塩化チオニルを使用する糖類を塩素化するための新規塩素化試薬及び新規方法
【課題】部分的に保護されたスクロースから高強度甘味料であるトリクロロガラクトスクロース（ＴＧＳ）の生成等の反応において使用するための塩素化試薬の生成又は塩素化反応自体は、気体の副生成物を多量に放出し、時に激しい爆発も引き起こし得るという問題がある。
【解決手段】この問題は、塩素化反応混合物の構成物質に対して不活性な固体粉末の反応への革新的な添加によって、又はＤＭＦを酸塩化物溶液にその順番で添加することによって解決される。本発明はまた、ＤＭＦ以外の溶媒中における塩素化に使用される単離された固体のビルスマイヤー試薬を使用するに至り、それによって、酸性条件だけでなくアルカリ条件下における回収不能な損失、及びＴＧＳの結晶化の阻害等を含む、ＤＭＦの使用に起因する問題を完全に回避することが可能である。
【解決手段】この問題は、塩素化反応混合物の構成物質に対して不活性な固体粉末の反応への革新的な添加によって、又はＤＭＦを酸塩化物溶液にその順番で添加することによって解決される。本発明はまた、ＤＭＦ以外の溶媒中における塩素化に使用される単離された固体のビルスマイヤー試薬を使用するに至り、それによって、酸性条件だけでなくアルカリ条件下における回収不能な損失、及びＴＧＳの結晶化の阻害等を含む、ＤＭＦの使用に起因する問題を完全に回避することが可能である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＴＧＳ（１’‐６’‐ジクロロ‐１’‐６’‐ジデオキシ‐β‐フルクトフラノシル‐４‐クロロ‐４‐デオキシ‐ガラクトピラノシド）を生成するため、糖類を塩素化するためのビルスマイヤー・ハック試薬を生成するのに有用な塩化チオニルを用いて塩素化試薬を生成する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
４，１’，６’トリクロロガラクトスクロース（ＴＧＳ）の従来の生成方法の方針は、主に、スクロース‐６‐エステルを塩素化して６アセチル４，１’，６’トリクロロガラクトスクロースを生成するため、オキシ塩化リン、塩化オキサリル、五塩化リン等の種々の塩素化剤、及び、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はジメチルアセトアミド等の第３級アミド等に由来するビルスマイヤー・ハック試薬を用いて、スクロース‐６‐エステルを塩素化することに関するものである。前記塩素化反応の後、反応マスは、カルシウム、ナトリウム等の適切なアルカリ性水酸化物を用いてｐＨ７．０〜ｐＨ７．５に中和され、６アセチル４，１’，６’トリクロロガラクトスクロースが脱エステル化／脱アセチル化されて、４，１’，６’トリクロロガラクトスクロース（ＴＧＳ）が生成される。ＴＧＳは０カロリーの高強度甘味料として既知である。
【０００３】
ビルスマイヤー・ハック試薬（以下、ビルスマイヤー）は、五塩化リン又は塩化チオニル等の酸塩化物と、第３級アミド、通例ジメチルホルムアミドとの反応によって得られる。
【０００４】
ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ５等の塩素化剤、及びＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の第３級アミドを用いてビルスマイヤー試薬を生成することは既知である。しかしながら、それらは副生成物として多量のリン酸塩を生成し、これを除去及び処分することは煩わしいことである。ホスゲンは、リン酸塩の副生成物を生成するという問題を引き起こすことなく、ＤＭＦとの反応によってビルスマイヤー試薬の生成に使用され得る非常に有用な塩素化剤である。しかしながら、ホスゲンは極めて有毒なガスであり、環境の安全性に関わる。このことは、ＤＭＦとの反応によってビルスマイヤー試薬を生成するために、塩化チオニル及び塩化スルフリルを含む硫黄を含有する無機酸塩化物を使用するという可能性を残している。しかしながら、塩化チオニル又は塩化スルフリルがＤＭＦと反応する際、硫黄酸化物の形で気体の副生成物が生成され、さらにスクロース‐６‐エステルが反応混合物に添加される際にもこの気体副生成物は生成され続ける。この気体の発生は非常に多量で、いかなる予測不可能時に突発的に急増し、反応器から反応物が放り出される状況のような暴走反応を引き起こしかねない。これは、塩素化反応のために、塩化チオニルや塩化スルフリル又は他の等価なハロゲン化物を使用する際に非常に危険な要素である。ＴＧＳの生成のため、硫黄含有無機酸塩化物を使用するために、この反応を商業規模で行う安全な方法を見出す必要がある。反応物として塩化チオニルを含む反応の粗暴な性質は、非特許文献１に非常に詳しく取り扱われている。
【０００５】
本発明は、塩化チオニル又は塩化スルフリルからビルスマイヤー型の新規な塩素化試薬を生成するための新規方法、及びＴＧＳを生成するためのスクロース‐６‐アセテートを塩素化することを含む糖類の塩素化の新規方法について記載する。
【０００６】
ＤＭＦと塩化チオニル又は塩化スルフリルとの反応により生成されるビルスマイヤー試薬を用いてクロロ糖を生成するプロセスで起こる、強烈な気体の発生に対処する、改良された方法について報告されている。
【０００７】
［従来技術］
Ｊｅｎｎｅｒ（１９８２）等は特許文献１において、不活性溶媒における、一般式［ＸＣｌＣ＝Ｎ＋Ｒ２］Ｃｌ−（ＩＩ）（式中、Ｘは水素原子またはメチル基を表し、Ｒはアルキル基を表す）のビルスマイヤー試薬についてクレームしている。これは、塩化チオニル（８．５ｍｌ）を加熱されたＤＭＦ（８．４ｍｌ）に添加することにより反応させて得られた。その混合物は真空状態で５０℃で蒸発させてシロップが得られた。そのような小規模の反応から発生する二酸化硫黄の量はごく僅かである。したがって、暴走につながる発熱性は見られない。しかしながら、この反応は、大規模に行われると、反応の暴走状態につながりかねない。
【０００８】
Ｍｕｆｔｉ等（１９８３）は特許文献２において、「無機酸塩化物は例えば、塩化チオニル、オキシ塩化リン、又は塩化スルフリルであってもよい」と述べている。しかしながら、さらなる記載「…しかし好ましい酸塩化物は五塩化リンである」に指摘されているように、塩化チオニル及び塩化スルフリルは彼等の選択した酸塩化物ではなかった。彼等は、ビルスマイヤー試薬の生成のための塩化チオニル又は塩化スルフリルの使用を可能にする実際の工程を報告していない。
【０００９】
また、Ｒａｔｈｂｏｎｅ等によって、特許文献３においても、ビルスマイヤー試薬の生成のための塩化チオニルの使用に関して言及されている。彼等は臭化チオニル（２８０ｍｌ）を冷却されたジメチルホルムアミド（２６０ｍｌ）に添加して激しく撹拌した。その混合物は７０℃〜８０℃で３０分間撹拌された後、さらに１時間撹拌されて周辺温度まで冷却された。その混合物は濾過され、残留物はジメチルホルムアミド（２回、５０ｍｌ）及びジエチルエーテル（１００ｍｌ）で洗浄されて、デシケーターで乾燥され、３２０ｇの試薬が生成された。この場合、この反応は小規模であり、二酸化硫黄発生の問題は激しく撹拌することにより制御可能である。
【００１０】
特許文献４において、Ｏ’Ｂｒｉａｎ等（１９８８）は、酸化トリフェニルホスフィン／塩化チオニル、及び硫化トリフェニルホスフィン／塩化チオニルを、炭水化物及びアルコールの塩素化のための塩素化試薬として使用した。特に彼等は、１，６‐ジクロロ‐１，６‐ジデオキシ‐β‐Ｄ‐フラクトフラノシル‐４‐クロロ‐４‐デオキシ‐α‐ガラクトピラノシド（ＴＧＳ）への重大な変化のために、２，３，６，３’，４’‐ペンタ‐Ｏ‐アセチルスクロースを塩素化して、４，１’，６‐トリクロロ‐４，１’，６‐トリデオキシガラクトスクロースペンタアセテートを得た。酸化／硫化トリフェニルホスフィンは、副反応を低減するための回収可能な触媒として使用され、気体の副生成物は、例えば２．５〜５時間、時にはさらに長時間、還流させるという手段をとることにより除去される。
【００１１】
特許文献５において、Ｈｏｍｅｒ等（１９９０）は、非保護ヒドロキシル基と塩化チオニルとの反応により、糖類及び一部保護された糖誘導体を塩素化して、過硫酸塩を生成し、その後亜硫酸基を分解してクロロ亜硫酸塩（chlorosulphites）を生成し、クロロ亜硫酸塩基を置換して塩素原子を１箇所以上挿入する。これは、クロロ亜硫酸塩基の生成及び置換、及び塩素原子の挿入が、所与の一般式の第４級塩の存在下での不活性溶媒における塩化チオニルとの反応により達成されることに特徴がある。しかしながら、この反応は好ましい反応ではない。なぜなら、ビルスマイヤー試薬との反応と比較すると、この反応の収率が非常に低く、反応段階が多く、その吸湿性が原因で、取り扱い及びクロロ亜硫酸塩中間体の単離が困難であるためである。
【００１２】
特許文献６において、Ｗａｌｋｕｐ等（１９９０）は、塩素化に塩化チオニルを使用する実際の方法について記載している。その方法にでは、アルゴン注入口を上部に設けた還流冷却器及び撹拌装置が反応に用いられ、バブリングされたアルゴンガスにより、遊離したＳＯ２を除去することを提示している。そのＳＯ２の発生は、ＤＭＦに溶解するスクロース‐６‐ベンゾアートを反応させて−３０℃まで冷却するステップ、滴下添加される塩化チオニルと１０分間反応させて−１７℃までの温度上昇を伴うステップ、及び、その後反応混合物を６９℃まで１５分以上加熱するステップにおいて生じる。この場合のＳＯ２の遊離速度は、主に、塩化チオニルを添加する全時間に亘り反応混合物の温度を氷点下をかなり下回る温度まで低下させることによって制御され、塩化チオニル自体は滴下により長時間に亘り徐々に添加され、その後反応混合物の温度を６９℃まで１５分に亘り徐々に上昇させ、これら全ての処置はバブリングされたアルゴンガスによってさらにサポートされる。バブリングされたアルゴンガスは、反応混合物を爆発につながる危険な密度にまで発生させることなく、反応混合物から迅速に二酸化硫黄を除去するであろう。
【００１３】
特許文献７において、Ｋｈａｎ等（１９９２）は、スクロース又はその誘導体の塩素化方法について記載している。その方法は、適度に非反応性の極性溶媒において、遊離ヒドロキシルの全モル等量に対して、塩化チオニル約１モル等量及び塩基約１モル等量の割合で、スクロース又はその誘導体と塩化チオニル及び窒素塩基とを反応させることを含む。
【００１４】
塩化チオニル及びピリジンを使用してアルコールを塩素化することは以前から知られている。Ｇｅｒｒａｒｄ（１９４０）は、非特許文献２において、以下の説明をしている。第一段階で、２つのアルコール分子ＲＯＨが塩化チオニルと反応して亜硫酸塩及び２つの塩化水素分子が生成される。ピリジンは酸受容体として作用し、塩化水素分子と反応してピリジン塩酸塩を生成する、ポリ亜硫酸塩（polysulphite）の分解を防ぐ。第二段階で、亜硫酸塩は塩化チオニルとのさらなる反応により分解されて２つのクロロ亜硫酸塩分子を生成する。第三段階で、クロロ亜硫酸塩はピリジン塩酸塩と反応して、２つの塩素分子と２つの二酸化硫黄分子を生成する。しかしながら、この方法を、ポリヒドロキシ化合物である糖類に直接適用すると、生成物を複雑に混合することになる。この問題はＫｈａｎ等（１９９２）が以下の発見によって解決することを目指した。即ち、一定の条件を満たせば、６位が保護されているスクロース又はスクロース自体を塩化チオニル、及び、ピリジン又はアルキル置換ピリジン等の塩基と反応させて、必要とされる塩素化された生成物の良好な収率を得ることができる。この場合、恐らく非常に長い還流時間はガス放出の管理に役立つ。
【００１５】
非特許文献３において、Ｆａｉｒｃｌｏｕｇｈ、Ｈｏｕｇｈ，Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎは、塩化スルフリルによる４‐１’‐６’‐トリオール‐ペンタアセテート及び他の部分的に保護された糖類の塩素化について記載している。この反応は−７５℃の氷点下で４時間撹拌されて実施され、その後室温に上昇される。ガスの発生が、撹拌とともに非常に低い温度によって制御されることは明らかである。
【００１６】
特許文献１において、Ｊｅｎｎｅｒ等（１９８２）は、ＴＧＳの製造方法をクレームし、その方法では、２，３，６，３’、４’‐ペンタ‐Ｏ‐アセチルスクロースが２０℃〜８０℃の反応温度で塩化スルフリルによって塩素化される。この塩素化試薬は、ピリジンのような有機アミン塩基とクロロホルムやジクロロエタン等のような塩素化炭化水素との混合物において使用される。この反応は発熱反応で、温度は４５〜５５℃まで上昇し、さらに４時間還流され、さらに塩素化炭化水素がこのステップの最後に添加され、その結果生成される溶液は、塩酸、水、炭酸水素ナトリウムで順次洗浄される。この反応は、クロロ硫酸塩エステルの生成によって進行し、その後クロロ硫酸塩エステルは分解されてクロロ誘導体が生成される。Ｆａｉｒｃｌｏｕｇｈ等は、完全な塩素化を確実にするために塩化スルフリルを少し過剰に使用し、温度を例えば−７５℃の低温にして最終的に室温に上昇させた。Ｊｅｎｎｅｒ等は、かなり過剰な塩化スルフリル（例えば、ペンタアセテート１ｍｌ当たり約１ｍｌであるのに対して、スクロースペンタアセテート１ｇ当たり２〜５ｍｌ）及び非常に高い反応温度（例えば２０℃〜約５５℃以上）では、収率が（一般的には約７５％まで）向上することを見出した。しかしながら、この方法の不利な点は、有機アミン、特にピリジンは塩化スルフリルによって塩素化されやすく、不要な副生成物を分離するのが困難な形態をもたらすということである。実施例８では、トリクロロエタン及びＤＭＦとともに、塩化チオニルと塩化スルフリルの継続的な使用について記載されている。しかしながら、記載されている反応は非常に小規模で、３〜５時間の間の数時間還流され、試薬は非常にゆっくり添加され、この全ては明らかに高温でガスの発生を制御する。
【００１７】
Ｍｕｆｔｉ等（１９８３）はまた、塩化スルフリルを使用してモノアシル化スクロース誘導体の塩素化をクレームしている。Ｍｕｆｔｉ等は、ＤＭＦが、酸塩化物のリスト中で塩化スルフリルを含むとも言及される無機酸塩化物と反応すると、ビルスマイヤー試薬が生成されることが開示されている。しかしながら、Ｍｕｆｔｉ等の文献又は従来の文献から、反応の実際のステップが、他の酸塩化物では知られているが、Ｍｕｆｔｉ等の文献又はその後の特許にも、ＤＭＦと反応する塩化スルフリルに関して、反応の実際のステップは記載されていない。したがって、塩化スルフリルからビルスマイヤーを生成する事に関する有効な詳細な内容に関する点では、それらは本願明細書において初めて記載される。
【００１８】
Ｍｕｆｔｉ等はまた、塩化スルフリル自体が塩素化剤として使用し得ることに言及している。塩素化剤は初めに、反応して有効なヒドロキシ基のクロロ硫酸塩エステルを生成し、それは、その後又は同時に、構造の反転とともに分解して、対応するクロロデオキシ誘導体を生成する。クロロ硫酸塩化された中間体は、反応混合物を氷冷却された硫酸に注入して、その酸を溶媒で抽出することにより、単離することができる。その結果得られた生成物は、好適には低温で、ヨウ化ナトリウムなどのヨウ素の触媒量で処理されて非クロロ硫酸塩化され得る。しかしながら、Ｍｕｆｔｉ等は、塩化スルフリルはビルスマイヤー試薬よりもより選択的でなく、それ故にビルスマイヤー試薬が好ましいと言及している。この反応では、反応温度を、この反応の限界を示す−７５℃に保ちながら１．５時間に亘って塩化スルフリルを非常にゆっくりと添加させる。さらに、ピリジンは、可能であれば避けるべき有毒な溶媒である。塩化スルフリルの添加に要する時間は反応の規模とともに増加し、商業規模では、低速度の添加はプロセスを煩雑且つ非効率にしてしまうことは極めて明らかである。
【００１９】
前述の記載から明らかなように、気体の副生成物の放出を制御する必要があり、通常の室温でのその既知の制御方法がなく、添加に要する時間を合理的に短い時間まで削減できる既知の方法がなく、部分的に保護されたスクロース誘導体を塩素化するための塩化スルフリル／ピリジン系の特異性が低いことで、塩素化剤としての塩化スルフリルの使用は、反応によって多量の無機リン酸塩等の煩わしい副生成物は生じないものの、依然として非実用的である。
【特許文献１】米国特許第４，３６２，８６９号
【特許文献２】米国特許第４，３８０，４７６号
【特許文献３】米国特許第４，６１７，２６９号
【特許文献４】米国特許第４，７８３，５２６号
【特許文献５】米国特許第４，９７７，２５４号
【特許文献６】米国特許第４，９８０，４６３号、実施例１３
【特許文献７】米国特許第５，１３６，０３１号
【非特許文献１】Cardillo (1992) 「塩化チオニルスキームの反応性(Reactivity of thionyl chloride schemes)Chim.Ind. (Milan), 1992, 74(12), 879 Lang(ITA)」
【非特許文献２】J.Chem.Soc.1939,998,218及び1944,85
【非特許文献３】Fairclough, Hough及びRichardson, 「炭水化物研究４０(Carbohydrate Research 40) (1975), p.p. 285-298
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明は、反応の新しいスキームに基づく新規方法について記載する。その反応では、大規模な製造バッチにおいて、反応物として、塩化チオニル及び／又は塩化スルフリル等の別の硫黄含有酸塩化物を使用することによって発生する、気体の副生成物の強烈な放出は、反応の反応物に対して不活性で、且つ、ハロゲン化チオニル、特に塩化チオニル及び塩化スルフリルを、一般にヒドロキシ基を持つ有機物、特に部分的に保護されたスクロースとその誘導体を含む化合物の塩素化のための反応スキームにおいて使用する際の反応の条件下で安定な、不活性物質の粉末を添加して使用することにより制御される。そのような粉末は、例えば、吸着剤又は不活性物質等であるが、それらに限定されない。前記吸着剤は例えば、活性炭、ゼオライト等であるが、それらに限定されない。前記不活性物質は例えば、珪藻土、シリカ、ケイ酸アルミニウムカルシウム等であってもよい。
【００２２】
本発明の実施形態において、塩化チオニル及び塩化スルフリルからそれぞれ生成される、塩素化Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムイミニウムクロロ亜硫酸塩又は塩素化Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムイミニウムクロロ硫酸塩の付加物は、吸着剤の存在下で、ＤＭＦとの反応において生成される。好適な実施形態において、塩化チオニルから生成されるクロロ亜硫酸塩付加物は、室温で固化しないため、原位置生成される生成物自体として使用される。それに対応する付加物である、ＤＭＦとの塩化スルフリルの反応から生成されるクロロ硫酸塩は室温で容易に固化し、分離されて後に使用されるため、分離試薬として、又は分離せず原位置生成されたもの自体として使用することが可能である。
【００２３】
本発明の他の実施形態において、気体の副生成物の放出は、添加の順番を逆にすることによっても制御することが可能である。即ち、塩化チオニル又は塩化スルフリルをＤＭＦに添加するよりも、ＤＭＦを塩化チオニル又は塩化スルフリルに添加することにより制御できる。気体は制御下で放出され、ビルスマイヤー試薬は安全な方法で生成される。本実施形態において、反応は自発的であり、発生する二酸化硫黄は反応マスに蓄積しない。これはすぐに発生し、窒素散布は吸着剤を全く使用せずにその発生した気体を除去するのに役立つ。したがって、二酸化硫黄の除去のためには、逆添加の場合において窒素散布自体で十分である。この反応は特に吸着剤の添加を必要とせず、二酸化硫黄は穏やかに除去される。
【００２４】
さらに別の実施形態において、気体の副生成物の突発を回避するための上記改善点の１つ又は両方を用いて、ビルスマイヤー試薬を完全に生成することができる。また、このように生成される試薬は分離又は塩素化のため原位置で使用され、その結果、塩素化のプロセスの間、気体の副生成物は発生しない。
【００２５】
本発明のさらに別の実施形態において、塩化チオニル、塩化スルフリル、及び部分的に保護された糖誘導体を含む反応物の、ＤＭＦを含む反応混合物への添加を、吸着剤を使用せず、又は０℃より高い温度で、上述のようにＤＭＦの添加を逆にすることなく、従来技術の方法で可能であった速さよりも非常に速く実行可能である。
【００２６】
本発明のさらに別の実施形態において、塩化チオニル又は塩化スルフリルを３０℃以上でＤＭＦに添加すれば、ビルスマイヤー試薬の生成は非常に効果的で、反応はより速く完了する。添加後、反応マスをその温度で維持することも、ビルスマイヤー試薬の生成完了に関係する。
【００２７】
本発明のさらに別の実施形態において、塩化チオニル及び塩化スルフリルのＤＭＦとの反応によりそれぞれ生成された、クロロ亜硫酸塩試薬及びクロロ硫酸塩試薬は、ＤＭＦではない他の溶媒、例えば、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ピリジン、ペルクロロエチレン等においても塩素化反応を実行可能である。その利点は、これらの溶媒が反応に加わらないことにある。したがって、他の形態に変化することはなく、反応完了後、容易に回収でき、いかなる損失もなく溶媒の回収を可能にし、この方法がさらに高効率で経済的になる。別の利点は、これらの溶媒のいくつかは非常に安定しており、ＤＭＦとは異なり、高温や高いｐＨで分解されないことである。さらに、ＤＭＦは、生成物からの完全な回収及び分離が困難であることが知られている。この問題は、ＤＭＦを使用する必要がなければ自動的に解決する。ＤＭＦを使用しないことには更なる利点がある。なぜなら、高温において、塩素化及び冷却の間、かなりの量のＤＭＦが分解され、回収不能な損失となるためである。
【００２８】
上記方法において生成されるＴＧＳは、有機溶媒における、フィルタープレスを用いた濾過、限外濾過、逆浸透、分子濾過、疎水性及び親和性クロマトグラフィを含むカラムクロマトグラフィ、溶媒抽出、結晶化、析出等を含むがそれらに限定されない、１つ又は複数の方法を用いて精製及び単離でき、非晶質粉末又は微晶質粉末、又はいくつかの形態の粉末の混合物等を生成する。
【００２９】
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
部分的に保護されたスクロース及びその誘導体の塩素化の新しいスキームが、本発明において解明される。
【００３１】
ここに発明された反応のスキームにおいて、塩化チオニルと塩化スルフリルとを互いに代替的に使用して、同じ効果を得ること又は同じ目的を達成することが可能であることが分かった。
【００３２】
同様に、本発明においては、ＴＧＳ生成の更なる方法のための原材料として、部分的に保護されたスクロース、特にスクロース‐６‐エステルを使用することが好ましいが、本発明は、特許請求の範囲内において、塩素化のための酸塩化物又はその誘導体を含む硫黄の使用を含む、原材料としての糖との反応開始を想定するいかなる方法にも適用可能であり、その方法を含む。
【００３３】
塩化チオニルが、ＤＭＦ等の第３級アミドと反応すると、図１（ａ）に示す、塩素化Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムイミニウムクロロ亜硫酸塩（以下、「クロロ亜硫酸塩試薬」と言う）と称される試薬が生成される。
【００３４】
同様に、塩化スルフリルがジメチルホルムアミドと反応すると、本質的に同様の試薬である、図１（ｂ）に示す、塩素化Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムイミニウムクロロ硫酸塩（以下、「クロロ硫酸塩試薬」又は単に「クロロ硫酸塩」と言う）と称される試薬が生成される。
【００３５】
クロロ亜硫酸塩試薬及びクロロ硫酸塩試薬自体は同様の性質を持ち、部分的に保護されたスクロース誘導体の塩素化のための方法における有用性として、同様の方策を提示する。それらはともに塩素化を行うことができる。塩化チオニルから生成されるクロロ亜硫酸試薬は非常に低い温度でのみ安定し、室温では固体として単離することができず、原位置生成された試薬として使用しなければならない。塩素化反応に必要なより高い温度では、それは不安定であり二酸化硫黄を放出する。塩化スルフリルから生成される試薬は室温で安定し、固体として単離することができ、糖誘導体を塩素化するための分離した試薬として使用することができる。この試薬はまた、塩素化反応の間に加熱されると、気体の副生成物である三酸化硫黄を放出する。三酸化硫黄は、真空吸引及び高温加熱等の適切な方法によって、当該試薬又は当該試薬を含む反応混合物から除去でき、その後、気体の副生成物の遊離後に生成されるビルスマイヤーは塩素化のため取り出される。
【００３６】
それぞれ塩化チオニル及び塩化スルフリルのＤＭＦとの反応から生成されるクロロ亜硫酸塩試薬及びクロロ硫酸塩試薬は、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ピリジン、テトラクロロエタン、ペルクロロエチレン等の、ＤＭＦ以外の溶媒において、塩素化反応を行うことができる。その利点は、これらの溶媒は反応に加わってしまうことがなく、それ故他の形態に変化せず、反応完了後に容易に回収でき、損失なく溶媒を回収でき、プロセスを非常に効率よく経済的にすることにある。さらに、ＤＭＦは回収が困難で生成物から完全に分離することが困難であると知られているが、ＤＭＦは使用する必要が無ければ、この問題は自動的に解決する。さらに、ＤＭＦを使用しないことには更なる利点がある。なぜなら、高温で塩素化を行っている間、且つ冷却を行っている間、かなりの量のＤＭＦが分解して、回収不能な損失であり、このことはＤＭＦを使用しないことで回避されるためである。さらにまた、ＤＭＦは高沸点溶媒であり、その回収が困難となっている。さらに、ＤＭＦは高温で且つ極端なｐＨ範囲において分解する溶媒である。塩素化の間、反応マスは高温になり、そのｐＨは極めて酸性になる。さらに、反応マスの冷却の間、反応マスはアルカリ性にも晒される。これら全ての処置の間、ＤＭＦは厳しい条件下に晒され、様々な程度に分解されて永遠に失われる。このことは、より安定して反応に加わらない他の溶媒を我々が使用するケースには当てはまらない。
【００３７】
このように塩化チオニル及び塩化スルフリルから生成されるビルスマイヤー試薬は、五酸化リン、オキシ塩化リン、ホスゲン等の他の酸塩化物から生成されるビルスマイヤー試薬と同じである。いかなる気体が発生しようと、それはこのビルスマイヤー試薬の生成に限られており、一旦気体の副生成物が反応混合物から除去されたら、又はビルスマイヤー試薬が分離されて使用されると、後の反応は任意の他の塩素化剤から生成されるビルスマイヤー試薬による塩素化と同様である。ここでも、単離されたビルスマイヤー試薬との反応において、ＤＭＦを使用せず、テトラクロロエタン、ペルクロロエチレン、トルエン等の他の適切な溶媒を反応媒体として使用することができる。
【００３８】
したがって、反応時の突然の／予測不可能な強烈な気体急増の問題を確実に防ぐ場合には、ビルスマイヤー試薬の生成、及び部分的に保護されたスクロース誘導体の更なる塩素化のために、塩化チオニル又は塩化スルフリルを酸塩化物として使用することが、ホスゲンやオキシ塩化リン又は五塩化リン等のビルスマイヤー試薬生成のために通常使用される他の酸塩化物と比較すると、より良い選択であろう。ホスゲンは非常に毒性が強く危険であり、オキシ塩化リン又は五塩化リンは、リン酸塩の副生成物を管理するのが困難である。
【００３９】
クロロ亜硫酸塩試薬の場合はＳＯ２、又はクロロ硫酸塩試薬の場合はＳＯ３を遊離した後に生成されるビルスマイヤー型試薬の想定される構造は、図１（ｃ）に示す。
【００４０】
クロロ亜硫酸塩試薬からの二酸化硫黄の遊離、又はクロロ硫酸塩からの三酸化硫黄の遊離は、塩素化の加熱サイクル時に起きると非常に危機的である。なぜなら、それは極めて強烈であり、反応混合物は反応器に衝突して飛び出す傾向があるためである。反応マスから気体が発生する割合は非常に高く、それによってより圧力が高くなり、結果的に暴走反応となってしまう。
【００４１】
本発明では、反応物からの気体の発生率を、適切な吸着剤、又は反応混合物に対して不活性で反応条件下において悪影響を受けない微小固体粒子（以下、「不活性粒子」又は「不活性物質」と言う）を添加することにより制御する新規方法を開示する。この吸着剤又は不活性粒子は、クロロ亜硫酸塩又はクロロ硫酸塩から気体が放出されるとすぐに取り込むと考えられる。それは恐らく、完全に不活性な物質又は吸着剤における、物理的な引力による完全な物理吸着や付加的な引力によるものである。そして、突発的で強烈な放出は回避される。吸着剤や不活性粒子は、クロロ亜硫酸塩又はクロロ硫酸塩からそれ自体へ、その後、脱離により反応混合物へ、さらにその後、スクラバーへ気体を放出するための媒体又は相間物質として作用する。それにより、二酸化硫黄／三酸化硫黄の発生率を制御する。作用の可能なメカニズムは、吸着と脱離が同時に起こり、気体の発生率を制御するというものである。吸着剤を構成する不活性粒子又は不活性物質は、好ましくは５ミクロン〜３５０ミクロン、最も好ましくは５０ミクロン／ｍｍ〜１００ミクロン／ｍｍである。
【００４２】
通常使用される吸着剤は、活性炭及びゼオライト等を含むがそれらに限定されない。本発明の反応物に対して不活性な不活性物質は、珪藻土、シリカ、ケイ酸アルミニウム・カルシウム等を含むがそれらに限定されない。吸着剤及び／又は添加される不活性粒子物質は、二酸化硫黄／三酸化硫黄の吸着に対してのみ役割を果たし、塩素化反応に対しては比較的不活性である。
【００４３】
当然、吸着剤／不活性粒子の添加は、低温で行われる反応に添加される場合でも、その目的を果たす。
【００４４】
塩素化反応の後、反応マスは吸着剤とともに中和されて濾過される。吸着材は濾過ケーキにおいて分離され再生されることができる。気体発生はこのように制御されるため、従来技術で可能であった温度よりもはるかに高い温度で塩化チオニル系塩素化反応及び塩化スルフリル系塩素化反応を用いることができるようになり、試薬添加時間が比較的且つ合理的に低減され、長時間に亘る還流や活発な撹拌等の措置が不要となる。反応がおおよそ室温で行われるため、ビルスマイヤー試薬の生成もより早く完了する。
【００４５】
後述する例は、本明細書においてクレームされる発明の実施の仕方について説明する機能を果たし、使用される実際の技術の範囲、又はクレームされる反応条件若しくは処理条件の範囲を制限するものではない。実施形態のさまざまな他の適用例は、当業者によって容易に想到されるであろう。また、それらは本発明の範囲に含まれる。単数形に言及することは、その複数形をも含む。したがって、「（１つの）溶媒」と言及することは、１つまたはそれ以上の溶媒を含む。反応物又は反応条件の同等な代替物もまた、本明細書における請求の範囲に含まれる。したがって、「塩化物」と言及することは、代替的な化学物質として使用する場合、同じ機能を果たし得るのであれば、臭化物等の他のハロゲン化物も含む。同様に、「スクロースエステル」と言及することは、モノエステル、ペンタエステル及びそれらの誘導体も含む。一般に、当業者に自明な、いかなる変更又は等価物も、本明細書及び請求の範囲の範囲内である。
【００４６】
この試薬は、順次的に（ａ）ＤＭＦ（７．０〜１２モル）を−１０℃〜３５℃でフラスコに取り、（ｂ）吸着剤又は不活性粒子、又はその両方を、投入される塩化チオニルの５％〜１５％の量添加され、（ｃ）塩化チオニル（約３．５〜５モル以上）を室温である期間に亘り、ゆっくりとフラスコに添加される。その時、反応物の温度は好ましくは３０℃未満に保たれる。
【００４７】
その後、６‐アシルスクロースが５℃未満で反応マスに添加され、温度は５℃未満に制御される。続いて、反応マスは３５℃まで加熱されて６０分保たれる。その後、反応マスは８５℃まで加熱されて６０分保たれ、また加熱されて１００℃で６時間保たれる。最終的に、温度は１１５℃まで上昇されて１．５時間保ち、その後６０℃まで冷却される。
【００４８】
続いて、反応マスは７％のアンモニア溶液でｐＨ７．０まで中和される。中和された反応マスは濾過されて懸濁物は分離される。吸着剤もこの段階で分離されて、活性化と再利用のために高温になるまで加熱される。
【００４９】
反応時に遊離された気体の硫黄酸化物の多くは反応混合物からスクラバーへ放出され、残留物はアンモニアで無機塩類を形成する。塩素化後の中和の間に生成された無機化合物は、五塩化リン又はオキシ塩化リン等の使用された塩素化剤の使用量のいずれよりもはるかに少量である。
【００５０】
別の実施形態では、ＤＭＦ等の第３級アミドは、３５〜５０℃で、塩化チオニル又は塩化スルフリル等の酸塩化物にモル等量添加される。ＤＭＦはゆっくり添加され、すぐに酸塩化物と反応し、クロロ亜硫酸塩試薬又はクロロ硫酸塩試薬の塩を生成する。これは次に、二酸化硫黄又は三酸化硫黄の放出とともに、ビルスマイヤー試薬に転換する。ここで、二酸化硫黄又は三酸化硫黄の放出のプロセスは、ＤＭＦの反応マスへの添加によって制御されるため、制御される。本実施形態においては、吸着剤の必要はなく、ビルスマイヤーはＤＭＦを添加することで前記温度においてゆっくりと生成され得る。前記ビルスマイヤーの生成後、反応マスは−５℃〜５℃まで冷却され、ＤＭＦに溶解したスクロース‐６‐アセテート溶液が添加される。その後、反応マスは周辺温度まで加熱され、さらに高温に加熱されて、ＴＧＳ生成のための塩素化を容易にする。
【００５１】
上記実施形態において、反応マスから遊離した気体を効率的な方法で除去するために窒素散布が行われる。反応における窒素散布は、反応混合物から気体を除去するのに重要な役割を果たす。これはまた反応マスへの湿気の同伴も防ぐ。しかしながら、反応マスからの気体発生の割合を独立して制御することはない。
【００５２】
しかしながら、吸着剤又は不活性物質は、塩素化反応時に発生する二酸化硫黄又は三酸化硫黄に対して吸着能力／物理的親和性を持つ。そのため、これらの気体の発生を制御する。
【００５３】
高温においてビルスマイヤーを生成すること及び約２５℃〜３５℃を維持することは、塩化チオニルが一部反応しない他の反応とは異なり、塩化チオニルがＤＭＦと完全に反応することを達成する、本発明の一実施形態である。
【００５４】
ここで言及されるのは、スクロース‐６‐エステルに加えて、６‐エーテル及び６，４‐ジエステルから、本発明によって塩素化され得る６位が保護されたスクロースも選択し得る。６‐アセテートに加えて、６‐ベンゾアート及びラフィノースから、６位置保護のスクロースを選択することもできる。ＴＧＳの生成の方法は、スクロース‐６‐エステルを生成する方法によってビルスマイヤー型試薬を使用してスクロース‐６‐エステルを塩素化し、エステル化し、ペンタエステルを脱エステル化することを含み、ＴＧＳを生成する。
【００５５】
他の塩素化剤よりも塩化チオニル及び塩化スルフリルは工業規模で扱いやすく、より経済的に実行可能な方法を提供する。
【実施例１】
【００５６】
［塩化チオニルを使用した塩素化］
ガラスライン反応器（Ｇｌａｓｓ Ｌｉｎｅｄ Ｒｅａｃｔｏｒ （ＧＬＲ））にＤＭＦ４６０Ｌを入れ、炭１６ｋｇを加えた。混合物を撹拌し、６０分に亘り塩化チオニル３４４ｋｇを投薬タンクを介して反応器に加えた。窒素スパージャラインを反応器に合わせ、反応の間、窒素の散布を継続した。
【００５７】
温度は３５℃〜４０℃に保った。塩化チオニルの添加後、反応マスは６０分間撹拌されて０℃まで冷却した。ＤＭＦに溶解した８６％のスクロース‐６‐アセテート溶液８０ｋｇを、１０〜１５時間かけて反応マスに添加し、温度は５℃未満に制御した。
【００５８】
次に、反応マスを３０℃の室温にし、６０分間撹拌した。その後反応マスを３時間に亘って徐々に８５℃まで加熱し、６０分間８５℃に保ち、続いて１００℃に加熱し６時間保った。次に、反応マスをさらに１１４℃まで加熱して１．５時間保った後、６０℃まで冷却した。
【００５９】
次に、反応マスを７％のアンモニア溶液でｐＨ７．０まで中和した。中和した反応マスを６‐アセチルＴＧＳについて分析し、投入されたスクロースの６５％であることがわかった。
【００６０】
次に、中和した反応マスをフィルタープレスにて濾過し、懸濁物を除去した。得られた濾液をＴｈｅｒｍａｘ ＡＤＳ ６００樹脂を含む親和性クロマトグラフィカラムに通過させた。ＴＧＳ‐６‐アセテートは樹脂の表面に吸着され、無機塩類とともにＤＭＦは樹脂から排出される。
【００６１】
吸着されたＴＧＳ‐６‐アセテートを、メタノールに溶解した１０％のアンモニア溶液を使用して脱着した。ＴＧＳ‐６‐アセテートのＴＧＳへの原位置のアシル化が、脱着時に起こる。
【００６２】
アンモニアメタノール溶液に溶解したＴＧＳ溶液を、希塩酸の添加により中和する。中和された溶液は蒸留されてメタノールが除去される。得られたシロップをエチルアセテート及びメタノールで処理して結晶化した。
【００６３】
投入したスクロース‐６‐アセテートから得られた全収率は３５％と判明した。
【実施例２】
【００６４】
［塩化スルフリルを使用した塩素化］
［塩化スルフリルを使用したスクロース‐６‐ベンゾアートの塩素化］
ＤＭＦ２１００ｍｌを丸底反応フラスコに入れ、炭８０ｇをそれに加えて撹拌した。窒素散布をフラスコ内で開始した。温度は２５℃に保ち、塩化スルフリル１１００ｍｌを、添加漏斗を介して滴下添加した。添加完了後、反応マスを６０分間撹拌しながら２５℃に保った。その後、反応マスを０℃に冷却し、ＤＭＦに溶解した、スクロース‐６‐ベンゾアート溶液１０００ｍｌ（３４０ｇ）を添加した。温度は５℃未満に制御した。スクロース‐６‐ベンゾアートの添加完了後、反応マスを３．５時間、２５℃〜３０℃で撹拌した。その後、反応マスを８５℃まで加熱して１時間保ち、１００℃まで再び加熱し６時間保ち、さらに１１５℃まで加熱し２．５時間保った。
【００６５】
次に、反応マスを６０℃まで冷却し、７％のアンモニア溶液で中和した。６‐ベンゾイルＴＧＳを含む中和した反応マスを濾過し、懸濁物を炭とともに除去した。反応の間、三酸化硫黄の発生は非常に穏やかで、突発的な気体増加は見られなかった。投入されたスクロース‐６‐ベンゾアートからの６‐ベンゾイルＴＧＳの全収率は、分析の結果６６％となった。
【実施例３】
【００６６】
［塩化スルフリルから生成される塩素化Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムイミニウムクロロ硫酸塩の単離］
二塩化メチレン１１５０ｍｌを反応フラスコに取り、塩化スルフリル９８２ｇを３時間に亘り−２０℃未満で滴下添加した。窒素スパージャラインをフラスコに合わせ、窒素散布を反応の間継続した。反応混合物を継続的に撹拌した。その後、ＤＭＦ５２０ｇを、活発に撹拌しながら、−２０℃未満に保ったまま、徐々に反応混合物に添加した。
【００６７】
次に、温度を徐々に０℃まで上昇させた。付加物の塩素化Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムイミニウムクロロ硫酸塩が溶液から凝結して生成した。混合物をこの温度で活発に撹拌して冷却された条件下で濾過し、液体窒素下でさらに使用されるまで保存した。
【実施例４】
【００６８】
［単離された塩素化Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムイミニウムクロロ硫酸塩を使用したスクロース‐６‐ベンゾアートの塩素化］
単離された塩素化Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムイミニウムクロロ硫酸塩付加物９０２．８ｇを反応フラスコに取り、ジメチルスルホキシド１２００ｍｌを添加した。混合物に活性化したゼオライト４０ｇを添加し、撹拌し続けた。窒素スパージャラインをフラスコに合わせ、反応を通してずっと窒素を散布し続けた。温度は０〜５℃を保った。スクロース‐６‐ベンゾアート１７６ｇを反応混合物に添加し、６０分間撹拌した。温度はスクロース‐６‐ベンゾアートを添加している間、５℃未満に制御した。
【００６９】
次に、反応混合物（以下、代替的に「マス」とも言う）を室温にし、６０分間保った。その後、マスを３時間に亘って徐々に８５℃まで加熱し、８５℃で６０分間保ち、それから１００℃まで加熱して６時間保った。マスをさらに１１４℃まで加熱し、１．５時間保った後、６０℃まで冷却した。
【００７０】
次に、マスを７％のアンモニア溶液でｐＨ７．０まで中和した。得られた中和したマスは７Ｌで、ＴＧＳ‐６‐ベンゾアートについて分析し、１０９．９ｇ（投入したスクロース‐６‐ベンゾアートの６４．６％の転換）であることが判明した。
【実施例５】
【００７１】
［ＤＭＦの酸塩化物への逆添加］
塩化チオニル５２０ｍｌを三口丸底フラスコに取った。窒素スパージャラインをフラスコに合わせた。撹拌しながら温度は３５〜４０℃に保った。そして、ＤＭＦ５５０ｍｌをマスに滴下添加し、３時間以上、必要なときはいつでも能動冷却することにより、温度を５０℃未満に制御した。窒素はＤＭＦの添加時に亘って散布し続けた。
【００７２】
反応が起こっている間、反応から継続的な二酸化硫黄ガスの発生が観察された。このことは、ガスを二クロム酸カリウム溶液に浸した紙に晒すことによって検査された。黄色から緑色に色が変化することで、二酸化硫黄の発生がわかる。
【００７３】
ＤＭＦの添加完了後、反応マスを３時間、４５〜５０℃に保ち、二酸化硫黄の完全な除去を容易にした。このことは、反応マスを二クロム酸カリウム溶液で処理することにより確認された。溶液に緑色が表れなければ、二酸化硫黄が反応マスから完全に除去されたことになる。
【００７４】
次に、反応マスを０〜５℃に冷却し、ＤＭＦに溶解した２２％のスクロース‐６‐アセテートを含む９００ｍｌを撹拌しながら滴下添加した。反応マスをその後室温にし、６０分間保った。それからマスを徐々に３時間に亘って８５℃まで加熱し、８５℃で６０分間保ち、１００℃まで加熱して６時間保った。さらにマスを１１４℃まで加熱して１．５時間保ち、６０℃まで冷却した。
【００７５】
次に、マスを７％のアンモニア溶液でｐＨ７．０まで中和した。得られた中和したマスが７Ｌで、ＴＧＳ‐６‐アセテートについて分析し、９０ｇであることが分かった。
【実施例６】
【００７６】
［塩化チオニルからの塩素化Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムイミニウム塩の単離］
ＤＭＦ４６０Ｌをガラスライン反応器に取り、ゼオライト吸着剤１２ｋｇを添加した。混合物を撹拌し、塩化チオニル３４４ｋｇを、６０分に亘り投薬タンクを介して反応器に添加した。窒素スパージャラインを反応器に合わせ、反応の間窒素の散布を継続した。温度は３５〜４０℃に保った。塩化チオニルの添加後、マスを５時間撹拌し、５時間に亘って徐々に温度を７０℃まで上昇させて、二酸化硫黄ガスが完全に除去されたか分析された。このことは、ガスを二クロム酸カリウム溶液に浸した紙に晒すことにより検査された。黄色から緑色に色が変化することで、二酸化硫黄の発生がわかる。
【００７７】
次に、反応マスを１５℃まで冷却し、マスは固体を沈殿し始める。沈殿は３時間で完了できた。窒素下の閉鎖系濾過システムを用いて、この固体を吸着剤とともに濾過した。濾過された固体は慎重に洗浄されたＧＬＲへ運ばれ、その重さは５１８．５ｋｇであった。この固体の塩素化Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムイミニウム塩はスクロース‐６‐アセテートの塩素化に使用された。
【００７８】
［単離された塩素化Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムイミニウム塩を使用するスクロース‐６‐アセテートの塩素化］
前記単離された塩素化Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムイミニウム塩をＧＬＲに取り、０℃まで冷却した。ＤＭＦ５００Ｌを反応マスに添加し、撹拌し続けた。窒素スパージャラインを反応器に合わせ、窒素の散布を反応の間継続した。ＤＭＦに溶解したスクロース‐６‐アセテート８２％の溶液８０ｋｇを１０〜１５時間に亘って反応マスに添加し、温度を５℃未満に制御した。
【００７９】
次に、マスを３０℃の室温にし、６０分間撹拌した。その後、３時間に亘り徐々にマスを８５℃まで加熱し、８５℃を６０分間保ち、さらに１００℃まで加熱し、６時間保った。次に、マスをさらに１１４℃まで加熱して１．５時間保ち、６０℃まで冷却した。
【００８０】
次に、マスを７％のアンモニア溶液でｐＨ７．０まで中和し、中和したマスを６‐アセチルＴＧＳについて分析し、投入したスクロースの５４％であることが分かった。反応におけるＤＭＦの損失は投入量の２０％であることが分かった。
【実施例７】
【００８１】
［塩化スルフリルからの塩素化Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムイミニウム塩の単離］
ＤＭＦ５６０Ｌをガラスライン反応器に取った後、炭吸着剤１２ｋｇを添加する。混合物を撹拌し、塩化スルフリル２０８ｋｇを、６０分間に亘り投薬タンクを介して反応器に添加し加えた。窒素スページャラインを反応器に合わせ、反応の間、窒素散布を継続した。温度は３５〜４０℃に保った。塩化スルフリルの添加後、マスを５時間撹拌し、徐々に温度を９時間に亘り８５℃まで上昇させ、三酸化硫黄ガスが完全に除去されたか分析した。このことは、ガスを二クロム酸カリウム溶液に浸した紙に晒すことにより検査された。黄色から緑色に色が変化することで、三酸化硫黄の発生が分かる。
【００８２】
次に、反応マスを１５℃に冷却し、マスは固体を沈殿し始める。沈殿は３時間で完了できた。窒素下の閉鎖系濾過システムを用いて、この固体を吸着剤とともに濾過した。濾過された固体は洗浄されたＧＬＲへ慎重に運ばれ、その重さは１００ｋｇであった。
【００８３】
この固体の塩素化Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムイミニウム塩をＧＬＲに取り、０℃まで冷却した。ＤＭＦ５００Ｌを反応マスに添加し、撹拌し続けた。ＤＭＦに溶解したスクロース‐６‐アセテート８２％の溶液６５ｋｇを１０〜１５時間に亘り反応マスに添加し、温度は５℃未満に制御した。
【００８４】
次に、マスを３０℃の室温にし、６０分間撹拌した。その後、３時間に亘り徐々にマスを８５℃まで加熱し、８５℃を６０分間保ち、さらに１００℃まで加熱し、６時間保った。次に、マスをさらに１１４℃まで加熱して１．５時間保ち、６０℃まで冷却した。
【００８５】
次に、マスを７％のアンモニア溶液でｐＨ７．０まで中和し、中和したマスを６‐アセチルＴＧＳについて分析し、投入したスクロースの６０％であることが分かった。
【実施例８】
【００８６】
［ペルクロロエチレンにおける単離された塩素化Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムイミニウム塩を使用するスクロース‐６‐アセテートの塩素化］
実施例５から単離された固体をＧＬＲに取った。ペルクロロエチレン５００Ｌを反応マスに添加し、０℃に冷却し、撹拌し続けた。窒素スパージャラインを反応器に合わせ、反応の間、窒素の散布を継続した。ペルクロロエチレンに溶解したスクロース‐６‐アセテート８２％の溶液８０ｋｇを、１０〜１５時間に亘り反応マスに添加し、温度を５℃未満に制御した。
【００８７】
次に、マスを３０℃の室温にし、６０分間撹拌した。その後、３時間に亘り徐々にマスを８５℃まで加熱し、８５℃を６０分間保ち、さらに１００℃まで加熱し、６時間保った。次に、マスをさらに１１４℃まで加熱して１．５時間保ち、６０℃まで冷却した。
【００８８】
次に、マスを７％のアンモニア溶液でｐＨ７．０まで中和し、中和したマスを６‐アセチルＴＧＳについて分析し、投入したスクロースの５４％であることが分かった。中和したマスにおけるペルクロロエチレンは分析され、損失は投入量の３．５％であることが分かった。
【実施例９】
【００８９】
［珪藻土の存在下における塩化チオニルを使用するスクロース‐６‐ベンゾアートの塩素化］
ＤＭＦ１１５０ｍｌを丸底反応フラスコに取り、珪藻土４０ｇをそれに加えて撹拌した。フラスコ内で窒素の散布を開始した。温度は２５℃に保ち、塩化チオニル５２０ｍｌを、滴下漏斗を介して滴下添加した。温度は３０℃以下に制御した。塩化チオニルの添加完了後、反応マスを６０分間に亘り２５〜３０℃で撹拌し、０℃まで冷却した。ＤＭＦに溶解したスクロース‐６‐ベンゾアート（１７０ｇ）溶液９００ｍｌを加えて撹拌した。温度は５℃未満に制御した。スクロース‐６‐ベンゾアート溶液の添加後、反応物は室温にされ、３時間撹拌された。その後、反応マスは８５℃まで加熱して１時間保ち、再び１００℃まで加熱して６時間保ち、さらに１１５℃まで加熱して２．５時間保った。
【００９０】
その後、反応マスを６０℃まで冷却し、７％のアンモニア溶液で中和した。６‐ベンゾイルＴＧＳを含む中和されたマスは濾過されて、懸濁物は珪藻土とともに除去された。反応の間、二酸化硫黄の発生は非常に穏やかで、突発的な気体の増加は見られなかった。投入されたスクロース‐６‐ベンゾアートからの６‐ベンゾイルＴＧＳの全収率は６８％であることが分かった。
【実施例１０】
【００９１】
［添加順序を変更する、例えば、スクロース‐６‐エステルに塩素化剤を添加する、塩化チオニルを使用したスクロース‐６‐ベンゾアートの塩素化］
ＤＭＦ２１００ｍｌを丸底反応フラスコに入れ、炭８０ｇをそれに加えて撹拌した。ＤＭＦに溶解したスクロース‐６‐ベンゾアート（３４０ｇ）溶液１０００ｍｌを撹拌しながら添加した。窒素散布をフラスコ内で開始した。温度は２５℃に保ち、塩化チオニル１０４０ｍｌを添加漏斗を介して滴下添加した。温度は３０℃未満に制御した。塩化チオニルの添加完了後、反応マスを２５〜３０℃で３．５時間撹拌した。その後、反応マスを８５℃まで加熱して１時間保ち、１００℃まで再び加熱し６時間保ち、さらに１１５℃まで加熱し２．５時間保った。
【００９２】
次に、反応マスを６０℃まで冷却し、７％のアンモニア溶液で中和した。６‐ベンゾイルＴＧＳを含む中和した反応マスを濾過し、懸濁物を炭とともに除去した。反応の間、二酸化硫黄の発生は非常に穏やかで、突発的な気体増加は見られなかった。投入されたスクロース‐６‐ベンゾアートからの６‐ベンゾイルＴＧＳの全収率は、分析の結果４８％となった。
【実施例１１】
【００９３】
［窒素散布を行わない、珪藻土存在下において塩化チオニルを使用したスクロース‐６‐アセテートの塩素化］
ＤＭＦ１０００ｍｌを丸底反応フラスコに入れ、珪藻土４０ｇを加えて撹拌した。温度は２５℃に保ち、塩化チオニル４８０ｍｌを滴下漏斗を介して滴下添加した。温度は３０℃未満に制御した。塩化チオニルの添加完了後、反応マスを２５〜３０℃で６０分間撹拌し、０℃まで冷却した。ＤＭＦに溶解したスクロース‐６‐アセテート（１８０ｇ）溶液１０５０ｍｌを撹拌しながら添加した。温度は５℃未満に制御した。スクロース‐６‐アセテート溶液の添加後、反応マスは室温にされ、３時間撹拌した。その後、反応マスを８５℃まで加熱して１時間保ち、１００℃まで再び加熱し６時間保ち、さらに１１５℃まで加熱し２．５時間保った。
【００９４】
次に、反応マスを６０℃まで冷却し、７％のアンモニア溶液で中和した。６‐アセチルＴＧＳを含む中和した反応マスを濾過し、懸濁物を珪藻土とともに除去した。反応の間、二酸化硫黄の発生は穏やかで、突発的な気体増加は見られなかった。投入されたスクロース‐６‐アセテートからの６‐アセチルＴＧＳの全収率は、分析の結果５５％となった。
【図面の簡単な説明】
【００９５】
【図１】図１（ａ）は塩素化Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムイミニウムクロロ亜硫酸塩試薬の構造式を示す図、図１（ｂ）は塩素化Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムイミニウムクロロ硫酸塩試薬の構造式を示す図、図１（ｃ）は塩化チオニル及び塩化スルフリルから生成されるビルスマイヤー試薬の構造式を示す図である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＴＧＳ（１’‐６’‐ジクロロ‐１’‐６’‐ジデオキシ‐β‐フルクトフラノシル‐４‐クロロ‐４‐デオキシ‐ガラクトピラノシド）を生成するため、糖類を塩素化するためのビルスマイヤー・ハック試薬を生成するのに有用な塩化チオニルを用いて塩素化試薬を生成する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
４，１’，６’トリクロロガラクトスクロース（ＴＧＳ）の従来の生成方法の方針は、主に、スクロース‐６‐エステルを塩素化して６アセチル４，１’，６’トリクロロガラクトスクロースを生成するため、オキシ塩化リン、塩化オキサリル、五塩化リン等の種々の塩素化剤、及び、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はジメチルアセトアミド等の第３級アミド等に由来するビルスマイヤー・ハック試薬を用いて、スクロース‐６‐エステルを塩素化することに関するものである。前記塩素化反応の後、反応マスは、カルシウム、ナトリウム等の適切なアルカリ性水酸化物を用いてｐＨ７．０〜ｐＨ７．５に中和され、６アセチル４，１’，６’トリクロロガラクトスクロースが脱エステル化／脱アセチル化されて、４，１’，６’トリクロロガラクトスクロース（ＴＧＳ）が生成される。ＴＧＳは０カロリーの高強度甘味料として既知である。
【０００３】
ビルスマイヤー・ハック試薬（以下、ビルスマイヤー）は、五塩化リン又は塩化チオニル等の酸塩化物と、第３級アミド、通例ジメチルホルムアミドとの反応によって得られる。
【０００４】
ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ５等の塩素化剤、及びＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の第３級アミドを用いてビルスマイヤー試薬を生成することは既知である。しかしながら、それらは副生成物として多量のリン酸塩を生成し、これを除去及び処分することは煩わしいことである。ホスゲンは、リン酸塩の副生成物を生成するという問題を引き起こすことなく、ＤＭＦとの反応によってビルスマイヤー試薬の生成に使用され得る非常に有用な塩素化剤である。しかしながら、ホスゲンは極めて有毒なガスであり、環境の安全性に関わる。このことは、ＤＭＦとの反応によってビルスマイヤー試薬を生成するために、塩化チオニル及び塩化スルフリルを含む硫黄を含有する無機酸塩化物を使用するという可能性を残している。しかしながら、塩化チオニル又は塩化スルフリルがＤＭＦと反応する際、硫黄酸化物の形で気体の副生成物が生成され、さらにスクロース‐６‐エステルが反応混合物に添加される際にもこの気体副生成物は生成され続ける。この気体の発生は非常に多量で、いかなる予測不可能時に突発的に急増し、反応器から反応物が放り出される状況のような暴走反応を引き起こしかねない。これは、塩素化反応のために、塩化チオニルや塩化スルフリル又は他の等価なハロゲン化物を使用する際に非常に危険な要素である。ＴＧＳの生成のため、硫黄含有無機酸塩化物を使用するために、この反応を商業規模で行う安全な方法を見出す必要がある。反応物として塩化チオニルを含む反応の粗暴な性質は、非特許文献１に非常に詳しく取り扱われている。
【０００５】
本発明は、塩化チオニル又は塩化スルフリルからビルスマイヤー型の新規な塩素化試薬を生成するための新規方法、及びＴＧＳを生成するためのスクロース‐６‐アセテートを塩素化することを含む糖類の塩素化の新規方法について記載する。
【０００６】
ＤＭＦと塩化チオニル又は塩化スルフリルとの反応により生成されるビルスマイヤー試薬を用いてクロロ糖を生成するプロセスで起こる、強烈な気体の発生に対処する、改良された方法について報告されている。
【０００７】
［従来技術］
Ｊｅｎｎｅｒ（１９８２）等は特許文献１において、不活性溶媒における、一般式［ＸＣｌＣ＝Ｎ＋Ｒ２］Ｃｌ−（ＩＩ）（式中、Ｘは水素原子またはメチル基を表し、Ｒはアルキル基を表す）のビルスマイヤー試薬についてクレームしている。これは、塩化チオニル（８．５ｍｌ）を加熱されたＤＭＦ（８．４ｍｌ）に添加することにより反応させて得られた。その混合物は真空状態で５０℃で蒸発させてシロップが得られた。そのような小規模の反応から発生する二酸化硫黄の量はごく僅かである。したがって、暴走につながる発熱性は見られない。しかしながら、この反応は、大規模に行われると、反応の暴走状態につながりかねない。
【０００８】
Ｍｕｆｔｉ等（１９８３）は特許文献２において、「無機酸塩化物は例えば、塩化チオニル、オキシ塩化リン、又は塩化スルフリルであってもよい」と述べている。しかしながら、さらなる記載「…しかし好ましい酸塩化物は五塩化リンである」に指摘されているように、塩化チオニル及び塩化スルフリルは彼等の選択した酸塩化物ではなかった。彼等は、ビルスマイヤー試薬の生成のための塩化チオニル又は塩化スルフリルの使用を可能にする実際の工程を報告していない。
【０００９】
また、Ｒａｔｈｂｏｎｅ等によって、特許文献３においても、ビルスマイヤー試薬の生成のための塩化チオニルの使用に関して言及されている。彼等は臭化チオニル（２８０ｍｌ）を冷却されたジメチルホルムアミド（２６０ｍｌ）に添加して激しく撹拌した。その混合物は７０℃〜８０℃で３０分間撹拌された後、さらに１時間撹拌されて周辺温度まで冷却された。その混合物は濾過され、残留物はジメチルホルムアミド（２回、５０ｍｌ）及びジエチルエーテル（１００ｍｌ）で洗浄されて、デシケーターで乾燥され、３２０ｇの試薬が生成された。この場合、この反応は小規模であり、二酸化硫黄発生の問題は激しく撹拌することにより制御可能である。
【００１０】
特許文献４において、Ｏ’Ｂｒｉａｎ等（１９８８）は、酸化トリフェニルホスフィン／塩化チオニル、及び硫化トリフェニルホスフィン／塩化チオニルを、炭水化物及びアルコールの塩素化のための塩素化試薬として使用した。特に彼等は、１，６‐ジクロロ‐１，６‐ジデオキシ‐β‐Ｄ‐フラクトフラノシル‐４‐クロロ‐４‐デオキシ‐α‐ガラクトピラノシド（ＴＧＳ）への重大な変化のために、２，３，６，３’，４’‐ペンタ‐Ｏ‐アセチルスクロースを塩素化して、４，１’，６‐トリクロロ‐４，１’，６‐トリデオキシガラクトスクロースペンタアセテートを得た。酸化／硫化トリフェニルホスフィンは、副反応を低減するための回収可能な触媒として使用され、気体の副生成物は、例えば２．５〜５時間、時にはさらに長時間、還流させるという手段をとることにより除去される。
【００１１】
特許文献５において、Ｈｏｍｅｒ等（１９９０）は、非保護ヒドロキシル基と塩化チオニルとの反応により、糖類及び一部保護された糖誘導体を塩素化して、過硫酸塩を生成し、その後亜硫酸基を分解してクロロ亜硫酸塩（chlorosulphites）を生成し、クロロ亜硫酸塩基を置換して塩素原子を１箇所以上挿入する。これは、クロロ亜硫酸塩基の生成及び置換、及び塩素原子の挿入が、所与の一般式の第４級塩の存在下での不活性溶媒における塩化チオニルとの反応により達成されることに特徴がある。しかしながら、この反応は好ましい反応ではない。なぜなら、ビルスマイヤー試薬との反応と比較すると、この反応の収率が非常に低く、反応段階が多く、その吸湿性が原因で、取り扱い及びクロロ亜硫酸塩中間体の単離が困難であるためである。
【００１２】
特許文献６において、Ｗａｌｋｕｐ等（１９９０）は、塩素化に塩化チオニルを使用する実際の方法について記載している。その方法にでは、アルゴン注入口を上部に設けた還流冷却器及び撹拌装置が反応に用いられ、バブリングされたアルゴンガスにより、遊離したＳＯ２を除去することを提示している。そのＳＯ２の発生は、ＤＭＦに溶解するスクロース‐６‐ベンゾアートを反応させて−３０℃まで冷却するステップ、滴下添加される塩化チオニルと１０分間反応させて−１７℃までの温度上昇を伴うステップ、及び、その後反応混合物を６９℃まで１５分以上加熱するステップにおいて生じる。この場合のＳＯ２の遊離速度は、主に、塩化チオニルを添加する全時間に亘り反応混合物の温度を氷点下をかなり下回る温度まで低下させることによって制御され、塩化チオニル自体は滴下により長時間に亘り徐々に添加され、その後反応混合物の温度を６９℃まで１５分に亘り徐々に上昇させ、これら全ての処置はバブリングされたアルゴンガスによってさらにサポートされる。バブリングされたアルゴンガスは、反応混合物を爆発につながる危険な密度にまで発生させることなく、反応混合物から迅速に二酸化硫黄を除去するであろう。
【００１３】
特許文献７において、Ｋｈａｎ等（１９９２）は、スクロース又はその誘導体の塩素化方法について記載している。その方法は、適度に非反応性の極性溶媒において、遊離ヒドロキシルの全モル等量に対して、塩化チオニル約１モル等量及び塩基約１モル等量の割合で、スクロース又はその誘導体と塩化チオニル及び窒素塩基とを反応させることを含む。
【００１４】
塩化チオニル及びピリジンを使用してアルコールを塩素化することは以前から知られている。Ｇｅｒｒａｒｄ（１９４０）は、非特許文献２において、以下の説明をしている。第一段階で、２つのアルコール分子ＲＯＨが塩化チオニルと反応して亜硫酸塩及び２つの塩化水素分子が生成される。ピリジンは酸受容体として作用し、塩化水素分子と反応してピリジン塩酸塩を生成する、ポリ亜硫酸塩（polysulphite）の分解を防ぐ。第二段階で、亜硫酸塩は塩化チオニルとのさらなる反応により分解されて２つのクロロ亜硫酸塩分子を生成する。第三段階で、クロロ亜硫酸塩はピリジン塩酸塩と反応して、２つの塩素分子と２つの二酸化硫黄分子を生成する。しかしながら、この方法を、ポリヒドロキシ化合物である糖類に直接適用すると、生成物を複雑に混合することになる。この問題はＫｈａｎ等（１９９２）が以下の発見によって解決することを目指した。即ち、一定の条件を満たせば、６位が保護されているスクロース又はスクロース自体を塩化チオニル、及び、ピリジン又はアルキル置換ピリジン等の塩基と反応させて、必要とされる塩素化された生成物の良好な収率を得ることができる。この場合、恐らく非常に長い還流時間はガス放出の管理に役立つ。
【００１５】
非特許文献３において、Ｆａｉｒｃｌｏｕｇｈ、Ｈｏｕｇｈ，Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎは、塩化スルフリルによる４‐１’‐６’‐トリオール‐ペンタアセテート及び他の部分的に保護された糖類の塩素化について記載している。この反応は−７５℃の氷点下で４時間撹拌されて実施され、その後室温に上昇される。ガスの発生が、撹拌とともに非常に低い温度によって制御されることは明らかである。
【００１６】
特許文献１において、Ｊｅｎｎｅｒ等（１９８２）は、ＴＧＳの製造方法をクレームし、その方法では、２，３，６，３’、４’‐ペンタ‐Ｏ‐アセチルスクロースが２０℃〜８０℃の反応温度で塩化スルフリルによって塩素化される。この塩素化試薬は、ピリジンのような有機アミン塩基とクロロホルムやジクロロエタン等のような塩素化炭化水素との混合物において使用される。この反応は発熱反応で、温度は４５〜５５℃まで上昇し、さらに４時間還流され、さらに塩素化炭化水素がこのステップの最後に添加され、その結果生成される溶液は、塩酸、水、炭酸水素ナトリウムで順次洗浄される。この反応は、クロロ硫酸塩エステルの生成によって進行し、その後クロロ硫酸塩エステルは分解されてクロロ誘導体が生成される。Ｆａｉｒｃｌｏｕｇｈ等は、完全な塩素化を確実にするために塩化スルフリルを少し過剰に使用し、温度を例えば−７５℃の低温にして最終的に室温に上昇させた。Ｊｅｎｎｅｒ等は、かなり過剰な塩化スルフリル（例えば、ペンタアセテート１ｍｌ当たり約１ｍｌであるのに対して、スクロースペンタアセテート１ｇ当たり２〜５ｍｌ）及び非常に高い反応温度（例えば２０℃〜約５５℃以上）では、収率が（一般的には約７５％まで）向上することを見出した。しかしながら、この方法の不利な点は、有機アミン、特にピリジンは塩化スルフリルによって塩素化されやすく、不要な副生成物を分離するのが困難な形態をもたらすということである。実施例８では、トリクロロエタン及びＤＭＦとともに、塩化チオニルと塩化スルフリルの継続的な使用について記載されている。しかしながら、記載されている反応は非常に小規模で、３〜５時間の間の数時間還流され、試薬は非常にゆっくり添加され、この全ては明らかに高温でガスの発生を制御する。
【００１７】
Ｍｕｆｔｉ等（１９８３）はまた、塩化スルフリルを使用してモノアシル化スクロース誘導体の塩素化をクレームしている。Ｍｕｆｔｉ等は、ＤＭＦが、酸塩化物のリスト中で塩化スルフリルを含むとも言及される無機酸塩化物と反応すると、ビルスマイヤー試薬が生成されることが開示されている。しかしながら、Ｍｕｆｔｉ等の文献又は従来の文献から、反応の実際のステップが、他の酸塩化物では知られているが、Ｍｕｆｔｉ等の文献又はその後の特許にも、ＤＭＦと反応する塩化スルフリルに関して、反応の実際のステップは記載されていない。したがって、塩化スルフリルからビルスマイヤーを生成する事に関する有効な詳細な内容に関する点では、それらは本願明細書において初めて記載される。
【００１８】
Ｍｕｆｔｉ等はまた、塩化スルフリル自体が塩素化剤として使用し得ることに言及している。塩素化剤は初めに、反応して有効なヒドロキシ基のクロロ硫酸塩エステルを生成し、それは、その後又は同時に、構造の反転とともに分解して、対応するクロロデオキシ誘導体を生成する。クロロ硫酸塩化された中間体は、反応混合物を氷冷却された硫酸に注入して、その酸を溶媒で抽出することにより、単離することができる。その結果得られた生成物は、好適には低温で、ヨウ化ナトリウムなどのヨウ素の触媒量で処理されて非クロロ硫酸塩化され得る。しかしながら、Ｍｕｆｔｉ等は、塩化スルフリルはビルスマイヤー試薬よりもより選択的でなく、それ故にビルスマイヤー試薬が好ましいと言及している。この反応では、反応温度を、この反応の限界を示す−７５℃に保ちながら１．５時間に亘って塩化スルフリルを非常にゆっくりと添加させる。さらに、ピリジンは、可能であれば避けるべき有毒な溶媒である。塩化スルフリルの添加に要する時間は反応の規模とともに増加し、商業規模では、低速度の添加はプロセスを煩雑且つ非効率にしてしまうことは極めて明らかである。
【００１９】
前述の記載から明らかなように、気体の副生成物の放出を制御する必要があり、通常の室温でのその既知の制御方法がなく、添加に要する時間を合理的に短い時間まで削減できる既知の方法がなく、部分的に保護されたスクロース誘導体を塩素化するための塩化スルフリル／ピリジン系の特異性が低いことで、塩素化剤としての塩化スルフリルの使用は、反応によって多量の無機リン酸塩等の煩わしい副生成物は生じないものの、依然として非実用的である。
【特許文献１】米国特許第４，３６２，８６９号
【特許文献２】米国特許第４，３８０，４７６号
【特許文献３】米国特許第４，６１７，２６９号
【特許文献４】米国特許第４，７８３，５２６号
【特許文献５】米国特許第４，９７７，２５４号
【特許文献６】米国特許第４，９８０，４６３号、実施例１３
【特許文献７】米国特許第５，１３６，０３１号
【非特許文献１】Cardillo (1992) 「塩化チオニルスキームの反応性(Reactivity of thionyl chloride schemes)Chim.Ind. (Milan), 1992, 74(12), 879 Lang(ITA)」
【非特許文献２】J.Chem.Soc.1939,998,218及び1944,85
【非特許文献３】Fairclough, Hough及びRichardson, 「炭水化物研究４０(Carbohydrate Research 40) (1975), p.p. 285-298
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明は、反応の新しいスキームに基づく新規方法について記載する。その反応では、大規模な製造バッチにおいて、反応物として、塩化チオニル及び／又は塩化スルフリル等の別の硫黄含有酸塩化物を使用することによって発生する、気体の副生成物の強烈な放出は、反応の反応物に対して不活性で、且つ、ハロゲン化チオニル、特に塩化チオニル及び塩化スルフリルを、一般にヒドロキシ基を持つ有機物、特に部分的に保護されたスクロースとその誘導体を含む化合物の塩素化のための反応スキームにおいて使用する際の反応の条件下で安定な、不活性物質の粉末を添加して使用することにより制御される。そのような粉末は、例えば、吸着剤又は不活性物質等であるが、それらに限定されない。前記吸着剤は例えば、活性炭、ゼオライト等であるが、それらに限定されない。前記不活性物質は例えば、珪藻土、シリカ、ケイ酸アルミニウムカルシウム等であってもよい。
【００２２】
本発明の実施形態において、塩化チオニル及び塩化スルフリルからそれぞれ生成される、塩素化Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムイミニウムクロロ亜硫酸塩又は塩素化Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムイミニウムクロロ硫酸塩の付加物は、吸着剤の存在下で、ＤＭＦとの反応において生成される。好適な実施形態において、塩化チオニルから生成されるクロロ亜硫酸塩付加物は、室温で固化しないため、原位置生成される生成物自体として使用される。それに対応する付加物である、ＤＭＦとの塩化スルフリルの反応から生成されるクロロ硫酸塩は室温で容易に固化し、分離されて後に使用されるため、分離試薬として、又は分離せず原位置生成されたもの自体として使用することが可能である。
【００２３】
本発明の他の実施形態において、気体の副生成物の放出は、添加の順番を逆にすることによっても制御することが可能である。即ち、塩化チオニル又は塩化スルフリルをＤＭＦに添加するよりも、ＤＭＦを塩化チオニル又は塩化スルフリルに添加することにより制御できる。気体は制御下で放出され、ビルスマイヤー試薬は安全な方法で生成される。本実施形態において、反応は自発的であり、発生する二酸化硫黄は反応マスに蓄積しない。これはすぐに発生し、窒素散布は吸着剤を全く使用せずにその発生した気体を除去するのに役立つ。したがって、二酸化硫黄の除去のためには、逆添加の場合において窒素散布自体で十分である。この反応は特に吸着剤の添加を必要とせず、二酸化硫黄は穏やかに除去される。
【００２４】
さらに別の実施形態において、気体の副生成物の突発を回避するための上記改善点の１つ又は両方を用いて、ビルスマイヤー試薬を完全に生成することができる。また、このように生成される試薬は分離又は塩素化のため原位置で使用され、その結果、塩素化のプロセスの間、気体の副生成物は発生しない。
【００２５】
本発明のさらに別の実施形態において、塩化チオニル、塩化スルフリル、及び部分的に保護された糖誘導体を含む反応物の、ＤＭＦを含む反応混合物への添加を、吸着剤を使用せず、又は０℃より高い温度で、上述のようにＤＭＦの添加を逆にすることなく、従来技術の方法で可能であった速さよりも非常に速く実行可能である。
【００２６】
本発明のさらに別の実施形態において、塩化チオニル又は塩化スルフリルを３０℃以上でＤＭＦに添加すれば、ビルスマイヤー試薬の生成は非常に効果的で、反応はより速く完了する。添加後、反応マスをその温度で維持することも、ビルスマイヤー試薬の生成完了に関係する。
【００２７】
本発明のさらに別の実施形態において、塩化チオニル及び塩化スルフリルのＤＭＦとの反応によりそれぞれ生成された、クロロ亜硫酸塩試薬及びクロロ硫酸塩試薬は、ＤＭＦではない他の溶媒、例えば、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ピリジン、ペルクロロエチレン等においても塩素化反応を実行可能である。その利点は、これらの溶媒が反応に加わらないことにある。したがって、他の形態に変化することはなく、反応完了後、容易に回収でき、いかなる損失もなく溶媒の回収を可能にし、この方法がさらに高効率で経済的になる。別の利点は、これらの溶媒のいくつかは非常に安定しており、ＤＭＦとは異なり、高温や高いｐＨで分解されないことである。さらに、ＤＭＦは、生成物からの完全な回収及び分離が困難であることが知られている。この問題は、ＤＭＦを使用する必要がなければ自動的に解決する。ＤＭＦを使用しないことには更なる利点がある。なぜなら、高温において、塩素化及び冷却の間、かなりの量のＤＭＦが分解され、回収不能な損失となるためである。
【００２８】
上記方法において生成されるＴＧＳは、有機溶媒における、フィルタープレスを用いた濾過、限外濾過、逆浸透、分子濾過、疎水性及び親和性クロマトグラフィを含むカラムクロマトグラフィ、溶媒抽出、結晶化、析出等を含むがそれらに限定されない、１つ又は複数の方法を用いて精製及び単離でき、非晶質粉末又は微晶質粉末、又はいくつかの形態の粉末の混合物等を生成する。
【００２９】
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
部分的に保護されたスクロース及びその誘導体の塩素化の新しいスキームが、本発明において解明される。
【００３１】
ここに発明された反応のスキームにおいて、塩化チオニルと塩化スルフリルとを互いに代替的に使用して、同じ効果を得ること又は同じ目的を達成することが可能であることが分かった。
【００３２】
同様に、本発明においては、ＴＧＳ生成の更なる方法のための原材料として、部分的に保護されたスクロース、特にスクロース‐６‐エステルを使用することが好ましいが、本発明は、特許請求の範囲内において、塩素化のための酸塩化物又はその誘導体を含む硫黄の使用を含む、原材料としての糖との反応開始を想定するいかなる方法にも適用可能であり、その方法を含む。
【００３３】
塩化チオニルが、ＤＭＦ等の第３級アミドと反応すると、図１（ａ）に示す、塩素化Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムイミニウムクロロ亜硫酸塩（以下、「クロロ亜硫酸塩試薬」と言う）と称される試薬が生成される。
【００３４】
同様に、塩化スルフリルがジメチルホルムアミドと反応すると、本質的に同様の試薬である、図１（ｂ）に示す、塩素化Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムイミニウムクロロ硫酸塩（以下、「クロロ硫酸塩試薬」又は単に「クロロ硫酸塩」と言う）と称される試薬が生成される。
【００３５】
クロロ亜硫酸塩試薬及びクロロ硫酸塩試薬自体は同様の性質を持ち、部分的に保護されたスクロース誘導体の塩素化のための方法における有用性として、同様の方策を提示する。それらはともに塩素化を行うことができる。塩化チオニルから生成されるクロロ亜硫酸試薬は非常に低い温度でのみ安定し、室温では固体として単離することができず、原位置生成された試薬として使用しなければならない。塩素化反応に必要なより高い温度では、それは不安定であり二酸化硫黄を放出する。塩化スルフリルから生成される試薬は室温で安定し、固体として単離することができ、糖誘導体を塩素化するための分離した試薬として使用することができる。この試薬はまた、塩素化反応の間に加熱されると、気体の副生成物である三酸化硫黄を放出する。三酸化硫黄は、真空吸引及び高温加熱等の適切な方法によって、当該試薬又は当該試薬を含む反応混合物から除去でき、その後、気体の副生成物の遊離後に生成されるビルスマイヤーは塩素化のため取り出される。
【００３６】
それぞれ塩化チオニル及び塩化スルフリルのＤＭＦとの反応から生成されるクロロ亜硫酸塩試薬及びクロロ硫酸塩試薬は、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ピリジン、テトラクロロエタン、ペルクロロエチレン等の、ＤＭＦ以外の溶媒において、塩素化反応を行うことができる。その利点は、これらの溶媒は反応に加わってしまうことがなく、それ故他の形態に変化せず、反応完了後に容易に回収でき、損失なく溶媒を回収でき、プロセスを非常に効率よく経済的にすることにある。さらに、ＤＭＦは回収が困難で生成物から完全に分離することが困難であると知られているが、ＤＭＦは使用する必要が無ければ、この問題は自動的に解決する。さらに、ＤＭＦを使用しないことには更なる利点がある。なぜなら、高温で塩素化を行っている間、且つ冷却を行っている間、かなりの量のＤＭＦが分解して、回収不能な損失であり、このことはＤＭＦを使用しないことで回避されるためである。さらにまた、ＤＭＦは高沸点溶媒であり、その回収が困難となっている。さらに、ＤＭＦは高温で且つ極端なｐＨ範囲において分解する溶媒である。塩素化の間、反応マスは高温になり、そのｐＨは極めて酸性になる。さらに、反応マスの冷却の間、反応マスはアルカリ性にも晒される。これら全ての処置の間、ＤＭＦは厳しい条件下に晒され、様々な程度に分解されて永遠に失われる。このことは、より安定して反応に加わらない他の溶媒を我々が使用するケースには当てはまらない。
【００３７】
このように塩化チオニル及び塩化スルフリルから生成されるビルスマイヤー試薬は、五酸化リン、オキシ塩化リン、ホスゲン等の他の酸塩化物から生成されるビルスマイヤー試薬と同じである。いかなる気体が発生しようと、それはこのビルスマイヤー試薬の生成に限られており、一旦気体の副生成物が反応混合物から除去されたら、又はビルスマイヤー試薬が分離されて使用されると、後の反応は任意の他の塩素化剤から生成されるビルスマイヤー試薬による塩素化と同様である。ここでも、単離されたビルスマイヤー試薬との反応において、ＤＭＦを使用せず、テトラクロロエタン、ペルクロロエチレン、トルエン等の他の適切な溶媒を反応媒体として使用することができる。
【００３８】
したがって、反応時の突然の／予測不可能な強烈な気体急増の問題を確実に防ぐ場合には、ビルスマイヤー試薬の生成、及び部分的に保護されたスクロース誘導体の更なる塩素化のために、塩化チオニル又は塩化スルフリルを酸塩化物として使用することが、ホスゲンやオキシ塩化リン又は五塩化リン等のビルスマイヤー試薬生成のために通常使用される他の酸塩化物と比較すると、より良い選択であろう。ホスゲンは非常に毒性が強く危険であり、オキシ塩化リン又は五塩化リンは、リン酸塩の副生成物を管理するのが困難である。
【００３９】
クロロ亜硫酸塩試薬の場合はＳＯ２、又はクロロ硫酸塩試薬の場合はＳＯ３を遊離した後に生成されるビルスマイヤー型試薬の想定される構造は、図１（ｃ）に示す。
【００４０】
クロロ亜硫酸塩試薬からの二酸化硫黄の遊離、又はクロロ硫酸塩からの三酸化硫黄の遊離は、塩素化の加熱サイクル時に起きると非常に危機的である。なぜなら、それは極めて強烈であり、反応混合物は反応器に衝突して飛び出す傾向があるためである。反応マスから気体が発生する割合は非常に高く、それによってより圧力が高くなり、結果的に暴走反応となってしまう。
【００４１】
本発明では、反応物からの気体の発生率を、適切な吸着剤、又は反応混合物に対して不活性で反応条件下において悪影響を受けない微小固体粒子（以下、「不活性粒子」又は「不活性物質」と言う）を添加することにより制御する新規方法を開示する。この吸着剤又は不活性粒子は、クロロ亜硫酸塩又はクロロ硫酸塩から気体が放出されるとすぐに取り込むと考えられる。それは恐らく、完全に不活性な物質又は吸着剤における、物理的な引力による完全な物理吸着や付加的な引力によるものである。そして、突発的で強烈な放出は回避される。吸着剤や不活性粒子は、クロロ亜硫酸塩又はクロロ硫酸塩からそれ自体へ、その後、脱離により反応混合物へ、さらにその後、スクラバーへ気体を放出するための媒体又は相間物質として作用する。それにより、二酸化硫黄／三酸化硫黄の発生率を制御する。作用の可能なメカニズムは、吸着と脱離が同時に起こり、気体の発生率を制御するというものである。吸着剤を構成する不活性粒子又は不活性物質は、好ましくは５ミクロン〜３５０ミクロン、最も好ましくは５０ミクロン／ｍｍ〜１００ミクロン／ｍｍである。
【００４２】
通常使用される吸着剤は、活性炭及びゼオライト等を含むがそれらに限定されない。本発明の反応物に対して不活性な不活性物質は、珪藻土、シリカ、ケイ酸アルミニウム・カルシウム等を含むがそれらに限定されない。吸着剤及び／又は添加される不活性粒子物質は、二酸化硫黄／三酸化硫黄の吸着に対してのみ役割を果たし、塩素化反応に対しては比較的不活性である。
【００４３】
当然、吸着剤／不活性粒子の添加は、低温で行われる反応に添加される場合でも、その目的を果たす。
【００４４】
塩素化反応の後、反応マスは吸着剤とともに中和されて濾過される。吸着材は濾過ケーキにおいて分離され再生されることができる。気体発生はこのように制御されるため、従来技術で可能であった温度よりもはるかに高い温度で塩化チオニル系塩素化反応及び塩化スルフリル系塩素化反応を用いることができるようになり、試薬添加時間が比較的且つ合理的に低減され、長時間に亘る還流や活発な撹拌等の措置が不要となる。反応がおおよそ室温で行われるため、ビルスマイヤー試薬の生成もより早く完了する。
【００４５】
後述する例は、本明細書においてクレームされる発明の実施の仕方について説明する機能を果たし、使用される実際の技術の範囲、又はクレームされる反応条件若しくは処理条件の範囲を制限するものではない。実施形態のさまざまな他の適用例は、当業者によって容易に想到されるであろう。また、それらは本発明の範囲に含まれる。単数形に言及することは、その複数形をも含む。したがって、「（１つの）溶媒」と言及することは、１つまたはそれ以上の溶媒を含む。反応物又は反応条件の同等な代替物もまた、本明細書における請求の範囲に含まれる。したがって、「塩化物」と言及することは、代替的な化学物質として使用する場合、同じ機能を果たし得るのであれば、臭化物等の他のハロゲン化物も含む。同様に、「スクロースエステル」と言及することは、モノエステル、ペンタエステル及びそれらの誘導体も含む。一般に、当業者に自明な、いかなる変更又は等価物も、本明細書及び請求の範囲の範囲内である。
【００４６】
この試薬は、順次的に（ａ）ＤＭＦ（７．０〜１２モル）を−１０℃〜３５℃でフラスコに取り、（ｂ）吸着剤又は不活性粒子、又はその両方を、投入される塩化チオニルの５％〜１５％の量添加され、（ｃ）塩化チオニル（約３．５〜５モル以上）を室温である期間に亘り、ゆっくりとフラスコに添加される。その時、反応物の温度は好ましくは３０℃未満に保たれる。
【００４７】
その後、６‐アシルスクロースが５℃未満で反応マスに添加され、温度は５℃未満に制御される。続いて、反応マスは３５℃まで加熱されて６０分保たれる。その後、反応マスは８５℃まで加熱されて６０分保たれ、また加熱されて１００℃で６時間保たれる。最終的に、温度は１１５℃まで上昇されて１．５時間保ち、その後６０℃まで冷却される。
【００４８】
続いて、反応マスは７％のアンモニア溶液でｐＨ７．０まで中和される。中和された反応マスは濾過されて懸濁物は分離される。吸着剤もこの段階で分離されて、活性化と再利用のために高温になるまで加熱される。
【００４９】
反応時に遊離された気体の硫黄酸化物の多くは反応混合物からスクラバーへ放出され、残留物はアンモニアで無機塩類を形成する。塩素化後の中和の間に生成された無機化合物は、五塩化リン又はオキシ塩化リン等の使用された塩素化剤の使用量のいずれよりもはるかに少量である。
【００５０】
別の実施形態では、ＤＭＦ等の第３級アミドは、３５〜５０℃で、塩化チオニル又は塩化スルフリル等の酸塩化物にモル等量添加される。ＤＭＦはゆっくり添加され、すぐに酸塩化物と反応し、クロロ亜硫酸塩試薬又はクロロ硫酸塩試薬の塩を生成する。これは次に、二酸化硫黄又は三酸化硫黄の放出とともに、ビルスマイヤー試薬に転換する。ここで、二酸化硫黄又は三酸化硫黄の放出のプロセスは、ＤＭＦの反応マスへの添加によって制御されるため、制御される。本実施形態においては、吸着剤の必要はなく、ビルスマイヤーはＤＭＦを添加することで前記温度においてゆっくりと生成され得る。前記ビルスマイヤーの生成後、反応マスは−５℃〜５℃まで冷却され、ＤＭＦに溶解したスクロース‐６‐アセテート溶液が添加される。その後、反応マスは周辺温度まで加熱され、さらに高温に加熱されて、ＴＧＳ生成のための塩素化を容易にする。
【００５１】
上記実施形態において、反応マスから遊離した気体を効率的な方法で除去するために窒素散布が行われる。反応における窒素散布は、反応混合物から気体を除去するのに重要な役割を果たす。これはまた反応マスへの湿気の同伴も防ぐ。しかしながら、反応マスからの気体発生の割合を独立して制御することはない。
【００５２】
しかしながら、吸着剤又は不活性物質は、塩素化反応時に発生する二酸化硫黄又は三酸化硫黄に対して吸着能力／物理的親和性を持つ。そのため、これらの気体の発生を制御する。
【００５３】
高温においてビルスマイヤーを生成すること及び約２５℃〜３５℃を維持することは、塩化チオニルが一部反応しない他の反応とは異なり、塩化チオニルがＤＭＦと完全に反応することを達成する、本発明の一実施形態である。
【００５４】
ここで言及されるのは、スクロース‐６‐エステルに加えて、６‐エーテル及び６，４‐ジエステルから、本発明によって塩素化され得る６位が保護されたスクロースも選択し得る。６‐アセテートに加えて、６‐ベンゾアート及びラフィノースから、６位置保護のスクロースを選択することもできる。ＴＧＳの生成の方法は、スクロース‐６‐エステルを生成する方法によってビルスマイヤー型試薬を使用してスクロース‐６‐エステルを塩素化し、エステル化し、ペンタエステルを脱エステル化することを含み、ＴＧＳを生成する。
【００５５】
他の塩素化剤よりも塩化チオニル及び塩化スルフリルは工業規模で扱いやすく、より経済的に実行可能な方法を提供する。
【実施例１】
【００５６】
［塩化チオニルを使用した塩素化］
ガラスライン反応器（Ｇｌａｓｓ Ｌｉｎｅｄ Ｒｅａｃｔｏｒ （ＧＬＲ））にＤＭＦ４６０Ｌを入れ、炭１６ｋｇを加えた。混合物を撹拌し、６０分に亘り塩化チオニル３４４ｋｇを投薬タンクを介して反応器に加えた。窒素スパージャラインを反応器に合わせ、反応の間、窒素の散布を継続した。
【００５７】
温度は３５℃〜４０℃に保った。塩化チオニルの添加後、反応マスは６０分間撹拌されて０℃まで冷却した。ＤＭＦに溶解した８６％のスクロース‐６‐アセテート溶液８０ｋｇを、１０〜１５時間かけて反応マスに添加し、温度は５℃未満に制御した。
【００５８】
次に、反応マスを３０℃の室温にし、６０分間撹拌した。その後反応マスを３時間に亘って徐々に８５℃まで加熱し、６０分間８５℃に保ち、続いて１００℃に加熱し６時間保った。次に、反応マスをさらに１１４℃まで加熱して１．５時間保った後、６０℃まで冷却した。
【００５９】
次に、反応マスを７％のアンモニア溶液でｐＨ７．０まで中和した。中和した反応マスを６‐アセチルＴＧＳについて分析し、投入されたスクロースの６５％であることがわかった。
【００６０】
次に、中和した反応マスをフィルタープレスにて濾過し、懸濁物を除去した。得られた濾液をＴｈｅｒｍａｘ ＡＤＳ ６００樹脂を含む親和性クロマトグラフィカラムに通過させた。ＴＧＳ‐６‐アセテートは樹脂の表面に吸着され、無機塩類とともにＤＭＦは樹脂から排出される。
【００６１】
吸着されたＴＧＳ‐６‐アセテートを、メタノールに溶解した１０％のアンモニア溶液を使用して脱着した。ＴＧＳ‐６‐アセテートのＴＧＳへの原位置のアシル化が、脱着時に起こる。
【００６２】
アンモニアメタノール溶液に溶解したＴＧＳ溶液を、希塩酸の添加により中和する。中和された溶液は蒸留されてメタノールが除去される。得られたシロップをエチルアセテート及びメタノールで処理して結晶化した。
【００６３】
投入したスクロース‐６‐アセテートから得られた全収率は３５％と判明した。
【実施例２】
【００６４】
［塩化スルフリルを使用した塩素化］
［塩化スルフリルを使用したスクロース‐６‐ベンゾアートの塩素化］
ＤＭＦ２１００ｍｌを丸底反応フラスコに入れ、炭８０ｇをそれに加えて撹拌した。窒素散布をフラスコ内で開始した。温度は２５℃に保ち、塩化スルフリル１１００ｍｌを、添加漏斗を介して滴下添加した。添加完了後、反応マスを６０分間撹拌しながら２５℃に保った。その後、反応マスを０℃に冷却し、ＤＭＦに溶解した、スクロース‐６‐ベンゾアート溶液１０００ｍｌ（３４０ｇ）を添加した。温度は５℃未満に制御した。スクロース‐６‐ベンゾアートの添加完了後、反応マスを３．５時間、２５℃〜３０℃で撹拌した。その後、反応マスを８５℃まで加熱して１時間保ち、１００℃まで再び加熱し６時間保ち、さらに１１５℃まで加熱し２．５時間保った。
【００６５】
次に、反応マスを６０℃まで冷却し、７％のアンモニア溶液で中和した。６‐ベンゾイルＴＧＳを含む中和した反応マスを濾過し、懸濁物を炭とともに除去した。反応の間、三酸化硫黄の発生は非常に穏やかで、突発的な気体増加は見られなかった。投入されたスクロース‐６‐ベンゾアートからの６‐ベンゾイルＴＧＳの全収率は、分析の結果６６％となった。
【実施例３】
【００６６】
［塩化スルフリルから生成される塩素化Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムイミニウムクロロ硫酸塩の単離］
二塩化メチレン１１５０ｍｌを反応フラスコに取り、塩化スルフリル９８２ｇを３時間に亘り−２０℃未満で滴下添加した。窒素スパージャラインをフラスコに合わせ、窒素散布を反応の間継続した。反応混合物を継続的に撹拌した。その後、ＤＭＦ５２０ｇを、活発に撹拌しながら、−２０℃未満に保ったまま、徐々に反応混合物に添加した。
【００６７】
次に、温度を徐々に０℃まで上昇させた。付加物の塩素化Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムイミニウムクロロ硫酸塩が溶液から凝結して生成した。混合物をこの温度で活発に撹拌して冷却された条件下で濾過し、液体窒素下でさらに使用されるまで保存した。
【実施例４】
【００６８】
［単離された塩素化Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムイミニウムクロロ硫酸塩を使用したスクロース‐６‐ベンゾアートの塩素化］
単離された塩素化Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムイミニウムクロロ硫酸塩付加物９０２．８ｇを反応フラスコに取り、ジメチルスルホキシド１２００ｍｌを添加した。混合物に活性化したゼオライト４０ｇを添加し、撹拌し続けた。窒素スパージャラインをフラスコに合わせ、反応を通してずっと窒素を散布し続けた。温度は０〜５℃を保った。スクロース‐６‐ベンゾアート１７６ｇを反応混合物に添加し、６０分間撹拌した。温度はスクロース‐６‐ベンゾアートを添加している間、５℃未満に制御した。
【００６９】
次に、反応混合物（以下、代替的に「マス」とも言う）を室温にし、６０分間保った。その後、マスを３時間に亘って徐々に８５℃まで加熱し、８５℃で６０分間保ち、それから１００℃まで加熱して６時間保った。マスをさらに１１４℃まで加熱し、１．５時間保った後、６０℃まで冷却した。
【００７０】
次に、マスを７％のアンモニア溶液でｐＨ７．０まで中和した。得られた中和したマスは７Ｌで、ＴＧＳ‐６‐ベンゾアートについて分析し、１０９．９ｇ（投入したスクロース‐６‐ベンゾアートの６４．６％の転換）であることが判明した。
【実施例５】
【００７１】
［ＤＭＦの酸塩化物への逆添加］
塩化チオニル５２０ｍｌを三口丸底フラスコに取った。窒素スパージャラインをフラスコに合わせた。撹拌しながら温度は３５〜４０℃に保った。そして、ＤＭＦ５５０ｍｌをマスに滴下添加し、３時間以上、必要なときはいつでも能動冷却することにより、温度を５０℃未満に制御した。窒素はＤＭＦの添加時に亘って散布し続けた。
【００７２】
反応が起こっている間、反応から継続的な二酸化硫黄ガスの発生が観察された。このことは、ガスを二クロム酸カリウム溶液に浸した紙に晒すことによって検査された。黄色から緑色に色が変化することで、二酸化硫黄の発生がわかる。
【００７３】
ＤＭＦの添加完了後、反応マスを３時間、４５〜５０℃に保ち、二酸化硫黄の完全な除去を容易にした。このことは、反応マスを二クロム酸カリウム溶液で処理することにより確認された。溶液に緑色が表れなければ、二酸化硫黄が反応マスから完全に除去されたことになる。
【００７４】
次に、反応マスを０〜５℃に冷却し、ＤＭＦに溶解した２２％のスクロース‐６‐アセテートを含む９００ｍｌを撹拌しながら滴下添加した。反応マスをその後室温にし、６０分間保った。それからマスを徐々に３時間に亘って８５℃まで加熱し、８５℃で６０分間保ち、１００℃まで加熱して６時間保った。さらにマスを１１４℃まで加熱して１．５時間保ち、６０℃まで冷却した。
【００７５】
次に、マスを７％のアンモニア溶液でｐＨ７．０まで中和した。得られた中和したマスが７Ｌで、ＴＧＳ‐６‐アセテートについて分析し、９０ｇであることが分かった。
【実施例６】
【００７６】
［塩化チオニルからの塩素化Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムイミニウム塩の単離］
ＤＭＦ４６０Ｌをガラスライン反応器に取り、ゼオライト吸着剤１２ｋｇを添加した。混合物を撹拌し、塩化チオニル３４４ｋｇを、６０分に亘り投薬タンクを介して反応器に添加した。窒素スパージャラインを反応器に合わせ、反応の間窒素の散布を継続した。温度は３５〜４０℃に保った。塩化チオニルの添加後、マスを５時間撹拌し、５時間に亘って徐々に温度を７０℃まで上昇させて、二酸化硫黄ガスが完全に除去されたか分析された。このことは、ガスを二クロム酸カリウム溶液に浸した紙に晒すことにより検査された。黄色から緑色に色が変化することで、二酸化硫黄の発生がわかる。
【００７７】
次に、反応マスを１５℃まで冷却し、マスは固体を沈殿し始める。沈殿は３時間で完了できた。窒素下の閉鎖系濾過システムを用いて、この固体を吸着剤とともに濾過した。濾過された固体は慎重に洗浄されたＧＬＲへ運ばれ、その重さは５１８．５ｋｇであった。この固体の塩素化Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムイミニウム塩はスクロース‐６‐アセテートの塩素化に使用された。
【００７８】
［単離された塩素化Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムイミニウム塩を使用するスクロース‐６‐アセテートの塩素化］
前記単離された塩素化Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムイミニウム塩をＧＬＲに取り、０℃まで冷却した。ＤＭＦ５００Ｌを反応マスに添加し、撹拌し続けた。窒素スパージャラインを反応器に合わせ、窒素の散布を反応の間継続した。ＤＭＦに溶解したスクロース‐６‐アセテート８２％の溶液８０ｋｇを１０〜１５時間に亘って反応マスに添加し、温度を５℃未満に制御した。
【００７９】
次に、マスを３０℃の室温にし、６０分間撹拌した。その後、３時間に亘り徐々にマスを８５℃まで加熱し、８５℃を６０分間保ち、さらに１００℃まで加熱し、６時間保った。次に、マスをさらに１１４℃まで加熱して１．５時間保ち、６０℃まで冷却した。
【００８０】
次に、マスを７％のアンモニア溶液でｐＨ７．０まで中和し、中和したマスを６‐アセチルＴＧＳについて分析し、投入したスクロースの５４％であることが分かった。反応におけるＤＭＦの損失は投入量の２０％であることが分かった。
【実施例７】
【００８１】
［塩化スルフリルからの塩素化Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムイミニウム塩の単離］
ＤＭＦ５６０Ｌをガラスライン反応器に取った後、炭吸着剤１２ｋｇを添加する。混合物を撹拌し、塩化スルフリル２０８ｋｇを、６０分間に亘り投薬タンクを介して反応器に添加し加えた。窒素スページャラインを反応器に合わせ、反応の間、窒素散布を継続した。温度は３５〜４０℃に保った。塩化スルフリルの添加後、マスを５時間撹拌し、徐々に温度を９時間に亘り８５℃まで上昇させ、三酸化硫黄ガスが完全に除去されたか分析した。このことは、ガスを二クロム酸カリウム溶液に浸した紙に晒すことにより検査された。黄色から緑色に色が変化することで、三酸化硫黄の発生が分かる。
【００８２】
次に、反応マスを１５℃に冷却し、マスは固体を沈殿し始める。沈殿は３時間で完了できた。窒素下の閉鎖系濾過システムを用いて、この固体を吸着剤とともに濾過した。濾過された固体は洗浄されたＧＬＲへ慎重に運ばれ、その重さは１００ｋｇであった。
【００８３】
この固体の塩素化Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムイミニウム塩をＧＬＲに取り、０℃まで冷却した。ＤＭＦ５００Ｌを反応マスに添加し、撹拌し続けた。ＤＭＦに溶解したスクロース‐６‐アセテート８２％の溶液６５ｋｇを１０〜１５時間に亘り反応マスに添加し、温度は５℃未満に制御した。
【００８４】
次に、マスを３０℃の室温にし、６０分間撹拌した。その後、３時間に亘り徐々にマスを８５℃まで加熱し、８５℃を６０分間保ち、さらに１００℃まで加熱し、６時間保った。次に、マスをさらに１１４℃まで加熱して１．５時間保ち、６０℃まで冷却した。
【００８５】
次に、マスを７％のアンモニア溶液でｐＨ７．０まで中和し、中和したマスを６‐アセチルＴＧＳについて分析し、投入したスクロースの６０％であることが分かった。
【実施例８】
【００８６】
［ペルクロロエチレンにおける単離された塩素化Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムイミニウム塩を使用するスクロース‐６‐アセテートの塩素化］
実施例５から単離された固体をＧＬＲに取った。ペルクロロエチレン５００Ｌを反応マスに添加し、０℃に冷却し、撹拌し続けた。窒素スパージャラインを反応器に合わせ、反応の間、窒素の散布を継続した。ペルクロロエチレンに溶解したスクロース‐６‐アセテート８２％の溶液８０ｋｇを、１０〜１５時間に亘り反応マスに添加し、温度を５℃未満に制御した。
【００８７】
次に、マスを３０℃の室温にし、６０分間撹拌した。その後、３時間に亘り徐々にマスを８５℃まで加熱し、８５℃を６０分間保ち、さらに１００℃まで加熱し、６時間保った。次に、マスをさらに１１４℃まで加熱して１．５時間保ち、６０℃まで冷却した。
【００８８】
次に、マスを７％のアンモニア溶液でｐＨ７．０まで中和し、中和したマスを６‐アセチルＴＧＳについて分析し、投入したスクロースの５４％であることが分かった。中和したマスにおけるペルクロロエチレンは分析され、損失は投入量の３．５％であることが分かった。
【実施例９】
【００８９】
［珪藻土の存在下における塩化チオニルを使用するスクロース‐６‐ベンゾアートの塩素化］
ＤＭＦ１１５０ｍｌを丸底反応フラスコに取り、珪藻土４０ｇをそれに加えて撹拌した。フラスコ内で窒素の散布を開始した。温度は２５℃に保ち、塩化チオニル５２０ｍｌを、滴下漏斗を介して滴下添加した。温度は３０℃以下に制御した。塩化チオニルの添加完了後、反応マスを６０分間に亘り２５〜３０℃で撹拌し、０℃まで冷却した。ＤＭＦに溶解したスクロース‐６‐ベンゾアート（１７０ｇ）溶液９００ｍｌを加えて撹拌した。温度は５℃未満に制御した。スクロース‐６‐ベンゾアート溶液の添加後、反応物は室温にされ、３時間撹拌された。その後、反応マスは８５℃まで加熱して１時間保ち、再び１００℃まで加熱して６時間保ち、さらに１１５℃まで加熱して２．５時間保った。
【００９０】
その後、反応マスを６０℃まで冷却し、７％のアンモニア溶液で中和した。６‐ベンゾイルＴＧＳを含む中和されたマスは濾過されて、懸濁物は珪藻土とともに除去された。反応の間、二酸化硫黄の発生は非常に穏やかで、突発的な気体の増加は見られなかった。投入されたスクロース‐６‐ベンゾアートからの６‐ベンゾイルＴＧＳの全収率は６８％であることが分かった。
【実施例１０】
【００９１】
［添加順序を変更する、例えば、スクロース‐６‐エステルに塩素化剤を添加する、塩化チオニルを使用したスクロース‐６‐ベンゾアートの塩素化］
ＤＭＦ２１００ｍｌを丸底反応フラスコに入れ、炭８０ｇをそれに加えて撹拌した。ＤＭＦに溶解したスクロース‐６‐ベンゾアート（３４０ｇ）溶液１０００ｍｌを撹拌しながら添加した。窒素散布をフラスコ内で開始した。温度は２５℃に保ち、塩化チオニル１０４０ｍｌを添加漏斗を介して滴下添加した。温度は３０℃未満に制御した。塩化チオニルの添加完了後、反応マスを２５〜３０℃で３．５時間撹拌した。その後、反応マスを８５℃まで加熱して１時間保ち、１００℃まで再び加熱し６時間保ち、さらに１１５℃まで加熱し２．５時間保った。
【００９２】
次に、反応マスを６０℃まで冷却し、７％のアンモニア溶液で中和した。６‐ベンゾイルＴＧＳを含む中和した反応マスを濾過し、懸濁物を炭とともに除去した。反応の間、二酸化硫黄の発生は非常に穏やかで、突発的な気体増加は見られなかった。投入されたスクロース‐６‐ベンゾアートからの６‐ベンゾイルＴＧＳの全収率は、分析の結果４８％となった。
【実施例１１】
【００９３】
［窒素散布を行わない、珪藻土存在下において塩化チオニルを使用したスクロース‐６‐アセテートの塩素化］
ＤＭＦ１０００ｍｌを丸底反応フラスコに入れ、珪藻土４０ｇを加えて撹拌した。温度は２５℃に保ち、塩化チオニル４８０ｍｌを滴下漏斗を介して滴下添加した。温度は３０℃未満に制御した。塩化チオニルの添加完了後、反応マスを２５〜３０℃で６０分間撹拌し、０℃まで冷却した。ＤＭＦに溶解したスクロース‐６‐アセテート（１８０ｇ）溶液１０５０ｍｌを撹拌しながら添加した。温度は５℃未満に制御した。スクロース‐６‐アセテート溶液の添加後、反応マスは室温にされ、３時間撹拌した。その後、反応マスを８５℃まで加熱して１時間保ち、１００℃まで再び加熱し６時間保ち、さらに１１５℃まで加熱し２．５時間保った。
【００９４】
次に、反応マスを６０℃まで冷却し、７％のアンモニア溶液で中和した。６‐アセチルＴＧＳを含む中和した反応マスを濾過し、懸濁物を珪藻土とともに除去した。反応の間、二酸化硫黄の発生は穏やかで、突発的な気体増加は見られなかった。投入されたスクロース‐６‐アセテートからの６‐アセチルＴＧＳの全収率は、分析の結果５５％となった。
【図面の簡単な説明】
【００９５】
【図１】図１（ａ）は塩素化Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムイミニウムクロロ亜硫酸塩試薬の構造式を示す図、図１（ｂ）は塩素化Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムイミニウムクロロ硫酸塩試薬の構造式を示す図、図１（ｃ）は塩化チオニル及び塩化スルフリルから生成されるビルスマイヤー試薬の構造式を示す図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
反応条件下において、反応物に対して不活性で且つ安定な、気体の大量発生を制御して安全に放出させ得る物質の粉末を、反応物の最初の溶液を反応器に加えた後に、突発的で制御不能にガスを急増させないように、前記大量発生を制御するのに十分な量ほど反応混合物に添加することにより、反応における気体の副生成物の前記大量発生を制御する方法であって、前記反応は、
（Ａ）硫黄含有無機酸塩化物と第３級アミドとの間で生成される付加物を含む第１の反応混合物をもたらす、前記無機酸塩化物と前記第３級アミドとの反応、
（Ｂ）前記付加物を前記第１の反応混合物から単離した後に反応させることにより、糖又は部分的に保護された糖との塩素化反応の進行に適している溶媒中において行われる、塩素化反応、
（Ｃ）塩素化糖誘導体を生成するための、前記第１の反応混合物における原位置試薬として存在する前記付加物と糖又は部分的に保護された糖との反応を含む塩素化反応、
（Ｄ）前記第１の反応混合物を加熱して、原位置の前記付加物の分解を含む第２の反応混合物の生成を行って、一般式［ＸＣｌＣ＝Ｎ＋Ｒ２］Ｃｌ−（式中、Ｒはアルキル基、一般的にメチル又はエチル基を表し、Ｘは水素原子またはメチル基を表す）のビルスマイヤー試薬を生成すること、及び任意で、生成される固体の前記ビルスマイヤー試薬を単離すること、
（Ｅ）塩素化糖誘導体を生成するための、前記第２の反応混合物と原位置生成するビルスマイヤー試薬との反応による、部分的に保護された糖との塩素化反応、又は
（Ｆ）ＤＭＦに溶解した糖又は部分的に保護された糖と、硫黄含有無機酸塩化物との反応による、さらに任意で、前記塩素化糖誘導体の単離、又は前記塩素化糖誘導体の脱アシル化による、トリクロロガラクトスクロース（ＴＧＳ）を生成するための塩素化反応
を含む１つ又は複数の反応
を含む方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、
（ａ）前記気体の副生成物は、二酸化硫黄又は三酸化硫黄を含む硫黄酸化物であり、
（ｂ）（ｉ）放出気体に対して化学変化しない、物理的吸着力又は低化学的親和性、又はその両方を持ち得る物質を含み、（ｉｉ）前記１つ又は複数の反応の条件下において安定であり、且つ（ｉｉｉ）前記反応の前記反応物の構成成分に対して不活性である、前記粉末は、炭、珪藻土、シリカ、ケイ酸アルミニウムカルシウム等から成る、１つ又は複数の吸着剤又は不活性物質を含み、
（ｃ）添加される前記粉末量は、前記酸塩化物の重さの約５〜１５重量％、好ましくは５〜５重量％であり、
（ｄ）無機酸塩化物を含む前記硫黄は、塩化チオニル、塩化スルフリル等の１つ又は複数から成り、
（ｅ）前記第３級アミドは、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド等の１つ又は複数から成り、
（ｆ）前記付加物は、その生成に使用される前記酸塩化物が塩化チオニルの場合、塩素化Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムイミニウムクロロ亜硫酸塩（Ｎ，Ｎ‐ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍｉｍｉｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ ｃｈｌｏｒｏｓｕｌｐｈｉｔｅ）（クロロ亜硫酸塩試薬）を含み、又はその生成に使用される前記酸塩化物が塩化スルフリルの場合、塩素化Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムイミニウムクロロ硫酸塩（Ｎ，Ｎ‐ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍｉｍｉｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ ｃｈｌｏｒｏｓｕｌｐｈａｔｅ）（クロロ硫酸塩試薬）を含み、
（ｇ）塩素化反応の進行に適している前記溶媒は、ＤＭＦ、ジメチルスルホキシド、ペルクロロエチレン、トルエン、ピリジン、キシレン等の１つ又は複数を含む有機溶媒であり、
（ｈ）前記糖はラフィノースを含み、
（ｉ）前記部分的に保護される糖は、スクロース又は６‐保護スクロースのペンタエステルを含み、６‐保護スクロースはさらに、スクロース‐６‐エステル、スクロース‐６‐エーテル、又はスクロース‐６‐ジエステルを含み、さらにスクロース‐６‐アセテート、スクロース‐６‐ベンゾアート、スクロース‐６，４’ジエステル、２，３，６，３’，４’‐ペンタエステル、スクロース‐６‐グルタラート、スクロース‐６‐プロピオナート、スクロース‐６‐ラウラート、スクロース‐６‐フタラート、スクロース‐６‐メチルエーテル、スクロース‐６‐エチルエーテル等を含み、
（ｊ）精製及び単離の前記方法は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィ、逆浸透、結晶化等の１つ又は複数を備える
方法。
【請求項３】
請求項２に記載の、塩素化剤の生成のために好適な硫黄含有酸塩化物として塩化チオニル又は塩化スルフリルを使用することを含む、ＴＧＳの生成方法であって、
前記方法はさらに以下の逐次ステップを含む：
（Ｇ）好適な第３級アミドとしてＤＭＦを反応器に取り、任意で好適な不活性ガスとして窒素を前記反応混合物中に散布し、
（Ｈ）そこに、気体発生を制御する好適な粉末として、炭粉末を加え、
（Ｉ）前記反応混合物に、酸塩化物を含む前記好適な硫黄を、温度を好ましくは３５℃〜４０℃に保ちながら長時間に亘り徐々に添加し、
（Ｊ）ＤＭＦとの付加物の生成を完了させるために、好ましくは撹拌した前記反応マスを、好ましくは約６０分間保った後、温度を好ましくは約０℃まで冷却し、その結果前記付加物を含む反応混合物を生成し、
（Ｋ）好適な、部分的に保護された糖として、溶液中のスクロース‐６‐アセテートを、前記溶液を数時間に亘り徐々にステップＪの前記反応混合物に添加することにより塩素化し、温度を好ましくは５℃未満に制御し、その後温度を好ましくは約３０℃の室温にして好ましくは約６０分間撹拌し、より高温に、好ましくは約１００℃まで加熱してその温度を好ましくは約６時間保ち、さらにより高温に、好ましくは約１１４℃まで加熱してその温度を好ましくは約１．５時間保ち、それにより塩素化ＴＧＳ‐６‐アセテートを含む反応混合物を生成し、
（Ｌ）塩素化ＴＧＳ‐６‐アセテートを含む前記反応混合物を、より低温に、好ましくは約６０℃に冷却し、好適なアルカリとして約７％のアンモニア溶液を添加することにより約ｐＨ７に中和し、好ましくは濾過して懸濁物を除去し、
（Ｍ）好適な樹脂としてＴｈｅｒｍａｘから得られるＡＤＳ６００樹脂等の、イオンの官能基を持たない架橋ポリスチレンから好ましくは合成される樹脂を含む、ＴＧＳ‐６‐アセテートを選択的に吸着可能な吸着剤を含む親和性クロマトグラフィカラムに濾液を通過させることにより、単離すると同時にＴＧＳ‐６‐アセテートをＴＧＳに脱アシル化することを含む好適な方法でＴＧＳを回収し、ＴＧＳ‐６‐アセテートを前記樹脂に吸着させて、溶離すること及び好ましくは水で前記カラムを洗浄することにより、前記樹脂から無機塩類とともにＤＭＦを除去し、前記カラムを洗浄するためにメタノールに溶解した好ましくは約１０％のアンモニア溶液を用いて、ＴＧＳ‐６‐アセテートを脱着すると同時に脱アシル化し、アンモニアメタノール溶液中のＴＧＳ溶液を希塩酸の添加により中和し、メタノールを蒸留してシロップを得、前記シロップを、好適な溶媒の組み合わせであるエチルアセテート及びメタノールで処理することにより、好ましくはＴＧＳを固体の形で単離して、ＴＧＳ粉末を得る
方法。
【請求項４】
請求項３に記載の、単離及び精製の方法の１つ又は複数を用いて、請求項３のステップＬの反応混合物からＴＧＳ‐６‐アセテートを単離及び精製することを含む、好適なＴＧＳ‐６‐エステルとしての前記ＴＧＳ‐６‐アセテートの生成方法であって、
前記単離及び精製の方法は、好ましくは、
（ｉ）Ｔｈｅｒｍａｘから得られる好適な吸着剤として、ＡＤＳ６００樹脂等のイオンの官能基を持たない架橋ポリスチレンから好ましくは合成される樹脂を含むＴＧＳ‐６‐アセテートを選択的に吸着可能な吸着剤を含む親和性クロマトグラフィカラムに濾液を通過させ、
（ｉｉ）ＴＧＳ‐６‐アセテートを前記樹脂に吸着させて、溶離すること及び好ましくは水で前記カラムを洗浄することにより前記樹脂から無機塩類とともにＤＭＦを除去し、
（ｉｉｉ）ＴＧＳ‐６‐アセテートを脱着及び溶離可能な、メタノール水溶液を含む溶離剤を使用してＴＧＳ‐６‐アセテートを脱着して、カラムを洗浄し、
（ｉｖ）溶離した洗浄液を濃縮し、
（ｖ）溶液結晶化の方法を含む、ＴＧＳ‐６‐アセテートを前記溶媒から回収する方法で、固体としてＴＧＳ‐６‐アセテートを単離する
ことを含む、方法。
【請求項５】
請求項３に記載の、好適な硫黄含有酸塩化物として塩化チオニルを使用することを含む、ビルスマイヤー試薬の生成方法であって、
前記方法はさらに以下の逐次ステップを含む：
（Ｎ）好適な第３級アミドとしてＤＭＦを反応器に取り、任意で好適な不活性ガスとして窒素を前記反応混合物中に散布し、
（Ｏ）そこに、気体発生を制御する好適な粉末として、炭粉末を加え、
（Ｐ）前記反応混合物に、塩化チオニルを、温度を好ましくは３５℃〜４０℃に保ちながら長時間に亘り徐々に添加し、
（Ｑ）クロロ亜硫酸塩試薬の生成を完了させるのに十分な時間、好ましくは約５時間、前記反応マスを撹拌し、
（Ｒ）二酸化硫黄が完全に除去されるまで、前記温度を徐々に、好ましくは５時間に亘り、好ましくは７０℃まで上昇させ、
（Ｓ）反応マスを好適には約１５℃まで冷却して、ビルスマイヤー試薬を固体として沈殿させ、
（Ｔ）前記沈殿物を、好ましくは濾過により、好ましくは不活性雰囲気下で、さらに好ましくは窒素下で収集する
方法。
【請求項６】
好適な硫黄含有酸塩化物として塩化スルフリルを使用することを含む、ビルスマイヤー試薬の生成を行う、請求項３に記載の方法であって、
前記方法はさらに以下の逐次ステップを含む：
（Ｎ）好適な第３級アミドとしてＤＭＦを反応器に取り、任意で好適な不活性ガスとして窒素を前記反応混合物中に散布し、
（Ｏ）そこに、気体発生を制御する好適な粉末として、炭粉末を加え、
（Ｐ）前記反応混合物に、塩化チオニルを、温度を好ましくは３５℃〜４０℃に保ちながら長時間に亘り徐々に添加し、
（Ｑ）クロロ硫酸塩試薬の生成を完了させるのに十分な時間、好ましくは約５時間、前記反応マスを撹拌し、
（Ｒ）塩素化試薬としてのその後の使用のために室温で生成されたクロロ硫酸塩の固体を単離し、又は、三酸化硫黄が完全に除去されるまで、長時間に亘り、好ましくは９時間、徐々に温度を好ましくは８５℃まで上昇させ、
（Ｓ）反応マスを好適な温度である約１５℃まで冷却してビルスマイヤー試薬を沈殿させ、長時間、好ましくは約３時間、沈殿が完了するのを待ち、
（Ｔ）前記沈殿物を、好ましくは濾過により、好ましくは不活性雰囲気下で、さらに好ましくは窒素下で収集する
方法。
【請求項７】
請求項２、３、４、５、又は６に記載の、塩素化試薬を生成するための、部分的に保護された糖の溶液に塩素化試薬を添加することを含む、好適な硫黄含有酸塩化物として塩化チオニル又は塩化スルフリルを使用することを含むＴＧＳの生成方法であって、
前記方法はさらに以下の逐次ステップを含む：
（ｖｉ）好適な第３級アミドとしてＤＭＦを反応器に取り、任意で好適な不活性ガスとして窒素を前記反応混合物中に散布し、
（ｖｉｉ）そこに、気体発生を制御する好適な粉末として、炭粉末を加え、
（ｖｉｉｉ）前記反応混合物に、好適な硫黄含有酸塩化物として塩化チオニル又は塩化スルフリルの溶液を、温度を好ましくは３５℃〜４０℃に保ちながら長時間に亘り徐々に添加し、
（ｉｘ）ＤＭＦによる付加物の生成を完了させるために、好ましくは約６０分間、前記反応マスを好適に撹拌し続けた後、温度を好ましくは約０℃まで冷却し、それにより前記付加物を含む反応混合物を生成し、
（ｘ）好適な部分的に保護された糖としてのＤＭＦ中のスクロース‐６‐アセテートを、前記溶液を数時間に亘り徐々にステップＱの前記反応混合物に添加することにより塩素化し、温度を好ましくは５℃未満に制御し、その後温度を好ましくは約３０℃の室温にして好ましくは約６０分間撹拌し、より高温に、好ましくは約１００℃まで加熱してその温度を好ましくは約６時間保ち、さらにより高温に、好ましくは約１１４℃まで加熱してその温度を好ましくは約１．５時間保ち、それにより塩素化ＴＧＳ‐６‐アセテートを含む反応混合物を生成し、
（ｘｉ）塩素化ＴＧＳ‐６‐アセテートを含む前記反応混合物を、より低温に、好ましくは約６０℃に冷却し、好適なアルカリとして約７％のアンモニア溶液を添加することにより約ｐＨ７に中和し、好ましくは濾過して懸濁物を除去し、
（ｘｉｉ）好適な樹脂としてＴｈｅｒｍａｘから得られる、ＡＤＳ６００樹脂等のイオンの官能基を持たない架橋ポリスチレンから好ましくは合成される樹脂を含むＴＧＳ‐６‐アセテートを選択的に吸着可能な吸着剤を含む親和性クロマトグラフィカラムに濾液を通過させることにより、単離すると同時にＴＧＳ‐６‐アセテートをＴＧＳに脱アシル化することを含む好適な方法でＴＧＳを回収し、ＴＧＳ‐６‐アセテートを前記樹脂に吸着させて、溶離すること及び好ましくは水で前記カラムを洗浄することにより、前記樹脂から無機塩類とともにＤＭＦを除去し、前記カラムを洗浄するためにメタノールに溶解した好ましくは約１０％のアンモニア溶液を用いて、ＴＧＳ‐６‐アセテートを脱着すると同時に脱アシル化し、アンモニアメタノール溶液中のＴＧＳ溶液を希塩酸の添加により中和し、メタノールを蒸留してシロップを得、前記シロップを、好適な溶媒の組み合わせであるエチルアセテート及びメタノールで処理することにより、好ましくはＴＧＳを固体の形で単離して、ＴＧＳ粉末を得る
方法。
【請求項８】
反応の液体溶媒となり得る、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）以外の１つ又は複数の有機溶媒における、単離した塩素化Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムイミニウムクロロ硫酸塩試薬で、部分的に保護される糖を塩素化する方法。
【請求項９】
請求項８に記載の方法であって、
ａ．前記部分的に保護される糖は、スクロース又は６保護スクロースのペンタエステルを含み、６保護スクロースはさらに、スクロース‐６‐エステル、スクロース‐６‐エーテル、スクロース‐６‐ジエステル、スクロース‐６‐アセテート、スクロース‐６‐ベンゾアート、スクロース６，４’ジエステル、２，３，６，３’，４’‐ペンタエステル、スクロース‐６‐グルタラート、スクロース‐６‐プロピオナート、スクロース‐６‐ラウラート、スクロース‐６‐フタラート、スクロース‐６‐メチルエーテル、又はスクロース‐６‐エチルエーテルを含み、
ｂ．前記反応に対して液体溶媒となり得る前記有機溶媒は、ジメチルスルホキシド、ペルクロロエチレン、トルエン、ピリジン、キシレンの１つ又は複数を含む
方法。
【請求項１０】
請求項９に記載の方法であって、
（Ａ）好適なビルスマイヤー試薬としての、単離された固体の塩素化Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムイミニウム塩を好ましくはガラスライン反応器に取り、０℃に冷却されたペルクロロエチレンを好適な有機溶媒として反応マスに添加し、温度を０℃に保ちながら、好ましくは撹拌し続け、任意で好適な不活性ガスとして窒素を反応中散布し、
（Ｂ）好適な有機溶媒としてのペルクロロエチレンに溶解された、長時間好ましくは１０〜１５時間、温度を好ましくは５℃未満に制御しながら前記反応マスに添加される、好適な保護された糖として、スクロース‐６‐アセテートを添加し、
（Ｃ）前記反応マスを約３０℃の室温にして好ましくは６０分間撹拌し、
（Ｄ）前記反応マスを、長時間、好ましくは約３時間、好ましくは約８５℃まで徐々に加熱し、長時間、好ましくは６０分間保ち、
（Ｅ）さらに、好ましくは１００℃まで加熱して６時間保ち、
（Ｆ）さらに、好ましくは約１１４℃まで加熱して好ましくは１．５時間保って、好ましくは６０℃まで冷却し、
（Ｇ）前記マスを、好適なアルカリとして７％のアンモニア溶液で好ましくはｐＨ７．０まで中和する
方法。
【請求項１１】
第３級アミドを、硫黄含有無機酸塩溶液に逆添加することにより、５℃〜約５０℃、好ましくは３５℃〜５０℃で行われる反応における気体の副生成物の大量発生を制御する方法であって、好適な不活性ガスとしての窒素の散布を伴う、硫黄含有無機酸塩化物と第３級アミドとの反応をさらに含み、その反応の結果、前記酸塩化物及び前記第３級アミド間に生成される付加物を含む第１の反応混合物が生成され、前記反応は、
（Ａ）硫黄含有無機酸塩化物と第３級アミドとが反応し、前記無機酸塩及び前記第３級アミド間に生成される付加物を含む第１の反応混合物を生成する反応、
（Ｂ）前記第１の反応混合物からの単離後も、前記付加物の反応により、糖又は部分的に保護された糖との塩素化反応の進行に適した溶媒で行われる、塩素化反応、
（Ｃ）塩素化糖誘導体の生成のための、前記第１の反応混合物において原位置試薬として存在する前記付加物と糖又は部分的に保護された糖との反応を含む塩素化反応、
（Ｄ）一般式［ＸＣｌＣ＝Ｎ＋Ｒ２］Ｃｌ−（式中、Ｒはアルキル基、典型的にはメチル基又はエチル基を表し、Ｘは水素原子又はメチル基を表す）のビルスマイヤー試薬を生成するための、原位置の前記付加物の分解を含む、第２の反応混合物を生成するために前記第１の反応混合物を加熱すること、及び任意で、固体の前記ビルスマイヤー試薬を単離すること、
（Ｅ）塩素化糖誘導体を生成するため、前記第２の反応混合物と原位置生成されたビルスマイヤー試薬と部分的に保護された糖とを反応させることによる塩素化反応、又は
（Ｆ）トリクロロガラクトスクロース（ＴＧＳ）を生成するため、ＤＭＦに溶解した糖又は部分的に保護された糖と硫黄含有無機酸塩化物とを反応させることによる、その後任意で、前記塩素化糖誘導体を単離すること、又は前記塩素化糖誘導体を脱アシル化することによる、塩素化反応
を含む反応の１つ又は複数を含む方法。
【請求項１２】
請求項１１に記載の方法であって、
ｋ．前記気体の副生成物は、二酸化硫黄又は三酸化硫黄を含む硫黄酸化物であり、
ｌ．無機酸塩化物を含む前記硫黄は、塩化チオニル、塩化スルフリル等の１つ又は複数を含むか、又は臭化チオニルを含むハロゲン化物を含む少なくとも１つの等価な硫黄も含み、
ｍ．前記第３級アミドは、ジメチルホルミアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド等の１つ又は複数を含み、
ｎ．前記付加物は、その生成に使用される前記酸塩化物が塩化チオニルの場合、塩素化Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムイミニウムクロロ亜硫酸塩（クロロ亜硫酸塩試薬）を含み、又は、その生成に使用される酸塩化物が塩化スルフリルの場合、塩素化Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムイミニウムクロロ硫酸塩（クロロ硫酸塩試薬）を含み、
ｏ．塩素化反応の進行に適した前記溶媒は、ＤＭＦ、ジメチルスルホキシド、ペルクロロエチレン、トルエン、ピリジン、キシレン等の１つ又は複数を含み、
ｐ．前記糖はラフィノースを含み、
ｑ．前記部分的に保護された糖は、スクロース又は６保護スクロースのペンタエステルを含み、６保護スクロースはさらに、スクロース‐６‐エステル、スクロース‐６‐エーテル、スクロース‐６‐ジエステル、スクロース‐６‐アセテート、スクロース‐６‐ベンゾアート、スクロース６，４’ジエステル、２，３，６，３’，４’‐ペンタエステル、スクロース‐６‐グルタラート、スクロース‐６‐プロピオナート、スクロース‐６‐ラウラート、スクロース‐６‐フタラート、スクロース‐６‐メチルエーテル、スクロース‐６‐エチルエーテル等を含み、
ｒ．前記精製及び単離の方法は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィ、逆浸透、結晶化等の、１つ又は複数を含む、
方法。
【請求項１３】
請求項１１に記載の方法であって、好適な硫黄含有酸塩化物として塩化チオニルを取り、前記方法はさらに以下の逐次ステップを含む：
（Ｇ）５０℃を超えないように好ましくは能動冷却して３時間に亘って撹拌しながら、好ましくは約３５〜４０℃を保って、ＤＭＦを前記反応マスに滴下添加し、任意で好適な不活性ガスとして窒素をＤＭＦ添加の間散布し、
（Ｈ）二酸化硫黄を完全に除去することを促進するため、前記反応マスを好ましくは４５〜５０℃で好ましくは約３時間保持し、
（Ｉ）前記反応マスを約０〜５℃まで冷却し、ＤＭＦに溶解する好適な保護された糖としてスクロース‐６‐アセテート溶液を、好ましくは５℃未満に保ち、撹拌しながら滴下添加し、
（Ｊ）前記反応マスを室温にして好ましくは約６０分間保ち、
（Ｋ）前記反応マスを、好ましくは約８５℃まで、好ましくは約３時間に亘って徐々に加熱し、その温度を約６０分間保ち、次に約１００℃の好適な温度まで加熱して約６時間保ち、そしてさらに、好ましくは約１１４℃まで加熱して好ましくは約１．５時間保ち、６０℃の好適な温度まで冷却し、
（Ｌ）ＴＧＳ‐６‐アセテートを得るために、アルカリで、好ましくは７％のアンモニア溶液で、好ましくはｐＨ約７．０まで中和し、
（Ｍ）ＴＧＳを得るために脱アシル化する
方法。
【請求項１４】
請求項１１に記載の、１つ又は複数の単離及び精製の方法によって請求項３のステップ（Ｌ）の反応混合物から前記ＴＧＳ‐６‐アセテートを単離及び精製することを含む、好適なＴＧＳ‐６‐エステルとしてＴＧＳ‐６‐アセテートを生成する方法であって、前記１つ又は複数の単離及び精製の方法は、好ましくは、
（ｉ）好適な樹脂としてＴｈｅｒｍａｘから得られるＡＤＳ６００樹脂等のイオンの官能基を持たない架橋ポリスチレンから好ましくは合成される樹脂を含むＴＧＳ‐６‐アセテートを選択的に吸着可能な吸着剤を含む親和性クロマトグラフィカラムに濾液を通過させ、
（ｉｉ）ＴＧＳ‐６‐アセテートを前記樹脂に吸着させて、溶離すること及び好ましくは水で前記カラムを洗浄することにより前記樹脂から無機塩類とともにＤＭＦを除去し、
（ｉｉｉ）メタノール水溶液を含むＴＧＳ‐６‐アセテートを脱着及び溶離可能な溶離剤を使用することによりＴＧＳ‐６‐アセテートを脱着して、カラムを洗浄し、
（ｉｖ）溶離した洗浄液を濃縮し、
（ｖ）固体としてのＴＧＳ‐６‐アセテートを、溶液結晶化の方法を含む、前記溶液から回収する方法で単離する
方法。
【請求項１５】
請求項１１に記載の、好適な硫黄含有酸塩化物として塩化チオニルを使用することを含むビルスマイヤー試薬の生成方法であって、前記方法はさらに以下の逐次ステップを含む：
（Ｇ）反応器に塩化チオニルを取り、好適な不活性ガスとして窒素を反応混合物中に散布し、
（Ｈ）そこにジメチルホルムアミドを、好ましくは約３５〜４０℃を保ちながら長時間に亘り徐々に添加し、
（Ｉ）反応マスを、クロロ亜硫酸塩試薬が完全に生成されるのに十分なさらなる時間、好ましくは約５時間撹拌し、
（Ｊ）二酸化硫黄が完全に除去されるまで、好ましくは５時間、温度を好ましくは７０℃まで徐々に上昇させ、
（Ｋ）反応マスを好ましくは約１５℃まで冷却し、ビルスマイヤー試薬を固体として析出させ、
（Ｌ）好ましくは不活性ガス雰囲気下で、さらに好ましくは窒素下で、析出物を濾過により収集する
方法。
【請求項１６】
請求項１１に記載の、好適な硫黄含有酸塩化物として塩化スルフリルを使用することを含む、ビルスマイヤー試薬の生成方法であって、前記方法はさらに以下の逐次ステップを含む：
（Ｇ）反応器に塩化スルフリルを取り、任意で、好適な不活性ガスとして窒素を反応混合物中に散布し、
（Ｈ）前記反応混合物中にジメチルホルムアミドを、好ましくは約３５〜４０℃を保ちながら長時間に亘り徐々に添加し、
（Ｉ）反応マスを、クロロ硫酸塩試薬が完全に生成されるのに十分なさらなる時間、好ましくは約５時間撹拌し、
（Ｊ）その後、塩素化試薬として後に使用するため、室温で生成されるクロロ硫酸塩試薬の固体を単離するか、又は三酸化硫黄が完全に除去されるまで、好ましくは９時間に亘って、好ましくは８５℃まで徐々に温度を上昇させ、
（Ｋ）反応マスを好ましくは約１５℃まで冷却し、ビルスマイヤー試薬を固体として析出させ、好ましくは３時間析出が完了するまで待ち、
（Ｌ）好ましくは不活性ガス雰囲気下で、さらに好ましくは窒素下で、析出物を濾過により収集する
方法。
【請求項１７】
請求項１１に記載の、塩素化試薬を生成するために、好適な硫黄含有酸塩化物としての塩化チオニル又は塩化スルフリルを使用することを含む、ＴＧＳの生成方法であって、前記方法はさらに以下の逐次ステップを含む：
（Ｇ）塩化チオニル又は塩化スルフリルを反応器に取り、
（Ｈ）任意で、好適な不活性ガスとして窒素を反応混合物中に散布し、
（Ｉ）好適な第３級アミドとしてジメチルホルムアミドを、好ましくは約３５〜４０℃に保ちながら長時間に亘り徐々に添加し、
（Ｊ）ＤＭＦの付加物の生成を完成させるため、好ましくは約６０分間好ましくは前記反応マスを撹拌し、次に好ましくは約０℃まで冷却し、その結果前記付加物を含む反応混合物を生成し、
（Ｋ）ステップＪの前記反応混合物に、溶液を数時間に亘って徐々に添加することにより、好適な部分的に保護された糖であるスクロース‐６‐アセテートを前記溶液中で塩素化し、温度を好ましくは５℃未満に制御し、その後、温度を好ましくは約３０℃の室温にし、好ましくは約６０分間撹拌し、さらに、好ましくは約１００℃まで加熱し、その温度を好ましくは約６時間保ち、さらに、好ましくは約１１４℃まで加熱し、その温度を約１．５時間保ち、その結果、塩素化ＴＧＳ‐６‐アセテートを含む反応混合物を生成し、
（Ｌ）塩素化ＴＧＳ‐６‐アセテートを含む前記反応混合物を好ましくは約６０℃まで冷却し、好適なアルカリとして約７％のアンモニア溶液を添加することにより、ｐＨ約７に中和し、好ましくは濾過により懸濁物を除去し、
（Ｍ）好適な樹脂としてＴｈｅｒｍａｘから得られるＡＤＳ６００樹脂等の、イオンの官能基を持たない架橋ポリスチレンから好ましくは合成される樹脂を含むＴＧＳ‐６‐アセテートを選択的に吸着可能な吸着剤を含む親和性クロマトグラフィカラムに濾液を通過させることにより、単離すると同時にＴＧＳ‐６‐アセテートをＴＧＳに脱アシル化することを含む好適な方法でＴＧＳを回収し、ＴＧＳ‐６‐アセテートを前記樹脂に吸着させて、溶離すること及び好ましくは水で前記カラムを洗浄することにより前記樹脂から無機塩類とともにＤＭＦを除去し、前記カラムを洗浄するためにメタノールに溶解した好ましくは約１０％のアンモニア溶液を用いて、ＴＧＳ‐６‐アセテートを脱着すると同時に脱アシル化し、アンモニアメタノール溶液中のＴＧＳ溶液を希塩酸の添加により中和し、メタノールを蒸留してシロップを得、前記シロップを、好適な溶媒の組み合わせであるエチルアセテート及びメタノールで処理することにより、好ましくはＴＧＳを固体の形で単離して、ＴＧＳ粉末を得る
方法。
【請求項１】
反応条件下において、反応物に対して不活性で且つ安定な、気体の大量発生を制御して安全に放出させ得る物質の粉末を、反応物の最初の溶液を反応器に加えた後に、突発的で制御不能にガスを急増させないように、前記大量発生を制御するのに十分な量ほど反応混合物に添加することにより、反応における気体の副生成物の前記大量発生を制御する方法であって、前記反応は、
（Ａ）硫黄含有無機酸塩化物と第３級アミドとの間で生成される付加物を含む第１の反応混合物をもたらす、前記無機酸塩化物と前記第３級アミドとの反応、
（Ｂ）前記付加物を前記第１の反応混合物から単離した後に反応させることにより、糖又は部分的に保護された糖との塩素化反応の進行に適している溶媒中において行われる、塩素化反応、
（Ｃ）塩素化糖誘導体を生成するための、前記第１の反応混合物における原位置試薬として存在する前記付加物と糖又は部分的に保護された糖との反応を含む塩素化反応、
（Ｄ）前記第１の反応混合物を加熱して、原位置の前記付加物の分解を含む第２の反応混合物の生成を行って、一般式［ＸＣｌＣ＝Ｎ＋Ｒ２］Ｃｌ−（式中、Ｒはアルキル基、一般的にメチル又はエチル基を表し、Ｘは水素原子またはメチル基を表す）のビルスマイヤー試薬を生成すること、及び任意で、生成される固体の前記ビルスマイヤー試薬を単離すること、
（Ｅ）塩素化糖誘導体を生成するための、前記第２の反応混合物と原位置生成するビルスマイヤー試薬との反応による、部分的に保護された糖との塩素化反応、又は
（Ｆ）ＤＭＦに溶解した糖又は部分的に保護された糖と、硫黄含有無機酸塩化物との反応による、さらに任意で、前記塩素化糖誘導体の単離、又は前記塩素化糖誘導体の脱アシル化による、トリクロロガラクトスクロース（ＴＧＳ）を生成するための塩素化反応
を含む１つ又は複数の反応
を含む方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、
（ａ）前記気体の副生成物は、二酸化硫黄又は三酸化硫黄を含む硫黄酸化物であり、
（ｂ）（ｉ）放出気体に対して化学変化しない、物理的吸着力又は低化学的親和性、又はその両方を持ち得る物質を含み、（ｉｉ）前記１つ又は複数の反応の条件下において安定であり、且つ（ｉｉｉ）前記反応の前記反応物の構成成分に対して不活性である、前記粉末は、炭、珪藻土、シリカ、ケイ酸アルミニウムカルシウム等から成る、１つ又は複数の吸着剤又は不活性物質を含み、
（ｃ）添加される前記粉末量は、前記酸塩化物の重さの約５〜１５重量％、好ましくは５〜５重量％であり、
（ｄ）無機酸塩化物を含む前記硫黄は、塩化チオニル、塩化スルフリル等の１つ又は複数から成り、
（ｅ）前記第３級アミドは、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド等の１つ又は複数から成り、
（ｆ）前記付加物は、その生成に使用される前記酸塩化物が塩化チオニルの場合、塩素化Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムイミニウムクロロ亜硫酸塩（Ｎ，Ｎ‐ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍｉｍｉｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ ｃｈｌｏｒｏｓｕｌｐｈｉｔｅ）（クロロ亜硫酸塩試薬）を含み、又はその生成に使用される前記酸塩化物が塩化スルフリルの場合、塩素化Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムイミニウムクロロ硫酸塩（Ｎ，Ｎ‐ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍｉｍｉｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ ｃｈｌｏｒｏｓｕｌｐｈａｔｅ）（クロロ硫酸塩試薬）を含み、
（ｇ）塩素化反応の進行に適している前記溶媒は、ＤＭＦ、ジメチルスルホキシド、ペルクロロエチレン、トルエン、ピリジン、キシレン等の１つ又は複数を含む有機溶媒であり、
（ｈ）前記糖はラフィノースを含み、
（ｉ）前記部分的に保護される糖は、スクロース又は６‐保護スクロースのペンタエステルを含み、６‐保護スクロースはさらに、スクロース‐６‐エステル、スクロース‐６‐エーテル、又はスクロース‐６‐ジエステルを含み、さらにスクロース‐６‐アセテート、スクロース‐６‐ベンゾアート、スクロース‐６，４’ジエステル、２，３，６，３’，４’‐ペンタエステル、スクロース‐６‐グルタラート、スクロース‐６‐プロピオナート、スクロース‐６‐ラウラート、スクロース‐６‐フタラート、スクロース‐６‐メチルエーテル、スクロース‐６‐エチルエーテル等を含み、
（ｊ）精製及び単離の前記方法は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィ、逆浸透、結晶化等の１つ又は複数を備える
方法。
【請求項３】
請求項２に記載の、塩素化剤の生成のために好適な硫黄含有酸塩化物として塩化チオニル又は塩化スルフリルを使用することを含む、ＴＧＳの生成方法であって、
前記方法はさらに以下の逐次ステップを含む：
（Ｇ）好適な第３級アミドとしてＤＭＦを反応器に取り、任意で好適な不活性ガスとして窒素を前記反応混合物中に散布し、
（Ｈ）そこに、気体発生を制御する好適な粉末として、炭粉末を加え、
（Ｉ）前記反応混合物に、酸塩化物を含む前記好適な硫黄を、温度を好ましくは３５℃〜４０℃に保ちながら長時間に亘り徐々に添加し、
（Ｊ）ＤＭＦとの付加物の生成を完了させるために、好ましくは撹拌した前記反応マスを、好ましくは約６０分間保った後、温度を好ましくは約０℃まで冷却し、その結果前記付加物を含む反応混合物を生成し、
（Ｋ）好適な、部分的に保護された糖として、溶液中のスクロース‐６‐アセテートを、前記溶液を数時間に亘り徐々にステップＪの前記反応混合物に添加することにより塩素化し、温度を好ましくは５℃未満に制御し、その後温度を好ましくは約３０℃の室温にして好ましくは約６０分間撹拌し、より高温に、好ましくは約１００℃まで加熱してその温度を好ましくは約６時間保ち、さらにより高温に、好ましくは約１１４℃まで加熱してその温度を好ましくは約１．５時間保ち、それにより塩素化ＴＧＳ‐６‐アセテートを含む反応混合物を生成し、
（Ｌ）塩素化ＴＧＳ‐６‐アセテートを含む前記反応混合物を、より低温に、好ましくは約６０℃に冷却し、好適なアルカリとして約７％のアンモニア溶液を添加することにより約ｐＨ７に中和し、好ましくは濾過して懸濁物を除去し、
（Ｍ）好適な樹脂としてＴｈｅｒｍａｘから得られるＡＤＳ６００樹脂等の、イオンの官能基を持たない架橋ポリスチレンから好ましくは合成される樹脂を含む、ＴＧＳ‐６‐アセテートを選択的に吸着可能な吸着剤を含む親和性クロマトグラフィカラムに濾液を通過させることにより、単離すると同時にＴＧＳ‐６‐アセテートをＴＧＳに脱アシル化することを含む好適な方法でＴＧＳを回収し、ＴＧＳ‐６‐アセテートを前記樹脂に吸着させて、溶離すること及び好ましくは水で前記カラムを洗浄することにより、前記樹脂から無機塩類とともにＤＭＦを除去し、前記カラムを洗浄するためにメタノールに溶解した好ましくは約１０％のアンモニア溶液を用いて、ＴＧＳ‐６‐アセテートを脱着すると同時に脱アシル化し、アンモニアメタノール溶液中のＴＧＳ溶液を希塩酸の添加により中和し、メタノールを蒸留してシロップを得、前記シロップを、好適な溶媒の組み合わせであるエチルアセテート及びメタノールで処理することにより、好ましくはＴＧＳを固体の形で単離して、ＴＧＳ粉末を得る
方法。
【請求項４】
請求項３に記載の、単離及び精製の方法の１つ又は複数を用いて、請求項３のステップＬの反応混合物からＴＧＳ‐６‐アセテートを単離及び精製することを含む、好適なＴＧＳ‐６‐エステルとしての前記ＴＧＳ‐６‐アセテートの生成方法であって、
前記単離及び精製の方法は、好ましくは、
（ｉ）Ｔｈｅｒｍａｘから得られる好適な吸着剤として、ＡＤＳ６００樹脂等のイオンの官能基を持たない架橋ポリスチレンから好ましくは合成される樹脂を含むＴＧＳ‐６‐アセテートを選択的に吸着可能な吸着剤を含む親和性クロマトグラフィカラムに濾液を通過させ、
（ｉｉ）ＴＧＳ‐６‐アセテートを前記樹脂に吸着させて、溶離すること及び好ましくは水で前記カラムを洗浄することにより前記樹脂から無機塩類とともにＤＭＦを除去し、
（ｉｉｉ）ＴＧＳ‐６‐アセテートを脱着及び溶離可能な、メタノール水溶液を含む溶離剤を使用してＴＧＳ‐６‐アセテートを脱着して、カラムを洗浄し、
（ｉｖ）溶離した洗浄液を濃縮し、
（ｖ）溶液結晶化の方法を含む、ＴＧＳ‐６‐アセテートを前記溶媒から回収する方法で、固体としてＴＧＳ‐６‐アセテートを単離する
ことを含む、方法。
【請求項５】
請求項３に記載の、好適な硫黄含有酸塩化物として塩化チオニルを使用することを含む、ビルスマイヤー試薬の生成方法であって、
前記方法はさらに以下の逐次ステップを含む：
（Ｎ）好適な第３級アミドとしてＤＭＦを反応器に取り、任意で好適な不活性ガスとして窒素を前記反応混合物中に散布し、
（Ｏ）そこに、気体発生を制御する好適な粉末として、炭粉末を加え、
（Ｐ）前記反応混合物に、塩化チオニルを、温度を好ましくは３５℃〜４０℃に保ちながら長時間に亘り徐々に添加し、
（Ｑ）クロロ亜硫酸塩試薬の生成を完了させるのに十分な時間、好ましくは約５時間、前記反応マスを撹拌し、
（Ｒ）二酸化硫黄が完全に除去されるまで、前記温度を徐々に、好ましくは５時間に亘り、好ましくは７０℃まで上昇させ、
（Ｓ）反応マスを好適には約１５℃まで冷却して、ビルスマイヤー試薬を固体として沈殿させ、
（Ｔ）前記沈殿物を、好ましくは濾過により、好ましくは不活性雰囲気下で、さらに好ましくは窒素下で収集する
方法。
【請求項６】
好適な硫黄含有酸塩化物として塩化スルフリルを使用することを含む、ビルスマイヤー試薬の生成を行う、請求項３に記載の方法であって、
前記方法はさらに以下の逐次ステップを含む：
（Ｎ）好適な第３級アミドとしてＤＭＦを反応器に取り、任意で好適な不活性ガスとして窒素を前記反応混合物中に散布し、
（Ｏ）そこに、気体発生を制御する好適な粉末として、炭粉末を加え、
（Ｐ）前記反応混合物に、塩化チオニルを、温度を好ましくは３５℃〜４０℃に保ちながら長時間に亘り徐々に添加し、
（Ｑ）クロロ硫酸塩試薬の生成を完了させるのに十分な時間、好ましくは約５時間、前記反応マスを撹拌し、
（Ｒ）塩素化試薬としてのその後の使用のために室温で生成されたクロロ硫酸塩の固体を単離し、又は、三酸化硫黄が完全に除去されるまで、長時間に亘り、好ましくは９時間、徐々に温度を好ましくは８５℃まで上昇させ、
（Ｓ）反応マスを好適な温度である約１５℃まで冷却してビルスマイヤー試薬を沈殿させ、長時間、好ましくは約３時間、沈殿が完了するのを待ち、
（Ｔ）前記沈殿物を、好ましくは濾過により、好ましくは不活性雰囲気下で、さらに好ましくは窒素下で収集する
方法。
【請求項７】
請求項２、３、４、５、又は６に記載の、塩素化試薬を生成するための、部分的に保護された糖の溶液に塩素化試薬を添加することを含む、好適な硫黄含有酸塩化物として塩化チオニル又は塩化スルフリルを使用することを含むＴＧＳの生成方法であって、
前記方法はさらに以下の逐次ステップを含む：
（ｖｉ）好適な第３級アミドとしてＤＭＦを反応器に取り、任意で好適な不活性ガスとして窒素を前記反応混合物中に散布し、
（ｖｉｉ）そこに、気体発生を制御する好適な粉末として、炭粉末を加え、
（ｖｉｉｉ）前記反応混合物に、好適な硫黄含有酸塩化物として塩化チオニル又は塩化スルフリルの溶液を、温度を好ましくは３５℃〜４０℃に保ちながら長時間に亘り徐々に添加し、
（ｉｘ）ＤＭＦによる付加物の生成を完了させるために、好ましくは約６０分間、前記反応マスを好適に撹拌し続けた後、温度を好ましくは約０℃まで冷却し、それにより前記付加物を含む反応混合物を生成し、
（ｘ）好適な部分的に保護された糖としてのＤＭＦ中のスクロース‐６‐アセテートを、前記溶液を数時間に亘り徐々にステップＱの前記反応混合物に添加することにより塩素化し、温度を好ましくは５℃未満に制御し、その後温度を好ましくは約３０℃の室温にして好ましくは約６０分間撹拌し、より高温に、好ましくは約１００℃まで加熱してその温度を好ましくは約６時間保ち、さらにより高温に、好ましくは約１１４℃まで加熱してその温度を好ましくは約１．５時間保ち、それにより塩素化ＴＧＳ‐６‐アセテートを含む反応混合物を生成し、
（ｘｉ）塩素化ＴＧＳ‐６‐アセテートを含む前記反応混合物を、より低温に、好ましくは約６０℃に冷却し、好適なアルカリとして約７％のアンモニア溶液を添加することにより約ｐＨ７に中和し、好ましくは濾過して懸濁物を除去し、
（ｘｉｉ）好適な樹脂としてＴｈｅｒｍａｘから得られる、ＡＤＳ６００樹脂等のイオンの官能基を持たない架橋ポリスチレンから好ましくは合成される樹脂を含むＴＧＳ‐６‐アセテートを選択的に吸着可能な吸着剤を含む親和性クロマトグラフィカラムに濾液を通過させることにより、単離すると同時にＴＧＳ‐６‐アセテートをＴＧＳに脱アシル化することを含む好適な方法でＴＧＳを回収し、ＴＧＳ‐６‐アセテートを前記樹脂に吸着させて、溶離すること及び好ましくは水で前記カラムを洗浄することにより、前記樹脂から無機塩類とともにＤＭＦを除去し、前記カラムを洗浄するためにメタノールに溶解した好ましくは約１０％のアンモニア溶液を用いて、ＴＧＳ‐６‐アセテートを脱着すると同時に脱アシル化し、アンモニアメタノール溶液中のＴＧＳ溶液を希塩酸の添加により中和し、メタノールを蒸留してシロップを得、前記シロップを、好適な溶媒の組み合わせであるエチルアセテート及びメタノールで処理することにより、好ましくはＴＧＳを固体の形で単離して、ＴＧＳ粉末を得る
方法。
【請求項８】
反応の液体溶媒となり得る、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）以外の１つ又は複数の有機溶媒における、単離した塩素化Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムイミニウムクロロ硫酸塩試薬で、部分的に保護される糖を塩素化する方法。
【請求項９】
請求項８に記載の方法であって、
ａ．前記部分的に保護される糖は、スクロース又は６保護スクロースのペンタエステルを含み、６保護スクロースはさらに、スクロース‐６‐エステル、スクロース‐６‐エーテル、スクロース‐６‐ジエステル、スクロース‐６‐アセテート、スクロース‐６‐ベンゾアート、スクロース６，４’ジエステル、２，３，６，３’，４’‐ペンタエステル、スクロース‐６‐グルタラート、スクロース‐６‐プロピオナート、スクロース‐６‐ラウラート、スクロース‐６‐フタラート、スクロース‐６‐メチルエーテル、又はスクロース‐６‐エチルエーテルを含み、
ｂ．前記反応に対して液体溶媒となり得る前記有機溶媒は、ジメチルスルホキシド、ペルクロロエチレン、トルエン、ピリジン、キシレンの１つ又は複数を含む
方法。
【請求項１０】
請求項９に記載の方法であって、
（Ａ）好適なビルスマイヤー試薬としての、単離された固体の塩素化Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムイミニウム塩を好ましくはガラスライン反応器に取り、０℃に冷却されたペルクロロエチレンを好適な有機溶媒として反応マスに添加し、温度を０℃に保ちながら、好ましくは撹拌し続け、任意で好適な不活性ガスとして窒素を反応中散布し、
（Ｂ）好適な有機溶媒としてのペルクロロエチレンに溶解された、長時間好ましくは１０〜１５時間、温度を好ましくは５℃未満に制御しながら前記反応マスに添加される、好適な保護された糖として、スクロース‐６‐アセテートを添加し、
（Ｃ）前記反応マスを約３０℃の室温にして好ましくは６０分間撹拌し、
（Ｄ）前記反応マスを、長時間、好ましくは約３時間、好ましくは約８５℃まで徐々に加熱し、長時間、好ましくは６０分間保ち、
（Ｅ）さらに、好ましくは１００℃まで加熱して６時間保ち、
（Ｆ）さらに、好ましくは約１１４℃まで加熱して好ましくは１．５時間保って、好ましくは６０℃まで冷却し、
（Ｇ）前記マスを、好適なアルカリとして７％のアンモニア溶液で好ましくはｐＨ７．０まで中和する
方法。
【請求項１１】
第３級アミドを、硫黄含有無機酸塩溶液に逆添加することにより、５℃〜約５０℃、好ましくは３５℃〜５０℃で行われる反応における気体の副生成物の大量発生を制御する方法であって、好適な不活性ガスとしての窒素の散布を伴う、硫黄含有無機酸塩化物と第３級アミドとの反応をさらに含み、その反応の結果、前記酸塩化物及び前記第３級アミド間に生成される付加物を含む第１の反応混合物が生成され、前記反応は、
（Ａ）硫黄含有無機酸塩化物と第３級アミドとが反応し、前記無機酸塩及び前記第３級アミド間に生成される付加物を含む第１の反応混合物を生成する反応、
（Ｂ）前記第１の反応混合物からの単離後も、前記付加物の反応により、糖又は部分的に保護された糖との塩素化反応の進行に適した溶媒で行われる、塩素化反応、
（Ｃ）塩素化糖誘導体の生成のための、前記第１の反応混合物において原位置試薬として存在する前記付加物と糖又は部分的に保護された糖との反応を含む塩素化反応、
（Ｄ）一般式［ＸＣｌＣ＝Ｎ＋Ｒ２］Ｃｌ−（式中、Ｒはアルキル基、典型的にはメチル基又はエチル基を表し、Ｘは水素原子又はメチル基を表す）のビルスマイヤー試薬を生成するための、原位置の前記付加物の分解を含む、第２の反応混合物を生成するために前記第１の反応混合物を加熱すること、及び任意で、固体の前記ビルスマイヤー試薬を単離すること、
（Ｅ）塩素化糖誘導体を生成するため、前記第２の反応混合物と原位置生成されたビルスマイヤー試薬と部分的に保護された糖とを反応させることによる塩素化反応、又は
（Ｆ）トリクロロガラクトスクロース（ＴＧＳ）を生成するため、ＤＭＦに溶解した糖又は部分的に保護された糖と硫黄含有無機酸塩化物とを反応させることによる、その後任意で、前記塩素化糖誘導体を単離すること、又は前記塩素化糖誘導体を脱アシル化することによる、塩素化反応
を含む反応の１つ又は複数を含む方法。
【請求項１２】
請求項１１に記載の方法であって、
ｋ．前記気体の副生成物は、二酸化硫黄又は三酸化硫黄を含む硫黄酸化物であり、
ｌ．無機酸塩化物を含む前記硫黄は、塩化チオニル、塩化スルフリル等の１つ又は複数を含むか、又は臭化チオニルを含むハロゲン化物を含む少なくとも１つの等価な硫黄も含み、
ｍ．前記第３級アミドは、ジメチルホルミアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド等の１つ又は複数を含み、
ｎ．前記付加物は、その生成に使用される前記酸塩化物が塩化チオニルの場合、塩素化Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムイミニウムクロロ亜硫酸塩（クロロ亜硫酸塩試薬）を含み、又は、その生成に使用される酸塩化物が塩化スルフリルの場合、塩素化Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムイミニウムクロロ硫酸塩（クロロ硫酸塩試薬）を含み、
ｏ．塩素化反応の進行に適した前記溶媒は、ＤＭＦ、ジメチルスルホキシド、ペルクロロエチレン、トルエン、ピリジン、キシレン等の１つ又は複数を含み、
ｐ．前記糖はラフィノースを含み、
ｑ．前記部分的に保護された糖は、スクロース又は６保護スクロースのペンタエステルを含み、６保護スクロースはさらに、スクロース‐６‐エステル、スクロース‐６‐エーテル、スクロース‐６‐ジエステル、スクロース‐６‐アセテート、スクロース‐６‐ベンゾアート、スクロース６，４’ジエステル、２，３，６，３’，４’‐ペンタエステル、スクロース‐６‐グルタラート、スクロース‐６‐プロピオナート、スクロース‐６‐ラウラート、スクロース‐６‐フタラート、スクロース‐６‐メチルエーテル、スクロース‐６‐エチルエーテル等を含み、
ｒ．前記精製及び単離の方法は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィ、逆浸透、結晶化等の、１つ又は複数を含む、
方法。
【請求項１３】
請求項１１に記載の方法であって、好適な硫黄含有酸塩化物として塩化チオニルを取り、前記方法はさらに以下の逐次ステップを含む：
（Ｇ）５０℃を超えないように好ましくは能動冷却して３時間に亘って撹拌しながら、好ましくは約３５〜４０℃を保って、ＤＭＦを前記反応マスに滴下添加し、任意で好適な不活性ガスとして窒素をＤＭＦ添加の間散布し、
（Ｈ）二酸化硫黄を完全に除去することを促進するため、前記反応マスを好ましくは４５〜５０℃で好ましくは約３時間保持し、
（Ｉ）前記反応マスを約０〜５℃まで冷却し、ＤＭＦに溶解する好適な保護された糖としてスクロース‐６‐アセテート溶液を、好ましくは５℃未満に保ち、撹拌しながら滴下添加し、
（Ｊ）前記反応マスを室温にして好ましくは約６０分間保ち、
（Ｋ）前記反応マスを、好ましくは約８５℃まで、好ましくは約３時間に亘って徐々に加熱し、その温度を約６０分間保ち、次に約１００℃の好適な温度まで加熱して約６時間保ち、そしてさらに、好ましくは約１１４℃まで加熱して好ましくは約１．５時間保ち、６０℃の好適な温度まで冷却し、
（Ｌ）ＴＧＳ‐６‐アセテートを得るために、アルカリで、好ましくは７％のアンモニア溶液で、好ましくはｐＨ約７．０まで中和し、
（Ｍ）ＴＧＳを得るために脱アシル化する
方法。
【請求項１４】
請求項１１に記載の、１つ又は複数の単離及び精製の方法によって請求項３のステップ（Ｌ）の反応混合物から前記ＴＧＳ‐６‐アセテートを単離及び精製することを含む、好適なＴＧＳ‐６‐エステルとしてＴＧＳ‐６‐アセテートを生成する方法であって、前記１つ又は複数の単離及び精製の方法は、好ましくは、
（ｉ）好適な樹脂としてＴｈｅｒｍａｘから得られるＡＤＳ６００樹脂等のイオンの官能基を持たない架橋ポリスチレンから好ましくは合成される樹脂を含むＴＧＳ‐６‐アセテートを選択的に吸着可能な吸着剤を含む親和性クロマトグラフィカラムに濾液を通過させ、
（ｉｉ）ＴＧＳ‐６‐アセテートを前記樹脂に吸着させて、溶離すること及び好ましくは水で前記カラムを洗浄することにより前記樹脂から無機塩類とともにＤＭＦを除去し、
（ｉｉｉ）メタノール水溶液を含むＴＧＳ‐６‐アセテートを脱着及び溶離可能な溶離剤を使用することによりＴＧＳ‐６‐アセテートを脱着して、カラムを洗浄し、
（ｉｖ）溶離した洗浄液を濃縮し、
（ｖ）固体としてのＴＧＳ‐６‐アセテートを、溶液結晶化の方法を含む、前記溶液から回収する方法で単離する
方法。
【請求項１５】
請求項１１に記載の、好適な硫黄含有酸塩化物として塩化チオニルを使用することを含むビルスマイヤー試薬の生成方法であって、前記方法はさらに以下の逐次ステップを含む：
（Ｇ）反応器に塩化チオニルを取り、好適な不活性ガスとして窒素を反応混合物中に散布し、
（Ｈ）そこにジメチルホルムアミドを、好ましくは約３５〜４０℃を保ちながら長時間に亘り徐々に添加し、
（Ｉ）反応マスを、クロロ亜硫酸塩試薬が完全に生成されるのに十分なさらなる時間、好ましくは約５時間撹拌し、
（Ｊ）二酸化硫黄が完全に除去されるまで、好ましくは５時間、温度を好ましくは７０℃まで徐々に上昇させ、
（Ｋ）反応マスを好ましくは約１５℃まで冷却し、ビルスマイヤー試薬を固体として析出させ、
（Ｌ）好ましくは不活性ガス雰囲気下で、さらに好ましくは窒素下で、析出物を濾過により収集する
方法。
【請求項１６】
請求項１１に記載の、好適な硫黄含有酸塩化物として塩化スルフリルを使用することを含む、ビルスマイヤー試薬の生成方法であって、前記方法はさらに以下の逐次ステップを含む：
（Ｇ）反応器に塩化スルフリルを取り、任意で、好適な不活性ガスとして窒素を反応混合物中に散布し、
（Ｈ）前記反応混合物中にジメチルホルムアミドを、好ましくは約３５〜４０℃を保ちながら長時間に亘り徐々に添加し、
（Ｉ）反応マスを、クロロ硫酸塩試薬が完全に生成されるのに十分なさらなる時間、好ましくは約５時間撹拌し、
（Ｊ）その後、塩素化試薬として後に使用するため、室温で生成されるクロロ硫酸塩試薬の固体を単離するか、又は三酸化硫黄が完全に除去されるまで、好ましくは９時間に亘って、好ましくは８５℃まで徐々に温度を上昇させ、
（Ｋ）反応マスを好ましくは約１５℃まで冷却し、ビルスマイヤー試薬を固体として析出させ、好ましくは３時間析出が完了するまで待ち、
（Ｌ）好ましくは不活性ガス雰囲気下で、さらに好ましくは窒素下で、析出物を濾過により収集する
方法。
【請求項１７】
請求項１１に記載の、塩素化試薬を生成するために、好適な硫黄含有酸塩化物としての塩化チオニル又は塩化スルフリルを使用することを含む、ＴＧＳの生成方法であって、前記方法はさらに以下の逐次ステップを含む：
（Ｇ）塩化チオニル又は塩化スルフリルを反応器に取り、
（Ｈ）任意で、好適な不活性ガスとして窒素を反応混合物中に散布し、
（Ｉ）好適な第３級アミドとしてジメチルホルムアミドを、好ましくは約３５〜４０℃に保ちながら長時間に亘り徐々に添加し、
（Ｊ）ＤＭＦの付加物の生成を完成させるため、好ましくは約６０分間好ましくは前記反応マスを撹拌し、次に好ましくは約０℃まで冷却し、その結果前記付加物を含む反応混合物を生成し、
（Ｋ）ステップＪの前記反応混合物に、溶液を数時間に亘って徐々に添加することにより、好適な部分的に保護された糖であるスクロース‐６‐アセテートを前記溶液中で塩素化し、温度を好ましくは５℃未満に制御し、その後、温度を好ましくは約３０℃の室温にし、好ましくは約６０分間撹拌し、さらに、好ましくは約１００℃まで加熱し、その温度を好ましくは約６時間保ち、さらに、好ましくは約１１４℃まで加熱し、その温度を約１．５時間保ち、その結果、塩素化ＴＧＳ‐６‐アセテートを含む反応混合物を生成し、
（Ｌ）塩素化ＴＧＳ‐６‐アセテートを含む前記反応混合物を好ましくは約６０℃まで冷却し、好適なアルカリとして約７％のアンモニア溶液を添加することにより、ｐＨ約７に中和し、好ましくは濾過により懸濁物を除去し、
（Ｍ）好適な樹脂としてＴｈｅｒｍａｘから得られるＡＤＳ６００樹脂等の、イオンの官能基を持たない架橋ポリスチレンから好ましくは合成される樹脂を含むＴＧＳ‐６‐アセテートを選択的に吸着可能な吸着剤を含む親和性クロマトグラフィカラムに濾液を通過させることにより、単離すると同時にＴＧＳ‐６‐アセテートをＴＧＳに脱アシル化することを含む好適な方法でＴＧＳを回収し、ＴＧＳ‐６‐アセテートを前記樹脂に吸着させて、溶離すること及び好ましくは水で前記カラムを洗浄することにより前記樹脂から無機塩類とともにＤＭＦを除去し、前記カラムを洗浄するためにメタノールに溶解した好ましくは約１０％のアンモニア溶液を用いて、ＴＧＳ‐６‐アセテートを脱着すると同時に脱アシル化し、アンモニアメタノール溶液中のＴＧＳ溶液を希塩酸の添加により中和し、メタノールを蒸留してシロップを得、前記シロップを、好適な溶媒の組み合わせであるエチルアセテート及びメタノールで処理することにより、好ましくはＴＧＳを固体の形で単離して、ＴＧＳ粉末を得る
方法。
【図１】
【公表番号】特表２００９−５２８３４２（Ｐ２００９−５２８３４２Ａ）
【公表日】平成２１年８月６日（２００９．８．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５５６９１４（Ｐ２００８−５５６９１４）
【出願日】平成１９年２月２８日（２００７．２．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＮ２００７／００００７６
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０９９５５７
【国際公開日】平成１９年９月７日（２００７．９．７）
【出願人】（５０８２６１２０８）ヴイ ビー メディケア プライヴェート リミテッド (2)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年８月６日（２００９．８．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年２月２８日（２００７．２．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＮ２００７／００００７６
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０９９５５７
【国際公開日】平成１９年９月７日（２００７．９．７）
【出願人】（５０８２６１２０８）ヴイ ビー メディケア プライヴェート リミテッド (2)
【Ｆターム（参考）】
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