平滑筋鎮痙剤
本発明は平滑筋鎮痙剤、それらを含む薬剤組成物並びに前記化合物及び尿失禁や他の平滑筋収縮状態を治療するための組成物を使用する方法に関する。より詳しくは、本発明は、哺乳動物に投与したときに、顕著な抗ムスカリン性催不整脈作用や心筋抑制作用のような不都合な副作用を回避しつつ平滑筋を弛緩させる特性を有する、ある種の、代謝的に安定化された第二級アミンに関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２００３年５月２３日出願の米国特許仮出願第６０／４７３，１７３号の優先権を主張するものであり、その開示を参照により本明細書に組み込む。
【０００２】
本発明は、トルテロジンと命名された次式の化合物に、構造上部分的に関連する一連の新規化学物質に関する。
【化１】
【０００３】
一般名トルテロジン（ＣＡＳ−１２４９３７−５１−１；ＩＮＮ）は、この薬品のＲ−鏡像異性体を指す。本明細書では、この化合物のラセミ体及びＳ−異性体は、それぞれＲＳ−トルテロジン（又はＲＳ−ＴＯＬ）及びＳ−トルテロジン（又はＳ−ＴＯＬ）と記す。Ｒ−異性体（トルテロジン）は、化学名が、Ｒ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミンであり、本明細書ではＴＯＬと記す。デス−イソプロピル−トルテロジンは、ＴＯＬの代謝物であり、本明細書ではＤＥＳ−ＴＯＬと記し、またそのラセミ体及びＳ−異性体は、それぞれ、ＲＳＤＥＳ−ＴＯＬ及びＳＤＥＳ−ＴＯＬと記す。ＲＳＤＥＳ−ＴＯＬの化学名は、（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミンである。ＴＯＬの代謝物、５−ヒドロキシメチル−トルテロジンは、本明細書では、５−ＨＭと記し、そのラセミ体及びＳ−異性体は、それぞれ、ＲＳ５−ＨＭ及びＳ５−ＨＭと記す。ＲＳ５−ＨＭの化学名は、ＲＳ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［２−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３−フェニルプロピルアミンである。
【０００４】
具体的には、本発明は、新規な鎮痙化合物、並びに、例えば尿路平滑筋、消化管平滑筋及び呼吸管平滑筋のような平滑筋の痙攣を治療するために、前記化合物を使用する方法に関する。平滑筋の機能亢進には、例えば、様々な動脈及び静脈平滑筋の収縮、尿路結石及び尿失禁や頻尿に関連する平滑筋の痙攣を含む尿路の痙攣、下痢、過敏性腸症候群などの食道及び他の腸管の痙攣を含む消化管の痙攣、並びに胆嚢閉塞（胆石症）及び胆管閉塞（総胆管結石症）に関連した痙攣が含まれる。呼吸管の痙攣には、例えば喘息、気管支炎及びＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）に関連する平滑筋の収縮が含まれる。本明細書で使用する用語「痙攣」は、機能亢進性又は過敏性によって生じる平滑筋の収縮性を含む。
【０００５】
もう１つの実施形態では、本発明の化合物は、例えば、心不全や心不整脈、狭心症（安定狭心症及び冠状動脈の痙攣に起因する狭心症）、心房性又は心室性頻脈及び心室性期外収縮拍動のような心臓病の治療に有用である。
【０００６】
本発明はまた、例えば、腎臓結石又は胆石によって誘導される痛みを含む、平滑筋の痙攣が原因の痛みのような痛みの軽減方法をも対象とし、この方法は、本発明の化合物又はその光学活性異性体或いは本発明の化合物を含む薬剤組成物の有効量を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む。
【０００７】
本発明はさらに、それだけには限らないが、切迫、失禁、頻尿及び夜尿症のような膀胱膨満症状に加えて弱い尿流、排尿開始の遅延、間歇排尿、不完全膀胱排出及び腹部緊張を含む、下部尿路症状（ＬＵＴＳ）の治療方法をも対象とする。この方法は、本発明の化合物又はその光学活性異性体或いは本発明の化合物を含む薬剤組成物の有効量を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含み、場合によってはさらに、トルテロジン、オキシブチニン、ダリフェナシン、フェソテロジン、アルバメリン、トロスピウム及びテミベリン又はその光学活性異性体からなる群から選択しうる１種又は複数の抗コリン作用性化合物を含めることを含む。
【０００８】
本発明はまた、それだけには限らないが、切迫、失禁、頻尿及び夜尿症のような膀胱膨満症状に加えて弱い尿流、排尿開始の遅延、間歇排尿、不完全膀胱排出及び腹部緊張を含む、女性の下部尿路症状ＬＵＴＳの治療方法をも対象とする。この方法は、ラセミ体又は異性体の本発明の化合物或いは本発明の化合物を含む薬剤組成物の有効量を、そのような治療を必要とする女性に投与することを含み、場合によってはさらに、トルテロジン、オキシブチニン、ダリフェナシン、フェソテロジン、アルバメリン、トロスピウム及びテミベリン又はその光学活性異性体からなる群から選択しうる１種又は複数の抗コリン作用性化合物を含めることを含む。
【背景技術】
【０００９】
ＴＯＬは、尿失禁に悩む患者の膀胱の機能亢進を軽減させることが示されており、平滑筋に対するアセチルコリンの作用を抑制することによって、膀胱平滑筋に鎮痙作用を及ぼす。ＴＯＬは、ニコチン性アセチルコリン受容体よりもムスカリン様受容体に対して選択性を有し、その結果、骨格の神経筋接合部において遮断作用は観察されない。ＴＯＬと同様に、５ＨＭと呼ばれるＴＯＬの活性な代謝物もムスカリン様受容体の強力且つ非選択的な抑制を行う（Ｇｉｌｌｂｅｒｇ、Ｐ−Ｇ ＆ Ｓｕｎｄｑｕｉｓｔ Ｓ．：「ＤＤ０１及びデスエチルオキシブチニン（ＤＥＯＢ）−トルテロジン及びオキシブチニンの主たる代謝産物−の薬理学的側面（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ ＤＤ０１ ａｎｄ ｄｅｓｅｔｈｙｌｏｘｙｂｕｔｙｎｉｎ（ＤＥＯＢ）−ｔｈｅ ｍａｊｏｒ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ ｏｆ ｔｏｌｔｅｒｏｄｉｎｅ ａｎｄ ｏｘｙｂｕｔｙｎｉｎ）」、Ｊ．Ｕｒｏｌ．１９９７、１５７：Ａｂｓｔｒａｃｔ ３１２）。
【００１０】
化合物ＤＥＳ−ＴＯＬ及び５−ＨＭは、複数の研究者によってＴＯＬの主たる代謝物であると記載されており、例えば、Ｎｉｌｖｅｂｒａｎｔ ｅｔ ａｌ．１９９７（「トルテロジンの主たる代謝物ＰＮＵ−２００５７７の抗ムスカリン効能及び膀胱選択性（Ａｎｔｉｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ ｐｏｔｅｎｃｙ ａｎｄ ｂｌａｄｄｅｒ ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ＰＮＵ−２００５７７，ａ ｍａｊｏｒ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ ｏｆ ｔｏｌｔｅｒｏｄｉｎｅ）」、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｏｘｉｃｏｌ ８１：１６９−１７２）、Ｂｒｙｎｎｅ ｅｔ ａｌ．１９９７（「膀胱の機能亢進治療用新薬トルテロジンのヒトにおける薬物動態学及び薬力学（Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ ｏｆ ｔｏｌｔｅｒｏｄｉｎｅ ｉｎ ｍａｎ：ａ ｎｅｗ ｄｒｕｇ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｕｒｉｎａｒｙ ｂｌａｄｄｅｒ ｏｖｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ）」、Ｉｎｔ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ ３５：２８７−２９５）、Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．１９９８（「新規ムスカリン拮抗剤であるトルテロジンのマウス、ラット、及び犬における生体内転換（Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｏｌｔｅｒｏｄｉｎｅ，ａ ｎｅｗ ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ｉｎ ｍｉｃｅ，ｒａｔｓ，ａｎｄ ｄｏｇｓ）」、Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓｐｏｓ．２６：５２８−５３５）、及びＰｏｓｔｌｉｎｄ ｅｔ ａｌ．１９９８（「新規ムスカリン受容体拮抗剤トルテロジンはヒト肝ミクロソーム中のサイトクロームＰ４５０ ２Ｄ６ 及び３Ａによって代謝される（Ｔｏｌｔｅｒｏｄｉｎｅ，ａ ｎｅｗ ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ｉｓ ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｄ ｂｙ ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅｓ Ｐ４５０ ２Ｄ６ ａｎｄ ３Ａ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｌｉｖｅｒ ｍｉｃｒｏｓｏｍｅｓ）」、Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓｐｏｓ ２６：２８９−２９３）などがある。
【００１１】
ＴＯＬの活性な代謝物の様々な種類のプロドラッグ又は前駆体で、例えば、Ｓｐａｒｆら（ＥＰ０９５７０７３Ａ１）が記載したようなものを、本発明の化合物のために調製することは、合成化学の分野の技術者には可能であり、そのようなプロドラッグ又は前駆体は、本発明に含まれる。
【００１２】
尿失禁用の非コリン性薬物の研究は、薬理学的な投与量レベルでは抗コリン活性をわずかにしか示さないが、非コリン性の鎮痙活性を示すことが見出された化合物Ｓ−ＴＯＬに帰着した（米国特許第６，３１０，１０３号）。トルテロジンの第二級アミン代謝物（デス−イソプロピル−トルテロジン即ちＤＥＳ−ＴＯＬ、特に対応するＳ−異性体）は、さらに抗コリン活性が低減されていながら、非コリン性の鎮痙活性を示すことが見出された（米国特許第０９／７７５０６０号）。本発明は、もう１つの重要な一歩である。というのは、本発明の化合物が、意外にも薬理的な投与量レベルにおいてはまったく抗コリン作用のない、強力な鎮痙化合物であることが見出されたからである。加えて、本発明の化合物には、意外にも心臓血管への副作用がない。
【００１３】
本明細書では、光学的に純粋な化合物又は実質的にそのジストマーを含まない化合物とは、光学純度が少なくとも９６％、好ましくは９８％よりも高いことを意味する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明の化合物が選択的に平滑筋を弛緩させることが見出され、この場合それはこれらの化合物が、尿路、消化管（胆嚢及びそれに接続する導管を含む）、肺管、及び子宮の平滑筋の収縮を抑制し、同時に低血圧又は心臓への副作用を引き起こさないことを意味する。さらにまた、これら新規化合物は、梗塞のような心臓事象の発生を防止し、また心不全を患って本発明の化合物を使用している患者のさらなる心臓の悪化を防ぎ、また心房性及び心室性の頻脈も不整脈も防ぐであろう。重要なことには、これらの新規化合物は、付随する心臓への変時性、変力性、又は変伝導性副作用を伴う或いは伴わない低血圧を引き起こすことなく、心臓保護作用を及ぼすであろう。
【００１５】
今では、本発明の化合物が、意外にも強力な平滑筋鎮痙活性を有することが見出されている。意外にも、これらの化合物の（Ｓ）−異性体が、ムスカリン性の副作用をまったく有せずに、対応するジストマーの鎮痙活性は保持していることが見出されている。Ｒ−異性体は、鎮痙性のカルシウム拮抗活性と比較的弱い抗ムスカリン活性を併せて発現する。
【００１６】
これもまた意外なことに、本発明の化合物が、強力で選択的な鎮痙剤でありながら抗ムスカリン性副作用がないことに加えて、意外にもヒト肝臓による分解に対して高い代謝安定性を示すことが見出されており、このことは言い換えればヒトである患者の体内では薬剤の半減期が長いことを意味し、患者は１日に１回か２回だけ薬を飲めばよい。
【００１７】
本発明の化合物は、膀胱の平滑筋を強力に弛緩させることが見出されており、それ故に、尿失禁、特に切迫性尿失禁に悩む患者に有効である。
【００１８】
本発明の化合物は、腸管の平滑筋を強力に弛緩させることが見出されており、それ故に、例えば下痢や過敏性腸症候群（ＩＢＳ）のような腸管平滑筋機能亢進による障害で苦しむ患者に有効である。
【００１９】
本発明の化合物は、呼吸気道の平滑筋を強力に弛緩させることが見出されており、それ故に、喘息、気管支炎又は、例えばＣＯＰＤのような、閉塞性肺疾患に苦しむ患者に有効である。
【００２０】
本発明の化合物は、腎臓及び尿道の平滑筋を強力に弛緩させることが見出されており、それ故に、尿路結石に苦しむ患者に有効である。
【００２１】
本発明の化合物は、子宮の平滑筋を強力に弛緩させることが見出されており、それ故に、子宮収縮及び月経困難症に苦しむ患者に有効である。
【００２２】
本発明の化合物は、胆嚢及びその接続導管の平滑筋を強力に弛緩させることが見出されており、それ故に、胆石症又は総胆管結石症に苦しむ患者に有効である。
【００２３】
意外にも、また第二級アミンであるテロジリンとは反対に、本発明の化合物は、第二級アミンではあるが、心臓の再分極の遅れをもたらさない。再分極の遅れは、ＱＴｃ間隔又は心電図（ＥＣＧ）の延長として見られ、Ｔｏｒｓａｄｅｓ ｄｅ Ｐｏｉｎｔｅと呼ばれるタイプの致命的な心室性不整脈の主要な原因として知られている。トルテロジンは、ＱＴｃ間隔を強く延長し、また失禁薬テロジリン（Ｍｉｃｔｕｒｉｎｅ（登録商標））は、抗ヒスタミン剤テルフェナジン（セルダン（登録商標））及びアステミゾール（ヒスマナル（登録商標））と同様に、ＱＴｃの延長及び高いＴｏｒｓａｄｅｓ ｄｅ Ｐｏｉｎｔｅｓ不整脈のリスクを理由として市場から引き揚げられた。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
本発明の化合物は、次の式（Ｉ）を有し、
【化２】
その立体化学的異性体及びその薬剤として許容される塩を含み、上式で、
Ａｒは、フェニル基であり、そのそれぞれが、場合によっては、独立にＡ及び／又はＢで置換されていてもよく、
Ａは、エチル又はｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル又はヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルであり、
Ｂは、Ｈ、ヒドロキシ又は低級（１〜３）アルコキシであり、
Ｒ１は、水素又は低級アルキルであり、
Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔ−ブチルであり、
ｎは、２〜４である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
好ましい式Ｉの化合物は、次の例を含むが、それだけには限らない。これらの化合物は、その遊離の塩基でも、それだけには限らないが、塩酸塩のような塩の形でもよい。
実施例１。ＲＳ−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−エチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン
実施例２。Ｒ−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−エチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン
実施例３。Ｓ−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−エチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン
実施例４。ＲＳ−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−プロピルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン
実施例５。Ｒ−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−プロピルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン
実施例６。Ｓ−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−プロピルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン
実施例７。ＲＳ−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン
実施例８。Ｒ−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン
実施例９。Ｓ−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン
実施例１０。ＲＳ−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−ブチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン
実施例１１。Ｒ−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−ブチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン
実施例１２。Ｓ−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−ブチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン
実施例１３。ＲＳ−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン
実施例１４。Ｒ−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン
実施例１５。Ｓ−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン
実施例１６。ＲＳ−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン
実施例１７。Ｒ−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン
実施例１８。Ｓ−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン
【００２６】
合成化学
本発明の化合物は、下記のように作成し、又はこれと類似の方法で作成した。すべての出発原料、試薬及び溶媒は市販されている。すべての場合について、実施例の化合物は単離し、塩酸塩について特徴づけた。ラセミ体（ＲＳ）の化合物を合成する一般的な方法は、実施例１及び１３に関して詳細に記載し、鏡像異性体（Ｒ及びＳ）化合物の合成に関しては、実施例２及び３、並びに１５に関して詳細に記載する。
【実施例】
【００２７】
ラセミ体化合物合成の一般的方法
実施例１の化合物
ＲＳ−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−エチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン塩酸塩
ステップ１。（±）−６−エチル−４−フェニル−３，４−ジヒドロクマリン。ｔｒａｎｓ−桂皮酸（１５．１ｇ、１０２ｍｍｏｌ）、ｐ−エチルフェノール（８．３ｇ、６８ｍｍｏｌ）、及び硫酸（４．１５ｍＬ）の混合物を、１３０〜１３５℃に加熱した。１．５時間後、混合物を冷却、ジエチルエーテル（４００ｍｌ）と水（１５０ｍｌ）の間で分配し、水（１×８０ｍｌ）及び１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（３×１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させてオイルを得て、それをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル１５：１〜１３：１〜１２：１〜１０：１）で精製した。生成物を含む画分を集めて蒸発させ、生成物１３ｇ（６２％）を得た。
【００２８】
ステップ２。（±）−メチル３−（２−メトキシ−５−エチルフェニル）−３−フェニルプロピオナート。ヨウ化メチル（８ｍｌ、１１３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（９．２５ｇ、６７ｍｍｏｌ）を含む、（±）−６−エチル−４−フェニル−３，４−ジヒドロクマリン（１３ｇ、５１ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍｌ）及びアセトン（２５ｍｌ）溶液を、２９時間還流させた。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル（４００ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の間で分配し、２０％Ｎａ２ＳＯ３（２×１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させて１３．４ｇのオイルを得て、それをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル１５：１−１４：１）で精製した。適当な画分を集めて蒸発させ、生成物１２．８ｇ（８３％）を得た。
【００２９】
ステップ３。（±）−３−（２−メトキシ−５−エチルフェニル）−３−フェニルプロパノール。（±）−メチル３−（２−メトキシ−５−エチルフェニル）−３−フェニルプロピオナート（１２．８ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２５ｍｌ）溶液を、ＬｉＡｌＨ４溶液（１Ｍジエチルエーテル溶液、３４．５ｍｌ、３４．５ｍｍｏｌ）で、２０分間かけて滴下して処理した。混合物を一晩攪拌し、次に水（１．５ｇ）及び１５％ＮａＯＨを白色の顆粒状沈殿が形成されるまで注意深く加える（パスツールピペットから３滴）ことによって分解した。混合物を、ジエチルエーテル（２００ｍｌ）で希釈し、ろ過した。ろ液を水（３×１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させてオイルを得た。白色の顆粒状の塩を２Ｎ ＨＣｌ（１００ｍｌ）で酸性化し、ジエチルエーテル（（１００ｍｌ）で抽出した。エーテル層を水（３×１００ｍｌ）及び１０％Ｋ２ＣＯ３（２×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させてオイルを得た。オイルを合わせて粗生成物１２．５ｇ（１００％）を得た。
【００３０】
ステップ４。（±）−３−（２−メトキシ−５−エチルフェニル）−３−フェニルプロピルｐ−トルエンスルホナート。ピリジン（１４．４ｍｌ、１７８ｍｍｏｌ）を含む、（±）−３−（２−メトキシ−５−エチルフェニル）−３−フェニルプロパノール（１２．５ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４５ｍｌ）溶液を−１０℃まで冷却し、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（１０．６ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）で処理した。３．５時間攪拌した後、混合物を氷水（２００ｍｌ）中に注ぎ、３０分間攪拌した。有機相をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）で希釈し、分離し、１０％Ｋ２ＣＯ３（５ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、冷２Ｎ ＨＣｌ（３×１５０ｍｌ）、水（１５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、真空下に置き５０℃以下の温度で溶媒を除去した。得られた粗製品は、高真空下で乾燥後の重量が２０．７ｇ（１００％）であった。
【００３１】
ステップ５。（±）−Ｎ−イソプロピル−３−（２−メトキシ−５−エチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン。（±）−３−（２−メトキシ−５−エチルフェニル）−３−フェニルプロピルｐ−トルエンスルホナート（６．６４ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン（１３ｍｌ、１５２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）、活性化モレキュラーシーブ４Å（微粉砕により活性化後、真空下１８０℃に１時間加熱、３．６ｇ）、及び水酸化セシウム一水和物（２．５５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を合わせ、密封フラスコ中で３日間攪拌した。溶液をセライトのパッドでろ過し、大量のＣＨ２Ｃｌ２でリンスした。ろ液は乾燥するまで蒸発させ、残渣はジエチルエーテル（２００ｍｌ）に溶解し、水（３×２０ｍｌ）、１０％Ｋ２ＣＯ３（５０ｍｌ）、食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させて粗製品４．４８ｇ（９１％）を得た。
【００３２】
ステップ６。（±）−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−エチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン。（±）−Ｎ−イソプロピル−３−（２−メトキシ−５−エチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン（４．４７ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２ＣＬ２（３５ｍｌ）溶液を、０℃まで冷却し、滴下してＢＢｒ３の１Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２溶液（１４ｍｌ、１４ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を、１時間０℃に保った後、室温で１時間攪拌し、次に冷凍庫に入れて一晩置いた。茶色の溶液を１０％Ｋ２ＣＯ３（１００ｍｌ）でアルカリ性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、液層を分離した。有機相を２Ｎ ＨＣｌ（４０ｍｌ）で処理し、勢いよく振盪し、次に１０％Ｋ２ＣＯ３（３００ｍｌ）でアルカリ性にし、水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させて粗製品４．６７ｇ（１００％）を得た。
【００３３】
ステップ７。ＲＳ−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−エチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン塩酸塩。（±）−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−エチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン（４．６７ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）溶液を、４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液（７．６ｍｌ）で処理した。真空下で溶媒を除去し、生じた沈殿をＣＨ２Ｃｌ２と混合し、生成物を吸引ろ過によって回収して３．８４ｇ（７３％）の生成物を得た。融点１８９〜１９０℃。
【００３４】
実施例１３の化合物
ＲＳ−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン塩酸塩
ステップ１。（±）−６−ｔ−ブチル−４−フェニル−３，４−ジヒドロクマリン。ｔｒａｎｓ−桂皮酸（８．８８ｇ、６０ｍｍｏｌ）、４−ｔ−ブチルフェノール（６．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）、及び硫酸（２．８ｍｌ）からなる混合物を、１３０〜１３５℃まで加熱した。１．５時間後、混合物を冷却し、エーテル（２００ｍｌ）と水（７５ｍｌ）の間で分配し、水（１×８０ｍｌ）及び１０％Ｋ２ＣＯ３（３×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させてオイルを得て、それをアセトンからの再結晶によって精製した。冷凍庫に一晩貯蔵した後、生成した固体を吸引ろ過によって回収し、石油エーテルで洗浄し、高真空下で乾燥して表題化合物３．５０ｇ（３１％）を得た。
【００３５】
ステップ２。（±）−メチル３−（２−メトキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）−３−フェニルプロピオナート。実施例１、ステップ２の手順に従い、（±）−６−ｔ−ブチル−４−フェニル−３，４−ジヒドロクマリン（３．４２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、ヨウドメタン（３．８ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）、アセトン（９ｍｌ）、メタノール（９ｍｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２．２０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物３．７８ｇ（１００％を超える）を得た。これは精製しないで、そのまま次のステップで使用した。
【００３６】
ステップ３。（±）−３−（２−メトキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）−３−フェニルプロパノール。実施例１、ステップ３の一般的手順に従い、（±）−メチル３−（２−メトキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）−３−フェニルプロピオナート（３．９３ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、水素化リチウムアルミニウム（１Ｍ ＴＨＦ溶液、１２ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（２４ｍｌ）から出発して表題化合物３．７８ｇ（１００％）を得た。
【００３７】
ステップ４。（±）−３−（２−メトキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）−３−フェニルプロピルｐ−トルエンスルホナート。実施例１、ステップ４の一般的手順に従い、（±）−３−（２−メトキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）−３−フェニルプロパノール（３．４３ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、ｐ−トシルクロライド（２．６３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１２ｍｌ）、及びピリジン（３．７ｍｌ、４６ｍｍｏｌ）から出発して、（メチレンクロライドから得られた）粗製オイルを石油エーテルでトリチュレーションした後表題化合物４．２９ｇ（８５％）を得た。
【００３８】
ステップ５。（±）−Ｎ−イソプロピル−３−（２−メトキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン。実施例１、ステップ５の一般的手順に従い、（±）−３−（２−メトキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）−３−フェニルプロピルｐ−トルエンスルホナート（４．１７ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）、ＣｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．６８ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）、活性化モレキュラーシーブ３Å（２．３ｇ）、乾燥ＤＭＦ（３８ｍｌ）及びイソプロピルアミン（１２ｍｌ、１４３ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物３．０５ｇ（９１％）を得た。
【００３９】
ステップ６。（±）−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン。実施例１、ステップ６の一般的手順に従い、（±）−Ｎ−イソプロピル−３−（２−メトキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン（１．７１ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）、ＢＢｒ３（１Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２溶液、５．８ｍｌ、５．８ｍｍｏｌ）、及びＣＨ２Ｃｌ２（１１ｍｌ）から出発して表題化合物１．７８ｇ（１００％超）を得た。
【００４０】
ステップ７。（±）−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン塩酸塩。（±）−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン（１．５９ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）溶液に、塩酸（２Ｍジエチルエーテル溶液、９．０ｍｌ、１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液の容積を減少させてＣＨ２Ｃｌ２中に完全には溶解しないオイルを得た。それゆえメタノール（５ｍｌ）を加え、ストリッピングしてオイルを得て、次にこれをＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）中に溶解した。１５分後に結晶化しない場合は、石油エーテルを滴下（約３ｍｌ）すると、間もなく徐々に結晶化した。３日後に固体を回収し、１：１の石油エーテル：ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、乾燥して表題化合物１．２７ｇ（２ステップにつき７２％）を得た。融点２０７〜２０８℃。
【００４１】
実施例１及び１３の一般的方法を使用して以下の追加の実施例化合物を調製した。
【００４２】
実施例４の化合物
ＲＳ−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−プロピルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン塩酸塩。融点１７５〜１７７℃。
【００４３】
実施例７の化合物
ＲＳ−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン塩酸塩。融点１７６〜１７９℃。
【００４４】
実施例１０の化合物
ＲＳ−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−ブチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン塩酸塩。融点１４９〜１５０℃。
【００４５】
鏡像異性体化合物のための一般的方法
本発明の鏡像異性体化合物は、例えば、Ａｎｄｅｒｓｓｏｎら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９８、６３、８０６７）に記載されているように、特定のキラルシントン又はキラル補助触媒を使用することによって調製できる。或いは、本発明の鏡像異性体化合物は、これらだけには限定されないが、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジ−ｐ−トルイル酒石酸、マンデル酸のようなキラル酸を使用するラセミ化合物の分別晶析によって得ることもできる。
【００４６】
キラル補助剤の使用による本発明の鏡像異性体化合物の合成例を、いくつかの好ましい化合物について詳細に提示する。
【００４７】
実施例２の化合物
Ｒ−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−エチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン塩酸塩
ステップ１。（４Ｒ）−フェニル−（３Ｒ）−（２−メトキシ−５−エチルフェニル）−３−フェニルプロパノイル−２−オキサゾリジノン。１−メトキシ−２−ブロモ−４−エチルベンゼン（６．２ｇ、２９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４８ｍｌ）溶液に、室温、Ｎ２下で、活性化マグネシウム（８０８ｍｇ、３３．２ｍｍｏｌ、高真空下８０℃で２０分間攪拌により活性化）を加えた。Ｍｇが消費された（約１時間）後、得られた溶液を、あらかじめ冷却（−４０℃）したＣｕＢｒ−ジメチルスルフィド錯体（２．９７ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（４６ｍｌ）及びジメチルスルフィド（２１ｍｌ）の溶液に５分間かけて滴下した。冷却浴の温度が−２５℃に達したら、温度を−２０〜−２５℃の間に維持しながら、（４Ｒ）−フェニル−Ｎ−シンナモイル−２−オキサゾリジノン（Ｎｉｃｏｌａｓ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３、５８、７６６）（２．８３ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４８ｍｌ）溶液を３０分間かけて滴下した。添加が完了したら、得られた２相からなる反応混合物を２時間攪拌し、その間に反応混合物は徐々に−１０℃まで暖まり、最終的に溶液が形成された。１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍｌ）を加えて反応をクエンチさせ、真空で有機溶媒を除去した。得られた物質を、酢酸エチル（２×８０ｍｌ）及びジエチルエーテル（２×４０ｍｌ）に溶解させた。有機抽出液を合わせて２８％ＮＨ４ＯＨ（２×５０ｍｌ）、１７％ＮＨ４ＯＨ（２×５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させてオイルを得て、これをクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、勾配８：１〜４：１）で精製した。適当な画分を集めて蒸発させ、生成物３．４３７ｇ（８３％）を得た。
【００４８】
ステップ２。（３Ｒ）−（２−メトキシ−５−エチルフェニル）−３−フェニルプロパノール。（４Ｒ）−フェニル−（３Ｒ）−（２−メトキシ−５−エチルフェニル）−３−フェニルプロパノイル−２−オキサゾリジノン（３．３３ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１５５ｍｌ）溶液に、１当量の水（１４４μＬ）を加え、続いて２Ｍ ＬｉＢＨ４−テトラヒドロフラン溶液（４．０７ｍＬ、８．１４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、０℃で１５分間かけて滴下した。反応が完結（ｔｌｃ、１〜２時間）したら、ＮａＯＨ水溶液（２Ｎ、７５ｍｌ）を注意深く加え、揮発成分を真空で除去した。得られた物質をジエチルエーテル：酢酸エチル１：１（１５０ｍｌ）に溶解し、食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させてオイルを得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル３：１）で精製した。適当な画分を集めて濃縮し、生成物１．６１ｇ（７６．６％）を得た。
【００４９】
ステップ３。（３Ｒ）−（２−メトキシ−５−エチルフェニル）−３−フェニルプロピルｐ−トルエンスルホナート。ピリジン（１．８１ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ）を含む（３Ｒ）−（２−メトキシ−５−エチルフェニル）−３−フェニルプロパノール（１．５ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（６ｍｌ）溶液を−１０℃まで冷却し、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（１．３２ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）で処理した。３．５時間攪拌後、混合物を氷水（２００ｍｌ）中に注ぎ、３０分間攪拌した。有機相をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）で希釈、分離し、１０％Ｋ２ＣＯ３（５ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、冷２Ｎ ＨＣｌ（３×１５０ｍｌ）、水（１５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去するために５０℃以下の温度で真空下に置いた。得られた粗製オイルをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル８：１〜５：１）で精製した。適当な画分を集めて蒸発させ、高真空下で乾燥後、生成物２．２４８ｇ（９５％）を得た。
【００５０】
ステップ４。Ｎ−イソプロピル−（３Ｒ）−（２−メトキシ−５−エチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン。（３Ｒ）−（２−メトキシ−５−エチルフェニル）−３−フェニルプロピルｐ−トルエンスルホナート（２．２４８ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン（８．４ｍｌ、９９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２１ｍｌ）、活性化モレキュラーシーブ４Å（微粉砕後真空下１８０℃で１時間加熱により活性化、１．２６ｇ）及び水酸化セシウム一水和物（１．１１ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）を合わせて密封フラスコ中で３日間攪拌した。溶液をセライトのパッドでろ過し、大量のＣＨ２Ｃｌ２でリンスした。ろ液は乾燥するまで蒸発させ、残渣はジエチルエーテル（１００ｍｌ）に溶解させ、水（２５ｍｌ）、１０％Ｋ２ＣＯ３（２×５０ｍｌ）、食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させて粗製品１．６３７ｇ（９６％）を得た。
【００５１】
ステップ５。Ｒ−Ｎ−イソプロピル−（２−ヒドロキシ−５−エチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン。Ｎ−イソプロピル−（３Ｒ）−（２−メトキシ−５−エチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン（１．４６２ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）溶液を０℃まで冷却し、滴下により１Ｍ ＢＢｒ３−ＣＨ２Ｃｌ２溶液（５．７ｍｌ、５．７ｍｍｏｌ）で処理した。１時間０℃に保った後、溶液を室温で１時間攪拌し、次に冷凍庫に一晩置いた。茶色の溶液を１０％Ｋ２ＣＯ３（１００ｍｌ）でアルカリ性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、液層を分離した。有機相は２Ｎ ＨＣｌ（３０ｍｌ）で処理し、勢いよく振盪、次いで１０％Ｋ２ＣＯ３（３００ｍｌ）でアルカリ性にし、水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させて粗製品１．３９９ｇ（１００％）を得た。
【００５２】
ステップ６。Ｒ−Ｎ−イソプロピル−（２−ヒドロキシ−５−エチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン塩酸塩。Ｎ−イソプロピル−（３Ｒ）−（２−ヒドロキシ−５−エチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン（１．４０ｇ、４．５３９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）溶液を、２Ｎ塩酸ジエチルエーテル溶液（２０ｍｌ）で処理した。真空下で溶媒を除去し、得られた物質をメタノールに溶解した。メタノールを蒸発させると、茶色のオイルが得られ、これをＣＨ２Ｃｌ２に溶解して置いておくと結晶化した。吸引ろ過により白色の固体を回収し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄すると生成物１．１６ｇ（７４％）が得られた。融点１４５〜１４８℃。
鏡像体過剰率９９．４％（［塩酸塩から生成した］遊離塩基３ｍｇ／ｍｌのヘキサン：ＥｔＯＨ ３：１溶液２０μｌを、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ ２５０×４．６ｍｍ ＨＰＬＣカラムに注入した、移動相ヘキサン：エタノール：ジエチルアミン９５：５：０．１、λ２８５ｎｍ、流量１ｍｌ／ｍｉｎ、ｒｔ＝７．８３ｍｉｎ）。
【００５３】
実施例３の化合物
Ｓ−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−エチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン塩酸塩
ステップ１。（４Ｓ）−フェニル−（３Ｓ）−（２−メトキシ−５−エチルフェニル）−３−フェニルプロパノイル−２−オキサゾリジノン。Ｎ２下に室温で攪拌されている１−メトキシ−２−ブロモ−４−エチルベンゼン（７．７０ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）溶液中に活性化マグネシウム（１．００ｇ、４１．２ｍｍｏｌ、高真空下、８０℃において２０分間攪拌することにより活性化）を加えた。Ｍｇが消費された（約１時間）後、得られた溶液をあらかじめ冷却（−４０℃）されたＣｕＢｒ−ジメチルスルフィド錯体（３．６８ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５５ｍｌ）及びジメチルスルフィド（２５ｍｌ）の溶液に５分間かけて滴下した。冷却浴の温度が−２５℃に達したら、温度を−２０〜−２５℃に維持しながら（４Ｓ）−フェニル−Ｎ−シンナモイル−２−オキサゾリジノン（３．５０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６５ｍｌ）溶液を、３０分間かけて滴下した。添加が完了したら、得られた２相からなる反応混合物を２時間攪拌すると、その間に反応物は徐々に−１０℃まで温まり、最終的に溶液が形成された。１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍｌ）を加えて反応をクエンチし、真空で有機溶媒を除去した。得られた物質を、酢酸エチル（２×８０ｍｌ）及びジエチルエーテル（２×４０ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を合わせて２８％ＮＨ４ＯＨ（２×５０ｍｌ）、１７％ＮＨ４ＯＨ（２×７５ｍｌ）、水（２×５０ｍｌ）、食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させてオイルを得て、これをクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、勾配８：１〜４：１）で精製した。適当な画分を集めて蒸発させ、生成物４．９７ｇ（９７％）を得た。
【００５４】
ステップ２。（３Ｓ）−（２−メトキシ−５−エチルフェニル）−３−フェニルプロパノール。（４Ｓ）−フェニル−（３Ｓ）−（２−メトキシ−５−エチルフェニル）−３−フェニルプロパノイル−２−オキサゾリジノン（４．４０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２５５ｍｌ）溶液に、１当量の水（１８０μｌ）を加え、続いて２Ｍ ＬｉＢＨ４−テトラヒドロフラン溶液（５．３６ｍｌ、１０．７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、０℃で１５分間かけて滴下した。反応が完結（ｔｌｃ、１〜２時間）したら、ＮａＯＨ水溶液（２Ｎ、７５ｍｌ）を注意深く加え、揮発成分を真空で除去した。得られた物質をジエチルエーテル：酢酸エチル１：１（１５０ｍｌ）に溶解し、食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させてオイルを得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル３：１）で精製した。適当な画分を集めて濃縮し生成物２．１６ｇ（７８．０％）を得た。
【００５５】
ステップ３。（３Ｓ）−（２−メトキシ−５−エチルフェニル）−３−フェニルプロピルｐ−トルエンスルホナート。ピリジン（２．３２ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ）を含む（３Ｓ）−（２−メトキシ−５−エチルフェニル）−３−フェニルプロパノール（１．９４ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（７ｍｌ）溶液を−１０℃まで冷却し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．７１ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）で処理した。３．５時間攪拌後、混合物を氷水（２００ｍｌ）中に注ぎ、３０分間攪拌した。有機相をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）で希釈、分離、１０％Ｋ２ＣＯ３（５ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、冷たい２Ｎ ＨＣｌ（３×１５０ｍｌ）、水（１５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去するために５０℃以下の温度で真空下に置いた。得られた粗製オイルをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル８：１〜５：１）で精製した。適当な画分を集めて蒸発させ、高真空下で乾燥後、生成物２．７６ｇ（９１％）を得た。
【００５６】
ステップ４。Ｎ−イソプロピル−（３Ｓ）−（２−メトキシ−５−エチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン。（３Ｓ）−（２−メトキシ−５−エチルフェニル）−３−フェニルプロピルｐ−トルエンスルホナート（２．７６ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン（６．１３ｍｌ、７２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２９ｍｌ）、活性化モレキュラーシーブ４Å（微粉砕後真空下１８０℃で１時間加熱により活性化、１．７４ｇ）及び水酸化セシウム一水和物（１．２０ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）を合わせて密封フラスコ中で３日間攪拌した。溶液をセライトのパッドでろ過し、大量のＣＨ２Ｃｌ２でリンスした。ろ液は乾燥するまで蒸発させ、残渣はジエチルエーテル（１００ｍｌ）に溶解させ、水（２５ｍｌ）、１０％Ｋ２ＣＯ３（２×５０ｍｌ）、食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させて生成物２．１３８ｇ（９８％）を得た。
【００５７】
ステップ５。Ｓ−Ｎ−イソプロピル−（２−ヒドロキシ−５−エチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン。Ｎ−イソプロピル−（３Ｓ）−（２−メトキシ−５−エチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン（２．１３８ｇ、６．６３２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）溶液を０℃まで冷却し、滴下により１Ｍ ＢＢｒ３−ＣＨ２Ｃｌ２溶液（７．０ｍｌ、７．０ｍｍｏｌ）で処理した。１時間０℃に保った後、溶液を室温で１時間攪拌し、次に冷凍庫に一晩置いた。茶色の溶液を１０％Ｋ２ＣＯ３（１１０ｍｌ）でアルカリ性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、分離した。有機相は２Ｎ ＨＣｌ（３０ｍｌ）で処理し、勢いよく振盪、１０％Ｋ２ＣＯ３（３００ｍｌ）でアルカリ性にし、水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させて生成物２．０３１ｇ（９９％）を得た。
【００５８】
ステップ６。Ｓ−Ｎ−イソプロピル−（２−ヒドロキシ−５−エチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン塩酸塩。Ｎ−イソプロピル−（３Ｓ）−（２−ヒドロキシ−５−エチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン（２．０３１ｇ、６．５８４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３２ｍｌ）溶液を、２Ｎ塩酸ジエチルエーテル溶液（１０ｍｌ）で処理した。真空下で溶媒を除去し、得られた物質をメタノールに溶解した。メタノールを蒸発させると、茶色のオイルが得られ、これをＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）に溶解して置いておくと結晶化した。吸引ろ過により白色の固体を回収し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄すると生成物１．３６５ｇ（６０％）が得られた。融点１４５〜１４８℃。
鏡像体過剰率９９．５％（［塩酸塩から生成した］遊離塩基３ｍｇ／ｍｌのヘキサン：エタノール３：１溶液２０μｌを、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ ２５０×４．６ｍｍ ＨＰＬＣカラムに注入した、移動相ヘキサン：エタノール：ジエチルアミン９５：５：０．１、λ２８５ｎｍ、流量１ｍｌ／ｍｉｎ、ｒｔ＝６．１５ｍｉｎ）。
【００５９】
実施例１５の化合物
Ｓ−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン塩酸塩
ステップ１。１−メトキシ−２−ブロモ−４−ｔ−ブチルベンゼン。４−ｔ−ブチルフェノール（５０ｇ、３３３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４００ｍｌ）溶液を、ＮａＨＣＯ３（３６ｇ、４２８ｍｍｏｌ）と合わせてＮ２下で０℃まで冷却した。攪拌しながら、臭素（５４．６ｇ、３４２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（９０ｍｌ）溶液を７５分間で滴下した。３時間後に０℃で、反応混合物を、２０％Ｎａ２ＳＯ３水溶液（２００ｍｌ）で処理し、１５分間攪拌し、液層を分離した。有機層を、水（２０ｍｌ）で洗浄し、次いで食塩水（２００ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させて粗製の中間体２−ブロモ−４−ｔ−ブチルフェノール７９ｇをオイルとして得た。
【００６０】
粗製の２−ブロモ−４−ｔ−ブチルフェノールのアセトン（１６０ｍｌ）及びメタノール（１６０ｍｌ）混合物中溶液を、炭酸カリウム（６０ｇ、４３３ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（４６８ｇ、３．３ｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で３日間、Ｎ２下で攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル（３５０ｍｌ）と水（２７５ｍｌ）の間で分配した。分離後、有機層を２０％Ｎａ２ＳＯ３（２×１００ｍｌ）、水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発し、高真空下で乾燥して表題化合物８０．８ｇをオイルとして得た。
【００６１】
ステップ２。（４Ｓ）−フェニル−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−シナミル）−２−オキサゾリジノン。ｔｒａｎｓ−桂皮酸（２０ｇ、１３５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４９０ｍｌ）溶液を、０℃において、トリエチルアミン（２３．０ｍｌ、１６４ｍｍｏｌ）で、２分間攪拌して処理した。温度を−７８℃まで下げ、リチウム化（４Ｓ）−フェニル−２−オキサゾリジノン溶液［−７８℃において、（４Ｓ）−フェニル−２−オキサゾリジノン（２０ｇ、１２３ｍｍｏｌ）及びトリフェニルメタン（７４ｍｇ）の無水ＴＨＦ（４９０ｍｌ）溶液を、ヘキサン中の２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ（５６ｍｌ）で処理し、４０分間攪拌することによって調製］を、カニューレを通して１時間で加えた。添加の間に、ＴＨＦ（２０ｍｌ）を加えて沈殿を再溶解させた。溶液を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで０℃で２時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４００ｍｌ）をゆっくり加え、１５分後、揮発性の溶媒を真空下で除去した。残渣をジクロロメタン（３７５ｍｌ）と混合し、水層を分離した。有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３（２×４００ｍｌ）及び食塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発し、高真空下で乾燥して粗製品４０．０ｇを得た。これを酢酸エチル（２５０ｍｌ）からの結晶化によって精製した。３日間置いた後、結晶を集めて石油エーテル−酢酸エチル１：１（１５０ｍｌ）で洗浄して、表題化合物２５．１ｇ（７０％）を白色固体として得た。ろ液から、第２の収量５．３６ｇ（１５％）が得られた。
【００６２】
ステップ３。（４Ｓ）−フェニル−（３Ｓ）−（２−メトキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）−３−フェニルプロパノイル−２−オキサゾリジノン。１−メトキシ−２−ブロモ−４−ｔ−ブチルベンゼン（７５．４ｇ、３１１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４５０ｍｌ）溶液を、攪拌した活性化マグネシウム（９．０８ｇ、３７４ｍｍｏｌ、高真空下８０℃で２０分間の攪拌により活性化）溶液に室温、Ｎ２下で２時間かけて滴下した。色は黒に変わり、混合物は一晩攪拌した。有機マグネシウム化合物を含む上澄み液を、ＣｕＢｒ−ジメチルスルフィド錯体（３２ｇ、１５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４９０ｍｌ）及びジメチルスルフィド（２３５ｍｌ）溶液に、−４０℃でカニューレを通して７０分間で加えた。冷却浴内の温度が−２５℃に達したら（約２０分間）、温度を−３０℃に緩和し、（４Ｓ）−フェニル−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−シナミル）−２−オキサゾリジノン（３０．５ｇ、１０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５２０ｍｌ）溶液を、温度を−２５〜−３５℃に維持して７５分間で滴下した。添加が完了したら、反応混合物を１時間攪拌した。その間に反応物は徐々に−１０℃まで温まった。２時間後には、温度は５℃まで上昇していた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（８００ｍｌ）を加えることによって反応をクエンチし、有機溶媒を真空下で除去した。得られた物質を酢酸エチル（２５０ｍｌ）で処理し、液層を分離した。有機層を１７％ＮＨ４ＯＨ（４×２００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）、次いで食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。得られた赤い物質（８７ｇ）を、熱酢酸エチル（１５０ｍｌ）に溶解し、次いで石油エーテル−酢酸エチル６：１（１７５ｍｌ）を攪拌しながらゆっくり加えることにより精製した。２時間後、石油エーテル（１５０ｍｌ）を加え、混合物を一晩攪拌した。生成した結晶を吸引ろ過によって集めて、石油エーテル（１００ｍｌ）で洗浄し、高真空下で乾燥して標題化合物３７．０ｇ（７８％）を得た。融点１５９〜１６０℃。ろ液を濃縮してオイルにし、石油エーテル（１５０ｍＬ）で処理することにより第２の収量（４．２ｇ、８．８％）を得た。
【００６３】
ステップ４。（３Ｓ）−（２−メトキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）−３−フェニルプロパン酸。（４Ｓ）−フェニル−（３Ｓ）−（２−メトキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）−３−フェニルプロパノイル−２−オキサゾリジノン（３７ｇ、８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３２５ｍｌ）及び水（８０ｍｌ）混合物溶液を、０℃まで冷却し、３０％Ｈ２Ｏ２（３３．０ｍｌ、３２３ｍｍｏｌ）水溶液を１０分間かけて滴下して処理し、続いてＬｉＯＨ（水２０２ｍｌ中に３．８７ｇ、１６２ｍｍｏｌ）水溶液を２０分間かけて滴下した。０℃で４時間攪拌した後、溶液を１．３Ｍ Ｎａ２ＳＯ３（水２５０ｍｌ中に４１ｇ、３２３ｍｍｏｌ）で処理した。真空下でＴＨＦを除去すると、水溶液は生成物（４Ｓ）−フェニル−２−オキサゾリジノンの懸濁物を含んでいた。それを吸引ろ過によりろ過し、水（１５０ｍｌ）で洗浄し、次に真空下で乾燥してリサイクル可能なキラル補助剤（４Ｓ）−フェニル−２−オキサゾリジノン５．５ｇ（４２％）を得た。水性のろ液はジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出し、次にジエチルエーテル（１５０ｍｌ）で抽出し、有機抽出液を合わせて水（３×４０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機抽出液を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発し、残渣を酢酸エチルから結晶化させて追加のキラル補助剤２．７１ｇ（２０％）を得た。水層は、６Ｎ ＨＣｌ（６０ｍｌ）でｐＨ１．０まで酸性化し、ジクロロメタン（３×２００ｍｌ）で抽出した。ジクロロメタン抽出液を合わせて、水（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させて表題化合物２４．６ｇを得た。
【００６４】
ステップ５。（３Ｓ）−（２−メトキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）−３−フェニルプロパノール。ＬｉＡｌＨ４（２２．３ｇ、５８７ｍｍｏｌ、８当量）の無水ＴＨＦ（２７０ｍｌ）懸濁液を０℃まで冷却し、（３Ｓ）−（２−メトキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）−３−フェニルプロパン酸（２３．５ｇ）の無水ＴＨＦ（２１４ｍｌ）溶液を、カニューレを通して２０分間で加えた。冷却浴を取り外して、混合物を室温で３日間攪拌した。０℃で、酢酸（２５ｍｌ）に続いて水（１０ｍｌ）及び２Ｎ ＨＣｌ（６０ｍｌ）、次に６Ｎ ＨＣｌ（３０ｍｌ）を、注意深く滴下して反応をクエンチした。沈殿を吸引ろ過し、ジエチルエーテル（５００ｍｌ）で洗浄した。２相からなるろ液を分離し、有機層は６Ｎ ＨＣｌ（２００ｍｌ）で洗浄した。有機層をジエチルエーテル（１００ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌ）及び飽和炭酸ソーダ（２×１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させて標題化合物２０．８ｇ（９７％）をオイルとして得た。
【００６５】
ステップ６。（３Ｓ）−（２−メトキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）−３−フェニルプロピルｐ−トルエンスルホナート。（３Ｓ）−（２−メトキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）−３−フェニルプロパノール（２０ｇ、６８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７８ｍｌ）及びピリジン（３９ｍｌ、４７６ｍｍｏｌ）溶液を０℃まで冷却し、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（１６ｇ、８５ｍｍｏｌ）で処理した。５時間攪拌後、さらに０．２当量のｐ−トルエンスルホニルクロライドを加えて、混合物を０℃で一晩攪拌した。混合物は氷水（２５０ｍｌ）と共に、室温で９０分間勢いよく攪拌しながら処理した。有機相をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、分離した。次にそれを水（２×５０ｍｌ）、冷２Ｎ ＨＣｌ（３×１７０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下＜５０℃に置いて溶媒を除去した。得られた粗製オイルを石油エーテル（２００ｍｌ）で処理し、３０〜３５℃で溶媒を除去して標題化合物（３０ｇ、９８％）を白色固体として得た。融点７５〜７６℃。
【００６６】
ステップ７。Ｎ−イソプロピル−（３Ｓ）−（２−メトキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン。（３Ｓ）−（２−メトキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）−３−フェニルプロピルｐ−トルエンスルホナート（２９ｇ、６５ｍｍｏｌ）及びイソプロピルアミン（１１０ｍｌ、１．２９ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２５８ｍｌ）溶液を、室温、Ｎ２下で２４時間攪拌した。溶液を高真空下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）の間で分配し、混合物をジエチルエーテル（１６０ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、水（２×５０ｍｌ）、１０％Ｋ２ＣＯ３（２×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させて標題化合物２２ｇ（１００％）を得た。
【００６７】
ステップ８。Ｓ−Ｎ−イソプロピル−（２−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン。Ｎ−イソプロピル−（３Ｓ）−（２−メトキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン（２１．１ｇ、６２．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１３８ｍｌ）溶液を、０℃まで冷却し、滴下により１Ｍ ＢＢｒ３ジクロロメタン溶液（６８．４ｍｌ）で処理した。０℃で一晩攪拌後、茶色の反応混合物を２Ｎ ＮａＯＨ（１３０ｍｌ）を滴下して注意深くクエンチした。真空下でジクロロメタンを除去し、残った懸濁物をジエチルエーテル（１５０ｍｌ）で洗浄した。エーテルを含む層を、２Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍｌ）で洗浄し、次に飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させて標題化合物１８．９ｇ（９３％）を得た。
【００６８】
ステップ９。Ｓ−Ｎ−イソプロピル−（２−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン塩酸塩。Ｓ−Ｎ−イソプロピル−（２−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン（１８．９ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）のメチレンクロライド（２５０ｍｌ）溶液を、２Ｎ塩酸−ジエチルエーテル溶液（５８ｍｌ、１１６ｍｍｏｌ）で処理した。真空下で溶媒を濃縮し、得られた懸濁液を吸引ろ過し、固体をジクロロメタンで洗浄した。この物質を、室温で最小限のメタノール（７０ｍｌ）に溶解し、加熱により約半分の容積まで濃縮し、次にジクロロメタンで希釈した。約半分の容積まで濃縮した後、溶液を数部の部分に分けてジエチルエーテル：ジクロロメタンの４：１混合物（合計１００ｍｌ）で処理した。沈殿した生成物はろ過によって集め、ジエチルエーテル（２００ｍｌ）で洗浄して標題化合物１３．５ｇ（６４％）を得た。融点１６５〜１６７℃。第２収量は４．０ｇ（１９％）、第３収量は１．０ｇ（５％）であった。
鏡像異性体過剰率（ｅｅ）は＞９９．５％（［塩酸塩から生成した］遊離塩基５．０ｍｇ／ｍｌのヘキサン：ＥｔＯＨ ３：１溶液１２μｌを、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ ２５０×４．６ｍｍカラムに注入した、移動相ヘキサン：ＥｔＯＨ：ジエチルアミン９５：５：０．１、λ２８５ｎｍ、流量１ｍｌ／ｍｉｎ、ｒｔ＝５．３０ｍｉｎ）。
【００６９】
生物学的試験
本発明の化合物は、下記の作用について、以下に述べる当技術分野で認められた方法を使用して試験する。
【００７０】
Ａ．マウスにおける急性毒性
実験は、意識のあるアルビノマウスについて、試験化合物の投与量を増加しながら静脈内投与又は経口投与して行う。
【００７１】
Ｂ．リガンド結合研究：ムスカリン受容体
検査は下記の方法を使用して行う。
【表１】
【００７２】
実験条件：
【表２】
【００７３】
Ｃ．カルシウムチャンネルへの結合
検査は下記の方法を使用して行う。
【表３】
【００７４】
被験物質及び適当な放射性リガンドと共に培養し、洗浄した後、市販のシンチレーションカクテルを使用した液体シンチレーションによって結合放射能を決定する。各受容体に対する放射性リガンドの特異性の結合は、全結合と過剰の非標識リガンド存在下の非特異性結合との差として定義される。ＩＣ５０の値（特異性結合の５９％を抑制するのに必要な濃度）は、競合曲線の非線形回帰分析によって求める。これらのパラメータは、Ｓｉｇｍａｐｌｏｔ（商標）ソフトウェアを使用した曲線の当てはめによって得られる。
【００７５】
本発明の化合物は、抗ヒスタミン活性を有するので、種々の型のヒスタミン受容体への結合に関する詳細な情報を得るために、上記のものと類似の受容体結合試験を行う（Ｃｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．１９７９、３２：１６５３−１６６３）。
【００７６】
Ｄ．抗ムスカリン活性／鎮痙活性の機能的特徴−インビトロ研究
膀胱平滑筋切片。実験は、Ｓｍｉｔｈらによって、１９９８年に（Ａｒｚｎｅｉｍ−Ｆｏｒｓｃｈ／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ ４８：１０１２−１０１８）記載されたものと類似の方法を使用して行う。モルモット（オス、４００〜６００ｇ）から膀胱の切片（長さ約１０ｍｍ、幅１．５ｍｍ）を摘出する。組織を、次の組成の酸素添加緩衝液に浮遊させる、濃度ｍＭ：ＮａＣｌ、１３３；ＫＣｌ、４．７；ＣａＣｌ２、２．５；ＭｇＳＯ４、０．６；ＮａＨ２ＰＯ４、１．３；ＮａＨＣＯ３、１６．３；及びグルコース、７．７。それらを、３７．５℃に維持した。収縮は、カルバコ−ル又は以下に記載するように浴液中の高いカリウム濃度によって誘導する。平滑筋の収縮は等尺変換器で測定し、収縮を電子的に記録し保存する。
【００７７】
各実験では、６切片までを個別の組織チャンバー中で浮遊させ、実験を進める前に少なくとも３０分間浴溶液と平衡させる。抑制は、ＩＣ５０又はパーセントで表す。
【００７８】
腎臓平滑筋組織及び胆嚢平滑筋切片。実験は、先に膀胱平滑筋組織について記載した方法を使用して行う。
【００７９】
各実験では、６切片までを個別の組織チャンバー中で浮遊させ、実験を進める前に少なくとも３０分間浴溶液と平衡させる。平滑筋の収縮は等尺変換器で測定し、収縮を電子的に記録し保存する。抑制は、ＩＣ５０又はパーセントで表す。
【００８０】
消化管平滑筋切片。実験は、Ａｂｅｒｇらによって、１９６５年に（Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｓｃａｎｄ ６４：１５−２７）記載されたものと類似の方法を使用して行う。モルモット（オス、４００〜６００ｇ）から盲腸、回腸又は結腸の切片（長さ約６ｍｍ、幅１ｍｍ）を摘出する。組織は、次の組成の酸素添加緩衝液に浮遊させる、濃度ｍＭ：ＮａＣｌ、１３３；ＫＣｌ、４．７；ＣａＣｌ２、２．５；ＭｇＳＯ４、０．６；ＮａＨ２ＰＯ４、１．３；ＮａＨＣＯ３、１６．３；及びグルコース、７．７。それらを、３７°〜３８℃に維持する。平滑筋の収縮は等尺変換器で測定し、収縮を電子的に記録し保存する。抑制は、ＩＣ５０又はパーセントで表す。
【００８１】
気管支平滑筋切片。実験は、Ｊｏｈａｎｓｓｏｎらによって、１９９６年に（Ｃｌｉｎ．Ｒｅｖ．Ａｌｌｅｒｇ ＆ Ａｓｔｈｍａ、１４：５７−６４）記載されたものと類似の方法を使用して行う。モルモット（オス、４００〜６００ｇ）から気管支平滑筋の切片を摘出する。組織は、次の組成の酸素添加緩衝液に浮遊させる、濃度ｍＭ：ＮａＣｌ、１３３；ＫＣｌ、４．７；ＣａＣｌ２、２．５；ＭｇＳＯ４、０．６；ＮａＨ２ＰＯ４、１．３；ＮａＨＣＯ３、１６．３；及びグルコース、７．７。それらを、３７°〜３８℃に維持する。収縮は、Ｊｏｈａｎｓｓｏｎらが記載したように誘導する（上記を参照されたい）。平滑筋の収縮は等尺変換器で測定し、収縮を電子的に記録し保存する。抑制は、ＩＣ５０又はパーセントで表す。
【００８２】
各実験では、６個までの標本を個別の組織チャンバー中で浮遊させ、実験を進める前に少なくとも３０分間浴溶液と平衡させる。抑制は、ＩＣ５０又はパーセントで表す。
【００８３】
子宮平滑筋切片。ラットから摘出した子宮標本（長さ約６ｍｍ、幅１ｍｍ）を０．００３μＭのオキシトシンで収縮させてから、試験物質で収縮を軽減して、比較例のニフェジピンのようなカルシウム拮抗剤の作用と比較する。収縮はまた、カルバコール又は浴液中の高いカリウム濃度によっても誘導することができる。
【００８４】
各実験では、６個までの切片を個別の組織チャンバー中で浮遊させ、実験を進める前に少なくとも３０分間浴溶液と平衡させる。抑制は、ＩＣ５０又はパーセントで表す。
【００８５】
カルバコール又はカリウムに誘導される収縮。各組織の生存可能性を判断するため及び基準枠として役立つように、最初は、ＮａＣｌをＫＣｌで置き換えて、媒質中のＫＣｌ濃度を１３７．７ｍＭとした組織媒質への暴露に応答した組織の各切片の収縮を記録する。続いて標準の媒質に戻し、さらに次には漸進的に濃度を増したカルバコールへの露出を、各濃度への露出は個別に行いながら、応答のピークが記録されるまでだけ行う。別の実験で、試験物質の濃度を増しながら、１３７．７ｍＭのＫＣｌによって誘導される収縮に及ぼす作用を記録する。ＩＣ５０値又はｐＡ２値或いはパーセントで表した抑制は、通常の統計的方法を使用して計算する。
【００８６】
Ｅ．鎮痙活性の機能的特徴−生体内試験
本発明の生体内評価で使用する試験方法は、ラット膀胱の誘導された機能亢進に対する試験物質の作用を測定する。生体内の周期的な膀胱の収縮は、ウレタン麻酔（１．２ｇ／ｋｇ、皮下注射）されたオスのウィスター京都ラット（３００〜５００ｇ）体内で試験する。体温は加熱された毛布で維持する。膀胱を、腹部の正中切開によって露出させ、気球を膀胱内に挿入する。３７℃の温水を気球に注入し、膀胱の容積は膀胱の寸法に応じて１．０〜１．５ｍｌに維持した。自発的な収縮は、気球に接続された圧力変換器を使用して記録する。膀胱収縮の頻度と振幅が一定のレベルに達したら、試験物質を静脈内投与する。心臓血管のパラメータは、膀胱の運動性への作用と同時に測定するか又は別の実験で調べる。すべてのパラメータは電子的に記録し保存する。
【００８７】
Ｆ．心電図のＱＴ−間隔への作用
麻酔したオスのモルモット（４５０〜６００ｇ）を使用する。気管にカニューレを挿入する。第ＩＩ誘導心電図を５０ｍｍ／ｓｅｃで記録する。手術後、心電図３０分間の安定化時間があり、その間に１０分間隔で３回心電図のベースラインを記録する。試験物質又はビヒクルは、３０分かけて静脈内注入により投与する。心電図の記録を用いてＱＴ間隔と心拍数を求める。心拍数の変動を補償するために、ＱＴ−間隔及びＲＲ−間隔からＱＴｃ間隔を、当業者には知られているように計算する。ＱＴｃの延長は、潜在的な活動能力の延長を示す。ＱＴｃの延長は、テロジリン、テルフェナジン、アステミゾール（これらはすべて不整脈を惹起する副作用を理由として引き揚げられている）のような薬物によるＴｏｒｓａｄｅｓ ｄｅ Ｐｏｉｎｔｅｓ心室細動の一原因として知られている。
【００８８】
Ｇ．生体内心臓血管への作用
麻酔したラットに試験物質を静脈内投与して試験した。動脈の血圧に対する作用を、動脈カテーテル及び圧力記録計によって記録し、心拍数への作用は心電図から計算した。
【００８９】
本発明の化合物の臨床用量
急性期又は慢性期の病気の治療における本発明の化合物の予防上又は治療上の投与量は、治療する病気の種類と重さ及び投与の経路によって変わる。投与量及び投与の頻度はまた、個々の患者の年齢、体重及び応答性によっても変わる。一般的には、本明細書に記載した諸条件の場合、本発明の化合物についての１日の合計投与量は、１回、分割又は多数回投与として、約０．５ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲である。生物学的な半減期が長い化合物は、１日１回又は２回で投与できる。患者の管理については、治療を０．５ｍｇ〜約５０ｍｇといった低めの投与量で始めて、患者の全体的な応答によっては２００ｍｇまで増すことが可能である。さらに、６５歳を超える患者及び腎臓又は肝臓の機能に障害のある患者は、当初は低投与量を受け、個々の応答及び血漿の薬物濃度に基づいて徐々に増量してもらうということも推奨される。当業者には明白であるように、これらの範囲外の投与量の使用が必要なこともある。さらに、留意するべきことは、臨床医又は治療医師は、個々の患者の応答に関連して、いつ、どのように治療を中断、加減、或いは終了するべきかが分かるはずだということである。「治療上有効な量」及び「失禁を治療するのに十分であるが、悪影響を及ぼすには不十分な量」という表現は、上記の投与量及び投与頻度のスケジュールに包含されている。
【００９０】
本発明の投与経路
本発明の化合物の有効量を患者に与えるためには、どの適当な投与経路を使用してもよい。例えば、経口、舌下、直腸、膣内、非経口（皮下、筋内、動脈内、静脈内）、経皮、吸入及び同様の投与形態が使用できる。加えて、本薬物を含む溶液を、尿道を通して直接膀胱内へ投与することもできる。剤形には、錠剤、トローチ、懸濁液、溶液、カプセル、マイクロカプセル化システム、エアロゾル、種々の経皮デリバリーシステムなどがある。
【００９１】
本発明の薬剤組成物
本発明の薬剤組成物は、有効成分として少なくとも１つの本発明の化合物、又はその薬剤として許容される塩を含み、また製薬上許容される担体、及び場合によっては、他の治療成分をも含むことができる。
【００９２】
「薬剤として許容される塩」又は「その薬剤として許容される塩」という表現は、薬剤として許容される毒性のない酸又は塩基から調製される塩を指す。適当な薬剤として許容される本発明の化合物の酸付加塩の例には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸（ベシレート）塩、安息香酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、臭化水素塩、塩酸塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、粘液酸塩、硝酸塩、パモン酸塩、パトテン酸塩、リン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩などがある。そのような塩基の例には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛から作られる金属塩が含まれ、また適当な有機塩基も例えば、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルマイン（Ｎ−メチルグルカミン）、リジン及びプロカインから選択することができる。
【００９３】
本発明の組成物には、懸濁液、溶液、エリキシル剤、クリーム、ゲル、軟膏、エアロゾル又は固形の剤形などがある。澱粉、砂糖、及び微結晶セルロースなどの担体、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などが経口固形製剤（粉剤、カプセル、及び錠剤）の場合には適しており、成人への投与には経口固形製剤が経口液体製剤より好ましく、子供への投与には経口液体製剤が好ましいことがある。
【００９４】
投与しやすいという理由で、錠剤とカプセルの２つがより都合の良い経口単位剤形であり、これらの場合は固体の薬剤担体が使用される。所望とあれば、錠剤は、標準的な水性又は非水性の技法で被覆することができる。経口剤形は、制御された方法で有効成分を放出するように、例えば徐放性の錠剤或いは遅延放出性の錠剤又はカプセルとして設計することができる。そのような放出が制御される剤形は、本発明の化合物のいくつかがそうかもしれないように、治療上活性な化合物の生物学的半減期が短い場合に特に有用である。
【００９５】
上記の一般的剤形に加えて、本発明の化合物はまた、米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号、第３，５３６，８０９号、第３，５９８，１２３号、及び第４，００８，７１９号、及びＰＣＴ出願の国際公開第９２／２０３７７号に記載されている制御放出手段及びデリバリーデバイスによって投与することもでき、これらの開示を参照により本明細書に組み込む。
【００９６】
経口投与に適当な本発明の薬剤組成物は、即時放出或いは制御放出又は遅延放出用の個別単位剤形としてカプセル、カシェ、又は錠剤などで提供することができ、それぞれ所定量の有効成分を、粉体又は顆粒として或いは溶液又は水性液中、非水性液中、油／水エマルジョン中、若しくは水／油エマルジョン中の懸濁物として含んでいる。そのような組成物は、どの製薬法によっても調製できるが、すべての方法が、有効成分を担体と一緒にするステップを含んでおり、この合わせたものが１つ又は複数の必要成分を構成する。一般には、組成物は、有効成分を液体担体又は微細に分割した固体担体或いは両方と均一且つ緊密に混合し、次に、必要であれば、混合したものを所望の提供物に成型する。
【００９７】
例えば、錠剤は、場合によっては下記のような１つ又は複数の副成分と共に、圧縮又は型成形によって調製する。
【表４】
圧縮錠剤は、粉末又は顆粒のように自由流動形の有効成分を、場合によっては結合剤、潤滑剤、不活性な希釈剤、界面活性剤又は分散剤と共に混合して、適当な機械で圧縮して調製される。型成形錠剤は、粉末にした調合物と不活性な液体希釈剤の混合物を、適当な機械で型成形して作成することができる。前記の技法はすべて、製薬分野の技術者には周知である。各錠剤は約０．１ｍｇ〜約２００ｍｇの有効成分を含むことができる。徐放性又は制御放出錠剤は、５００ｍｇまでの有効成分を含むことができる。
【００９８】
有効成分は、適当なふるいでふるってから、乳糖と均一なブレンドが形成されるまでブレンドする。適当量の水を加えて、粉末を顆粒化する。乾燥後、顆粒をスクリーンにかけ、ステアリン酸マグネシウムとブレンドする。得られた顆粒を、次に所望の形の錠剤に圧縮する。強度の異なる錠剤は、充填重量を変更したり、必要とあれば錠剤の重量を都合に合わせて変えたりして調製することができる。
【００９９】
【表５】
【０１００】
有効成分は、ふるいにかけ、賦形剤とブレンドする。混合物を、適当なサイズのハードゼラチン。ツーピースカプセルに、適当な機械を使用して充填する。投与量の異なるものは充填重量を変更したり、必要とあればカプセルの重量を都合に合わせて変えたりして調製することができる。
【０１０１】
等価物
当分野の技術者なら、本明細書に記載の発明の特定の実施形態の多くの等価物を理解し、又は常用の実験法を使用して確かめることができるであろう。そのような等価物には、多数の、薬剤として許容される塩の形態、例えば硫酸塩、フマル酸塩、臭化水素塩、塩酸塩、ジヒドロクロライド、メタンスルホン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、クロロテオフィリン塩、又は適切な場合は、これらの水和物の形態のいずれかが含まれる。Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ １１版（１９８９）項目９０８９、２０９、３９２７、４６２８、８２２３、５０５３、５８３６、８１４２、２３４７、７７６５、１８４０、９７２０、７４６１、１３１７、４１５９、及び９６３並びにこれらの中で引用されている文献、さらにＡｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐ．Ｄｉｓ．１９８８、１３７：（４；２／２）３２を参照されたい。そのような等価物にはまた、本発明の化合物を、哺乳類の疾病治療に使用される他の任意の薬剤と、同時に投与することも含まれる。そのような等価物にはまた、尿失禁又は腸管の機能亢進、気管閉塞性疾病、尿路結石症、胆石症、総胆管結石症、或いは他の形態の平滑筋の機能亢進又は過反応性のための薬剤と組み合わせて使用できる、他の任意の化合物又は薬剤と、本発明の化合物を共投与することも含まれる。薬剤分野の技術者なら、本明細書に示した投与量より多いか又は少ない投与量が好ましい可能性があること、及び投与は本明細書で示唆した頻度より多く又は少なくしてもよいことが分かるであろう。
【０１０２】
薬剤分野の技術者なら、腸管機能亢進及び腸管運動過剰の障害には、下痢及び過敏性腸症候群（ＩＢＳ）が含まれることが分かるであろう。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２００３年５月２３日出願の米国特許仮出願第６０／４７３，１７３号の優先権を主張するものであり、その開示を参照により本明細書に組み込む。
【０００２】
本発明は、トルテロジンと命名された次式の化合物に、構造上部分的に関連する一連の新規化学物質に関する。
【化１】
【０００３】
一般名トルテロジン（ＣＡＳ−１２４９３７−５１−１；ＩＮＮ）は、この薬品のＲ−鏡像異性体を指す。本明細書では、この化合物のラセミ体及びＳ−異性体は、それぞれＲＳ−トルテロジン（又はＲＳ−ＴＯＬ）及びＳ−トルテロジン（又はＳ−ＴＯＬ）と記す。Ｒ−異性体（トルテロジン）は、化学名が、Ｒ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミンであり、本明細書ではＴＯＬと記す。デス−イソプロピル−トルテロジンは、ＴＯＬの代謝物であり、本明細書ではＤＥＳ−ＴＯＬと記し、またそのラセミ体及びＳ−異性体は、それぞれ、ＲＳＤＥＳ−ＴＯＬ及びＳＤＥＳ−ＴＯＬと記す。ＲＳＤＥＳ−ＴＯＬの化学名は、（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミンである。ＴＯＬの代謝物、５−ヒドロキシメチル−トルテロジンは、本明細書では、５−ＨＭと記し、そのラセミ体及びＳ−異性体は、それぞれ、ＲＳ５−ＨＭ及びＳ５−ＨＭと記す。ＲＳ５−ＨＭの化学名は、ＲＳ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［２−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３−フェニルプロピルアミンである。
【０００４】
具体的には、本発明は、新規な鎮痙化合物、並びに、例えば尿路平滑筋、消化管平滑筋及び呼吸管平滑筋のような平滑筋の痙攣を治療するために、前記化合物を使用する方法に関する。平滑筋の機能亢進には、例えば、様々な動脈及び静脈平滑筋の収縮、尿路結石及び尿失禁や頻尿に関連する平滑筋の痙攣を含む尿路の痙攣、下痢、過敏性腸症候群などの食道及び他の腸管の痙攣を含む消化管の痙攣、並びに胆嚢閉塞（胆石症）及び胆管閉塞（総胆管結石症）に関連した痙攣が含まれる。呼吸管の痙攣には、例えば喘息、気管支炎及びＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）に関連する平滑筋の収縮が含まれる。本明細書で使用する用語「痙攣」は、機能亢進性又は過敏性によって生じる平滑筋の収縮性を含む。
【０００５】
もう１つの実施形態では、本発明の化合物は、例えば、心不全や心不整脈、狭心症（安定狭心症及び冠状動脈の痙攣に起因する狭心症）、心房性又は心室性頻脈及び心室性期外収縮拍動のような心臓病の治療に有用である。
【０００６】
本発明はまた、例えば、腎臓結石又は胆石によって誘導される痛みを含む、平滑筋の痙攣が原因の痛みのような痛みの軽減方法をも対象とし、この方法は、本発明の化合物又はその光学活性異性体或いは本発明の化合物を含む薬剤組成物の有効量を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む。
【０００７】
本発明はさらに、それだけには限らないが、切迫、失禁、頻尿及び夜尿症のような膀胱膨満症状に加えて弱い尿流、排尿開始の遅延、間歇排尿、不完全膀胱排出及び腹部緊張を含む、下部尿路症状（ＬＵＴＳ）の治療方法をも対象とする。この方法は、本発明の化合物又はその光学活性異性体或いは本発明の化合物を含む薬剤組成物の有効量を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含み、場合によってはさらに、トルテロジン、オキシブチニン、ダリフェナシン、フェソテロジン、アルバメリン、トロスピウム及びテミベリン又はその光学活性異性体からなる群から選択しうる１種又は複数の抗コリン作用性化合物を含めることを含む。
【０００８】
本発明はまた、それだけには限らないが、切迫、失禁、頻尿及び夜尿症のような膀胱膨満症状に加えて弱い尿流、排尿開始の遅延、間歇排尿、不完全膀胱排出及び腹部緊張を含む、女性の下部尿路症状ＬＵＴＳの治療方法をも対象とする。この方法は、ラセミ体又は異性体の本発明の化合物或いは本発明の化合物を含む薬剤組成物の有効量を、そのような治療を必要とする女性に投与することを含み、場合によってはさらに、トルテロジン、オキシブチニン、ダリフェナシン、フェソテロジン、アルバメリン、トロスピウム及びテミベリン又はその光学活性異性体からなる群から選択しうる１種又は複数の抗コリン作用性化合物を含めることを含む。
【背景技術】
【０００９】
ＴＯＬは、尿失禁に悩む患者の膀胱の機能亢進を軽減させることが示されており、平滑筋に対するアセチルコリンの作用を抑制することによって、膀胱平滑筋に鎮痙作用を及ぼす。ＴＯＬは、ニコチン性アセチルコリン受容体よりもムスカリン様受容体に対して選択性を有し、その結果、骨格の神経筋接合部において遮断作用は観察されない。ＴＯＬと同様に、５ＨＭと呼ばれるＴＯＬの活性な代謝物もムスカリン様受容体の強力且つ非選択的な抑制を行う（Ｇｉｌｌｂｅｒｇ、Ｐ−Ｇ ＆ Ｓｕｎｄｑｕｉｓｔ Ｓ．：「ＤＤ０１及びデスエチルオキシブチニン（ＤＥＯＢ）−トルテロジン及びオキシブチニンの主たる代謝産物−の薬理学的側面（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ ＤＤ０１ ａｎｄ ｄｅｓｅｔｈｙｌｏｘｙｂｕｔｙｎｉｎ（ＤＥＯＢ）−ｔｈｅ ｍａｊｏｒ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ ｏｆ ｔｏｌｔｅｒｏｄｉｎｅ ａｎｄ ｏｘｙｂｕｔｙｎｉｎ）」、Ｊ．Ｕｒｏｌ．１９９７、１５７：Ａｂｓｔｒａｃｔ ３１２）。
【００１０】
化合物ＤＥＳ−ＴＯＬ及び５−ＨＭは、複数の研究者によってＴＯＬの主たる代謝物であると記載されており、例えば、Ｎｉｌｖｅｂｒａｎｔ ｅｔ ａｌ．１９９７（「トルテロジンの主たる代謝物ＰＮＵ−２００５７７の抗ムスカリン効能及び膀胱選択性（Ａｎｔｉｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ ｐｏｔｅｎｃｙ ａｎｄ ｂｌａｄｄｅｒ ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ＰＮＵ−２００５７７，ａ ｍａｊｏｒ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ ｏｆ ｔｏｌｔｅｒｏｄｉｎｅ）」、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｏｘｉｃｏｌ ８１：１６９−１７２）、Ｂｒｙｎｎｅ ｅｔ ａｌ．１９９７（「膀胱の機能亢進治療用新薬トルテロジンのヒトにおける薬物動態学及び薬力学（Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ ｏｆ ｔｏｌｔｅｒｏｄｉｎｅ ｉｎ ｍａｎ：ａ ｎｅｗ ｄｒｕｇ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｕｒｉｎａｒｙ ｂｌａｄｄｅｒ ｏｖｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ）」、Ｉｎｔ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ ３５：２８７−２９５）、Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．１９９８（「新規ムスカリン拮抗剤であるトルテロジンのマウス、ラット、及び犬における生体内転換（Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｏｌｔｅｒｏｄｉｎｅ，ａ ｎｅｗ ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ｉｎ ｍｉｃｅ，ｒａｔｓ，ａｎｄ ｄｏｇｓ）」、Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓｐｏｓ．２６：５２８−５３５）、及びＰｏｓｔｌｉｎｄ ｅｔ ａｌ．１９９８（「新規ムスカリン受容体拮抗剤トルテロジンはヒト肝ミクロソーム中のサイトクロームＰ４５０ ２Ｄ６ 及び３Ａによって代謝される（Ｔｏｌｔｅｒｏｄｉｎｅ，ａ ｎｅｗ ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ｉｓ ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｄ ｂｙ ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅｓ Ｐ４５０ ２Ｄ６ ａｎｄ ３Ａ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｌｉｖｅｒ ｍｉｃｒｏｓｏｍｅｓ）」、Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓｐｏｓ ２６：２８９−２９３）などがある。
【００１１】
ＴＯＬの活性な代謝物の様々な種類のプロドラッグ又は前駆体で、例えば、Ｓｐａｒｆら（ＥＰ０９５７０７３Ａ１）が記載したようなものを、本発明の化合物のために調製することは、合成化学の分野の技術者には可能であり、そのようなプロドラッグ又は前駆体は、本発明に含まれる。
【００１２】
尿失禁用の非コリン性薬物の研究は、薬理学的な投与量レベルでは抗コリン活性をわずかにしか示さないが、非コリン性の鎮痙活性を示すことが見出された化合物Ｓ−ＴＯＬに帰着した（米国特許第６，３１０，１０３号）。トルテロジンの第二級アミン代謝物（デス−イソプロピル−トルテロジン即ちＤＥＳ−ＴＯＬ、特に対応するＳ−異性体）は、さらに抗コリン活性が低減されていながら、非コリン性の鎮痙活性を示すことが見出された（米国特許第０９／７７５０６０号）。本発明は、もう１つの重要な一歩である。というのは、本発明の化合物が、意外にも薬理的な投与量レベルにおいてはまったく抗コリン作用のない、強力な鎮痙化合物であることが見出されたからである。加えて、本発明の化合物には、意外にも心臓血管への副作用がない。
【００１３】
本明細書では、光学的に純粋な化合物又は実質的にそのジストマーを含まない化合物とは、光学純度が少なくとも９６％、好ましくは９８％よりも高いことを意味する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明の化合物が選択的に平滑筋を弛緩させることが見出され、この場合それはこれらの化合物が、尿路、消化管（胆嚢及びそれに接続する導管を含む）、肺管、及び子宮の平滑筋の収縮を抑制し、同時に低血圧又は心臓への副作用を引き起こさないことを意味する。さらにまた、これら新規化合物は、梗塞のような心臓事象の発生を防止し、また心不全を患って本発明の化合物を使用している患者のさらなる心臓の悪化を防ぎ、また心房性及び心室性の頻脈も不整脈も防ぐであろう。重要なことには、これらの新規化合物は、付随する心臓への変時性、変力性、又は変伝導性副作用を伴う或いは伴わない低血圧を引き起こすことなく、心臓保護作用を及ぼすであろう。
【００１５】
今では、本発明の化合物が、意外にも強力な平滑筋鎮痙活性を有することが見出されている。意外にも、これらの化合物の（Ｓ）−異性体が、ムスカリン性の副作用をまったく有せずに、対応するジストマーの鎮痙活性は保持していることが見出されている。Ｒ−異性体は、鎮痙性のカルシウム拮抗活性と比較的弱い抗ムスカリン活性を併せて発現する。
【００１６】
これもまた意外なことに、本発明の化合物が、強力で選択的な鎮痙剤でありながら抗ムスカリン性副作用がないことに加えて、意外にもヒト肝臓による分解に対して高い代謝安定性を示すことが見出されており、このことは言い換えればヒトである患者の体内では薬剤の半減期が長いことを意味し、患者は１日に１回か２回だけ薬を飲めばよい。
【００１７】
本発明の化合物は、膀胱の平滑筋を強力に弛緩させることが見出されており、それ故に、尿失禁、特に切迫性尿失禁に悩む患者に有効である。
【００１８】
本発明の化合物は、腸管の平滑筋を強力に弛緩させることが見出されており、それ故に、例えば下痢や過敏性腸症候群（ＩＢＳ）のような腸管平滑筋機能亢進による障害で苦しむ患者に有効である。
【００１９】
本発明の化合物は、呼吸気道の平滑筋を強力に弛緩させることが見出されており、それ故に、喘息、気管支炎又は、例えばＣＯＰＤのような、閉塞性肺疾患に苦しむ患者に有効である。
【００２０】
本発明の化合物は、腎臓及び尿道の平滑筋を強力に弛緩させることが見出されており、それ故に、尿路結石に苦しむ患者に有効である。
【００２１】
本発明の化合物は、子宮の平滑筋を強力に弛緩させることが見出されており、それ故に、子宮収縮及び月経困難症に苦しむ患者に有効である。
【００２２】
本発明の化合物は、胆嚢及びその接続導管の平滑筋を強力に弛緩させることが見出されており、それ故に、胆石症又は総胆管結石症に苦しむ患者に有効である。
【００２３】
意外にも、また第二級アミンであるテロジリンとは反対に、本発明の化合物は、第二級アミンではあるが、心臓の再分極の遅れをもたらさない。再分極の遅れは、ＱＴｃ間隔又は心電図（ＥＣＧ）の延長として見られ、Ｔｏｒｓａｄｅｓ ｄｅ Ｐｏｉｎｔｅと呼ばれるタイプの致命的な心室性不整脈の主要な原因として知られている。トルテロジンは、ＱＴｃ間隔を強く延長し、また失禁薬テロジリン（Ｍｉｃｔｕｒｉｎｅ（登録商標））は、抗ヒスタミン剤テルフェナジン（セルダン（登録商標））及びアステミゾール（ヒスマナル（登録商標））と同様に、ＱＴｃの延長及び高いＴｏｒｓａｄｅｓ ｄｅ Ｐｏｉｎｔｅｓ不整脈のリスクを理由として市場から引き揚げられた。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
本発明の化合物は、次の式（Ｉ）を有し、
【化２】
その立体化学的異性体及びその薬剤として許容される塩を含み、上式で、
Ａｒは、フェニル基であり、そのそれぞれが、場合によっては、独立にＡ及び／又はＢで置換されていてもよく、
Ａは、エチル又はｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル又はヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルであり、
Ｂは、Ｈ、ヒドロキシ又は低級（１〜３）アルコキシであり、
Ｒ１は、水素又は低級アルキルであり、
Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔ−ブチルであり、
ｎは、２〜４である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
好ましい式Ｉの化合物は、次の例を含むが、それだけには限らない。これらの化合物は、その遊離の塩基でも、それだけには限らないが、塩酸塩のような塩の形でもよい。
実施例１。ＲＳ−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−エチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン
実施例２。Ｒ−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−エチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン
実施例３。Ｓ−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−エチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン
実施例４。ＲＳ−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−プロピルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン
実施例５。Ｒ−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−プロピルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン
実施例６。Ｓ−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−プロピルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン
実施例７。ＲＳ−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン
実施例８。Ｒ−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン
実施例９。Ｓ−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン
実施例１０。ＲＳ−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−ブチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン
実施例１１。Ｒ−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−ブチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン
実施例１２。Ｓ−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−ブチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン
実施例１３。ＲＳ−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン
実施例１４。Ｒ−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン
実施例１５。Ｓ−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン
実施例１６。ＲＳ−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン
実施例１７。Ｒ−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン
実施例１８。Ｓ−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン
【００２６】
合成化学
本発明の化合物は、下記のように作成し、又はこれと類似の方法で作成した。すべての出発原料、試薬及び溶媒は市販されている。すべての場合について、実施例の化合物は単離し、塩酸塩について特徴づけた。ラセミ体（ＲＳ）の化合物を合成する一般的な方法は、実施例１及び１３に関して詳細に記載し、鏡像異性体（Ｒ及びＳ）化合物の合成に関しては、実施例２及び３、並びに１５に関して詳細に記載する。
【実施例】
【００２７】
ラセミ体化合物合成の一般的方法
実施例１の化合物
ＲＳ−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−エチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン塩酸塩
ステップ１。（±）−６−エチル−４−フェニル−３，４−ジヒドロクマリン。ｔｒａｎｓ−桂皮酸（１５．１ｇ、１０２ｍｍｏｌ）、ｐ−エチルフェノール（８．３ｇ、６８ｍｍｏｌ）、及び硫酸（４．１５ｍＬ）の混合物を、１３０〜１３５℃に加熱した。１．５時間後、混合物を冷却、ジエチルエーテル（４００ｍｌ）と水（１５０ｍｌ）の間で分配し、水（１×８０ｍｌ）及び１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（３×１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させてオイルを得て、それをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル１５：１〜１３：１〜１２：１〜１０：１）で精製した。生成物を含む画分を集めて蒸発させ、生成物１３ｇ（６２％）を得た。
【００２８】
ステップ２。（±）−メチル３−（２−メトキシ−５−エチルフェニル）−３−フェニルプロピオナート。ヨウ化メチル（８ｍｌ、１１３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（９．２５ｇ、６７ｍｍｏｌ）を含む、（±）−６−エチル−４−フェニル−３，４−ジヒドロクマリン（１３ｇ、５１ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍｌ）及びアセトン（２５ｍｌ）溶液を、２９時間還流させた。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル（４００ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の間で分配し、２０％Ｎａ２ＳＯ３（２×１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させて１３．４ｇのオイルを得て、それをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル１５：１−１４：１）で精製した。適当な画分を集めて蒸発させ、生成物１２．８ｇ（８３％）を得た。
【００２９】
ステップ３。（±）−３−（２−メトキシ−５−エチルフェニル）−３−フェニルプロパノール。（±）−メチル３−（２−メトキシ−５−エチルフェニル）−３−フェニルプロピオナート（１２．８ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２５ｍｌ）溶液を、ＬｉＡｌＨ４溶液（１Ｍジエチルエーテル溶液、３４．５ｍｌ、３４．５ｍｍｏｌ）で、２０分間かけて滴下して処理した。混合物を一晩攪拌し、次に水（１．５ｇ）及び１５％ＮａＯＨを白色の顆粒状沈殿が形成されるまで注意深く加える（パスツールピペットから３滴）ことによって分解した。混合物を、ジエチルエーテル（２００ｍｌ）で希釈し、ろ過した。ろ液を水（３×１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させてオイルを得た。白色の顆粒状の塩を２Ｎ ＨＣｌ（１００ｍｌ）で酸性化し、ジエチルエーテル（（１００ｍｌ）で抽出した。エーテル層を水（３×１００ｍｌ）及び１０％Ｋ２ＣＯ３（２×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させてオイルを得た。オイルを合わせて粗生成物１２．５ｇ（１００％）を得た。
【００３０】
ステップ４。（±）−３−（２−メトキシ−５−エチルフェニル）−３−フェニルプロピルｐ−トルエンスルホナート。ピリジン（１４．４ｍｌ、１７８ｍｍｏｌ）を含む、（±）−３−（２−メトキシ−５−エチルフェニル）−３−フェニルプロパノール（１２．５ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４５ｍｌ）溶液を−１０℃まで冷却し、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（１０．６ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）で処理した。３．５時間攪拌した後、混合物を氷水（２００ｍｌ）中に注ぎ、３０分間攪拌した。有機相をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）で希釈し、分離し、１０％Ｋ２ＣＯ３（５ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、冷２Ｎ ＨＣｌ（３×１５０ｍｌ）、水（１５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、真空下に置き５０℃以下の温度で溶媒を除去した。得られた粗製品は、高真空下で乾燥後の重量が２０．７ｇ（１００％）であった。
【００３１】
ステップ５。（±）−Ｎ−イソプロピル−３−（２−メトキシ−５−エチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン。（±）−３−（２−メトキシ−５−エチルフェニル）−３−フェニルプロピルｐ−トルエンスルホナート（６．６４ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン（１３ｍｌ、１５２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）、活性化モレキュラーシーブ４Å（微粉砕により活性化後、真空下１８０℃に１時間加熱、３．６ｇ）、及び水酸化セシウム一水和物（２．５５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を合わせ、密封フラスコ中で３日間攪拌した。溶液をセライトのパッドでろ過し、大量のＣＨ２Ｃｌ２でリンスした。ろ液は乾燥するまで蒸発させ、残渣はジエチルエーテル（２００ｍｌ）に溶解し、水（３×２０ｍｌ）、１０％Ｋ２ＣＯ３（５０ｍｌ）、食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させて粗製品４．４８ｇ（９１％）を得た。
【００３２】
ステップ６。（±）−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−エチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン。（±）−Ｎ−イソプロピル−３−（２−メトキシ−５−エチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン（４．４７ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２ＣＬ２（３５ｍｌ）溶液を、０℃まで冷却し、滴下してＢＢｒ３の１Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２溶液（１４ｍｌ、１４ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を、１時間０℃に保った後、室温で１時間攪拌し、次に冷凍庫に入れて一晩置いた。茶色の溶液を１０％Ｋ２ＣＯ３（１００ｍｌ）でアルカリ性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、液層を分離した。有機相を２Ｎ ＨＣｌ（４０ｍｌ）で処理し、勢いよく振盪し、次に１０％Ｋ２ＣＯ３（３００ｍｌ）でアルカリ性にし、水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させて粗製品４．６７ｇ（１００％）を得た。
【００３３】
ステップ７。ＲＳ−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−エチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン塩酸塩。（±）−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−エチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン（４．６７ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）溶液を、４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液（７．６ｍｌ）で処理した。真空下で溶媒を除去し、生じた沈殿をＣＨ２Ｃｌ２と混合し、生成物を吸引ろ過によって回収して３．８４ｇ（７３％）の生成物を得た。融点１８９〜１９０℃。
【００３４】
実施例１３の化合物
ＲＳ−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン塩酸塩
ステップ１。（±）−６−ｔ−ブチル−４−フェニル−３，４−ジヒドロクマリン。ｔｒａｎｓ−桂皮酸（８．８８ｇ、６０ｍｍｏｌ）、４−ｔ−ブチルフェノール（６．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）、及び硫酸（２．８ｍｌ）からなる混合物を、１３０〜１３５℃まで加熱した。１．５時間後、混合物を冷却し、エーテル（２００ｍｌ）と水（７５ｍｌ）の間で分配し、水（１×８０ｍｌ）及び１０％Ｋ２ＣＯ３（３×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させてオイルを得て、それをアセトンからの再結晶によって精製した。冷凍庫に一晩貯蔵した後、生成した固体を吸引ろ過によって回収し、石油エーテルで洗浄し、高真空下で乾燥して表題化合物３．５０ｇ（３１％）を得た。
【００３５】
ステップ２。（±）−メチル３−（２−メトキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）−３−フェニルプロピオナート。実施例１、ステップ２の手順に従い、（±）−６−ｔ−ブチル−４−フェニル−３，４−ジヒドロクマリン（３．４２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、ヨウドメタン（３．８ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）、アセトン（９ｍｌ）、メタノール（９ｍｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２．２０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物３．７８ｇ（１００％を超える）を得た。これは精製しないで、そのまま次のステップで使用した。
【００３６】
ステップ３。（±）−３−（２−メトキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）−３−フェニルプロパノール。実施例１、ステップ３の一般的手順に従い、（±）−メチル３−（２−メトキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）−３−フェニルプロピオナート（３．９３ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、水素化リチウムアルミニウム（１Ｍ ＴＨＦ溶液、１２ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（２４ｍｌ）から出発して表題化合物３．７８ｇ（１００％）を得た。
【００３７】
ステップ４。（±）−３−（２−メトキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）−３−フェニルプロピルｐ−トルエンスルホナート。実施例１、ステップ４の一般的手順に従い、（±）−３−（２−メトキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）−３−フェニルプロパノール（３．４３ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、ｐ−トシルクロライド（２．６３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１２ｍｌ）、及びピリジン（３．７ｍｌ、４６ｍｍｏｌ）から出発して、（メチレンクロライドから得られた）粗製オイルを石油エーテルでトリチュレーションした後表題化合物４．２９ｇ（８５％）を得た。
【００３８】
ステップ５。（±）−Ｎ−イソプロピル−３−（２−メトキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン。実施例１、ステップ５の一般的手順に従い、（±）−３−（２−メトキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）−３−フェニルプロピルｐ−トルエンスルホナート（４．１７ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）、ＣｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．６８ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）、活性化モレキュラーシーブ３Å（２．３ｇ）、乾燥ＤＭＦ（３８ｍｌ）及びイソプロピルアミン（１２ｍｌ、１４３ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物３．０５ｇ（９１％）を得た。
【００３９】
ステップ６。（±）−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン。実施例１、ステップ６の一般的手順に従い、（±）−Ｎ−イソプロピル−３−（２−メトキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン（１．７１ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）、ＢＢｒ３（１Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２溶液、５．８ｍｌ、５．８ｍｍｏｌ）、及びＣＨ２Ｃｌ２（１１ｍｌ）から出発して表題化合物１．７８ｇ（１００％超）を得た。
【００４０】
ステップ７。（±）−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン塩酸塩。（±）−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン（１．５９ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）溶液に、塩酸（２Ｍジエチルエーテル溶液、９．０ｍｌ、１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液の容積を減少させてＣＨ２Ｃｌ２中に完全には溶解しないオイルを得た。それゆえメタノール（５ｍｌ）を加え、ストリッピングしてオイルを得て、次にこれをＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）中に溶解した。１５分後に結晶化しない場合は、石油エーテルを滴下（約３ｍｌ）すると、間もなく徐々に結晶化した。３日後に固体を回収し、１：１の石油エーテル：ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、乾燥して表題化合物１．２７ｇ（２ステップにつき７２％）を得た。融点２０７〜２０８℃。
【００４１】
実施例１及び１３の一般的方法を使用して以下の追加の実施例化合物を調製した。
【００４２】
実施例４の化合物
ＲＳ−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−プロピルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン塩酸塩。融点１７５〜１７７℃。
【００４３】
実施例７の化合物
ＲＳ−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン塩酸塩。融点１７６〜１７９℃。
【００４４】
実施例１０の化合物
ＲＳ−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−ブチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン塩酸塩。融点１４９〜１５０℃。
【００４５】
鏡像異性体化合物のための一般的方法
本発明の鏡像異性体化合物は、例えば、Ａｎｄｅｒｓｓｏｎら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９８、６３、８０６７）に記載されているように、特定のキラルシントン又はキラル補助触媒を使用することによって調製できる。或いは、本発明の鏡像異性体化合物は、これらだけには限定されないが、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジ−ｐ−トルイル酒石酸、マンデル酸のようなキラル酸を使用するラセミ化合物の分別晶析によって得ることもできる。
【００４６】
キラル補助剤の使用による本発明の鏡像異性体化合物の合成例を、いくつかの好ましい化合物について詳細に提示する。
【００４７】
実施例２の化合物
Ｒ−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−エチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン塩酸塩
ステップ１。（４Ｒ）−フェニル−（３Ｒ）−（２−メトキシ−５−エチルフェニル）−３−フェニルプロパノイル−２−オキサゾリジノン。１−メトキシ−２−ブロモ−４−エチルベンゼン（６．２ｇ、２９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４８ｍｌ）溶液に、室温、Ｎ２下で、活性化マグネシウム（８０８ｍｇ、３３．２ｍｍｏｌ、高真空下８０℃で２０分間攪拌により活性化）を加えた。Ｍｇが消費された（約１時間）後、得られた溶液を、あらかじめ冷却（−４０℃）したＣｕＢｒ−ジメチルスルフィド錯体（２．９７ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（４６ｍｌ）及びジメチルスルフィド（２１ｍｌ）の溶液に５分間かけて滴下した。冷却浴の温度が−２５℃に達したら、温度を−２０〜−２５℃の間に維持しながら、（４Ｒ）−フェニル−Ｎ−シンナモイル−２−オキサゾリジノン（Ｎｉｃｏｌａｓ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３、５８、７６６）（２．８３ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４８ｍｌ）溶液を３０分間かけて滴下した。添加が完了したら、得られた２相からなる反応混合物を２時間攪拌し、その間に反応混合物は徐々に−１０℃まで暖まり、最終的に溶液が形成された。１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍｌ）を加えて反応をクエンチさせ、真空で有機溶媒を除去した。得られた物質を、酢酸エチル（２×８０ｍｌ）及びジエチルエーテル（２×４０ｍｌ）に溶解させた。有機抽出液を合わせて２８％ＮＨ４ＯＨ（２×５０ｍｌ）、１７％ＮＨ４ＯＨ（２×５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させてオイルを得て、これをクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、勾配８：１〜４：１）で精製した。適当な画分を集めて蒸発させ、生成物３．４３７ｇ（８３％）を得た。
【００４８】
ステップ２。（３Ｒ）−（２−メトキシ−５−エチルフェニル）−３−フェニルプロパノール。（４Ｒ）−フェニル−（３Ｒ）−（２−メトキシ−５−エチルフェニル）−３−フェニルプロパノイル−２−オキサゾリジノン（３．３３ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１５５ｍｌ）溶液に、１当量の水（１４４μＬ）を加え、続いて２Ｍ ＬｉＢＨ４−テトラヒドロフラン溶液（４．０７ｍＬ、８．１４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、０℃で１５分間かけて滴下した。反応が完結（ｔｌｃ、１〜２時間）したら、ＮａＯＨ水溶液（２Ｎ、７５ｍｌ）を注意深く加え、揮発成分を真空で除去した。得られた物質をジエチルエーテル：酢酸エチル１：１（１５０ｍｌ）に溶解し、食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させてオイルを得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル３：１）で精製した。適当な画分を集めて濃縮し、生成物１．６１ｇ（７６．６％）を得た。
【００４９】
ステップ３。（３Ｒ）−（２−メトキシ−５−エチルフェニル）−３−フェニルプロピルｐ−トルエンスルホナート。ピリジン（１．８１ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ）を含む（３Ｒ）−（２−メトキシ−５−エチルフェニル）−３−フェニルプロパノール（１．５ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（６ｍｌ）溶液を−１０℃まで冷却し、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（１．３２ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）で処理した。３．５時間攪拌後、混合物を氷水（２００ｍｌ）中に注ぎ、３０分間攪拌した。有機相をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）で希釈、分離し、１０％Ｋ２ＣＯ３（５ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、冷２Ｎ ＨＣｌ（３×１５０ｍｌ）、水（１５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去するために５０℃以下の温度で真空下に置いた。得られた粗製オイルをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル８：１〜５：１）で精製した。適当な画分を集めて蒸発させ、高真空下で乾燥後、生成物２．２４８ｇ（９５％）を得た。
【００５０】
ステップ４。Ｎ−イソプロピル−（３Ｒ）−（２−メトキシ−５−エチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン。（３Ｒ）−（２−メトキシ−５−エチルフェニル）−３−フェニルプロピルｐ−トルエンスルホナート（２．２４８ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン（８．４ｍｌ、９９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２１ｍｌ）、活性化モレキュラーシーブ４Å（微粉砕後真空下１８０℃で１時間加熱により活性化、１．２６ｇ）及び水酸化セシウム一水和物（１．１１ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）を合わせて密封フラスコ中で３日間攪拌した。溶液をセライトのパッドでろ過し、大量のＣＨ２Ｃｌ２でリンスした。ろ液は乾燥するまで蒸発させ、残渣はジエチルエーテル（１００ｍｌ）に溶解させ、水（２５ｍｌ）、１０％Ｋ２ＣＯ３（２×５０ｍｌ）、食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させて粗製品１．６３７ｇ（９６％）を得た。
【００５１】
ステップ５。Ｒ−Ｎ−イソプロピル−（２−ヒドロキシ−５−エチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン。Ｎ−イソプロピル−（３Ｒ）−（２−メトキシ−５−エチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン（１．４６２ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）溶液を０℃まで冷却し、滴下により１Ｍ ＢＢｒ３−ＣＨ２Ｃｌ２溶液（５．７ｍｌ、５．７ｍｍｏｌ）で処理した。１時間０℃に保った後、溶液を室温で１時間攪拌し、次に冷凍庫に一晩置いた。茶色の溶液を１０％Ｋ２ＣＯ３（１００ｍｌ）でアルカリ性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、液層を分離した。有機相は２Ｎ ＨＣｌ（３０ｍｌ）で処理し、勢いよく振盪、次いで１０％Ｋ２ＣＯ３（３００ｍｌ）でアルカリ性にし、水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させて粗製品１．３９９ｇ（１００％）を得た。
【００５２】
ステップ６。Ｒ−Ｎ−イソプロピル−（２−ヒドロキシ−５−エチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン塩酸塩。Ｎ−イソプロピル−（３Ｒ）−（２−ヒドロキシ−５−エチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン（１．４０ｇ、４．５３９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）溶液を、２Ｎ塩酸ジエチルエーテル溶液（２０ｍｌ）で処理した。真空下で溶媒を除去し、得られた物質をメタノールに溶解した。メタノールを蒸発させると、茶色のオイルが得られ、これをＣＨ２Ｃｌ２に溶解して置いておくと結晶化した。吸引ろ過により白色の固体を回収し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄すると生成物１．１６ｇ（７４％）が得られた。融点１４５〜１４８℃。
鏡像体過剰率９９．４％（［塩酸塩から生成した］遊離塩基３ｍｇ／ｍｌのヘキサン：ＥｔＯＨ ３：１溶液２０μｌを、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ ２５０×４．６ｍｍ ＨＰＬＣカラムに注入した、移動相ヘキサン：エタノール：ジエチルアミン９５：５：０．１、λ２８５ｎｍ、流量１ｍｌ／ｍｉｎ、ｒｔ＝７．８３ｍｉｎ）。
【００５３】
実施例３の化合物
Ｓ−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−エチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン塩酸塩
ステップ１。（４Ｓ）−フェニル−（３Ｓ）−（２−メトキシ−５−エチルフェニル）−３−フェニルプロパノイル−２−オキサゾリジノン。Ｎ２下に室温で攪拌されている１−メトキシ−２−ブロモ−４−エチルベンゼン（７．７０ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）溶液中に活性化マグネシウム（１．００ｇ、４１．２ｍｍｏｌ、高真空下、８０℃において２０分間攪拌することにより活性化）を加えた。Ｍｇが消費された（約１時間）後、得られた溶液をあらかじめ冷却（−４０℃）されたＣｕＢｒ−ジメチルスルフィド錯体（３．６８ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５５ｍｌ）及びジメチルスルフィド（２５ｍｌ）の溶液に５分間かけて滴下した。冷却浴の温度が−２５℃に達したら、温度を−２０〜−２５℃に維持しながら（４Ｓ）−フェニル−Ｎ−シンナモイル−２−オキサゾリジノン（３．５０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６５ｍｌ）溶液を、３０分間かけて滴下した。添加が完了したら、得られた２相からなる反応混合物を２時間攪拌すると、その間に反応物は徐々に−１０℃まで温まり、最終的に溶液が形成された。１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍｌ）を加えて反応をクエンチし、真空で有機溶媒を除去した。得られた物質を、酢酸エチル（２×８０ｍｌ）及びジエチルエーテル（２×４０ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を合わせて２８％ＮＨ４ＯＨ（２×５０ｍｌ）、１７％ＮＨ４ＯＨ（２×７５ｍｌ）、水（２×５０ｍｌ）、食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させてオイルを得て、これをクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、勾配８：１〜４：１）で精製した。適当な画分を集めて蒸発させ、生成物４．９７ｇ（９７％）を得た。
【００５４】
ステップ２。（３Ｓ）−（２−メトキシ−５−エチルフェニル）−３−フェニルプロパノール。（４Ｓ）−フェニル−（３Ｓ）−（２−メトキシ−５−エチルフェニル）−３−フェニルプロパノイル−２−オキサゾリジノン（４．４０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２５５ｍｌ）溶液に、１当量の水（１８０μｌ）を加え、続いて２Ｍ ＬｉＢＨ４−テトラヒドロフラン溶液（５．３６ｍｌ、１０．７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、０℃で１５分間かけて滴下した。反応が完結（ｔｌｃ、１〜２時間）したら、ＮａＯＨ水溶液（２Ｎ、７５ｍｌ）を注意深く加え、揮発成分を真空で除去した。得られた物質をジエチルエーテル：酢酸エチル１：１（１５０ｍｌ）に溶解し、食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させてオイルを得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル３：１）で精製した。適当な画分を集めて濃縮し生成物２．１６ｇ（７８．０％）を得た。
【００５５】
ステップ３。（３Ｓ）−（２−メトキシ−５−エチルフェニル）−３−フェニルプロピルｐ−トルエンスルホナート。ピリジン（２．３２ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ）を含む（３Ｓ）−（２−メトキシ−５−エチルフェニル）−３−フェニルプロパノール（１．９４ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（７ｍｌ）溶液を−１０℃まで冷却し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．７１ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）で処理した。３．５時間攪拌後、混合物を氷水（２００ｍｌ）中に注ぎ、３０分間攪拌した。有機相をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）で希釈、分離、１０％Ｋ２ＣＯ３（５ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、冷たい２Ｎ ＨＣｌ（３×１５０ｍｌ）、水（１５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去するために５０℃以下の温度で真空下に置いた。得られた粗製オイルをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル８：１〜５：１）で精製した。適当な画分を集めて蒸発させ、高真空下で乾燥後、生成物２．７６ｇ（９１％）を得た。
【００５６】
ステップ４。Ｎ−イソプロピル−（３Ｓ）−（２−メトキシ−５−エチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン。（３Ｓ）−（２−メトキシ−５−エチルフェニル）−３−フェニルプロピルｐ−トルエンスルホナート（２．７６ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン（６．１３ｍｌ、７２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２９ｍｌ）、活性化モレキュラーシーブ４Å（微粉砕後真空下１８０℃で１時間加熱により活性化、１．７４ｇ）及び水酸化セシウム一水和物（１．２０ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）を合わせて密封フラスコ中で３日間攪拌した。溶液をセライトのパッドでろ過し、大量のＣＨ２Ｃｌ２でリンスした。ろ液は乾燥するまで蒸発させ、残渣はジエチルエーテル（１００ｍｌ）に溶解させ、水（２５ｍｌ）、１０％Ｋ２ＣＯ３（２×５０ｍｌ）、食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させて生成物２．１３８ｇ（９８％）を得た。
【００５７】
ステップ５。Ｓ−Ｎ−イソプロピル−（２−ヒドロキシ−５−エチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン。Ｎ−イソプロピル−（３Ｓ）−（２−メトキシ−５−エチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン（２．１３８ｇ、６．６３２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）溶液を０℃まで冷却し、滴下により１Ｍ ＢＢｒ３−ＣＨ２Ｃｌ２溶液（７．０ｍｌ、７．０ｍｍｏｌ）で処理した。１時間０℃に保った後、溶液を室温で１時間攪拌し、次に冷凍庫に一晩置いた。茶色の溶液を１０％Ｋ２ＣＯ３（１１０ｍｌ）でアルカリ性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、分離した。有機相は２Ｎ ＨＣｌ（３０ｍｌ）で処理し、勢いよく振盪、１０％Ｋ２ＣＯ３（３００ｍｌ）でアルカリ性にし、水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させて生成物２．０３１ｇ（９９％）を得た。
【００５８】
ステップ６。Ｓ−Ｎ−イソプロピル−（２−ヒドロキシ−５−エチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン塩酸塩。Ｎ−イソプロピル−（３Ｓ）−（２−ヒドロキシ−５−エチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン（２．０３１ｇ、６．５８４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３２ｍｌ）溶液を、２Ｎ塩酸ジエチルエーテル溶液（１０ｍｌ）で処理した。真空下で溶媒を除去し、得られた物質をメタノールに溶解した。メタノールを蒸発させると、茶色のオイルが得られ、これをＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）に溶解して置いておくと結晶化した。吸引ろ過により白色の固体を回収し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄すると生成物１．３６５ｇ（６０％）が得られた。融点１４５〜１４８℃。
鏡像体過剰率９９．５％（［塩酸塩から生成した］遊離塩基３ｍｇ／ｍｌのヘキサン：エタノール３：１溶液２０μｌを、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ ２５０×４．６ｍｍ ＨＰＬＣカラムに注入した、移動相ヘキサン：エタノール：ジエチルアミン９５：５：０．１、λ２８５ｎｍ、流量１ｍｌ／ｍｉｎ、ｒｔ＝６．１５ｍｉｎ）。
【００５９】
実施例１５の化合物
Ｓ−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン塩酸塩
ステップ１。１−メトキシ−２−ブロモ−４−ｔ−ブチルベンゼン。４−ｔ−ブチルフェノール（５０ｇ、３３３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４００ｍｌ）溶液を、ＮａＨＣＯ３（３６ｇ、４２８ｍｍｏｌ）と合わせてＮ２下で０℃まで冷却した。攪拌しながら、臭素（５４．６ｇ、３４２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（９０ｍｌ）溶液を７５分間で滴下した。３時間後に０℃で、反応混合物を、２０％Ｎａ２ＳＯ３水溶液（２００ｍｌ）で処理し、１５分間攪拌し、液層を分離した。有機層を、水（２０ｍｌ）で洗浄し、次いで食塩水（２００ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させて粗製の中間体２−ブロモ−４−ｔ−ブチルフェノール７９ｇをオイルとして得た。
【００６０】
粗製の２−ブロモ−４−ｔ−ブチルフェノールのアセトン（１６０ｍｌ）及びメタノール（１６０ｍｌ）混合物中溶液を、炭酸カリウム（６０ｇ、４３３ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（４６８ｇ、３．３ｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で３日間、Ｎ２下で攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル（３５０ｍｌ）と水（２７５ｍｌ）の間で分配した。分離後、有機層を２０％Ｎａ２ＳＯ３（２×１００ｍｌ）、水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発し、高真空下で乾燥して表題化合物８０．８ｇをオイルとして得た。
【００６１】
ステップ２。（４Ｓ）−フェニル−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−シナミル）−２−オキサゾリジノン。ｔｒａｎｓ−桂皮酸（２０ｇ、１３５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４９０ｍｌ）溶液を、０℃において、トリエチルアミン（２３．０ｍｌ、１６４ｍｍｏｌ）で、２分間攪拌して処理した。温度を−７８℃まで下げ、リチウム化（４Ｓ）−フェニル−２−オキサゾリジノン溶液［−７８℃において、（４Ｓ）−フェニル−２−オキサゾリジノン（２０ｇ、１２３ｍｍｏｌ）及びトリフェニルメタン（７４ｍｇ）の無水ＴＨＦ（４９０ｍｌ）溶液を、ヘキサン中の２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ（５６ｍｌ）で処理し、４０分間攪拌することによって調製］を、カニューレを通して１時間で加えた。添加の間に、ＴＨＦ（２０ｍｌ）を加えて沈殿を再溶解させた。溶液を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで０℃で２時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４００ｍｌ）をゆっくり加え、１５分後、揮発性の溶媒を真空下で除去した。残渣をジクロロメタン（３７５ｍｌ）と混合し、水層を分離した。有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３（２×４００ｍｌ）及び食塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発し、高真空下で乾燥して粗製品４０．０ｇを得た。これを酢酸エチル（２５０ｍｌ）からの結晶化によって精製した。３日間置いた後、結晶を集めて石油エーテル−酢酸エチル１：１（１５０ｍｌ）で洗浄して、表題化合物２５．１ｇ（７０％）を白色固体として得た。ろ液から、第２の収量５．３６ｇ（１５％）が得られた。
【００６２】
ステップ３。（４Ｓ）−フェニル−（３Ｓ）−（２−メトキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）−３−フェニルプロパノイル−２−オキサゾリジノン。１−メトキシ−２−ブロモ−４−ｔ−ブチルベンゼン（７５．４ｇ、３１１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４５０ｍｌ）溶液を、攪拌した活性化マグネシウム（９．０８ｇ、３７４ｍｍｏｌ、高真空下８０℃で２０分間の攪拌により活性化）溶液に室温、Ｎ２下で２時間かけて滴下した。色は黒に変わり、混合物は一晩攪拌した。有機マグネシウム化合物を含む上澄み液を、ＣｕＢｒ−ジメチルスルフィド錯体（３２ｇ、１５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４９０ｍｌ）及びジメチルスルフィド（２３５ｍｌ）溶液に、−４０℃でカニューレを通して７０分間で加えた。冷却浴内の温度が−２５℃に達したら（約２０分間）、温度を−３０℃に緩和し、（４Ｓ）−フェニル−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−シナミル）−２−オキサゾリジノン（３０．５ｇ、１０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５２０ｍｌ）溶液を、温度を−２５〜−３５℃に維持して７５分間で滴下した。添加が完了したら、反応混合物を１時間攪拌した。その間に反応物は徐々に−１０℃まで温まった。２時間後には、温度は５℃まで上昇していた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（８００ｍｌ）を加えることによって反応をクエンチし、有機溶媒を真空下で除去した。得られた物質を酢酸エチル（２５０ｍｌ）で処理し、液層を分離した。有機層を１７％ＮＨ４ＯＨ（４×２００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）、次いで食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。得られた赤い物質（８７ｇ）を、熱酢酸エチル（１５０ｍｌ）に溶解し、次いで石油エーテル−酢酸エチル６：１（１７５ｍｌ）を攪拌しながらゆっくり加えることにより精製した。２時間後、石油エーテル（１５０ｍｌ）を加え、混合物を一晩攪拌した。生成した結晶を吸引ろ過によって集めて、石油エーテル（１００ｍｌ）で洗浄し、高真空下で乾燥して標題化合物３７．０ｇ（７８％）を得た。融点１５９〜１６０℃。ろ液を濃縮してオイルにし、石油エーテル（１５０ｍＬ）で処理することにより第２の収量（４．２ｇ、８．８％）を得た。
【００６３】
ステップ４。（３Ｓ）−（２−メトキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）−３−フェニルプロパン酸。（４Ｓ）−フェニル−（３Ｓ）−（２−メトキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）−３−フェニルプロパノイル−２−オキサゾリジノン（３７ｇ、８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３２５ｍｌ）及び水（８０ｍｌ）混合物溶液を、０℃まで冷却し、３０％Ｈ２Ｏ２（３３．０ｍｌ、３２３ｍｍｏｌ）水溶液を１０分間かけて滴下して処理し、続いてＬｉＯＨ（水２０２ｍｌ中に３．８７ｇ、１６２ｍｍｏｌ）水溶液を２０分間かけて滴下した。０℃で４時間攪拌した後、溶液を１．３Ｍ Ｎａ２ＳＯ３（水２５０ｍｌ中に４１ｇ、３２３ｍｍｏｌ）で処理した。真空下でＴＨＦを除去すると、水溶液は生成物（４Ｓ）−フェニル−２−オキサゾリジノンの懸濁物を含んでいた。それを吸引ろ過によりろ過し、水（１５０ｍｌ）で洗浄し、次に真空下で乾燥してリサイクル可能なキラル補助剤（４Ｓ）−フェニル−２−オキサゾリジノン５．５ｇ（４２％）を得た。水性のろ液はジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出し、次にジエチルエーテル（１５０ｍｌ）で抽出し、有機抽出液を合わせて水（３×４０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機抽出液を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発し、残渣を酢酸エチルから結晶化させて追加のキラル補助剤２．７１ｇ（２０％）を得た。水層は、６Ｎ ＨＣｌ（６０ｍｌ）でｐＨ１．０まで酸性化し、ジクロロメタン（３×２００ｍｌ）で抽出した。ジクロロメタン抽出液を合わせて、水（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させて表題化合物２４．６ｇを得た。
【００６４】
ステップ５。（３Ｓ）−（２−メトキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）−３−フェニルプロパノール。ＬｉＡｌＨ４（２２．３ｇ、５８７ｍｍｏｌ、８当量）の無水ＴＨＦ（２７０ｍｌ）懸濁液を０℃まで冷却し、（３Ｓ）−（２−メトキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）−３−フェニルプロパン酸（２３．５ｇ）の無水ＴＨＦ（２１４ｍｌ）溶液を、カニューレを通して２０分間で加えた。冷却浴を取り外して、混合物を室温で３日間攪拌した。０℃で、酢酸（２５ｍｌ）に続いて水（１０ｍｌ）及び２Ｎ ＨＣｌ（６０ｍｌ）、次に６Ｎ ＨＣｌ（３０ｍｌ）を、注意深く滴下して反応をクエンチした。沈殿を吸引ろ過し、ジエチルエーテル（５００ｍｌ）で洗浄した。２相からなるろ液を分離し、有機層は６Ｎ ＨＣｌ（２００ｍｌ）で洗浄した。有機層をジエチルエーテル（１００ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌ）及び飽和炭酸ソーダ（２×１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させて標題化合物２０．８ｇ（９７％）をオイルとして得た。
【００６５】
ステップ６。（３Ｓ）−（２−メトキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）−３−フェニルプロピルｐ−トルエンスルホナート。（３Ｓ）−（２−メトキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）−３−フェニルプロパノール（２０ｇ、６８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７８ｍｌ）及びピリジン（３９ｍｌ、４７６ｍｍｏｌ）溶液を０℃まで冷却し、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（１６ｇ、８５ｍｍｏｌ）で処理した。５時間攪拌後、さらに０．２当量のｐ−トルエンスルホニルクロライドを加えて、混合物を０℃で一晩攪拌した。混合物は氷水（２５０ｍｌ）と共に、室温で９０分間勢いよく攪拌しながら処理した。有機相をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、分離した。次にそれを水（２×５０ｍｌ）、冷２Ｎ ＨＣｌ（３×１７０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下＜５０℃に置いて溶媒を除去した。得られた粗製オイルを石油エーテル（２００ｍｌ）で処理し、３０〜３５℃で溶媒を除去して標題化合物（３０ｇ、９８％）を白色固体として得た。融点７５〜７６℃。
【００６６】
ステップ７。Ｎ−イソプロピル−（３Ｓ）−（２−メトキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン。（３Ｓ）−（２−メトキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）−３−フェニルプロピルｐ−トルエンスルホナート（２９ｇ、６５ｍｍｏｌ）及びイソプロピルアミン（１１０ｍｌ、１．２９ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２５８ｍｌ）溶液を、室温、Ｎ２下で２４時間攪拌した。溶液を高真空下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）の間で分配し、混合物をジエチルエーテル（１６０ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、水（２×５０ｍｌ）、１０％Ｋ２ＣＯ３（２×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させて標題化合物２２ｇ（１００％）を得た。
【００６７】
ステップ８。Ｓ−Ｎ−イソプロピル−（２−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン。Ｎ−イソプロピル−（３Ｓ）−（２−メトキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン（２１．１ｇ、６２．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１３８ｍｌ）溶液を、０℃まで冷却し、滴下により１Ｍ ＢＢｒ３ジクロロメタン溶液（６８．４ｍｌ）で処理した。０℃で一晩攪拌後、茶色の反応混合物を２Ｎ ＮａＯＨ（１３０ｍｌ）を滴下して注意深くクエンチした。真空下でジクロロメタンを除去し、残った懸濁物をジエチルエーテル（１５０ｍｌ）で洗浄した。エーテルを含む層を、２Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍｌ）で洗浄し、次に飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させて標題化合物１８．９ｇ（９３％）を得た。
【００６８】
ステップ９。Ｓ−Ｎ−イソプロピル−（２−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン塩酸塩。Ｓ−Ｎ−イソプロピル−（２−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン（１８．９ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）のメチレンクロライド（２５０ｍｌ）溶液を、２Ｎ塩酸−ジエチルエーテル溶液（５８ｍｌ、１１６ｍｍｏｌ）で処理した。真空下で溶媒を濃縮し、得られた懸濁液を吸引ろ過し、固体をジクロロメタンで洗浄した。この物質を、室温で最小限のメタノール（７０ｍｌ）に溶解し、加熱により約半分の容積まで濃縮し、次にジクロロメタンで希釈した。約半分の容積まで濃縮した後、溶液を数部の部分に分けてジエチルエーテル：ジクロロメタンの４：１混合物（合計１００ｍｌ）で処理した。沈殿した生成物はろ過によって集め、ジエチルエーテル（２００ｍｌ）で洗浄して標題化合物１３．５ｇ（６４％）を得た。融点１６５〜１６７℃。第２収量は４．０ｇ（１９％）、第３収量は１．０ｇ（５％）であった。
鏡像異性体過剰率（ｅｅ）は＞９９．５％（［塩酸塩から生成した］遊離塩基５．０ｍｇ／ｍｌのヘキサン：ＥｔＯＨ ３：１溶液１２μｌを、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ ２５０×４．６ｍｍカラムに注入した、移動相ヘキサン：ＥｔＯＨ：ジエチルアミン９５：５：０．１、λ２８５ｎｍ、流量１ｍｌ／ｍｉｎ、ｒｔ＝５．３０ｍｉｎ）。
【００６９】
生物学的試験
本発明の化合物は、下記の作用について、以下に述べる当技術分野で認められた方法を使用して試験する。
【００７０】
Ａ．マウスにおける急性毒性
実験は、意識のあるアルビノマウスについて、試験化合物の投与量を増加しながら静脈内投与又は経口投与して行う。
【００７１】
Ｂ．リガンド結合研究：ムスカリン受容体
検査は下記の方法を使用して行う。
【表１】
【００７２】
実験条件：
【表２】
【００７３】
Ｃ．カルシウムチャンネルへの結合
検査は下記の方法を使用して行う。
【表３】
【００７４】
被験物質及び適当な放射性リガンドと共に培養し、洗浄した後、市販のシンチレーションカクテルを使用した液体シンチレーションによって結合放射能を決定する。各受容体に対する放射性リガンドの特異性の結合は、全結合と過剰の非標識リガンド存在下の非特異性結合との差として定義される。ＩＣ５０の値（特異性結合の５９％を抑制するのに必要な濃度）は、競合曲線の非線形回帰分析によって求める。これらのパラメータは、Ｓｉｇｍａｐｌｏｔ（商標）ソフトウェアを使用した曲線の当てはめによって得られる。
【００７５】
本発明の化合物は、抗ヒスタミン活性を有するので、種々の型のヒスタミン受容体への結合に関する詳細な情報を得るために、上記のものと類似の受容体結合試験を行う（Ｃｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．１９７９、３２：１６５３−１６６３）。
【００７６】
Ｄ．抗ムスカリン活性／鎮痙活性の機能的特徴−インビトロ研究
膀胱平滑筋切片。実験は、Ｓｍｉｔｈらによって、１９９８年に（Ａｒｚｎｅｉｍ−Ｆｏｒｓｃｈ／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ ４８：１０１２−１０１８）記載されたものと類似の方法を使用して行う。モルモット（オス、４００〜６００ｇ）から膀胱の切片（長さ約１０ｍｍ、幅１．５ｍｍ）を摘出する。組織を、次の組成の酸素添加緩衝液に浮遊させる、濃度ｍＭ：ＮａＣｌ、１３３；ＫＣｌ、４．７；ＣａＣｌ２、２．５；ＭｇＳＯ４、０．６；ＮａＨ２ＰＯ４、１．３；ＮａＨＣＯ３、１６．３；及びグルコース、７．７。それらを、３７．５℃に維持した。収縮は、カルバコ−ル又は以下に記載するように浴液中の高いカリウム濃度によって誘導する。平滑筋の収縮は等尺変換器で測定し、収縮を電子的に記録し保存する。
【００７７】
各実験では、６切片までを個別の組織チャンバー中で浮遊させ、実験を進める前に少なくとも３０分間浴溶液と平衡させる。抑制は、ＩＣ５０又はパーセントで表す。
【００７８】
腎臓平滑筋組織及び胆嚢平滑筋切片。実験は、先に膀胱平滑筋組織について記載した方法を使用して行う。
【００７９】
各実験では、６切片までを個別の組織チャンバー中で浮遊させ、実験を進める前に少なくとも３０分間浴溶液と平衡させる。平滑筋の収縮は等尺変換器で測定し、収縮を電子的に記録し保存する。抑制は、ＩＣ５０又はパーセントで表す。
【００８０】
消化管平滑筋切片。実験は、Ａｂｅｒｇらによって、１９６５年に（Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｓｃａｎｄ ６４：１５−２７）記載されたものと類似の方法を使用して行う。モルモット（オス、４００〜６００ｇ）から盲腸、回腸又は結腸の切片（長さ約６ｍｍ、幅１ｍｍ）を摘出する。組織は、次の組成の酸素添加緩衝液に浮遊させる、濃度ｍＭ：ＮａＣｌ、１３３；ＫＣｌ、４．７；ＣａＣｌ２、２．５；ＭｇＳＯ４、０．６；ＮａＨ２ＰＯ４、１．３；ＮａＨＣＯ３、１６．３；及びグルコース、７．７。それらを、３７°〜３８℃に維持する。平滑筋の収縮は等尺変換器で測定し、収縮を電子的に記録し保存する。抑制は、ＩＣ５０又はパーセントで表す。
【００８１】
気管支平滑筋切片。実験は、Ｊｏｈａｎｓｓｏｎらによって、１９９６年に（Ｃｌｉｎ．Ｒｅｖ．Ａｌｌｅｒｇ ＆ Ａｓｔｈｍａ、１４：５７−６４）記載されたものと類似の方法を使用して行う。モルモット（オス、４００〜６００ｇ）から気管支平滑筋の切片を摘出する。組織は、次の組成の酸素添加緩衝液に浮遊させる、濃度ｍＭ：ＮａＣｌ、１３３；ＫＣｌ、４．７；ＣａＣｌ２、２．５；ＭｇＳＯ４、０．６；ＮａＨ２ＰＯ４、１．３；ＮａＨＣＯ３、１６．３；及びグルコース、７．７。それらを、３７°〜３８℃に維持する。収縮は、Ｊｏｈａｎｓｓｏｎらが記載したように誘導する（上記を参照されたい）。平滑筋の収縮は等尺変換器で測定し、収縮を電子的に記録し保存する。抑制は、ＩＣ５０又はパーセントで表す。
【００８２】
各実験では、６個までの標本を個別の組織チャンバー中で浮遊させ、実験を進める前に少なくとも３０分間浴溶液と平衡させる。抑制は、ＩＣ５０又はパーセントで表す。
【００８３】
子宮平滑筋切片。ラットから摘出した子宮標本（長さ約６ｍｍ、幅１ｍｍ）を０．００３μＭのオキシトシンで収縮させてから、試験物質で収縮を軽減して、比較例のニフェジピンのようなカルシウム拮抗剤の作用と比較する。収縮はまた、カルバコール又は浴液中の高いカリウム濃度によっても誘導することができる。
【００８４】
各実験では、６個までの切片を個別の組織チャンバー中で浮遊させ、実験を進める前に少なくとも３０分間浴溶液と平衡させる。抑制は、ＩＣ５０又はパーセントで表す。
【００８５】
カルバコール又はカリウムに誘導される収縮。各組織の生存可能性を判断するため及び基準枠として役立つように、最初は、ＮａＣｌをＫＣｌで置き換えて、媒質中のＫＣｌ濃度を１３７．７ｍＭとした組織媒質への暴露に応答した組織の各切片の収縮を記録する。続いて標準の媒質に戻し、さらに次には漸進的に濃度を増したカルバコールへの露出を、各濃度への露出は個別に行いながら、応答のピークが記録されるまでだけ行う。別の実験で、試験物質の濃度を増しながら、１３７．７ｍＭのＫＣｌによって誘導される収縮に及ぼす作用を記録する。ＩＣ５０値又はｐＡ２値或いはパーセントで表した抑制は、通常の統計的方法を使用して計算する。
【００８６】
Ｅ．鎮痙活性の機能的特徴−生体内試験
本発明の生体内評価で使用する試験方法は、ラット膀胱の誘導された機能亢進に対する試験物質の作用を測定する。生体内の周期的な膀胱の収縮は、ウレタン麻酔（１．２ｇ／ｋｇ、皮下注射）されたオスのウィスター京都ラット（３００〜５００ｇ）体内で試験する。体温は加熱された毛布で維持する。膀胱を、腹部の正中切開によって露出させ、気球を膀胱内に挿入する。３７℃の温水を気球に注入し、膀胱の容積は膀胱の寸法に応じて１．０〜１．５ｍｌに維持した。自発的な収縮は、気球に接続された圧力変換器を使用して記録する。膀胱収縮の頻度と振幅が一定のレベルに達したら、試験物質を静脈内投与する。心臓血管のパラメータは、膀胱の運動性への作用と同時に測定するか又は別の実験で調べる。すべてのパラメータは電子的に記録し保存する。
【００８７】
Ｆ．心電図のＱＴ−間隔への作用
麻酔したオスのモルモット（４５０〜６００ｇ）を使用する。気管にカニューレを挿入する。第ＩＩ誘導心電図を５０ｍｍ／ｓｅｃで記録する。手術後、心電図３０分間の安定化時間があり、その間に１０分間隔で３回心電図のベースラインを記録する。試験物質又はビヒクルは、３０分かけて静脈内注入により投与する。心電図の記録を用いてＱＴ間隔と心拍数を求める。心拍数の変動を補償するために、ＱＴ−間隔及びＲＲ−間隔からＱＴｃ間隔を、当業者には知られているように計算する。ＱＴｃの延長は、潜在的な活動能力の延長を示す。ＱＴｃの延長は、テロジリン、テルフェナジン、アステミゾール（これらはすべて不整脈を惹起する副作用を理由として引き揚げられている）のような薬物によるＴｏｒｓａｄｅｓ ｄｅ Ｐｏｉｎｔｅｓ心室細動の一原因として知られている。
【００８８】
Ｇ．生体内心臓血管への作用
麻酔したラットに試験物質を静脈内投与して試験した。動脈の血圧に対する作用を、動脈カテーテル及び圧力記録計によって記録し、心拍数への作用は心電図から計算した。
【００８９】
本発明の化合物の臨床用量
急性期又は慢性期の病気の治療における本発明の化合物の予防上又は治療上の投与量は、治療する病気の種類と重さ及び投与の経路によって変わる。投与量及び投与の頻度はまた、個々の患者の年齢、体重及び応答性によっても変わる。一般的には、本明細書に記載した諸条件の場合、本発明の化合物についての１日の合計投与量は、１回、分割又は多数回投与として、約０．５ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲である。生物学的な半減期が長い化合物は、１日１回又は２回で投与できる。患者の管理については、治療を０．５ｍｇ〜約５０ｍｇといった低めの投与量で始めて、患者の全体的な応答によっては２００ｍｇまで増すことが可能である。さらに、６５歳を超える患者及び腎臓又は肝臓の機能に障害のある患者は、当初は低投与量を受け、個々の応答及び血漿の薬物濃度に基づいて徐々に増量してもらうということも推奨される。当業者には明白であるように、これらの範囲外の投与量の使用が必要なこともある。さらに、留意するべきことは、臨床医又は治療医師は、個々の患者の応答に関連して、いつ、どのように治療を中断、加減、或いは終了するべきかが分かるはずだということである。「治療上有効な量」及び「失禁を治療するのに十分であるが、悪影響を及ぼすには不十分な量」という表現は、上記の投与量及び投与頻度のスケジュールに包含されている。
【００９０】
本発明の投与経路
本発明の化合物の有効量を患者に与えるためには、どの適当な投与経路を使用してもよい。例えば、経口、舌下、直腸、膣内、非経口（皮下、筋内、動脈内、静脈内）、経皮、吸入及び同様の投与形態が使用できる。加えて、本薬物を含む溶液を、尿道を通して直接膀胱内へ投与することもできる。剤形には、錠剤、トローチ、懸濁液、溶液、カプセル、マイクロカプセル化システム、エアロゾル、種々の経皮デリバリーシステムなどがある。
【００９１】
本発明の薬剤組成物
本発明の薬剤組成物は、有効成分として少なくとも１つの本発明の化合物、又はその薬剤として許容される塩を含み、また製薬上許容される担体、及び場合によっては、他の治療成分をも含むことができる。
【００９２】
「薬剤として許容される塩」又は「その薬剤として許容される塩」という表現は、薬剤として許容される毒性のない酸又は塩基から調製される塩を指す。適当な薬剤として許容される本発明の化合物の酸付加塩の例には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸（ベシレート）塩、安息香酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、臭化水素塩、塩酸塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、粘液酸塩、硝酸塩、パモン酸塩、パトテン酸塩、リン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩などがある。そのような塩基の例には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛から作られる金属塩が含まれ、また適当な有機塩基も例えば、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルマイン（Ｎ−メチルグルカミン）、リジン及びプロカインから選択することができる。
【００９３】
本発明の組成物には、懸濁液、溶液、エリキシル剤、クリーム、ゲル、軟膏、エアロゾル又は固形の剤形などがある。澱粉、砂糖、及び微結晶セルロースなどの担体、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などが経口固形製剤（粉剤、カプセル、及び錠剤）の場合には適しており、成人への投与には経口固形製剤が経口液体製剤より好ましく、子供への投与には経口液体製剤が好ましいことがある。
【００９４】
投与しやすいという理由で、錠剤とカプセルの２つがより都合の良い経口単位剤形であり、これらの場合は固体の薬剤担体が使用される。所望とあれば、錠剤は、標準的な水性又は非水性の技法で被覆することができる。経口剤形は、制御された方法で有効成分を放出するように、例えば徐放性の錠剤或いは遅延放出性の錠剤又はカプセルとして設計することができる。そのような放出が制御される剤形は、本発明の化合物のいくつかがそうかもしれないように、治療上活性な化合物の生物学的半減期が短い場合に特に有用である。
【００９５】
上記の一般的剤形に加えて、本発明の化合物はまた、米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号、第３，５３６，８０９号、第３，５９８，１２３号、及び第４，００８，７１９号、及びＰＣＴ出願の国際公開第９２／２０３７７号に記載されている制御放出手段及びデリバリーデバイスによって投与することもでき、これらの開示を参照により本明細書に組み込む。
【００９６】
経口投与に適当な本発明の薬剤組成物は、即時放出或いは制御放出又は遅延放出用の個別単位剤形としてカプセル、カシェ、又は錠剤などで提供することができ、それぞれ所定量の有効成分を、粉体又は顆粒として或いは溶液又は水性液中、非水性液中、油／水エマルジョン中、若しくは水／油エマルジョン中の懸濁物として含んでいる。そのような組成物は、どの製薬法によっても調製できるが、すべての方法が、有効成分を担体と一緒にするステップを含んでおり、この合わせたものが１つ又は複数の必要成分を構成する。一般には、組成物は、有効成分を液体担体又は微細に分割した固体担体或いは両方と均一且つ緊密に混合し、次に、必要であれば、混合したものを所望の提供物に成型する。
【００９７】
例えば、錠剤は、場合によっては下記のような１つ又は複数の副成分と共に、圧縮又は型成形によって調製する。
【表４】
圧縮錠剤は、粉末又は顆粒のように自由流動形の有効成分を、場合によっては結合剤、潤滑剤、不活性な希釈剤、界面活性剤又は分散剤と共に混合して、適当な機械で圧縮して調製される。型成形錠剤は、粉末にした調合物と不活性な液体希釈剤の混合物を、適当な機械で型成形して作成することができる。前記の技法はすべて、製薬分野の技術者には周知である。各錠剤は約０．１ｍｇ〜約２００ｍｇの有効成分を含むことができる。徐放性又は制御放出錠剤は、５００ｍｇまでの有効成分を含むことができる。
【００９８】
有効成分は、適当なふるいでふるってから、乳糖と均一なブレンドが形成されるまでブレンドする。適当量の水を加えて、粉末を顆粒化する。乾燥後、顆粒をスクリーンにかけ、ステアリン酸マグネシウムとブレンドする。得られた顆粒を、次に所望の形の錠剤に圧縮する。強度の異なる錠剤は、充填重量を変更したり、必要とあれば錠剤の重量を都合に合わせて変えたりして調製することができる。
【００９９】
【表５】
【０１００】
有効成分は、ふるいにかけ、賦形剤とブレンドする。混合物を、適当なサイズのハードゼラチン。ツーピースカプセルに、適当な機械を使用して充填する。投与量の異なるものは充填重量を変更したり、必要とあればカプセルの重量を都合に合わせて変えたりして調製することができる。
【０１０１】
等価物
当分野の技術者なら、本明細書に記載の発明の特定の実施形態の多くの等価物を理解し、又は常用の実験法を使用して確かめることができるであろう。そのような等価物には、多数の、薬剤として許容される塩の形態、例えば硫酸塩、フマル酸塩、臭化水素塩、塩酸塩、ジヒドロクロライド、メタンスルホン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、クロロテオフィリン塩、又は適切な場合は、これらの水和物の形態のいずれかが含まれる。Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ １１版（１９８９）項目９０８９、２０９、３９２７、４６２８、８２２３、５０５３、５８３６、８１４２、２３４７、７７６５、１８４０、９７２０、７４６１、１３１７、４１５９、及び９６３並びにこれらの中で引用されている文献、さらにＡｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐ．Ｄｉｓ．１９８８、１３７：（４；２／２）３２を参照されたい。そのような等価物にはまた、本発明の化合物を、哺乳類の疾病治療に使用される他の任意の薬剤と、同時に投与することも含まれる。そのような等価物にはまた、尿失禁又は腸管の機能亢進、気管閉塞性疾病、尿路結石症、胆石症、総胆管結石症、或いは他の形態の平滑筋の機能亢進又は過反応性のための薬剤と組み合わせて使用できる、他の任意の化合物又は薬剤と、本発明の化合物を共投与することも含まれる。薬剤分野の技術者なら、本明細書に示した投与量より多いか又は少ない投与量が好ましい可能性があること、及び投与は本明細書で示唆した頻度より多く又は少なくしてもよいことが分かるであろう。
【０１０２】
薬剤分野の技術者なら、腸管機能亢進及び腸管運動過剰の障害には、下痢及び過敏性腸症候群（ＩＢＳ）が含まれることが分かるであろう。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式の化合物であって、
【化１】
その立体化学的異性体及びその薬剤として許容される塩を含み、上式で、
Ａｒは、それぞれフェニル基を表し、場合によっては独立にＡ及び／又はＢで置換されており、
Ａは、エチル、又はｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル又はヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルであり、Ｂは、Ｈ、ヒドロキシ又は低級（１〜３）アルコキシであり、
Ｒ１は、水素又は低級アルキルであり、
Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔ−ブチルであり、
ｎは、２〜４である化合物。
【請求項２】
それぞれのＡｒが、フェニル基を表し、そのうち１個は、２位がヒドロキシ基で、５位がｔ−ブチル基で置換されており、Ｒ１は水素、Ｒ２はイソプロピル、ｎは２である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
それぞれのＡｒが、フェニル基を表し、そのうち１個は、２位がヒドロキシ基で、５位がｔ−ブチル基で置換されており、Ｒ１は水素、Ｒ２はイソプロピルであり、ｎは２である請求項１に記載の化合物のＳ−異性体。
【請求項４】
それぞれのＡｒが、フェニル基を表し、そのうち１個は、２位がヒドロキシ基で、５位がｔ−ブチル基で置換されており、Ｒ１は水素、Ｒ２はイソプロピルであり、ｎは２である請求項１に記載の化合物のＲ−異性体。
【請求項５】
次式の化合物であって、
【化２】
その立体化学的異性体及びその薬剤として許容される塩を含み、上式で、
Ａｒは、それぞれフェニル基を表し、場合によっては独立にＡ及び／又はＢで置換されており、
Ａは、エチル、又はｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル又はヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルであり、Ｂは、Ｈ、ヒドロキシ又は低級（１〜３）アルコキシであり、
Ｒ１は、水素又は低級アルキルであり、
Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔ−ブチルであり、
ｎは、２〜４である
化合物の薬理学的に有効な量を、哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物の平滑筋機能亢進を治療又は予防する方法。
【請求項６】
前記平滑筋機能亢進が、尿失禁の原因である請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記平滑筋機能亢進が、切迫性尿失禁の原因である請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記平滑筋過反応性が、腸管平滑筋の機能亢進である請求項５に記載の方法。
【請求項９】
前記平滑筋過反応性が、呼吸器官平滑筋の機能亢進である請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
前記平滑筋過反応性が、尿路結石症の原因である請求項５に記載の方法。
【請求項１１】
前記平滑筋過反応性が、胆石症又は総胆管結石症の原因である請求項５に記載の方法。
【請求項１２】
前記化合物又はその薬剤として許容される塩が、０．５ｍｇ〜約２００ｍｇの量で、１日に１〜４回投与される請求項５に記載の方法。
【請求項１３】
前記化合物又はその薬剤として許容される塩が、経口、非経口、経皮、経眼、直腸内、膣内又は吸入により投与される請求項５に記載の方法。
【請求項１４】
次式の化合物であって、
【化３】
その立体化学的異性体及びその薬剤として許容される塩を含み、上式で、
Ａｒは、それぞれフェニル基を表し、場合によっては独立にＡ及び／又はＢで置換されており、
Ａは、エチル、又はｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル又はヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルであり、Ｂは、Ｈ、ヒドロキシ又は低級（１〜３）アルコキシであり、
Ｒ１は、水素又は低級アルキルであり、
Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔ−ブチルであり、
ｎは、２〜４である
化合物を、製薬上許容される担体と共に含む、薬剤組成物。
【請求項１５】
前記組成物がまた、抗コリン薬、カルシウム拮抗薬、カリウムチャンネル活性化薬、アドレナリンβ作動薬、アドレナリンα作動薬、鎮痛薬、抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、及び局所麻酔薬からなる群から選択される１種又は複数の有効成分をも含む請求項１４に記載の薬剤組成物。
【請求項１６】
前記化合物の光学的に純粋な（Ｓ）−異性体又はその薬剤として許容される塩を、治療効果のある量含む請求項１４に記載の薬剤組成物を、哺乳動物に投与することを含む、ラセミ混合物及び（Ｒ）−異性体に関連する副作用に付随する障害を軽減しつつ、前記哺乳動物の平滑筋機能亢進を治療する方法。
【請求項１７】
前記化合物のラセミ体又は前記化合物の光学的に純粋な（Ｒ）−異性体或いはその薬剤として許容される塩を、治療効果のある量含む請求項１４に記載の薬剤組成物を、哺乳動物に投与することを含む、コリン作動的に媒介されるものと非コリン作動的に媒介されるものとが混在する、哺乳動物の平滑筋機能亢進を治療する方法。
【請求項１】
次式の化合物であって、
【化１】
その立体化学的異性体及びその薬剤として許容される塩を含み、上式で、
Ａｒは、それぞれフェニル基を表し、場合によっては独立にＡ及び／又はＢで置換されており、
Ａは、エチル、又はｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル又はヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルであり、Ｂは、Ｈ、ヒドロキシ又は低級（１〜３）アルコキシであり、
Ｒ１は、水素又は低級アルキルであり、
Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔ−ブチルであり、
ｎは、２〜４である化合物。
【請求項２】
それぞれのＡｒが、フェニル基を表し、そのうち１個は、２位がヒドロキシ基で、５位がｔ−ブチル基で置換されており、Ｒ１は水素、Ｒ２はイソプロピル、ｎは２である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
それぞれのＡｒが、フェニル基を表し、そのうち１個は、２位がヒドロキシ基で、５位がｔ−ブチル基で置換されており、Ｒ１は水素、Ｒ２はイソプロピルであり、ｎは２である請求項１に記載の化合物のＳ−異性体。
【請求項４】
それぞれのＡｒが、フェニル基を表し、そのうち１個は、２位がヒドロキシ基で、５位がｔ−ブチル基で置換されており、Ｒ１は水素、Ｒ２はイソプロピルであり、ｎは２である請求項１に記載の化合物のＲ−異性体。
【請求項５】
次式の化合物であって、
【化２】
その立体化学的異性体及びその薬剤として許容される塩を含み、上式で、
Ａｒは、それぞれフェニル基を表し、場合によっては独立にＡ及び／又はＢで置換されており、
Ａは、エチル、又はｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル又はヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルであり、Ｂは、Ｈ、ヒドロキシ又は低級（１〜３）アルコキシであり、
Ｒ１は、水素又は低級アルキルであり、
Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔ−ブチルであり、
ｎは、２〜４である
化合物の薬理学的に有効な量を、哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物の平滑筋機能亢進を治療又は予防する方法。
【請求項６】
前記平滑筋機能亢進が、尿失禁の原因である請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記平滑筋機能亢進が、切迫性尿失禁の原因である請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記平滑筋過反応性が、腸管平滑筋の機能亢進である請求項５に記載の方法。
【請求項９】
前記平滑筋過反応性が、呼吸器官平滑筋の機能亢進である請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
前記平滑筋過反応性が、尿路結石症の原因である請求項５に記載の方法。
【請求項１１】
前記平滑筋過反応性が、胆石症又は総胆管結石症の原因である請求項５に記載の方法。
【請求項１２】
前記化合物又はその薬剤として許容される塩が、０．５ｍｇ〜約２００ｍｇの量で、１日に１〜４回投与される請求項５に記載の方法。
【請求項１３】
前記化合物又はその薬剤として許容される塩が、経口、非経口、経皮、経眼、直腸内、膣内又は吸入により投与される請求項５に記載の方法。
【請求項１４】
次式の化合物であって、
【化３】
その立体化学的異性体及びその薬剤として許容される塩を含み、上式で、
Ａｒは、それぞれフェニル基を表し、場合によっては独立にＡ及び／又はＢで置換されており、
Ａは、エチル、又はｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル又はヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルであり、Ｂは、Ｈ、ヒドロキシ又は低級（１〜３）アルコキシであり、
Ｒ１は、水素又は低級アルキルであり、
Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔ−ブチルであり、
ｎは、２〜４である
化合物を、製薬上許容される担体と共に含む、薬剤組成物。
【請求項１５】
前記組成物がまた、抗コリン薬、カルシウム拮抗薬、カリウムチャンネル活性化薬、アドレナリンβ作動薬、アドレナリンα作動薬、鎮痛薬、抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、及び局所麻酔薬からなる群から選択される１種又は複数の有効成分をも含む請求項１４に記載の薬剤組成物。
【請求項１６】
前記化合物の光学的に純粋な（Ｓ）−異性体又はその薬剤として許容される塩を、治療効果のある量含む請求項１４に記載の薬剤組成物を、哺乳動物に投与することを含む、ラセミ混合物及び（Ｒ）−異性体に関連する副作用に付随する障害を軽減しつつ、前記哺乳動物の平滑筋機能亢進を治療する方法。
【請求項１７】
前記化合物のラセミ体又は前記化合物の光学的に純粋な（Ｒ）−異性体或いはその薬剤として許容される塩を、治療効果のある量含む請求項１４に記載の薬剤組成物を、哺乳動物に投与することを含む、コリン作動的に媒介されるものと非コリン作動的に媒介されるものとが混在する、哺乳動物の平滑筋機能亢進を治療する方法。
【公表番号】特表２００７−５０２８６５（Ｐ２００７−５０２８６５Ａ）
【公表日】平成１９年２月１５日（２００７．２．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５３３３３３（Ｐ２００６−５３３３３３）
【出願日】平成１６年５月２１日（２００４．５．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１６１９９
【国際公開番号】ＷＯ２００４／１０５６９２
【国際公開日】平成１６年１２月９日（２００４．１２．９）
【出願人】（５０１４７４５５３）ブリッジ ファーマ、インコーポレイテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年２月１５日（２００７．２．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年５月２１日（２００４．５．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１６１９９
【国際公開番号】ＷＯ２００４／１０５６９２
【国際公開日】平成１６年１２月９日（２００４．１２．９）
【出願人】（５０１４７４５５３）ブリッジ ファーマ、インコーポレイテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
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