徐放性カルベジロール製剤
【課題】適切な生体内利用率と徐放性を備えたカルベジロール徐放性製剤の提供。
【解決手段】投与回数が少ない、好ましくは一日一回の投与向けの徐放性カルベジロール製剤であって、前記徐放性製剤が治療有効量のカルベジロールまたはその薬学的に許容される塩と、マトリックス形成ポリマーと、溶解性エンハンサーと、薬学的に許容されるキャリアを含み、一実施態様においては、治療有効量のカルベジロールを含む徐放性製剤が、異なる放出プロファイルを持つ２つ以上のサブユニットを含み、前記徐放性製剤は心血管系疾患などの１つ以上の疾患の治療及び（または）予防に使用可能である。
【解決手段】投与回数が少ない、好ましくは一日一回の投与向けの徐放性カルベジロール製剤であって、前記徐放性製剤が治療有効量のカルベジロールまたはその薬学的に許容される塩と、マトリックス形成ポリマーと、溶解性エンハンサーと、薬学的に許容されるキャリアを含み、一実施態様においては、治療有効量のカルベジロールを含む徐放性製剤が、異なる放出プロファイルを持つ２つ以上のサブユニットを含み、前記徐放性製剤は心血管系疾患などの１つ以上の疾患の治療及び（または）予防に使用可能である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、投与回数が少ない、好ましくは一日一回の投与向けの徐放性カルベジロール製剤に関する。特に本発明は、心血管系疾患などに罹患した被験者における１つ以上の疾患の治療及び（または）予防における前記徐放性製剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
カルベジロールの化学名は、（（±）１−（カルバゾール−４−イルオキシ−３−［［２−（ｏ−メトキシフェノキシ）エチル］−アミノ］−２−プロパノール）であり、その構造は下記化学式１で表わされる。
【化１】
【０００３】
カルベジロールは、α−アドレナリン受容体遮断による血管拡張作用を備えた非選択的βアドレナリン遮断薬である。高血圧や鬱血性心不全、または心筋梗塞後の左心室機能不全などの心血管系疾患の治療に一般的に用いられる。カルベジロールの抗高血圧作用は主にα−アドレナリン受容体遮断の結果であり、一方β−アドレナリン遮断作用は、高血圧の治療において使用されたとき、不要な副作用（主に反射性心頻拍）を防止する。
【０００４】
しかしながら、カルベジロールには病状の治療において特定の不利な点もある。例えば、カルベジロールは溶解性と安定性の問題があり、生体内利用率が低いことで知られている。弱塩基であるため、溶解性はｐＨ値によって決まる。薬理学的に適した１〜８のｐＨ値の範囲で、水溶液中のカルベジロールの溶解性は約０．０１ｍｇ／ｍｌから約１ｍｇ／ｍｌに増加する。さらに、カルベジロールは水、胃液（人工、ＴＳ、ｐＨ１．１）、腸液（人工、パンクレアチンを含まないＴＳ、ｐＨ７．５）での溶解性が低い。また、カルベジロールは吸収帯が狭い。カルベジロールの空腸、回腸、結腸での相対吸収率はそれぞれ５６％、２８％、７％と報告されている（例：特許文献１及び非特許文献１を参照）。カルベジロールの溶解性及び吸収の制限が、一日二回投与されるカルベジロールの即放性市販製剤に影響を与えている（例：Ｃｏｒｅｇ（登録商標）処方情報を参照）。
【０００５】
上述の不利な点と現在利用可能なカルベジロール製剤を踏まえ、適切な生体内利用率と徐放性を提供し、必要な投与回数を減少できる、カルベジロール徐放性製剤が必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００３／０２８７１８号パンフレット
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｎｏｌｔｅら、Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ、１９９９年、第４９巻、第９号、７４５−９頁。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、適切な生体内利用率と徐放性を備えたカルベジロール徐放性製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明のカルベジロール徐放性製剤は、治療有効量のカルベジロールまたはその薬学的に許容される塩と、マトリックス形成ポリマーと、溶解性エンハンサーと、薬学的に許容されるキャリアを含む。
【００１０】
本発明はさらに、２つ以上のサブユニットを備えたカルベジロール徐放性製剤を提供し、前記サブユニットのうち少なくとも１つのサブユニットが治療有効量のカルベジロールまたはその薬学的に許容される塩と、マトリックス形成ポリマーと、薬学的に許容されるキャリアを含み、かつそのうち少なくとも１つのサブユニットが、治療有効量のカルベジロールまたはその薬学的に許容される塩と、マトリックス形成ポリマーと、溶解性エンハンサーと、薬学的に許容されるキャリアを含む。
【００１１】
特に、本発明が提供する徐放性製剤は、
（ａ）治療有効量のカルベジロール遊離塩基またはそのカルベジロール塩、
（ｂ）メトセルＫ１５Ｍ約２０％〜約６０重量％（例：約２５％〜約３５重量％）、メトセルＫ１００Ｍ約１５％〜約２０重量％、メトセルＥ４Ｍ約２５％〜約３５重量％、オイドラギットＲＳＰＯ約３５％〜約４５重量％、ＷＳＲ Ｎ１２ＮＦ約３５％〜約５５重量％のうち１つ以上を含むマトリックス形成ポリマー、
（ｃ）ポビドン約２５％〜約５５重量％、ＰＥＧ６０００約２５％〜約３５重量％、ＨＰＣ−Ｌ約３５％〜約４５重量％のうち１つ以上を含む溶解性エンハンサー、
（ｄ）コーンスターチ約１５％〜約３５重量％またはステアリン酸マグネシウム約０．１％〜約２重量％のうち１つ以上を含む賦形剤、
を含む。
【００１２】
また本発明は、２つ以上のサブユニットを含む徐放性製剤を提供し、そのうち、前記サブユニットのうち少なくとも１つが治療有効量のカルベジロール遊離塩基またはそのカルベジロール塩と、マトリックス形成ポリマーと、溶解性エンハンサーと、薬学的に許容されるキャリアを含む即放性カルベジロールサブユニットであり、前記サブユニットのうち少なくとも１つが治療有効量のカルベジロール遊離塩基またはそのカルベジロール塩と、マトリックス形成ポリマーと、薬学的に許容されるキャリアを含む徐放性カルベジロールサブユニットである。
【００１３】
本発明の一実施態様によると、前記カルベジロールは遊離塩基カルベジロールである。
【００１４】
本発明の一実施態様によると、前記マトリックス形成ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリオキシエチレンオキシド、アルギン酸、メチルセルロース、エチルセルロース、メタクリル酸エステル共重合体、またはヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）のうち１つ以上を含む。
【００１５】
本発明の一実施態様によると、前記溶解性エンハンサーは、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、またはラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）のうち１つ以上を含む。
【００１６】
本発明の一実施態様によると、前記薬学的に許容されるキャリアは、ラクトース、コーンスターチまたはステアリン酸マグネシウムのうち１つ以上を含む。
【００１７】
さらに本発明の提供する徐放性製剤は、
（ｉ）治療有効量のカルベジロール遊離塩基またはそのカルベジロール塩、
（ｉｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリオキシエチレンオキシド、アルギン酸、メチルセルロース、エチルセルロース、メタクリル酸エステル共重合体、またはヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）のうち１つ以上を含むマトリックス形成ポリマー約４％〜約５重量％、
（ｉｉｉ）賦形剤約０．０１％〜約０．１重量％、
を含む１つ以上の即放性サブユニットと、
（ｉ）治療有効量のカルベジロール遊離塩基またはそのカルベジロール塩、
（ｉｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリオキシエチレンオキシド、アルギン酸、メチルセルロース、エチルセルロース、メタクリル酸エステル共重合体、またはヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）のうち１つ以上を含むマトリックス形成ポリマー 約２０％〜約５５重量％、
（ｉｉｉ）ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、またはラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）のうち１つ以上を含むマ溶解性エンハンサー約１．０％〜約３０重量％、
（ｉｖ）賦形剤約０．０１％〜約２５重量％、
を含む、１つ以上の徐放性サブユニットを含む。
【００１８】
本発明の一実施態様によると、前記エチルセルロースはエトキシル約２０％〜約８０％（ｗ／ｗ）を含む。
【００１９】
本発明の一実施態様によると、前記ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）のメトキシル含有量は、約１０％〜約６０％（ｗ／ｗ）である。
【００２０】
本発明の一実施態様によると、前記賦形剤は、ラクトース、コーンスターチまたはステアリン酸マグネシウムのうち１つ以上を含む。
【００２１】
本発明の一実施態様によると、前記徐放性製剤は、徐放性製剤の対数変換後のＡＵＣ０−∞の幾何平均値対対照製剤（Ｃｏｒｅｇ ＣＲ（商標））の対数変換後のＡＵＣ０−∞の幾何平均値の比が約０．８０〜約１．２０を示す、または、
前記徐放性製剤は、徐放性製剤の対数変換後のＡＵＣ０−ｔの幾何平均値対対照製剤（Ｃｏｒｅｇ ＣＲ（商標））の対数変換後のＡＵＣ０−ｔの幾何平均値の比が約０．８０〜約１．２０を示す、または、
前記徐放性製剤は、徐放性製剤の対数変換後のＣｍａｘの幾何平均値対対照製剤（Ｃｏｒｅｇ ＣＲ（商標））の対数変換後のＣｍａｘの幾何平均値の比が約０．８０〜約１．２０を示す。
【００２２】
本発明の一実施態様によると、前記徐放性製剤は患者への経口投与の約４時間後に第１最高血漿中濃度Ｔｍａｘ１、約２４時間後に第２最高血漿中濃度Ｔｍａｘ２を示す。
【００２３】
さらに本発明が提供する徐放性製剤の製造方法は、
（ｉ）治療有効量のカルベジロール、マトリックス形成ポリマー約４％〜約５重量％を混合して第１混合物を形成する工程、
（ｉｉ）前記第１混合物を粒状化して第１粒剤とする工程、
を含む即放性サブユニットを作製する工程と、
（ｉ）治療有効量のカルベジロールと、マトリックス形成ポリマー約２０％〜約５５重量％を混合して混合物を形成する工程、
（ｉｉ）前記混合物に溶解性エンハンサー約１．０％〜約３０重量％を添加して第２混合物を形成する工程、
（ｉｉｉ）前記第２混合物を粒状化して第２粒剤とする工程、
を含む徐放性サブユニットを作製する工程と、
賦形剤約０．０１％〜約２５重量％を前記第１粒剤と第２粒剤に添加し、前記第１粒剤と第２粒剤を圧縮して錠剤を形成する工程と、
を含む。
【００２４】
本発明の一実施態様によると、前記第１混合物の粒状化の工程はさらに、前記第１混合物を約５０℃〜約７０℃の温度で加熱することを含む。前記第１混合物の粒状化の工程はさらに、２０メッシュのふるいで前記第１混合物をふるうことを含んでもよい。
【００２５】
本発明の一実施態様によると、前記第２混合物の粒状化の工程はさらに、前記第２混合物を約５０℃〜約７０℃の温度で加熱することを含む。前記第２混合物の粒状化の工程はさらに、２０メッシュのふるいで前記第２混合物をふるうことを含んでもよい。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】表１の徐放性製剤の溶出性を示すグラフである。
【図２】表２の徐放性製剤の溶出性を示すグラフである。
【図３】表３の徐放性製剤の溶出性を示すグラフである。
【図４】表４の徐放性製剤の溶出性を示すグラフである。
【図５】表５の徐放性製剤の溶出性を示すグラフである。
【図６】表６の徐放性製剤の溶出性を示すグラフである。
【図７】表７の徐放性製剤の溶出性を示すグラフである。
【図８】表８と表９のＴ１及びＴ２製剤の溶出性を示すグラフである。
【図９】表１０のＴ４製剤の溶出性を示すグラフである。
【図１０Ａ】被験者が対照製剤（Ｃｏｒｅｇ ＣＲ（商標））（●Ｒ−平均）とＴ４製剤（△Ｔ−平均）の投与を受けた後のカルベジロールの平均血漿中濃度−時間特性を示す縦軸線形プロットである。
【図１０Ｂ】被験者が対照製剤（Ｃｏｒｅｇ（商標））（●Ｒ−平均）とＴ４製剤（△Ｔ−平均）の投与を受けた後のカルベジロールの平均血漿中濃度−時間特性を示す縦軸対数線形プロットである。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明は、治療有効量のカルベジロールまたはその薬学的に許容される塩と、マトリックス形成ポリマーと、溶解性エンハンサーと、薬学的に許容されるキャリアを含む、徐放性カルベジロール製剤を提供する。
【００２８】
本発明の別の態様において、前記徐放性製剤は２つ以上のサブユニットを含み、そのうち、少なくとも１つのサブユニットが「即放性」サブユニットであり、少なくとも１つのサブユニットが「徐放性」サブユニットである。前記徐放性製剤は、カルベジロールをゆっくりと放出する徐放性サブユニットと、カルベジロールをより迅速に放出してカルベジロールの初期投与量を提供する即放性サブユニットにより、カルベジロールを異なる速度で放出することで希望の薬物動態プロファイルを提供する。サブユニットの構成の一例は、単層即放性サブユニットに単層徐放性サブユニットを組み合わせて二層製剤を形成する。第二の例は、徐放性サブユニットがコアを形成し、即放性サブユニットにより周囲が覆われた構成である。
【００２９】
「即放性サブユニット」は、治療有効量のカルベジロールまたはその薬学的に許容される塩、マトリックス形成ポリマー、薬学的に許容されるキャリアを含む。即放性サブユニットは、投与後２時間内に、通常は投与後１時間内に、カルベジロールの約６０％以上が放出される、従来のまたは未変更の方法でカルベジロールを放出する。
【００３０】
「徐放性サブユニット」は、治療有効量のカルベジロールまたはその薬学的に許容される塩と、マトリックス形成ポリマーと、溶解性エンハンサーと、薬学的に許容されるキャリアを含む。これは、投与後長い時間にわたり、好ましくは約２４時間にわたって、制御された、または変更された方法でカルベジロールを放出する。前記溶解性エンハンサーは近位小腸でのカルベジロールの溶解性を高め、吸収時間を延長する働きをする。
【００３１】
「サブユニット」は、組成物、混合物、粒子、沈殿物、マイクロカプセル、マイクロタブレット、またはカルベジロールを単独で、または別のサブユニットと組み合わせて送達することができるその他薬学的に許容される構成を含む。
【００３２】
ここで使用される「有効量」とは、高血圧、息切れ、足首の腫れなどの心血管系疾患の１以上の症状を緩和または軽減する量を指す。ここで使用される「制御された放出」という語は、投与後長時間、好ましくは２４時間にわたり、制御された速度でカルベジロールを徐々に放出することを指す。カルベジロールの血漿中濃度が長時間、好ましくは２４時間にわたり、治療域内に留まる。
【００３３】
カルベジロール
本発明の製剤は、治療有効量のカルベジロールを含み、これはカルベジロール米国特許第４５０３０６７号などに記載される既知の方法で作製することができ、この特許は参照としてその全体が本明細書に組み込まれる。一実施態様において、カルベジロールは遊離塩基の形態である。
【００３４】
「薬学的に許容される塩」は、カルベジロールが酸性塩を作ることで改変された、カルベジロールの誘導体を含む。薬学的に許容される塩の例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、メタンスルホン酸など無機酸または有機酸の塩を含むが、これに限らない。カルベジロール塩の例としては、カルベジロール安息香酸塩、カルベジロールクエン酸塩、カルベジロールグルタル酸塩、カルベジロール臭化水素酸塩、カルベジロール塩酸塩、カルベジロールリン酸水素塩、カルベジロールリン酸二水素塩、カルベジロール乳酸塩、カルベジロールマンデル酸塩、カルベジロールマレイン酸塩、カルベジロールメシル酸塩、カルベジロールシュウ酸塩、カルベジロール硫酸塩、または前述の塩の水和物または溶媒和物を含む。
【００３５】
本発明で使用されるカルベジロールまたはその薬学的に許容される塩は、結晶質、非晶質、多形、無水、水和の形態、またはそれらの形態の組み合わせとすることができる。
【００３６】
マトリックス形成ポリマー
徐放性製剤はマトリックス型製剤であり、その中で有効な化合物がマトリックス形成ポリマーを使用してマトリックスに均一に分散される。本発明で使用するマトリックス形成ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリオキシエチレンオキシド、アルギン酸、メチルセルロース、エチルセルロース、メタクリル酸エステル共重合体、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）、またはこれらの任意の組み合わせを含む。
【００３７】
一実施態様において、ＨＰＭＣは約４，０００〜約２２０，０００Ｄａの範囲内の分子量を有する。ここで使用する「約」とは、挙げられた値の±１５％を指す。当業者であれば、本発明の製剤では異なるグレードのＨＰＭＣを使用可能であることを理解するであろう。例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標） Ｅ４Ｍ Ｐｒｅｍｉｕｍ ２、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標） Ｅ１０Ｍ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＣＲ、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｆ５０ Ｐｒｅｍｉｕｍ、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標） Ｆ４Ｍ Ｐｒｅｍｉｕｍ、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標） Ｋ４Ｍ Ｐｒｅｍｉｕｍ２、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標） Ｋ１５Ｍ Ｐｒｅｍｉｕｍ２、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標） Ｋ１００Ｍ １０ Ｐｒｅｍｉｕｍ２（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社より市販）が使用可能である。
【００３８】
別の実施態様において、ポリオキシエチレンオキシドは約１００，０００〜約７，０００，０００Ｄａの範囲内の分子量を有する。当業者であれば、本発明の製剤では異なるグレードのポリオキシエチレンオキシドを使用可能であることを理解するであろう。例えば、Ｐｏｌｙｏｘ（商標） ＷＳＲ Ｎ−１０ ＮＦ、１５ Ｐｏｌｙｏｘ（商標） ＷＳＲ Ｎ−１２ ＮＦ、Ｐｏｌｙｏｘ（商標） ＷＳＲ Ｎ−８０ ＮＦ、Ｐｏｌｙｏｘ（商標） ＷＳＲ Ｎ−７５０ ＮＦ、Ｐｏｌｙｏｘ（商標） ＷＳＲ−２０５ ＮＦ、Ｐｏｌｙｏｘ（商標） ＷＳＲ−１１０５ ＮＦ、Ｐｏｌｙｏｘ（商標） ＷＳＲ Ｎ−１２Ｋ ＮＦ、Ｐｏｌｙｏｘ（商標） ＷＳＲ Ｎ−６０Ｋ ＮＦ、Ｐｏｌｙｏｘ（商標） ＷＳＲ−３０１ ＮＦ、Ｐｏｌｙｏｘ（商標） ＷＳＲ Ｃｏａｇｕｌａｎｔ ＮＦ、Ｐｏｌｙｏｘ（商標） ＷＳＲ−３０３ ＮＦ（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社より市販）が使用可能である。
【００３９】
別の実施態様において、アルギン酸は約１０，０００〜約５０，０００Ｄａの範囲内の分子量を有する。当業者であれば、本発明の製剤では異なるグレードのアルギン酸を使用可能であることを理解するであろう。
【００４０】
本発明の一実施態様において、メチルセルロースは約１０，０００〜約２５０，０００Ｄａの範囲内の分子量を有する。当業者であれば、本発明の製剤では異なるグレードのメチルセルロースを使用可能であることを理解するであろう。メチルセルロースの例としては、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標） Ａ１５ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＬＶ、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標） Ａ４Ｃ Ｐｒｅｍｉｕｍ、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標） Ａ１５Ｃ Ｐｒｅｍｉｕｍ、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標） Ａ４Ｍ Ｐｒｅｍｉｕｍ（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社より市販）を含む。
【００４１】
さらに別の一実施態様において、エチルセルロースはエトキシル約２０％〜約８０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約４５％〜５５％（ｗ／ｗ）を含む。エチルセルロースの例としては、ＥＴＨＯＣＥＬ Ｓｔａｎｄａｒｄ ４ Ｐｒｅｍｉｕｍ、ＥＴＨＯＣＥＬ Ｓｔａｎｄａｒｄ ７ Ｐｒｅｍｉｕｍ、ＥＴＨＯＣＥＬ Ｓｔａｎｄａｒｄ １０ Ｐｒｅｍｉｕｍ、ＥＴＨＯＣＥＬ Ｓｔａｎｄａｒｄ １４ Ｐｒｅｍｉｕｍ、ＥＴＨＯＣＥＬ Ｓｔａｎｄａｒｄ ２０ Ｐｒｅｍｉｕｍ、ＥＴＨＯＣＥＬ Ｓｔａｎｄａｒｄ ４５ Ｐｒｅｍｉｕｍ、ＥＴＨＯＣＥＬ Ｓｔａｎｄａｒｄ １００ Ｐｒｅｍｉｕｍ（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社より市販）を含む。
【００４２】
別の一実施態様において、メタクリル酸エステル共重合体は約１０，０００〜約１，５００，０００Ｄａの範囲の分子量を有する。メタクリル酸エステル共重合体の例としては、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） Ｌ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） Ｓ １００、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） Ｅ １００、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） Ｅ ＰＯ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） Ｅ １２．５、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） Ｌ １００−５５、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） Ｌ ３０ Ｄ−５５、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） ＮＥ ３０ Ｄ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） ＲＬ １００、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） ＲＳ １００、１０ ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） ＲＬ ＰＯ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） ＲＳ ＰＯ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） ＲＬ １２．５、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） ＲＳ １２．５、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） ＲＬ ３０ Ｄ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） ＲＳ ３０ Ｄ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） ＮＭ ３０ Ｄ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） ＦＳ ３０ Ｄ（Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ ＡＧ社より市販）を含む。
【００４３】
別の一実施態様において、ＨＥＭＣはメトキシル含有量約１０〜約６０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約１５％〜約４５％（ｗ／ｗ）を含む。ＨＥＭＣの例としては、ＣＵＬＭＩＮＡＬ（登録商標）（Ａｓｈｌａｎｄ社より市販）を含む。
【００４４】
溶解性エンハンサー
本発明の溶解性エンハンサーは、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、またはそれらの任意の組み合わせを含む。
【００４５】
一実施態様において、ＨＰＣは約５０，０００〜約１，２５０，０００Ｄａの分子量を有する。ＨＰＣの例としては、ＨＰＣ−Ｌ、ＨＰＣ−Ｍ、ＨＰＣ−ＳＬ（Ｎｉｓｓｏ Ａｍｅｒｉｃａ社より市販）を含む。
【００４６】
一実施態様において、ＨＥＣは約８０，０００〜約１，５００，０００Ｄａの分子量を有する。ＨＥＣの例としては、Ａｓｈｌａｎｄ社より市販されているＮａｔｒｏｓｏｌ（登録商標）を含む。
【００４７】
別の一実施態様において、ＰＶＰは約２，５００〜約３，０００，０００Ｄａの分子量を有する。ＰＶＰの例としては、ＢＡＳＦにより市販されているＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）を含む。
【００４８】
さらに別の一実施態様において、ＰＥＧは約２００〜約３５，０００Ｄａの分子量を有する。ＰＥＧの例としては、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ２０００、ＰＥＧ３０００、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ８０００を含む。
【００４９】
薬学的に許容されるキャリア
本発明の一実施態様において、「薬学的に許容されるキャリア」とは、被験者に投与した後、好ましくない生理学的作用を引き起こさないキャリアを指す。薬学的組成物におけるキャリアは、有効成分と適合性があり、かつ、好ましくは、それを安定化させることができるという意味で「許容される」必要がある。カルベジロールの送達用の薬学的キャリアとして１つ以上の可溶化剤を使用することができる。薬学的に許容されるキャリアは、当業者が従来使用する基準で選択することができる。薬学的に許容されるキャリアは、滅菌水または食塩水、水電解質溶液、等張性調節剤、ポリエチレングリコールなどの水ポリエーテル（ｗａｔｅｒ ｐｏｌｙｅｔｈｅｒ）、ポリビニルアルコールやポビドンなどのポリビニル、メチルセルロースやヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体、カルボキシポリメチレンゲルなどのアクリル酸のポリマー、デキストランなどの多糖類、およびヒアルロン酸ナトリウムなどのグリコサミノグリカン、塩化ナトリウムや塩化カリウムなどの塩を含むが、これらに限らない。
【００５０】
本発明の別の一実施態様において、薬学的に許容されるキャリアとは、充填剤、増量剤、結合剤、保湿剤、崩壊剤、湿潤剤、および（または）潤滑剤など、充填剤、増量剤、結合剤、保湿剤、崩壊剤、湿潤剤、および（または）潤滑剤など経口製剤で一般的に用いられる１つ以上の賦形剤を指す。本発明で使用される賦形剤の例としては、セルロース、微晶質、でんぷん、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ケイ酸、クエン酸、クロスポビドン、塩化ナトリウム、セチルアルコール、グリセロールモノステアレート、カオリン、ベントナイト粘土、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコールを含むが、これらに限らない。
【００５１】
製剤
本発明において、前記カルベジロールは製剤の約１％〜約４０重量％、好ましくは約９％〜約２５％、より好ましくは約９．５％〜１０．５％の量で含まれる。前記マトリックス形成ポリマーは製剤の約１０％〜約８０重量％、好ましくは約２％〜約５５％、より好ましくは約３５％〜４５％の量で含まれる。前記溶解性エンハンサーは製剤の約０．１％〜約６０重量％、好ましくは約１．５％〜５５％、より好ましくは約１５％〜２５％の量で含まれる。前記賦形剤は製剤の約０．１％〜約７５重量％、好ましくは約０．３％〜約３５％の量で含まれる。
【００５２】
一実施態様において、前記徐放性製剤はＨＰＭＣ約１５％〜約３５％と、ＰＶＰ約２０％〜約５５％の組み合わせを含む。別の一実施態様において、前記徐放性製剤はＨＰＭＣ約２５％〜約３５％と、ＰＥＧ約２５％〜約３５％の組み合わせを含む。別の一実施態様において、前記徐放性製剤はオイドラギット約３５％〜約４５％と、ＨＰＣ約３５％〜約４５％の組み合わせを含む。別の一実施態様において、前記徐放性製剤はポリオキシエチレンオキシド約４０％〜約５０％と、ＰＶＰ約２５％〜約３５％の組み合わせを含む。さらに別の一実施態様において、前記徐放性製剤はポリオキシエチレンオキシド約３５％〜約４５％と、ＨＰＣ約３５％〜約４５％の組み合わせを含む。
【００５３】
本発明の薬学的組成物は、選択された投与方法に適した任意の形態に構成することができる。例えば、経口投与に適した組成物には、丸薬、カプセル、顆粒、錠剤、粉末などの固体形態、および溶液、シロップ、エリキシル剤、懸濁液などの液体形態が含まれる。非経口投与に便利な形態には、滅菌溶液、乳剤、懸濁液が含まれる。
【００５４】
前記カルベジロール徐放性製剤は、乾式造粒法または湿式造粒法の後に加圧または圧縮するなどの従来の方法を使用して作製することができる。例えば、最も一般的な作製法は、マトリックス形成ポリマー及び溶解性エンハンサーとカルベジロールを混合し、この混合物を粒状化した後、形成された顆粒を１０〜４０（好ましくは２０〜３０）メッシュのふるいで篩い、この顆粒を約５０℃〜約７０℃（好ましくは約６０℃）で加熱し、顆粒を圧縮して錠剤とすることを含む。作製の詳細については後の例で説明する。
【００５５】
溶出性
溶出性とは、時間の関数としての放出された有効成分の累積量のプロットである。溶出性は、標準試験ＵＳＰ ２６（試験＜７１１＞）に含まれる薬物溶出試験＜７２４＞を使用して測定することができる。挙動は、例えば装置の種類、シャフト速度、温度、量、溶出溶媒のｐＨなどの選択された試験条件によって特徴付けられる。二つ以上の溶出性を測定することが可能である。例えば、第一の溶出性を胃に類似したｐＨレベルで測定し、第二の溶出性を腸の一点に類似したｐＨレベルで、または腸の複数の点に類似した複数のｐＨレベルで測定することができる。
【００５６】
強酸性ｐＨを用いて胃を模擬し、より弱い酸性から塩基性のｐＨまでを用いて腸を模擬することができる。「強酸性ｐＨ」という語は、約１〜約４．５のｐＨを指す。例えば約１．２のｐＨを使用して、胃のｐＨを模擬することができる。「より弱い酸性から塩基性のｐＨまで」という語は、約４より大きく約７．５までのｐＨを指し、特に約６〜約７．５を指す。約６〜約７．５、特に約６．８のｐＨを使用して腸のｐＨを模擬することができる。
【００５７】
薬物動態試験
対照製剤に対するカルベジロール組成物の生物学的同等性は、生体内生物学的同等性試験によって判定でき、カルベジロール組成物に関する薬物動態パラメータを判定することができる。具体的に、生物学的同等性は、生体内生物学的同等性試験によって２つの組成物に関する薬物動態パラメータを比較することで判定することができる。カルベジロール組成物または対照製剤に関する薬物動態パラメータは、反復または非反復設計を使用して単回または反復投与の生物学的同等性試験で測定することができる。試験組成物と対照製剤の単回投与が行われ、有効成分の血液または血漿レベルが時間経過と共に測定される。有効成分の吸収速度と程度を特徴付ける薬物動態パラメータが統計的に評価される。
【００５８】
０時間から最終測定可能時間まで（ＡＵＣ０−ｔ）及び無限時間まで（ＡＵＣ０−∞）、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘの血漿中濃度−時間曲線下面積は、標準の手法に従い判定することができる。対数変換後のデータ（例：ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−∞、またはＣｍａｘデータ）について、分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用い、薬物動態データの統計分析が行われる。
【００５９】
別の一実施態様において、徐放性カルベジロール組成物とＲＬＤ（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｌｉｓｔｅｄ ｄｒｕｇ、承認済み対照製剤）間でＦＤＡ（米国食品医薬品局）の『ＡＰＰＲＯＶＥ ＤＲＵＧ ＰＲＯＤＵＣＴＳ ＷＩＴＨ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣ ＥＱＵＩＶＡＬＥＮＣＥ ＥＶＡＬＵＡＴＩＯＮＳ』（承認医薬品と治療同等性評価）（通称オレンジブック）に指定された強度を使用して単回投与薬物動態試験が実施される。
【００６０】
米国ＦＤＡの指針に基づき、２つの製品（例：発明された組成物とＣＯＲＥＧ ＣＲ（商標））は、２つの製品に関する対数変換後のＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−∞、Ｃｍａｘの幾何平均値の比の９０％信頼区間（ＣＩ）限界値が約０．８０〜約１．２５の場合、生物学的に同等である。
【００６１】
一実施態様において、ある特定の試験で、対数変換後のＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−∞、またはＣｍａｘ比の幾何平均値の試験製剤／対照製剤両方の比に加え、その対応する上下の９０％ＣＩ限界値が約０．８０の下限値と約１．２５の上限値の範囲内である場合、カルベジロール組成物はＣＯＲＥＧ ＣＲ（商標）と生物学的に同等であると見なされる。したがって、カルベジロール組成物とＣｏｒｅｇ ＣＲ（商標）間の直接比較において、カルベジロール組成物とＣｏｒｅｇ ＣＲ（商標）を同一の薬物動態試験でつき合わせ、薬物動態パラメータを判定することがより好ましい場合がある。
【００６２】
本発明の徐放性製剤は、投与後、周囲のｐＨが中性になった（つまり体内で小腸を通過中）としても、カルベジロールの放出が少なくとも６時間、好ましくは少なくとも１２時間、より好ましくは少なくとも２４時間にわたって行われるように延長することができる。
【００６３】
したがって、本発明はさらに、ここで開示且つ説明される１つ以上のサブユニットを含む徐放性カルベジロール製剤を被験者に投与することを含む、必要とする被験者にカルベジロールを送達する方法を提供する。
【００６４】
本発明の方法は、高血圧、狭心症、鬱血性心不全、心筋梗塞後の左心室機能不全などの心血管系疾患の治療に有用である。
【００６５】
次の例は本発明をさらに説明するものである。これらの例は本発明を説明することのみを意図しており、本発明を制限すると見なされない。
【実施例】
【００６６】
（実施例１）
カルベジロール徐放性製剤の作製
本発明の徐放性製剤は、以下に示すように、湿式造粒とその後の圧縮によって作製される。
１、カルベジロールとその他成分（マトリックス形成ポリマーと溶解性エンハンサーを含む）の正確な分量を測定し（ステアリン酸マグネシウムを除く）、高せん断造粒機に移した。
２、工程１の成分を撹拌機に入れ、適切な撹拌翼とチョッパ速度で３分間撹拌し、混合物を形成した。
３、工程２の混合物をエタノールと水に分散させ、造粒プロセスを開始した。
４、撹拌翼とチョッパの設定及び造粒溶液の特性が監視された。
５、造粒機を使って工程４の造粒溶液を粒状化し、造粒終了点に達したとき、２０〜３０メッシュのふるいで篩った。
６、工程５の顆粒を６０℃のオーブンで加熱し、顆粒の湿気を１．０％〜３．０％の範囲で維持した。
７、ステアリン酸マグネシウムの正確な量を測定し、工程６の顆粒に混合した。
８、工程７の試料を高速ロータリー式打錠機で圧縮し、錠剤にした。
【００６７】
表１〜表７に上記工程に従って作製された徐放性製剤の内容を示す。
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【００６８】
（実施例２）
カルベジロール徐放性製剤の溶出試験
米国薬局方（ＵＳＰ ３１−ＮＦ ２６）７１１、Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ、Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩに従って溶出が行われた。最初の１２０分間、塩酸（０．１Ｎ）が溶出溶媒として使用された。リン酸緩衝液を添加して溶出溶媒のｐＨがｐＨ４．５に変更された。２４０分時、リン酸緩衝液をさらに添加して溶出溶媒がｐＨ６．８に変更された。パドル回転速度１００ｒｐｍで２４時間にわたり９００ｍｌの溶出溶媒中で溶出が行われた。適切な時間間隔で試料が採取され、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によりカルベジロール含有量について分析が行われた。
【００６９】
図１から図７に表１から表７の製剤の溶出性をそれぞれ示す。これらの結果は、表１から表７に従って作製された徐放性製剤の放出時間が延長され、少なくとも２４時間にわたり適切な溶出が維持されることを示している。
【００７０】
（実施例３）
徐放性製剤（Ｔ１製剤）の作製
即放性サブユニット
次に示すように、即放性サブユニットが造粒プロセスの後、圧縮によって圧縮サブユニットとして作製された。
１、カルベジロール７６．２５ グラム、Ｆｌｏｗ Ｌａｃ １００（ラクトース）２９６．２５ グラムとメトセルＫ１００ＬＶ１２５．６０グラムを計量し、５分間撹拌した。
２、工程１の混合物を４０メッシュのふるいで篩い、さらに１０分間撹拌した。
３、工程２の混合物を高せん断造粒機に移し、１分間混合した。
４、工程３の混合物を９５％エタノール２００ｍｌと水５５ｍｌに分散させ、造粒プロセスを開始した。
５、工程４の顆粒を６０℃のオーブンで８時間加熱し、顆粒に含まれる湿気を１．０％〜３．０％の範囲で維持した。
６、造粒溶液をさらに２０メッシュのふるいで篩った。
７、ステアリン酸マグネシウム１．５グラムをロータリー式ダブルデッキ打錠機の第１セル内の前記即放性顆粒に添加した。
【００７１】
徐放性サブユニット
次に示すように、徐放性サブユニットが造粒プロセスの後、圧縮によって圧縮サブユニットとして作製された。
１Ａ、カルベジロール２４０．０グラム 、コーンスターチ６００グラム、メトセルＫ１５Ｍ ６００グラムを計量し、５分間混合した。
２Ａ、工程１Ａの混合物を４０メッシュのふるいで篩い、さらに１０分間混合された。
３Ａ、工程２Ａの混合物を高せん断造粒機に移し、１分間混合した。
４Ａ、工程３Ａの混合物を９５％エタノール６３８．５ｍｌに分散させ、５分間混合した。
５Ａ、ポビドンＫ３０を１８７．５グラム添加して１分間混合し、さらにポビドンＫ３０を２５０グラム添加して１分間混合し、もう一度ポビドンＫ３０を２５０グラム添加して３分間混合した。
６Ａ、工程５Ａの顆粒を６０℃のオーブンで８時間加熱し、顆粒に含まれる湿気を１．０％〜３．０％の範囲で維持した。
７Ａ、造粒溶液をさらに２０メッシュのふるいで篩った。
８Ａ、ステアリン酸マグネシウム６．０グラムをロータリー式ダブルデッキ打錠機の第２セル内の前記徐放性顆粒に添加した。
【００７２】
徐放性製剤の形成
工程８Ａの徐放性顆粒及び工程７の即放性顆粒をロータリー式ダブルデッキ打錠機で圧縮して二層徐放性製剤が形成された。この徐放性カルベジロール製剤はカルベジロールを合計約６３．４６ｍｇ含有する。表８に上述のプロセスで製造された徐放性製剤（Ｔ１製剤）の成分を示す。
【００７３】
【表８】
【００７４】
（実施例４）
徐放性製剤（Ｔ２製剤）の作製
即放性サブユニット
次に示すように、即放性サブユニットが造粒プロセスの後、圧縮によって圧縮サブユニットとして作製された。
１、カルベジロール７６．２５グラム、Ｆｌｏｗ Ｌａｃ １００（ラクトース）２９６．２５グラム、メトセルＫ１００ＬＶ１２５．６０グラムを計量し、５分間撹拌した。
２、工程１の混合物を４０メッシュのふるいで篩い、さらに１０分間撹拌した。
３、工程２の混合物を高せん断造粒機に移し、１分間混合した。
４、工程３の混合物を９５％エタノール２００ｍｌと水５５ｍｌに分散させ、造粒プロセスを開始した。
５、工程４の顆粒を６０℃のオーブンで８時間加熱し、顆粒に含まれる湿気を１．０％〜３．０％の範囲で維持した。
６、造粒溶液をさらに２０メッシュのふるいで篩った。
７、ステアリン酸マグネシウム１．５グラムをロータリー式ダブルデッキ打錠機の第１セル内の前記即放性顆粒に添加した。
【００７５】
徐放性サブユニット
次に示すように、徐放性サブユニットが造粒プロセスの後、圧縮によって圧縮サブユニットとして作製された。
１Ａ、カルベジロール２４０．０グラム、コーンスターチ５００グラム、メトセルＫ１５Ｍ１５００グラム、ラウリル硫酸ナトリウム５０グラムを計量し、混合物を５分間撹拌した。
２Ａ、工程１Ａの混合物を４０メッシュのふるいで篩い、さらに１０分間撹拌した。
３Ａ、工程２Ａの混合物を高せん断造粒機に移し、１分間混合した。
４Ａ、工程３Ａの混合物を９５％エタノール１３７４ｍｌと水１８３２ｍｌに分散させ、３分間混合した。
５Ａ、工程４Ａの顆粒を６０℃のオーブンで８時間加熱し、顆粒に含まれる湿気を１．０％〜３．０％の範囲で維持した。
６Ａ、造粒溶液をさらに２０メッシュのふるいで篩った。
７Ａ、ステアリン酸マグネシウム６．０グラムをロータリー式ダブルデッキ打錠機の第２セル内の前記徐放性顆粒に添加した。
【００７６】
徐放性製剤の形成
工程７Ａの徐放性顆粒及び工程７の即放性顆粒をロータリー式ダブルデッキ打錠機で圧縮して二層徐放性製剤が形成された。この徐放性カルベジロール製剤はカルベジロールを合計約６３．４６ｍｇ含有する。表９に上述のプロセスで製造された徐放性製剤（Ｔ２製剤）の成分を示す。
【００７７】
【表９】
【００７８】
（実施例５）
カルベジロール徐放性製剤（Ｔ１／Ｔ２製剤）の溶出試験
米国薬局方（ＵＳＰ ３１−ＮＦ ２６）７１１、Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ、Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩに従って溶出が行われた。最初の１２０分間、塩酸（０．１Ｎ）が溶出溶媒として使用された。リン酸緩衝液を添加して溶出溶媒のｐＨがｐＨ４．５に変更された。２４０分時、リン酸緩衝液をさらに添加して溶出溶媒がｐＨ６．８に変更された。パドル回転速度１００ｒｐｍで２４時間にわたり９００ｍｌの溶出溶媒中で溶出が行われた。適切な時間間隔で試料が採取され、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によりカルベジロール含有量について分析が行われた。
【００７９】
図８にＴ１／Ｔ２製剤と、対照製剤であるＣｏｒｅｇ ＣＲ（商標）（ＧＳＫにより市販）の溶出性を示す。この結果は、表８と表９に従って作製された徐放性製剤の放出時間が延長され、少なくとも２４時間にわたり適切な溶出が維持されることを示している。
【００８０】
（実施例６）
徐放性製剤（Ｔ４製剤）の作製
即放性サブユニット
次に示すように、即放性サブユニットが造粒プロセスの後、圧縮によって圧縮サブユニットとして作製された。
１、カルベジロール４グラムと、３２．５グラムのＧｒａｎｕｌａｃ ２００、メトセルＫ１００ＬＶ１３．５グラムを計量し、５分間撹拌した。
２、工程１の成分を高せん断造粒機に移し、１分間混合した。
３、工程２の混合物を９５％エタノール２０ｍｌと水５．５ｍｌで分散させ、造粒プロセスを開始した。
４、工程３の顆粒を６０℃のオーブンで８時間加熱し、顆粒に含まれる湿気を１．０％〜３．０％の範囲で維持した。
５、造粒溶液を２０メッシュのふるいで篩った。
６、ステアリン酸マグネシウム０．１５グラムをロータリー式ダブルデッキ打錠機の第１セル内の前記即放性顆粒に添加した。
【００８１】
徐放性サブユニット
次に示すように、徐放性サブユニットが造粒プロセスの後、圧縮によって圧縮サブユニットとして作製された。
１Ａ、カルベジロール２７．７グラム、コーンスターチ６０グラム、メトセルＫ１５Ｍ１１５グラムを計量し、５分間撹拌した。
２Ａ、工程１Ａの混合物を高せん断造粒機に移し、１分間混合した。
３Ａ、工程２Ａの混合物を９５％エタノール６３．９ｍｌで分散させ、５分間混合した。
４Ａ、ポビドンＫ３０を１８．８グラム添加して１分間混合し、さらにポビドンＫ３０を１５．０グラム添加して１分間混合し、もう一度ポビドンＫ３０を１ ５．０グラム添加して３分間混合した。
５Ａ、工程４Ａの顆粒を６０℃のオーブンで８時間加熱し、顆粒に含まれる湿気を１．０％〜３．０％の範囲で維持した。
６Ａ、造粒溶液を２０メッシュのふるいで篩った。
７Ａ、ステアリン酸マグネシウム０．８グラムをロータリー式ダブルデッキ打錠機の第２セル内の前記徐放性顆粒に添加した。
【００８２】
徐放性製剤の形成
工程７Ａの徐放性顆粒及び工程６の即放性顆粒をロータリー式ダブルデッキ打錠機で圧縮して二層徐放性製剤が形成された。この徐放性カルベジロール製剤はカルベジロールを合計約６３．３ｍｇ含有する。表１０に上述のプロセスで製造された徐放性製剤（Ｔ４製剤）の成分を示す。
【００８３】
【表１０】
【００８４】
（実施例７）
カルベジロール徐放性製剤（Ｔ４製剤）の溶出試験
米国薬局方（ＵＳＰ ３１−ＮＦ ２６）７１１、Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ、Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩに従って溶出が行われた。最初の１２０分間、塩酸（０．１Ｎ）が溶出溶媒として使用された。リン酸緩衝液を添加して溶出溶媒のｐＨがｐＨ４．５に変更された。２４０分時、リン酸緩衝液をさらに添加して溶出溶媒がｐＨ６．８に変更された。パドル回転速度１００ｒｐｍで２４時間にわたり９００ｍｌの溶出溶媒中で溶出が行われた。適切な時間間隔で試料が採取され、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によりカルベジロール含有量について分析が行われた。
【００８５】
図９にＴ４製剤と、対照製剤（Ｃｏｒｅｇ ＣＲ（商標））の溶出性を示す。この結果は、表１０に従って作製された徐放性製剤の放出時間が延長され、少なくとも２４時間にわたり適切な溶出が維持されることを示している。
【００８６】
（実施例８）
Ｔ４製剤のＰＫデータ
Ｔ４製剤対Ｃｏｒｅｇ ＣＲ（商標）の非盲検２ウェイ交差試験が正常な健康被験者において実施された。この試験は関連の臨床条件下におけるＴ４製剤からのカルベジロールの生物学的同等性を対象としている。
【００８７】
試験の設計：
体重が５０ｋｇ以上かつ治験責任医師とコミュニケーションをとることができる１２名の生命徴候の安定した健康な被験者がこの試験に採用された。２回の投与期間が少なくとも３日の休薬期間で隔てられた。２回の投与法は次の通りである。Ｔ４製剤２５ｍｇとＣｏｒｅｇ ＣＲ（商標）２５ｍｇが一晩の空腹後の標準的朝食の開始から３０分後に投与された。血液試料が投与の３０分前（０時間）と、Ｔ４製剤及びＣｏｒｅｇ ＣＲ（商標）投与の１．５、３、４、５、６、７、８、１０、１２、１４、１６、２４時間後に採取された。
【００８８】
結果：
表１１に被験者がＣｏｒｅｇ ＣＲ（商標）（対照製剤）とＴ４製剤の投与を受けた後のカルベジロールの平均薬物動態パラメータを示す。
【００８９】
【表１１】
【００９０】
表１２にＣｏｒｅｇ（商標）（対照製剤）とＴ４製剤の薬物動態比の概要を示す。
【００９１】
【表１２】
【００９２】
図１０（Ａ）及び図１０（Ｂ）に被験者がＣｏｒｅｇ（商標）とＴ４製剤の投与を受けた後のカルベジロールの平均血漿中濃度−時間特性を示す。これらの結果は、Ｔ４製剤がカルベジロールの即時の初期投与量を提供し、カルベジロール放出時間を延長して、少なくとも２４時間にわたり適切な血漿中濃度を維持することを示している。
【符号の説明】
【００９３】
なし。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、投与回数が少ない、好ましくは一日一回の投与向けの徐放性カルベジロール製剤に関する。特に本発明は、心血管系疾患などに罹患した被験者における１つ以上の疾患の治療及び（または）予防における前記徐放性製剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
カルベジロールの化学名は、（（±）１−（カルバゾール−４−イルオキシ−３−［［２−（ｏ−メトキシフェノキシ）エチル］−アミノ］−２−プロパノール）であり、その構造は下記化学式１で表わされる。
【化１】
【０００３】
カルベジロールは、α−アドレナリン受容体遮断による血管拡張作用を備えた非選択的βアドレナリン遮断薬である。高血圧や鬱血性心不全、または心筋梗塞後の左心室機能不全などの心血管系疾患の治療に一般的に用いられる。カルベジロールの抗高血圧作用は主にα−アドレナリン受容体遮断の結果であり、一方β−アドレナリン遮断作用は、高血圧の治療において使用されたとき、不要な副作用（主に反射性心頻拍）を防止する。
【０００４】
しかしながら、カルベジロールには病状の治療において特定の不利な点もある。例えば、カルベジロールは溶解性と安定性の問題があり、生体内利用率が低いことで知られている。弱塩基であるため、溶解性はｐＨ値によって決まる。薬理学的に適した１〜８のｐＨ値の範囲で、水溶液中のカルベジロールの溶解性は約０．０１ｍｇ／ｍｌから約１ｍｇ／ｍｌに増加する。さらに、カルベジロールは水、胃液（人工、ＴＳ、ｐＨ１．１）、腸液（人工、パンクレアチンを含まないＴＳ、ｐＨ７．５）での溶解性が低い。また、カルベジロールは吸収帯が狭い。カルベジロールの空腸、回腸、結腸での相対吸収率はそれぞれ５６％、２８％、７％と報告されている（例：特許文献１及び非特許文献１を参照）。カルベジロールの溶解性及び吸収の制限が、一日二回投与されるカルベジロールの即放性市販製剤に影響を与えている（例：Ｃｏｒｅｇ（登録商標）処方情報を参照）。
【０００５】
上述の不利な点と現在利用可能なカルベジロール製剤を踏まえ、適切な生体内利用率と徐放性を提供し、必要な投与回数を減少できる、カルベジロール徐放性製剤が必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００３／０２８７１８号パンフレット
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｎｏｌｔｅら、Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ、１９９９年、第４９巻、第９号、７４５−９頁。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、適切な生体内利用率と徐放性を備えたカルベジロール徐放性製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明のカルベジロール徐放性製剤は、治療有効量のカルベジロールまたはその薬学的に許容される塩と、マトリックス形成ポリマーと、溶解性エンハンサーと、薬学的に許容されるキャリアを含む。
【００１０】
本発明はさらに、２つ以上のサブユニットを備えたカルベジロール徐放性製剤を提供し、前記サブユニットのうち少なくとも１つのサブユニットが治療有効量のカルベジロールまたはその薬学的に許容される塩と、マトリックス形成ポリマーと、薬学的に許容されるキャリアを含み、かつそのうち少なくとも１つのサブユニットが、治療有効量のカルベジロールまたはその薬学的に許容される塩と、マトリックス形成ポリマーと、溶解性エンハンサーと、薬学的に許容されるキャリアを含む。
【００１１】
特に、本発明が提供する徐放性製剤は、
（ａ）治療有効量のカルベジロール遊離塩基またはそのカルベジロール塩、
（ｂ）メトセルＫ１５Ｍ約２０％〜約６０重量％（例：約２５％〜約３５重量％）、メトセルＫ１００Ｍ約１５％〜約２０重量％、メトセルＥ４Ｍ約２５％〜約３５重量％、オイドラギットＲＳＰＯ約３５％〜約４５重量％、ＷＳＲ Ｎ１２ＮＦ約３５％〜約５５重量％のうち１つ以上を含むマトリックス形成ポリマー、
（ｃ）ポビドン約２５％〜約５５重量％、ＰＥＧ６０００約２５％〜約３５重量％、ＨＰＣ−Ｌ約３５％〜約４５重量％のうち１つ以上を含む溶解性エンハンサー、
（ｄ）コーンスターチ約１５％〜約３５重量％またはステアリン酸マグネシウム約０．１％〜約２重量％のうち１つ以上を含む賦形剤、
を含む。
【００１２】
また本発明は、２つ以上のサブユニットを含む徐放性製剤を提供し、そのうち、前記サブユニットのうち少なくとも１つが治療有効量のカルベジロール遊離塩基またはそのカルベジロール塩と、マトリックス形成ポリマーと、溶解性エンハンサーと、薬学的に許容されるキャリアを含む即放性カルベジロールサブユニットであり、前記サブユニットのうち少なくとも１つが治療有効量のカルベジロール遊離塩基またはそのカルベジロール塩と、マトリックス形成ポリマーと、薬学的に許容されるキャリアを含む徐放性カルベジロールサブユニットである。
【００１３】
本発明の一実施態様によると、前記カルベジロールは遊離塩基カルベジロールである。
【００１４】
本発明の一実施態様によると、前記マトリックス形成ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリオキシエチレンオキシド、アルギン酸、メチルセルロース、エチルセルロース、メタクリル酸エステル共重合体、またはヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）のうち１つ以上を含む。
【００１５】
本発明の一実施態様によると、前記溶解性エンハンサーは、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、またはラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）のうち１つ以上を含む。
【００１６】
本発明の一実施態様によると、前記薬学的に許容されるキャリアは、ラクトース、コーンスターチまたはステアリン酸マグネシウムのうち１つ以上を含む。
【００１７】
さらに本発明の提供する徐放性製剤は、
（ｉ）治療有効量のカルベジロール遊離塩基またはそのカルベジロール塩、
（ｉｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリオキシエチレンオキシド、アルギン酸、メチルセルロース、エチルセルロース、メタクリル酸エステル共重合体、またはヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）のうち１つ以上を含むマトリックス形成ポリマー約４％〜約５重量％、
（ｉｉｉ）賦形剤約０．０１％〜約０．１重量％、
を含む１つ以上の即放性サブユニットと、
（ｉ）治療有効量のカルベジロール遊離塩基またはそのカルベジロール塩、
（ｉｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリオキシエチレンオキシド、アルギン酸、メチルセルロース、エチルセルロース、メタクリル酸エステル共重合体、またはヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）のうち１つ以上を含むマトリックス形成ポリマー 約２０％〜約５５重量％、
（ｉｉｉ）ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、またはラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）のうち１つ以上を含むマ溶解性エンハンサー約１．０％〜約３０重量％、
（ｉｖ）賦形剤約０．０１％〜約２５重量％、
を含む、１つ以上の徐放性サブユニットを含む。
【００１８】
本発明の一実施態様によると、前記エチルセルロースはエトキシル約２０％〜約８０％（ｗ／ｗ）を含む。
【００１９】
本発明の一実施態様によると、前記ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）のメトキシル含有量は、約１０％〜約６０％（ｗ／ｗ）である。
【００２０】
本発明の一実施態様によると、前記賦形剤は、ラクトース、コーンスターチまたはステアリン酸マグネシウムのうち１つ以上を含む。
【００２１】
本発明の一実施態様によると、前記徐放性製剤は、徐放性製剤の対数変換後のＡＵＣ０−∞の幾何平均値対対照製剤（Ｃｏｒｅｇ ＣＲ（商標））の対数変換後のＡＵＣ０−∞の幾何平均値の比が約０．８０〜約１．２０を示す、または、
前記徐放性製剤は、徐放性製剤の対数変換後のＡＵＣ０−ｔの幾何平均値対対照製剤（Ｃｏｒｅｇ ＣＲ（商標））の対数変換後のＡＵＣ０−ｔの幾何平均値の比が約０．８０〜約１．２０を示す、または、
前記徐放性製剤は、徐放性製剤の対数変換後のＣｍａｘの幾何平均値対対照製剤（Ｃｏｒｅｇ ＣＲ（商標））の対数変換後のＣｍａｘの幾何平均値の比が約０．８０〜約１．２０を示す。
【００２２】
本発明の一実施態様によると、前記徐放性製剤は患者への経口投与の約４時間後に第１最高血漿中濃度Ｔｍａｘ１、約２４時間後に第２最高血漿中濃度Ｔｍａｘ２を示す。
【００２３】
さらに本発明が提供する徐放性製剤の製造方法は、
（ｉ）治療有効量のカルベジロール、マトリックス形成ポリマー約４％〜約５重量％を混合して第１混合物を形成する工程、
（ｉｉ）前記第１混合物を粒状化して第１粒剤とする工程、
を含む即放性サブユニットを作製する工程と、
（ｉ）治療有効量のカルベジロールと、マトリックス形成ポリマー約２０％〜約５５重量％を混合して混合物を形成する工程、
（ｉｉ）前記混合物に溶解性エンハンサー約１．０％〜約３０重量％を添加して第２混合物を形成する工程、
（ｉｉｉ）前記第２混合物を粒状化して第２粒剤とする工程、
を含む徐放性サブユニットを作製する工程と、
賦形剤約０．０１％〜約２５重量％を前記第１粒剤と第２粒剤に添加し、前記第１粒剤と第２粒剤を圧縮して錠剤を形成する工程と、
を含む。
【００２４】
本発明の一実施態様によると、前記第１混合物の粒状化の工程はさらに、前記第１混合物を約５０℃〜約７０℃の温度で加熱することを含む。前記第１混合物の粒状化の工程はさらに、２０メッシュのふるいで前記第１混合物をふるうことを含んでもよい。
【００２５】
本発明の一実施態様によると、前記第２混合物の粒状化の工程はさらに、前記第２混合物を約５０℃〜約７０℃の温度で加熱することを含む。前記第２混合物の粒状化の工程はさらに、２０メッシュのふるいで前記第２混合物をふるうことを含んでもよい。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】表１の徐放性製剤の溶出性を示すグラフである。
【図２】表２の徐放性製剤の溶出性を示すグラフである。
【図３】表３の徐放性製剤の溶出性を示すグラフである。
【図４】表４の徐放性製剤の溶出性を示すグラフである。
【図５】表５の徐放性製剤の溶出性を示すグラフである。
【図６】表６の徐放性製剤の溶出性を示すグラフである。
【図７】表７の徐放性製剤の溶出性を示すグラフである。
【図８】表８と表９のＴ１及びＴ２製剤の溶出性を示すグラフである。
【図９】表１０のＴ４製剤の溶出性を示すグラフである。
【図１０Ａ】被験者が対照製剤（Ｃｏｒｅｇ ＣＲ（商標））（●Ｒ−平均）とＴ４製剤（△Ｔ−平均）の投与を受けた後のカルベジロールの平均血漿中濃度−時間特性を示す縦軸線形プロットである。
【図１０Ｂ】被験者が対照製剤（Ｃｏｒｅｇ（商標））（●Ｒ−平均）とＴ４製剤（△Ｔ−平均）の投与を受けた後のカルベジロールの平均血漿中濃度−時間特性を示す縦軸対数線形プロットである。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明は、治療有効量のカルベジロールまたはその薬学的に許容される塩と、マトリックス形成ポリマーと、溶解性エンハンサーと、薬学的に許容されるキャリアを含む、徐放性カルベジロール製剤を提供する。
【００２８】
本発明の別の態様において、前記徐放性製剤は２つ以上のサブユニットを含み、そのうち、少なくとも１つのサブユニットが「即放性」サブユニットであり、少なくとも１つのサブユニットが「徐放性」サブユニットである。前記徐放性製剤は、カルベジロールをゆっくりと放出する徐放性サブユニットと、カルベジロールをより迅速に放出してカルベジロールの初期投与量を提供する即放性サブユニットにより、カルベジロールを異なる速度で放出することで希望の薬物動態プロファイルを提供する。サブユニットの構成の一例は、単層即放性サブユニットに単層徐放性サブユニットを組み合わせて二層製剤を形成する。第二の例は、徐放性サブユニットがコアを形成し、即放性サブユニットにより周囲が覆われた構成である。
【００２９】
「即放性サブユニット」は、治療有効量のカルベジロールまたはその薬学的に許容される塩、マトリックス形成ポリマー、薬学的に許容されるキャリアを含む。即放性サブユニットは、投与後２時間内に、通常は投与後１時間内に、カルベジロールの約６０％以上が放出される、従来のまたは未変更の方法でカルベジロールを放出する。
【００３０】
「徐放性サブユニット」は、治療有効量のカルベジロールまたはその薬学的に許容される塩と、マトリックス形成ポリマーと、溶解性エンハンサーと、薬学的に許容されるキャリアを含む。これは、投与後長い時間にわたり、好ましくは約２４時間にわたって、制御された、または変更された方法でカルベジロールを放出する。前記溶解性エンハンサーは近位小腸でのカルベジロールの溶解性を高め、吸収時間を延長する働きをする。
【００３１】
「サブユニット」は、組成物、混合物、粒子、沈殿物、マイクロカプセル、マイクロタブレット、またはカルベジロールを単独で、または別のサブユニットと組み合わせて送達することができるその他薬学的に許容される構成を含む。
【００３２】
ここで使用される「有効量」とは、高血圧、息切れ、足首の腫れなどの心血管系疾患の１以上の症状を緩和または軽減する量を指す。ここで使用される「制御された放出」という語は、投与後長時間、好ましくは２４時間にわたり、制御された速度でカルベジロールを徐々に放出することを指す。カルベジロールの血漿中濃度が長時間、好ましくは２４時間にわたり、治療域内に留まる。
【００３３】
カルベジロール
本発明の製剤は、治療有効量のカルベジロールを含み、これはカルベジロール米国特許第４５０３０６７号などに記載される既知の方法で作製することができ、この特許は参照としてその全体が本明細書に組み込まれる。一実施態様において、カルベジロールは遊離塩基の形態である。
【００３４】
「薬学的に許容される塩」は、カルベジロールが酸性塩を作ることで改変された、カルベジロールの誘導体を含む。薬学的に許容される塩の例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、メタンスルホン酸など無機酸または有機酸の塩を含むが、これに限らない。カルベジロール塩の例としては、カルベジロール安息香酸塩、カルベジロールクエン酸塩、カルベジロールグルタル酸塩、カルベジロール臭化水素酸塩、カルベジロール塩酸塩、カルベジロールリン酸水素塩、カルベジロールリン酸二水素塩、カルベジロール乳酸塩、カルベジロールマンデル酸塩、カルベジロールマレイン酸塩、カルベジロールメシル酸塩、カルベジロールシュウ酸塩、カルベジロール硫酸塩、または前述の塩の水和物または溶媒和物を含む。
【００３５】
本発明で使用されるカルベジロールまたはその薬学的に許容される塩は、結晶質、非晶質、多形、無水、水和の形態、またはそれらの形態の組み合わせとすることができる。
【００３６】
マトリックス形成ポリマー
徐放性製剤はマトリックス型製剤であり、その中で有効な化合物がマトリックス形成ポリマーを使用してマトリックスに均一に分散される。本発明で使用するマトリックス形成ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリオキシエチレンオキシド、アルギン酸、メチルセルロース、エチルセルロース、メタクリル酸エステル共重合体、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）、またはこれらの任意の組み合わせを含む。
【００３７】
一実施態様において、ＨＰＭＣは約４，０００〜約２２０，０００Ｄａの範囲内の分子量を有する。ここで使用する「約」とは、挙げられた値の±１５％を指す。当業者であれば、本発明の製剤では異なるグレードのＨＰＭＣを使用可能であることを理解するであろう。例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標） Ｅ４Ｍ Ｐｒｅｍｉｕｍ ２、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標） Ｅ１０Ｍ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＣＲ、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｆ５０ Ｐｒｅｍｉｕｍ、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標） Ｆ４Ｍ Ｐｒｅｍｉｕｍ、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標） Ｋ４Ｍ Ｐｒｅｍｉｕｍ２、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標） Ｋ１５Ｍ Ｐｒｅｍｉｕｍ２、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標） Ｋ１００Ｍ １０ Ｐｒｅｍｉｕｍ２（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社より市販）が使用可能である。
【００３８】
別の実施態様において、ポリオキシエチレンオキシドは約１００，０００〜約７，０００，０００Ｄａの範囲内の分子量を有する。当業者であれば、本発明の製剤では異なるグレードのポリオキシエチレンオキシドを使用可能であることを理解するであろう。例えば、Ｐｏｌｙｏｘ（商標） ＷＳＲ Ｎ−１０ ＮＦ、１５ Ｐｏｌｙｏｘ（商標） ＷＳＲ Ｎ−１２ ＮＦ、Ｐｏｌｙｏｘ（商標） ＷＳＲ Ｎ−８０ ＮＦ、Ｐｏｌｙｏｘ（商標） ＷＳＲ Ｎ−７５０ ＮＦ、Ｐｏｌｙｏｘ（商標） ＷＳＲ−２０５ ＮＦ、Ｐｏｌｙｏｘ（商標） ＷＳＲ−１１０５ ＮＦ、Ｐｏｌｙｏｘ（商標） ＷＳＲ Ｎ−１２Ｋ ＮＦ、Ｐｏｌｙｏｘ（商標） ＷＳＲ Ｎ−６０Ｋ ＮＦ、Ｐｏｌｙｏｘ（商標） ＷＳＲ−３０１ ＮＦ、Ｐｏｌｙｏｘ（商標） ＷＳＲ Ｃｏａｇｕｌａｎｔ ＮＦ、Ｐｏｌｙｏｘ（商標） ＷＳＲ−３０３ ＮＦ（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社より市販）が使用可能である。
【００３９】
別の実施態様において、アルギン酸は約１０，０００〜約５０，０００Ｄａの範囲内の分子量を有する。当業者であれば、本発明の製剤では異なるグレードのアルギン酸を使用可能であることを理解するであろう。
【００４０】
本発明の一実施態様において、メチルセルロースは約１０，０００〜約２５０，０００Ｄａの範囲内の分子量を有する。当業者であれば、本発明の製剤では異なるグレードのメチルセルロースを使用可能であることを理解するであろう。メチルセルロースの例としては、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標） Ａ１５ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＬＶ、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標） Ａ４Ｃ Ｐｒｅｍｉｕｍ、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標） Ａ１５Ｃ Ｐｒｅｍｉｕｍ、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標） Ａ４Ｍ Ｐｒｅｍｉｕｍ（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社より市販）を含む。
【００４１】
さらに別の一実施態様において、エチルセルロースはエトキシル約２０％〜約８０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約４５％〜５５％（ｗ／ｗ）を含む。エチルセルロースの例としては、ＥＴＨＯＣＥＬ Ｓｔａｎｄａｒｄ ４ Ｐｒｅｍｉｕｍ、ＥＴＨＯＣＥＬ Ｓｔａｎｄａｒｄ ７ Ｐｒｅｍｉｕｍ、ＥＴＨＯＣＥＬ Ｓｔａｎｄａｒｄ １０ Ｐｒｅｍｉｕｍ、ＥＴＨＯＣＥＬ Ｓｔａｎｄａｒｄ １４ Ｐｒｅｍｉｕｍ、ＥＴＨＯＣＥＬ Ｓｔａｎｄａｒｄ ２０ Ｐｒｅｍｉｕｍ、ＥＴＨＯＣＥＬ Ｓｔａｎｄａｒｄ ４５ Ｐｒｅｍｉｕｍ、ＥＴＨＯＣＥＬ Ｓｔａｎｄａｒｄ １００ Ｐｒｅｍｉｕｍ（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社より市販）を含む。
【００４２】
別の一実施態様において、メタクリル酸エステル共重合体は約１０，０００〜約１，５００，０００Ｄａの範囲の分子量を有する。メタクリル酸エステル共重合体の例としては、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） Ｌ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） Ｓ １００、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） Ｅ １００、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） Ｅ ＰＯ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） Ｅ １２．５、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） Ｌ １００−５５、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） Ｌ ３０ Ｄ−５５、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） ＮＥ ３０ Ｄ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） ＲＬ １００、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） ＲＳ １００、１０ ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） ＲＬ ＰＯ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） ＲＳ ＰＯ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） ＲＬ １２．５、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） ＲＳ １２．５、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） ＲＬ ３０ Ｄ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） ＲＳ ３０ Ｄ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） ＮＭ ３０ Ｄ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） ＦＳ ３０ Ｄ（Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ ＡＧ社より市販）を含む。
【００４３】
別の一実施態様において、ＨＥＭＣはメトキシル含有量約１０〜約６０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約１５％〜約４５％（ｗ／ｗ）を含む。ＨＥＭＣの例としては、ＣＵＬＭＩＮＡＬ（登録商標）（Ａｓｈｌａｎｄ社より市販）を含む。
【００４４】
溶解性エンハンサー
本発明の溶解性エンハンサーは、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、またはそれらの任意の組み合わせを含む。
【００４５】
一実施態様において、ＨＰＣは約５０，０００〜約１，２５０，０００Ｄａの分子量を有する。ＨＰＣの例としては、ＨＰＣ−Ｌ、ＨＰＣ−Ｍ、ＨＰＣ−ＳＬ（Ｎｉｓｓｏ Ａｍｅｒｉｃａ社より市販）を含む。
【００４６】
一実施態様において、ＨＥＣは約８０，０００〜約１，５００，０００Ｄａの分子量を有する。ＨＥＣの例としては、Ａｓｈｌａｎｄ社より市販されているＮａｔｒｏｓｏｌ（登録商標）を含む。
【００４７】
別の一実施態様において、ＰＶＰは約２，５００〜約３，０００，０００Ｄａの分子量を有する。ＰＶＰの例としては、ＢＡＳＦにより市販されているＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）を含む。
【００４８】
さらに別の一実施態様において、ＰＥＧは約２００〜約３５，０００Ｄａの分子量を有する。ＰＥＧの例としては、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ２０００、ＰＥＧ３０００、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ８０００を含む。
【００４９】
薬学的に許容されるキャリア
本発明の一実施態様において、「薬学的に許容されるキャリア」とは、被験者に投与した後、好ましくない生理学的作用を引き起こさないキャリアを指す。薬学的組成物におけるキャリアは、有効成分と適合性があり、かつ、好ましくは、それを安定化させることができるという意味で「許容される」必要がある。カルベジロールの送達用の薬学的キャリアとして１つ以上の可溶化剤を使用することができる。薬学的に許容されるキャリアは、当業者が従来使用する基準で選択することができる。薬学的に許容されるキャリアは、滅菌水または食塩水、水電解質溶液、等張性調節剤、ポリエチレングリコールなどの水ポリエーテル（ｗａｔｅｒ ｐｏｌｙｅｔｈｅｒ）、ポリビニルアルコールやポビドンなどのポリビニル、メチルセルロースやヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体、カルボキシポリメチレンゲルなどのアクリル酸のポリマー、デキストランなどの多糖類、およびヒアルロン酸ナトリウムなどのグリコサミノグリカン、塩化ナトリウムや塩化カリウムなどの塩を含むが、これらに限らない。
【００５０】
本発明の別の一実施態様において、薬学的に許容されるキャリアとは、充填剤、増量剤、結合剤、保湿剤、崩壊剤、湿潤剤、および（または）潤滑剤など、充填剤、増量剤、結合剤、保湿剤、崩壊剤、湿潤剤、および（または）潤滑剤など経口製剤で一般的に用いられる１つ以上の賦形剤を指す。本発明で使用される賦形剤の例としては、セルロース、微晶質、でんぷん、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ケイ酸、クエン酸、クロスポビドン、塩化ナトリウム、セチルアルコール、グリセロールモノステアレート、カオリン、ベントナイト粘土、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコールを含むが、これらに限らない。
【００５１】
製剤
本発明において、前記カルベジロールは製剤の約１％〜約４０重量％、好ましくは約９％〜約２５％、より好ましくは約９．５％〜１０．５％の量で含まれる。前記マトリックス形成ポリマーは製剤の約１０％〜約８０重量％、好ましくは約２％〜約５５％、より好ましくは約３５％〜４５％の量で含まれる。前記溶解性エンハンサーは製剤の約０．１％〜約６０重量％、好ましくは約１．５％〜５５％、より好ましくは約１５％〜２５％の量で含まれる。前記賦形剤は製剤の約０．１％〜約７５重量％、好ましくは約０．３％〜約３５％の量で含まれる。
【００５２】
一実施態様において、前記徐放性製剤はＨＰＭＣ約１５％〜約３５％と、ＰＶＰ約２０％〜約５５％の組み合わせを含む。別の一実施態様において、前記徐放性製剤はＨＰＭＣ約２５％〜約３５％と、ＰＥＧ約２５％〜約３５％の組み合わせを含む。別の一実施態様において、前記徐放性製剤はオイドラギット約３５％〜約４５％と、ＨＰＣ約３５％〜約４５％の組み合わせを含む。別の一実施態様において、前記徐放性製剤はポリオキシエチレンオキシド約４０％〜約５０％と、ＰＶＰ約２５％〜約３５％の組み合わせを含む。さらに別の一実施態様において、前記徐放性製剤はポリオキシエチレンオキシド約３５％〜約４５％と、ＨＰＣ約３５％〜約４５％の組み合わせを含む。
【００５３】
本発明の薬学的組成物は、選択された投与方法に適した任意の形態に構成することができる。例えば、経口投与に適した組成物には、丸薬、カプセル、顆粒、錠剤、粉末などの固体形態、および溶液、シロップ、エリキシル剤、懸濁液などの液体形態が含まれる。非経口投与に便利な形態には、滅菌溶液、乳剤、懸濁液が含まれる。
【００５４】
前記カルベジロール徐放性製剤は、乾式造粒法または湿式造粒法の後に加圧または圧縮するなどの従来の方法を使用して作製することができる。例えば、最も一般的な作製法は、マトリックス形成ポリマー及び溶解性エンハンサーとカルベジロールを混合し、この混合物を粒状化した後、形成された顆粒を１０〜４０（好ましくは２０〜３０）メッシュのふるいで篩い、この顆粒を約５０℃〜約７０℃（好ましくは約６０℃）で加熱し、顆粒を圧縮して錠剤とすることを含む。作製の詳細については後の例で説明する。
【００５５】
溶出性
溶出性とは、時間の関数としての放出された有効成分の累積量のプロットである。溶出性は、標準試験ＵＳＰ ２６（試験＜７１１＞）に含まれる薬物溶出試験＜７２４＞を使用して測定することができる。挙動は、例えば装置の種類、シャフト速度、温度、量、溶出溶媒のｐＨなどの選択された試験条件によって特徴付けられる。二つ以上の溶出性を測定することが可能である。例えば、第一の溶出性を胃に類似したｐＨレベルで測定し、第二の溶出性を腸の一点に類似したｐＨレベルで、または腸の複数の点に類似した複数のｐＨレベルで測定することができる。
【００５６】
強酸性ｐＨを用いて胃を模擬し、より弱い酸性から塩基性のｐＨまでを用いて腸を模擬することができる。「強酸性ｐＨ」という語は、約１〜約４．５のｐＨを指す。例えば約１．２のｐＨを使用して、胃のｐＨを模擬することができる。「より弱い酸性から塩基性のｐＨまで」という語は、約４より大きく約７．５までのｐＨを指し、特に約６〜約７．５を指す。約６〜約７．５、特に約６．８のｐＨを使用して腸のｐＨを模擬することができる。
【００５７】
薬物動態試験
対照製剤に対するカルベジロール組成物の生物学的同等性は、生体内生物学的同等性試験によって判定でき、カルベジロール組成物に関する薬物動態パラメータを判定することができる。具体的に、生物学的同等性は、生体内生物学的同等性試験によって２つの組成物に関する薬物動態パラメータを比較することで判定することができる。カルベジロール組成物または対照製剤に関する薬物動態パラメータは、反復または非反復設計を使用して単回または反復投与の生物学的同等性試験で測定することができる。試験組成物と対照製剤の単回投与が行われ、有効成分の血液または血漿レベルが時間経過と共に測定される。有効成分の吸収速度と程度を特徴付ける薬物動態パラメータが統計的に評価される。
【００５８】
０時間から最終測定可能時間まで（ＡＵＣ０−ｔ）及び無限時間まで（ＡＵＣ０−∞）、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘの血漿中濃度−時間曲線下面積は、標準の手法に従い判定することができる。対数変換後のデータ（例：ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−∞、またはＣｍａｘデータ）について、分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用い、薬物動態データの統計分析が行われる。
【００５９】
別の一実施態様において、徐放性カルベジロール組成物とＲＬＤ（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｌｉｓｔｅｄ ｄｒｕｇ、承認済み対照製剤）間でＦＤＡ（米国食品医薬品局）の『ＡＰＰＲＯＶＥ ＤＲＵＧ ＰＲＯＤＵＣＴＳ ＷＩＴＨ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣ ＥＱＵＩＶＡＬＥＮＣＥ ＥＶＡＬＵＡＴＩＯＮＳ』（承認医薬品と治療同等性評価）（通称オレンジブック）に指定された強度を使用して単回投与薬物動態試験が実施される。
【００６０】
米国ＦＤＡの指針に基づき、２つの製品（例：発明された組成物とＣＯＲＥＧ ＣＲ（商標））は、２つの製品に関する対数変換後のＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−∞、Ｃｍａｘの幾何平均値の比の９０％信頼区間（ＣＩ）限界値が約０．８０〜約１．２５の場合、生物学的に同等である。
【００６１】
一実施態様において、ある特定の試験で、対数変換後のＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−∞、またはＣｍａｘ比の幾何平均値の試験製剤／対照製剤両方の比に加え、その対応する上下の９０％ＣＩ限界値が約０．８０の下限値と約１．２５の上限値の範囲内である場合、カルベジロール組成物はＣＯＲＥＧ ＣＲ（商標）と生物学的に同等であると見なされる。したがって、カルベジロール組成物とＣｏｒｅｇ ＣＲ（商標）間の直接比較において、カルベジロール組成物とＣｏｒｅｇ ＣＲ（商標）を同一の薬物動態試験でつき合わせ、薬物動態パラメータを判定することがより好ましい場合がある。
【００６２】
本発明の徐放性製剤は、投与後、周囲のｐＨが中性になった（つまり体内で小腸を通過中）としても、カルベジロールの放出が少なくとも６時間、好ましくは少なくとも１２時間、より好ましくは少なくとも２４時間にわたって行われるように延長することができる。
【００６３】
したがって、本発明はさらに、ここで開示且つ説明される１つ以上のサブユニットを含む徐放性カルベジロール製剤を被験者に投与することを含む、必要とする被験者にカルベジロールを送達する方法を提供する。
【００６４】
本発明の方法は、高血圧、狭心症、鬱血性心不全、心筋梗塞後の左心室機能不全などの心血管系疾患の治療に有用である。
【００６５】
次の例は本発明をさらに説明するものである。これらの例は本発明を説明することのみを意図しており、本発明を制限すると見なされない。
【実施例】
【００６６】
（実施例１）
カルベジロール徐放性製剤の作製
本発明の徐放性製剤は、以下に示すように、湿式造粒とその後の圧縮によって作製される。
１、カルベジロールとその他成分（マトリックス形成ポリマーと溶解性エンハンサーを含む）の正確な分量を測定し（ステアリン酸マグネシウムを除く）、高せん断造粒機に移した。
２、工程１の成分を撹拌機に入れ、適切な撹拌翼とチョッパ速度で３分間撹拌し、混合物を形成した。
３、工程２の混合物をエタノールと水に分散させ、造粒プロセスを開始した。
４、撹拌翼とチョッパの設定及び造粒溶液の特性が監視された。
５、造粒機を使って工程４の造粒溶液を粒状化し、造粒終了点に達したとき、２０〜３０メッシュのふるいで篩った。
６、工程５の顆粒を６０℃のオーブンで加熱し、顆粒の湿気を１．０％〜３．０％の範囲で維持した。
７、ステアリン酸マグネシウムの正確な量を測定し、工程６の顆粒に混合した。
８、工程７の試料を高速ロータリー式打錠機で圧縮し、錠剤にした。
【００６７】
表１〜表７に上記工程に従って作製された徐放性製剤の内容を示す。
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【００６８】
（実施例２）
カルベジロール徐放性製剤の溶出試験
米国薬局方（ＵＳＰ ３１−ＮＦ ２６）７１１、Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ、Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩに従って溶出が行われた。最初の１２０分間、塩酸（０．１Ｎ）が溶出溶媒として使用された。リン酸緩衝液を添加して溶出溶媒のｐＨがｐＨ４．５に変更された。２４０分時、リン酸緩衝液をさらに添加して溶出溶媒がｐＨ６．８に変更された。パドル回転速度１００ｒｐｍで２４時間にわたり９００ｍｌの溶出溶媒中で溶出が行われた。適切な時間間隔で試料が採取され、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によりカルベジロール含有量について分析が行われた。
【００６９】
図１から図７に表１から表７の製剤の溶出性をそれぞれ示す。これらの結果は、表１から表７に従って作製された徐放性製剤の放出時間が延長され、少なくとも２４時間にわたり適切な溶出が維持されることを示している。
【００７０】
（実施例３）
徐放性製剤（Ｔ１製剤）の作製
即放性サブユニット
次に示すように、即放性サブユニットが造粒プロセスの後、圧縮によって圧縮サブユニットとして作製された。
１、カルベジロール７６．２５ グラム、Ｆｌｏｗ Ｌａｃ １００（ラクトース）２９６．２５ グラムとメトセルＫ１００ＬＶ１２５．６０グラムを計量し、５分間撹拌した。
２、工程１の混合物を４０メッシュのふるいで篩い、さらに１０分間撹拌した。
３、工程２の混合物を高せん断造粒機に移し、１分間混合した。
４、工程３の混合物を９５％エタノール２００ｍｌと水５５ｍｌに分散させ、造粒プロセスを開始した。
５、工程４の顆粒を６０℃のオーブンで８時間加熱し、顆粒に含まれる湿気を１．０％〜３．０％の範囲で維持した。
６、造粒溶液をさらに２０メッシュのふるいで篩った。
７、ステアリン酸マグネシウム１．５グラムをロータリー式ダブルデッキ打錠機の第１セル内の前記即放性顆粒に添加した。
【００７１】
徐放性サブユニット
次に示すように、徐放性サブユニットが造粒プロセスの後、圧縮によって圧縮サブユニットとして作製された。
１Ａ、カルベジロール２４０．０グラム 、コーンスターチ６００グラム、メトセルＫ１５Ｍ ６００グラムを計量し、５分間混合した。
２Ａ、工程１Ａの混合物を４０メッシュのふるいで篩い、さらに１０分間混合された。
３Ａ、工程２Ａの混合物を高せん断造粒機に移し、１分間混合した。
４Ａ、工程３Ａの混合物を９５％エタノール６３８．５ｍｌに分散させ、５分間混合した。
５Ａ、ポビドンＫ３０を１８７．５グラム添加して１分間混合し、さらにポビドンＫ３０を２５０グラム添加して１分間混合し、もう一度ポビドンＫ３０を２５０グラム添加して３分間混合した。
６Ａ、工程５Ａの顆粒を６０℃のオーブンで８時間加熱し、顆粒に含まれる湿気を１．０％〜３．０％の範囲で維持した。
７Ａ、造粒溶液をさらに２０メッシュのふるいで篩った。
８Ａ、ステアリン酸マグネシウム６．０グラムをロータリー式ダブルデッキ打錠機の第２セル内の前記徐放性顆粒に添加した。
【００７２】
徐放性製剤の形成
工程８Ａの徐放性顆粒及び工程７の即放性顆粒をロータリー式ダブルデッキ打錠機で圧縮して二層徐放性製剤が形成された。この徐放性カルベジロール製剤はカルベジロールを合計約６３．４６ｍｇ含有する。表８に上述のプロセスで製造された徐放性製剤（Ｔ１製剤）の成分を示す。
【００７３】
【表８】
【００７４】
（実施例４）
徐放性製剤（Ｔ２製剤）の作製
即放性サブユニット
次に示すように、即放性サブユニットが造粒プロセスの後、圧縮によって圧縮サブユニットとして作製された。
１、カルベジロール７６．２５グラム、Ｆｌｏｗ Ｌａｃ １００（ラクトース）２９６．２５グラム、メトセルＫ１００ＬＶ１２５．６０グラムを計量し、５分間撹拌した。
２、工程１の混合物を４０メッシュのふるいで篩い、さらに１０分間撹拌した。
３、工程２の混合物を高せん断造粒機に移し、１分間混合した。
４、工程３の混合物を９５％エタノール２００ｍｌと水５５ｍｌに分散させ、造粒プロセスを開始した。
５、工程４の顆粒を６０℃のオーブンで８時間加熱し、顆粒に含まれる湿気を１．０％〜３．０％の範囲で維持した。
６、造粒溶液をさらに２０メッシュのふるいで篩った。
７、ステアリン酸マグネシウム１．５グラムをロータリー式ダブルデッキ打錠機の第１セル内の前記即放性顆粒に添加した。
【００７５】
徐放性サブユニット
次に示すように、徐放性サブユニットが造粒プロセスの後、圧縮によって圧縮サブユニットとして作製された。
１Ａ、カルベジロール２４０．０グラム、コーンスターチ５００グラム、メトセルＫ１５Ｍ１５００グラム、ラウリル硫酸ナトリウム５０グラムを計量し、混合物を５分間撹拌した。
２Ａ、工程１Ａの混合物を４０メッシュのふるいで篩い、さらに１０分間撹拌した。
３Ａ、工程２Ａの混合物を高せん断造粒機に移し、１分間混合した。
４Ａ、工程３Ａの混合物を９５％エタノール１３７４ｍｌと水１８３２ｍｌに分散させ、３分間混合した。
５Ａ、工程４Ａの顆粒を６０℃のオーブンで８時間加熱し、顆粒に含まれる湿気を１．０％〜３．０％の範囲で維持した。
６Ａ、造粒溶液をさらに２０メッシュのふるいで篩った。
７Ａ、ステアリン酸マグネシウム６．０グラムをロータリー式ダブルデッキ打錠機の第２セル内の前記徐放性顆粒に添加した。
【００７６】
徐放性製剤の形成
工程７Ａの徐放性顆粒及び工程７の即放性顆粒をロータリー式ダブルデッキ打錠機で圧縮して二層徐放性製剤が形成された。この徐放性カルベジロール製剤はカルベジロールを合計約６３．４６ｍｇ含有する。表９に上述のプロセスで製造された徐放性製剤（Ｔ２製剤）の成分を示す。
【００７７】
【表９】
【００７８】
（実施例５）
カルベジロール徐放性製剤（Ｔ１／Ｔ２製剤）の溶出試験
米国薬局方（ＵＳＰ ３１−ＮＦ ２６）７１１、Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ、Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩに従って溶出が行われた。最初の１２０分間、塩酸（０．１Ｎ）が溶出溶媒として使用された。リン酸緩衝液を添加して溶出溶媒のｐＨがｐＨ４．５に変更された。２４０分時、リン酸緩衝液をさらに添加して溶出溶媒がｐＨ６．８に変更された。パドル回転速度１００ｒｐｍで２４時間にわたり９００ｍｌの溶出溶媒中で溶出が行われた。適切な時間間隔で試料が採取され、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によりカルベジロール含有量について分析が行われた。
【００７９】
図８にＴ１／Ｔ２製剤と、対照製剤であるＣｏｒｅｇ ＣＲ（商標）（ＧＳＫにより市販）の溶出性を示す。この結果は、表８と表９に従って作製された徐放性製剤の放出時間が延長され、少なくとも２４時間にわたり適切な溶出が維持されることを示している。
【００８０】
（実施例６）
徐放性製剤（Ｔ４製剤）の作製
即放性サブユニット
次に示すように、即放性サブユニットが造粒プロセスの後、圧縮によって圧縮サブユニットとして作製された。
１、カルベジロール４グラムと、３２．５グラムのＧｒａｎｕｌａｃ ２００、メトセルＫ１００ＬＶ１３．５グラムを計量し、５分間撹拌した。
２、工程１の成分を高せん断造粒機に移し、１分間混合した。
３、工程２の混合物を９５％エタノール２０ｍｌと水５．５ｍｌで分散させ、造粒プロセスを開始した。
４、工程３の顆粒を６０℃のオーブンで８時間加熱し、顆粒に含まれる湿気を１．０％〜３．０％の範囲で維持した。
５、造粒溶液を２０メッシュのふるいで篩った。
６、ステアリン酸マグネシウム０．１５グラムをロータリー式ダブルデッキ打錠機の第１セル内の前記即放性顆粒に添加した。
【００８１】
徐放性サブユニット
次に示すように、徐放性サブユニットが造粒プロセスの後、圧縮によって圧縮サブユニットとして作製された。
１Ａ、カルベジロール２７．７グラム、コーンスターチ６０グラム、メトセルＫ１５Ｍ１１５グラムを計量し、５分間撹拌した。
２Ａ、工程１Ａの混合物を高せん断造粒機に移し、１分間混合した。
３Ａ、工程２Ａの混合物を９５％エタノール６３．９ｍｌで分散させ、５分間混合した。
４Ａ、ポビドンＫ３０を１８．８グラム添加して１分間混合し、さらにポビドンＫ３０を１５．０グラム添加して１分間混合し、もう一度ポビドンＫ３０を１ ５．０グラム添加して３分間混合した。
５Ａ、工程４Ａの顆粒を６０℃のオーブンで８時間加熱し、顆粒に含まれる湿気を１．０％〜３．０％の範囲で維持した。
６Ａ、造粒溶液を２０メッシュのふるいで篩った。
７Ａ、ステアリン酸マグネシウム０．８グラムをロータリー式ダブルデッキ打錠機の第２セル内の前記徐放性顆粒に添加した。
【００８２】
徐放性製剤の形成
工程７Ａの徐放性顆粒及び工程６の即放性顆粒をロータリー式ダブルデッキ打錠機で圧縮して二層徐放性製剤が形成された。この徐放性カルベジロール製剤はカルベジロールを合計約６３．３ｍｇ含有する。表１０に上述のプロセスで製造された徐放性製剤（Ｔ４製剤）の成分を示す。
【００８３】
【表１０】
【００８４】
（実施例７）
カルベジロール徐放性製剤（Ｔ４製剤）の溶出試験
米国薬局方（ＵＳＰ ３１−ＮＦ ２６）７１１、Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ、Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩに従って溶出が行われた。最初の１２０分間、塩酸（０．１Ｎ）が溶出溶媒として使用された。リン酸緩衝液を添加して溶出溶媒のｐＨがｐＨ４．５に変更された。２４０分時、リン酸緩衝液をさらに添加して溶出溶媒がｐＨ６．８に変更された。パドル回転速度１００ｒｐｍで２４時間にわたり９００ｍｌの溶出溶媒中で溶出が行われた。適切な時間間隔で試料が採取され、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によりカルベジロール含有量について分析が行われた。
【００８５】
図９にＴ４製剤と、対照製剤（Ｃｏｒｅｇ ＣＲ（商標））の溶出性を示す。この結果は、表１０に従って作製された徐放性製剤の放出時間が延長され、少なくとも２４時間にわたり適切な溶出が維持されることを示している。
【００８６】
（実施例８）
Ｔ４製剤のＰＫデータ
Ｔ４製剤対Ｃｏｒｅｇ ＣＲ（商標）の非盲検２ウェイ交差試験が正常な健康被験者において実施された。この試験は関連の臨床条件下におけるＴ４製剤からのカルベジロールの生物学的同等性を対象としている。
【００８７】
試験の設計：
体重が５０ｋｇ以上かつ治験責任医師とコミュニケーションをとることができる１２名の生命徴候の安定した健康な被験者がこの試験に採用された。２回の投与期間が少なくとも３日の休薬期間で隔てられた。２回の投与法は次の通りである。Ｔ４製剤２５ｍｇとＣｏｒｅｇ ＣＲ（商標）２５ｍｇが一晩の空腹後の標準的朝食の開始から３０分後に投与された。血液試料が投与の３０分前（０時間）と、Ｔ４製剤及びＣｏｒｅｇ ＣＲ（商標）投与の１．５、３、４、５、６、７、８、１０、１２、１４、１６、２４時間後に採取された。
【００８８】
結果：
表１１に被験者がＣｏｒｅｇ ＣＲ（商標）（対照製剤）とＴ４製剤の投与を受けた後のカルベジロールの平均薬物動態パラメータを示す。
【００８９】
【表１１】
【００９０】
表１２にＣｏｒｅｇ（商標）（対照製剤）とＴ４製剤の薬物動態比の概要を示す。
【００９１】
【表１２】
【００９２】
図１０（Ａ）及び図１０（Ｂ）に被験者がＣｏｒｅｇ（商標）とＴ４製剤の投与を受けた後のカルベジロールの平均血漿中濃度−時間特性を示す。これらの結果は、Ｔ４製剤がカルベジロールの即時の初期投与量を提供し、カルベジロール放出時間を延長して、少なくとも２４時間にわたり適切な血漿中濃度を維持することを示している。
【符号の説明】
【００９３】
なし。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
徐放性製剤であって、
（ａ）治療有効量のカルベジロール遊離塩基またはそのカルベジロール塩、
（ｂ）メトセルＫ１５Ｍ約２０％〜約６０重量％、メトセルＫ１００Ｍ約１５％〜約２０重量％、メトセルＥ４Ｍ約２５％〜約３５重量％、オイドラギットＲＳＰＯ約３５％〜約４５重量％、またはＷＳＲ Ｎ１２ＮＦ約３５％〜約５５重量％の１つ以上を含むマトリックス形成ポリマー、
（ｃ）ポビドン約２５％〜約５５重量％、ＰＥＧ６０００約２５％〜約３５重量％、またはＨＰＣ−Ｌ約３５％〜約４５重量％の１つ以上を含む溶解性エンハンサー、
（ｄ）コーンスターチ約１５％〜約３５重量％、ステアリン酸マグネシウム約０．１％〜約２重量％の１つ以上を含む賦形剤、
を含んで成る、徐放性製剤。
【請求項２】
前記カルベジロールが、カルベジロール遊離塩基であることを特徴とする、請求項１に記載の徐放性製剤。
【請求項３】
２つ以上のサブユニットを含んで成る徐放性製剤であって、そのうち、前記サブユニットの少なくとも１つが、治療有効量のカルベジロール遊離塩基またはそのカルベジロール塩と、マトリックス形成ポリマーと、溶解性エンハンサーと、薬学的に許容されるキャリアを含む即放性カルベジロールサブユニットであり、前記サブユニットの少なくとも１つが、治療有効量のカルベジロール遊離塩基またはそのカルベジロール塩と、マトリックス形成ポリマーと、薬学的に許容されるキャリアを含む徐放性カルベジロールサブユニットであることを特徴とする、徐放性製剤。
【請求項４】
前記カルベジロールが、カルベジロール遊離塩基であることを特徴とする、請求項３に記載の徐放性製剤。
【請求項５】
前記マトリックス形成ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリオキシエチレンオキシド、アルギン酸、メチルセルロース、エチルセルロース、メタクリル酸エステル共重合体、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）の１つ以上を含むことを特徴とする、請求項３に記載の徐放性製剤。
【請求項６】
前記溶解性エンハンサーが、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、またはラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）の１つ以上を含むことを特徴とする、請求項３に記載の徐放性製剤。
【請求項７】
前記エチルセルロースが約２０％〜約８０％（ｗ／ｗ）のエトキシルを含むことを特徴とする、請求項５に記載の徐放性製剤。
【請求項８】
前記ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）のメトキシル含有量が、約１０％〜約６０％（ｗ／ｗ）であることを特徴とする、請求項５に記載の徐放性製剤。
【請求項９】
前記薬学的に許容されるキャリアが、ラクトース、コーンスターチまたはステアリン酸マグネシウムの１つ以上を含むことを特徴とする、請求項３に記載の徐放性製剤。
【請求項１０】
前記徐放性製剤において、
前記徐放性製剤の対数変換後のＡＵＣ０−∞の幾何平均値対対照製剤（Ｃｏｒｅｇ ＣＲ（商標））の対数変換後のＡＵＣ０−∞の幾何平均値比が約０．８０〜約１．２０であるか、
前記徐放性製剤の対数変換後のＡＵＣ０−ｔの幾何平均値対対照製剤（Ｃｏｒｅｇ ＣＲ（商標））の対数変換後のＡＵＣ０−ｔの幾何平均値比が約０．８０〜約１．２０であるか、または、
前記徐放性製剤の対数変換後のＣｍａｘの幾何平均値対対照製剤（Ｃｏｒｅｇ ＣＲ（商標））の対数変換後のＣｍａｘの幾何平均値比が約０．８０〜約１．２０である、
ことを特徴とする、請求項３に記載の徐放性製剤。
【請求項１１】
前記徐放性製剤が、患者への経口投与の約４時間後に第１最高血漿中濃度Ｔｍａｘ１、約２４時間後に第２最高血漿中濃度Ｔｍａｘ２を示すことを特徴とする、請求項３に記載の徐放性製剤。
【請求項１２】
徐放性製剤であって、
（ｉ）治療有効量のカルベジロール遊離塩基またはそのカルベジロール塩、
（ｉｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリオキシエチレンオキシド、アルギン酸、メチルセルロース、エチルセルロース、メタクリル酸エステル共重合体、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）の１つ以上を含むマトリックス形成ポリマー約４％〜約５重量％、
（ｉｉｉ）賦形剤約０．０１％〜約０．１重量％、
を含む１つ以上の即放性サブユニットと、
（ｉ）治療有効量のカルベジロール遊離塩基またはそのカルベジロール塩、
（ｉｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリオキシエチレンオキシド、アルギン酸、メチルセルロース、エチルセルロース、メタクリル酸エステル共重合体、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）の１つ以上を含むマトリックス形成ポリマー約２０％〜約５５重量％、
（ｉｉｉ）ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）の１つ以上を含む溶解性エンハンサー約１．０％〜約３０重量％、
（ｉｖ）賦形剤約０．０１％〜約２５重量％、
を含む１つ以上の徐放性サブユニットと、
を含んで成ることを特徴とする、徐放性製剤。
【請求項１３】
前記カルベジロールがカルベジロール遊離塩基であることを特徴とする、請求項１２に記載の徐放性製剤。
【請求項１４】
前記エチルセルロースがエトキシル約２０％〜約８０％（ｗ／ｗ）を含むことを特徴とする、請求項１２に記載の徐放性製剤。
【請求項１５】
前記ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）のメトキシル含有量が約１０％〜約６０％（ｗ／ｗ）であることを特徴とする、請求項１２に記載の徐放性製剤。
【請求項１６】
前記賦形剤が、ラクトース、コーンスターチ、ステアリン酸マグネシウムの１つ以上を含むことを特徴とする、請求項１２に記載の徐放性製剤。
【請求項１７】
前記徐放性製剤が、
前記徐放性製剤の対数変換後のＡＵＣ０−∞の幾何平均値対対照製剤（Ｃｏｒｅｇ ＣＲ（商標））の対数変換後のＡＵＣ０−∞の幾何平均値比が約０．８０〜約１．２０であるか、
前記徐放性製剤の対数変換後のＡＵＣ０−ｔの幾何平均値対対照製剤（Ｃｏｒｅｇ ＣＲ（商標））の対数変換後のＡＵＣ０−ｔの幾何平均値比が約０．８０〜約１．２０であるか、または、
前記徐放性製剤の対数変換後のＣｍａｘの幾何平均値対対照製剤（Ｃｏｒｅｇ ＣＲ（商標））の対数変換後のＣｍａｘの幾何平均値比が約０．８０〜約１．２０である、
ことを特徴とする、請求項１２に記載の徐放性製剤。
【請求項１８】
前記徐放性製剤が、患者への経口投与の約４時間後に第１最高血漿中濃度Ｔｍａｘ１、約２４時間後に第２最高血漿中濃度Ｔｍａｘ２を示すことを特徴とする、請求項１２に記載の徐放性製剤。
【請求項１９】
徐放性製剤を製造する方法であって、
（ｉ）治療有効量のカルベジロールと、マトリックス形成ポリマー約４％〜約５重量％を混合して撹拌し、第１混合物を形成する工程と、
（ｉｉ）前記第１混合物を粒状化して第１粒剤とする工程と、
を含む、即放性サブユニットを作製する工程と、
（ｉ）治療有効量のカルベジロールと、マトリックス形成ポリマー約２０％〜約５５重量％を混合して撹拌し、混合物を形成する工程と、
（ｉｉ）溶解性エンハンサー約１．０％〜約３０重量％を前記混合物に添加して第２混合物を形成する工程と、
（ｉｉｉ）前記第２混合物を粒状化して前記第２粒剤とする工程と、
を含む、徐放性サブユニットを作製する工程と、
前記第１粒剤と前記第２粒剤に賦形剤約０．０１％〜約２５重量％を添加して、前記第１粒剤と前記第２粒剤を圧縮して錠剤とする工程と、
を含むことを特徴とする、徐放性製剤の製造方法。
【請求項２０】
前記第１混合物を粒状化する工程がさらに、前記第１混合物を約５０℃〜約７０℃の温度で加熱することを含むことを特徴とする、請求項１９に記載の徐放性製剤の製造方法。
【請求項２１】
前記第１混合物を粒状化する工程がさらに、前記第１混合物を２０メッシュのふるいで篩うことを含むことを特徴とする、請求項２０に記載の徐放性製剤の製造方法。
【請求項２２】
前記第２混合物を粒状化する工程がさらに、前記第２混合物を約５０℃〜約７０℃の温度で加熱することを含むことを特徴とする、請求項１９に記載の徐放性製剤の製造方法。
【請求項２３】
前記第２混合物を粒状化する工程がさらに、前記第２混合物を２０メッシュのふるいで篩うことを含むことを特徴とする、請求項２２に記載の徐放性製剤の製造方法。
【請求項１】
徐放性製剤であって、
（ａ）治療有効量のカルベジロール遊離塩基またはそのカルベジロール塩、
（ｂ）メトセルＫ１５Ｍ約２０％〜約６０重量％、メトセルＫ１００Ｍ約１５％〜約２０重量％、メトセルＥ４Ｍ約２５％〜約３５重量％、オイドラギットＲＳＰＯ約３５％〜約４５重量％、またはＷＳＲ Ｎ１２ＮＦ約３５％〜約５５重量％の１つ以上を含むマトリックス形成ポリマー、
（ｃ）ポビドン約２５％〜約５５重量％、ＰＥＧ６０００約２５％〜約３５重量％、またはＨＰＣ−Ｌ約３５％〜約４５重量％の１つ以上を含む溶解性エンハンサー、
（ｄ）コーンスターチ約１５％〜約３５重量％、ステアリン酸マグネシウム約０．１％〜約２重量％の１つ以上を含む賦形剤、
を含んで成る、徐放性製剤。
【請求項２】
前記カルベジロールが、カルベジロール遊離塩基であることを特徴とする、請求項１に記載の徐放性製剤。
【請求項３】
２つ以上のサブユニットを含んで成る徐放性製剤であって、そのうち、前記サブユニットの少なくとも１つが、治療有効量のカルベジロール遊離塩基またはそのカルベジロール塩と、マトリックス形成ポリマーと、溶解性エンハンサーと、薬学的に許容されるキャリアを含む即放性カルベジロールサブユニットであり、前記サブユニットの少なくとも１つが、治療有効量のカルベジロール遊離塩基またはそのカルベジロール塩と、マトリックス形成ポリマーと、薬学的に許容されるキャリアを含む徐放性カルベジロールサブユニットであることを特徴とする、徐放性製剤。
【請求項４】
前記カルベジロールが、カルベジロール遊離塩基であることを特徴とする、請求項３に記載の徐放性製剤。
【請求項５】
前記マトリックス形成ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリオキシエチレンオキシド、アルギン酸、メチルセルロース、エチルセルロース、メタクリル酸エステル共重合体、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）の１つ以上を含むことを特徴とする、請求項３に記載の徐放性製剤。
【請求項６】
前記溶解性エンハンサーが、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、またはラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）の１つ以上を含むことを特徴とする、請求項３に記載の徐放性製剤。
【請求項７】
前記エチルセルロースが約２０％〜約８０％（ｗ／ｗ）のエトキシルを含むことを特徴とする、請求項５に記載の徐放性製剤。
【請求項８】
前記ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）のメトキシル含有量が、約１０％〜約６０％（ｗ／ｗ）であることを特徴とする、請求項５に記載の徐放性製剤。
【請求項９】
前記薬学的に許容されるキャリアが、ラクトース、コーンスターチまたはステアリン酸マグネシウムの１つ以上を含むことを特徴とする、請求項３に記載の徐放性製剤。
【請求項１０】
前記徐放性製剤において、
前記徐放性製剤の対数変換後のＡＵＣ０−∞の幾何平均値対対照製剤（Ｃｏｒｅｇ ＣＲ（商標））の対数変換後のＡＵＣ０−∞の幾何平均値比が約０．８０〜約１．２０であるか、
前記徐放性製剤の対数変換後のＡＵＣ０−ｔの幾何平均値対対照製剤（Ｃｏｒｅｇ ＣＲ（商標））の対数変換後のＡＵＣ０−ｔの幾何平均値比が約０．８０〜約１．２０であるか、または、
前記徐放性製剤の対数変換後のＣｍａｘの幾何平均値対対照製剤（Ｃｏｒｅｇ ＣＲ（商標））の対数変換後のＣｍａｘの幾何平均値比が約０．８０〜約１．２０である、
ことを特徴とする、請求項３に記載の徐放性製剤。
【請求項１１】
前記徐放性製剤が、患者への経口投与の約４時間後に第１最高血漿中濃度Ｔｍａｘ１、約２４時間後に第２最高血漿中濃度Ｔｍａｘ２を示すことを特徴とする、請求項３に記載の徐放性製剤。
【請求項１２】
徐放性製剤であって、
（ｉ）治療有効量のカルベジロール遊離塩基またはそのカルベジロール塩、
（ｉｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリオキシエチレンオキシド、アルギン酸、メチルセルロース、エチルセルロース、メタクリル酸エステル共重合体、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）の１つ以上を含むマトリックス形成ポリマー約４％〜約５重量％、
（ｉｉｉ）賦形剤約０．０１％〜約０．１重量％、
を含む１つ以上の即放性サブユニットと、
（ｉ）治療有効量のカルベジロール遊離塩基またはそのカルベジロール塩、
（ｉｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリオキシエチレンオキシド、アルギン酸、メチルセルロース、エチルセルロース、メタクリル酸エステル共重合体、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）の１つ以上を含むマトリックス形成ポリマー約２０％〜約５５重量％、
（ｉｉｉ）ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）の１つ以上を含む溶解性エンハンサー約１．０％〜約３０重量％、
（ｉｖ）賦形剤約０．０１％〜約２５重量％、
を含む１つ以上の徐放性サブユニットと、
を含んで成ることを特徴とする、徐放性製剤。
【請求項１３】
前記カルベジロールがカルベジロール遊離塩基であることを特徴とする、請求項１２に記載の徐放性製剤。
【請求項１４】
前記エチルセルロースがエトキシル約２０％〜約８０％（ｗ／ｗ）を含むことを特徴とする、請求項１２に記載の徐放性製剤。
【請求項１５】
前記ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）のメトキシル含有量が約１０％〜約６０％（ｗ／ｗ）であることを特徴とする、請求項１２に記載の徐放性製剤。
【請求項１６】
前記賦形剤が、ラクトース、コーンスターチ、ステアリン酸マグネシウムの１つ以上を含むことを特徴とする、請求項１２に記載の徐放性製剤。
【請求項１７】
前記徐放性製剤が、
前記徐放性製剤の対数変換後のＡＵＣ０−∞の幾何平均値対対照製剤（Ｃｏｒｅｇ ＣＲ（商標））の対数変換後のＡＵＣ０−∞の幾何平均値比が約０．８０〜約１．２０であるか、
前記徐放性製剤の対数変換後のＡＵＣ０−ｔの幾何平均値対対照製剤（Ｃｏｒｅｇ ＣＲ（商標））の対数変換後のＡＵＣ０−ｔの幾何平均値比が約０．８０〜約１．２０であるか、または、
前記徐放性製剤の対数変換後のＣｍａｘの幾何平均値対対照製剤（Ｃｏｒｅｇ ＣＲ（商標））の対数変換後のＣｍａｘの幾何平均値比が約０．８０〜約１．２０である、
ことを特徴とする、請求項１２に記載の徐放性製剤。
【請求項１８】
前記徐放性製剤が、患者への経口投与の約４時間後に第１最高血漿中濃度Ｔｍａｘ１、約２４時間後に第２最高血漿中濃度Ｔｍａｘ２を示すことを特徴とする、請求項１２に記載の徐放性製剤。
【請求項１９】
徐放性製剤を製造する方法であって、
（ｉ）治療有効量のカルベジロールと、マトリックス形成ポリマー約４％〜約５重量％を混合して撹拌し、第１混合物を形成する工程と、
（ｉｉ）前記第１混合物を粒状化して第１粒剤とする工程と、
を含む、即放性サブユニットを作製する工程と、
（ｉ）治療有効量のカルベジロールと、マトリックス形成ポリマー約２０％〜約５５重量％を混合して撹拌し、混合物を形成する工程と、
（ｉｉ）溶解性エンハンサー約１．０％〜約３０重量％を前記混合物に添加して第２混合物を形成する工程と、
（ｉｉｉ）前記第２混合物を粒状化して前記第２粒剤とする工程と、
を含む、徐放性サブユニットを作製する工程と、
前記第１粒剤と前記第２粒剤に賦形剤約０．０１％〜約２５重量％を添加して、前記第１粒剤と前記第２粒剤を圧縮して錠剤とする工程と、
を含むことを特徴とする、徐放性製剤の製造方法。
【請求項２０】
前記第１混合物を粒状化する工程がさらに、前記第１混合物を約５０℃〜約７０℃の温度で加熱することを含むことを特徴とする、請求項１９に記載の徐放性製剤の製造方法。
【請求項２１】
前記第１混合物を粒状化する工程がさらに、前記第１混合物を２０メッシュのふるいで篩うことを含むことを特徴とする、請求項２０に記載の徐放性製剤の製造方法。
【請求項２２】
前記第２混合物を粒状化する工程がさらに、前記第２混合物を約５０℃〜約７０℃の温度で加熱することを含むことを特徴とする、請求項１９に記載の徐放性製剤の製造方法。
【請求項２３】
前記第２混合物を粒状化する工程がさらに、前記第２混合物を２０メッシュのふるいで篩うことを含むことを特徴とする、請求項２２に記載の徐放性製剤の製造方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【公表番号】特表２０１３−５０５９７０（Ｐ２０１３−５０５９７０Ａ）
【公表日】平成２５年２月２１日（２０１３．２．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５３１２２６（Ｐ２０１２−５３１２２６）
【出願日】平成２２年９月２９日（２０１０．９．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＮ２０１０／０７７４６６
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０３８６８３
【国際公開日】平成２３年４月７日（２０１１．４．７）
【出願人】（５１２０８０７７８）ティーエスエイチ バイオファーム コーポレーション リミテッド (1)
【出願人】（５１１２５９６９２）イノファーマックス インコーポレイテッド (3)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年２月２１日（２０１３．２．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年９月２９日（２０１０．９．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＮ２０１０／０７７４６６
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０３８６８３
【国際公開日】平成２３年４月７日（２０１１．４．７）
【出願人】（５１２０８０７７８）ティーエスエイチ バイオファーム コーポレーション リミテッド (1)
【出願人】（５１１２５９６９２）イノファーマックス インコーポレイテッド (3)
【Ｆターム（参考）】
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