呼吸器シンシチウムウイルスに活性をもつ、１−（２−アミノ−３−（置換アルキル）−３Ｈ−ベンズイミダゾイルメチル）−３−置換−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−２−オン
【化１】
式（Ｉ）［式中、Ｒは式（ａ）又は（ｂ）の基であり；Ｑは水素又は、場合により複素環で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるか、あるいはＱは基−ＯＲ４及び複素環の双方で置換されたＣ１−６アルキルであり；ＡｌｋはＣ１−６アルカンジイルであり；ＸはＯ又はＳであり；−ａ１＝ａ２＝−ａ３＝ａ４−は−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−であり；Ｒ１はＡｒ又は複素環であり；Ｒ２は水素、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルであり；Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキル、シアノ、アミノカルボニル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ２−６アルキニルであり；Ｒ４は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ａｒはフェニル又は置換フェニルであり；Ｈｅｔは複素環である］により表すことができる式（Ｉ）のＲＳＶ複製のインヒビター、それらの塩及び立体化学的異性体形態、化合物（Ｉ）を含有する製薬学的組成物並びに化合物（Ｉ）を調製する方法。
式（Ｉ）［式中、Ｒは式（ａ）又は（ｂ）の基であり；Ｑは水素又は、場合により複素環で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるか、あるいはＱは基−ＯＲ４及び複素環の双方で置換されたＣ１−６アルキルであり；ＡｌｋはＣ１−６アルカンジイルであり；ＸはＯ又はＳであり；−ａ１＝ａ２＝−ａ３＝ａ４−は−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−であり；Ｒ１はＡｒ又は複素環であり；Ｒ２は水素、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルであり；Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキル、シアノ、アミノカルボニル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ２−６アルキニルであり；Ｒ４は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ａｒはフェニル又は置換フェニルであり；Ｈｅｔは複素環である］により表すことができる式（Ｉ）のＲＳＶ複製のインヒビター、それらの塩及び立体化学的異性体形態、化合物（Ｉ）を含有する製薬学的組成物並びに化合物（Ｉ）を調製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は呼吸器シンシチウムウイルス（ＲＳＶ）の複製に抑制作用を有する１−［［２−アミノ−３−（置換アルキル）−３Ｈ−ベンズイミダゾリル］メチル］−３−置換−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−２−オン及び構造類似体を対象とする。それは更に、有効成分としてこれらの化合物を含んでなる組成物並びにこれらの化合物及び組成物を調製する方法を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
ヒトＲＳＶ又は呼吸器シンシチウムウイルスは、ウシＲＳＶウイルスとともに亜科肺炎ウイルスのパラミキソウイルス科のメンバーの大型ＲＮＡウイルスである。ヒトＲＳＶは世界中のすべての年齢の人々の多種多様の呼吸器疾患の原因である。ＲＳＶは２歳未満の幼児間に優勢であり、幼児及び小児期間の下部呼吸管疾患の主な原因である。すべての幼児の半数以上が１歳未満にＲＳＶに遭遇し、そして大部分が２歳未満に遭遇する。幼い小児における感染は数年継続する肺損傷を惹起する可能性があり、後年の慢性肺疾患（慢性喘鳴、喘息）、特に慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）の原因になる可能性がある。高学年の小児及び成人はしばしば、ＲＳＶ感染時に（重篤な）通常の風邪にかかる。高齢者においては、再度感受性が高くなり、そしてＲＳＶは、著しい死亡率をもたらす、高齢者における肺炎の多数の発生に関連付けられてきた。更に、ＲＳＶは免疫欠損又は免疫抑制患者、特に骨髄移植患者に重篤な疾患を惹起する可能性がある。
【０００３】
一定のサブグループからのウイルスによる感染は次の冬季に、同一サブグループからのＲＳＶ単離物によるその後の感染に対して防御しない。従って、ＲＳＶによる再感染は、Ａ及びＢの２種のみのサブタイプの存在にも拘わらず、一般的である。
【０００４】
こんにち、ＲＳＶ感染に対する使用には３種のみの薬剤が認可されている。第１のものは、ヌクレオシド類似体のリバヴィリンであり、入院小児の重篤なＲＳＶ感染のためのアエアゾール処置を提供する。投与のエアゾール経路、毒性（催奇形性の危険）、価格及びばらつきの高い効果がその使用を制約する。他の２種の薬剤、ポリクローナル及びモノクローナル抗体免疫刺激剤のＲｅｓｐｉＧａｍ（Ｒ）及びパリヴィズマは予防的方法で使用されることが意図される。
【０００５】
安全で有効なＲＳＶワクチンを開発する他の試みは、これまでの所、すべて失敗であった。不活性化ワクチンは疾患を予防することに失敗し、そして事実、幾つかの症例では、その後の感染中に疾患を増強した。弱毒化ワクチンは試みられたが限定された成功をみたのみであった。ＲＳＶ複製に対する有効な、無毒のそして投与が容易な薬剤が明らかに必要である。
【０００６】
多数のベンズイミダゾール及びイミダゾピリジン誘導体がＲＳＶ複製のインヒビターとして特許文献１、２及び３に記載されている（特許文献１、２及び３参照）。特許文献４はＲＳＶ感染の処置に有用なイミダゾピリジン及びイミダゾピリミジンを開示している（特許文献４参照）。本発明の化合物は化学構造及び活性プロファイル双方に関してこれらの先行技術の化合物と異なる。
【０００７】
【特許文献１】国際公開第０１／００６１１号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０１／００６１２号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０１／００６１５号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０１／９５９１０号パンフレット
【発明の開示】
【０００８】
本発明は式（Ｉ）
【０００９】
【化１】
【００１０】
［式中、
Ｒは式
【００１１】
【化２】
【００１２】
の基であり、
Ｑは水素又は、場合により複素環で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるか、あるいはＱは基−ＯＲ４及び複素環の両方で置換されたＣ１−６アルキルであり、ここで該複素環はオキサゾリジン、チアゾリジン、１−オキソ−チアゾリジン、１，１−ジオキソチアゾリジン、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ヘキサヒドロオキシアゼピン、ヘキサヒドロチアゼピン、１−オキソ−ヘキサヒドロチアゼピン、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロチアゼピン、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、ピペラジンよりなる群から選択され、ここで該複素環はそれぞれ、場合により、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニル及びモノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルよりなる群から選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよく、
ＡｌｋはＣ１−６アルカンジイルであり、
ＸはＯ又はＳであり、
−ａ１＝ａ２＝−ａ３＝ａ４−は式−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−の２価の基であり、ここで窒素原子の１個は分子の残りと基（ｂ）を結合している化学結合を担持し、
Ｒ１はＡｒ又は、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、キノリニル、キノ
オキサリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリドピリジル、ナフチリジニル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル及び２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジルから選択される複素環であり、ここで該複素環はそれぞれ、場合により、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、（Ｃ１−６アルキルオキシ）Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−及びジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルよりなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、シアノ−Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキル、シアノ、アミノカルボニル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ２−６アルキニルであり、
Ｒ４は水素又はＣ１−６アルキルであり、
Ａｒはそれぞれ、独立してフェニル又は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、フェニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、フェノキシ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アミノスルホニル、モノ−及びジ（Ｃ１−６アルキル）−アミノスルホニルから選択される１、２、３又は４個のような１〜５個の置換基で置換されたフェニルであり、
Ｈｅｔはピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、キノリニル、キノオキサリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリドピリジル、ナフチリジニル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル及び２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジルよりなる群から選択される複素環であり、ここで各Ｈｅｔは場合により、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシからそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよい］
により表すことができる、ＲＳＶ複製のインヒビター、それらの塩又は立体化学異性体形態を対象とする。
【００１３】
基（ａ）及び（ｂ）中の点線は、（ａ）又は（ｂ）を分子の残りに結合している結合を表す。基（ｂ）において、この結合は、それにより正に帯電されている（ピリジニウムカチオン）ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４における窒素原子の１個に対する。
【００１４】
本発明はまた、ＲＳＶ複製を抑制するための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物又はその付加塩又は立体化学的異性体形態の使用を対象とする。あるいは、本発明は有効量
の式（Ｉ）の化合物、その付加塩又は立体化学的異性体形態の投与を含んでなる、温血動物におけるＲＳＶ複製を抑制する方法を対象とする。
【００１５】
前記及び以後に使用される、例えばポリハロＣ１−６アルキルオキシ中の、基又は基の一部としての「ポリハロＣ１−６アルキル」は、１個又は複数のフッ素原子をもつメチル又はエチル、例えばジフルオロメチル、トリフルオロオメチル、トリフルオロエチルのような、モノ−もしくはポリハロ置換Ｃ１−６アルキル、とりわけ、１、２、３、４、５、６又は７個以上までのハロ原子で置換されたＣ１−６アルキルと定義される。好ましいものはトリフルオロメチルである。更にすべての水素原子がフルオロ原子により置換されたＣ１−６アルキル基、例えばペンタフルオロエチルである、ペルフルオロＣ１−６アルキル基も包含される。ポリハロ−Ｃ１−４アルキルの定義内で、アルキル基に２個以上のハロゲン原子が結合される場合は、ハロゲン原子は同一でも異なってもよい。
【００１６】
各Ａｒは未置換フェニル又は、５又は４個の置換基、あるいは好ましくは３個までの置換基、あるいは２個までの置換基、あるいは１個の置換基のような、１〜５個の置換基で置換されたフェニルであってもよい。
【００１７】
ヒドロキシＣ１−６アルキル基は、酸素原子又は窒素原子上で置換される時に、好ましくは、ヒドロキシ基及び酸素又は窒素が少なくとも２個の炭素原子により分離されているヒドロキシＣ２−６アルキル基である。
【００１８】
基又は基の一部として本明細書で使用される「Ｃ１−４アルキル」は、例えばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−１−プロピルのような１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素基と定義され、「Ｃ１−６アルキル」はＣ１−４アルキル基及び、例えば１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、２−メチル−１−ブチル、２−メチル−１−ぺンチル、２−エチル−１−ブチル、３−メチル−２−ペンチル、等のような、５又は６個の炭素原子を有する、より高次の同族体を包含する。
【００１９】
基又は基の一部としての用語「Ｃ２−６アルケニル」は、例えばエテニル（又はビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（又はアリル）、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−プロペニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、２−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ペンテニル等のような、飽和炭素−炭素結合及び少なくとも１個の二重結合を有し、そして２〜６個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖炭化水素基を定義する。Ｃ２−６アルケニルの中で興味深いものはＣ２−４アルケニルである。
【００２０】
基又は基の一部としての用語［Ｃ２−６アルキニル］は、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル等のような、飽和炭素−炭素結合及び少なくとも１個の三重結合を有し、そして２〜６個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖炭化水素基を定義する。Ｃ２−６アルキニルの中で興味深いものはＣ２−４アルキニルである。
【００２１】
Ｃ３−７シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを包含する。
【００２２】
Ｃ１−６アルカンジイルは、例えばメチレン、エチレン、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，２−プロパンジイル、２，３−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイル等のような、１〜６個の炭素原子を有する２価の直鎖
及び分枝鎖飽和炭化水素基を定義する。Ｃ１−６アルカンジイルの中で興味深いものはＣ１−４アルカンジイルである。
【００２３】
以前に本明細書で使用された、用語（＝Ｏ）は炭素原子に結合されるとカルボニル部分、硫黄原子に結合されるとスルホキシド部分、そして硫黄原子に２個の前記の用語が結合されるとスルホニル部分を形成する。
【００２４】
用語ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを包含する。
【００２５】
それが化学的に安定である限り、定義中に使用されるいずれの分子部分上の基の位置も、このような部分上のいずれにあってもよいことに注目するべきである。
【００２６】
変化物の定義に使用される基は別記されない限り、すべての可能な異性体を包含する。例えば、ピリジルは２−ピリジル、３−ピリジル及び４−ピリジルを包含し、ペンチルは１−ペンチル、２−ペンチル及び３−ペンチルを包含する。
【００２７】
いずれかの変化物がいずれかの成分中で２回以上存在する時は、各定義は独立である。
【００２８】
式（Ｉ）の幾つかの化合物は１個又は複数のキラル中心をもち、立体化学的異性体形態として存在することができる。本明細書で使用される用語「立体化学的異性体形態」は、式（Ｉ）の化合物が所有することができる、同一配列の結合により結合された同一原子よりなるが、互換性ではない異なる三次元構造を有するすべての可能な化合物を定義する。
【００２９】
別に言及され又は示されない限り、化合物の化学名は、該化合物が所有することができるすべての可能な立体化学的異性体形態の混合物を包含する。該混合物は該化合物の基礎分子構造のすべてのジアステレオマー及び／又はエナンチオマーを含有することができる。純粋な形態又は相互に混合された、双方の、本発明の化合物のすべての立体化学的異性体形態が本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００３０】
本明細書に記載される化合物及び中間体の純粋な立体異性体形態は、該化合物又は中間体の同一の基礎分子構造の他のエナンチオマー又はジアステレオマー形態を実質的に包含しない異性体と定義される。とりわけ、用語「立体異性体として純粋な」は、少なくとも８０％の立体異性体過剰（すなわち最低９０％の片方の異性体及び最高１０％の他方の可能な異性体）から１００％の立体異性体過剰（すなわち１００％の一方の異性体そして他方を含まない）を有する化合物又は中間体、更にとりわけ、９０％から１００％までの立体異性体過剰を有する化合物又は中間体、更によりとりわけ、９４％から１００％までの立体異性体過剰を有する、そしてもっともとりわけ、９７％から１００％までの立体異性体過剰を有する化合物又は中間体を対象とする。用語「エナンチオマーとして純粋な」及び「ジアステレオマーとして純粋な」は同様に、しかしその時は、問題の混合物のエナンチオマー過剰又はジアステレオマー過剰を考慮して理解しなければならない。
【００３１】
本発明の化合物及び中間体の純粋な立体異性体形態は当該技術分野で知られた方法の適用により得ることができる。例えばエナンチオマーは光学活性酸又は塩基とのそれらのジアステレオマー塩の選択的結晶化により相互から分離することができる。それらの例は酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸及びカンホスルホン酸である。あるいはまた、エナンチオマーをキラル固定相を使用するクロマトグラフィー法により分離することができる。該純粋な立体化学的異性体形態はまた、反応が立体特異的に起る場合は、適当な出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体形態から誘動することができる。特定の立体異性体が所望される場合は、好ましくは該化合物は立体特異的製法により合成されるであろう。これらの方法は有利にはエナンチオマーとして純粋な出発材料を使用するであ
ろう。
【００３２】
式（Ｉ）のジアステレオマーラセミ体は従来の方法により別々に得ることができる。有利に使用することができる適当な物理的分離法は例えば、選択的結晶化及びクロマトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィーである。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物及びそれらの調製に使用される中間体の幾つかに対しては、絶対的立体化学形態を実験的に測定しなかった。当業者は例えばＸ−線回折のような当該技術分野で知られた方法を使用して、このような化合物の絶対的形態を決定することができる。
【００３４】
本発明はまた、本発明の化合物上に存在する原子のすべての同位元素を包含することが意図される。同位元素は同一原子番号を有するが異なる質量数を有する原子を包含する。概括的な、限定しない例により、水素の同位元素はトリチウム及びジューテリウムを包含する。炭素の同位元素はＣ−１３及びＣ−１４を包含する。
【００３５】
用語「式（Ｉ）の化合物」又は「本発明の化合物」のようないずれかの類似した用語等はまた、式（Ｉ）の化合物が形成することができるいずれかのプロドラッグをも含んでなることを意味する。本明細書で使用される用語「プロドラッグ」は、誘導体の、生成されるインビボの生体内変化生成物が、式（Ｉ）の化合物中で定義されたとおりの有効な薬剤であるように、エステル、アミド及びホスフェートのようないずれかの薬理学的に許容できる誘導体を含んでなることを意味する。プロドラッグにつき全般的に記載しているＧｏｏｄｍａｎ 及びＧｉｌｍａｎによる文献（Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８ｔｈ ｅｄ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９９２，“Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ”，ｐ．１３−１５）が本明細書に編入されている。プロドラッグは好ましくは優れた水溶性、増加された生体利用能を有し、そしてインビボで有効なインヒビターに容易に代謝される。本発明の化合物のプロドラッグは、定常操作により又はインビボでのいずれかによりその変更物が親の化合物に開裂されるような方法で、化合物上に存在する官能基を変更することにより調製することができる。
【００３６】
好ましいものは、インビボで加水分解可能で、ヒドロキシ又はカルボキシル基を有する式（Ｉ）の化合物から誘動される、製薬学的に許容できるエステルのプロドラッグである。インビボで加水分解可能なエステルは、ヒト又は動物の体内で加水分解されて、親の酸又はアルコールを生成するエステルである。カルボキシに適当な製薬学的に許容できるエステルは、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル（例えばメトキシメチル）、Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル（例えばピバロイルオキシメチル）、フタリジルエステル、Ｃ３−７シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル（例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル）、１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル（例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニル−メチル）及びＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル（例えば、本発明の化合物中のいずれのカルボキシ基においても形成することができる１−メトキシカルボニルオキシエチル）を包含する。
【００３７】
ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のインビボで加水分解可能なエステルは、エステル分解のインビボ加水分解の結果として親のヒドロキシ基を与える、ホスフェートエステルのような無機エステル及びα−アシルオキシアルキルエーテル及び関連化合物を包含する。α−アシルオキシアルキルエーテルの例はアセトキシメトキシ及び２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシを包含する。ヒドロキシに対するインビボで加水分解可能なエステル形成基の選択物はアルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル及び置換ベンゾイル及びフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカルボネートエステ
ルを与えるため）、ジアルキルカルバモイル及びＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを与えるため）、ジアルキルアミノアセチル及びカルボキシアセチルを包含する。ベンゾイル上の置換基の例はベンゾイル環の３−又は４−位に対し、メチレン基により環窒素原子から結合されるモルホリノ及びピペラジノを包含する。アルカノイルエステルは例えば、いずれかのＣ１−３０アルカノイルエステル、とりわけＣ８−３０アルカノイルエステル、よりとりわけＣ１０−２４アルカノイルエステル、更にとりわけＣ１６−２０アルカノイルエステルであり、ここでアルキル部分は１個又は複数の二重結合をもつことができる。アルカノイルエステルの例はデカノエート、パルミテート及びステアレートである。
【００３８】
用語「式（Ｉ）の化合物」又は「本発明の化合物」のようないずれかの類似用語等はまた、薬剤の投与時にインビボで形成されるいずれの代謝物をも含んでなることを意味する。本発明に従う代謝物の幾つかの例は限定はされないが、（ａ）式（Ｉ）の化合物がメチル基を含有する場合は、そのヒドロキシメチル誘導体、（ｂ）式（Ｉ）の化合物がアルコキシ基を含有する場合は、そのヒドロキシ誘導体、（ｃ）式（Ｉ）の化合物が第三級アミノ基を含有する場合は、その第二級アミノ誘導体、（ｄ）式（Ｉ）の化合物が第二級アミノ基を含有する場合は、その第一級誘導体、（ｅ）式（Ｉ）の化合物がフェニル部分を含有する場合は、そのフェノール誘導体、そして（ｆ）式（Ｉ）の化合物がアミド基を含有する場合は、そのカルボン酸誘導体、を包含する。
【００３９】
用語「式（Ｉ）の化合物」又は「本発明の化合物」のようないずれかの類似用語等はまた、その１個又は幾つかの窒素原子がＮ−オキシド形態に酸化されている式（Ｉ）の化合物である、式（Ｉ）の化合物のあらゆるＮ−オキシド形態を含んでなることを意味する。
【００４０】
用語「式（Ｉ）の化合物」又は「本発明の化合物」のようないずれかの類似用語等はまた、式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ）の化合物の塩基性窒素と、例えば場合により置換されたハロゲン化アルキル、ハロゲン化アリール又はハロゲン化アリールアルキル、例えばヨウ化メチル又はヨウ化ベンジルのような適当な四級化剤間の反応により形成されることができる、第四級アンモニウム塩である、第四級アミンを含んでなることを意味する。アルキルトリフルオロメタンスルホネート、アルキルメタンスルホネート及びアルキルｐ−トルエンスルホネートのような、有効な離脱基をもつ他の反応物もまた使用することができる。第四級アミンは正に帯電した窒素を有する。製薬学的に許容できる対イオンはクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテート及びアセテートを包含する。選択するべき対イオンはイオン交換樹脂を使用して導入することができる。
【００４１】
用語「式（Ｉ）の化合物」又は「本発明の化合物」のようないずれかの類似用語等はまた、その錯体又はキレートが、Ｃａ、Ｚｎ、Ｍｇ又はＦｅイオンのような生理学的に許容できる金属イオンから誘動されるそれらの金属錯体又は金属キレートを含んでなることを意味する。式（Ｉ）の化合物のこのような金属錯体又はキレート誘導体は、式（Ｉ）の化合物を金属塩と反応させることにより得ることができる。
【００４２】
治療的使用のための式（Ｉ）の化合物の塩は、その対イオンが製薬学的に許容できるものである。しかし製薬学的に許容できない酸及び塩基の塩もまた、例えば製薬学的に許容できる化合物の調製又は精製において使用を見いだすかも知れない。製薬学的に許容できてもできなくても、すべての塩が本発明の範囲内に包含される。
【００４３】
前記の製薬学的に許容できる酸及び塩基付加塩は式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療的に有効な無毒の酸及び塩基の付加塩形態を含んでなることを意味する。製薬学的に許容できる酸付加塩は好都合には、塩基形態をこのような適当な酸で処理することにより得ることができる。適当な酸は例えば、ハロゲン化水素酸（例えば塩酸又は臭化水素
酸）、硫酸、硝酸、リン酸等の酸のような無機酸；あるいは、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、蓚酸（すなわちエタンジオン酸）、マロン酸、琥珀酸（すなわちブタンジオン酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸（すなわちヒドロキシブタンジオン酸）、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモエ酸等の酸のような有機酸を含んでなる。
【００４４】
反対に該塩形態は、適当な塩基との処理により遊離塩基形態に転化することができる。
【００４５】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物もまた、適当な有機及び無機塩基との処理によりそれらの無毒の金属又はアミン付加塩形態に転化させることができる。適当な塩基塩形態は例えば、アンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩（例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩等）、有機塩基との塩（例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩）及び、例えばアルギニン、リシン等のようなアミノ酸との塩を含んでなる。
【００４６】
前記で使用される用語の付加塩はまた、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩が形成することができる溶媒和を含んでなる。このような溶媒和は例えば水和物、アルコラート等である。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物の幾つかはまたそれらの立体異性体形態で存在することができる。前記の式中には明白に記載されていないが、このような形態は本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００４８】
本発明の態様は式（Ｉ−ａ）又は（Ｉ−ｂ）：
【００４９】
【化３】
【００５０】
の化合物を対象とする。
【００５１】
更なる態様は式（Ｉ−ａ−１）又は（Ｉ−ａ−２）：
【００５２】
【化４】
【００５３】
の化合物を対象とする。
【００５４】
（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ａ−１）及び（Ｉ−ａ−２）において、Ｑ、Ｒ、Ａｌｋ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、式（Ｉ）の化合物又は本明細書に特記された式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループの定義中に明記されている。
【００５５】
式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ａ−１）又は（Ｉ−ａ−２）の化合物の前記に定義されたサブグループ並びに本明細書に定義されたいずれかの他のサブグループはまた、このような化合物のいずれかの付加塩及び立体化学的異性体形態を含んでなることを意味することを理解することができる。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物の多数のサブグループは、以後、式（Ｉ）の化合物中の種々の基の限定される定義により明記される。しかし、これらのサブグループはまた、以後に言及される限定する定義の、あらゆる順列によるものも含んでなることを意味する。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物のサブグループＩは、そのＡｌｋがエチレン又はメチレンである、更にとりわけＡｌｋがメチレンである、式（Ｉ）の化合物又は、本明細書に明記される式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物のサブグループＩＩは、
（ａ）Ｒ１がＡｒ又は、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルから選択される複素環であり、ここで該複素環はそれぞれ、場合により、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−及びジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルよりなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよい、
（ｂ）Ｒ１がＡｒ又は、キノリニル、ベンズイミダゾリル、ピラジニル又はピリジルから選択される複素環であり、ここで該複素環はそれぞれ、場合により、ハロ、ヒドロキシ、
アミノ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−及びジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルよりなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよい、
（ｃ）Ｒ１がＡｒ、キノリニル、ベンズイミダゾリル、ピラジニル又はピリジルであり、ここでこれらの基はそれぞれ、場合により、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシよりなる群から選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよい、
（ｄ）Ｒ１が、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシよりなる群から選択される１、２又は３個の基で場合により置換されていてもよいフェニル；キノリニル；場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいベンズイミダゾリル；ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ベンジルオキシ及びＣ１−６アルキルオキシから選択される１個又は２個の基で場合により置換されていてもよいピリジル；Ｃ１−６アルキルから選択される３個までの基で場合により置換されていてもよいピラジニル；あるいは、（ａ）〜（ｉ）中で前記に明記されたように置換された又は場合により置換されていてもよいピリジル、である、
（ｅ）Ｒ１がハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシよりなる群から選択される１又は２個の基で場合により置換されていてもよいフェニルである、
（ｆ）Ｒ１がＣ１−６アルキルから選択される３個までの基で場合により置換されていてもよいピラジニルである、
（ｇ）Ｒ１がヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロ、Ｃ１−６アルキルオキシ及び（Ｃ１−６アルキルオキシ）Ｃ１−６アルキルオキシよりなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されたピリジルである、
（ｈ）Ｒ１がヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロ及びＣ１−６アルキルオキシよりなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されたピリジルである、
（ｉ）Ｒ１がヒドロキシ及びＣ１−６アルキルよりなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されたピリジルである、
（ｊ）Ｒ１がヒドロキシ及びＣ１−６アルキルで置換されたピリジルである、
前記のサブグループＩのような、式（Ｉ）の化合物又は本明細書に明記される式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。
【００５９】
本発明の態様はそのＡｌｋがメチレンでありそしてＲ１が（ａ）〜（ｊ）において前記に明記された通りである、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物のサブグループＩＩＩはそこで、
（ａ）Ｒ２が水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、シアノ−Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ１−６アルキルである、
（ｂ）Ｒ２がＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、シアノ−Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ１−６アルキルである、
（ｃ）Ｒ２がヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルである、
（ｄ）Ｒ２がＣ３−７シクロアルキルである、
（ｅ）Ｒ２がシクロプロピルである、
前記のサブグループＩ及びＩＩのような、式（Ｉ）の化合物又は本明細書に明記される式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物のサブグループＩＶはそこで、
（ａ）Ｈｅｔがピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、キノリニル、キノオキサリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルであり、ここで各Ｈｅｔは場合により、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシからそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよい、
（ｂ）Ｈｅｔはピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、キノリニル、キノオキサリニルであり、ここで各Ｈｅｔは場合により、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシからそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよい、
（ｃ）Ｈｅｔはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルであり、ここで各Ｈｅｔは場合により、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシからそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよい、
（ｄ）Ｈｅｔはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルであり、ここで各Ｈｅｔは場合により、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシからそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよい、あるいは
（ｅ）Ｈｅｔはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルよりなる群から選択される複素環である、
前記のサブグループＩ、ＩＩ及びＩＩＩのような、式（Ｉ）の化合物又は本明細書に明記される式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物のサブグループＶは、そこで
（ａ）Ｒ３が水素、Ｃ１−６アルキル、シアノ、アミノカルボニルである、又は
（ｂ）Ｒ３が水素である、
前記のサブグループＩ、ＩＩ、ＩＩ及びＩＶＩのような、式（Ｉ）の化合物又は本明細書に明記される式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物のサブグループＶＩはそのＲ４が水素である、前記のサブグループＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶのような、式（Ｉ）の化合物又は本明細書に明記される式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物のサブグループＶＩＩはそこで、−ａ１＝ａ２＝−ａ３＝ａ４−が式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−の２価の基であるか又は−ａ１＝ａ２＝−ａ３＝ａ４−が式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−の２価の基である、前記のサブグループＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及びＶＩのような、式（Ｉ）の化合物又は本明細書に明記される式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物のサブグループＶＩＩＩはそこで、
（ａ）Ｑが水素又は、場合により複素環で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるか、あるいはＱが基−ＯＲ４及び複素環の両方で置換されたＣ１−６アルキルであり、ここで該複素環はオキサゾリジン、チアゾリジン、１−オキソ−チアゾリジン、１，１−ジオキソチアゾリジン、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ヘキサヒドロオキシアゼピン、ヘキサヒドロチアゼピン、１−オキソ−ヘキサヒドロチアゼピン、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロチアゼピンよりなる群から選択され、ここで該複素環はそれぞれ、場合によりＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニルよりなる群から選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよい、あるいは
（ｂ）Ｑが水素又は、場合により複素環で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるか、あるいはＱが基−ＯＲ４及び複素環の両方で置換されたＣ１−６アルキルであり、ここで該複素環はオキサゾリジン、チアゾリジン、１−オキソ−チアゾリジン、１，１−ジオキソチアゾリジン、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニルよりなる群から選択され、ここで該複素環はそれぞれ場合によりＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシよりなる群から選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよい、あるいは
（ｃ）Ｑが水素又は、場合により複素環で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるか、あるいはＱが基−ＯＲ４及び複素環の両方で置換されたＣ１−６アルキルであり、ここで該複素環はオキサゾリジン、チアゾリジン、モルホリニル、チオモルホリニルよりなる群から選択され、ここで該複素環はそれぞれ、場合により１又は２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい、あるいは
（ｄ）Ｑがモルホリニル又はチオモルホリニルで置換されたＣ１−６アルキルである、
前記のサブグループＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ及びＶＩＩのような、式（Ｉ）の化合物又は本明細書に明記される式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。
【００６６】
前段落中の（ａ）〜（ｄ）において、オキサゾリジン、チアゾリジン、１−オキソ−チアゾリジン、１，１−ジオキソチアゾリジン、モルホリニル、チオモルホリニル、等のような複素環は好ましくは、それらがその上で置換されているＣ１−６アルキルに対しそれらの窒素原子により結合される。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物のサブグループＩＸは、そこで１個又は複数のＡｒがフェニルあるいは、式（Ｉ）の化合物又はそれらのいずれかのサブグループの定義中に言及されたものから選択される１、２、３個の置換基又は１、２個の置換基で置換されたフェニルである、前記のサブグループＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ及びＶＩＩＩのような、式（Ｉ）の化合物又は本明細書に明記される式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物のサブグループＸはそこで、
（ａ）１個又は複数のＡｒがフェニルあるいは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ及びＣ１−６アルコキシカルボニルよりなる群から選択される３個までの置換基、又は２個までの置換基又は１個の置換基で置換されたフェニルである、あるいは
（ｂ）１個又は複数のＡｒがフェニルあるいは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキルオキシ、モノ−及びはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノよりなる群から選択される３個までの置換基、又は２個までの置換基又は１個の置換基で置換されたフェニルである、あるいは
（ｃ）１個又は複数のＡｒがフェニルあるいは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、
ヒドロキシＣ１−６アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−６アルキルオキシから選択される３個までの置換基、又は２個までの置換基又は１個の置換基で置換されたフェニルである、あるいは
（ｄ）１個又は複数のＡｒがフェニルあるいは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−６アルキルオキシよりなる群から選択される３個までの置換基、又は２個までの置換基又は１個の置換基で置換されたフェニルである、あるいは
（ｅ）１個又は複数のＡｒがフェニルあるいは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルキルオキシから選択される３個までの置換基、又は２個までの置換基又は１個の置換基で置換されたフェニルである、あるいは
（ｆ）１個又は複数のＡｒがフェニルあるいは、ハロ及びＣ１−６アルキルから選択される３個までの置換基、又は２個までの置換基又は１個の置換基で置換されたフェニルである、
前記のサブグループＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ及びＩＸのような、式（Ｉ）の化合物又は本明細書に明記される式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。
【００６９】
本発明の特定の態様は、Ｒ２中のＡｒ−含有基が前段落中の（ａ）〜（ｆ）中に明記されたような、式（Ｉ）の化合物の群又は本明細書に明記された式（Ｉ）の化合物のサブグループである。本発明の特定の態様は、そのＲ１中のＡｒが前段落の（ａ）〜（ｆ）中に明記されたような、式（Ｉ）の化合物の群又は本明細書中に明記された式（Ｉ）の化合物のサブグループである。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物又はそれらのいずれかのサブグループは以下の反応スキームにおけるように調製することができる。
【００７１】
【化５】
【００７２】
上記スキーム中で中間体Ｈ−Ｒ（ＩＩＩ）は
【００７３】
【化６】
【００７４】
のいずれかである。
【００７５】
本スキームにおいてＱ、Ａｌｋ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は式（Ｉ）又はそれらのいずれかのサブグループの化合物に対して前記に定義された意味を有する。Ｗはトシラート、メシラ
ート又はハロのような適当な離脱基であり、それは好ましくはクロロ又はブロモである。（ＩＩＩ−ｂ）において、ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４中の芳香族窒素は−ＣＨ２Ｗ部分と反応して、ピリジニウム基を形成する。本スキームに表された反応は、アルカリ金属炭酸塩、水酸化物又は水素化物（例えば炭酸ナトリウム、カリウム又はセシウム、水酸化又は水素化ナトリウムカリウム）のような塩基；あるいはトリアルキルアミン（例えばトリエチルアミン）のような有機塩基の存在下で適当な溶媒中で実施することができる。本反応に適する溶媒は例えばエーテル（例えばＴＨＦ、ジオキサン）；ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン、ＣＨＣｌ３）；トルエン；ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＡ、等のような極性の非プロトン溶媒である。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物は以下に説明されるものを含んでなる、当該技術分野で知られた官能基の変換反応に従って相互に転化させることができる。
【００７７】
シアノ基はアルキル化することができるアミノメチレン基に還元することができる。ヒドロキシカルボニル基はＣ１−４アルキルオキシカルボニル基にエステル化することができるか又は反対に後者を加水分解して前者を得ることができる。
【００７８】
上記のスキーム又は、中間体の合成を説明する反応スキーム中の中間体中の幾つかの官能基は保護することができる。ヒドロキシル基はベンジル基で保護して、後に触媒水素化により除去することができる。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物を調製するために使用される多数の中間体は知られた化合物であるか又は、当業者に容易に入手できる当該技術分野で知られた方法の変更に従って調製することができる知られた化合物の類似体である。多数の中間体の調製は幾らかより詳細に以後に説明される。
【００８０】
式（ＩＩ）の中間体は、ハロゲン化剤（例えばＳＯＣｌ２又はＰＯＣｌ３）のような適当な離脱基導入剤と式（Ｖ）の対応するヒドロキシメチレン置換ベンズイミダゾールを反応させ、それによりヒドロキシメチレン基が対応するハロメチレン基に転化されることにより、式（Ｖ）の対応するヒドロキシメチレン置換ベンズイミダゾールから調製することができる。中間体（Ｖ）は、例えばＬｉＡｌＨ４との還元反応により、対応するエステル（ＩＶ）から得ることができる。この反応系列は、Ｒａが、好ましくはメチル又はエチルであるＣ１−６アルキル基を表す以下のスキームにより表される。
【００８１】
【化７】
【００８２】
中間体（ＩＶ）は、Ｒａが前記に明記された通りの以下の反応系列中に概説されるよう
に得ることができる。
【００８３】
【化８】
【００８４】
第１の工程において、ジアミノベンゼン（ＶＩ）を適当な溶媒（例えばキシレン）中で尿素により環化して、ベンズイミダゾロン（ＶＩＩ）を生成する。後者は、とりわけ（ＶＩＩ）の適当なハロゲン化剤（例えばＰＯＣｌ３）との反応により、そのＷが前記に明記された離脱基であるベンズイミダゾール誘導体（ＶＩＩＩ）に転化され、そして生成される中間体（ＶＩＩＩ）をアミン誘導体（ＩＸ）と反応させて、中間体（Ｘ）を得る。後者はＮ−アルキル化反応により中間体（ＩＶ）に転化される。
【００８５】
中間体（Ｖ）はまた、アルコール（例えばメタノール又はエタノール）のような適当な溶媒中で、式
【００８６】
【化９】
【００８７】
のジアミノベンゼンを臭化シアンと反応させることにより調製することができる。
【００８８】
中間体（ＩＩＩ−ａ）又は（ＩＩＩ−ｂ）はいずれも知られた化合物であるか又は（ＩＩＩ−ａ）の調製のための以下に示される以下の方法を使用して調製することができる。中間体（ＩＩＩ−ｂ）は同様な方法で調製することができる。
【００８９】
【化１０】
【００９０】
（ＸＩＩ）中のニトロ基はアルコール（例えばメタノール又はエタノール）のような適当な溶媒中で水素の存在下で適当な還元剤（例えばラネイＮｉ）を使用して還元される。生成される中間体（ＸＩＩＩ）はＣ＝Ｘ導入試薬と反応させて、（ＸＩＶ）を生成する。使用することができるＣ＝Ｘ導入試薬は尿素、チオ尿素又はジイミダゾリルカルボニルである。この反応に適する溶媒はベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素、ジオキシン又はＴＨＦのようなエーテルを含んでなる。
【００９１】
式（Ｉ）の化合物は３価の窒素をそのＮ−オキシド形態に転化するための当該技術分野で知られた方法に従って対応するＮ−オキシド形態に転化させることができる。該Ｎ−酸化反応は概括的に、適当な有機又は無機過酸化物と式（Ｉ）の出発材料を反応させることにより実施することができる。適当な無機過酸化物は例えば、過酸化水素、アルカリ金属又はアルカリ土類金属過酸化物（例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウム）を含んでなり、適当な有機過酸化物は例えばベンゼンカルボペルオキソ酸のようなペルオキシ酸又はハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸（例えば３−クロロオベンゼンカルボペルオキソ酸）、ペルオキソアルカン酸（例えばペルオキソ酢酸）、アルキルヒドロペルオキシド（例えばｔ．ブチルヒドロ−ペルオキシド）を含んでなることができる。適当な溶媒は例えば水、低級アルコール（例えばエタノール等）、炭化水素（例えばトルエン）、ケトン（例えば２−ブタノン）、ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）及びそのような溶媒の混合物である。
【００９２】
式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学異性体形態は当該技術分野で知られた方法の適用により得ることができる。ジアステレオマーは選択的結晶化及びクロマトグラフィー法、例えば向流分配、液体クロマトグラフィー等のような物理的方法により分離することができる。
【００９３】
前記の方法で調製される式（Ｉ）の化合物は概括的に、当該技術分野で知られた分割法に従って相互から分離することができるエナンチオマーのラセミ混合物である。十分に塩基性又は酸性である、式（Ｉ）のラセミ化合物は適当なキラル酸又はキラル塩基との反応により対応するジアステレオマー塩形態に転化させることができる。次に、該ジアステレオマー塩形態を例えば選択的又は分別結晶化により分離して、エナンチオマーをアルカリ又は酸によりそれらから遊離する。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー形態を分離する代りの方法は液体クロマトグラフィー、とりわけキラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーを伴なう。該純粋な立体化学異性体形態はまた、反応が立体特異的に起る場合は、適当な出発材料の、対応する純粋な立体化学的異性体形態から誘動することができる。特定の立体異性体が所望される場合は、該化合物は好ましくは立体特異的調製法により合成されるであろう。これらの方法は有利にはエナンチオマーとして純粋な出発材料を使用するであろう。
【００９４】
更なるアスペクトにおいて、本発明は、治療的に有効量の、本明細書に明記された式（Ｉ）の化合物又は本明細書に明記された式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループの化合物及び製薬学的に許容できる担体を含んでなる製薬学的組成物を対象とする。これに関する治療的有効量は、感染被験体又は感染している危険にある被験体におけるウイルス感
染、そしてとりわけＲＳＶウイルス感染に対して予防的に作用し、それを安定化し、又はそれを減少させるのに十分な量である。まだ更なるアスペクトにおいて、本発明は、治療的有効量の、本明細書に明記された式（Ｉ）の化合物又は本明細書に明記された式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループの化合物と、製薬学的に許容できる担体を密接に混合する工程を含んでなる、本明細書に明記される製薬学的組成物の製法を対象とする。
【００９５】
従って、本発明の化合物又はそれらのいずれかのサブグループは、投与目的に対する種々の製薬学的剤形に調合することができる。適当な組成物として、全身投与剤に通常使用されるすべての組成物を引用することができる。本発明の製薬学的組成物を調製するために、有効成分としての、場合により付加塩形態又は金属錯体に加えて、有効量の特定の化合物を、投与に所望される調製形態に応じて広範な種類の剤形を採ることができる製薬学的に許容できる担体と密接な混合物に合わせる。これらの製薬学的組成物は特に経口、直腸内、経皮的又は非経口注射による投与に適した単位剤形にあることが望ましい。例えば、経口投与剤形の組成物を調製する際には、懸濁物、シロップ、エリキシル、エマルション及び液剤のような経口液体調製物の場合は、例えば水、グリコール、油、アルコール等のようないずれかの通常の製薬学的媒質、あるいは散剤、ピル、カプセル及び錠剤の場合はデンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等のような固形担体を使用することができる。それらの投与容易性のために錠剤及びカプセルがもっとも有利な経口投与単位剤形を表し、その場合、明らかに固形の製薬学的担体が使用される。非経口組成物に対しては、例えば溶解度を補助するために他の成分を包含することができるが、担体は通常、少なくとも大部分は滅菌水を含んでなるであろう。例えば、担体が生理食塩水、ブドウ糖液又は生理食塩水とブドウ糖液の混合物を含んでなる注射液を調製することができる。適当な液体担体、懸濁剤等を使用することができる注射用懸濁液もまた調製することができる。更に、使用直前に液体剤形の調製物に転化されることが意図される固形調製物も包含される。経皮的投与に適した組成物中では、担体は場合により、少量の、皮膚に対して有意な有害効果を誘発しない、あらゆる性状の適当な添加剤と組み合わせた浸透促進剤及び／又は適当な湿潤化剤を場合により含んでなる。
【００９６】
本発明の化合物はまた、この方法による投与のために当該技術分野で使用される方法及び／又は調合物により、経口吸入又は吹き込みにより投与することができる。従って、概括的に、本発明の化合物を液剤、懸濁液又は乾燥散剤の形態で肺に投与することができ、そこで液剤が好ましい。経口吸入又は吹き込みによる液剤、懸濁液又は乾燥散剤の送達用に開発されたいずれの系も本発明の化合物の投与に適する。
【００９７】
従って本発明はまた、式（Ｉ）の化合物及び製薬学的に許容できる担体を含んでなる、口を通り吸入又は吹き込みにより投与するようになっている製薬学的組成物を提供する。本発明の化合物は好ましくは、噴霧化又はエアゾール化用量の液剤の吸入により投与される。
【００９８】
投与の容易性及び用量の均一性のために、前記の製薬学的組成物を単位剤形に調合することは特に有利である。本明細書で使用される単位剤形は、単位投与物として適する物理的に分離された単位を表し、ここで各単位は必要な製薬学的担体と一緒に所望の治療効果をもたらすように計算された有効成分の前以て決定された量を含有する。このような単位剤形の例は錠剤（刻み目付き錠剤又はコート錠）、カプセル、ピル、座薬、散剤分包、ウエファー、注射液又は懸濁液等並びにそれらの分離複数物である。
【００９９】
式（Ｉ）の化合物は抗ウイルス性を示す。本発明の化合物及び方法を使用して処置可能なウイルス感染はオルソ−及びパラミクソウイルスにより、そしてとりわけヒト及びウシの呼吸器シンシチウムウイルス（ＲＳＶ）により流行される感染を包含する。更に、多数の本発明の化合物はＲＳＶの突然変異株に対して有効である。更に、多数の本発明の化合
物は好ましい薬物動態学的プロファイルを示し、許容できる半減寿命、ＡＵＣ及びピーク値並びに不十分な早期開始及び組織鬱滞のような望ましくない現象の不在、を包含する、生体利用能に関する魅力的な特性を有する。
【０１００】
本発明の化合物のＲＳＶに対するインビトロの抗ウイルス活性は説明の実験部門に記載されるテストにおいて試験され、更にウイルス産生減少アッセイ（ｖｉｒｕｓ ｙｉｅｌｄ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ａｓｓａｙ）においても示すことができる。本発明の化合物のＲＳＶに対するインビボの抗ウイルス活性はＷｙｄｅ等（Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９８），３８，３１−４２）中に記載のコットンラットを使用する試験モデルにおいて示すことができる。
【０１０１】
それらの抗ウイルス作用、特にそれらの抗−ＲＳＶ特性により、式（Ｉ）の化合物又はそれらのいずれかのサブグループ、付加塩及び立体化学的異性体形態は，ウイルス感染、特にＲＳＶ感染を経験している個体の処置において、そしてこれらの感染の予防のために有用である。概括的に、本発明の化合物はウイルス、とりわけ呼吸器シンシチウムウイルスで感染した温血動物の処置に有用である可能性がある。
【０１０２】
従って、本発明の化合物又はそれらのいずれかのサブグループは医薬として使用することができる。医薬としての前記の使用又は処置法は，ウイルス感染、とりわけＲＳＶ感染に伴なう状態を治療するための有効量の、ウイルス感染被験体又はウイルス感染に感受性の被験体への全身投与を含んでなる。
【０１０３】
本発明はまた、ウイルス感染、特にＲＳＶ感染の処置又は予防のための医薬の製造における本発明の化合物又はそれらのいずれかのサブグループの使用を対象とする。前記処置又は予防は温血動物、特にヒト、より具体的には小児、更により具体的には２歳未満の幼児のような患者集団における。該処置及び予防に対する他の患者集団は、先天性心臓欠損、気管支肺異形成症をもつ小児、早産児及び免疫不全疾患をもつ幼児のような、ＲＳＶ感染の危険性の高い小児；更に慢性肺疾患を罹患する小児又は成人、とりわけ喘息、慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）又は免疫不全を罹患する小児又は成人、長期ケア施設内の高齢者又は患者である。更にその他の患者集団は免疫不全を伴なう又は免疫抑制下の患者である。後者は臓器移植又は特に骨髄移植のような移植を受けている患者を含んでなる。
【０１０４】
本発明は更に、本明細書に明記された式（Ｉ）の化合物又は、本明細書に明記された式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループの化合物の抗ウイルス有効量の投与を含んでなるウイルス、とりわけＲＳＶであるウイルスにより感染した又は感染の危険にある温血動物を処置する方法を対象とする。該温血動物は前段落に言及されたいずれかの患者集団を含んでなる。
【０１０５】
概括的に、抗ウイルス有効１日量は０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重であろうと予期される。必要量を１日を通して適当な間隔で、２、３、４回又はそれ以上の分割用量として投与することが適当かも知れない。該分割用量は単位剤形当たり例えば、１〜１０００ｍｇ、そしてとりわけ５〜２００ｍｇの有効成分を含有する単位剤形として調合することができる。
【０１０６】
投与の正確な用量及び回数は、当業者に周知のように、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、処置されている特定の状態、処置されている状態の重篤度、特定の患者の年齢、体重、性別、障害の程度及び全身の健康状態並びに、個体が摂取している他の投薬に左右される。更に、該有効１日量は処置される被験体の反応に応じて、そして／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて減量又は増量することができることは明らかである。従って、前記の有効１日量範囲は指針であるのみである。
【０１０７】
更に、もう１種の抗ウイルス剤及び式（Ｉ）の化合物の組み合わせ物を医薬として使用することができる。従って本発明はまた、抗ウイルス処置における同時の、別々の又は連続的使用のための組み合わせ調製物として、（ａ）式（Ｉ）の化合物及び（ｂ）もう１種の抗ウイルス化合物、を含有する製品を対象とする。異なる薬剤を製薬学的に許容できる担体と一緒に単一調製物中に組み合わせることができる。例えば、ＲＳＶ感染を処置又は予防するために本発明の化合物をインターフェロン−ベータ又は腫瘍壊死因子−アルファと組み合わせることができる。
【０１０８】
実施例
以下の実施例は本発明を具体的に示すことを意図され、それに限定することは意図されない。これらの実施例中に使用される用語「化合物ａ−６」、「化合物ｃ−４」、等は、表中の同一化合物を表す。
【０１０９】
化合物は以下の装置を使用してＬＣ／ＭＳにより同定された：
【０１１０】
ＬＣＴ：正のモードの、１００〜９００ａｍｕのスキャンモードにおける電子スプレイイオン化；Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８（Ｗａｔｅｒｓ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）５μｍ、３．９×１５０ｍｍ；流速１ｍ／分。２種の移動相（移動相Ａ：８５％の６．５ｍＭ酢酸アンモニウム＋１５％のアセトニトリル；移動相Ｂ：２０％の６．５ｍＭの酢酸アンモニウム＋８０％のアセトニトリル）を使用して３分間の１００％Ａから５分間の１００％Ｂ，６分間の１００％Ｂから３分間の１００％Ａに、そして再度３分間の１００％Ａに平衡化して勾配を実行した。
【０１１１】
ＺＱ：１００〜１０００ａｍｕでスキャンする正、負の（パルス）モードにおける電子スプレイイオン化；Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８（Ｗａｔｅｒｓ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）５μｍ、３．９×１５０ｍｍ；流速１ｍ／分。２種の移動相（移動相Ａ：８５％の６．５ｍＭ酢酸アンモニウム＋１５％のアセトニトリル；移動相Ｂ：２０％の６．５ｍＭの酢酸アンモニウム＋８０％のアセトニトリル）を使用して、３分間の１００％Ａから５分間の１００％Ｂ、６分間の１００％Ｂから３分間の１００％Ａ、そして再度３分間の１００％Ａで平衡化して勾配を実行した。
【実施例１】
【０１１２】
【化１１】
【０１１３】
ａ−１（０．００８３モル）及びＢｒＣＮ（０．００９１モル）の混合物（５０ｍｌのエタノール中）を１時間撹拌、還流し、次に室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣をＣ
Ｈ２Ｃｌ２中に取った。有機層を１０％Ｋ２ＣＯ３（水中）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（３ｇ）をＣＨ３ＣＮから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥すると２．２ｇの中間体ａ−２（７１％）を収穫した。
【０１１４】
ＳＯＣｌ２（０．００４２モル）をａ−３（０．００２１モル）の溶液（１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中）に０℃で滴下した。混合物を室温で２時間撹拌し、次に蒸発させた。残渣をジエチルエーテル中に取った。沈殿物を濾取し、ジエチルエーテルですすぎ、乾燥すると０．９９ｇの中間体ａ−３（ＨＣｌ塩、１００％）を収穫した。
【０１１５】
ａ−３（０．００２１モル）、ａ−４（０．００３１モル）及びＣｓ２ＣＯ３（０．００７４モル）の混合物（２０ｍｌのＤＭＦ中）を８０℃で２時間撹拌し、次に蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ中に取った。有機層を１０％のＫ２ＣＯ３（水中）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾過し、溶媒を乾燥するまで蒸発させた。残渣（１．７ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（８８／１１／１）；１５〜４０μｍ）により精製した。２画分を回収し、溶媒を蒸発させると０．５８ｇの中間体ａ−５（５１％）を収穫した。
【０１１６】
ａ−５（０．０００８モル）及びＰｄ／Ｃ（０．２５ｇ）の混合物（１０ｍｌのＣＨ３ＯＨ中）を室温で６時間水素化し、次にシーライト上で濾過した。シーライトをＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨですすいだ。濾液を蒸発させた。残渣（０．４ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（８５／１４／１））により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．４ｇ）を２−プロパノンから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：０．２０３ｇの最終化合物ａ−６（６８％、融点：２２８℃）。
【実施例２】
【０１１７】
【化１２】
【０１１８】
ＳＯＣｌ２（０．８１ｍｌ）をｂ−１（０．０００６モル）の混合物（１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中）に５℃で滴下した。混合物を５℃で２時間撹拌し、次に室温のもたらし、１２時間撹拌した。溶媒を乾燥するまで蒸発させると０．４２ｇの中間体ｂ−２（ＨＣｌ塩、１００％）を収穫した。
【０１１９】
ｂ−２（０．０００６モル）、ｂ−３（０．０００９モル）及びＫ２ＣＯ３（０．００
１５モル）の混合物（３ｍｌのＤＭＦ中）を８０℃で４時間撹拌し、次にＨ２Ｏ中に注入した。水層をＫ２ＣＯ３粉末で飽和し、次に酢酸エチル／ＣＨ３ＯＨで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．５ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（８０／２０／０．５）；１０μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．５ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（８０／２０／０．５）；１０μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．１ｇ）をＣＨ３ＣＮ／ＣＨ３ＯＨから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：０．０６ｇの最終化合物ｂ−４（１７％、融点：２２７℃）
【実施例３】
【０１２０】
【化１３】
【０１２１】
ＳＯＣｌ２（０．００１８モル）をｃ−１（０．０００３モル）の混合物（２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中）に５℃で添加した。混合物を５℃で２時間撹拌し、次に室温で１２時間撹拌した。溶媒を乾燥するまで蒸発させた。残渣をジイソプロピルエーテル中に取った。混合物を蒸発させると０．２１ｇの中間体ｃ−２（ＨＣｌ塩、１００％）を収穫した。
【０１２２】
ｃ−２（０．０００６モル）、ｃ−３（０．０００９モル）及びＫ２ＣＯ３（０．００１５モル）の混合物（３ｍｌのＤＭＦ中）を８０℃で４時間撹拌し、Ｈ２Ｏ中に注入し、Ｋ２ＣＯ３粉末で飽和し、酢酸エチル／ＣＨ３ＯＨ（僅少量）で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．６ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（８５／１５／１．５）；１０μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。収量：０．１ｇ。この画分をＣＨ３ＣＮ／ＣＨ３ＯＨから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：０．０４５ｇの最終化合物ｃ−４（１３％、融点：１７５℃）。
【実施例４】
【０１２３】
【化１４】
【０１２４】
ｄ−１（０．００２２モル）及びラネイニッケル（０．２ｇ）の混合物（４０ｍｌのＣＨ３ＯＨ中）を３バールの圧力下で室温で１時間水素化し、次にシーライト上で濾過した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾過し、溶媒を乾燥するまで蒸発させた。収量：０．３３ｇの中間体ｄ−２（１００％）。
【０１２５】
ｄ−２（０．００１２モル）及び尿素（０．００２６モル）の混合物（２０ｍｌのキシレン中）を１２時間撹拌、還流し、次に室温に冷却した。沈殿物を濾過し、ジイソプロピルエーテルですすぎ、乾燥した。収量：０．３４ｇの中間体ｄ−３（８７％、融点：１９７℃）。
【０１２６】
ｄ−４（０．０００３モル）、ｄ−３（０．０００３モル）及びＣｓ２ＣＯ３（０．００１７モル）の混合物（２０ｍｌのＤＭＦ中）を８０℃で４時間撹拌し、次に氷水中に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。水層をＫ２ＣＯ３で飽和し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９５／５）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾過し、溶媒を乾燥するまで蒸発させた。残渣を２−プロパノン／エタノールから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥すると０．０９５ｇの最終化合物ｄ−５（４８％、融点：２４３℃）を収穫した。
【実施例５】
【０１２７】
【化１５】
【０１２８】
ｅ−１（０．００３７モル）及びｅ−２（０．０１５１モル）の混合物を６０℃で２時間撹拌し、次にシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９８／２）；１５μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。収量：１ｇの中間体ｅ−３（１００％）。
【０１２９】
ｅ−３（０．００３６モル）及びラネイニッケル（１ｇ）の混合物（３０ｍｌのＣＨ３ＯＨ中）を３バールの圧力下で室温で３０分間水素化し、次にシーライト上で濾過した。シーライトをＣＨ３ＯＨですすいだ。濾液を蒸発させた。収量：０．３ｇの中間体ｅ−４（３４％）。
【０１３０】
ｅ−４（０．０００６モル）及び尿素（０．０００７モル）の混合物（１０ｍｌのキシレン中）を１２時間撹拌、還流し、次に室温に冷却した。沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：０．１ｇの中間体ｅ−５（６２％）。
【０１３１】
ｅ−６（０．０００６モル）、ｅ−５（０．０００６モル）及びＫ２ＣＯ３（０．００３モル）の混合物（２０ｍｌのＤＭＦ中）を８０℃で４時間撹拌し、次に氷水中に注入し、Ｋ２ＣＯ３粉末で飽和し、ＣＨ２Ｃｌ２とＣＨ３ＯＨで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾過し、溶媒を乾燥するまで蒸発させた。残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０／１０／０．５）；１５μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．１２ｇ、３０％）を２−プロパノン／ＣＨ３ＣＮ／ジイソプロピルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：０．０３ｇの最終化合物ｅ−７（１３％、融点：１７３℃）。
【実施例６】
【０１３２】
【化１６】
【０１３３】
ｆ−１（０．０１４８モル）、ラネイニッケル（３ｇ）及びチオフェン（０．１ｍｌ）の混合物（５０ｍｌのＣＨ３ＯＨ中）を１．５バールの圧力下で室温で１時間水素化し、次にシーライト上で濾過した。シーライトをＣＨ３ＯＨですすいだ。濾液を蒸発させると２．８ｇの中間体ｆ−２（１００％）を収穫した。
【０１３４】
ｆ−２（０．０１３２モル）及びｆ−３（０．０１３２モル）の混合物（２５ｍｌのＴＨＦ中）を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に取り、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾過し、濃縮した。残渣（３．５ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９６／４／０．２）；１５〜４０μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させる１．０４ｇの中間体ｆ−４（３９％）を収穫した。
【０１３５】
６０％のＮａＨ（油中）（０．００２０５モル）をｆ−４（０．００２０５モル）の溶液（３ｍｌのＴＨＦ中）に０℃のＮ２流下で滴下した。反応物をこの温度で３０分間撹拌し、次にｆ−５を添加した。反応物を室温のＮ２流下で１．５時間撹拌し、次に氷で非常に注意して加水分解した。溶液をＫ２ＣＯ３粉末で飽和させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾過し、濃縮した。残渣（０．７ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０／１０／０．５））により精製した。
【０１３６】
純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。収量：０．０３６ｇの最終化合物ｆ−６（９％、融点＞２５０℃）。
【実施例７】
【０１３７】
【化１７】
【０１３８】
ｇ−１（０．００７８モル）及びｇ−２（０．００９４モル）の混合物（１０ｍｌのエタノール中）を２４時間撹拌、還流し、次に０℃に冷却した。沈殿物を濾取し、エタノールで洗浄し、乾燥すると１．８ｇの中間体ｇ−３（８８％、融点：１５４℃）を収穫した。
【０１３９】
ｇ−３（０．０６８モル）及びラネイニッケル（１．８ｇ）の混合物（５０ｍｌのメタノール中）を３バールの圧力下で１時間水素化し、次にシーライトのパッド上で濾過した。濾液を減圧下濃縮すると１．８ｇの中間体ｇ−４（１００％）を収穫した。
【０１４０】
ｇ−４（０．００８４モル）及び尿素（０．０１モル）の混合物（１０ｍｌのキシレン中）を１６０℃で６時間撹拌し、次に室温に冷却し、水中に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（１．５ｇ）をＣＨ３ＣＮから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥すると０．６７ｇの中間体ｇ−５（３１％、融点：１６９℃）を収穫した。
【０１４１】
ｇ−６（０．００１１モル）、ｇ−５（０．００１１モル）及びＫ２ＣＯ３（０．００４６モル）の混合物（５ｍｌのＤＭＦ中）を８０℃で２時間撹拌し、水中（最少量）に注入した。ＣＨ２Ｃｌ２を添加した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．４ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９０／１０／１；５μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．１３ｇ）を２−プロパノンから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥すると、０．０６２ｇの最終化合物ｇ−７（２１％、融点：２４５℃）を収穫した。
【実施例８】
【０１４２】
【化１８】
【０１４３】
ｈ−１（０．００７８モル）及び尿素（０．００９４モル）の混合物（１０ｍｌのキシレン中）を１６０℃で６時間撹拌し、次に室温に冷却し、水中に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（３．５ｇ）をＣＨ３ＣＮから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥した。母液層をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９５／５／０．５）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させると０．７５ｇの中間体ｈ−２（３８％）を収穫した。
【０１４４】
ｈ−３（０．０００３モル）、ｈ−２（０．０００５モル）及びＣｓ２ＣＯ３（０．００１７モル）の混合物（３ｍｌのＤＭＦ中）を８０℃で２時間撹拌し、次に減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル／ＣＨ３ＯＨ中に取った。有機層を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．２５ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ８８／１２／１．２；５μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させると０．０２８ｇの最終化合物ｈ−４（１２％、融点：１８７℃）を収穫した。
【実施例９】
【０１４５】
【化１９】
【０１４６】
ｉ−１（０．０００３モル）、ｉ−２（０．０００４モル）及びＣｓ２ＣＯ３（０．００１７モル）の混合物（３ｍｌのＤＭＦ中）を８０℃で２時間撹拌し、次に減圧下濃縮し
た。残渣を酢酸エチル／ＣＨ３ＯＨ中に取った。有機層を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．４ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ８７／１７／１．７；５μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．０８３ｇ）をＨＣｌ／２−プロパノールに溶解し、塩酸塩に転化させた。沈殿物を濾取し、乾燥すると０．０６５ｇの最終化合物ｉ−３（ＨＣｌ塩、２２％、融点：１８０℃）を収穫した。
【実施例１０】
【０１４７】
【化２０】
【０１４８】
ｊ−１（０．００８６モル）及び尿素（０．０１０３モル）の混合物（１０ｍｌのキシレン中）を１６０℃で５時間撹拌し、次に室温に冷却し、水中に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（２ｇ）をＣＨ３ＣＮ（最少量）から結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥した。残渣（０．４ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９０／１０／０．５）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させると０．５ｇの中間体ｊ−２（５９％、融点：１３４℃）を収穫した。
【０１４９】
Ｋ２ＣＯ３（０．００４７モル）をｊ−３（０．００１１モル）及びｊ−２（０．００１４モル）の混合物（５ｍｌのＤＭＦ中）に添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌し、次に減圧下濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ中に取った。有機層を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．７ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９０／１０／１；５μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．２ｇ）を２−プロパノンから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥すると０．１３６ｇの最終化合物ｊ−４（３８％、融点：２５０℃）を収穫した。
【実施例１１】
【０１５０】
【化２１】
【０１５１】
ＮａＨ（０．００１１モル）をｋ−２（０．００１１モル）の溶液（５ｍｌのＴＨＦ中）に０℃のＮ２流下で添加した。混合物を５℃で３０分間撹拌した。ｋ−１（０．０００３モル）を添加した。混合物を室温、Ｎ２流下で１．５時間撹拌した。混合物を氷中に緩徐に注入し、Ｋ２ＣＯ３で飽和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．３ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９７／３／０．３〜８６／１４／１．４；５μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させると、０．０１９ｇを収穫した。残渣を２−プロパノン／ジイソプロピルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥すると０．０１７ｇの最終化合物ｋ−３（８％、融点：１２０℃）を収穫した。
【実施例１２】
【０１５２】
【化２２】
【０１５３】
ＮａＨ（０．００１８モル）をｌ−２（０．００１８モル）の溶液（１０ｍｌのＴＨＦ中）に０℃、Ｎ２流下で添加した。混合物を５℃で３０分間撹拌した。ｌ−１（０．０００６モル）を添加した。混合物を室温、Ｎ２流下で１．５時間撹拌し、氷中に緩徐に注入し、Ｋ２ＣＯ３で飽和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．６７ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９６／４／０．３〜８７／１３／１．３；５μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノン／ジイソプロピルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥すると０．０３６ｇの最終化合物ｌ−３（１０％、融点：１９８℃）を収穫した。
【０１５４】
同様な方法に従って後出の表中に挙げる化合物ｌ−４が調製された。
【実施例１３】
【０１５５】
【化２３】
【０１５６】
ｍ−１（０．０２７３モル）及びｍ−２（０．１０９５モル）の混合物を１２５℃で５時間撹拌し、次にＫ２ＣＯ３の１０％溶液中に注入した。溶液をＫ２ＣＯ３（粉末）で飽和させ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（１６ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ８８／１２／０．５；２０〜４５μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させると５．４ｇ の最終化合物ｍ−３（７１％、融点：１７３℃）を収穫した。
【０１５７】
ｍ−３（０．００９８モル）、ｍ−４（０．０１１７モル）及びＫ２ＣＯ３（０．０３モル）の混合物（３０ｍｌのＤＭＦ中）を室温で１２時間、６０℃で３時間撹拌し、次に氷水中に注入した。溶液をＫ２ＣＯ３で飽和させ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（５．２ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ８５／１４／１；１５〜４０μｍ）により精製した。２画分を回収し、溶媒を蒸発させると１．３６ｇ のＦ１（３５％）及び１．５１ｇのＦ２（３９％）を収穫した。Ｆ１を２−プロパノンから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥すると１．２ｇの中間体ｍ−５（３１％、融点：１９０℃）を収穫した。Ｆ２を２−プロパノン／ＣＨ３ＯＨから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥すると１．２ｇの中間体ｍ−６（３１％、融点：２３０℃）を収穫した。
【０１５８】
ＳＯＣｌ２（０．００１９モル）をｍ−５（０．０００３モル）の溶液（２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中）に５℃で滴下した。混合物を５℃で２時間、室温で１２時間撹拌し、次に減圧下濃縮すると中間体ｍ−７（１００％）を収穫した。
【０１５９】
ｍ−７（０．０００３モル）、ｍ−８（０．０００５モル）及びＫ２ＣＯ３（０．００１１モル）の混合物（２０ｍｌのＤＭＦ中）を８０℃で４時間撹拌し、次に氷水中に注入した。溶液をＫ２ＣＯ３で飽和させ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．３５ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９２／８／０．８〜８０／２０／２；５μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．１１５ｇ）をＣＨ３ＯＨ／ジイソプロピルエーテルから結晶
化した。沈殿物を濾取し、乾燥すると０．０８９ｇの最終化合物ｍ−９（４３％、融点：２０４℃）を収穫した。
【実施例１４】
【０１６０】
【化２４】
【０１６１】
ｎ−１（０．００９８モル）、ｎ−２（０．０１１７モル）及びＫ２ＣＯ３（０．０３モル）の混合物（３０ｍｌのＤＭＦ中）を室温で１２時間、６０℃で３時間撹拌し、次に氷中に注入した。Ｋ２ＣＯ３を添加し、溶液をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（５ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ
８８／１２／１；１５〜４０μｍ）により精製した。２画分を回収し、溶媒を蒸発させると１ｇの中間体ｎ−３（２７％、融点：２２７℃）及び１．１ｇの中間体ｎ−４（２９％、融点１９５℃）を収穫した。
【０１６２】
ＳＯＣｌ２（０．００２２モル）をｎ−３（０．０００４モル）の溶液（１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中）に５℃で滴下した。混合物を５℃で１時間、室温で１２時間撹拌し、減圧下濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテル中に取った。沈殿物を濾取し、乾燥すると、０．２１５ｇの中間体ｎ−５（８８％）を収穫した。
【０１６３】
ｎ−５（０．０００３モル）、ｎ−６（０．０００５モル）及びＫ２ＣＯ３（０．００１１モル）の混合物（７ｍｌのＤＭＦ中）を８０℃で５時間撹拌し、次に水中に注入した。水層ををＫ２ＣＯ３（粉末）で飽和させた。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．４ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９３／７／０．７〜８０／２０／２；５μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ３ＯＨ／ジイソプロピルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥すると０．０１６ｇの最終化合物ｎ−７（８％、融点：１８４℃）を収穫した。
【実施例１５】
【０１６４】
【化２５】
【０１６５】
ｏ−１（０．０００５モル）、ｏ−２（０．０００５モル）及びＣｓ２ＣＯ３（０．００２６モル）の混合物（５ｍｌのＤＭＦ中）を８０℃で２時間撹拌し、次に減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルとＣＨ３ＯＨ中に取った。有機層をＫ２ＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．５ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ８８／１２／１．２；５μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．０５４ｇ）をイソプロパノールに溶解し、塩酸塩に転化させた。沈殿物を濾取し、乾燥すると０．０３ｇの最終化合物ｏ−３（１６％、融点：１７０℃）を収穫した。
【実施例１６】
【０１６６】
【化２６】
【０１６７】
ｐ−１（０．０００５モル）、ｐ−２（０．０００７モル）及びＣｓ２ＣＯ３（０．００２６モル）の混合物（５ｍｌのＤＭＦ中）を８０℃で２時間撹拌し、次に水中に注入した。ＣＨ２Ｃｌ２を添加した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．５ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９０／１０／１；５μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．１５ｇ）を２−プロパノン／ＣＨ３ＯＨ／ジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥すると０．０８４ｇの最終化合物ｐ−３（４５％、融点：２３０℃）を収穫した。
【実施例１７】
【０１６８】
【化２７】
【０１６９】
Ｋ２ＣＯ３（０．００４７モル）をｑ−１（０．００１１モル）及びｑ−２（０．００１４モル）の混合物（５ｍｌのＤＭＦ中）に添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌し、次に減圧下濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ中に取った。有機層をＫ２ＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（１ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９０／１０／１；１５〜４０μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．２７５ｇ）を２−プロパノンから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥すると０．１５８ｇの最終化合物ｑ−３（４５％、融点：２３８℃）を収穫した。
【実施例１８】
【０１７０】
【化２８】
【０１７１】
ＳＯＣｌ２（０．００３モル）をｒ−２（０．０００６モル）の溶液（２５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中）に５℃で添加した。混合物を５℃で２時間、室温で１２時間撹拌し、次に減圧下濃縮すると、中間体ｒ−２（１００％）を収穫した。
【０１７２】
ｒ−２（０．０００６モル）、ｒ−３（０．０００９モル）及びＫ２ＣＯ３（０．００１８モル）の混合物（３０ｍｌのＤＭＦ中）を８０℃で５時間撹拌し、次に氷水中に注入し、をＫ２ＣＯ３で飽和させ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．５ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ８５／１５／１．５〜８０／２０／２；１０μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を
蒸発させた。残渣（０．１２ｇ、３５％）を２−プロパノン／ＣＨ３ＯＨから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥すると０．０８ｇの最終化合物ｒ−４（２３％、融点：２０１℃）を収穫した。
【実施例１９】
【０１７３】
【化２９】
【０１７４】
ＣＤＩ（０．０４モル）をｓ−１（０．０４モル）の溶液（１００ｍｌのＴＨＦ中）に室温で添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、次に減圧下濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ中に取った。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾過し、溶媒を蒸発させた。ＣＨ３ＣＮを添加した。沈殿物を濾取し、乾燥すると４．６ｇの中間体ｓ−２（４６％）を収穫した。
【０１７５】
ＮａＨ（０．００２４モル）をｓ−２（０．００２４モル）の溶液（１５ｍｌのＴＨＦ中）にＮ２流下で５℃で添加した。混合物を５℃で３０分間撹拌した。ｓ−３（０．０００８モル）を添加した。混合物を室温、Ｎ２流下で１時間３０分間撹拌し、氷中に緩徐に注入した。溶液をＫ２ＣＯ３で飽和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．９１ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９８／２／０．２〜９１／９／０．９；５μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．０５７ｇ）を２−プロパノンから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥すると０．０５ｇの最終化合物ｓ−４（１０％、融点：１９６℃）を収穫した。
【０１７６】
以下の表は前記実施例のいずれか１項に従って調製された化合物を挙げる。
【０１７７】
【表１】
【０１７８】
【表２】
【０１７９】
前記の表中の点線はその基が分子の残りに結合される結合を表す。
【０１８０】
【表３】
【０１８１】
【表４】
【０１８２】
上記の表中の点線はその基が分子の残りに結合される結合を表す。
【実施例２０】
【０１８３】
呼吸器シンシチウムウイルスに対する活性のインビトロのスクリーニング
試験された化合物により達成されるウイルスにより惹起される細胞病理に対する防御率（抗ウイルス活性又はＥＣ５０）及びそれらの細胞毒性（ＣＣ５０）の双方を用量反応曲線から計算する。抗ウイルス効果の選択性はＣＣ５０（細胞の５０％に対する細胞毒性量）をＥＣ５０（細胞の５０％に対する抗ウイルス活性）で割ることにより計算される選択性指標（ＳＩ）により表される。
【０１８４】
試験化合物のＥＣ５０及びＣＣ５０の決定のために、自動化されたテトラゾリウム基剤
の比色分析アッセイを使用した。平底の９６−ウェルのプラスチックの微量滴定トレーに、５％のウシ胎仔血清（ＦＣＳ）及び２０ｍＭのＨｅｐｅｓバッファーを添加された１８０μｌのイーグルの基礎培地を充填した。次いで、化合物のストック溶液（７．８×最終試験濃度）を一連の三列ウェルに４５μｌの容量で添加して、ウイルス−及び疑似−感染細胞に対するそれらの効果の同時評価を許した。５回の５倍希釈をロボットシステムを使用して微量滴定トレー中で直接実施した。未処理ウイルス対照及びＨｅＬａ細胞対照を各試験に包含した。呼吸器シンシチウムウイルスのほぼ１００ＴＣＩＤ５０を５０μｌの容量で３列中の２列に添加した。同量の培地を第３列に添加して、抗ウイルス活性を測定するために使用されたものと同一濃度における化合物の細胞毒性を測定した。２時間のインキュベート後、ＨｅＬａ細胞の懸濁液（４×１０５細胞／ｍｌ）を５０μｌの容量ですべてのウェルに添加した。培養物を５％ＣＯ２雰囲気下で３７℃でインキュベートした。感染の７日後に、細胞毒性及び抗ウイルス活性を分光分析法により検査した。微量滴定トレーの各ウェルに、２５μｌのＭＴＴ（３−（４，５−ジメチルチアゾル−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド）の溶液を添加した。トレーを更に３７℃で２時間インキュベートし、その後、培地を各カップから除去した。ホルマザン結晶の可溶化を、１００μｌの２−プロパノールを添加することにより達成した。トレーをプレートシェーカー上に１０分間置いた後に、ホルマザン結晶の完全な溶解を得た。最後に２種の波長（５４０及び６９０ｎｍ）において８−チャンネルのコンピューター制御光度計（Ｍｕｌｔｉｓｋａｎ ＭＣＣ，Ｆｌｏｗ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）において吸収を読み取った。６９０ｎｍで測定された吸収を５４０ｎｍにおける吸収から自動的に差し引いて、非特異的吸収の効果を排除した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は呼吸器シンシチウムウイルス（ＲＳＶ）の複製に抑制作用を有する１−［［２−アミノ−３−（置換アルキル）−３Ｈ−ベンズイミダゾリル］メチル］−３−置換−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−２−オン及び構造類似体を対象とする。それは更に、有効成分としてこれらの化合物を含んでなる組成物並びにこれらの化合物及び組成物を調製する方法を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
ヒトＲＳＶ又は呼吸器シンシチウムウイルスは、ウシＲＳＶウイルスとともに亜科肺炎ウイルスのパラミキソウイルス科のメンバーの大型ＲＮＡウイルスである。ヒトＲＳＶは世界中のすべての年齢の人々の多種多様の呼吸器疾患の原因である。ＲＳＶは２歳未満の幼児間に優勢であり、幼児及び小児期間の下部呼吸管疾患の主な原因である。すべての幼児の半数以上が１歳未満にＲＳＶに遭遇し、そして大部分が２歳未満に遭遇する。幼い小児における感染は数年継続する肺損傷を惹起する可能性があり、後年の慢性肺疾患（慢性喘鳴、喘息）、特に慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）の原因になる可能性がある。高学年の小児及び成人はしばしば、ＲＳＶ感染時に（重篤な）通常の風邪にかかる。高齢者においては、再度感受性が高くなり、そしてＲＳＶは、著しい死亡率をもたらす、高齢者における肺炎の多数の発生に関連付けられてきた。更に、ＲＳＶは免疫欠損又は免疫抑制患者、特に骨髄移植患者に重篤な疾患を惹起する可能性がある。
【０００３】
一定のサブグループからのウイルスによる感染は次の冬季に、同一サブグループからのＲＳＶ単離物によるその後の感染に対して防御しない。従って、ＲＳＶによる再感染は、Ａ及びＢの２種のみのサブタイプの存在にも拘わらず、一般的である。
【０００４】
こんにち、ＲＳＶ感染に対する使用には３種のみの薬剤が認可されている。第１のものは、ヌクレオシド類似体のリバヴィリンであり、入院小児の重篤なＲＳＶ感染のためのアエアゾール処置を提供する。投与のエアゾール経路、毒性（催奇形性の危険）、価格及びばらつきの高い効果がその使用を制約する。他の２種の薬剤、ポリクローナル及びモノクローナル抗体免疫刺激剤のＲｅｓｐｉＧａｍ（Ｒ）及びパリヴィズマは予防的方法で使用されることが意図される。
【０００５】
安全で有効なＲＳＶワクチンを開発する他の試みは、これまでの所、すべて失敗であった。不活性化ワクチンは疾患を予防することに失敗し、そして事実、幾つかの症例では、その後の感染中に疾患を増強した。弱毒化ワクチンは試みられたが限定された成功をみたのみであった。ＲＳＶ複製に対する有効な、無毒のそして投与が容易な薬剤が明らかに必要である。
【０００６】
多数のベンズイミダゾール及びイミダゾピリジン誘導体がＲＳＶ複製のインヒビターとして特許文献１、２及び３に記載されている（特許文献１、２及び３参照）。特許文献４はＲＳＶ感染の処置に有用なイミダゾピリジン及びイミダゾピリミジンを開示している（特許文献４参照）。本発明の化合物は化学構造及び活性プロファイル双方に関してこれらの先行技術の化合物と異なる。
【０００７】
【特許文献１】国際公開第０１／００６１１号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０１／００６１２号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０１／００６１５号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０１／９５９１０号パンフレット
【発明の開示】
【０００８】
本発明は式（Ｉ）
【０００９】
【化１】
【００１０】
［式中、
Ｒは式
【００１１】
【化２】
【００１２】
の基であり、
Ｑは水素又は、場合により複素環で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるか、あるいはＱは基−ＯＲ４及び複素環の両方で置換されたＣ１−６アルキルであり、ここで該複素環はオキサゾリジン、チアゾリジン、１−オキソ−チアゾリジン、１，１−ジオキソチアゾリジン、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ヘキサヒドロオキシアゼピン、ヘキサヒドロチアゼピン、１−オキソ−ヘキサヒドロチアゼピン、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロチアゼピン、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、ピペラジンよりなる群から選択され、ここで該複素環はそれぞれ、場合により、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニル及びモノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルよりなる群から選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよく、
ＡｌｋはＣ１−６アルカンジイルであり、
ＸはＯ又はＳであり、
−ａ１＝ａ２＝−ａ３＝ａ４−は式−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−の２価の基であり、ここで窒素原子の１個は分子の残りと基（ｂ）を結合している化学結合を担持し、
Ｒ１はＡｒ又は、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、キノリニル、キノ
オキサリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリドピリジル、ナフチリジニル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル及び２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジルから選択される複素環であり、ここで該複素環はそれぞれ、場合により、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、（Ｃ１−６アルキルオキシ）Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−及びジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルよりなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、シアノ−Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキル、シアノ、アミノカルボニル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ２−６アルキニルであり、
Ｒ４は水素又はＣ１−６アルキルであり、
Ａｒはそれぞれ、独立してフェニル又は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、フェニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、フェノキシ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アミノスルホニル、モノ−及びジ（Ｃ１−６アルキル）−アミノスルホニルから選択される１、２、３又は４個のような１〜５個の置換基で置換されたフェニルであり、
Ｈｅｔはピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、キノリニル、キノオキサリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリドピリジル、ナフチリジニル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル及び２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジルよりなる群から選択される複素環であり、ここで各Ｈｅｔは場合により、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシからそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよい］
により表すことができる、ＲＳＶ複製のインヒビター、それらの塩又は立体化学異性体形態を対象とする。
【００１３】
基（ａ）及び（ｂ）中の点線は、（ａ）又は（ｂ）を分子の残りに結合している結合を表す。基（ｂ）において、この結合は、それにより正に帯電されている（ピリジニウムカチオン）ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４における窒素原子の１個に対する。
【００１４】
本発明はまた、ＲＳＶ複製を抑制するための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物又はその付加塩又は立体化学的異性体形態の使用を対象とする。あるいは、本発明は有効量
の式（Ｉ）の化合物、その付加塩又は立体化学的異性体形態の投与を含んでなる、温血動物におけるＲＳＶ複製を抑制する方法を対象とする。
【００１５】
前記及び以後に使用される、例えばポリハロＣ１−６アルキルオキシ中の、基又は基の一部としての「ポリハロＣ１−６アルキル」は、１個又は複数のフッ素原子をもつメチル又はエチル、例えばジフルオロメチル、トリフルオロオメチル、トリフルオロエチルのような、モノ−もしくはポリハロ置換Ｃ１−６アルキル、とりわけ、１、２、３、４、５、６又は７個以上までのハロ原子で置換されたＣ１−６アルキルと定義される。好ましいものはトリフルオロメチルである。更にすべての水素原子がフルオロ原子により置換されたＣ１−６アルキル基、例えばペンタフルオロエチルである、ペルフルオロＣ１−６アルキル基も包含される。ポリハロ−Ｃ１−４アルキルの定義内で、アルキル基に２個以上のハロゲン原子が結合される場合は、ハロゲン原子は同一でも異なってもよい。
【００１６】
各Ａｒは未置換フェニル又は、５又は４個の置換基、あるいは好ましくは３個までの置換基、あるいは２個までの置換基、あるいは１個の置換基のような、１〜５個の置換基で置換されたフェニルであってもよい。
【００１７】
ヒドロキシＣ１−６アルキル基は、酸素原子又は窒素原子上で置換される時に、好ましくは、ヒドロキシ基及び酸素又は窒素が少なくとも２個の炭素原子により分離されているヒドロキシＣ２−６アルキル基である。
【００１８】
基又は基の一部として本明細書で使用される「Ｃ１−４アルキル」は、例えばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−１−プロピルのような１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素基と定義され、「Ｃ１−６アルキル」はＣ１−４アルキル基及び、例えば１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、２−メチル−１−ブチル、２−メチル−１−ぺンチル、２−エチル−１−ブチル、３−メチル−２−ペンチル、等のような、５又は６個の炭素原子を有する、より高次の同族体を包含する。
【００１９】
基又は基の一部としての用語「Ｃ２−６アルケニル」は、例えばエテニル（又はビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（又はアリル）、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−プロペニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、２−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ペンテニル等のような、飽和炭素−炭素結合及び少なくとも１個の二重結合を有し、そして２〜６個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖炭化水素基を定義する。Ｃ２−６アルケニルの中で興味深いものはＣ２−４アルケニルである。
【００２０】
基又は基の一部としての用語［Ｃ２−６アルキニル］は、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル等のような、飽和炭素−炭素結合及び少なくとも１個の三重結合を有し、そして２〜６個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖炭化水素基を定義する。Ｃ２−６アルキニルの中で興味深いものはＣ２−４アルキニルである。
【００２１】
Ｃ３−７シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを包含する。
【００２２】
Ｃ１−６アルカンジイルは、例えばメチレン、エチレン、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，２−プロパンジイル、２，３−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイル等のような、１〜６個の炭素原子を有する２価の直鎖
及び分枝鎖飽和炭化水素基を定義する。Ｃ１−６アルカンジイルの中で興味深いものはＣ１−４アルカンジイルである。
【００２３】
以前に本明細書で使用された、用語（＝Ｏ）は炭素原子に結合されるとカルボニル部分、硫黄原子に結合されるとスルホキシド部分、そして硫黄原子に２個の前記の用語が結合されるとスルホニル部分を形成する。
【００２４】
用語ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを包含する。
【００２５】
それが化学的に安定である限り、定義中に使用されるいずれの分子部分上の基の位置も、このような部分上のいずれにあってもよいことに注目するべきである。
【００２６】
変化物の定義に使用される基は別記されない限り、すべての可能な異性体を包含する。例えば、ピリジルは２−ピリジル、３−ピリジル及び４−ピリジルを包含し、ペンチルは１−ペンチル、２−ペンチル及び３−ペンチルを包含する。
【００２７】
いずれかの変化物がいずれかの成分中で２回以上存在する時は、各定義は独立である。
【００２８】
式（Ｉ）の幾つかの化合物は１個又は複数のキラル中心をもち、立体化学的異性体形態として存在することができる。本明細書で使用される用語「立体化学的異性体形態」は、式（Ｉ）の化合物が所有することができる、同一配列の結合により結合された同一原子よりなるが、互換性ではない異なる三次元構造を有するすべての可能な化合物を定義する。
【００２９】
別に言及され又は示されない限り、化合物の化学名は、該化合物が所有することができるすべての可能な立体化学的異性体形態の混合物を包含する。該混合物は該化合物の基礎分子構造のすべてのジアステレオマー及び／又はエナンチオマーを含有することができる。純粋な形態又は相互に混合された、双方の、本発明の化合物のすべての立体化学的異性体形態が本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００３０】
本明細書に記載される化合物及び中間体の純粋な立体異性体形態は、該化合物又は中間体の同一の基礎分子構造の他のエナンチオマー又はジアステレオマー形態を実質的に包含しない異性体と定義される。とりわけ、用語「立体異性体として純粋な」は、少なくとも８０％の立体異性体過剰（すなわち最低９０％の片方の異性体及び最高１０％の他方の可能な異性体）から１００％の立体異性体過剰（すなわち１００％の一方の異性体そして他方を含まない）を有する化合物又は中間体、更にとりわけ、９０％から１００％までの立体異性体過剰を有する化合物又は中間体、更によりとりわけ、９４％から１００％までの立体異性体過剰を有する、そしてもっともとりわけ、９７％から１００％までの立体異性体過剰を有する化合物又は中間体を対象とする。用語「エナンチオマーとして純粋な」及び「ジアステレオマーとして純粋な」は同様に、しかしその時は、問題の混合物のエナンチオマー過剰又はジアステレオマー過剰を考慮して理解しなければならない。
【００３１】
本発明の化合物及び中間体の純粋な立体異性体形態は当該技術分野で知られた方法の適用により得ることができる。例えばエナンチオマーは光学活性酸又は塩基とのそれらのジアステレオマー塩の選択的結晶化により相互から分離することができる。それらの例は酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸及びカンホスルホン酸である。あるいはまた、エナンチオマーをキラル固定相を使用するクロマトグラフィー法により分離することができる。該純粋な立体化学的異性体形態はまた、反応が立体特異的に起る場合は、適当な出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体形態から誘動することができる。特定の立体異性体が所望される場合は、好ましくは該化合物は立体特異的製法により合成されるであろう。これらの方法は有利にはエナンチオマーとして純粋な出発材料を使用するであ
ろう。
【００３２】
式（Ｉ）のジアステレオマーラセミ体は従来の方法により別々に得ることができる。有利に使用することができる適当な物理的分離法は例えば、選択的結晶化及びクロマトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィーである。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物及びそれらの調製に使用される中間体の幾つかに対しては、絶対的立体化学形態を実験的に測定しなかった。当業者は例えばＸ−線回折のような当該技術分野で知られた方法を使用して、このような化合物の絶対的形態を決定することができる。
【００３４】
本発明はまた、本発明の化合物上に存在する原子のすべての同位元素を包含することが意図される。同位元素は同一原子番号を有するが異なる質量数を有する原子を包含する。概括的な、限定しない例により、水素の同位元素はトリチウム及びジューテリウムを包含する。炭素の同位元素はＣ−１３及びＣ−１４を包含する。
【００３５】
用語「式（Ｉ）の化合物」又は「本発明の化合物」のようないずれかの類似した用語等はまた、式（Ｉ）の化合物が形成することができるいずれかのプロドラッグをも含んでなることを意味する。本明細書で使用される用語「プロドラッグ」は、誘導体の、生成されるインビボの生体内変化生成物が、式（Ｉ）の化合物中で定義されたとおりの有効な薬剤であるように、エステル、アミド及びホスフェートのようないずれかの薬理学的に許容できる誘導体を含んでなることを意味する。プロドラッグにつき全般的に記載しているＧｏｏｄｍａｎ 及びＧｉｌｍａｎによる文献（Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８ｔｈ ｅｄ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９９２，“Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ”，ｐ．１３−１５）が本明細書に編入されている。プロドラッグは好ましくは優れた水溶性、増加された生体利用能を有し、そしてインビボで有効なインヒビターに容易に代謝される。本発明の化合物のプロドラッグは、定常操作により又はインビボでのいずれかによりその変更物が親の化合物に開裂されるような方法で、化合物上に存在する官能基を変更することにより調製することができる。
【００３６】
好ましいものは、インビボで加水分解可能で、ヒドロキシ又はカルボキシル基を有する式（Ｉ）の化合物から誘動される、製薬学的に許容できるエステルのプロドラッグである。インビボで加水分解可能なエステルは、ヒト又は動物の体内で加水分解されて、親の酸又はアルコールを生成するエステルである。カルボキシに適当な製薬学的に許容できるエステルは、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル（例えばメトキシメチル）、Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル（例えばピバロイルオキシメチル）、フタリジルエステル、Ｃ３−７シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル（例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル）、１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル（例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニル−メチル）及びＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル（例えば、本発明の化合物中のいずれのカルボキシ基においても形成することができる１−メトキシカルボニルオキシエチル）を包含する。
【００３７】
ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のインビボで加水分解可能なエステルは、エステル分解のインビボ加水分解の結果として親のヒドロキシ基を与える、ホスフェートエステルのような無機エステル及びα−アシルオキシアルキルエーテル及び関連化合物を包含する。α−アシルオキシアルキルエーテルの例はアセトキシメトキシ及び２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシを包含する。ヒドロキシに対するインビボで加水分解可能なエステル形成基の選択物はアルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル及び置換ベンゾイル及びフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカルボネートエステ
ルを与えるため）、ジアルキルカルバモイル及びＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを与えるため）、ジアルキルアミノアセチル及びカルボキシアセチルを包含する。ベンゾイル上の置換基の例はベンゾイル環の３−又は４−位に対し、メチレン基により環窒素原子から結合されるモルホリノ及びピペラジノを包含する。アルカノイルエステルは例えば、いずれかのＣ１−３０アルカノイルエステル、とりわけＣ８−３０アルカノイルエステル、よりとりわけＣ１０−２４アルカノイルエステル、更にとりわけＣ１６−２０アルカノイルエステルであり、ここでアルキル部分は１個又は複数の二重結合をもつことができる。アルカノイルエステルの例はデカノエート、パルミテート及びステアレートである。
【００３８】
用語「式（Ｉ）の化合物」又は「本発明の化合物」のようないずれかの類似用語等はまた、薬剤の投与時にインビボで形成されるいずれの代謝物をも含んでなることを意味する。本発明に従う代謝物の幾つかの例は限定はされないが、（ａ）式（Ｉ）の化合物がメチル基を含有する場合は、そのヒドロキシメチル誘導体、（ｂ）式（Ｉ）の化合物がアルコキシ基を含有する場合は、そのヒドロキシ誘導体、（ｃ）式（Ｉ）の化合物が第三級アミノ基を含有する場合は、その第二級アミノ誘導体、（ｄ）式（Ｉ）の化合物が第二級アミノ基を含有する場合は、その第一級誘導体、（ｅ）式（Ｉ）の化合物がフェニル部分を含有する場合は、そのフェノール誘導体、そして（ｆ）式（Ｉ）の化合物がアミド基を含有する場合は、そのカルボン酸誘導体、を包含する。
【００３９】
用語「式（Ｉ）の化合物」又は「本発明の化合物」のようないずれかの類似用語等はまた、その１個又は幾つかの窒素原子がＮ−オキシド形態に酸化されている式（Ｉ）の化合物である、式（Ｉ）の化合物のあらゆるＮ−オキシド形態を含んでなることを意味する。
【００４０】
用語「式（Ｉ）の化合物」又は「本発明の化合物」のようないずれかの類似用語等はまた、式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ）の化合物の塩基性窒素と、例えば場合により置換されたハロゲン化アルキル、ハロゲン化アリール又はハロゲン化アリールアルキル、例えばヨウ化メチル又はヨウ化ベンジルのような適当な四級化剤間の反応により形成されることができる、第四級アンモニウム塩である、第四級アミンを含んでなることを意味する。アルキルトリフルオロメタンスルホネート、アルキルメタンスルホネート及びアルキルｐ−トルエンスルホネートのような、有効な離脱基をもつ他の反応物もまた使用することができる。第四級アミンは正に帯電した窒素を有する。製薬学的に許容できる対イオンはクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテート及びアセテートを包含する。選択するべき対イオンはイオン交換樹脂を使用して導入することができる。
【００４１】
用語「式（Ｉ）の化合物」又は「本発明の化合物」のようないずれかの類似用語等はまた、その錯体又はキレートが、Ｃａ、Ｚｎ、Ｍｇ又はＦｅイオンのような生理学的に許容できる金属イオンから誘動されるそれらの金属錯体又は金属キレートを含んでなることを意味する。式（Ｉ）の化合物のこのような金属錯体又はキレート誘導体は、式（Ｉ）の化合物を金属塩と反応させることにより得ることができる。
【００４２】
治療的使用のための式（Ｉ）の化合物の塩は、その対イオンが製薬学的に許容できるものである。しかし製薬学的に許容できない酸及び塩基の塩もまた、例えば製薬学的に許容できる化合物の調製又は精製において使用を見いだすかも知れない。製薬学的に許容できてもできなくても、すべての塩が本発明の範囲内に包含される。
【００４３】
前記の製薬学的に許容できる酸及び塩基付加塩は式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療的に有効な無毒の酸及び塩基の付加塩形態を含んでなることを意味する。製薬学的に許容できる酸付加塩は好都合には、塩基形態をこのような適当な酸で処理することにより得ることができる。適当な酸は例えば、ハロゲン化水素酸（例えば塩酸又は臭化水素
酸）、硫酸、硝酸、リン酸等の酸のような無機酸；あるいは、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、蓚酸（すなわちエタンジオン酸）、マロン酸、琥珀酸（すなわちブタンジオン酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸（すなわちヒドロキシブタンジオン酸）、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモエ酸等の酸のような有機酸を含んでなる。
【００４４】
反対に該塩形態は、適当な塩基との処理により遊離塩基形態に転化することができる。
【００４５】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物もまた、適当な有機及び無機塩基との処理によりそれらの無毒の金属又はアミン付加塩形態に転化させることができる。適当な塩基塩形態は例えば、アンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩（例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩等）、有機塩基との塩（例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩）及び、例えばアルギニン、リシン等のようなアミノ酸との塩を含んでなる。
【００４６】
前記で使用される用語の付加塩はまた、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩が形成することができる溶媒和を含んでなる。このような溶媒和は例えば水和物、アルコラート等である。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物の幾つかはまたそれらの立体異性体形態で存在することができる。前記の式中には明白に記載されていないが、このような形態は本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００４８】
本発明の態様は式（Ｉ−ａ）又は（Ｉ−ｂ）：
【００４９】
【化３】
【００５０】
の化合物を対象とする。
【００５１】
更なる態様は式（Ｉ−ａ−１）又は（Ｉ−ａ−２）：
【００５２】
【化４】
【００５３】
の化合物を対象とする。
【００５４】
（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ａ−１）及び（Ｉ−ａ−２）において、Ｑ、Ｒ、Ａｌｋ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、式（Ｉ）の化合物又は本明細書に特記された式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループの定義中に明記されている。
【００５５】
式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ａ−１）又は（Ｉ−ａ−２）の化合物の前記に定義されたサブグループ並びに本明細書に定義されたいずれかの他のサブグループはまた、このような化合物のいずれかの付加塩及び立体化学的異性体形態を含んでなることを意味することを理解することができる。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物の多数のサブグループは、以後、式（Ｉ）の化合物中の種々の基の限定される定義により明記される。しかし、これらのサブグループはまた、以後に言及される限定する定義の、あらゆる順列によるものも含んでなることを意味する。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物のサブグループＩは、そのＡｌｋがエチレン又はメチレンである、更にとりわけＡｌｋがメチレンである、式（Ｉ）の化合物又は、本明細書に明記される式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物のサブグループＩＩは、
（ａ）Ｒ１がＡｒ又は、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルから選択される複素環であり、ここで該複素環はそれぞれ、場合により、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−及びジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルよりなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよい、
（ｂ）Ｒ１がＡｒ又は、キノリニル、ベンズイミダゾリル、ピラジニル又はピリジルから選択される複素環であり、ここで該複素環はそれぞれ、場合により、ハロ、ヒドロキシ、
アミノ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−及びジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルよりなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよい、
（ｃ）Ｒ１がＡｒ、キノリニル、ベンズイミダゾリル、ピラジニル又はピリジルであり、ここでこれらの基はそれぞれ、場合により、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシよりなる群から選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよい、
（ｄ）Ｒ１が、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシよりなる群から選択される１、２又は３個の基で場合により置換されていてもよいフェニル；キノリニル；場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいベンズイミダゾリル；ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ベンジルオキシ及びＣ１−６アルキルオキシから選択される１個又は２個の基で場合により置換されていてもよいピリジル；Ｃ１−６アルキルから選択される３個までの基で場合により置換されていてもよいピラジニル；あるいは、（ａ）〜（ｉ）中で前記に明記されたように置換された又は場合により置換されていてもよいピリジル、である、
（ｅ）Ｒ１がハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシよりなる群から選択される１又は２個の基で場合により置換されていてもよいフェニルである、
（ｆ）Ｒ１がＣ１−６アルキルから選択される３個までの基で場合により置換されていてもよいピラジニルである、
（ｇ）Ｒ１がヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロ、Ｃ１−６アルキルオキシ及び（Ｃ１−６アルキルオキシ）Ｃ１−６アルキルオキシよりなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されたピリジルである、
（ｈ）Ｒ１がヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロ及びＣ１−６アルキルオキシよりなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されたピリジルである、
（ｉ）Ｒ１がヒドロキシ及びＣ１−６アルキルよりなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されたピリジルである、
（ｊ）Ｒ１がヒドロキシ及びＣ１−６アルキルで置換されたピリジルである、
前記のサブグループＩのような、式（Ｉ）の化合物又は本明細書に明記される式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。
【００５９】
本発明の態様はそのＡｌｋがメチレンでありそしてＲ１が（ａ）〜（ｊ）において前記に明記された通りである、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物のサブグループＩＩＩはそこで、
（ａ）Ｒ２が水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、シアノ−Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ１−６アルキルである、
（ｂ）Ｒ２がＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、シアノ−Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ１−６アルキルである、
（ｃ）Ｒ２がヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルである、
（ｄ）Ｒ２がＣ３−７シクロアルキルである、
（ｅ）Ｒ２がシクロプロピルである、
前記のサブグループＩ及びＩＩのような、式（Ｉ）の化合物又は本明細書に明記される式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物のサブグループＩＶはそこで、
（ａ）Ｈｅｔがピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、キノリニル、キノオキサリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルであり、ここで各Ｈｅｔは場合により、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシからそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよい、
（ｂ）Ｈｅｔはピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、キノリニル、キノオキサリニルであり、ここで各Ｈｅｔは場合により、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシからそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよい、
（ｃ）Ｈｅｔはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルであり、ここで各Ｈｅｔは場合により、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシからそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよい、
（ｄ）Ｈｅｔはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルであり、ここで各Ｈｅｔは場合により、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシからそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよい、あるいは
（ｅ）Ｈｅｔはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルよりなる群から選択される複素環である、
前記のサブグループＩ、ＩＩ及びＩＩＩのような、式（Ｉ）の化合物又は本明細書に明記される式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物のサブグループＶは、そこで
（ａ）Ｒ３が水素、Ｃ１−６アルキル、シアノ、アミノカルボニルである、又は
（ｂ）Ｒ３が水素である、
前記のサブグループＩ、ＩＩ、ＩＩ及びＩＶＩのような、式（Ｉ）の化合物又は本明細書に明記される式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物のサブグループＶＩはそのＲ４が水素である、前記のサブグループＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶのような、式（Ｉ）の化合物又は本明細書に明記される式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物のサブグループＶＩＩはそこで、−ａ１＝ａ２＝−ａ３＝ａ４−が式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−の２価の基であるか又は−ａ１＝ａ２＝−ａ３＝ａ４−が式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−の２価の基である、前記のサブグループＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及びＶＩのような、式（Ｉ）の化合物又は本明細書に明記される式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物のサブグループＶＩＩＩはそこで、
（ａ）Ｑが水素又は、場合により複素環で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるか、あるいはＱが基−ＯＲ４及び複素環の両方で置換されたＣ１−６アルキルであり、ここで該複素環はオキサゾリジン、チアゾリジン、１−オキソ−チアゾリジン、１，１−ジオキソチアゾリジン、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ヘキサヒドロオキシアゼピン、ヘキサヒドロチアゼピン、１−オキソ−ヘキサヒドロチアゼピン、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロチアゼピンよりなる群から選択され、ここで該複素環はそれぞれ、場合によりＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニルよりなる群から選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよい、あるいは
（ｂ）Ｑが水素又は、場合により複素環で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるか、あるいはＱが基−ＯＲ４及び複素環の両方で置換されたＣ１−６アルキルであり、ここで該複素環はオキサゾリジン、チアゾリジン、１−オキソ−チアゾリジン、１，１−ジオキソチアゾリジン、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニルよりなる群から選択され、ここで該複素環はそれぞれ場合によりＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシよりなる群から選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよい、あるいは
（ｃ）Ｑが水素又は、場合により複素環で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるか、あるいはＱが基−ＯＲ４及び複素環の両方で置換されたＣ１−６アルキルであり、ここで該複素環はオキサゾリジン、チアゾリジン、モルホリニル、チオモルホリニルよりなる群から選択され、ここで該複素環はそれぞれ、場合により１又は２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい、あるいは
（ｄ）Ｑがモルホリニル又はチオモルホリニルで置換されたＣ１−６アルキルである、
前記のサブグループＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ及びＶＩＩのような、式（Ｉ）の化合物又は本明細書に明記される式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。
【００６６】
前段落中の（ａ）〜（ｄ）において、オキサゾリジン、チアゾリジン、１−オキソ−チアゾリジン、１，１−ジオキソチアゾリジン、モルホリニル、チオモルホリニル、等のような複素環は好ましくは、それらがその上で置換されているＣ１−６アルキルに対しそれらの窒素原子により結合される。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物のサブグループＩＸは、そこで１個又は複数のＡｒがフェニルあるいは、式（Ｉ）の化合物又はそれらのいずれかのサブグループの定義中に言及されたものから選択される１、２、３個の置換基又は１、２個の置換基で置換されたフェニルである、前記のサブグループＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ及びＶＩＩＩのような、式（Ｉ）の化合物又は本明細書に明記される式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物のサブグループＸはそこで、
（ａ）１個又は複数のＡｒがフェニルあるいは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ及びＣ１−６アルコキシカルボニルよりなる群から選択される３個までの置換基、又は２個までの置換基又は１個の置換基で置換されたフェニルである、あるいは
（ｂ）１個又は複数のＡｒがフェニルあるいは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキルオキシ、モノ−及びはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノよりなる群から選択される３個までの置換基、又は２個までの置換基又は１個の置換基で置換されたフェニルである、あるいは
（ｃ）１個又は複数のＡｒがフェニルあるいは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、
ヒドロキシＣ１−６アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−６アルキルオキシから選択される３個までの置換基、又は２個までの置換基又は１個の置換基で置換されたフェニルである、あるいは
（ｄ）１個又は複数のＡｒがフェニルあるいは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−６アルキルオキシよりなる群から選択される３個までの置換基、又は２個までの置換基又は１個の置換基で置換されたフェニルである、あるいは
（ｅ）１個又は複数のＡｒがフェニルあるいは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルキルオキシから選択される３個までの置換基、又は２個までの置換基又は１個の置換基で置換されたフェニルである、あるいは
（ｆ）１個又は複数のＡｒがフェニルあるいは、ハロ及びＣ１−６アルキルから選択される３個までの置換基、又は２個までの置換基又は１個の置換基で置換されたフェニルである、
前記のサブグループＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ及びＩＸのような、式（Ｉ）の化合物又は本明細書に明記される式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。
【００６９】
本発明の特定の態様は、Ｒ２中のＡｒ−含有基が前段落中の（ａ）〜（ｆ）中に明記されたような、式（Ｉ）の化合物の群又は本明細書に明記された式（Ｉ）の化合物のサブグループである。本発明の特定の態様は、そのＲ１中のＡｒが前段落の（ａ）〜（ｆ）中に明記されたような、式（Ｉ）の化合物の群又は本明細書中に明記された式（Ｉ）の化合物のサブグループである。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物又はそれらのいずれかのサブグループは以下の反応スキームにおけるように調製することができる。
【００７１】
【化５】
【００７２】
上記スキーム中で中間体Ｈ−Ｒ（ＩＩＩ）は
【００７３】
【化６】
【００７４】
のいずれかである。
【００７５】
本スキームにおいてＱ、Ａｌｋ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は式（Ｉ）又はそれらのいずれかのサブグループの化合物に対して前記に定義された意味を有する。Ｗはトシラート、メシラ
ート又はハロのような適当な離脱基であり、それは好ましくはクロロ又はブロモである。（ＩＩＩ−ｂ）において、ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４中の芳香族窒素は−ＣＨ２Ｗ部分と反応して、ピリジニウム基を形成する。本スキームに表された反応は、アルカリ金属炭酸塩、水酸化物又は水素化物（例えば炭酸ナトリウム、カリウム又はセシウム、水酸化又は水素化ナトリウムカリウム）のような塩基；あるいはトリアルキルアミン（例えばトリエチルアミン）のような有機塩基の存在下で適当な溶媒中で実施することができる。本反応に適する溶媒は例えばエーテル（例えばＴＨＦ、ジオキサン）；ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン、ＣＨＣｌ３）；トルエン；ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＡ、等のような極性の非プロトン溶媒である。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物は以下に説明されるものを含んでなる、当該技術分野で知られた官能基の変換反応に従って相互に転化させることができる。
【００７７】
シアノ基はアルキル化することができるアミノメチレン基に還元することができる。ヒドロキシカルボニル基はＣ１−４アルキルオキシカルボニル基にエステル化することができるか又は反対に後者を加水分解して前者を得ることができる。
【００７８】
上記のスキーム又は、中間体の合成を説明する反応スキーム中の中間体中の幾つかの官能基は保護することができる。ヒドロキシル基はベンジル基で保護して、後に触媒水素化により除去することができる。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物を調製するために使用される多数の中間体は知られた化合物であるか又は、当業者に容易に入手できる当該技術分野で知られた方法の変更に従って調製することができる知られた化合物の類似体である。多数の中間体の調製は幾らかより詳細に以後に説明される。
【００８０】
式（ＩＩ）の中間体は、ハロゲン化剤（例えばＳＯＣｌ２又はＰＯＣｌ３）のような適当な離脱基導入剤と式（Ｖ）の対応するヒドロキシメチレン置換ベンズイミダゾールを反応させ、それによりヒドロキシメチレン基が対応するハロメチレン基に転化されることにより、式（Ｖ）の対応するヒドロキシメチレン置換ベンズイミダゾールから調製することができる。中間体（Ｖ）は、例えばＬｉＡｌＨ４との還元反応により、対応するエステル（ＩＶ）から得ることができる。この反応系列は、Ｒａが、好ましくはメチル又はエチルであるＣ１−６アルキル基を表す以下のスキームにより表される。
【００８１】
【化７】
【００８２】
中間体（ＩＶ）は、Ｒａが前記に明記された通りの以下の反応系列中に概説されるよう
に得ることができる。
【００８３】
【化８】
【００８４】
第１の工程において、ジアミノベンゼン（ＶＩ）を適当な溶媒（例えばキシレン）中で尿素により環化して、ベンズイミダゾロン（ＶＩＩ）を生成する。後者は、とりわけ（ＶＩＩ）の適当なハロゲン化剤（例えばＰＯＣｌ３）との反応により、そのＷが前記に明記された離脱基であるベンズイミダゾール誘導体（ＶＩＩＩ）に転化され、そして生成される中間体（ＶＩＩＩ）をアミン誘導体（ＩＸ）と反応させて、中間体（Ｘ）を得る。後者はＮ−アルキル化反応により中間体（ＩＶ）に転化される。
【００８５】
中間体（Ｖ）はまた、アルコール（例えばメタノール又はエタノール）のような適当な溶媒中で、式
【００８６】
【化９】
【００８７】
のジアミノベンゼンを臭化シアンと反応させることにより調製することができる。
【００８８】
中間体（ＩＩＩ−ａ）又は（ＩＩＩ−ｂ）はいずれも知られた化合物であるか又は（ＩＩＩ−ａ）の調製のための以下に示される以下の方法を使用して調製することができる。中間体（ＩＩＩ−ｂ）は同様な方法で調製することができる。
【００８９】
【化１０】
【００９０】
（ＸＩＩ）中のニトロ基はアルコール（例えばメタノール又はエタノール）のような適当な溶媒中で水素の存在下で適当な還元剤（例えばラネイＮｉ）を使用して還元される。生成される中間体（ＸＩＩＩ）はＣ＝Ｘ導入試薬と反応させて、（ＸＩＶ）を生成する。使用することができるＣ＝Ｘ導入試薬は尿素、チオ尿素又はジイミダゾリルカルボニルである。この反応に適する溶媒はベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素、ジオキシン又はＴＨＦのようなエーテルを含んでなる。
【００９１】
式（Ｉ）の化合物は３価の窒素をそのＮ−オキシド形態に転化するための当該技術分野で知られた方法に従って対応するＮ−オキシド形態に転化させることができる。該Ｎ−酸化反応は概括的に、適当な有機又は無機過酸化物と式（Ｉ）の出発材料を反応させることにより実施することができる。適当な無機過酸化物は例えば、過酸化水素、アルカリ金属又はアルカリ土類金属過酸化物（例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウム）を含んでなり、適当な有機過酸化物は例えばベンゼンカルボペルオキソ酸のようなペルオキシ酸又はハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸（例えば３−クロロオベンゼンカルボペルオキソ酸）、ペルオキソアルカン酸（例えばペルオキソ酢酸）、アルキルヒドロペルオキシド（例えばｔ．ブチルヒドロ−ペルオキシド）を含んでなることができる。適当な溶媒は例えば水、低級アルコール（例えばエタノール等）、炭化水素（例えばトルエン）、ケトン（例えば２−ブタノン）、ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）及びそのような溶媒の混合物である。
【００９２】
式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学異性体形態は当該技術分野で知られた方法の適用により得ることができる。ジアステレオマーは選択的結晶化及びクロマトグラフィー法、例えば向流分配、液体クロマトグラフィー等のような物理的方法により分離することができる。
【００９３】
前記の方法で調製される式（Ｉ）の化合物は概括的に、当該技術分野で知られた分割法に従って相互から分離することができるエナンチオマーのラセミ混合物である。十分に塩基性又は酸性である、式（Ｉ）のラセミ化合物は適当なキラル酸又はキラル塩基との反応により対応するジアステレオマー塩形態に転化させることができる。次に、該ジアステレオマー塩形態を例えば選択的又は分別結晶化により分離して、エナンチオマーをアルカリ又は酸によりそれらから遊離する。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー形態を分離する代りの方法は液体クロマトグラフィー、とりわけキラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーを伴なう。該純粋な立体化学異性体形態はまた、反応が立体特異的に起る場合は、適当な出発材料の、対応する純粋な立体化学的異性体形態から誘動することができる。特定の立体異性体が所望される場合は、該化合物は好ましくは立体特異的調製法により合成されるであろう。これらの方法は有利にはエナンチオマーとして純粋な出発材料を使用するであろう。
【００９４】
更なるアスペクトにおいて、本発明は、治療的に有効量の、本明細書に明記された式（Ｉ）の化合物又は本明細書に明記された式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループの化合物及び製薬学的に許容できる担体を含んでなる製薬学的組成物を対象とする。これに関する治療的有効量は、感染被験体又は感染している危険にある被験体におけるウイルス感
染、そしてとりわけＲＳＶウイルス感染に対して予防的に作用し、それを安定化し、又はそれを減少させるのに十分な量である。まだ更なるアスペクトにおいて、本発明は、治療的有効量の、本明細書に明記された式（Ｉ）の化合物又は本明細書に明記された式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループの化合物と、製薬学的に許容できる担体を密接に混合する工程を含んでなる、本明細書に明記される製薬学的組成物の製法を対象とする。
【００９５】
従って、本発明の化合物又はそれらのいずれかのサブグループは、投与目的に対する種々の製薬学的剤形に調合することができる。適当な組成物として、全身投与剤に通常使用されるすべての組成物を引用することができる。本発明の製薬学的組成物を調製するために、有効成分としての、場合により付加塩形態又は金属錯体に加えて、有効量の特定の化合物を、投与に所望される調製形態に応じて広範な種類の剤形を採ることができる製薬学的に許容できる担体と密接な混合物に合わせる。これらの製薬学的組成物は特に経口、直腸内、経皮的又は非経口注射による投与に適した単位剤形にあることが望ましい。例えば、経口投与剤形の組成物を調製する際には、懸濁物、シロップ、エリキシル、エマルション及び液剤のような経口液体調製物の場合は、例えば水、グリコール、油、アルコール等のようないずれかの通常の製薬学的媒質、あるいは散剤、ピル、カプセル及び錠剤の場合はデンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等のような固形担体を使用することができる。それらの投与容易性のために錠剤及びカプセルがもっとも有利な経口投与単位剤形を表し、その場合、明らかに固形の製薬学的担体が使用される。非経口組成物に対しては、例えば溶解度を補助するために他の成分を包含することができるが、担体は通常、少なくとも大部分は滅菌水を含んでなるであろう。例えば、担体が生理食塩水、ブドウ糖液又は生理食塩水とブドウ糖液の混合物を含んでなる注射液を調製することができる。適当な液体担体、懸濁剤等を使用することができる注射用懸濁液もまた調製することができる。更に、使用直前に液体剤形の調製物に転化されることが意図される固形調製物も包含される。経皮的投与に適した組成物中では、担体は場合により、少量の、皮膚に対して有意な有害効果を誘発しない、あらゆる性状の適当な添加剤と組み合わせた浸透促進剤及び／又は適当な湿潤化剤を場合により含んでなる。
【００９６】
本発明の化合物はまた、この方法による投与のために当該技術分野で使用される方法及び／又は調合物により、経口吸入又は吹き込みにより投与することができる。従って、概括的に、本発明の化合物を液剤、懸濁液又は乾燥散剤の形態で肺に投与することができ、そこで液剤が好ましい。経口吸入又は吹き込みによる液剤、懸濁液又は乾燥散剤の送達用に開発されたいずれの系も本発明の化合物の投与に適する。
【００９７】
従って本発明はまた、式（Ｉ）の化合物及び製薬学的に許容できる担体を含んでなる、口を通り吸入又は吹き込みにより投与するようになっている製薬学的組成物を提供する。本発明の化合物は好ましくは、噴霧化又はエアゾール化用量の液剤の吸入により投与される。
【００９８】
投与の容易性及び用量の均一性のために、前記の製薬学的組成物を単位剤形に調合することは特に有利である。本明細書で使用される単位剤形は、単位投与物として適する物理的に分離された単位を表し、ここで各単位は必要な製薬学的担体と一緒に所望の治療効果をもたらすように計算された有効成分の前以て決定された量を含有する。このような単位剤形の例は錠剤（刻み目付き錠剤又はコート錠）、カプセル、ピル、座薬、散剤分包、ウエファー、注射液又は懸濁液等並びにそれらの分離複数物である。
【００９９】
式（Ｉ）の化合物は抗ウイルス性を示す。本発明の化合物及び方法を使用して処置可能なウイルス感染はオルソ−及びパラミクソウイルスにより、そしてとりわけヒト及びウシの呼吸器シンシチウムウイルス（ＲＳＶ）により流行される感染を包含する。更に、多数の本発明の化合物はＲＳＶの突然変異株に対して有効である。更に、多数の本発明の化合
物は好ましい薬物動態学的プロファイルを示し、許容できる半減寿命、ＡＵＣ及びピーク値並びに不十分な早期開始及び組織鬱滞のような望ましくない現象の不在、を包含する、生体利用能に関する魅力的な特性を有する。
【０１００】
本発明の化合物のＲＳＶに対するインビトロの抗ウイルス活性は説明の実験部門に記載されるテストにおいて試験され、更にウイルス産生減少アッセイ（ｖｉｒｕｓ ｙｉｅｌｄ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ａｓｓａｙ）においても示すことができる。本発明の化合物のＲＳＶに対するインビボの抗ウイルス活性はＷｙｄｅ等（Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９８），３８，３１−４２）中に記載のコットンラットを使用する試験モデルにおいて示すことができる。
【０１０１】
それらの抗ウイルス作用、特にそれらの抗−ＲＳＶ特性により、式（Ｉ）の化合物又はそれらのいずれかのサブグループ、付加塩及び立体化学的異性体形態は，ウイルス感染、特にＲＳＶ感染を経験している個体の処置において、そしてこれらの感染の予防のために有用である。概括的に、本発明の化合物はウイルス、とりわけ呼吸器シンシチウムウイルスで感染した温血動物の処置に有用である可能性がある。
【０１０２】
従って、本発明の化合物又はそれらのいずれかのサブグループは医薬として使用することができる。医薬としての前記の使用又は処置法は，ウイルス感染、とりわけＲＳＶ感染に伴なう状態を治療するための有効量の、ウイルス感染被験体又はウイルス感染に感受性の被験体への全身投与を含んでなる。
【０１０３】
本発明はまた、ウイルス感染、特にＲＳＶ感染の処置又は予防のための医薬の製造における本発明の化合物又はそれらのいずれかのサブグループの使用を対象とする。前記処置又は予防は温血動物、特にヒト、より具体的には小児、更により具体的には２歳未満の幼児のような患者集団における。該処置及び予防に対する他の患者集団は、先天性心臓欠損、気管支肺異形成症をもつ小児、早産児及び免疫不全疾患をもつ幼児のような、ＲＳＶ感染の危険性の高い小児；更に慢性肺疾患を罹患する小児又は成人、とりわけ喘息、慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）又は免疫不全を罹患する小児又は成人、長期ケア施設内の高齢者又は患者である。更にその他の患者集団は免疫不全を伴なう又は免疫抑制下の患者である。後者は臓器移植又は特に骨髄移植のような移植を受けている患者を含んでなる。
【０１０４】
本発明は更に、本明細書に明記された式（Ｉ）の化合物又は、本明細書に明記された式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループの化合物の抗ウイルス有効量の投与を含んでなるウイルス、とりわけＲＳＶであるウイルスにより感染した又は感染の危険にある温血動物を処置する方法を対象とする。該温血動物は前段落に言及されたいずれかの患者集団を含んでなる。
【０１０５】
概括的に、抗ウイルス有効１日量は０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重であろうと予期される。必要量を１日を通して適当な間隔で、２、３、４回又はそれ以上の分割用量として投与することが適当かも知れない。該分割用量は単位剤形当たり例えば、１〜１０００ｍｇ、そしてとりわけ５〜２００ｍｇの有効成分を含有する単位剤形として調合することができる。
【０１０６】
投与の正確な用量及び回数は、当業者に周知のように、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、処置されている特定の状態、処置されている状態の重篤度、特定の患者の年齢、体重、性別、障害の程度及び全身の健康状態並びに、個体が摂取している他の投薬に左右される。更に、該有効１日量は処置される被験体の反応に応じて、そして／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて減量又は増量することができることは明らかである。従って、前記の有効１日量範囲は指針であるのみである。
【０１０７】
更に、もう１種の抗ウイルス剤及び式（Ｉ）の化合物の組み合わせ物を医薬として使用することができる。従って本発明はまた、抗ウイルス処置における同時の、別々の又は連続的使用のための組み合わせ調製物として、（ａ）式（Ｉ）の化合物及び（ｂ）もう１種の抗ウイルス化合物、を含有する製品を対象とする。異なる薬剤を製薬学的に許容できる担体と一緒に単一調製物中に組み合わせることができる。例えば、ＲＳＶ感染を処置又は予防するために本発明の化合物をインターフェロン−ベータ又は腫瘍壊死因子−アルファと組み合わせることができる。
【０１０８】
実施例
以下の実施例は本発明を具体的に示すことを意図され、それに限定することは意図されない。これらの実施例中に使用される用語「化合物ａ−６」、「化合物ｃ−４」、等は、表中の同一化合物を表す。
【０１０９】
化合物は以下の装置を使用してＬＣ／ＭＳにより同定された：
【０１１０】
ＬＣＴ：正のモードの、１００〜９００ａｍｕのスキャンモードにおける電子スプレイイオン化；Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８（Ｗａｔｅｒｓ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）５μｍ、３．９×１５０ｍｍ；流速１ｍ／分。２種の移動相（移動相Ａ：８５％の６．５ｍＭ酢酸アンモニウム＋１５％のアセトニトリル；移動相Ｂ：２０％の６．５ｍＭの酢酸アンモニウム＋８０％のアセトニトリル）を使用して３分間の１００％Ａから５分間の１００％Ｂ，６分間の１００％Ｂから３分間の１００％Ａに、そして再度３分間の１００％Ａに平衡化して勾配を実行した。
【０１１１】
ＺＱ：１００〜１０００ａｍｕでスキャンする正、負の（パルス）モードにおける電子スプレイイオン化；Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８（Ｗａｔｅｒｓ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）５μｍ、３．９×１５０ｍｍ；流速１ｍ／分。２種の移動相（移動相Ａ：８５％の６．５ｍＭ酢酸アンモニウム＋１５％のアセトニトリル；移動相Ｂ：２０％の６．５ｍＭの酢酸アンモニウム＋８０％のアセトニトリル）を使用して、３分間の１００％Ａから５分間の１００％Ｂ、６分間の１００％Ｂから３分間の１００％Ａ、そして再度３分間の１００％Ａで平衡化して勾配を実行した。
【実施例１】
【０１１２】
【化１１】
【０１１３】
ａ−１（０．００８３モル）及びＢｒＣＮ（０．００９１モル）の混合物（５０ｍｌのエタノール中）を１時間撹拌、還流し、次に室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣をＣ
Ｈ２Ｃｌ２中に取った。有機層を１０％Ｋ２ＣＯ３（水中）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（３ｇ）をＣＨ３ＣＮから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥すると２．２ｇの中間体ａ−２（７１％）を収穫した。
【０１１４】
ＳＯＣｌ２（０．００４２モル）をａ−３（０．００２１モル）の溶液（１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中）に０℃で滴下した。混合物を室温で２時間撹拌し、次に蒸発させた。残渣をジエチルエーテル中に取った。沈殿物を濾取し、ジエチルエーテルですすぎ、乾燥すると０．９９ｇの中間体ａ−３（ＨＣｌ塩、１００％）を収穫した。
【０１１５】
ａ−３（０．００２１モル）、ａ−４（０．００３１モル）及びＣｓ２ＣＯ３（０．００７４モル）の混合物（２０ｍｌのＤＭＦ中）を８０℃で２時間撹拌し、次に蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ中に取った。有機層を１０％のＫ２ＣＯ３（水中）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾過し、溶媒を乾燥するまで蒸発させた。残渣（１．７ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（８８／１１／１）；１５〜４０μｍ）により精製した。２画分を回収し、溶媒を蒸発させると０．５８ｇの中間体ａ−５（５１％）を収穫した。
【０１１６】
ａ−５（０．０００８モル）及びＰｄ／Ｃ（０．２５ｇ）の混合物（１０ｍｌのＣＨ３ＯＨ中）を室温で６時間水素化し、次にシーライト上で濾過した。シーライトをＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨですすいだ。濾液を蒸発させた。残渣（０．４ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（８５／１４／１））により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．４ｇ）を２−プロパノンから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：０．２０３ｇの最終化合物ａ−６（６８％、融点：２２８℃）。
【実施例２】
【０１１７】
【化１２】
【０１１８】
ＳＯＣｌ２（０．８１ｍｌ）をｂ−１（０．０００６モル）の混合物（１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中）に５℃で滴下した。混合物を５℃で２時間撹拌し、次に室温のもたらし、１２時間撹拌した。溶媒を乾燥するまで蒸発させると０．４２ｇの中間体ｂ−２（ＨＣｌ塩、１００％）を収穫した。
【０１１９】
ｂ−２（０．０００６モル）、ｂ−３（０．０００９モル）及びＫ２ＣＯ３（０．００
１５モル）の混合物（３ｍｌのＤＭＦ中）を８０℃で４時間撹拌し、次にＨ２Ｏ中に注入した。水層をＫ２ＣＯ３粉末で飽和し、次に酢酸エチル／ＣＨ３ＯＨで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．５ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（８０／２０／０．５）；１０μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．５ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（８０／２０／０．５）；１０μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．１ｇ）をＣＨ３ＣＮ／ＣＨ３ＯＨから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：０．０６ｇの最終化合物ｂ−４（１７％、融点：２２７℃）
【実施例３】
【０１２０】
【化１３】
【０１２１】
ＳＯＣｌ２（０．００１８モル）をｃ−１（０．０００３モル）の混合物（２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中）に５℃で添加した。混合物を５℃で２時間撹拌し、次に室温で１２時間撹拌した。溶媒を乾燥するまで蒸発させた。残渣をジイソプロピルエーテル中に取った。混合物を蒸発させると０．２１ｇの中間体ｃ−２（ＨＣｌ塩、１００％）を収穫した。
【０１２２】
ｃ−２（０．０００６モル）、ｃ−３（０．０００９モル）及びＫ２ＣＯ３（０．００１５モル）の混合物（３ｍｌのＤＭＦ中）を８０℃で４時間撹拌し、Ｈ２Ｏ中に注入し、Ｋ２ＣＯ３粉末で飽和し、酢酸エチル／ＣＨ３ＯＨ（僅少量）で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．６ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（８５／１５／１．５）；１０μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。収量：０．１ｇ。この画分をＣＨ３ＣＮ／ＣＨ３ＯＨから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：０．０４５ｇの最終化合物ｃ−４（１３％、融点：１７５℃）。
【実施例４】
【０１２３】
【化１４】
【０１２４】
ｄ−１（０．００２２モル）及びラネイニッケル（０．２ｇ）の混合物（４０ｍｌのＣＨ３ＯＨ中）を３バールの圧力下で室温で１時間水素化し、次にシーライト上で濾過した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾過し、溶媒を乾燥するまで蒸発させた。収量：０．３３ｇの中間体ｄ−２（１００％）。
【０１２５】
ｄ−２（０．００１２モル）及び尿素（０．００２６モル）の混合物（２０ｍｌのキシレン中）を１２時間撹拌、還流し、次に室温に冷却した。沈殿物を濾過し、ジイソプロピルエーテルですすぎ、乾燥した。収量：０．３４ｇの中間体ｄ−３（８７％、融点：１９７℃）。
【０１２６】
ｄ−４（０．０００３モル）、ｄ−３（０．０００３モル）及びＣｓ２ＣＯ３（０．００１７モル）の混合物（２０ｍｌのＤＭＦ中）を８０℃で４時間撹拌し、次に氷水中に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。水層をＫ２ＣＯ３で飽和し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９５／５）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾過し、溶媒を乾燥するまで蒸発させた。残渣を２−プロパノン／エタノールから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥すると０．０９５ｇの最終化合物ｄ−５（４８％、融点：２４３℃）を収穫した。
【実施例５】
【０１２７】
【化１５】
【０１２８】
ｅ−１（０．００３７モル）及びｅ−２（０．０１５１モル）の混合物を６０℃で２時間撹拌し、次にシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９８／２）；１５μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。収量：１ｇの中間体ｅ−３（１００％）。
【０１２９】
ｅ−３（０．００３６モル）及びラネイニッケル（１ｇ）の混合物（３０ｍｌのＣＨ３ＯＨ中）を３バールの圧力下で室温で３０分間水素化し、次にシーライト上で濾過した。シーライトをＣＨ３ＯＨですすいだ。濾液を蒸発させた。収量：０．３ｇの中間体ｅ−４（３４％）。
【０１３０】
ｅ−４（０．０００６モル）及び尿素（０．０００７モル）の混合物（１０ｍｌのキシレン中）を１２時間撹拌、還流し、次に室温に冷却した。沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：０．１ｇの中間体ｅ−５（６２％）。
【０１３１】
ｅ−６（０．０００６モル）、ｅ−５（０．０００６モル）及びＫ２ＣＯ３（０．００３モル）の混合物（２０ｍｌのＤＭＦ中）を８０℃で４時間撹拌し、次に氷水中に注入し、Ｋ２ＣＯ３粉末で飽和し、ＣＨ２Ｃｌ２とＣＨ３ＯＨで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾過し、溶媒を乾燥するまで蒸発させた。残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０／１０／０．５）；１５μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．１２ｇ、３０％）を２−プロパノン／ＣＨ３ＣＮ／ジイソプロピルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：０．０３ｇの最終化合物ｅ−７（１３％、融点：１７３℃）。
【実施例６】
【０１３２】
【化１６】
【０１３３】
ｆ−１（０．０１４８モル）、ラネイニッケル（３ｇ）及びチオフェン（０．１ｍｌ）の混合物（５０ｍｌのＣＨ３ＯＨ中）を１．５バールの圧力下で室温で１時間水素化し、次にシーライト上で濾過した。シーライトをＣＨ３ＯＨですすいだ。濾液を蒸発させると２．８ｇの中間体ｆ−２（１００％）を収穫した。
【０１３４】
ｆ−２（０．０１３２モル）及びｆ−３（０．０１３２モル）の混合物（２５ｍｌのＴＨＦ中）を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に取り、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾過し、濃縮した。残渣（３．５ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９６／４／０．２）；１５〜４０μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させる１．０４ｇの中間体ｆ−４（３９％）を収穫した。
【０１３５】
６０％のＮａＨ（油中）（０．００２０５モル）をｆ−４（０．００２０５モル）の溶液（３ｍｌのＴＨＦ中）に０℃のＮ２流下で滴下した。反応物をこの温度で３０分間撹拌し、次にｆ−５を添加した。反応物を室温のＮ２流下で１．５時間撹拌し、次に氷で非常に注意して加水分解した。溶液をＫ２ＣＯ３粉末で飽和させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾過し、濃縮した。残渣（０．７ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０／１０／０．５））により精製した。
【０１３６】
純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。収量：０．０３６ｇの最終化合物ｆ−６（９％、融点＞２５０℃）。
【実施例７】
【０１３７】
【化１７】
【０１３８】
ｇ−１（０．００７８モル）及びｇ−２（０．００９４モル）の混合物（１０ｍｌのエタノール中）を２４時間撹拌、還流し、次に０℃に冷却した。沈殿物を濾取し、エタノールで洗浄し、乾燥すると１．８ｇの中間体ｇ−３（８８％、融点：１５４℃）を収穫した。
【０１３９】
ｇ−３（０．０６８モル）及びラネイニッケル（１．８ｇ）の混合物（５０ｍｌのメタノール中）を３バールの圧力下で１時間水素化し、次にシーライトのパッド上で濾過した。濾液を減圧下濃縮すると１．８ｇの中間体ｇ−４（１００％）を収穫した。
【０１４０】
ｇ−４（０．００８４モル）及び尿素（０．０１モル）の混合物（１０ｍｌのキシレン中）を１６０℃で６時間撹拌し、次に室温に冷却し、水中に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（１．５ｇ）をＣＨ３ＣＮから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥すると０．６７ｇの中間体ｇ−５（３１％、融点：１６９℃）を収穫した。
【０１４１】
ｇ−６（０．００１１モル）、ｇ−５（０．００１１モル）及びＫ２ＣＯ３（０．００４６モル）の混合物（５ｍｌのＤＭＦ中）を８０℃で２時間撹拌し、水中（最少量）に注入した。ＣＨ２Ｃｌ２を添加した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．４ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９０／１０／１；５μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．１３ｇ）を２−プロパノンから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥すると、０．０６２ｇの最終化合物ｇ−７（２１％、融点：２４５℃）を収穫した。
【実施例８】
【０１４２】
【化１８】
【０１４３】
ｈ−１（０．００７８モル）及び尿素（０．００９４モル）の混合物（１０ｍｌのキシレン中）を１６０℃で６時間撹拌し、次に室温に冷却し、水中に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（３．５ｇ）をＣＨ３ＣＮから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥した。母液層をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９５／５／０．５）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させると０．７５ｇの中間体ｈ−２（３８％）を収穫した。
【０１４４】
ｈ−３（０．０００３モル）、ｈ−２（０．０００５モル）及びＣｓ２ＣＯ３（０．００１７モル）の混合物（３ｍｌのＤＭＦ中）を８０℃で２時間撹拌し、次に減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル／ＣＨ３ＯＨ中に取った。有機層を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．２５ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ８８／１２／１．２；５μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させると０．０２８ｇの最終化合物ｈ−４（１２％、融点：１８７℃）を収穫した。
【実施例９】
【０１４５】
【化１９】
【０１４６】
ｉ−１（０．０００３モル）、ｉ−２（０．０００４モル）及びＣｓ２ＣＯ３（０．００１７モル）の混合物（３ｍｌのＤＭＦ中）を８０℃で２時間撹拌し、次に減圧下濃縮し
た。残渣を酢酸エチル／ＣＨ３ＯＨ中に取った。有機層を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．４ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ８７／１７／１．７；５μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．０８３ｇ）をＨＣｌ／２−プロパノールに溶解し、塩酸塩に転化させた。沈殿物を濾取し、乾燥すると０．０６５ｇの最終化合物ｉ−３（ＨＣｌ塩、２２％、融点：１８０℃）を収穫した。
【実施例１０】
【０１４７】
【化２０】
【０１４８】
ｊ−１（０．００８６モル）及び尿素（０．０１０３モル）の混合物（１０ｍｌのキシレン中）を１６０℃で５時間撹拌し、次に室温に冷却し、水中に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（２ｇ）をＣＨ３ＣＮ（最少量）から結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥した。残渣（０．４ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９０／１０／０．５）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させると０．５ｇの中間体ｊ−２（５９％、融点：１３４℃）を収穫した。
【０１４９】
Ｋ２ＣＯ３（０．００４７モル）をｊ−３（０．００１１モル）及びｊ−２（０．００１４モル）の混合物（５ｍｌのＤＭＦ中）に添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌し、次に減圧下濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ中に取った。有機層を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．７ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９０／１０／１；５μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．２ｇ）を２−プロパノンから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥すると０．１３６ｇの最終化合物ｊ−４（３８％、融点：２５０℃）を収穫した。
【実施例１１】
【０１５０】
【化２１】
【０１５１】
ＮａＨ（０．００１１モル）をｋ−２（０．００１１モル）の溶液（５ｍｌのＴＨＦ中）に０℃のＮ２流下で添加した。混合物を５℃で３０分間撹拌した。ｋ−１（０．０００３モル）を添加した。混合物を室温、Ｎ２流下で１．５時間撹拌した。混合物を氷中に緩徐に注入し、Ｋ２ＣＯ３で飽和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．３ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９７／３／０．３〜８６／１４／１．４；５μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させると、０．０１９ｇを収穫した。残渣を２−プロパノン／ジイソプロピルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥すると０．０１７ｇの最終化合物ｋ−３（８％、融点：１２０℃）を収穫した。
【実施例１２】
【０１５２】
【化２２】
【０１５３】
ＮａＨ（０．００１８モル）をｌ−２（０．００１８モル）の溶液（１０ｍｌのＴＨＦ中）に０℃、Ｎ２流下で添加した。混合物を５℃で３０分間撹拌した。ｌ−１（０．０００６モル）を添加した。混合物を室温、Ｎ２流下で１．５時間撹拌し、氷中に緩徐に注入し、Ｋ２ＣＯ３で飽和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．６７ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９６／４／０．３〜８７／１３／１．３；５μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノン／ジイソプロピルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥すると０．０３６ｇの最終化合物ｌ−３（１０％、融点：１９８℃）を収穫した。
【０１５４】
同様な方法に従って後出の表中に挙げる化合物ｌ−４が調製された。
【実施例１３】
【０１５５】
【化２３】
【０１５６】
ｍ−１（０．０２７３モル）及びｍ−２（０．１０９５モル）の混合物を１２５℃で５時間撹拌し、次にＫ２ＣＯ３の１０％溶液中に注入した。溶液をＫ２ＣＯ３（粉末）で飽和させ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（１６ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ８８／１２／０．５；２０〜４５μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させると５．４ｇ の最終化合物ｍ−３（７１％、融点：１７３℃）を収穫した。
【０１５７】
ｍ−３（０．００９８モル）、ｍ−４（０．０１１７モル）及びＫ２ＣＯ３（０．０３モル）の混合物（３０ｍｌのＤＭＦ中）を室温で１２時間、６０℃で３時間撹拌し、次に氷水中に注入した。溶液をＫ２ＣＯ３で飽和させ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（５．２ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ８５／１４／１；１５〜４０μｍ）により精製した。２画分を回収し、溶媒を蒸発させると１．３６ｇ のＦ１（３５％）及び１．５１ｇのＦ２（３９％）を収穫した。Ｆ１を２−プロパノンから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥すると１．２ｇの中間体ｍ−５（３１％、融点：１９０℃）を収穫した。Ｆ２を２−プロパノン／ＣＨ３ＯＨから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥すると１．２ｇの中間体ｍ−６（３１％、融点：２３０℃）を収穫した。
【０１５８】
ＳＯＣｌ２（０．００１９モル）をｍ−５（０．０００３モル）の溶液（２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中）に５℃で滴下した。混合物を５℃で２時間、室温で１２時間撹拌し、次に減圧下濃縮すると中間体ｍ−７（１００％）を収穫した。
【０１５９】
ｍ−７（０．０００３モル）、ｍ−８（０．０００５モル）及びＫ２ＣＯ３（０．００１１モル）の混合物（２０ｍｌのＤＭＦ中）を８０℃で４時間撹拌し、次に氷水中に注入した。溶液をＫ２ＣＯ３で飽和させ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．３５ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９２／８／０．８〜８０／２０／２；５μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．１１５ｇ）をＣＨ３ＯＨ／ジイソプロピルエーテルから結晶
化した。沈殿物を濾取し、乾燥すると０．０８９ｇの最終化合物ｍ−９（４３％、融点：２０４℃）を収穫した。
【実施例１４】
【０１６０】
【化２４】
【０１６１】
ｎ−１（０．００９８モル）、ｎ−２（０．０１１７モル）及びＫ２ＣＯ３（０．０３モル）の混合物（３０ｍｌのＤＭＦ中）を室温で１２時間、６０℃で３時間撹拌し、次に氷中に注入した。Ｋ２ＣＯ３を添加し、溶液をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（５ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ
８８／１２／１；１５〜４０μｍ）により精製した。２画分を回収し、溶媒を蒸発させると１ｇの中間体ｎ−３（２７％、融点：２２７℃）及び１．１ｇの中間体ｎ−４（２９％、融点１９５℃）を収穫した。
【０１６２】
ＳＯＣｌ２（０．００２２モル）をｎ−３（０．０００４モル）の溶液（１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中）に５℃で滴下した。混合物を５℃で１時間、室温で１２時間撹拌し、減圧下濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテル中に取った。沈殿物を濾取し、乾燥すると、０．２１５ｇの中間体ｎ−５（８８％）を収穫した。
【０１６３】
ｎ−５（０．０００３モル）、ｎ−６（０．０００５モル）及びＫ２ＣＯ３（０．００１１モル）の混合物（７ｍｌのＤＭＦ中）を８０℃で５時間撹拌し、次に水中に注入した。水層ををＫ２ＣＯ３（粉末）で飽和させた。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．４ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９３／７／０．７〜８０／２０／２；５μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ３ＯＨ／ジイソプロピルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥すると０．０１６ｇの最終化合物ｎ−７（８％、融点：１８４℃）を収穫した。
【実施例１５】
【０１６４】
【化２５】
【０１６５】
ｏ−１（０．０００５モル）、ｏ−２（０．０００５モル）及びＣｓ２ＣＯ３（０．００２６モル）の混合物（５ｍｌのＤＭＦ中）を８０℃で２時間撹拌し、次に減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルとＣＨ３ＯＨ中に取った。有機層をＫ２ＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．５ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ８８／１２／１．２；５μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．０５４ｇ）をイソプロパノールに溶解し、塩酸塩に転化させた。沈殿物を濾取し、乾燥すると０．０３ｇの最終化合物ｏ−３（１６％、融点：１７０℃）を収穫した。
【実施例１６】
【０１６６】
【化２６】
【０１６７】
ｐ−１（０．０００５モル）、ｐ−２（０．０００７モル）及びＣｓ２ＣＯ３（０．００２６モル）の混合物（５ｍｌのＤＭＦ中）を８０℃で２時間撹拌し、次に水中に注入した。ＣＨ２Ｃｌ２を添加した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．５ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９０／１０／１；５μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．１５ｇ）を２−プロパノン／ＣＨ３ＯＨ／ジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥すると０．０８４ｇの最終化合物ｐ−３（４５％、融点：２３０℃）を収穫した。
【実施例１７】
【０１６８】
【化２７】
【０１６９】
Ｋ２ＣＯ３（０．００４７モル）をｑ−１（０．００１１モル）及びｑ−２（０．００１４モル）の混合物（５ｍｌのＤＭＦ中）に添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌し、次に減圧下濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ中に取った。有機層をＫ２ＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（１ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９０／１０／１；１５〜４０μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．２７５ｇ）を２−プロパノンから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥すると０．１５８ｇの最終化合物ｑ−３（４５％、融点：２３８℃）を収穫した。
【実施例１８】
【０１７０】
【化２８】
【０１７１】
ＳＯＣｌ２（０．００３モル）をｒ−２（０．０００６モル）の溶液（２５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中）に５℃で添加した。混合物を５℃で２時間、室温で１２時間撹拌し、次に減圧下濃縮すると、中間体ｒ−２（１００％）を収穫した。
【０１７２】
ｒ−２（０．０００６モル）、ｒ−３（０．０００９モル）及びＫ２ＣＯ３（０．００１８モル）の混合物（３０ｍｌのＤＭＦ中）を８０℃で５時間撹拌し、次に氷水中に注入し、をＫ２ＣＯ３で飽和させ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．５ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ８５／１５／１．５〜８０／２０／２；１０μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を
蒸発させた。残渣（０．１２ｇ、３５％）を２−プロパノン／ＣＨ３ＯＨから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥すると０．０８ｇの最終化合物ｒ−４（２３％、融点：２０１℃）を収穫した。
【実施例１９】
【０１７３】
【化２９】
【０１７４】
ＣＤＩ（０．０４モル）をｓ−１（０．０４モル）の溶液（１００ｍｌのＴＨＦ中）に室温で添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、次に減圧下濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ中に取った。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾過し、溶媒を蒸発させた。ＣＨ３ＣＮを添加した。沈殿物を濾取し、乾燥すると４．６ｇの中間体ｓ−２（４６％）を収穫した。
【０１７５】
ＮａＨ（０．００２４モル）をｓ−２（０．００２４モル）の溶液（１５ｍｌのＴＨＦ中）にＮ２流下で５℃で添加した。混合物を５℃で３０分間撹拌した。ｓ−３（０．０００８モル）を添加した。混合物を室温、Ｎ２流下で１時間３０分間撹拌し、氷中に緩徐に注入した。溶液をＫ２ＣＯ３で飽和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．９１ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９８／２／０．２〜９１／９／０．９；５μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．０５７ｇ）を２−プロパノンから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥すると０．０５ｇの最終化合物ｓ−４（１０％、融点：１９６℃）を収穫した。
【０１７６】
以下の表は前記実施例のいずれか１項に従って調製された化合物を挙げる。
【０１７７】
【表１】
【０１７８】
【表２】
【０１７９】
前記の表中の点線はその基が分子の残りに結合される結合を表す。
【０１８０】
【表３】
【０１８１】
【表４】
【０１８２】
上記の表中の点線はその基が分子の残りに結合される結合を表す。
【実施例２０】
【０１８３】
呼吸器シンシチウムウイルスに対する活性のインビトロのスクリーニング
試験された化合物により達成されるウイルスにより惹起される細胞病理に対する防御率（抗ウイルス活性又はＥＣ５０）及びそれらの細胞毒性（ＣＣ５０）の双方を用量反応曲線から計算する。抗ウイルス効果の選択性はＣＣ５０（細胞の５０％に対する細胞毒性量）をＥＣ５０（細胞の５０％に対する抗ウイルス活性）で割ることにより計算される選択性指標（ＳＩ）により表される。
【０１８４】
試験化合物のＥＣ５０及びＣＣ５０の決定のために、自動化されたテトラゾリウム基剤
の比色分析アッセイを使用した。平底の９６−ウェルのプラスチックの微量滴定トレーに、５％のウシ胎仔血清（ＦＣＳ）及び２０ｍＭのＨｅｐｅｓバッファーを添加された１８０μｌのイーグルの基礎培地を充填した。次いで、化合物のストック溶液（７．８×最終試験濃度）を一連の三列ウェルに４５μｌの容量で添加して、ウイルス−及び疑似−感染細胞に対するそれらの効果の同時評価を許した。５回の５倍希釈をロボットシステムを使用して微量滴定トレー中で直接実施した。未処理ウイルス対照及びＨｅＬａ細胞対照を各試験に包含した。呼吸器シンシチウムウイルスのほぼ１００ＴＣＩＤ５０を５０μｌの容量で３列中の２列に添加した。同量の培地を第３列に添加して、抗ウイルス活性を測定するために使用されたものと同一濃度における化合物の細胞毒性を測定した。２時間のインキュベート後、ＨｅＬａ細胞の懸濁液（４×１０５細胞／ｍｌ）を５０μｌの容量ですべてのウェルに添加した。培養物を５％ＣＯ２雰囲気下で３７℃でインキュベートした。感染の７日後に、細胞毒性及び抗ウイルス活性を分光分析法により検査した。微量滴定トレーの各ウェルに、２５μｌのＭＴＴ（３−（４，５−ジメチルチアゾル−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド）の溶液を添加した。トレーを更に３７℃で２時間インキュベートし、その後、培地を各カップから除去した。ホルマザン結晶の可溶化を、１００μｌの２−プロパノールを添加することにより達成した。トレーをプレートシェーカー上に１０分間置いた後に、ホルマザン結晶の完全な溶解を得た。最後に２種の波長（５４０及び６９０ｎｍ）において８−チャンネルのコンピューター制御光度計（Ｍｕｌｔｉｓｋａｎ ＭＣＣ，Ｆｌｏｗ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）において吸収を読み取った。６９０ｎｍで測定された吸収を５４０ｎｍにおける吸収から自動的に差し引いて、非特異的吸収の効果を排除した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
［式中、
Ｒは式
【化２】
の基であり、
Ｑは水素又は、場合により複素環で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるか、あるいはＱは基−ＯＲ４及び複素環の両方で置換されたＣ１−６アルキルであり、ここで該複素環はオキサゾリジン、チアゾリジン、１−オキソ−チアゾリジン、１，１−ジオキソチアゾリジン、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ヘキサヒドロオキシアゼピン、ヘキサヒドロチアゼピン、１−オキソ−ヘキサヒドロチアゼピン、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロチアゼピン、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、ピペラジンよりなる群から選択され、ここで該複素環はそれぞれ、場合により、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニル及びモノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルよりなる群から選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよく、
ＡｌｋはＣ１−６アルカンジイルであり、
ＸはＯ又はＳであり、
−ａ１＝ａ２＝−ａ３＝ａ４−は式−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−の２価の基であり、ここで窒素原子の１個は基（ｂ）を分子の残りと結合している化学結合を担持し、
Ｒ１はＡｒ又は、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、キノリニル、キノオキサリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリドピリジル、ナフチリジニル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル及び２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジルから選択
される複素環であり、ここで該複素環はそれぞれ、場合により、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、（Ｃ１−６アルキルオキシ）Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−及びジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルよりなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、シアノ−Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキル、シアノ、アミノカルボニル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ２−６アルキニルであり、
Ｒ４は水素又はＣ１−６アルキルであり、
Ａｒはそれぞれ、独立してフェニル又は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、フェニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、フェノキシ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アミノスルホニル、モノ−及びジ（Ｃ１−６アルキル）−アミノスルホニルから選択される１、２、３又は４個のような１〜５個の置換基で置換されたフェニルであり、
Ｈｅｔはピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、キノリニル、キノオキサリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリドピリジル、ナフチリジニル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル及び２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジルよりなる群から選択される複素環であり、ここで各Ｈｅｔは場合により、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシからそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよい］
を有する化合物、その塩又は立体化学的異性体形態物。
【請求項２】
化合物が式（Ｉ−ａ−１）：
【化３】
［式中、Ｑ、Ｒ１、Ａｌｋ及びＲ２及びＲ３が請求項１に請求の通りである］
を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
化合物が式（Ｉ−ａ−２）：
【化４】
［式中、Ｑ、Ｒ１、Ａｌｋ及びＲ２が請求項１に請求の通りである］
を有する請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロ、Ｃ１−６アルキルオキシ及び（Ｃ１−６アルキルオキシ）Ｃ１−６アルキルオキシよりなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で置換されたピリジルである、請求項１〜３記載の化合物。
【請求項５】
Ａｌｋがメチレンである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、シアノ−Ｃ１−６アルキルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が水素である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が水素である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｑがモルホリニルで置換されたＣ１−６アルキルである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
医薬として使用のための請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
製薬学的に許容できる担体及び、有効成分として治療的に有効量の、請求項１〜９のいずれか１項に請求の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１２】
ベンズイミダゾール誘導体（ＩＩ）［ここで、Ｑ，Ａｌｋ、Ｒ１は請求項１〜９中に定義された意味を有し、Ｗは離脱基を表す］が試薬（ＩＩＩ）と反応される、
【化５】
請求項１〜９のいずれかに定義されるとおりの化合物を調製し、そして場合により、その塩基を適当な酸又は、適用可能な場合は塩基と反応させることにより式（Ｉ）の化合物の塩形態物を調製する方法。
【請求項１】
式
【化１】
［式中、
Ｒは式
【化２】
の基であり、
Ｑは水素又は、場合により複素環で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるか、あるいはＱは基−ＯＲ４及び複素環の両方で置換されたＣ１−６アルキルであり、ここで該複素環はオキサゾリジン、チアゾリジン、１−オキソ−チアゾリジン、１，１−ジオキソチアゾリジン、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ヘキサヒドロオキシアゼピン、ヘキサヒドロチアゼピン、１−オキソ−ヘキサヒドロチアゼピン、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロチアゼピン、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、ピペラジンよりなる群から選択され、ここで該複素環はそれぞれ、場合により、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニル及びモノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルよりなる群から選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよく、
ＡｌｋはＣ１−６アルカンジイルであり、
ＸはＯ又はＳであり、
−ａ１＝ａ２＝−ａ３＝ａ４−は式−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−の２価の基であり、ここで窒素原子の１個は基（ｂ）を分子の残りと結合している化学結合を担持し、
Ｒ１はＡｒ又は、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、キノリニル、キノオキサリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリドピリジル、ナフチリジニル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル及び２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジルから選択
される複素環であり、ここで該複素環はそれぞれ、場合により、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、（Ｃ１−６アルキルオキシ）Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−及びジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルよりなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、シアノ−Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキル、シアノ、アミノカルボニル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ２−６アルキニルであり、
Ｒ４は水素又はＣ１−６アルキルであり、
Ａｒはそれぞれ、独立してフェニル又は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、フェニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、フェノキシ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アミノスルホニル、モノ−及びジ（Ｃ１−６アルキル）−アミノスルホニルから選択される１、２、３又は４個のような１〜５個の置換基で置換されたフェニルであり、
Ｈｅｔはピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、キノリニル、キノオキサリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリドピリジル、ナフチリジニル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル及び２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジルよりなる群から選択される複素環であり、ここで各Ｈｅｔは場合により、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシからそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよい］
を有する化合物、その塩又は立体化学的異性体形態物。
【請求項２】
化合物が式（Ｉ−ａ−１）：
【化３】
［式中、Ｑ、Ｒ１、Ａｌｋ及びＲ２及びＲ３が請求項１に請求の通りである］
を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
化合物が式（Ｉ−ａ−２）：
【化４】
［式中、Ｑ、Ｒ１、Ａｌｋ及びＲ２が請求項１に請求の通りである］
を有する請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロ、Ｃ１−６アルキルオキシ及び（Ｃ１−６アルキルオキシ）Ｃ１−６アルキルオキシよりなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で置換されたピリジルである、請求項１〜３記載の化合物。
【請求項５】
Ａｌｋがメチレンである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、シアノ−Ｃ１−６アルキルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が水素である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が水素である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｑがモルホリニルで置換されたＣ１−６アルキルである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
医薬として使用のための請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
製薬学的に許容できる担体及び、有効成分として治療的に有効量の、請求項１〜９のいずれか１項に請求の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１２】
ベンズイミダゾール誘導体（ＩＩ）［ここで、Ｑ，Ａｌｋ、Ｒ１は請求項１〜９中に定義された意味を有し、Ｗは離脱基を表す］が試薬（ＩＩＩ）と反応される、
【化５】
請求項１〜９のいずれかに定義されるとおりの化合物を調製し、そして場合により、その塩基を適当な酸又は、適用可能な場合は塩基と反応させることにより式（Ｉ）の化合物の塩形態物を調製する方法。
【公表番号】特表２００８−５４６７３８（Ｐ２００８−５４６７３８Ａ）
【公表日】平成２０年１２月２５日（２００８．１２．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５１７４８７（Ｐ２００８−５１７４８７）
【出願日】平成１８年６月２０日（２００６．６．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６３３６５
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１３６５６１
【国際公開日】平成１８年１２月２８日（２００６．１２．２８）
【出願人】（５０４３４７３７１）テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド (94)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１２月２５日（２００８．１２．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年６月２０日（２００６．６．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６３３６５
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１３６５６１
【国際公開日】平成１８年１２月２８日（２００６．１２．２８）
【出願人】（５０４３４７３７１）テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド (94)
【Ｆターム（参考）】
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