の多発性硬化症に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、免疫抑制剤、カンナビノイド−２受容体刺激剤等が挙げられる。
【０２２９】
本発明化合物の潰瘍性大腸炎に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、メサラジン、サラゾスルファピリジン、消化管潰瘍用剤、抗コリン薬、ステロイド薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、抗酸化薬、ＬＴＢ４拮抗薬、局所麻酔薬、免疫抑制薬、防御因子増強薬、ＭＭＰ阻害薬、ミトコンドリアルベンゾジアゼピン受容体拮抗薬等が挙げられる。
【０２３０】
本発明化合物の糖尿病合併症治療に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、スルホニル尿素系血糖低下剤、ビグアナイド系製剤、α−グルコシダーゼ阻害薬、速効型インスリン分泌促進剤、インスリン製剤、ＰＰＡＲ作動薬、ＰＰＡＲアゴニスト作用を有しないインスリン感受性増強剤、β３アドレナリン受容体作動薬、アルドース還元酵素阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬等が挙げられる。
【０２３１】
スルホニル尿素系血糖低下剤としては、例えば、アセトヘキサミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリクロピラミド、クロルプロパミド、トラザミド、トルブタミド、グリメピリド等が挙げられる。
【０２３２】
ビグアナイド系製剤としては、例えば、塩酸ブフォルミン、塩酸メトフォルミン等が挙げられる。
【０２３３】
α−グルコシダーゼ阻害薬としては、例えば、アカルボース、ボグリボース等が挙げられる。
【０２３４】
速効型インスリン分泌促進剤としては、例えば、ナテグリニド、レパグリニド等が挙げられる。
【０２３５】
ＰＰＡＲ作動薬としては、例えば、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ＪＴＴ−５０１等が挙げられる。
【０２３６】
ＰＰＡＲアゴニスト作用を有しないインスリン感受性増強剤としては、例えば、ＯＮＯ−５８１６、ＹＭ−４４０等が挙げられる。
【０２３７】
β３アドレナリン受容体作動薬としては、例えば、ＡＪ９６７７、Ｌ７５０３５５、ＣＰ３３１６４８等が挙げられる。
【０２３８】
アルドース還元酵素阻害薬としては、例えば、エパルレスタット、フィダレスタット、ゼナレスタット等が挙げられる。
【０２３９】
本発明化合物の癌（悪性腫瘍）や癌転移の予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、抗癌剤（例えば、ＭＭＰ阻害薬、アルキル化薬（例えば、シクロフォスファミド、メルファラン、チオテパ、マイトマイシンＣ、ブスルファン、塩酸プロカルバジン等）、代謝拮抗薬（例えば、メトトレキサート、メルカプトプリン、アザチオプリン、フルオロウラシル、テガフール、シタラビン、アザセリン等）、抗生物質（例えば、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ペプロマイシン、塩酸ドキソルビシン、アクラルビシン、ダウノルビシン、アクチノマイシンＤ等）、有糸分裂阻害薬、白金錯体（例えば、シスプラチン）、植物由来抗悪性腫瘍薬（例えば、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン等）、抗腫瘍性ホルモン（例えば、メチルテストステロン、プロピオンサンテストステロン、エナント酸テストステロン、メピチオスタン、ホスフェストロール、酢酸クロルマジノン等）、免疫賦活薬（例えば、ピシバニール、クレスチン等）、インターフェロン（例えば、ＩＦＮα、ＩＦＮα−２ａ、ＩＦＮα−２ｂ、ＩＦＮβ、ＩＦＮγ−１ａ等）等が挙げられる。
【０２４０】
本発明化合物の免疫疾患（例えば、自己免疫疾患、移植臓器拒絶反応等）の予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ＦＴＹ７２０等）等が挙げられる。
【０２４１】
本発明化合物のアルツハイマー型老年痴呆症等の痴呆症に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、ニコチン受容体調節剤、脳循環代謝改善薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、ビタミンＥ、アルドース還元酵素阻害薬等が挙げられる。
【０２４２】
本発明化合物のてんかんに対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、フェニトイン、トリメタジオン、エトスクシミド、カルバマゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、アセタゾラミド、スルチアム、バルプロ酸ナトリウム、クロナゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパム等が挙げられる。
【０２４３】
本発明化合物の動脈硬化に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系製剤、プロブコール製剤、陰イオン交換樹脂、ＥＰＡ製剤、ニコチン酸製剤、ＭＴＰ阻害薬、その他の抗高コレステロール薬、ＥＤＧ−２拮抗薬等が挙げられる。
【０２４４】
本発明化合物を再生医療に用いる際のその効果の補完および／または増強を目的とした他の薬剤としては、サイトカイン類や各種増殖因子、例えば各種ＣＳＦ（例えば、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ等）、各種インターロイキン（例えば、ＩＬ−３、６、７、１１、１２等）、ＥＰＯ、ＴＰＯ、ＳＣＦ、ＦＬＴ３リガンド、ＭＩＰ−１α等が挙げられる。
【０２４５】
本発明化合物は、安全で低毒性であるので、例えばヒトやヒト以外の哺乳動物（例えば、ラット、マウス、ウサギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ネコ、イヌ、サル等）に対して投与することができる。
【０２４６】
本発明化合物または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を含有してなる医薬組成物を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
【０２４７】
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、１ｎｇから１０００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、0.1ｎｇから１００ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
【０２４８】
もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
【０２４９】
本発明化合物または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を含有してなる医薬組成物を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤および、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤、点眼剤、点鼻剤、吸入剤等として用いられる。
【０２５０】
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
【０２５１】
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
【０２５２】
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
【０２５３】
非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、エアゾル剤、点眼剤、および点鼻剤等が含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知の方法または通常使用されている処方により調製される。
【０２５４】
軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に研和、または溶融させて調製される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等）、ロウ類（ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等）、動物油（ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０２５５】
ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて調製される。ゲル基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、低級アルコール（エタノール、イソプロピルアルコール等）、ゲル化剤（カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース等）、中和剤（トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等）、界面活性剤（モノステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ガム類、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０２５６】
クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて調製される。クリーム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸エステル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール（プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等）、高級アルコール（２−ヘキシルデカノール、セタノール等）、乳化剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０２５７】
湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して製造される。湿布基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、増粘剤（ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース等）、湿潤剤（尿素、グリセリン、プロピレングリコール等）、充填剤（カオリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等）、水、溶解補助剤、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０２５８】
貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高分子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０２５９】
リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物を水、アルコール（エタノール、ポリエチレングリコール等）、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤、懸濁化剤等から選ばれるもの単独または２種以上に溶解、懸濁または乳化させて調製される。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０２６０】
噴霧剤、吸入剤、およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第2,868,691号および同第3,095,355号に詳しく記載されている。
【０２６１】
非経口投与のための注射剤としては、すべての注射剤を含み、点滴剤をも包含する。例えば、筋肉への注射剤、皮下への注射剤、皮内への注射剤、動脈内への注射剤、静脈内への注射剤、腹腔内への注射剤、脊髄腔への注射剤、静脈内への点滴剤等を含む。
【０２６２】
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
【０２６３】
非経口投与のための点眼剤には、点眼液、懸濁型点眼液、乳濁型点眼液、用時溶解型点眼液および眼軟膏が含まれる。
【０２６４】
これらの点眼剤は公知の方法に準じて調製される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。点眼剤の溶剤としては、例えば、滅菌精製水、生理食塩水、その他の水性溶剤または注射用非水性用剤（例えば、植物油等）等およびそれらの組み合わせが用いられる。点眼剤は、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、界面活性化剤（ポリソルベート８０（商品名）、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等）、安定化剤（クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等）、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）等を必要に応じて適宜選択して含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか、無菌操作法によって調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の滅菌精製水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
【０２６５】
非経口投与のための吸入剤としては、エアロゾル剤、吸入用粉末剤又は吸入用液剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させて使用する形態であってもよい。
【０２６６】
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
【０２６７】
例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、着色剤、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤（カリボキシビニルポリマー等）、吸収促進剤等を必要に応じて適宜選択して調製される。
【０２６８】
吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（ステアリン酸およびその塩等）、結合剤（デンプン、デキストリン等）、賦形剤（乳糖、セルロース等）、着色剤、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、吸収促進剤等を必要に応じて適宜選択して調製される。
【０２６９】
吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器（アトマイザー、ネブライザー）が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。
【０２７０】
非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤、および腟内投与のためのペッサリー等が含まれる。
【発明の効果】
【０２７１】
本発明化合物は、ＣＸＣＲ４拮抗作用を有することから、ＣＸＣＲ４が関与する疾患、すなわちＣＸＣＲ４介在性疾患の予防および／または治療剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０２７２】
以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０２７３】
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表す。
【０２７４】
ＮＭＲは、３００ＭＨｚの１ＨＮＭＲの測定値であり、ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。
【０２７５】
実施例１：ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）ピペリジン−３−イルカルバマート
（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−［（メチルスルフォニル）オキシ］ペンチル メタンスルホナート（５００ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、３−アミノアダマンタン−１−オール（３．３４ｇ）を加え、４５℃で２７時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：１→９：１）によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物（１８４ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３３（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.37-1.44 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.47-1.71 (m, 16H), 2.20-2.31(m,2 H), 2.32-2.47 (m,1 H), 2.47-2.65 (m,2 H), 2.65-2.76 (m,1 H), 3.64-3.79 (m,1 H), 4.97-5.13 (m,1 H)。
【０２７６】
実施例２：３−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］アダマンタン−１−オール 二塩酸塩
実施例１で製造した化合物（１８０ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／ジオキサン溶液（２ｍＬ）を加え、２０分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄後、ろ過し、以下の物性値を有する標題化合物（１１３ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３６（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝８０：１０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ(d6-DMSO)：δ 1.40-1.49 (m,2 H), 1.51-1.65 (m,4 H), 1.76-2.14 (m,8 H), 2.23-2.36 (m,2 H), 2.68-2.93 (m,2 H), 3.20-3.47 (m,2 H), 3.50-3.62 (m,1 H), 3.69-3.86 (m,2 H), 4.52-5.22 (m,1 H), 8.37-8.54 (m,2 H), 8.60-10.53 (m,1 H), 11.06-11.28 (m,1 H)。
【０２７７】
実施例３：３−｛（３Ｓ）−３−［（４−パーヒドロアゼピン−１−イルピリミジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アダマンタン−１−オール
【０２７８】
【化２５】
【０２７９】
実施例２で製造した化合物（１１１ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、ＭＰ−カーボナート（０．９８３ｇ；ＡＲＧＯＮＡＵＴ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ社製）を加え、室温で４０分間振盪後、ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣に１−（２−クロロピリミジン−４−イル）パーヒドロアゼピン（７５．５ｍｇ）を加え、１２０℃で３．５時間攪拌した。反応液を１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で希釈後、ジクロロメタンにて抽出し、抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：トリエチルアミン＝１００：０：０→９０：１０：０→９０：１０：１）によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物（６３ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４７（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝８０：１０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)：δ 1.35-1.68 (m,16 H), 1.70-1.93 (m,9 H), 2.20-2.31 (m,2 H), 2.32-2.45 (m,1 H), 2.46-2.59 (m,1 H), 2.61-2.77 (m,1 H), 2.94-3.12 (m,1 H), 3.31-3.87 (m,4 H), 3.92-4.11 (m,1 H), 5.40-5.64 (m,1 H), 5.78 (d, J=6.2Hz,1 H), 7.74 (d, J=6.2Hz,1 H)。
【０２８０】
［生物学的実施例］
以下に示す生物学的実施例において本発明化合物の薬理活性を確認した。全体の操作は、基本的な遺伝子工学的手法に基づき、遺伝子高発現細胞を作製し、常法となっている方法を活用した。また、本発明の測定方法は、以下のように、本発明化合物を評価するために、測定精度の向上および／または測定感度の改良を加えたものである。以下に詳細な実験方法を示した。
【０２８１】
生物学的実施例１：ヒトＳＤＦ−１のＣＥＭ細胞への結合に対する阻害実験
先述したように、ＨＩＶがＣＤ４陽性細胞上の受容体であるＣＸＣＲ４に結合することを阻害する化合物のスクリーニングをするためには、ＨＩＶウイルスを用いたアッセイ系で行うことがより直接的な手法である。しかし、ＨＩＶウイルスを大量スクリーニングに使用することは、その取り扱いの難しさから実用的ではない。一方、Ｔ細胞指向性（Ｘ４）ＨＩＶ−１とＳＤＦ−１が共にＣＸＣＲ４に結合することから、ＨＩＶ側とＳＤＦ−１側双方のＣＸＣＲ４結合部位、並びにＣＸＣＲ４側のＳＤＦ−１およびＨＩＶ結合部位には、何らかの共通する特徴があるものと予測し得る。したがって、既存の抗ＡＩＤＳ薬（逆転写酵素阻害薬やプロテアーゼ阻害薬）と異なる作用機序であるＨＩＶウイルスの細胞への吸着を阻害する化合物を発見するため、ＨＩＶの代わりにＣＸＣＲ４の内因性リガンドであるＳＤＦ−１を用いたアッセイ系が利用可能である。
【０２８２】
具体的には、ＳＤＦ−１とＣＸＣＲ４の結合を阻害する化合物をスクリーニングする系として、例えば、ヨードラベルしたＳＤＦ−１とＣＸＣＲ４を発現していることが知られているヒトＴ細胞株との結合を測定する系が実施可能である。
【０２８３】
［実験方法］
結合緩衝液中（ＨＥＰＥＳ，ＢＳＡ含有）でヒトＴ細胞株ＣＥＭ細胞に被験化合物と１２５Ｉ−ＳＤＦ−１（ＮＥＮ）を添加し４℃で６０分間インキュベートした。反応させたＣＥＭ細胞をGF/B membrane filter plate（Packard）で急速濾過して吸着させ、ＰＢＳで3回洗浄した後、乾燥させMicroscint+20（Packard）を加えた。ＣＥＭ細胞に結合した放射能量をTop Count（Packard）を用いて測定し、試験化合物の阻害率（％）を以下の計算式により算出した。
阻害率＝（Ｅｔ−Ｅａ）／（Ｅｔ−Ｅｃ）×１００
Ｅｔ：被験化合物を添加しなかった時の放射能量
Ｅｃ：被験化合物として１２５Ｉ−ＳＤＦ−１の１０００倍量の非放射性ＳＤＦ−１（Pepro Tech）を添加した時の放射能量
Ｅａ：被験化合物を添加した時の放射能量
その結果、本発明化合物は、１０μＭの濃度で５０％以上の阻害率を示した。例えば、実施例３の化合物のＩＣ５０値は２４ｎＭであった。
【０２８４】
生物学的実施例２：ヒト凍結肝細胞における本発明化合物の代謝安定性の評価
［実験方法］
被験化合物をアセトニトリルで溶解し、２０μｇ／ｍＬの調製液を調製した。２０μｇ／ｍＬの調製液をインキュベーション培地で２０倍希釈した溶液を基質溶液とした。ヒト凍結肝細胞（Tissue Transformation Technologies社）は融解後、氷冷した融解培地を添加し、この懸濁液を遠心（５０ｇ、３分、４℃）後、上清を除去した。残渣に再度氷冷した融解培地を添加し、この懸濁液を遠心（５０ｇ、３分、４℃）後、上清を除去した。残渣に氷冷したインキュベーション培地を加え懸濁した。この懸濁液に0.4％トリパンブルー染色液を２００μＬ添加し、顕微鏡にて生細胞数を計測し（４区画）、生存率（％）を求め、以下の式により、生細胞数を算出した。
【０２８５】
生存率（％）＝（染色されなかった細胞数）／（計測した全細胞数）×１００
生細胞数＝（計測した全細胞数）×５×８／４×［（生存率）／１００］×１００００
この懸濁液を生細胞数が1.11×１０６細胞数／ｍＬとなるようにインキュベーション培地を添加し、細胞懸濁液とした。
【０２８６】
上記で調製した基質溶液と細胞懸濁液を１対９の割合で混合し、その混合液を９６ウェルプレートに１００μＬずつ添加し，３７℃のＣＯ２インキュベーターで保温した。反応開始直後、３０、６０および９０分後に各ウェルから５０μＬを分取し，あらかじめ0.025μｇ／ｍＬの内部標準物質を含む５０％アセトニトリル/５０％水を１ｍＬ分取したガラス試験管に添加して反応を停止させた。反応を停止させたサンプルを遠心し、その上清を一部採取し、試料溶液とした．試料中の被験化合物の濃度はＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより測定し、測定試料と同日に前処理を行った添加検量線を用い、Analystソフトウェアにより算出した。化合物の残存率は、残存率（％）＝Ａ／Ｂ×１００（％）で算出した。
【０２８７】
その結果、本発明化合物は、高い代謝安定性を示した。例えば、実施例３の化合物の９０分後の残存率は、８９％であった。
【０２８８】
生物学的実施例３：発現系ミクロソームを用いたＣＹＰ２Ｄ６阻害作用
［実験方法］
バキュロウイルス感染昆虫細胞で発現させたＣＹＰ２Ｄ６発現系ミクロソーム（Gentest社）を用い、蛍光基質には３−［２−（Ｎ，Ｎジエチル−Ｎ−メチルアンモニウム）エチル］−７−メトキシ−４−メチルクマリン（以下、ＡＭＭＣと略記する。）を用いた。ＣＹＰ２Ｄ６発現系ミクロソーム（７５ｐｍｏｌ／ｍＬ）、ＭｇＣｌ２（0.4ｍｍｏｌ／Ｌ）、ニコチンアミドジヌクレオチドリン酸（Nicotine amide dinucleotide phosphate；ＮＡＤＰ）（16.4μｍｏｌ／Ｌ）、グルコース−６−リン酸（Glucose-6-phosphate；Ｇ−６−Ｐ）（0.82ｍｍｏｌ／Ｌ）およびグルコース−６−リン酸脱水素酵素（Glucose-6-phosphate dehydrogenase；Ｇ６ＰＤＨ）（0.4Ｕ／ｍＬ）を含む、リン酸緩衝液（１００ｍｍｏｌ／Ｌ；ｐＨ7.4）を用い、その中に、蛍光基質ＡＭＭＣ（最終濃度1.5μｍｏｌ／Ｌ）、および被験化合物（最終濃度３、１０および３０μｍｏｌ／Ｌ）または陽性対照阻害剤としてキニジン（最終濃度0.01および0.03μｍｏｌ／Ｌ；和光純薬（株））を加え、３７℃で４５分間反応させた。基質の代謝物である３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−７−ヒドロキシ−４−メチルクマリンヒドロクロライド（以下、ＡＨＭＣと略記する。）の蛍光強度（励起波長＝３９０ｎｍ、測定波長＝４６０ｎｍ）を測定した（蛍光検出器：Spectra Max Gemini（Molecular Devices社））。
【０２８９】
化合物のＣＹＰ２Ｄ６阻害作用は、反応前および反応後のＡＨＭＣの蛍光強度を指標とし、阻害率（％）を以下の式によって算出した。化合物の各濃度での阻害率を求めＩＣ５０値を算出した。
【０２９０】
阻害率（％）＝［１−｛（被験化合物値−ブランク値）／（コントロール値−ブランク値）｝］×１００
その結果、本発明化合物は、１０μＭでＣＹＰ２Ｄ６の阻害作用を全く示さなかった。
【０２９１】
生物学的実施例４：本発明化合物のラット血圧・心拍数に及ぼす影響
雄性Ｃｒｊ：ＣＤ（ＳＤ）ＩＧＳ系ラット（７〜１０週齢）をウレタンにより麻酔した（1.2ｇ／ｋｇ、皮下投与）。頚部切開後、血圧測定用のカテーテルを右総頚動脈に挿入した。化合物投与は、鼠径部を切開後、化合物投与用のカテーテルを大腿静脈に挿入し固定するか、または尾静脈に１ｍｍ径チューブを連結した注射針を挿入し固定することで行った。血圧測定用のカテーテルを圧トランスデューサーに連結し、ひずみ圧用アンプ（ＡＰ−６４１Ｇ，日本光電（株））を介してレコーダーに血圧波形を記録した。この際、心拍数は、前記ひずみ圧用アンプから得られた血圧波形をトリガーとする瞬時心拍計（ＡＴ−６０１Ｇ）を介した値をレコーダーに記録した。被験化合物またはビヒクル（Ｖｅｈｉｃｌｅ）は静脈内投与した。平均血圧は以下の式により算出した。
【０２９２】
平均血圧＝（収縮期血圧＋２×拡張期血圧）／３
その結果、本発明化合物は、ラット心拍数に影響を与えなかった。
【０２９３】
［製剤実施例］
製剤例１
３−｛（３Ｓ）−３−［（４−パーヒドロアゼピン−１−イルピリミジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アダマンタン−１−オール（１００ｇ）、カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤、２０．０ｇ）、ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤、１０．０ｇ）、微結晶セルロース（８７０ｇ）を常法により混合した後打錠して、一錠中に１０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００００錠を得た。
【０２９４】
製剤例２
３−｛（３Ｓ）−３−［（４−パーヒドロアゼピン−１−イルピリミジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アダマンタン−１−オール（２００ｇ）、マンニトール（２ｋｇ）、蒸留水（５０Ｌ）を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、５ｍｌずつアンプルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１００００本を得た。
【産業上の利用可能性】
【０２９５】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、ＣＸＣＲ４拮抗作用を有することから、ＣＸＣＲ４介在性疾患に対する予防および／または治療剤として有用である。そのため、本発明化合物は、医薬品として利用可能である。例えば、炎症・免疫性疾患（例えば、関節リウマチ、関節炎、肺線維症、移植臓器拒絶反応等）、アレルギー性疾患、感染症（例えば、ヒト免疫不全ウイルス感染、後天性免疫不全症候群等）、精神・神経性疾患、脳疾患、心・血管性疾患、代謝性疾患、癌疾患（例えば、癌、癌転移等）等の予防および／または治療剤、または再生医療用剤等として有用である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬として有用な新規含窒素複素環化合物およびその用途に関する。
【０００２】
さらに詳しくは、本発明は、（１）一般式（Ｉ）
【０００３】
【化１】
【０００４】
（式中、すべての記号は、後記と同じ意味を表す。）
で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、（２）その用途、および（３）その製造方法に関する。
【背景技術】
【０００５】
ケモカインは、内因性の白血球走化性、活性化作用を有し、ヘパリン結合性の強い塩基性蛋白質として知られている。現在では、ケモカインは炎症、免疫反応時の特異的白血球の浸潤を制御するのみならず、発生、生理的条件下でのリンパ球のホーミング、血球前駆細胞や体細胞の移動にも関わると考えられている。
【０００６】
血球細胞は種々のサイトカインによってその分化、増殖および細胞死が制御されている。生体内において炎症は局所的にみられ、リンパ球の分化、成熟等はある特定の部位で行なわれている。すなわち、必要とされる種々の細胞がある特定の部位に移動、集積して、一連の炎症や免疫反応が起こる。従って、細胞の分化、増殖や死に加えて、細胞の移動も免疫系にとって必要不可欠な現象である。
【０００７】
生体内での血球細胞の移動は、まず発生過程において、ＡＧＭ（Aorta Gonad Mesonephros；大動脈・性腺・中腎）領域に始まる造血が胎児肝を経て、骨髄での永久造血へと移行することから始まる。更に、胎児肝、骨髄から胸腺へと、Ｔ細胞、胸腺樹状細胞の前駆細胞が移動し、胸腺環境下で細胞分化する。クローン選択を受けたＴ細胞は二次リンパ組織へ移動し、末梢における免疫反応に関与する。抗原を捕らえて、活性化、分化した皮膚のランゲルハンス細胞は、局所リンパ節のＴ細胞領域に移動し、樹状突起細胞としてナイーブＴ細胞を活性化する。メモリーＴ細胞はリンパ管、血管を経て、再びリンパ節にホーミングする。また、Ｂ細胞、腸管上皮内Ｔ細胞、γδＴ細胞、ＮＫＴ細胞、樹状細胞は、骨髄より胸腺を経ずに移動、分化し、免疫反応に関与する。
【０００８】
ケモカインは、このような種々の細胞の移動に深く関与している。例えば、ＳＤＦ−１（Stromal cell derived factor-1；ストローマ細胞由来因子−１）およびその受容体であるＣＸＣＲ４は種々の免疫・炎症反応にも作用している。例えば、関節リウマチのヒト患者由来の滑膜におけるＣＤ４陽性Ｔ細胞の蓄積と活性化に関与していることが報告されている（J. Immunol., 165, 6590-6598 （2000））。さらに、ＣＩＡモデルマウスにおいてもＣＸＣＲ４阻害薬は関節への白血球の集積を抑制し、関節炎スコアを劇的に減少させた（J. Immunol., 167, 4648-4692 （2001））。マウスＯＶＡ誘発気道過敏性モデルにおいて、抗ＣＸＣＲ４抗体は肺間質に集積する好酸球数を減らし、気道過敏性を抑制した（J. Immunol., 165, 499-508（2000））。
【０００９】
ＳＤＦ−１とその受容体であるＣＸＣＲ４は造血幹細胞の骨髄での維持に重要な働きをしていることも報告されている（J. Exp. Med., 185, 111-120 （1997）、Blood, 97, 3354-3360 （2001））。したがって、ＳＤＦ−１およびＣＸＣＲ４の制御は末梢血への造血幹細胞動員を調節することが期待され、末梢血幹細胞移植さらには再生移植治療に有用である。
【００１０】
ＳＤＦ−１およびＣＸＣＲ４は乳癌、前立腺癌、卵巣癌等の種々の癌細胞浸潤に関与しており（Nature, 410, 50-56 （2001）、Cancer Res., 62, 1832-1837 （2002）、Cancer Res., 62, 5930-5938 （2002））、ＳＣＩＤマウスへのヒト乳癌細胞株の移入モデルにおいて抗ＣＸＣＲ４抗体が乳癌細胞の肺への転移を抑制した（Nature, 410, 50-56 （2001））。またヒト卵巣上皮性腫瘍においてＳＤＦ−１が高発現することにより、形質性細胞様樹状細胞の蓄積を促進して腫瘍免疫に関与する骨髄樹状細胞の働きを阻害し、腫瘍免疫を抑制している（Nat. Med., 12, 1339 （2001））。さらに非ホジキンリンパ腫細胞の増殖、移動に関与し、ヒト非ホジキンリンパ腫細胞のＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスへの移入モデルにおいて、抗ＣＸＣＲ４抗体が腫瘍細胞の増殖を抑制し、マウスの死亡率を改善した（Cancer Res., 62, 3106-3112 （2002））。
【００１１】
ＳＤＦ−１およびＣＸＣＲ４は記憶と学習に必須の海馬歯状回顆粒細胞の形成に重要な役割を果たしており、成人の可塑性と海馬の病態に関連した疾患、例えばアルツハイマー病や脳卒中、癲癇等の進展に関与している（Development, 129, 4249-4260 （2002）、Trends in Neuroscience, 25, 548-549 （2002））。
【００１２】
ＳＤＦ−１およびＣＸＣＲ４は糖尿病の進展に関与する自己反応性Ｂ細胞の機能に必須であり、ＮＯＤマウスに対して、抗ＳＤＦ−１抗体が血糖値を減少させ、末梢組織中の成熟ＩｇＭ＋Ｂ細胞数を減少させた（Immunology, 107, 222-232 （2002））。またヒト動脈硬化プラークでＳＤＦ−１が高発現し、血小板を活性化させた（Circ. Res., 86, 131-138 （2000））。
【００１３】
またＳＤＦ−１／ＣＸＣＲ４ノックアウトマウスの結果から、ＳＤＦ−１はリンパ球以外に中枢神経組織、心臓、胃腸管の血管の機能に必須であることが示されている（Nature, 382, 635-639 （1996）、Nature, 393, 591-594 （1998）、Nature, 393, 595-599 （1998））。このことから、これらの組織の疾患に関与していると考えられる。
【００１４】
このように、ケモカイン受容体は種々の特異的な細胞において、ある特定した時期に発現し、そのエフェクター細胞がケモカインの産生される個所に集積するというメカニズムを通じて、炎症、免疫反応の制御に大きく関与している。
【００１５】
ヒト免疫不全ウイルス（以下、ＨＩＶと略記する。）感染によって引き起こされる後天性免疫不全症候群（エイズ（ＡＩＤＳ）と呼ばれている。）は、近年最もその治療法を切望されている疾患の一つである。主要な標的細胞であるＣＤ４陽性細胞にＨＩＶの感染が一度成立すると、ＨＩＶは患者の体内で増殖をくり返し、やがては免疫機能を司るＴ細胞を壊滅的に破壊する。この過程で徐々に免疫機能が低下し、発熱、下痢、リンパ節の腫脹等の様々な免疫不全状態を示すようになり、カリニ肺炎等の種々の日和見感染症を併発し易くなる。このような状態がエイズの発症であり、カポジ肉腫等の悪性腫瘍を誘発し、重篤化することはよく知られている。
【００１６】
現在エイズに対する各種の予防および／または治療方法としては、例えば、（１）逆転写酵素阻害薬やプロテアーゼ阻害薬の投与によるＨＩＶの増殖抑制、（２）免疫賦活作用のある薬物の投与による日和見感染症の予防、緩和等が試みられている。
【００１７】
ＨＩＶは、免疫系の中枢を司るヘルパーＴ細胞に主に感染する。その際、Ｔ細胞の膜上に発現している膜蛋白ＣＤ４を利用することは、１９８５年より知られている（Cell, 52, 631 （1985））。ＣＤ４分子は４３３個のアミノ酸残基からなり、成熟ヘルパーＴ細胞以外にマクロファージ、一部のＢ細胞、血管内皮細胞、皮膚組織のランゲルハンス細胞、リンパ組織にある樹状細胞、中枢神経系のグリア細胞等で発現が見られる。しかし、ＣＤ４分子のみではＨＩＶの感染が成立しないことが明らかになるにつれて、ＨＩＶが細胞に感染する際に関わるＣＤ４分子以外の因子が存在する可能性が示唆されるようになった。
【００１８】
１９９６年にＣＤ４分子以外のＨＩＶ感染にかかわる因子としてフージン（Fusin）という細胞膜蛋白が同定された（Science, 272, 872 （1996））。このフージン分子は、ＳＤＦ−１の受容体、すなわちＣＸＣＲ４であることが証明された。更に、イン・ビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）でＳＤＦ−１が、Ｔ細胞指向性（Ｘ４）ＨＩＶの感染を特異的に抑制することも証明された（Nature, 382, 829 （1996）、Nature, 382, 833 （1996））。すなわち、ＳＤＦ−１がＨＩＶより先にＣＸＣＲ４に結合することによって、ＨＩＶが細胞に感染するための足掛かりを奪い、ＨＩＶの感染が阻害されたと考えられる。
【００１９】
また同じ頃、別のケモカイン受容体であり、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１βの受容体であるＣＣＲ５も、マクロファージ指向性（Ｒ５）ＨＩＶが感染する際に利用されることが発見された（Science, 272, 1955 （1996））。
【００２０】
従って、ＨＩＶとＣＸＣＲ４やＣＣＲ５を奪い合うことのできるもの、あるいはＨＩＶウイルスに結合し、該ウイルスがＣＸＣＲ４やＣＣＲ５に結合できない状態にさせるものは、ＨＩＶ感染阻害薬となり得る可能性がある。また当初、ＨＩＶ感染阻害薬として発見された低分子化合物が、実はＣＸＣＲ４の拮抗薬であることが示された例もある（Nature Medicine, 4, 72 （1998））。
【００２１】
以上から、ＣＸＣＲ４拮抗作用を有する化合物は、例えば、炎症・免疫性疾患、アレルギー性疾患、感染症、特にＨＩＶ感染およびそれに随伴する疾患、精神・神経性疾患、脳疾患、心・血管性疾患、代謝性疾患、癌疾患の予防および／または治療に有効である。また、細胞医療ならびに再生医療にも有用である。
【００２２】
一方、一般式（Ｗ）
【００２３】
【化２】
【００２４】
［式中、ＡＷおよびＢＷは独立して、ＮまたはＮ＋−Ｏ−であり；ＹＷはＯまたはＳであり；Ｒ１ＷおよびＲ２Ｗは独立して、１）（Ｃ＝Ｏ）ｒｗＯｓｗヘテロ環または２）（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロ環であり；ｒｗおよびｓｗは独立して０または１であり；前記のヘテロ環は、Ｒ７Ｗから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ５ＷはＨであり；Ｒ６Ｗは１）アリール、２）ＣＮ、３）ハロゲン、４）（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、５）（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、６）（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルまたは７）ヘテロ環であり；前記アリール、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロ環は、Ｒ７Ｗから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ７Ｗは１）（Ｃ＝Ｏ）ｒｗＯｓｗアリール、２）（Ｃ＝Ｏ）ｒｗＯｓｗ−ヘテロ環、４）ハロゲン、５）ＯＨ、６）オキソ、７）ＣＨＯ、（８）ＣＯ２Ｈ、（９）ＣＮまたは（１０）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロ環であり；ｒｗおよびｓｗは独立して０または１である（必要な部分のみ抜粋）。］で示される化合物あるいは該化合物の薬学的に許容される塩または立体異性体がチロシンキナーゼ阻害剤であり、炎症疾患の治療に有用であることが開示されている（特許文献１参照）。
【００２５】
また、一般式（Ｘ）
【００２６】
【化３】
【００２７】
［式中、環Ａ１Ｘは置換基を有していてもよい５〜１０員含窒素飽和複素環または置換基を有していてもよい１個の二重結合を含有する５〜１０員含窒素複素環を表わし、環Ｂ１Xは置換基を有していてもよい６〜１１員含窒素単環または二環式複素環を表わし、ＧＸは結合手または主鎖の原子数１〜３のスペーサーを表わし、環ＪＸは置換基を有していてもよい４〜７員含窒素複素環を表わし、ＷＸは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を表わす（必要な部分のみ抜粋）。］で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグがＣＸＣＲ４調節剤として有用であることが開示されている（特許文献２参照）。
【００２８】
【特許文献１】国際公開第０２／０４５６５２号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０４／０５２８６２号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２９】
炎症・免疫性疾患（例えば、関節リウマチ、関節炎、肺線維症、移植臓器拒絶反応等）、アレルギー性疾患、感染症（例えば、ＨＩＶ感染、後天性免疫不全症候群等）、癌疾患（例えば、癌、癌転移等）等の予防および／または治療剤、または再生医療用剤は医薬品として有用である。しかしながら、ＨＩＶ感染または後天性免疫不全症候群等を薬剤によって治療する際には、複数の薬剤を併用することが一般的であるため、副作用の少ない、安全で、かつ代謝酵素に影響されないＣＸＣＲ４拮抗薬の開発が切望されている。
【課題を解決するための手段】
【００３０】
本発明者らは、医薬品として有用なＣＸＣＲ４に結合する化合物を見出すべく鋭意検討した結果、意外にも本発明化合物が強いＣＸＣＲ４拮抗活性を有することを見出した。また驚くべきことに本発明化合物は、代謝安定性が高く、重篤な副作用がなく安全であることも併せて見出し、本発明を完成させた。
【００３１】
すなわち、本発明は、
［１］一般式（Ｉ）
【００３２】
【化４】
【００３３】
［式中、環Ａは置換基を有していてもよい５〜１０員の含窒素複素環を表わし、ＤおよびＧはそれぞれ独立して窒素原子または炭素原子を表わし（ただし、ＤまたはＧのいずれか一方が窒素原子を表わすものとする。）、環Ｊは置換基を有していてもよい４〜７員の含窒素複素環を表わし、ＸはウィーナーインデックスをＸ内の水素原子を除いたすべての原子の個数の３乗で割った値が0.125未満である嵩高さを有する基を表わし、Ｙは結合手または主鎖の原子数１〜３のスペーサーを表わし、Ｚは保護されていてもよい水酸基を表わし、Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素原子または置換基を表わすか、Ｒ１とＲ２は結合する炭素と一緒になって、置換基を有していてもよい環を形成してもよい。］で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
［２］環Ａがパーヒドロアゼピン環である前記［１］記載の化合物、
［３］環Ｊがピペリジン環である前記［１］記載の化合物、
［４］Ｘは環Ｊに表示される窒素原子と結合した炭素原子が、三級もしくは四級炭素を有するさらに置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基または環状基である前記［１］記載の化合物、
［５］Ｘが
【００３４】
【化５】
【００３５】
［式中、矢印１は環Ｊに表示されている窒素原子と結合していることを表わし、矢印２はＹに結合することを表わす。］
である前記［４］記載の化合物、
［６］Ｘが
【００３６】
【化６】
【００３７】
［式中、すべての記号は前記［５］記載の記号と同じ意味を表わす。］
である前記［４］記載の化合物、
［７］３−｛（３Ｓ）−３−［（４−パーヒドロアゼピン−１−イルピリミジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アダマンタン−１−オールである前記［１］記載の化合物、
［８］一般式（Ｉ）
【００３８】
【化７】
【００３９】
［式中、すべての記号は前記［１］記載の記号と同じ意味を表わす。］
で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物、
［９］ＣＸＣＲ４拮抗剤である前記［８］記載の医薬組成物、
［１０］ＣＸＣＲ４介在性疾患の予防および／または治療剤、または再生医療用剤である前記［８］記載の医薬組成物、
［１１］ＣＸＣＲ４介在性疾患が、ヒト免疫不全ウイルス感染、後天性免疫不全症候群、癌、癌転移、関節リウマチ、関節炎、肺線維症または移植臓器拒絶反応であるか、または再生医療用剤が移植医療用剤である前記［１０］記載の医薬組成物、
［１２］ＣＸＣＲ４介在性疾患が、ヒト免疫不全ウイルス感染である前記［１０］記載の医薬組成物、
［１３］前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、逆転写酵素阻害薬、プロテアーゼ阻害薬、ＣＣＲ２拮抗薬、ＣＣＲ３拮抗薬、ＣＣＲ４拮抗薬、ＣＣＲ５拮抗薬、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬、フュージョン阻害薬、ＨＩＶ−１の表面抗原に対する抗体、およびＨＩＶ−１のワクチンから選択される１種または２種以上とを組み合わせてなる医薬、
［１４］前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物におけるＣＸＣＲ４を拮抗する方法、
［１５］前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物におけるＣＸＣＲ４介在性疾患の予防および／または治療方法、
［１６］ＣＸＣＲ４拮抗剤を製造するための前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグの使用、
［１７］ＣＸＣＲ４介在性疾患の予防および／または治療剤を製造するための前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグの使用、および
［１８］前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグの製造方法等に関する。
【００４０】
本明細書中、「環状基」には、例えば「炭素環」または「複素環」が含まれる。
【００４１】
本明細書中、「環状基」における「炭素環」には、例えば「３〜１５員の炭素環」が含まれる。「３〜１５員の炭素環」には、３〜１５員の単環または多環式炭素環アリール、その一部または全部が飽和されている炭素環、スピロ結合した多環式炭素環および架橋した多環式炭素環が含まれる。例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン、５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン、ビフェニレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、アセナフチレン、アセナフテン、フルオレン、フェナレン、フェナントレン、アントラセン、スピロ［４．４］ノナン、スピロ［４．５］デカン、スピロ［５．５］ウンデカン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン、アダマンタン、ノルアダマンタン環等が挙げられる。
【００４２】
本明細書中、「４〜１０員の単環または多環式炭素環」には、４〜１０員の単環または多環式炭素環またはそれらが一部または全部飽和したものが含まれる。例えば、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン環等が挙げられる。
【００４３】
本明細書中、「環状基」における「複素環」には、例えば「酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、３〜１５員の複素環」が含まれる。「酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、３〜１５員の複素環」には、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい３〜１５員の単環または多環式複素環アリール、スピロ結合した多環式複素環および架橋した多環式複素環が含まれる。例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチオフェン、フェノチアジン、フェノキサジン、フェノキサチイン、チアンスレン、フェナントリジン、フェナントロリン、ペリミジン、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチオフェン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロメン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン、アザスピロ［４．４］ノナン、オキサザスピロ［４．４］ノナン、ジオキサスピロ［４．４］ノナン、アザスピロ［４．５］デカン、チアスピロ［４．５］デカン、ジチアスピロ［４．５］デカン、ジオキサスピロ［４．５］デカン、オキサザスピロ［４．５］デカン、アザスピロ［５．５］ウンデカン、オキサスピロ［５．５］ウンデカン、ジオキサスピロ［５．５］ウンデカン、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．２．１］オクタン、アザビシクロ［２．２．２］オクタン、ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、オキサアザスピロ［２．５］オクタン、１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン、２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン、１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン環等が挙げられる。
【００４４】
本明細書中、「酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい４〜１０員の単環または多環式複素環」には、例えば「酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい４〜１０員の単環または多環式複素環、スピロ結合した多環式複素環および架橋した多環式複素環」が含まれる。例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン、アザスピロ［４．４］ノナン、オキサザスピロ［４．４］ノナン、ジオキサスピロ［４．４］ノナン、アザスピロ［４．５］デカン、チアスピロ［４．５］デカン、ジチアスピロ［４．５］デカン、ジオキサスピロ［４．５］デカン、オキサザスピロ［４．５］デカン、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．２．１］オクタン、アザビシクロ［２．２．２］オクタン、ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、オキサアザスピロ［２．５］オクタン、１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン、２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン、アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン環等が挙げられる。
【００４５】
本明細書中、「含窒素複素環」とは、環の構成に寄与する原子のうち、窒素原子以外に、窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含んでいてもよい単環または多環式複素環をいう。「含窒素複素環」には、一部または全部飽和されていてもよい３〜１５員含窒素単環または多環式複素環が含まれる。例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、アゼピン、ジアゼピン、インドール、イソインドール、インダゾール、プリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、フェノチアジン、フェノキサジン、ペリミジン、ピロリン、イミダゾリン、トリアゾリン、テトラゾリン、ピラゾリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、ジヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、ジヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、ジヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、ヘキサヒドロアゾシン、ヘキサヒドロアゾニン、ヘキサヒドロジアゾシン、ヘキサヒドロジアゾニン、オクタヒドロアゼシン、オクタヒドロジアゼシン、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、テトラゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、パーヒドロピリミジン、パーヒドロピリダジン、パーヒドロアゼピン、パーヒドロジアゼピン、パーヒドロアゾシン、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、テトラヒドロフラザン、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、テトラヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジアジン、パーヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、テトラヒドロチアジン、テトラヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、パーヒドロインダゾール、パーヒドロキノリン、パーヒドロイソキノリン、パーヒドロフタラジン、パーヒドロナフチリジン、パーヒドロキノキサリン、パーヒドロキナゾリン、パーヒドロシンノリン、パーヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロカルバゾール、パーヒドロアクリジン、パーヒドロアゾニン、パーヒドロアゼシン、パーヒドロジアゾシン、パーヒドロジアゾニン、パーヒドロジアゼシン、パーヒドロインドール、パーヒドロイソインドール、パーヒドロ−β−カルボリン、パーヒドロフェナジン、パーヒドロフェノチアジン、パーヒドロフェノキサジン、パーヒドロフェナントリジン、パーヒドロフェナントロリン、パーヒドロペリミジン、アザビシクロ［３．２．２］ノナン、アザビシクロ［３．３．２］デカン、アザビシクロ［２．２．２］オクタン、アザビシクロ［３．３．３］ウンデカン、アザビシクロ［４．３．３］ドデカン、アザビシクロ［４．４．３］トリデカン、アザビシクロ［４．４．４］テトラデカン環等が挙げられる。
【００４６】
本明細書中、「５〜１０員の含窒素複素環」には、例えば「一部または全部飽和されていてもよい５〜１０員の含窒素複素環」を表わす。例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、アゼピン、ジアゼピン、インドール、イソインドール、インダゾール、プリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ピロリン、イミダゾリン、トリアゾリン、テトラゾリン、ピラゾリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、ジヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、ジヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、ジヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、ヘキサヒドロアゾシン、ヘキサヒドロアゾニン、ヘキサヒドロジアゾシン、ヘキサヒドロジアゾニン、オクタヒドロアゼシン、オクタヒドロジアゼシン、ピロリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、テトラゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、パーヒドロピリミジン、パーヒドロピリダジン、パーヒドロアゼピン、パーヒドロジアゼピン、パーヒドロアゾシン、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、テトラヒドロフラザン、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、テトラヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジアジン、パーヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、テトラヒドロチアジン、テトラヒドロチアジアジン、パーヒドロチアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、パーヒドロインダゾール、パーヒドロキノリン、パーヒドロイソキノリン、パーヒドロフタラジン、パーヒドロナフチリジン、パーヒドロキノキサリン、パーヒドロキナゾリン、パーヒドロシンノリン、パーヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロアゾニン、パーヒドロアゼシン、パーヒドロジアゾシン、パーヒドロジアゾニン、パーヒドロジアゼシン、パーヒドロインドール、パーヒドロイソインドール、アザビシクロ［３．２．２］ノナン、アザビシクロ［３．３．２］デカン、アザビシクロ［２．２．２］オクタン環等が挙げられる。
【００４７】
本明細書中、「４〜７員の含窒素複素環」には、例えば「一部または全部飽和されていてもよい４〜７員の含窒素複素環」が含まれる。例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピロリン、イミダゾリン、トリアゾリン、テトラゾリン、ピラゾリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、ジヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、ジヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、ジヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、テトラゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、パーヒドロピリミジン、パーヒドロピリダジン、パーヒドロアゼピン、パーヒドロジアゼピン、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、テトラヒドロフラザン、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、テトラヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジアジン、パーヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、テトラヒドロチアジン、テトラヒドロチアジアジン、パーヒドロチアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン環等が挙げられる。
【００４８】
本明細書中、「４〜７員の含窒素飽和複素環」としては、例えば、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、テトラゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、パーヒドロピリミジン、パーヒドロピリダジン、パーヒドロアゼピン、パーヒドロジアゼピン、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、テトラヒドロフラザン、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、テトラヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジアジン、パーヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、テトラヒドロチアジン、テトラヒドロチアジアジン、パーヒドロチアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン環等が挙げられる。
【００４９】
本明細書中、「脂肪族炭化水素基」には、例えば「直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基」が含まれる。「直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基」としては、例えば、「Ｃ１〜８の脂肪族炭化水素基」等が挙げられ、「Ｃ１〜８の脂肪族炭化水素基」としては、例えば、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、Ｃ２〜８アルキニル基等が挙げられる。
【００５０】
本明細書中、「置換基を有していてもよい」における「置換基」としては、置換基であれば特に限定されないが、例えば以下に例示する置換基が挙げられる。（１）Ｃ１〜１５アルキル基、Ｃ２〜１５アルケニル基またはＣ２〜１５アルキニル基（該アルキル、アルケニルおよびアルキニルは１〜５個の下記第一群から選択される置換基で置換されていてもよい。）（２）オキソ基、（３）下記第一群から選択される置換基等が挙げられる。
【００５１】
＜第一群＞
（１）ＯＲ１１、（２）ＯＣＯＲ１２、（３）ＯＣＯＯＲ１３、（４）ＮＲ１４Ｒ１５、（５）ＮＲ１６ＣＯＲ１２、（６）ＮＲ１６ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、（７）ＮＲ１６ＣＯＯＲ１３、（８）ＣＯＯＲ１３、（９）ＣＯＲ１２、（１０）ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、（１１）ＳＯ２Ｒ１２、（１２）ＳＯＲ２２、（１３）ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５、（１４）ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１２、（１５）Ｂ（ＯＨ）２、（１６）ＳＲ１１、（１７）ハロゲン原子、（１８）ニトロ、（１９）シアノ、または（２０）環Ｅ［基中、Ｒ１１は（ｉ）水素原子、(ii)Ｃ１〜１５アルキル基、Ｃ２〜１５アルケニル基もしくはＣ２〜１５アルキニル基（該アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は１〜５個のハロゲン原子、ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＲ２１、ＳＲ２１、ＣＯＯＲ１３、または環Ｅによって置換されてもよい。）、または(iii)環Ｅを表わし、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立して（ｉ）水素原子、（ii）環Ｅによって置換されてもよいＣ１〜１５アルキル基、Ｃ２〜１５アルケニル基もしくはＣ２〜１５アルキニル基、または（iii）環Ｆを表わし、
環Ｅは、以下の第二群から選択される１〜５個の基によって置換されてもよい。
【００５２】
＜第二群＞
（１）Ｃ１〜１５アルキル基、Ｃ２〜１５アルケニル基もしくはＣ２〜１５アルキニル基（該アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は１〜５個のＯＲ２１、ＯＣＯＲ２２、ＯＣＯＯＲ２３、ＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２６ＣＯＲ２２、ＮＲ２６ＣＯＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２６ＣＯＯＲ２３、ＣＯＯＲ２３、ＣＯＲ２２、ＣＯＮＲ２４Ｒ２５、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯＲ２２、ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２６ＳＯ２Ｒ２２、Ｂ（ＯＨ）２、ＳＲ２１、ハロゲン原子、ニトロまたはシアノによって置換されてもよい。）、（２）オキソ、（３）ＯＲ２１、（４）ＯＣＯＲ２２、（５）ＯＣＯＯＲ２３、（６）ＮＲ２４Ｒ２５、（７）ＮＲ２６ＣＯＲ２２、（８）ＮＲ２６ＣＯＮＲ２４Ｒ２５、（９）ＮＲ２６ＣＯＯＲ２３、（１０）ＣＯＯＲ２３、（１１）ＣＯＲ２２、（１２）ＣＯＮＲ２４Ｒ２５、（１３）ＳＯ２Ｒ２２、（１４）ＳＯＲ２２、（１５）ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５、（１６）ＮＲ２６ＳＯ２Ｒ２２、（１７）Ｂ（ＯＨ）２、（１８）ＳＲ２１、（１９）ハロゲン原子、（２０）ニトロ、（２１）シアノまたは（２２）環Ｆ（前記の基中、Ｒ２１は（ｉ）水素原子、（ii）ＣＯＲ２２、ＮＲ２４Ｒ２５もしくは環Ｆによって置換されてもよいＣ１〜１５アルキル基、Ｃ２〜１５アルケニル基もしくはＣ２〜１５アルキニル基または（iii）環Ｆを表わし、
Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、それぞれ独立して（ｉ）水素原子、（ii）環Ｆによって置換されてもよいＣ１〜１５アルキル基、Ｃ２〜１５アルケニル基もしくはＣ２〜１５アルキニル基、または（iii）環Ｆを表わし、
また、環Ｆは１〜５個の（ｉ）フェニルによって置換されてもよいＣ１〜１５アルキル、（ii）ハロゲン原子、（iii）フェニル、（iv）Ｃ１〜１５アルコキシ基、（ｖ）水酸基、（vi）アミノ基、（vii）モノ（Ｃ１〜８アルキル）アミノ基または（viii）ジ（Ｃ１〜８アルキル）アミノ基によって置換されてもよい。）］
本明細書中、Ｃ１〜１５アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル基およびそれらの異性体等が挙げられる。
【００５３】
本明細書中、Ｃ２〜１５アルケニル基としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル基およびそれらの異性体等が挙げられる。
【００５４】
本明細書中、Ｃ２〜１５アルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル、ウンデシニル、ドデシニル、トリデシニル、テトラデシニル、ペンタデシニル基およびそれらの異性体等が挙げられる。
【００５５】
本明細書中、Ｃ１〜１５アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、ウンデシルオキシ、ドデシルオキシ、トリデシルオキシ、テトラデシルオキシ、ペンタデシルオキシ、ヘキサデシルオキシ基およびそれらの異性体等が挙げられる。
【００５６】
本明細書中、Ｃ１〜８アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基およびこれらの異性体等が挙げられる。
【００５７】
本明細書中、Ｃ２〜８アルケニル基としては、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ヘキサトリエニル、ヘプタトリエニル、オクタトリエニル基およびこれらの異性体等が挙げられる。
【００５８】
本明細書中、Ｃ２〜８アルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ブタジイニル、ペンタジイニル、ヘキサジイニル、ヘプタジイニル、オクタジイニル、ヘキサトリイニル、ヘプタトリイニル、オクタトリイニル基およびこれらの異性体等が挙げられる。
【００５９】
本明細書中、「置換基を有していてもよい５〜１０員の含窒素複素環」、「置換基を有していてもよい４〜７員の含窒素複素環」、「置換基を有していてもよい４〜７員の含窒素飽和複素環」、またはＲ１とＲ２が結合する炭素と一緒になって表わす「置換基を有していてもよい環」における置換基は、置換可能な位置に１ないし５個置換していてもよい。また置換基が複数の場合、それぞれは同一でも異なっていてもよい。
【００６０】
本明細書中、環Ｅおよび環Ｆは、前記した「環状基」と同じ意味を表わす。
【００６１】
本明細書中、「嵩高さを有する基」には、例えばウィーナーインデックスを基内における水素原子を除くすべての原子の個数の３乗で割った値が0.125未満である基が含まれる。
【００６２】
本明細書中、ウィーナーインデックス（Ｗｉｅｎｅｒ ｉｎｄｅｘ）とは、分子内のあらゆる２つの原子（ただし、水素原子を除く。）間の距離の合計をいう。具体的には、一方の側のあらゆる結合に関する原子（ただし、水素原子を除く。）の数と、他方の側にある原子（ただし、水素原子を除く。）の数を乗することによって算出される。例えば、J. Am. Chem. Soc., 69, 17-20 （1947）、J. Comput. Chem., 8, 170-173 （1987）に記載の方法か、化学構造式からウィーナーインデックスを機械的に算出するコンピュータープログラムである、Ａｃｃｅｌｒｙｓ社のＣｅｒｉｕｓ２ ＱＳＡＲ＋を用いて算出できる。例えば、アダマンタンでは、前記のコンピュータープログラムでウィーナーインデックスを算出すると、１５６となり、アダマンタンを構成する水素原子を除くすべての原子の個数である１２の３乗で割ると、0.0903になる。
【００６３】
本明細書中、「三級炭素」とは、三置換炭素をいう。ただし、置換基は水素原子を除き、置換基との結合は単結合とする。
【００６４】
本明細書中、「四級炭素」とは、四置換炭素をいう。ただし、置換基は水素原子を除く。
【００６５】
本明細書中、「三級もしくは四級炭素を有する脂肪族炭化水素基または環状基」には、例えば脂肪族炭化水素または環状基を構成する炭素原子の少なくとも一つが三級もしくは四級炭素等が含まれる。
【００６６】
本明細書中、「さらに置換基を有していてもよい」における「置換基」には、例えば前記第一群から選択される置換基等が含まれる。
【００６７】
本明細書中、「三級もしくは四級炭素を有する脂肪族炭化水素基」には、例えば三級炭素もしくは四級炭素を有するＣ１〜８アルキル基等が含まれる。
【００６８】
本明細書中、「三級もしくは四級炭素を有する環状基」には、例えば三級もしくは四級炭素を有する炭素環基または複素環基等が含まれる。ここで、「三級もしくは四級炭素を有する炭素環基」における「炭素環」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、インデン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、インダン、パーヒドロインデン、パーヒドロヘプタレン、スピロ［４．５］デカン、パーヒドロペンタレン、パーヒドロアズレン、スピロ［４．４］ノナン、スピロ［５．５］ウンデカン、スピロ［５．６］ドデカン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、アダマンタン、ノルアダマンタン環等が挙げられる。また、「三級もしくは四級炭素を有する複素環基」における「複素環」としては、例えば、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトロヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチオフェン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロメン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン、アザスピロ［４．４］ノナン、オキサザスピロ［４．４］ノナン、ジオキサスピロ［４．４］ノナン、アザスピロ［４．５］デカン、チアスピロ［４．５］デカン、ジチアスピロ［４．５］デカン、ジオキサスピロ［４．５］デカン、オキサザスピロ［４．５］デカン、アザスピロ［５．５］ウンデカン、オキサスピロ［５．５］ウンデカン、ジオキサスピロ［５．５］ウンデカン、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．２．１］オクタン、アザビシクロ［２．２．２］オクタン、ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン環等が挙げられる。
【００６９】
本明細書中、結合手とは、間に他の原子を介さずに直接結合することをいう。
【００７０】
本明細書中、「主鎖の原子数１〜３のスペーサー」とは、主鎖の原子が１〜３個連なっている間隔を意味する。ここで、「主鎖の原子数」は、主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。例えば１，２−シクロペンチレンの原子数を２個、１，３−シクロペンチレンの原子数を３個として数える。「主鎖の原子数１〜３のスペーサー」としては、例えば、置換されていてもよいＣ１〜３アルキレン基、Ｃ２〜３アルケニレン基、Ｃ２〜３アルキニレン基、置換されていてもよい窒素原子（−ＮＨ−）、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−（置換されていてもよい炭素環）−、−（置換されていてもよい複素環）−基等から選ばれる１〜３個の組み合わせからなる、主鎖の原子数１〜３の二価基等が挙げられる。
【００７１】
本明細書中、Ｃ１〜３アルキレン基としては、メチレン、エチレン、プロピレン基およびそれらの異性体等が挙げられる。
【００７２】
本明細書中、Ｃ２〜３アルケニレン基としては、エテニレン、プロペニレン基およびそれらの異性体等が挙げられる。
【００７３】
本明細書中、Ｃ２〜３アルキニレン基としては、エチニレン、プロピニレン基およびそれらの異性体等が挙げられる。
【００７４】
本明細書中、「保護されていてもよい水酸基」における「保護」基としては、前記した「置換基を有していてもよい」における「置換基」（ただし、オキソ基を除く。）と同じ意味を表わす。
【００７５】
本明細書中、Ｒ１とＲ２がそれぞれ独立して、置換基を表わす場合における「置換基」としては、前記した「置換基を有していてもよい」における「置換基」（ただし、オキソ基を除く。）と同じ意味を表わす。
【００７６】
本明細書中、Ｒ１とＲ２が結合する炭素と一緒になって表わす「置換基を有していてもよい環」とは、「４〜１０員の単環または多環式炭素環」または「酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい４〜１０員の単環または多環式複素環」である。
【００７７】
本発明において、環Ａ、環Ｊ、Ｄ、Ｇ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１およびＲ２が表わすそれぞれの環、基および原子はいずれも好ましい。以下に好ましい基、好ましい環および好ましい原子を列記するが、ここで用いられる記号はすべて前記の記号と同じ意味を表わす。
【００７８】
本発明中、環Ａとして好ましくは、パーヒドロアゼピン、パーヒドロアゾシン、ピペリジン、
【００７９】
【化８】
【００８０】
環等が挙げられる。特に好ましくは、パーヒドロアゼピン環等である。
【００８１】
本発明中、環Ｊとして好ましくは、４〜７員の含窒素飽和複素環等である。より好ましくは、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、パーヒドロアゼピン環等である。特に好ましくは、ピペリジン環等である。
【００８２】
本発明中、ＤおよびＧがともに窒素原子を表わす場合が好ましい。
【００８３】
本発明中、Ｘとして好ましくは、
【００８４】
【化９】
【００８５】
（式中、環Ｊに表示されている窒素原子およびＹとの結合は結合可能な任意の位置で結合していてもよく、置換基は、置換可能な位置に置換可能な任意の数だけ置換していてもよい。）等である。より好ましくは、
【００８６】
【化１０】
【００８７】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）等である。
特に好ましくは、
【００８８】
【化１１】
【００８９】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）等である。
【００９０】
本発明中、Ｙとして好ましくは、結合手、メチレン基等である。より好ましくは、結合手等である。
【００９１】
本発明中、Ｚで示される「保護されていてもよい水酸基」における「保護基」として好ましくは、前記第一群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜８アルキル基等である。Ｚとして好ましくは水酸基である。
【００９２】
本発明中、Ｒ１として好ましくは、水素原子または前記第一群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜１５アルキル基等であり、より好ましくは水素原子またはメチル基等である。
【００９３】
本発明中、Ｒ２として好ましくは、水素原子または前記第一群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜１５アルキル基等であり、より好ましくは水素原子またはメチル基等である。
【００９４】
本発明中、Ｒ１とＲ２が結合する炭素と一緒になって表わす「置換基を有していてもよい環」として好ましくは、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、ピペリジン環等である。
【００９５】
本発明中、三級もしくは四級炭素の結合位置は限定されないが、環Ｊに表示される窒素原子と結合した炭素原子が、三級もしくは四級炭素である場合が好ましい。
【００９６】
本発明中、
【００９７】
【化１２】
【００９８】
として好ましくは、
【００９９】
【化１３】
【０１００】
（式中、矢印は環Ｊに表示されている窒素原子と結合することを表わす。）等である。
【０１０１】
本発明においては、好ましい基、好ましい環および好ましい原子として上に列挙したものの組み合わせを含む一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。好ましくは、例えば一般式（Ｉ−１）
【０１０２】
【化１４】
【０１０３】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、
または、一般式（Ｉ−２）
【０１０４】
【化１５】
【０１０５】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ等が好ましい。
【０１０６】
また、本発明においては、実施例に記載された化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグはすべて好ましい。
【０１０７】
［異性体］
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキルオキシ基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、アシル基およびアシルオキシ基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ体、Ｚ体、シス体、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ体、Ｓ体、α配置、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ体、Ｌ体、ｄ体、ｌ体）、クロマトグラフィー分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、およびこれらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。また、本発明においては、互変異性体による異性体をもすべて包含する。
【０１０８】
また、本発明における光学活性な化合物は、１００％純粋なものだけでなく、５０％未満のその他の光学異性体が含まれていてもよい。
【０１０９】
本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
【０１１０】
【化１６】
【０１１１】
は、α配置に結合していることを表わし、
【０１１２】
【化１７】
【０１１３】
は、β配置に結合していることを表わし、
【０１１４】
【化１８】
【０１１５】
は、α配置、β配置またはそれらの任意の比率の混合物であることを表わし、
【０１１６】
【化１９】
【０１１７】
は、α配置とβ配置の混合物であることを表わす。
【０１１８】
［塩および溶媒和物］
一般式（Ｉ）で示される化合物の塩には薬理学的に許容されるものすべてが含まれる。薬理学的に許容される塩は、毒性の少ない、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、例えば、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム、リチウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩（テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等）、有機アミン（トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩、酸付加物塩（無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等）等）が挙げられる。
【０１１９】
さらに塩には、四級アンモニウム塩も含まれる。四級アンモニウム塩とは、一般式（Ｉ）で示される化合物の窒素原子が、Ｒ０基によって四級化されたものを表わす。Ｒ０基は、Ｃ１〜８アルキル基、フェニル基によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表わす。
【０１２０】
一般式（Ｉ）で示される化合物の適当な溶媒和物としては、例えば、水、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール等）等の溶媒和物が挙げられる。溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。また、本発明化合物の溶媒和物には、上記本発明化合物のアルカリ（土類）金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩、酸付加物塩の溶媒和物も含まれる。
【０１２１】
本発明化合物は、公知の方法で上記の塩、上記の溶媒和物に変換することができる。
【０１２２】
［プロドラッグ］
一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により一般式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物をいう。一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとしては、例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物がアミノ基を有する場合、該アミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等）；一般式（Ｉ）で示される化合物が水酸基を有する場合、該水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；一般式（Ｉ）で示される化合物がカルボキシ基を有する場合、該カルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻「分子設計」１６３−１９８頁に記載されているような、生理的条件で一般式（Ｉ）で示される化合物に変化するものであってもよい。さらに、一般式（Ｉ）で示される化合物は同位元素（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識されていてもよい。
【０１２３】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、溶解性、吸収性および代謝安定性に優れ、かつ長時間薬理活性（ＣＸＣＲ４阻害活性）が持続し、しかも薬物代謝酵素の阻害が弱く、循環器への作用等の毒性も低い化合物である。これらの性質は医薬品として開発するにあたって要求される最も重要な物理的、化学的、薬学的性質であり、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物はこれらの条件を満たし、大変優れた医薬品となる可能性を有している［ザ・メルク・マニュアル・オブ・ダイアグノウシス・アンド・セラピー（第１７版）、メルク＆Ｃｏ．出版（The Merck Manual of Diagnosis and Therapy (17th Ed.), Merck & Co.）参照］。
【０１２４】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物が、医薬品として有用であることは、以下に示す各種実験系、生物学的実施例に記載の方法およびそれらを適宜改良して実施できる方法により評価することができる。また、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物が動態学的に、例えば、血中半減期の長さ、消化管内安定性、経口吸収性、バイオアベイラビリティ等の点において優れているということは、公知の方法、例えば、「薬物バイオアベイラビリティ（評価と改善の科学）」、現代医療社、１９９８年７月６日発行に記載の方法等によっても容易に評価することができる。
【０１２５】
本発明化合物の命名は、ＩＵＰＡＣ名を機械的に生成するコンピュータープログラムである、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ社のＡＣＤ／ＮＡＭＥＴＭを用いて行った。例えば以下に示す化合物は、３−｛（３Ｓ）−３−［（４−パーヒドロアゼピン−１−イルピリミジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アダマンタン−１−オールと命名された。
【０１２６】
【化２０】
【０１２７】
［本発明化合物の製造方法］
一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ（以下、本発明化合物と略記することがある。）は、公知の方法、例えば、以下に示す方法、実施例に記載した方法あるいは、コンプレヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations、第２版）（Richard C.Larock著、John Wiley & Sons Inc、１９９９）に記載された方法等を適宜改良し、組み合わせて用いることで製造することができる。なお、以下の各製造方法において、原料化合物は塩として用いてもよい。このような塩としては、前記した一般式（Ｉ）の塩として記載したものが用いられる。
【０１２８】
［１］一般式（Ｉ）で示される化合物は、一般式（２）
【０１２９】
【化２１】
【０１３０】
（式中、Ｌはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基（ＯＭｓ基）、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基（ＯＴｓ基）、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基（ＯＴｆ基）、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、ヒドロキシスルホニル基等の脱離基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と一般式（３）
【０１３１】
【化２２】
【０１３２】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を反応に付し、次いで必要に応じて保護基を脱保護することで製造できる。
【０１３３】
この反応は公知であり、例えば有機溶媒（トルエン、ベンゼン、キシレン、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ピリジン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、シクロプロパノール、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール等）等）、アルカリ水溶液（水酸化リチウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液など）およびそれらの混合溶媒中または無溶媒で、−７８℃〜２００℃の温度で反応させることにより行われる。
【０１３４】
また、当業者にとっては容易に考えられることではあるが、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物および一般式（２）または（３）で示される出発原料が、水酸基、カルボキシル基、アミノ基またはメルカプト基を有する場合、それらの官能基をあらかじめ適切に保護した後、反応に付し、引き続き、保護基の脱保護反応を行なうことによって目的とする本発明化合物を製造することができる。
【０１３５】
アミノ基の保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、１−メチル−１−（４−ビフェニル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）基、トリフルオロアセチル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基等が挙げられる。
【０１３６】
水酸基の保護基としては、例えば、メチル基、トリチル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、１−エトキシエチル（ＥＥ）基、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）基、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基、トリエチルシリル（ＴＥＳ）基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）基、アセチル（Ａｃ）基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）基等が挙げられる。
【０１３７】
メルカプト基の保護基としては、例えば、ベンジル基、メトキシベンジル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、ジフェニルメチル基、アセチル（Ａｃ）基等が挙げられる。
【０１３８】
カルボキシ基の保護基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アリル基、フェナシル基、ベンジル基等が挙げられる。
【０１３９】
カルボキシル基、水酸基、アミノ基またはメルカプト基の保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis（T．W．Greene，John Wiley & Sons Inc，1999））に記載されたものも用いられる。
【０１４０】
カルボキシル基、水酸基、アミノ基またはメルカプト基の保護基の脱保護反応は、よく知られており、例えば、
（１）アルカリ加水分解、
（２）酸性条件下における脱保護反応、
（３）加水素分解による脱保護反応、
（４）金属錯体を用いた脱保護反応、
（５）金属を用いた脱保護反応、
（６）シリル基の脱保護反応等が挙げられる。
【０１４１】
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）アルカリ加水分解による脱保護反応（例えば、トリフルオロアセチル基の脱保護反応等）は、例えば、有機溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
【０１４２】
（２）酸条件下での脱保護反応（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、トリチル基等の脱保護反応）は、例えば、水または有機溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、アニソール等）中、有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等）、または無機酸（塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（臭化水素／酢酸等）中、０〜１００℃の温度で行なわれる。
【０１４３】
（３）加水素分解による脱保護反応（例えば、ベンジル基、ベンズヒドリル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基等の脱保護反応）は、例えば、溶媒（エーテル系（テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（アセトニトリル等）、アミド系（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等）中、触媒（パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０〜２００℃の温度で行なわれる。
【０１４４】
（４）金属錯体を用いる脱保護反応（例えば、アリルオキシカルボニル基等の脱保護反応）は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、エタノール等）、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬（水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジン等）、有機酸（酢酸、ギ酸、２−エチルヘキサン酸等）および／または有機酸塩（２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウム等）の存在下、ホスフィン系試薬（トリフェニルホスフィン等）の存在下または非存在下、金属錯体（テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）等）を用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
【０１４５】
（５）金属を用いる脱保護反応は、例えば、酸性溶媒（酢酸、ｐＨ４．２〜７．２の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存在下、必要であれば超音波をかけながら、０℃〜４０℃の温度で行なわれる。
【０１４６】
（６）シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒（テトラヒドロフラン、アセトニトリル等）中、テトラブチルアンモニウムフルオリドを用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
【０１４７】
当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使い分けることにより、目的とする本発明化合物が容易に製造することができる。
【０１４８】
［２］一般式（Ｉ）で示される化合物は、一般式（４）
【０１４９】
【化２３】
【０１５０】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と一般式（５）
【０１５１】
【化２４】
【０１５２】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を反応に付し、次いで必要に応じて保護基を脱保護することで製造できる。
【０１５３】
この反応は公知であり、例えば有機溶媒（トルエン、ベンゼン等）中で、金属塩（酢酸パラジウム等）および配位子（トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、ジシクロヘキシル（２−ビフェニル）ホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）等）存在下で、塩基（リン酸カリウム、炭酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミルオキシド等）を添加して、−７８℃〜２００℃の温度で反応させることにより行われる。保護基の脱保護反応は前記した方法に準じて行うことができる。
【０１５４】
出発原料または試薬として用いる一般式（２）〜（５）で示される化合物は、それ自体公知であるか、公知の方法、例えば、コンプレヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations、第２版）（Richard C.Larock著、John Wiley & Sons Inc、１９９９）に記載された方法等を組み合わせて用いることで容易に製造することができる。
【０１５５】
本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。
【０１５６】
本発明中の最終反応の生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
【０１５７】
本明細書中の各反応において、加熱を伴う反応は、当業者にとって明らかなように、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウェーブを用いて行なうことができる。
【０１５８】
［毒性］
本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬として使用するために十分に安全であることが確認された。
【０１５９】
［医薬品への適用］
ヒトを含めた動物、特にヒトにおいて、本発明化合物は、ＣＸＣＲ４拮抗作用を有するので、例えば、炎症・免疫性疾患、アレルギー性疾患、感染症、特にＨＩＶ感染およびそれに随伴する疾患、精神・神経性疾患、脳疾患、心・血管性疾患、代謝性疾患、癌疾患の予防および／または治療に有効である。また、遺伝子治療のための幹細胞のイン・ビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）またはイン・ビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）増幅ならびに末梢血幹細胞動員、組織修復等を目的とした再生医療用剤としても有用である。再生医療の中でも、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、組織修復を含めた各臓器移植等に用いられる移植医療用剤として有用である。
【０１６０】
炎症・免疫性疾患としては、例えば、関節リウマチ、関節炎、痛風、移植臓器拒絶、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、腎炎、乾癬、鼻炎、結膜炎、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、クローン病、細菌感染に伴うショック、肺線維症、全身性応答症候群（ＳＩＲＳ）、急性肺障害、糖尿病等が挙げられる。
【０１６１】
アレルギー性疾患としては、例えば、喘息、アトピー性皮膚炎、鼻炎、結膜炎等が挙げられる。
【０１６２】
感染症、特にＨＩＶ感染およびそれに随伴する疾患としては、例えば、後天性免疫不症候群（ＡＩＤＳ）、カンジダ症、カリニ肺炎、サイトメガロウイルス網膜炎、カポジ肉腫、悪性リンパ腫、エイズ脳症、細菌性敗血症等が挙げられる。
【０１６３】
精神・神経性疾患、脳疾患としては、例えば、アルツハイマー病を含む痴呆症、パーキンソン病、脳卒中、脳梗塞、脳出血、てんかん、統合性失調症、末梢神経障害等が挙げられる。
【０１６４】
心・血管性疾患としては、例えば、動脈硬化、虚血再灌流傷害、高血圧、心筋梗塞、狭心症、心不全等が挙げられる。
【０１６５】
代謝性疾患としては、例えば、糖尿病、骨粗鬆症、前立腺肥大、頻尿等が挙げられる。
【０１６６】
癌疾患としては、例えば、乳癌、悪性リンパ腫等の悪性腫瘍、癌転移、放射線療法／化学療法後の骨髄抑制または血小板減少症等が挙げられる。
【０１６７】
本発明化合物は、
１）その化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、
および／または
３）その化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
【０１６８】
また、併用する他の薬剤の（１）予防および／または治療効果の補完および／または増強、（２）動態・吸収改善、投与量の低減、および／または（３）副作用の低減のために本発明化合物を組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
【０１６９】
本発明化合物と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明化合物を後に投与してもかまわない。それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
【０１７０】
上記併用剤により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、本発明化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。
【０１７１】
本発明化合物と他の薬剤の重量比は特に限定されない。
【０１７２】
他の薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。
【０１７３】
また、本発明化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
【０１７４】
本発明化合物と組み合わせて用いられる他のＨＩＶ感染および後天性免疫不全症候群の予防および／または治療剤の例としては、逆転写酵素阻害薬、プロテアーゼ阻害薬、ケモカイン（例えば、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＸＣＲ４等）拮抗薬、フュージョン阻害薬、ＨＩＶ−１の表面抗原に対する抗体、ＨＩＶ−１のワクチン等が挙げられる。
【０１７５】
逆転写酵素阻害薬としては、例えば（１）核酸系逆転写酵素阻害薬のジドブジン（商品名：レトロビル）、ジダノシン（商品名：ヴァイデックス）、ザルシタビン（商品名：ハイビッド）、スタブジン（商品名：ゼリット）、ラミブジン（商品名：エピビル）、アバカビル（商品名：ザイアジェン）、アデフォビル、ジピボキシル、エントリシタビン（商品名：コビラシル）、テノフォビル（商品名：ビリヤド）等、（２）非核酸系逆転写酵素阻害薬のネビラピン（商品名：ビラミューン）、デラビルジン（商品名：レスクリプター）、エファビレンツ（商品名：サスティバ、ストックリン）、カプラヴィリン（ＡＧ１５４９）等が挙げられる。
【０１７６】
プロテアーゼ阻害薬としては、例えばインジナビル（商品名：クリキシバン）、リトナビル（商品名：ノービア）、ネルフィナビル（商品名：ビラセプト）、サキナビル（商品名：インビラーゼ、フォートベース）、アンプリナビル（商品名：エジネラーゼ）、ロピナビル（商品名：カレトラ）、ティプラナビル等が挙げられる。
【０１７７】
ケモカイン拮抗薬としては、例えば、ケモカインレセプターの内因性のリガンド、またはその誘導体および非ペプチド性低分子化合物、またはケモカインレセプターに対する抗体等が含まれる。
【０１７８】
ケモカインレセプターの内因性のリガンドとしては、例えばＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＲＡＮＴＥＳ、ＳＤＦ−１α、ＳＤＦ−１β、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−４、エオタキシン（Eotaxin）、ＭＤＣ等が挙げられる。
【０１７９】
内因性リガンドの誘導体としては、例えばＡＯＰ−ＲＡＮＴＥＳ、Ｍｅｔ−ＳＤＦ−１α、Ｍｅｔ−ＳＤＦ−１β等が挙げられる。
【０１８０】
ケモカインレセプターの抗体としては、Ｐｒｏ−１４０等が挙げられる。
【０１８１】
ＣＣＲ２拮抗薬としては、例えばWO99/07351号、WO99/40913号、WO00/46195号、WO00/46196号、WO00/46197号、WO00/46198号、WO00/46199号、WO00/69432号、WO00/69815号またはBioorg. Med. Chem. Lett., 10, 1803 (2000) に記載された化合物等が挙げられる。
【０１８２】
ＣＣＲ３拮抗薬としては、例えばDE19837386号、WO99/55324号、WO99/55330号、WO00/04003号、WO00/27800号、WO00/27835号、WO00/27843号、WO00/29377号、WO00/31032号、WO00/31033号、WO00/34278号、WO00/35449号、WO00/35451号、WO00/35452号、WO00/35453号、WO00/35454号、WO00/35876号、WO00/35877号、WO00/41685号、WO00/51607号、WO00/51608号、WO00/51609号、WO00/51610号、WO00/53172号、WO00/53600号、WO00/58305号、WO00/59497号、WO00/59498号、WO00/59502号、WO00/59503号、WO00/62814号、WO00/73327号またはWO01/09088号に記載された化合物等が挙げられる。
【０１８３】
ＣＣＲ４拮抗薬としては、例えばWO02/030357号、WO02/030358号に記載された化合物等が挙げられる。
【０１８４】
ＣＣＲ５拮抗薬としては、WO99/17773号、WO99/32100号、WO00/06085号、WO00/06146号、WO00/10965号、WO00/06153号、WO00/21916号、WO00/37455号、EP1013276号、WO00/38680号、WO00/39125号、WO00/40239号、WO00/42045号、WO00/53175号、WO00/42852号、WO00/66551号、WO00/66558号、WO00/66559号、WO00/66141号、WO00/68203号、JP2000309598号、WO00/51607号、WO00/51608号、WO00/51609号、WO00/51610号、WO00/56729号、WO00/59497号、WO00/59498号、WO00/59502号、WO00/59503号、WO00/76933号、WO98/25605号、WO99/04794号、WO99/38514号、Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 1803 (2000) に記載された化合物、TAK-779、SCH-351125（SCH-C）、SCH-417690（SCH-D）、UK-427857、GW 873140A、TAK-220、ONO-4128等が挙げられる。
【０１８５】
ＣＸＣＲ４拮抗薬としては、例えばAMD-3100、T-22、KRH-1120 、KRH-1636、WO00/66112号またはWO04/052862号に記載された化合物等が挙げられる。
【０１８６】
フュージョン阻害薬としては、例えばＴ−２０（pentafuside）、Ｔ−１２４９等が挙げられる。
【０１８７】
ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬としては、エキセチン（Equisetin）、テマクラジン（Temacrazine）、ＰＬ−２５００、Ｖ−１６５、ＮＳＣ−６１８９２９、Ｌ−８７０８１０、Ｌ−７０８９０６アナログ、Ｓ−１３６０、１８３８等が挙げられる。
【０１８８】
代表的な逆転写酵素阻害薬およびプロテアーゼ阻害薬の通常の臨床投与量は、例えば、以下に示すとおりであるが、本発明はこれらに限定されるものではない。
ジドブジン：100ｍｇカプセル、１回200ｍｇ、１日３回；300ｍｇ錠剤、１回300ｍｇ、１日２回；
ジダノシン：25〜200ｍｇ錠剤、１回125〜200ｍｇ、１日２回；
ザルシタビン：0.375ｍｇ〜0.75ｍｇ錠剤、１回0.75ｍｇ、１日３回；
スタブジン：15〜40ｍｇカプセル、１回30〜40ｍｇ、１日２回；
ラミブジン：150ｍｇ錠剤、１回150ｍｇ、１日２回；
アバカビル：300ｍｇ錠剤、１回300ｍｇ、１日２回；
ネビラピン：200ｍｇ錠剤、１回200ｍｇ、14日間１日１回、その後１日２回；
デラビルジン：100ｍｇ錠剤、１回400ｍｇ、１日３回；
エファビレンツ：50〜200ｍｇカプセル、１回600ｍｇ、１日１回；
インジナビル：200〜400カプセル、１回800ｍｇ、１日３回；
リトナビル：100ｍｇカプセル、１回600ｍｇ、１日２回；
ネルフィナビル：250ｍｇ錠剤、１回750ｍｇ、１日３回；
サキナビル：200ｍｇカプセル、１回1,200ｍｇ、１日３回；
アンプレナビル：50〜150ｍｇ錠剤、１回1,200ｍｇ、１日２回。
【０１８９】
本発明化合物の喘息に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬（化学伝達物質遊離抑制薬、ヒスタミン拮抗薬、トロンボキサン合成酵素阻害薬、トロンボキサン拮抗薬、Ｔｈ２サイトカイン阻害薬）、ステロイド剤、気管支拡張薬（キサンチン誘導体、交感神経刺激薬、副交感神経遮断薬）、ワクチン療法剤、金製剤、漢方製剤、塩基性非ステロイド抗炎症薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質拮抗薬、ロイコトリエン合成阻害薬、プロスタグランジン類、カンナビノイド−２受容体刺激剤、鎮咳薬、去痰薬等が挙げられる。
【０１９０】
抗ヒスタミン薬としては、例えば、ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェニルピラリン、テオクル酸ジフェニルピラリン、フマル酸クレマスチン、ジメンヒドリナート、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸トリプロリジン、塩酸プロメタジン、酒石酸アリメマジン、塩酸イソチペンジル、塩酸ホモクロルシクリジン、ヒドロキシジン、塩酸シプロヘプタジン、塩酸レボカバスチン、アステミゾール、ベポタスチン、デスロラタジン、ＴＡＫ−４２７、ＺＣＲ−２０６０、ＮＩＰ−５３０、モメタゾンフロエート、ミゾラスチン、ＢＰ−２９４、アンドラスト、オーラノフィン、アクリバスチン等が挙げられる。
【０１９１】
化学伝達物質遊離抑制薬としては、例えば、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、アンレキサノクス、レピリナスト、イブジラスト、ペミロラストカリウム、ダザノラスト、ネドクロミル、クロモグリカート、イスラパファント等が挙げられる。
【０１９２】
ヒスタミン拮抗薬としては、例えば、フマル酸ケトチフェン、塩酸アゼラスチン、オキサトミド、メキタジン、テルフェナジン、フマル酸エメダスチン、塩酸エピナスチン、エバスチン、塩酸セチリジン、塩酸オロパタジン、ロラタジン、フェキソフェナジン等が挙げられる。
【０１９３】
トロンボキサン合成酵素阻害薬としては、例えば、塩酸オザグレル、イミトロダストナトリウム等が挙げられる。
【０１９４】
トロンボキサン拮抗薬としては、例えば、セラトロダスト、ラマトロバン、ドミトロバンカルシウム水和物、ＫＴ−２−９６２等が挙げられる。
【０１９５】
Ｔｈ２サイトカイン阻害薬としては、例えば、トシル酸スプラタスト等が挙げられる。
【０１９６】
ステロイド剤としては、例えば、外用薬としては、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、フルオシノニド、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジフルプレドナート、プデソニド、吉草酸ジフルコルトロン、アムシノニド、ハルシノニド、デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、プロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、酪酸クロベタゾン、プレドニゾロン、プロピオン酸ペクロメタゾン、フルドロキシコルチド等が挙げられ、内服薬、注射剤としては、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢酸フルドロコルチゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、ブチル酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸ハロプレドン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、パルミチン酸デキサメタゾン、酢酸パラメタゾン、ベタメタゾン等が挙げられ、吸入剤としては、プロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、フルニソリド、トリアムシノロン、ＳＴ−１２６Ｐ、シクレソニド、デキサメタゾンパロミチオネート、モメタゾンフランカルボネート、プラステロンスルホネート、デフラザコート、メチルプレドニゾロンスレプタネート、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート等が挙げられる。
【０１９７】
キサンチン誘導体としては、例えば、アミノフィリン、テオフィリン、ドキソフィリン、シパムフィリン、ジプロフィリン、プロキシフィリン、コリンテオフィリン等が挙げられる。
【０１９８】
交感神経刺激薬としては、例えば、エピネフリン、塩酸エフェドリン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、塩酸メトキシフェナミン、硫酸イソプロテレノール、塩酸イソプロテレノール、硫酸オルシプレナリン、塩酸クロルプレナリン、塩酸トリメトキノール、硫酸サルブタモール、硫酸テルブタリン、硫酸ヘキソプレナリン、塩酸ツロブテロール、塩酸プロカテロール、臭化水素酸フェノテロール、フマル酸フォルモテロール、塩酸クレンブテロール、塩酸マブテロール、キシナホ酸サルメテロール、Ｒ，Ｒ−フォルモテロール、ツロブテロール、塩酸ピルブテロール、塩酸リトドリン、バンブテロール、塩酸ドペキサミン、酒石酸メルアドリン、ＡＲ−Ｃ６８３９７、レボサルブタモール、ＫＵＲ−１２４６、ＫＵＬ−７２１１、ＡＲ−Ｃ８９８５５、Ｓ−１３１９等が挙げられる。
【０１９９】
副交感神経遮断薬としては、例えば、臭化イプラトロピウム、臭化フルトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化シメトロピウム、テミベリン、臭化チオトロピウム、レバトロペート（ＵＫ−１１２１６６）等が挙げられる。
【０２００】
ワクチン療法剤としては、例えば、パスパート、アストレメジン、ブロンカスマ・ベルナ、ＣＳ−５６０等が挙げられる。
【０２０１】
金製剤としては、例えば、金チオリンゴ酸ナトリウム等が挙げられる。
【０２０２】
塩基性非ステロイド抗炎症薬としては、例えば、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、エピリゾール、エモルファゾン等が挙げられる。
【０２０３】
５−リポキシゲナーゼ阻害薬としては、例えば、ザイリュートン、ドセベノン、ピリポスト、ＳＣＨ−４０１２０、ＷＹ−５０２９５、Ｅ−６７００、ＭＬ−３０００、ＴＭＫ−６８８、ＺＤ−２１３８、メシル酸ダルブフェロン、Ｒ−６８１５１、Ｅ−６０８０、ＤｕＰ−６５４、ＳＣ−４５６６２、ＣＶ−６５０４、ＮＥ−１１７４０、ＣＭＩ−９７７、ＮＣ−２０００、Ｅ−３０４０、ＰＤ−１３６０９５、ＣＭＩ−３９２、ＴＺＩ−４１０７８、Ｏｒｆ−２０４８５、ＩＤＢ−１８０２４、ＢＦ−３８９、Ａ−７８７７３、ＴＡ−２７０、ＦＬＭ−５０１１、ＣＧＳ−２３８８５、Ａ−７９１７５、ＥＴＨ−６１５等が挙げられる。
【０２０４】
５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質拮抗薬としては、例えば、ＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６等が挙げられる。
【０２０５】
ロイコトリエン合成阻害薬としては、例えば、オーラノフィン、マレイン酸プログルメタシン、Ｌ−６７４６３６、Ａ−８１８３４、ＵＰＡ−７８０、Ａ−９３１７８、ＭＫ−８８６、ＲＥＶ−５９０１Ａ、ＳＣＨ−４０１２０、ＭＫ−５９１、Ｂａｙ−ｘ−１００５、Ｂａｙ−ｙ−１０１５、ＤＴＩ−００２６、アムレキサノックス、Ｅ−６７００等が挙げられる。
【０２０６】
プロスタグランジン類（以下、ＰＧと略記する。）としては、例えば、ＰＧ受容体作動薬、ＰＧ受容体拮抗薬等が挙げられる。
【０２０７】
ＰＧ受容体としては、例えば、ＰＧＥ受容体（ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４）、ＰＧＤ受容体（ＤＰ、ＣＲＴＨ２）、ＰＧＦ受容体（ＦＰ）、ＰＧＩ受容体（ＩＰ）、ＴＸ受容体（ＴＰ）等が挙げられる。
【０２０８】
鎮咳薬としては、例えば、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、オキシメテバノール、臭化水素酸デキストロメトルファン、クエン酸ペントキシベリン、リン酸ジメモルファン、クエン酸オキセラジン、クロペラスチン、リン酸ベンプロペリン、塩酸クロフェダノール、塩酸ホミノベン、ノスカピン、ヒベンズ酸チペミジン、塩酸エプラジノン、シャゼンソウエキス等が挙げられる。
【０２０９】
去痰薬としては、例えば、アンモニアウイキョウ精、炭酸水素ナトリウム、ヨウ化カリウム、塩酸ブロムヘキシン、桜皮エキス、カルボシステイン、フドステイン、塩酸アンブロキソール、塩酸アンブロキゾール徐放剤、メチルシステイン塩酸塩、アセチルシステイン、塩酸Ｌ−エチルシステイン、チロキサポール等が挙げられる。
【０２１０】
本発明化合物のアトピー性皮膚炎（蕁麻疹等）に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、ステロイド剤、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、免疫抑制剤、プロスタグランジン類、抗アレルギー薬、メディエーター遊離抑制薬、抗ヒスタミン薬、フォルスコリン製剤、ホスホジエステラーゼ阻害薬、カンナビノイド−２受容体刺激剤等が挙げられる。
【０２１１】
本発明化合物のアレルギー性疾患（アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アレルギー性好酸球性胃腸症等）に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、抗喘息薬、吸入ステロイド、吸入β２刺激薬、メチルキサンチン系喘息薬、抗アレルギー薬、抗炎症薬、抗コリン薬、トロンボキサン拮抗薬、ロイコトリエン拮抗薬、ＬＴＤ４拮抗薬、ＰＡＦ拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、β２作動剤、ステロイド剤、メディエーター遊離抑制剤、好酸球化学遊走抑制剤、マクロライド系抗生剤、免疫抑制剤、減感作療法（アレルゲン）注射剤等が挙げられる。
【０２１２】
抗喘息薬としては、例えば、テオフィリン、プロカテロール、ケトチフェン、アゼラスチン等が挙げられる。
【０２１３】
吸入ステロイドとしては、例えば、ベクロメタゾン、フルチカゾン、ブデソナイド等が挙げられる。
【０２１４】
吸入β２刺激薬としては、例えば、フェノテロール、サブタモール、フォルモテロール、サルメテロール等が挙げられる。
【０２１５】
メチルキサンチン系喘息薬としては、例えば、テオフィリン等が挙げられる。
【０２１６】
抗アレルギー薬としては、例えば、ケトチフェン、テルフェナジン、アゼラスチン、エピナスチン、スプラタスト、クロモグリク酸ナトリウム等が挙げられる。
【０２１７】
抗炎症薬としては、例えば、ジクロフェナクナトリウム、イブプロフェン、インドメタシン等が挙げられる。
【０２１８】
抗コリン薬としては、例えば、臭化イプラトロピウム、臭化フルトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化チオトロピウム等が挙げられる。
【０２１９】
トロンボキサン拮抗薬としては、例えば、オザグレル、セラトロダスト等が挙げられる。
【０２２０】
ロイコトリエン拮抗薬としては、例えば、プランルカスト、モンテルカスト、ザフリルカスト、ザイリュートン等が挙げられる。
【０２２１】
マクロライド系抗生剤としては、例えば、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン等が挙げられる。
【０２２２】
免疫抑制剤としては、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ＦＴＹ７２０等が挙げられる。
【０２２３】
本発明化合物の肝炎に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、肝水解物製剤、ポリエンホスファチジルコリン、グリチルリチン製剤、プロトポルフィリンナトリウム、ウルソデオキシコール酸、ステロイド薬、抗コリン薬、制酸薬、プロパゲルマニウム、脂質過酸化酵素阻害薬、ミトコンドリアルベンゾジアゼピン受容体拮抗薬等が挙げられる。
【０２２４】
本発明化合物の関節炎および関節リウマチに対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、メタロプロテイナーゼ阻害薬、免疫抑制剤、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ステロイド剤、プロスタグランジン類、ホスホジエステラーゼ阻害薬、カンナビノイド−２受容体刺激薬、疾患修飾性抗リウマチ剤（遅効性抗リウマチ剤）、消炎酵素剤、軟骨保護剤、Ｔ細胞阻害薬、ＴＮＦα阻害薬、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、ＩＬ−６阻害薬、インターフェロンγ作動薬、ＩＬ−１阻害薬等が挙げられる。
【０２２５】
本発明化合物の乾癬に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては例えば、ステロイド剤、ビタミンＤ誘導体等が挙げられる。
【０２２６】
本発明化合物の鼻炎に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、抗ヒスタミン薬、メディエーター遊離抑制薬、トロンボキサン合成酵素阻害薬、トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ステロイド剤、αアドレナリン受容体刺激薬、キサンチン誘導体、抗コリン薬、プロスタグランジン類、一酸化窒素合成酵素阻害薬、β２アドレナリン受容体刺激薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、カンナビノイド−２受容体刺激剤等が挙げられる。
【０２２７】
本発明化合物の結膜炎に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、ロイコトリエン受容体拮抗薬、抗ヒスタミン薬、メディエーター遊離抑制薬、非ステロイド系抗炎症薬、プロスタグランジン類、ステロイド剤、一酸化窒素合成酵素阻害薬、カンナビノイド−２受容体刺激剤等が挙げられる。
【０２２８】
本発明化合物の多発性硬化症に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、免疫抑制剤、カンナビノイド−２受容体刺激剤等が挙げられる。
【０２２９】
本発明化合物の潰瘍性大腸炎に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、メサラジン、サラゾスルファピリジン、消化管潰瘍用剤、抗コリン薬、ステロイド薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、抗酸化薬、ＬＴＢ４拮抗薬、局所麻酔薬、免疫抑制薬、防御因子増強薬、ＭＭＰ阻害薬、ミトコンドリアルベンゾジアゼピン受容体拮抗薬等が挙げられる。
【０２３０】
本発明化合物の糖尿病合併症治療に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、スルホニル尿素系血糖低下剤、ビグアナイド系製剤、α−グルコシダーゼ阻害薬、速効型インスリン分泌促進剤、インスリン製剤、ＰＰＡＲ作動薬、ＰＰＡＲアゴニスト作用を有しないインスリン感受性増強剤、β３アドレナリン受容体作動薬、アルドース還元酵素阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬等が挙げられる。
【０２３１】
スルホニル尿素系血糖低下剤としては、例えば、アセトヘキサミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリクロピラミド、クロルプロパミド、トラザミド、トルブタミド、グリメピリド等が挙げられる。
【０２３２】
ビグアナイド系製剤としては、例えば、塩酸ブフォルミン、塩酸メトフォルミン等が挙げられる。
【０２３３】
α−グルコシダーゼ阻害薬としては、例えば、アカルボース、ボグリボース等が挙げられる。
【０２３４】
速効型インスリン分泌促進剤としては、例えば、ナテグリニド、レパグリニド等が挙げられる。
【０２３５】
ＰＰＡＲ作動薬としては、例えば、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ＪＴＴ−５０１等が挙げられる。
【０２３６】
ＰＰＡＲアゴニスト作用を有しないインスリン感受性増強剤としては、例えば、ＯＮＯ−５８１６、ＹＭ−４４０等が挙げられる。
【０２３７】
β３アドレナリン受容体作動薬としては、例えば、ＡＪ９６７７、Ｌ７５０３５５、ＣＰ３３１６４８等が挙げられる。
【０２３８】
アルドース還元酵素阻害薬としては、例えば、エパルレスタット、フィダレスタット、ゼナレスタット等が挙げられる。
【０２３９】
本発明化合物の癌（悪性腫瘍）や癌転移の予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、抗癌剤（例えば、ＭＭＰ阻害薬、アルキル化薬（例えば、シクロフォスファミド、メルファラン、チオテパ、マイトマイシンＣ、ブスルファン、塩酸プロカルバジン等）、代謝拮抗薬（例えば、メトトレキサート、メルカプトプリン、アザチオプリン、フルオロウラシル、テガフール、シタラビン、アザセリン等）、抗生物質（例えば、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ペプロマイシン、塩酸ドキソルビシン、アクラルビシン、ダウノルビシン、アクチノマイシンＤ等）、有糸分裂阻害薬、白金錯体（例えば、シスプラチン）、植物由来抗悪性腫瘍薬（例えば、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン等）、抗腫瘍性ホルモン（例えば、メチルテストステロン、プロピオンサンテストステロン、エナント酸テストステロン、メピチオスタン、ホスフェストロール、酢酸クロルマジノン等）、免疫賦活薬（例えば、ピシバニール、クレスチン等）、インターフェロン（例えば、ＩＦＮα、ＩＦＮα−２ａ、ＩＦＮα−２ｂ、ＩＦＮβ、ＩＦＮγ−１ａ等）等が挙げられる。
【０２４０】
本発明化合物の免疫疾患（例えば、自己免疫疾患、移植臓器拒絶反応等）の予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ＦＴＹ７２０等）等が挙げられる。
【０２４１】
本発明化合物のアルツハイマー型老年痴呆症等の痴呆症に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、ニコチン受容体調節剤、脳循環代謝改善薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、ビタミンＥ、アルドース還元酵素阻害薬等が挙げられる。
【０２４２】
本発明化合物のてんかんに対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、フェニトイン、トリメタジオン、エトスクシミド、カルバマゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、アセタゾラミド、スルチアム、バルプロ酸ナトリウム、クロナゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパム等が挙げられる。
【０２４３】
本発明化合物の動脈硬化に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系製剤、プロブコール製剤、陰イオン交換樹脂、ＥＰＡ製剤、ニコチン酸製剤、ＭＴＰ阻害薬、その他の抗高コレステロール薬、ＥＤＧ−２拮抗薬等が挙げられる。
【０２４４】
本発明化合物を再生医療に用いる際のその効果の補完および／または増強を目的とした他の薬剤としては、サイトカイン類や各種増殖因子、例えば各種ＣＳＦ（例えば、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ等）、各種インターロイキン（例えば、ＩＬ−３、６、７、１１、１２等）、ＥＰＯ、ＴＰＯ、ＳＣＦ、ＦＬＴ３リガンド、ＭＩＰ−１α等が挙げられる。
【０２４５】
本発明化合物は、安全で低毒性であるので、例えばヒトやヒト以外の哺乳動物（例えば、ラット、マウス、ウサギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ネコ、イヌ、サル等）に対して投与することができる。
【０２４６】
本発明化合物または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を含有してなる医薬組成物を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
【０２４７】
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、１ｎｇから１０００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、0.1ｎｇから１００ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
【０２４８】
もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
【０２４９】
本発明化合物または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を含有してなる医薬組成物を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤および、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤、点眼剤、点鼻剤、吸入剤等として用いられる。
【０２５０】
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
【０２５１】
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
【０２５２】
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
【０２５３】
非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、エアゾル剤、点眼剤、および点鼻剤等が含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知の方法または通常使用されている処方により調製される。
【０２５４】
軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に研和、または溶融させて調製される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等）、ロウ類（ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等）、動物油（ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０２５５】
ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて調製される。ゲル基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、低級アルコール（エタノール、イソプロピルアルコール等）、ゲル化剤（カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース等）、中和剤（トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等）、界面活性剤（モノステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ガム類、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０２５６】
クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて調製される。クリーム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸エステル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール（プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等）、高級アルコール（２−ヘキシルデカノール、セタノール等）、乳化剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０２５７】
湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して製造される。湿布基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、増粘剤（ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース等）、湿潤剤（尿素、グリセリン、プロピレングリコール等）、充填剤（カオリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等）、水、溶解補助剤、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０２５８】
貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高分子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０２５９】
リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物を水、アルコール（エタノール、ポリエチレングリコール等）、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤、懸濁化剤等から選ばれるもの単独または２種以上に溶解、懸濁または乳化させて調製される。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０２６０】
噴霧剤、吸入剤、およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第2,868,691号および同第3,095,355号に詳しく記載されている。
【０２６１】
非経口投与のための注射剤としては、すべての注射剤を含み、点滴剤をも包含する。例えば、筋肉への注射剤、皮下への注射剤、皮内への注射剤、動脈内への注射剤、静脈内への注射剤、腹腔内への注射剤、脊髄腔への注射剤、静脈内への点滴剤等を含む。
【０２６２】
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
【０２６３】
非経口投与のための点眼剤には、点眼液、懸濁型点眼液、乳濁型点眼液、用時溶解型点眼液および眼軟膏が含まれる。
【０２６４】
これらの点眼剤は公知の方法に準じて調製される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。点眼剤の溶剤としては、例えば、滅菌精製水、生理食塩水、その他の水性溶剤または注射用非水性用剤（例えば、植物油等）等およびそれらの組み合わせが用いられる。点眼剤は、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、界面活性化剤（ポリソルベート８０（商品名）、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等）、安定化剤（クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等）、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）等を必要に応じて適宜選択して含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか、無菌操作法によって調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の滅菌精製水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
【０２６５】
非経口投与のための吸入剤としては、エアロゾル剤、吸入用粉末剤又は吸入用液剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させて使用する形態であってもよい。
【０２６６】
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
【０２６７】
例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、着色剤、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤（カリボキシビニルポリマー等）、吸収促進剤等を必要に応じて適宜選択して調製される。
【０２６８】
吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（ステアリン酸およびその塩等）、結合剤（デンプン、デキストリン等）、賦形剤（乳糖、セルロース等）、着色剤、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、吸収促進剤等を必要に応じて適宜選択して調製される。
【０２６９】
吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器（アトマイザー、ネブライザー）が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。
【０２７０】
非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤、および腟内投与のためのペッサリー等が含まれる。
【発明の効果】
【０２７１】
本発明化合物は、ＣＸＣＲ４拮抗作用を有することから、ＣＸＣＲ４が関与する疾患、すなわちＣＸＣＲ４介在性疾患の予防および／または治療剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０２７２】
以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０２７３】
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表す。
【０２７４】
ＮＭＲは、３００ＭＨｚの１ＨＮＭＲの測定値であり、ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。
【０２７５】
実施例１：ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）ピペリジン−３−イルカルバマート
（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−［（メチルスルフォニル）オキシ］ペンチル メタンスルホナート（５００ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、３−アミノアダマンタン−１−オール（３．３４ｇ）を加え、４５℃で２７時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：１→９：１）によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物（１８４ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３３（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.37-1.44 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.47-1.71 (m, 16H), 2.20-2.31(m,2 H), 2.32-2.47 (m,1 H), 2.47-2.65 (m,2 H), 2.65-2.76 (m,1 H), 3.64-3.79 (m,1 H), 4.97-5.13 (m,1 H)。
【０２７６】
実施例２：３−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］アダマンタン−１−オール 二塩酸塩
実施例１で製造した化合物（１８０ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／ジオキサン溶液（２ｍＬ）を加え、２０分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄後、ろ過し、以下の物性値を有する標題化合物（１１３ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３６（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝８０：１０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ(d6-DMSO)：δ 1.40-1.49 (m,2 H), 1.51-1.65 (m,4 H), 1.76-2.14 (m,8 H), 2.23-2.36 (m,2 H), 2.68-2.93 (m,2 H), 3.20-3.47 (m,2 H), 3.50-3.62 (m,1 H), 3.69-3.86 (m,2 H), 4.52-5.22 (m,1 H), 8.37-8.54 (m,2 H), 8.60-10.53 (m,1 H), 11.06-11.28 (m,1 H)。
【０２７７】
実施例３：３−｛（３Ｓ）−３−［（４−パーヒドロアゼピン−１−イルピリミジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アダマンタン−１−オール
【０２７８】
【化２５】
【０２７９】
実施例２で製造した化合物（１１１ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、ＭＰ−カーボナート（０．９８３ｇ；ＡＲＧＯＮＡＵＴ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ社製）を加え、室温で４０分間振盪後、ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣に１−（２−クロロピリミジン−４−イル）パーヒドロアゼピン（７５．５ｍｇ）を加え、１２０℃で３．５時間攪拌した。反応液を１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で希釈後、ジクロロメタンにて抽出し、抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：トリエチルアミン＝１００：０：０→９０：１０：０→９０：１０：１）によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物（６３ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４７（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝８０：１０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)：δ 1.35-1.68 (m,16 H), 1.70-1.93 (m,9 H), 2.20-2.31 (m,2 H), 2.32-2.45 (m,1 H), 2.46-2.59 (m,1 H), 2.61-2.77 (m,1 H), 2.94-3.12 (m,1 H), 3.31-3.87 (m,4 H), 3.92-4.11 (m,1 H), 5.40-5.64 (m,1 H), 5.78 (d, J=6.2Hz,1 H), 7.74 (d, J=6.2Hz,1 H)。
【０２８０】
［生物学的実施例］
以下に示す生物学的実施例において本発明化合物の薬理活性を確認した。全体の操作は、基本的な遺伝子工学的手法に基づき、遺伝子高発現細胞を作製し、常法となっている方法を活用した。また、本発明の測定方法は、以下のように、本発明化合物を評価するために、測定精度の向上および／または測定感度の改良を加えたものである。以下に詳細な実験方法を示した。
【０２８１】
生物学的実施例１：ヒトＳＤＦ−１のＣＥＭ細胞への結合に対する阻害実験
先述したように、ＨＩＶがＣＤ４陽性細胞上の受容体であるＣＸＣＲ４に結合することを阻害する化合物のスクリーニングをするためには、ＨＩＶウイルスを用いたアッセイ系で行うことがより直接的な手法である。しかし、ＨＩＶウイルスを大量スクリーニングに使用することは、その取り扱いの難しさから実用的ではない。一方、Ｔ細胞指向性（Ｘ４）ＨＩＶ−１とＳＤＦ−１が共にＣＸＣＲ４に結合することから、ＨＩＶ側とＳＤＦ−１側双方のＣＸＣＲ４結合部位、並びにＣＸＣＲ４側のＳＤＦ−１およびＨＩＶ結合部位には、何らかの共通する特徴があるものと予測し得る。したがって、既存の抗ＡＩＤＳ薬（逆転写酵素阻害薬やプロテアーゼ阻害薬）と異なる作用機序であるＨＩＶウイルスの細胞への吸着を阻害する化合物を発見するため、ＨＩＶの代わりにＣＸＣＲ４の内因性リガンドであるＳＤＦ−１を用いたアッセイ系が利用可能である。
【０２８２】
具体的には、ＳＤＦ−１とＣＸＣＲ４の結合を阻害する化合物をスクリーニングする系として、例えば、ヨードラベルしたＳＤＦ−１とＣＸＣＲ４を発現していることが知られているヒトＴ細胞株との結合を測定する系が実施可能である。
【０２８３】
［実験方法］
結合緩衝液中（ＨＥＰＥＳ，ＢＳＡ含有）でヒトＴ細胞株ＣＥＭ細胞に被験化合物と１２５Ｉ−ＳＤＦ−１（ＮＥＮ）を添加し４℃で６０分間インキュベートした。反応させたＣＥＭ細胞をGF/B membrane filter plate（Packard）で急速濾過して吸着させ、ＰＢＳで3回洗浄した後、乾燥させMicroscint+20（Packard）を加えた。ＣＥＭ細胞に結合した放射能量をTop Count（Packard）を用いて測定し、試験化合物の阻害率（％）を以下の計算式により算出した。
阻害率＝（Ｅｔ−Ｅａ）／（Ｅｔ−Ｅｃ）×１００
Ｅｔ：被験化合物を添加しなかった時の放射能量
Ｅｃ：被験化合物として１２５Ｉ−ＳＤＦ−１の１０００倍量の非放射性ＳＤＦ−１（Pepro Tech）を添加した時の放射能量
Ｅａ：被験化合物を添加した時の放射能量
その結果、本発明化合物は、１０μＭの濃度で５０％以上の阻害率を示した。例えば、実施例３の化合物のＩＣ５０値は２４ｎＭであった。
【０２８４】
生物学的実施例２：ヒト凍結肝細胞における本発明化合物の代謝安定性の評価
［実験方法］
被験化合物をアセトニトリルで溶解し、２０μｇ／ｍＬの調製液を調製した。２０μｇ／ｍＬの調製液をインキュベーション培地で２０倍希釈した溶液を基質溶液とした。ヒト凍結肝細胞（Tissue Transformation Technologies社）は融解後、氷冷した融解培地を添加し、この懸濁液を遠心（５０ｇ、３分、４℃）後、上清を除去した。残渣に再度氷冷した融解培地を添加し、この懸濁液を遠心（５０ｇ、３分、４℃）後、上清を除去した。残渣に氷冷したインキュベーション培地を加え懸濁した。この懸濁液に0.4％トリパンブルー染色液を２００μＬ添加し、顕微鏡にて生細胞数を計測し（４区画）、生存率（％）を求め、以下の式により、生細胞数を算出した。
【０２８５】
生存率（％）＝（染色されなかった細胞数）／（計測した全細胞数）×１００
生細胞数＝（計測した全細胞数）×５×８／４×［（生存率）／１００］×１００００
この懸濁液を生細胞数が1.11×１０６細胞数／ｍＬとなるようにインキュベーション培地を添加し、細胞懸濁液とした。
【０２８６】
上記で調製した基質溶液と細胞懸濁液を１対９の割合で混合し、その混合液を９６ウェルプレートに１００μＬずつ添加し，３７℃のＣＯ２インキュベーターで保温した。反応開始直後、３０、６０および９０分後に各ウェルから５０μＬを分取し，あらかじめ0.025μｇ／ｍＬの内部標準物質を含む５０％アセトニトリル/５０％水を１ｍＬ分取したガラス試験管に添加して反応を停止させた。反応を停止させたサンプルを遠心し、その上清を一部採取し、試料溶液とした．試料中の被験化合物の濃度はＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより測定し、測定試料と同日に前処理を行った添加検量線を用い、Analystソフトウェアにより算出した。化合物の残存率は、残存率（％）＝Ａ／Ｂ×１００（％）で算出した。
【０２８７】
その結果、本発明化合物は、高い代謝安定性を示した。例えば、実施例３の化合物の９０分後の残存率は、８９％であった。
【０２８８】
生物学的実施例３：発現系ミクロソームを用いたＣＹＰ２Ｄ６阻害作用
［実験方法］
バキュロウイルス感染昆虫細胞で発現させたＣＹＰ２Ｄ６発現系ミクロソーム（Gentest社）を用い、蛍光基質には３−［２−（Ｎ，Ｎジエチル−Ｎ−メチルアンモニウム）エチル］−７−メトキシ−４−メチルクマリン（以下、ＡＭＭＣと略記する。）を用いた。ＣＹＰ２Ｄ６発現系ミクロソーム（７５ｐｍｏｌ／ｍＬ）、ＭｇＣｌ２（0.4ｍｍｏｌ／Ｌ）、ニコチンアミドジヌクレオチドリン酸（Nicotine amide dinucleotide phosphate；ＮＡＤＰ）（16.4μｍｏｌ／Ｌ）、グルコース−６−リン酸（Glucose-6-phosphate；Ｇ−６−Ｐ）（0.82ｍｍｏｌ／Ｌ）およびグルコース−６−リン酸脱水素酵素（Glucose-6-phosphate dehydrogenase；Ｇ６ＰＤＨ）（0.4Ｕ／ｍＬ）を含む、リン酸緩衝液（１００ｍｍｏｌ／Ｌ；ｐＨ7.4）を用い、その中に、蛍光基質ＡＭＭＣ（最終濃度1.5μｍｏｌ／Ｌ）、および被験化合物（最終濃度３、１０および３０μｍｏｌ／Ｌ）または陽性対照阻害剤としてキニジン（最終濃度0.01および0.03μｍｏｌ／Ｌ；和光純薬（株））を加え、３７℃で４５分間反応させた。基質の代謝物である３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−７−ヒドロキシ−４−メチルクマリンヒドロクロライド（以下、ＡＨＭＣと略記する。）の蛍光強度（励起波長＝３９０ｎｍ、測定波長＝４６０ｎｍ）を測定した（蛍光検出器：Spectra Max Gemini（Molecular Devices社））。
【０２８９】
化合物のＣＹＰ２Ｄ６阻害作用は、反応前および反応後のＡＨＭＣの蛍光強度を指標とし、阻害率（％）を以下の式によって算出した。化合物の各濃度での阻害率を求めＩＣ５０値を算出した。
【０２９０】
阻害率（％）＝［１−｛（被験化合物値−ブランク値）／（コントロール値−ブランク値）｝］×１００
その結果、本発明化合物は、１０μＭでＣＹＰ２Ｄ６の阻害作用を全く示さなかった。
【０２９１】
生物学的実施例４：本発明化合物のラット血圧・心拍数に及ぼす影響
雄性Ｃｒｊ：ＣＤ（ＳＤ）ＩＧＳ系ラット（７〜１０週齢）をウレタンにより麻酔した（1.2ｇ／ｋｇ、皮下投与）。頚部切開後、血圧測定用のカテーテルを右総頚動脈に挿入した。化合物投与は、鼠径部を切開後、化合物投与用のカテーテルを大腿静脈に挿入し固定するか、または尾静脈に１ｍｍ径チューブを連結した注射針を挿入し固定することで行った。血圧測定用のカテーテルを圧トランスデューサーに連結し、ひずみ圧用アンプ（ＡＰ−６４１Ｇ，日本光電（株））を介してレコーダーに血圧波形を記録した。この際、心拍数は、前記ひずみ圧用アンプから得られた血圧波形をトリガーとする瞬時心拍計（ＡＴ−６０１Ｇ）を介した値をレコーダーに記録した。被験化合物またはビヒクル（Ｖｅｈｉｃｌｅ）は静脈内投与した。平均血圧は以下の式により算出した。
【０２９２】
平均血圧＝（収縮期血圧＋２×拡張期血圧）／３
その結果、本発明化合物は、ラット心拍数に影響を与えなかった。
【０２９３】
［製剤実施例］
製剤例１
３−｛（３Ｓ）−３−［（４−パーヒドロアゼピン−１−イルピリミジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アダマンタン−１−オール（１００ｇ）、カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤、２０．０ｇ）、ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤、１０．０ｇ）、微結晶セルロース（８７０ｇ）を常法により混合した後打錠して、一錠中に１０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００００錠を得た。
【０２９４】
製剤例２
３−｛（３Ｓ）−３−［（４−パーヒドロアゼピン−１−イルピリミジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アダマンタン−１−オール（２００ｇ）、マンニトール（２ｋｇ）、蒸留水（５０Ｌ）を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、５ｍｌずつアンプルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１００００本を得た。
【産業上の利用可能性】
【０２９５】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、ＣＸＣＲ４拮抗作用を有することから、ＣＸＣＲ４介在性疾患に対する予防および／または治療剤として有用である。そのため、本発明化合物は、医薬品として利用可能である。例えば、炎症・免疫性疾患（例えば、関節リウマチ、関節炎、肺線維症、移植臓器拒絶反応等）、アレルギー性疾患、感染症（例えば、ヒト免疫不全ウイルス感染、後天性免疫不全症候群等）、精神・神経性疾患、脳疾患、心・血管性疾患、代謝性疾患、癌疾患（例えば、癌、癌転移等）等の予防および／または治療剤、または再生医療用剤等として有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
［式中、環Ａは置換基を有していてもよい５〜１０員の含窒素複素環を表わし、ＤおよびＧはそれぞれ独立して窒素原子または炭素原子を表わし（ただし、ＤまたはＧのいずれか一方が窒素原子を表わすものとする。）、環Ｊは置換基を有していてもよい４〜７員の含窒素複素環を表わし、ＸはウィーナーインデックスをＸ内の水素原子を除いたすべての原子の個数の３乗で割った値が0.125未満である嵩高さを有する基を表わし、Ｙは結合手または主鎖の原子数１〜３のスペーサーを表わし、Ｚは保護されていてもよい水酸基を表わし、Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素原子または置換基を表わすか、Ｒ１とＲ２は結合する炭素と一緒になって、置換基を有していてもよい環を形成してもよい。］で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項２】
環Ａがパーヒドロアゼピン環である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
環Ｊがピペリジン環である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｘは環Ｊに表示される窒素原子と結合した炭素原子が、三級もしくは四級炭素を有するさらに置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基または環状基である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが
【化２】
［式中、矢印１は環Ｊに表示されている窒素原子と結合していることを表わし、矢印２はＹに結合することを表わす。］
である請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが
【化３】
［式中、すべての記号は請求項５記載の記号と同じ意味を表わす。］
である請求項４記載の化合物。
【請求項７】
３−｛（３Ｓ）−３−［（４−パーヒドロアゼピン−１−イルピリミジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アダマンタン−１−オールである請求項１記載の化合物。
【請求項８】
一般式（Ｉ）
【化４】
［式中、すべての記号は請求項１記載の記号と同じ意味を表わす。］
で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物。
【請求項９】
ＣＸＣＲ４拮抗剤である請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ＣＸＣＲ４介在性疾患の予防および／または治療剤、または再生医療用剤である請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ＣＸＣＲ４介在性疾患が、ヒト免疫不全ウイルス感染、後天性免疫不全症候群、癌、癌転移、関節リウマチ、関節炎、肺線維症または移植臓器拒絶反応であるか、または再生医療用剤が移植医療用剤である請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ＣＸＣＲ４介在性疾患が、ヒト免疫不全ウイルス感染である請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、逆転写酵素阻害薬、プロテアーゼ阻害薬、ＣＣＲ２拮抗薬、ＣＣＲ３拮抗薬、ＣＣＲ４拮抗薬、ＣＣＲ５拮抗薬、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬、フュージョン阻害薬、ＨＩＶ−１の表面抗原に対する抗体、およびＨＩＶ−１のワクチンから選択される１種または２種以上とを組み合わせてなる医薬。
【請求項１４】
請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物におけるＣＸＣＲ４を拮抗する方法。
【請求項１５】
請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物におけるＣＸＣＲ４介在性疾患の予防および／または治療方法。
【請求項１６】
ＣＸＣＲ４拮抗剤を製造するための請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグの使用。
【請求項１７】
ＣＸＣＲ４介在性疾患の予防および／または治療剤を製造するための請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグの使用。
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
［式中、環Ａは置換基を有していてもよい５〜１０員の含窒素複素環を表わし、ＤおよびＧはそれぞれ独立して窒素原子または炭素原子を表わし（ただし、ＤまたはＧのいずれか一方が窒素原子を表わすものとする。）、環Ｊは置換基を有していてもよい４〜７員の含窒素複素環を表わし、ＸはウィーナーインデックスをＸ内の水素原子を除いたすべての原子の個数の３乗で割った値が0.125未満である嵩高さを有する基を表わし、Ｙは結合手または主鎖の原子数１〜３のスペーサーを表わし、Ｚは保護されていてもよい水酸基を表わし、Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素原子または置換基を表わすか、Ｒ１とＲ２は結合する炭素と一緒になって、置換基を有していてもよい環を形成してもよい。］で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項２】
環Ａがパーヒドロアゼピン環である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
環Ｊがピペリジン環である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｘは環Ｊに表示される窒素原子と結合した炭素原子が、三級もしくは四級炭素を有するさらに置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基または環状基である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが
【化２】
［式中、矢印１は環Ｊに表示されている窒素原子と結合していることを表わし、矢印２はＹに結合することを表わす。］
である請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが
【化３】
［式中、すべての記号は請求項５記載の記号と同じ意味を表わす。］
である請求項４記載の化合物。
【請求項７】
３−｛（３Ｓ）−３−［（４−パーヒドロアゼピン−１−イルピリミジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アダマンタン−１−オールである請求項１記載の化合物。
【請求項８】
一般式（Ｉ）
【化４】
［式中、すべての記号は請求項１記載の記号と同じ意味を表わす。］
で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物。
【請求項９】
ＣＸＣＲ４拮抗剤である請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ＣＸＣＲ４介在性疾患の予防および／または治療剤、または再生医療用剤である請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ＣＸＣＲ４介在性疾患が、ヒト免疫不全ウイルス感染、後天性免疫不全症候群、癌、癌転移、関節リウマチ、関節炎、肺線維症または移植臓器拒絶反応であるか、または再生医療用剤が移植医療用剤である請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ＣＸＣＲ４介在性疾患が、ヒト免疫不全ウイルス感染である請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、逆転写酵素阻害薬、プロテアーゼ阻害薬、ＣＣＲ２拮抗薬、ＣＣＲ３拮抗薬、ＣＣＲ４拮抗薬、ＣＣＲ５拮抗薬、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬、フュージョン阻害薬、ＨＩＶ−１の表面抗原に対する抗体、およびＨＩＶ−１のワクチンから選択される１種または２種以上とを組み合わせてなる医薬。
【請求項１４】
請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物におけるＣＸＣＲ４を拮抗する方法。
【請求項１５】
請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物におけるＣＸＣＲ４介在性疾患の予防および／または治療方法。
【請求項１６】
ＣＸＣＲ４拮抗剤を製造するための請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグの使用。
【請求項１７】
ＣＸＣＲ４介在性疾患の予防および／または治療剤を製造するための請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグの使用。
【公開番号】特開２００６−１８８４４５（Ｐ２００６−１８８４４５Ａ）
【公開日】平成１８年７月２０日（２００６．７．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−３０２（Ｐ２００５−３０２）
【出願日】平成１７年１月５日（２００５．１．５）
【出願人】（０００１８５９８３）小野薬品工業株式会社 (180)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年７月２０日（２００６．７．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１月５日（２００５．１．５）
【出願人】（０００１８５９８３）小野薬品工業株式会社 (180)
【Ｆターム（参考）】
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