手足皮膚反応治療のためのアロプリノールの使用
多標的キナーゼ阻害剤（ＭＫＩ）治療によって誘発される手足皮膚反応を治療または予防するための、アロプリノールまたはその医薬的に許容される塩の使用。アロプリノールまたはその塩が、罹患領域、手のひら、足の裏に、好ましくはクリームの形態で局所投与される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療分野に関し、特に、腫瘍学における治療分野に関する。本発明は、多標的キナーゼ阻害剤（ＭＫＩ）によって誘発される手足皮膚反応（ＨＦＳＲ）を治療または予防するための、アロプリノールまたはその医薬的に許容される塩の使用に関する。さらに、本発明は、ＨＦＳＲを治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌は、異常な細胞が制御されずに分裂していく疾患群である。癌細胞は、近くにある組織に侵入することができ、血流およびリンパ系を通って体内の他の部分に広がることができる。癌には、いくつかの主要な型がある。癌腫は、内臓器官と沿うかまたは覆っている皮膚または組織で始まる癌である。肉腫は、骨、軟骨、脂肪、筋肉、血管、または他の結合組織または支持組織で始まる癌である。白血病は、骨髄のような造血組織で始まる癌であり、大量の異常な血液細胞が作られ、血流に入り込む。リンパ腫および多発性骨髄腫は、免疫系の細胞で始まる癌である。
【０００３】
癌について、局在化した疾患の場合には、外科手術および放射線治療、並びに癌細胞を破壊する薬物（化学療法）など、いくつかの治療法がある。化学療法は、癌の治療において顕著な役割を担っており、それは化学療法が、離れた箇所に転移している進行した癌を治療するために求められ、またしばしば外科手術前に腫瘍を小さくするのに役立つからである（ネオアジュバント療法）。また、化学療法は、術後または放射線治療後に、残った癌細胞を破壊するため、または癌の再発を防ぐために用いられる（アジュバント療法）。
【０００４】
種々の作用機序に基づき、多くの抗癌薬が開発されている。ＤＮＡに直接作用するアルキル化薬（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ブスルファン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、ダカルバジン）；ＤＮＡおよびＲＮＡの合成を阻害する代謝拮抗薬（例えば、５−フルオロウラシル、カペシタビン、６−メルカプトプリン、メトトレキサート、ゲムシタビン、シタラビン（ａｒａ−Ｃ）、フルダラビン）；ＤＮＡ複製に関与する酵素を阻害するアントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン）；微小管阻害薬（タキサン、例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル、またはビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビン）；トポイソメラーゼ阻害薬（例えば、エトポシド、ドキソルビシン、トポテカンおよびイリノテカン）；ホルモン治療薬（例えば、タモキシフェン、フルタミド）、および近年導入された標的治療薬（例えば、ＥＧＦＲ阻害剤であるセツキシマブ、ゲフィチニブ、またはタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤イマチニブ）が最も頻繁に用いられる。
【０００５】
ここ数十年の化学療法の開発は、癌の治療法をめざましく向上させ、ある種の癌には有効な治療法が得られており、それ以外の癌でも生存率または生存時間が延びている。現時点で、ほとんどの化学療法は静脈投与であるが、経口化学治療薬は、用途をさらに拡大し続けている。
【０００６】
残念なことに、ほとんどの化学治療薬は、癌細胞と健康な細胞とを区別することができない。したがって、化学療法は、体内の正常な組織や臓器に影響を与え、治療の合併症または副作用を引き起こしてしまうことが多い。このような問題が生じることに加え、副作用が、医師に対し、処方用量の化学治療薬の投与をさせず、癌を正しく治療する可能性が低下してしまう場合がある。化学療法で最もよくある副作用は、貧血、好中球減少、血小板減少、疲労、脱毛、吐き気および嘔吐、粘膜炎および疼痛である。
【０００７】
ある種の化学療法剤、特に、５−フルオロウラシルおよびそのプロドラッグであるカペシタビンに関連する副作用には、手掌足底感覚異常症（ＰＰＥ）、手足症候群（ＨＦＳ）としても知られる手のひらおよび足の裏の紅斑発疹がある。ＰＰＥは、特徴的で比較的頻繁に起こる中毒反応である。ＰＰＥは、手のひらおよび足のうらに起こる、痛みを伴う腫れおよび紅斑性の発疹であり、通常は、先にチクチクする感覚がして、感覚異常が起こることが多く、浮腫を伴うことが多い。発疹は、水疱となり、傷跡を残さずに落屑し、痛みが徐々に強くなる場合がある。また、紅斑は、爪周囲に生じる場合もある。一般的に、手や足に限定されており、通常、足よりも手の方の症状がひどくなる。
【０００８】
組織学的に、ＰＰＥには、軽い海綿状態、壊死し、異角化性したケラチノサイトの散在、および基底層の空胞変性がみられる。ほとんどの場合、皮膚の変化としては、表皮にさまざまな程度で見ることができる、拡張した血管、乳頭上の浮腫、まばらな表面血管周囲のリンパ組織球性浸潤が挙げられる。
【０００９】
ＰＰＥは、他の有害な皮膚反応とは明確に区別され、Ｎａｇｏｒｅ Ｅ．ら、Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０００、１（４）、２２５−２３４にまとめられている。頻繁に起きるのにもかかわらず、原因はほとんど知られていない。
【００１０】
分子標的治療の出現は、ここ数年間で癌の治療法の着眼点を変えた。癌の標的治療の中で、新しい血管が生成するプロセスである血管形成を妨害する薬剤を開発することに大きな関心が寄せられている。血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）または血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）のような受容体の活性を遮断することによって、またはこれらのシグナル伝達経路の一部を阻害することによって、腫瘍の血管形成が妨げられるか、ときには逆行させることができる。これらの標的には、血管新生促進経路においてヒトの腫瘍の成長および生存を制御する、偏在するマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路またはＲａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路が含まれ、この経路は、ＭＡＰＫを介してシグナル伝達することも含む。固体腫瘍は、頻繁に、ｒａｓにおいて活性化する発癌性変異および／またはＲａｆ−１キナーゼの過剰な活性化を示し、ＭＡＰＫ経路を介するシグナル伝達が制御不能になり、その結果、腫瘍細胞が増殖し、血管が形成される。
【００１１】
癌を治療するこのような合理的なアプローチによって、２つ以上の標的および経路を標的とすることが可能な第２世代のチロシンキナーゼ阻害剤が開発された。腫瘍成長の複数の経路を標的とする薬剤は、単一の薬剤で、組み合わせ治療の利点が得られる可能性があるため非常に魅力的である。これらの新しい薬剤の大部分は、２つ以上の受容体チロシンキナーゼを阻害し、固有の阻害プロフィールを有していてもよい。多標的キナーゼ阻害剤（ＭＫＩ）の中で、ソラフェニブ、スニチニブは、すでに使用が許可されており、バンデタニブ、モテサニブ、ＡＢＴ−８６９、いくつかの他の化合物は、まだ開発中である。
【００１２】
ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））は、腫瘍の成長および血管形成に関与するいくつかの受容体チロシンキナーゼを阻害可能な経口薬である。ソラフェニブは、変異したＢ−Ｒａｆを含むＲａｆ遺伝子産物（セリン−スレオニンキナーゼ）、血小板由来成長因子−ベータ（ＰＤＧＦＲ−β）、ＦＬｔ３、血管内皮成長因子受容体−２および受容体−３（ＶＥＧＦＲ−２および−３）を遮断する。ソラフェニブは、転移性腎細胞の癌腫および進行性の肝細胞癌腫治療について、２００５年にＦＤＡによって承認され、２００６年にＥＭＥＡによって承認されている。
【００１３】
スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））も経口薬であり、ＶＥＧＦＲ−１、−２、および−３、ＰＤＧＦＲ−αおよび−β、Ｒｅｔ、ｃ−Ｋｉｔ、並びにＦＬＴ３を遮断する多標的チロシンキナーゼ阻害剤である。難治性またはメシル酸イマチニブに忍容性のない消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）患者、および転移性腎細胞癌腫の患者へのスニチニブの使用が、２００６年にＦＤＡおよびＥＭＥＡによって承認されている。通常は、スニチニブは、ある種の潜在的な毒性から患者を回復させるために、４週間投与し、２週間休むという計画で投与される。
【００１４】
ソラフェニブやスニチニブのようなＭＫＩには副作用があり、もっともしばしば生じるのは、疲労、高血圧、吐き気、下痢である。しかし、これらの安全性プロフィールは、一般的に、多くの標準的な化学療法のプロフィールよりも好ましい。
【００１５】
しかし、他のチロシンキナーゼ阻害剤と同様に、ＭＫＩは、顕著な皮膚の有害反応と関係がある。手足皮膚反応（ＨＦＳＲ）は、臨床的に最も重要である（Ｒｏｓｅｎｂａｕｍ ＳＥら、Ｓｕｐｐｏｒｔ Ｃａｒｅ Ｃａｎｃｅｒ（２００８）１６：５５７−５６６、「Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｔｏ ｔｈｅ ｍｕｌｔｉｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ」；Ｒｏｂｅｒｔ Ｃら、Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ２００９、第６０巻、ｎｏ．２、２９９−３０５「Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｍｕｌｔｉｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｓｏｒａｆｅｎｉｂ」）。
【００１６】
手足皮膚反応（ＨＦＳＲ）は、特に、手のひらおよび／または足の裏に起こる紅斑、無感覚、チクチク感、および感覚異常または錯感覚のいずれかを特徴とする、特徴的で局所的な皮膚反応である。組織学的には、指の屈曲部分に頻繁に起こる、分厚く、十分に明確な角化性病変を特徴とする。手足皮膚反応は、ＭＫＩを投与して最初の２〜４週間以内に進行する。数週間後、この病変は、水ぶくれのあるなしにかかわらず、痛みを伴う皮膚硬結に似た厚みのある皮膚または角化性の皮膚の領域になる。
【００１７】
ＨＦＳＲは、Ｌａｃｏｕｔｕｒｅ ＭＥら、Ｔｈｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ ２００８、１３、ｎｏ．９、１００１−１０１１：「Ｅｖｏｌｖｉｎｇ Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｈａｎｄ−Ｆｏｏｔ Ｓｋｉｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ Ｍｕｌｔｉｔａｒｇｅｔｅｄ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ ａｎｄ Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ」；Ｂｅｌｄｎｅｒ Ｍら、Ｔｈｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ ２００７ １２：１１７８−１１８２、「Ｌｏｃａｌｉｚｅｄ Ｐａｌｍａｒ−Ｐｌａｎｔａｒ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ：ａ ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙ ｕｎｄｅｆｉｎｅｄ ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｔｏ ｓｏｒａｆｅｎｉｂ」；Ｙａｎｇ ＣＨら、Ｂｒｉｔｉｓｈ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ ２００８、１５８ ５９２−５９６、「Ｈａｎｄ−Ｆｏｏｔ Ｓｋｉｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｓｏｒａｆｅｎｉｂ：ａ ｃｌｉｎｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓ ｄｕｅ ｔｏ ｍｕｌｔｉｔａｒｇｅｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｔｈｅｒａｐｙ」；Ｐｏｒｔａ Ｃら、Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｍｅｄ ２００７、７：１２−１３４、「Ｕｎｃｏｖｅｒｉｎｇ Ｐａｎｄｏｒａ’ｓ ｖａｓｅ： ｔｈｅ ｇｒｏｗｉｎｇ ｐｒｏｂｌｅｍ ｏｆ ｎｅｗ ｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓ ｆｒｏｍ ｎｏｖｅｌ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ａｇｅｎｔｓ． Ｔｈｅ ｃａｓｅ ｏｆ ｓｏｒａｆｅｎｉｂ ａｎｄ ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ」；Ｗｏｏｄ Ｌ．ら、Ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２０１０、第７巻、ｎｏ．１、２３−２９ページ：「Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈａｎｄ Ｆｏｏｔ Ｓｋｉｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ Ｍｕｌｔｉｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」に記載されている。
【００１８】
これらの文献において説明されているように、手足皮膚反応は、手掌足底感覚異常症（ＰＰＥ）［手足症候群（ＨＦＳ）としても知られる］とは臨床的および組織学的に区別され、５−ＦＵ、カペシタビン、またはペグ化リポソームドキソルビシンのような化学療法剤によって誘発される。
【００１９】
この両方の疾患は、手のひら、足底に局在化し、圧痛、痛みを示し、薬物を断ったときに、その毒性の解消が示される。
【００２０】
しかし、紅斑領域の周囲にある局所的な角化性病変の典型的なパターンによって、ＨＦＳＲは、対称的な錯感覚、びまん性の弱い紅斑および浮腫が起こるＰＰＥから区別される。さらに、ＨＦＳＲは、つま先および指の間の皮膜、並びに足の裏の側面のように、圧力がかからない領域にも罹患することがある。病理学的に、ＭＫＩは、マルピーギ層においてケラチノサイトの空胞変性を誘発するとともに、表皮肥厚を誘発し、一方、化学療法によって誘発されるＰＰＥは、真皮−表皮界面の皮膚炎、基底層のケラチノサイトの空胞変性を示す。ＨＦＳＲにおいて観察される主な組織学的変化は、細胞の成熟における欠陥、ケラチノサイトの分化における改変、おそらく、ケラチノサイト細胞集団のアポトーシスが増加していること、特定の炎症を示唆している。ＨＦＳＲの活動的な病変では、表皮細胞の複製率は顕著に促進されている。ＨＦＳＲに最も関連性が高い組織学的特徴は、細胞質内の好酸性封入体として存在するケラチノサイトの損傷であり、この疾患に固有のものである。ＨＦＳＲが始まるメカニズムは知られていない。
【００２１】
ＨＦＳＲの発生率は高い。メタアナリシスは、ソラフェニブで治療した患者におけるＨＦＳＲの発生率の集計結果から、グレード１〜３の場合、３３．８％であり、グレード３の場合、８．９％であることを示している（Ｃｈｕ Ｄ．、Ｌａｃｏｕｔｕｒｅ ＭＥら、Ａｃｔａ Ｏｎｃｏｌｏｇｉｃａ ２００８；４ １６−１８６：「Ｒｉｓｋ ｏｆ Ｈａｎｄ Ｆｏｏｔ Ｓｋｉｎ Ｒｅａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ：Ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ Ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ Ｍｅｔａ−Ａｎａｌｙｓｉｓ」）。スニチニブを用いる場合、発生率の集計結果は、グレード１〜３で１８．９％、グレード３で５．５％と算出された（Ｃｈｕ Ｄ．Ｌａｃｏｕｔｕｒｅ ＭＥら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｅｎｉｔｏｕｒｉｎａｒｙ Ｃａｎｃｅｒ ２００９、ｎｏ．１ １１−１９：「Ｒｉｓｋ ｏｆ Ｈａｎｄ Ｆｏｏｔ Ｓｋｉｎ Ｒｅａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｔｈｅ Ｍｕｌｔｉｔａｒｇｅｔｅｄ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｒｅｎａｌ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｎｏｎ−Ｒｅｎａｌ Ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ：Ｍｅｔａ−Ａｎａｌｙｓｉｓ」）。ＨＦＳＲは、ソラフェニブおよびスニチニブのようなＭＫＩで治療された患者において、健康に関連する生活の質と、日常の生活活動に悪い影響を及ぼす場合がある。
【００２２】
ＨＦＳＲの重篤度は、ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ（ＮＣＩ−ＣＴＣＡＥ ｖ ３．０）を用い、非常に幅広く示されている。それぞれのグレードの臨床的特徴は、以下のとおりである。
１．痛みを伴わず、皮膚炎の最小限の皮膚変化または皮膚炎（例えば、紅斑）
２．皮膚変化（例えば、剥離、水ぶくれ、出血、浮腫）または痛み；患者の日々の生活活動を妨害しない；
３．痛みを伴う潰瘍性皮膚炎または皮膚変化；患者の日々の生活活動を妨害する。
【００２３】
さらに、臨床診療により適合する修正された基準を用いて、グレード分けしてもよい（Ｐｏｒｔａ Ｃら、Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｍｅｄ ２００７、７：１２−１３４）：
１．患者の正常な活動を妨害しない、手または足の無感覚、感覚異常、錯感覚、チクチク感、痛みを伴わない腫れ、紅斑、または不快感；
２．以下の症状の１つ以上：患者の正常な活動に影響を与える、手または足の痛みを伴う紅斑、腫れ、角化、不快感；
３．以下の症状の１つ以上：患者が働くことができないか、または日々の活動を行うことができない、手および足の湿性落屑、腫瘍形成、水ぶくれ、角化、重篤な痛み、重篤な不快感。
【００２４】
現時点でＨＦＳＲに有効な治療は存在しない。ＭＫＩで治療する前に、すでに存在している角化性領域および硬結を取り除くことが推奨される。ＭＫＩで治療を開始した後に皮膚反応が生じたときに、提案されているいくつかの治療法には、次のものがある：手または足にかかる圧力を防ぐ、冷湿布または氷のう；皮膚の水分補給；エモリエント皮膚クリーム、クロベタゾール軟膏または局所鎮痛薬。重篤度が高いグレード（２〜３）の場合、ＭＫＩを用いた治療の投薬量を減らすか、または中断することが推奨される。尿素、フルオロウラシル、タザロテンのクリームも、これらの薬剤がケラチノサイトの増殖を阻害するため、述べられている（Ｌａｃｏｕｔｕｒｅ ＭＥら、Ｔｈｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ ２００８、第１３巻、ｎｏ．９、１００１−１０１１：「Ｅｖｏｌｖｉｎｇ Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｈａｎｄ−Ｆｏｏｔ Ｓｋｉｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ Ｍｕｌｔｉｔａｒｇｅｔｅｄ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ ａｎｄ Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ」、Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ ２００９、第１４巻、３、２９１−３０２：「Ｓｅａｒｃｈ ｆｏｒ ｅｖｉｄｅｎｃｅ−ｂａｓｅｄ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ ｐａｌｌｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ｈａｎｄ−Ｆｏｏｔ Ｓｋｉｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ（ＨＦＳＲ） ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ｔｈｅ Ｍｕｌｔｉｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」）；Ｗｏｏｄ Ｌ．ら、Ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２０１０、第７巻、ｎｏ．１、２３−２９ページ：「Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈａｎｄ Ｆｏｏｔ Ｓｋｉｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ Ｍｕｌｔｉｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」）。
【００２５】
これらの提案されている治療法は、どれもまだＨＦＳＲを有効に治療または予防することができていない。これは、固有の不快感および痛み以外にも、進行したグレードでは、ＭＫＩを用いた化学療法を減らすこと、または中断することを暗示しており、これは治療される癌の生存および／または進行時間に影響を及ぼすため、患者にとっては重大な問題である。マルチキナーゼ阻害剤の全潜在能力、およびこれらを用いた現在および将来の種々の治療計画および組み合わせを縛りのないものとするために、ＨＦＳＲの有効な治療法が未だ必要とされていることは明らかである。
【００２６】
アロプリノールは、ヒポキサンチンの構造異性体であり、オキシプリンを尿酸に変換する酵素であるキサンチンオキシダーゼを阻害する。尿酸の産生を遮断することによって、この薬剤は、血清中および尿中の尿酸濃度を下げ、それによって、過剰な尿酸産生に関連する状態において、尿酸が介在する末端臓器の損傷から保護する。痛風、高尿酸血症および腎臓結石を治療または予防するために、経口投与または非経口の全身投与が何年も用いられてきた。
【００２７】
また、アロプリノールには、口、喉、胃腸（ＧＩ）管を被覆する、急速に分裂する細胞に対するよくある化学療法または放射線によって誘発される損傷である粘膜炎の治療についての報告がある。アロプリノールは、マウスウォッシュの形態で用いられる（水分散物）（Ｐｏｒｔａ Ｃ．ら、Ａｍ Ｊ ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．１９９４、第１７巻、ｎｏ．３、２４６−２４７）。アロプリノール、カルボキシメチルセルロース、水を含むマウスウォッシュの改良製剤がＪＰ−３１０６８１７号に記載されている。Ｈａｎａｗａら、Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ Ｉｎｄ Ｐｈａｒｍ ２００４、３０（２）１５１−１６１は、アロプリノール、ポリエチレンオキシド、カラギーナンを含む別のマウスウォッシュを記載している。Ｋｉｔａｇａｗａらは、Ｊ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００８、第４９巻、ｎｏ．１、４９−５４において、アロプリノールゲルが、ラットにおいて、放射線によって誘発される粘膜炎および皮膚炎を和らげることを記載している。Ｄａｇｈｅｒら、Ｃａｎａｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第４０巻、ｎｏ．５ １９８７、ページ１８９は、５−ＦＵによって誘発される粘膜炎を治療するための、アロプリノールマウスウォッシュおよび膣用０．１％クリームの使用を開示している。
【００２８】
ＷＯ９４／０５２９３号およびＷＯ９４／０５２９１号は、メチルスルホニルメタン（ＭＳＭ）と、オキシプリノールまたはアロプリノールのうち少なくとも１つとを含む、相乗作用を有する組成物および、火傷、皮膚炎、角化、日焼け、皮膚の老化などを含む皮膚の状態、疾患および損傷を治療するためのこれらの使用を記載している。オキシプリノールおよびアロプリノールは、ＭＳＭの皮膚治癒性または修復性を高めると記載されている。
【００２９】
Ｗ０２００７／１３８１０３号は、アロプリノールの使用、特に、フルオロピリミジン化学療法（５−ＦＵおよびカペシタビン）によって誘発される手掌足底感覚異常症または手足症候群を治療するためのクリームの形態での局所的な使用を開示し、例示している。しかし、当業者は、フルオロピリミジンおよび多標的キナーゼ阻害剤が、非常に異なるメカニズムで、分子レベルで作用し、これらの皮膚毒性は、上述のように、臨床的にも組織学的にも異なっていることを知っている。
【００３０】
実際に、Ｗｏｏｄらによる学術的な専門家集団は（Ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）１ページで以下のように述べている。
「ＭＫＩに関連するＨＦＳＲは、これより前の化学療法剤を用いたときにみられるＨＦＳとは臨床的および病理学的に区別される皮膚毒性である」
【００３１】
引用された文書には、アロプリノールが、手足皮膚反応（ＨＦＳＲ）の治療または予防に有用であることを述べているものはなく、または示唆しているものもない。
【発明の概要】
【００３２】
本願発明者は、驚くべきことに、アロプリノールを局所投与すると、特に、患者の手のひらおよび足の裏に投与すると、多標的キナーゼ阻害剤（ＭＫＩ）によって誘発される手足皮膚反応（ＨＦＳＲ）の治療および予防において非常に有効であることを見出した。実施例に示されるように、ＭＫＩで治療され、この状態が進行している癌患者にアロプリノールを局所投与すると、症状が完全になくなり、ＨＦＳＲのさらなる発生が避けられる。実施例の１つに示されているように、手のひらおよび足の裏に存在する厚い角質層を局所的に治療するのはきわめて困難であると予想され、また、このプロセスを逆行させ、皮膚を短期間で正常な状態に戻し、角化を消すことはきわめて困難であると予想されるため、このことは、ＨＦＳＲの典型的な角化が進行している患者の場合には、もっと顕著である。
【００３３】
したがって、一つの態様において、本発明は、多標的キナーゼ阻害剤（ＭＫＩ）によって誘発される手足皮膚反応の治療または予防において使用するための、アロプリノールまたはその医薬的に許容される塩を含む医薬に関する。
【００３４】
第二の態様において、本発明は、多標的キナーゼ阻害剤によって誘発される手足皮膚反応を治療または予防するための医薬の製造における、アロプリノールまたはその医薬的に許容される塩の使用に関する。
【００３５】
第三の態様において、本発明は、治療的に有効な量のアロプリノールまたはその医薬的に許容される塩を局所的に適用することを含んでなる、多標的キナーゼによって誘発される手足皮膚反応の、当該疾患に罹患しているか、または罹患しそうな患者における治療または予防方法に関する。
【００３６】
本発明のさらなる実施形態は、特許請求の範囲に規定されている。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
本明細書において、用語「多標的受容体チロシンキナーゼ阻害剤」は、血管形成に重要であることが示されている複数の受容体に対する選択性を示す受容体結合プロフィールを有する化合物を指す。
【００３８】
本発明において、用語「手足皮膚反応」（ＨＦＳＲ）は、多標的受容体チロシンキナーゼ阻害剤で治療される癌患者の手および足の皮膚に対する副作用を定義している。これらの臨床的特徴および組織学的特徴、およびそのグレード分けは、上述した。説明されているように、手足皮膚反応は、５−ＦＵおよびカペシタビンのような他の化学療法剤によって誘発される手掌足底感覚異常症（ＰＰＥ）（手足症候群（ＨＦＳ）としても知られる）とは異なっている。
【００３９】
本発明において、用語「アロプリノール」は、その化合物の異なる互変異性体も指す。なぜならばアロプリノールは、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールと１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンの互変異性体混合物だからである。
【化１】
上述のように、アロプリノールまたはその医薬的に許容される塩の１つを局所適用すると、驚くべきことに、ＭＫＩによって誘発されるＨＦＳＲを治療および予防するのに有用であることが見出された。
【００４０】
したがって、一つの態様において、本発明は、多標的キナーゼ阻害剤治療によって誘発されるＨＦＳＲを治療または予防するための医薬の製造における、アロプリノールまたはその医薬的に許容される塩の使用に関する。
【００４１】
一つの実施形態において、医薬は、クリームの形態である。好ましくは、クリームは、親水性クリームである。
【００４２】
別の実施形態において、医薬は、ＭＫＩであるソラフェニブ単独または他の薬剤と組み合わせることによって誘発されるＨＦＳＲの治療用である。
【００４３】
別の実施形態において、医薬は、ＭＫＩであるスニチニブ単独または他の薬剤と組み合わせることによって誘発されるＨＦＳＲの治療用である。
【００４４】
したがって、この医薬は、癌、好ましくは、腎細胞の癌腫、肝細胞の癌腫、乳癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫を患い、アジュバント、ネオアジュバントまたは苦痛緩和剤としてＭＫＩ治療を受ける患者の治療に有用である。ＨＦＳＲを誘発する治療および患者の例は、「背景技術」の欄に記載されている。
【００４５】
ＨＦＳＲを治療するためのアロプリノールを含む医薬は、ソラフェニブ、スニチニブ若しくは他のＭＫＩを単独でまたは他の薬剤と組み合わせて受けている患者または受けようとしている患者に特に有用である。
【００４６】
アロプリノールの局所適用は、罹患領域を有効に標的化することができ、全身へのアロプリノールが癌患者に引き起こし得る毒性および合併症を避けることができる。これにより、癌治療への影響を避けることができる。
【００４７】
アロプリノールは、水およびアルコールには非常にわずかしか溶けない化合物であり、実質的にクロロホルムおよびエーテルには不溶性であり、アルカリ水酸化物の希釈溶液に溶解する。そのまま使用してもよく、また水への可溶性を高めるために、ナトリウム塩のような塩を塩基の代わりに用いてもよい。
【００４８】
好ましい実施形態において、医薬は、アロプリノールまたはその医薬的に許容される塩を、１つ以上の局所的に許容されるキャリア材料とともに含んでなる、手および足を治療するための局所医薬組成物の形態である。
【００４９】
ＨＦＳＲを治療するために用いられる局所組成物において、アロプリノールまたはその塩は、典型的には約１〜１０％まで、特に１〜８％、より特定的には１〜６％、特に１〜５％までの量で存在する。約１％、約３％、約８％の濃度が好ましい。
【００５０】
好ましい範囲は、重量基準で、組成物全体の２〜５％まで、より好ましくは２〜４％である。約３％の量が良好な結果を与え、特に好ましい。全ての百分率は、特に断らない限り重量％（ｗ／ｗ）である。
【００５１】
手および足に、より好ましくは、手のひらおよび足の裏の罹患領域に局所投与するのに適した医薬組成物は、例えば、クリーム、ローション、軟膏、マイクロエマルション、脂肪から作られた軟膏、ゲル、エマルションゲル、ペースト、フォーム、チンキ剤、溶液、パッチ、包帯および経皮治療システムである。最も好ましいのは、クリームまたはエマルションゲルである。
【００５２】
クリームまたはローションは、水中油型エマルションである。使用可能な油性基剤は、脂肪族アルコール、特に、炭素原子を１２〜１８個含むものであり、例えば、ラウリル、セチルまたはステアリルアルコール、脂肪酸、特に、炭素原子を１０〜１８個含むもの、例えば、パルミチン酸またはステアリン酸、脂肪酸エステル、例えば、グリセリルトリカプリロカプレート（中性油）またはパルミチン酸セチル、液体から固体のワックス、例えば、ミリスチン酸イソプロピル、羊毛脂または蜜ロウ、および／または炭化水素、特に、液体、半固体もしくは固体のものまたはこれらの混合物、例えば、ペトロリウムゼリー（ペトロラタム、ワセリン）またはパラフィン油である。適切な乳化剤は、親水性が優位な界面活性物質、例えば、対応する非イオン性乳化剤、例えば、ポリアルコールの脂肪酸エステルおよび／またはこれらのエチレンオキシド付加物、特に、脂肪酸部分が炭素原子を１０〜１８個含む、（ポリ）エチレングリコール、（ポリ）プロピレングリコールまたはソルビトールとの脂肪酸エステル、特に、ポリヒドロキシエチレンソルビタンの部分グリセロール脂肪酸エステルまたは部分脂肪酸エステル、例えば、ポリグリセロール脂肪酸エステルまたはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（Ｔｗｅｅｎ）、さらに、脂肪族アルコール部分が、特に炭素原子を１２〜１８個含み、脂肪酸部分が、特に炭素原子を１０〜１８個含む、ポリオキシエチレン脂肪族アルコールエーテルまたは脂肪酸エステル、例えば、ポリヒドロキシエチレングリセロール脂肪酸エステル（例えば、Ｔａｇａｔ Ｓ）、または対応するイオン性乳化剤、例えば、脂肪族アルコールサルフェート、特に、脂肪族アルコール部分に炭素原子を１２〜１８個含む脂肪族アルコールサルフェートのアルカリ金属塩、例えば、通常は、脂肪族アルコール（例えば、セチルアルコールまたはステアリルアルコール）存在下で用いられるラウリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリウム、またはステアリル硫酸ナトリウムである。水相に対する添加剤は、特に、クリームが乾燥するのを防ぐ薬剤（例えば、保湿剤）であり、例えば、ポリアルコール、例えば、グリセロール、ソルビトール、プロピレングリコールおよび／またはポリエチレングリコール、さらに、防腐剤、香料、ゲル化剤などである。
【００５３】
軟膏は、水相または水系相を７０％以下で、しかし好ましくは、約２０％〜約５０％含む油中水型エマルションである。脂肪相として適切なのは、特に、炭化水素、例えば、ペトロリウムゼリー、パラフィン油および／または硬質パラフィンであり、水への結合能力を高めるために、好ましくは、適切なヒドロキシ化合物、例えば、脂肪族アルコールまたはそのエステル、例えば、セチルアルコールもしくは羊毛脂アルコール、または羊毛脂もしくは蜜ロウを含む。乳化剤は、対応する脂溶性物質、例えば、上に示した種類の脂溶性物質、例えば、ソルビタン脂肪酸エステル（Ｓｐａｎ）、例えば、オレイン酸ソルビタンおよび／またはイソステアリン酸ソルビタンである。水系相に対する添加剤は、特に、保湿剤、例えば、ポリアルコール、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールおよび／またはポリエチレングリコール、さらに、防腐剤、香料などである。
【００５４】
マイクロエマルションは、以下の４成分に基づく等方性系である：水、界面活性剤、例えば、張力活性を有する脂質、例えば、非極性または極性の油、例えば、パラフィン油、オリーブ油またはトウモロコシ油のような天然油、脂溶性基を含むアルコールまたはポリアルコール、例えば、２−オクチルドデカノールまたはエトキシル化グリセロールまたはポリグリセロールエステル。所望な場合、他の添加剤をマイクロエマルションに加えてもよい。マイクロエマルションは、大きさが２００ｎｍ未満のミセルまたは粒子を含み、透明または半透明の系であり、自然に生成し、安定である。
【００５５】
脂肪から作られた軟膏は、水を含まず、基剤として、特に、炭化水素、例えば、パラフィン、ペトロリウムゼリーおよび／または液体パラフィン、さらに天然脂肪または部分的に合成の脂肪、例えば、グリセロールの脂肪酸エステル、例えば、ココナツ脂肪酸トリグリセリド、または、好ましくは、硬化油、例えば、水素化ラッカセイ油、ヒマシ油またはワックス、さらに、グリセロールの脂肪酸部分エステル、例えば、グリセロールのモノステアレートまたはジステアレート、さらに例えば、水吸収能を高めた脂肪族アルコール、乳化剤、および／または軟膏に関連して述べられた添加剤を含む。
【００５６】
ゲルの場合、膨潤性のゲル形成材料で構成される水性ゲルと、水を含まないゲルと、水を低い含有量で含むゲルとが区別される。特に、無機高分子または有機高分子に基づく、透明なヒドロゲルが用いられる。ゲル生成能を有する高分子量の無機成分は、主に、水を含有するシリケート、例えば、アルミニウムシリケート、例えば、ベントナイト、マグネシウムアルミニウムシリケート、例えば、ビーガム、またはコロイド状ケイ酸、例えば、アエロジルである。高分子量有機物質としては、例えば、天然、半合成、または合成の高分子が用いられる。天然および半合成のポリマーは、例えば、多種類の炭水化物成分を含む多糖類（例えば、セルロース、デンプン、トラガカント、アラビアゴム）および寒天、ゼラチン、アルギン酸およびアルギン酸塩、例えば、アルギン酸ナトリウム、およびこれらの誘導体（例えば、低級アルキルセルロース、例えば、メチルセルロースまたはエチルセルロース、カルボキシ低級アルキルセルロースまたはヒドロキシ低級アルキルセルロース、例えば、カルボキシメチルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロース）から誘導される。合成ゲル生成高分子の成分は、例えば、適切に置換された不飽和脂肪族化合物、例えば、ビニルアルコール、ビニルピロリジン、アクリル酸またはメタクリル酸である。
【００５７】
エマルションゲルは、「エマルゲル」とも呼ばれ、ゲルの性質と、水中油型エマルションの性質をあわせもつ局所組成物をあらわす。ゲルとは対称的に、エマルションゲルは、脂肪を保有する性質のために、製剤がもみこまれると同時に、望ましい性質として皮膚が直接吸収することができるような脂質相を含む。さらに、脂溶性の活性成分に対する溶解性の増加を観察することができる。水中油型エマルションより優れるエマルションゲルの利点の１つは、存在する場合、さらなるアルコール成分が蒸発するため、冷たさによってもたらされる冷却効果が高まることにある。
【００５８】
フォームは、例えば、加圧容器から投与され、エアロゾル形態の液体の水中油型エマルションであり、置換されていない炭化水素、例えば、アルカン（例えば、プロパンおよび／またはブタン）が噴射剤として用いられる。油相として、特に、炭化水素、例えば、パラフィン油、脂肪族アルコール（例えば、セチルアルコール）、脂肪酸エステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル）および／または他のワックスが用いられる。乳化剤として、特に、親水性が優位な乳化剤（例えば、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（Ｔｗｅｅｎ））と、脂溶性が優位な乳化剤（例えば、ソルビタン脂肪酸エステル（Ｓｐａｎ））との混合物が用いられる。従来の添加剤、例えば、防腐剤なども用いられる。
【００５９】
チンキ剤および溶液は、一般的に、エタノール系基剤を含んでおり、これに、水を加えてもよく、これに、特に、ポリアルコール、例えば、グリセロール、グリコールおよび／またはポリエチレングリコールを、蒸発量を減らすための保湿剤として加えてもよく、脂肪を保有する物質、例えば、低分子量ポリエチレングリコール、プロピレングリコールまたはグリセロールとの脂肪酸エステル（いわゆる、水系混合物に可溶性である脂溶性物質）を、エタノールによって皮膚から除去された脂肪物質を置き換えるものとして用いてもよく、必要な場合、他の付加物および添加剤を用いてもよい。また、適切なチンキ剤または溶液を、適切な装置を用いることによって、スプレー形態で塗布してもよい。この場合、アロプリノールの可溶性に問題があるため、チンキ剤または溶液として塩の方が適している。
【００６０】
経皮の治療薬系、特に、アロプリノールを局所送達する経皮の治療薬系は、有効量のアロプリノールを、場合により、キャリアとともに含む。有用なキャリアは、活性成分が皮膚を通過するのを助ける、薬理学的に適切な吸収性溶媒を含む。経皮送達系は、例えば、（ａ）基板（＝裏打ち層または膜）、（ｂ）活性成分と、場合によりキャリアと、場合により（しかし、好ましくは）この系を皮膚にくっつけるための特定の接着剤とを含むマトリックス、通常は、（ｃ）保護箔（＝剥離ライナー）を含むパッチの形態である。マトリックス（ｂ）は、通常は、すべての成分の混合物として存在しているか、または別個の層からなっていてもよい。
【００６１】
これらのすべての系は、当業者には十分に知られている。局所投与可能な医薬製剤の製造は、特に、例えば、アロプリノールを、基剤に、必要な場合、その一部に溶解するか、または懸濁させることによって、既知の様式で行われる。
【００６２】
また、組成物は、皮膚に適用するための従来の添加剤およびアジュバント（例えば、防腐剤、特に、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベンのようなパラベンエステル、または塩化ベンザルコニウムのような四級アンモニウム化合物、またはイミダゾニジニル尿素のようなホルムアルデヒド供与体、またはベンジルアルコール、フェノキシエタノールのようなアルコール、または安息香酸、ソルビン酸のような酸；ｐＨバッファ賦形剤として用いられる酸または塩基；酸化防止剤、特に、ヒドロキノン、トコフェロール、これらの誘導体のようなフェノール系酸化防止剤、フラボノイド、またはアスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビルのようなその他の酸化防止剤；香料；フィラー、例えば、カオリンまたはデンプン；顔料または着色剤；ＵＶ遮断剤；保湿剤、特に、グリセリン、ブチレングリコール、ヘキシレングリコール、尿素、ヒアルロン酸またはこれらの誘導体；遊離ラジカル捕捉剤、例えば、ビタミンＥまたはその誘導体；浸透促進剤、特に、プロピレングリコール；エタノール；イソプロパノール；ジメチルスルホキシド；Ｎ−メチル−２−ピロリドン；脂肪酸／アルコール、例えば、オレイン酸、オレイルアルコール；テルペン、例えば、リモネン、メントール、１−８シネオール；アルキルエステル、例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル；イオン対化剤、例えば、サリチル酸）を含んでいてもよい。
【００６３】
適切な局所製剤に関するさらなる詳細は、標準的な教科書、例えば、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ Ｉｎｃ．によって出版されたＢａｎｋｅｒ ａｎｄ Ｒｈｏｄｅｓ（編集）Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ 第４版（２００２）；Ｈａｒｒｙ’ｓ Ｃｏｓｍｅｔｉｃｏｌｏｇｙ（２０００）、第８版、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 第２０版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．（２０００）を参照することによって得られるだろう。
【００６４】
好ましい実施形態では、アロプリノールは、クリームとして製剤され、好ましくは、エモリエント基剤が皮膚への局所的な塗布に適しており、実質的に毒性がなく、アロプリノールまたはその医薬的に許容される塩に適切なキャリアを与える場合には、エモリエント基剤に配合される。また、適切に選択されたエモリエント基剤は、それ自体がある程度症状を緩和させることができる。特定の場合には、保湿クリームが基剤として好ましい。
【００６５】
エモリエントは、例えば、脂肪族アルコール、炭化水素、トリグリセリド、ワックス、エステル、シリコーン油、およびラノリンを含有する生成物であってもよい。脂肪族アルコールは、例えば、セチルアルコール、オクチルドデカノール、ステアリルアルコール、オレイルアルコールである。炭化水素としては、鉱物油、ペトロラタム、パラフィン、スクアレン、ポリブテン、ポリイソブテン、水素化ポリイソブテン、セリシンおよびポリエチレンが挙げられる。トリグリセリドは、例えば、ヒマシ油、カプリル／カプリントリグリセリド、水素化植物油、スイートアーモンド油、小麦胚種油、ゴマ油、水素化綿実油、ココナツ油、小麦胚芽グリセリド、アボカド油、トウモロコシ油、トリラウリン、水素化ヒマシ油、シアバター、ココアバター、大豆油、ミンク油、ヒマワリ油、ベニバナ油、マカダミアナッツ油、オリーブ油、杏仁油、ヘーゼルナッツ油、ルリヂサ油である。ワックスとしては、例えば、カルナバワックス、蜜ロウ、カデリラワックスパラフィン、木蝋、微晶質ワックス、ホホバ油、セチルエステルワックス、合成ホホバ油が挙げられる。エステルとしては、例えば、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸オクチル、リノール酸イソプロピル、１２−１５アルコールベンゾエート、パルミチン酸セチル、ミリスチン酸ミリスチル、乳酸ミリスチル、酢酸セチル、プロピレングリコールジカプリレート／カプレート、オレイン酸デシル、ヘプタン酸ステアリル、マレイン酸ジイソステアリル、ヒドロキシステアリン酸オクチル、イソステアリン酸イソプロピルが挙げられる。シリコーン油は、例えば、ジメチコーン（ジメチルポリシロキサン）、シクロメチコーンである。ラノリンを含有する生成物は、例えば、ラノリン、ラノリン油、イソプロピルラノレート、アセチル化ラノリンアルコール、アセチル化ラノリン、ヒドロキシル化ラノリン、水素化ラノリン、ラノリンワックスである。
【００６６】
好ましい実施形態では、アロプリノールは、市販の基剤クリーム（例えば、Ｂａｇ ＢａｌｍまたはＢａｓｉｓｃｒｅｍｅ ＤＡＣ（Ｄｅｕｔｓｃｈｅｓ Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ ｃｏｄｅｘ））と混合することによって調製される。
【００６７】
アロプリノールまたはその医薬的に許容される塩を含む局所製剤の１日投薬量は、例えば、患者の性別、年齢、体重、個々の状態、患者に与えられるか、または与えられる予定の化学療法、ＨＦＳＲの重篤度のような種々の因子に依存し得る。
【００６８】
局所的な医薬組成物は、例えば、クリーム、エマルションゲルまたはゲルの形態で、１日に１回、２回、または３回塗布されてもよいが、ＨＦＳＲの症状がなくなるか、または避けられる限り、１日に５〜１０回のように、１日にもっと頻繁に塗布することも可能である。この投薬量は、ＨＦＳＲの症状の重篤度、またはＭＫＩ治療による治療の回数または投薬量と関連して変わってもよい。手または足あたり、１回の塗布あたり、１本の指先に取る量が推奨される。
【００６９】
本発明の医薬組成物は、異なるグレードでＨＦＳＲをすでに患っている患者に投与されるか、または、実施中もしくは実施予定のＭＫＩ治療の結果としてＨＦＳＲが進行すると思われる患者に予防的処置として投与される。
【００７０】
投与は、ＨＦＳＲが進行するリスクが高いときには、化学療法による治療のすぐ前、治療中、治療の後に量が増やされてもよく、サイクルの間の空き時間中は減らされてもよい。
【００７１】
本発明を、実施例を用いてさらに説明するが、これらは、特許請求の範囲によって定義されるような本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【実施例】
【００７２】
実施例１
アロプリノールを含む局所製剤の調製
アロプリノール基剤（製剤合計の３重量％）を５％水に懸濁させ、次いで、Ｂａｓｉｓｃｒｅｍｅ ＤＡＣ（９２％）を加え、混合することによって製剤を調製した。
Ｂａｓｉｓｃｒｅｍｅ ＤＡＣの組成は、以下のとおりである。
モノステアリン酸グリセロール：４．０
セチルアルコール ６．０
中鎖トリグリセリド ７．５
白色ワセリン ２５．５
ポリオキシエチレングリセロールモノステアレート ７．０
プロピレングリコール １０．０
水 ４０．０
得られたクリームを、適切な容器に分配し、保存する。クリームは、患者により容易に塗布され得る。
【００７３】
実施例２
手足皮膚反応の治療
進行した転移性腎細胞癌腫（ＭＲＣＣ）の男性患者（６５歳）を手術によって治療し、転移が進行した後、苦痛緩和剤治療として、投薬量を減らしたＮｅｘａｖａｒ（登録商標）（ソラフェニブ）で治療した（１日に２００ｍｇを２回）。治療は、７ヶ月後に、ＨＦＳＲ、疲労、食欲減退、下痢のために中断された。第３の系列／第２の系列の苦痛緩和剤治療を、１日で３７．５ｍｇまで投薬量を減らしたＳｕｔｅｎｔ（登録商標）（スニチニブ）を用いて、６週間ごとに１〜２８日間行った。
【００７４】
患者は、ソラフェニブで治療している間にＨＦＳＲが進行し、手のひらおよび足の裏に非常に厚い角化と痛みが起こり、医薬をソラフェニブからスニチニブに変えても消えなかった。患者の状態を改善し、癌治療の中断を避ける試みのために、実施例１で調製したクリームを用い、１日に３回、局所的な治療を開始した。
結果：アロプリノールで局所的に治療した後、ＨＦＳＲの症状はほぼ完全に消え、スニチニブを用いた治療は、ＨＦＳＲのために投薬量を減らしたり、治療を遅らせたりすることなく終了させることができた。局所的なアロプリノール治療に関連する毒性の影響は観察されなかった。
驚くべきことに、アロプリノールでほんの１週間治療した後に、ＨＦＳＲの症状は、ほとんどの領域でグレード３から１に戻った。最も重要な点として、厚い角化が消えた。腫瘍の進行のためにこの治療が中断されるまで、スニチニブおよびアロプリノールのクリームを用いた治療を続けた。
【００７５】
実施例３
手足皮膚反応の治療
進行した肝細胞癌腫（ＨＣＣ）の男性患者（７４歳）に、初期の減らした投薬量で、ソラフェニブを用いて苦痛緩和剤治療を開始した（１日に２００ｍｇを２回）。２ヶ月半後、患者は、ＨＦＳＲグレード１に進行した。この患者を、実施例１に記載されるアロプリノールクリームで治療し、ＨＦＳＲの症状は７日間で消えた。
ソラフェニブの投薬量を、推奨投薬量である４００ｍｇを１日に２回まで増やした。さらなるＨＦＳＲの症状はみられず、下痢のような他の副作用があらわれたが、管理可能であった。患者に、計画通りにソラフェニブを用いた治療を続けた。
【００７６】
実施例４
転移性腎細胞癌腫（ＭＲＣＣ）の男性患者（５６歳）は、２００８年８月に骨と肺に転移していると診断された。まず、この患者をトリセルで６ヶ月間静脈から治療した。転移が進行し、右腎臓の腎摘術を行った後、この患者を、標準的な投薬量である１日５０ｍｇのＳｕｔｅｎｔ（登録商標）（スニチニブ）で、６週間ごとに１〜２８日間、苦痛緩和剤治療として治療した。
【００７７】
患者は、スニチニブで治療している間にＨＦＳＲが進行し、手のひらおよび足の裏に角化症（指の先に落屑および病変）と痛みが起こり、エモリエントクリームで治療した後も消えなかった。患者の状態を改善し、癌治療の中断を避ける試みのために、実施例１で調製したアロプリノールクリームを用い、１日に３回、局所的な治療を開始した。
結果：アロプリノールで局所的に治療した後、ＨＦＳＲの症状はほぼ完全に消え、スニチニブを用いた治療は、ＨＦＳＲのために投薬量を減らしたり、治療を遅らせたりすることなく終了させることができた。局所的なアロプリノール治療に関連する毒性の影響は観察されなかった。
アロプリノールでほんの１週間治療した後に、ＨＦＳＲの症状は、ほとんどの領域でグレード２からグレード１および０に戻った。スニチニブおよびアロプリノールのクリームを用いた治療は現在継続中である。
【００７８】
実施例５
２００１年に、腎細胞癌腫であると最初に診断された女性患者（７１歳）を手術によって治療した。２００５年に、この患者は、転移性腎細胞癌腫（ＭＲＣＣ）（肝臓および局所転移）が進行し、転移が進行した後に、この患者を、Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）（ソラフェニブ）苦痛緩和剤治療として治療した（１日に４００ｍｇを２回）。この治療は、毒性（ＨＦＳＲ、下痢）のために２００７年９月に中断された。第２の系列の苦痛緩和剤治療を、Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）（スニチニブ）を用い、１日に５０ｍｇの投薬量で、６ヶ月ごとに１〜２８日間治療した。Ｎｅｘａｖａｒを用いた場合よりも大きな毒性の問題があったため（浮腫、鬱病、アレルギー）、１ヶ月後に中断しなければならず、Ｎｅｘａｖａｒ（ソラフェニブ）の治療に戻し、１ヶ月後に、実施例１のアロプリノールクリームおよびロペラミドを用いて実施し、ＨＦＳＲおよび下痢を治療した。この治療によって、ほぼ２年間にわたってＨＦＳＲを良好に制御することができたが、下痢は制御できなかった（２００７年１１月〜２００９年９月）。この治療は、癌が進行した後に中断された。次いで、この患者を、アフィニトール（エベロリムス）を１日１０ｍｇ用いて短期間治療し（２００９年９月〜２０１０年３月）、応答がなくなり、腫瘍が進行するという観点で中断された。代替的な治療を行わない状態で、少ない投薬量のＮｅｘａｖａｒ（ソラフェニブ）を２０１０年３月に再開した。ＨＦＳＲが進行した後、アロプリノールクリームを用いた処理を、１ヶ月後に再び実施した。
結果：アロプリノールで局所的に治療した後、ＨＦＳＲの症状はほぼ完全に消え、Ｎｅｘａｖａｒを用いた治療を続けることができた。局所的なアロプリノール治療に関連する毒性の影響は観察されなかった。
【００７９】
実施例によって示されるように、ＨＦＳＲが進行した４人の患者の場合に、アロプリノールで治療すると、ＨＦＳＲが改善し、ＭＫＩ治療を計画通りに終了させることができた。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療分野に関し、特に、腫瘍学における治療分野に関する。本発明は、多標的キナーゼ阻害剤（ＭＫＩ）によって誘発される手足皮膚反応（ＨＦＳＲ）を治療または予防するための、アロプリノールまたはその医薬的に許容される塩の使用に関する。さらに、本発明は、ＨＦＳＲを治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌は、異常な細胞が制御されずに分裂していく疾患群である。癌細胞は、近くにある組織に侵入することができ、血流およびリンパ系を通って体内の他の部分に広がることができる。癌には、いくつかの主要な型がある。癌腫は、内臓器官と沿うかまたは覆っている皮膚または組織で始まる癌である。肉腫は、骨、軟骨、脂肪、筋肉、血管、または他の結合組織または支持組織で始まる癌である。白血病は、骨髄のような造血組織で始まる癌であり、大量の異常な血液細胞が作られ、血流に入り込む。リンパ腫および多発性骨髄腫は、免疫系の細胞で始まる癌である。
【０００３】
癌について、局在化した疾患の場合には、外科手術および放射線治療、並びに癌細胞を破壊する薬物（化学療法）など、いくつかの治療法がある。化学療法は、癌の治療において顕著な役割を担っており、それは化学療法が、離れた箇所に転移している進行した癌を治療するために求められ、またしばしば外科手術前に腫瘍を小さくするのに役立つからである（ネオアジュバント療法）。また、化学療法は、術後または放射線治療後に、残った癌細胞を破壊するため、または癌の再発を防ぐために用いられる（アジュバント療法）。
【０００４】
種々の作用機序に基づき、多くの抗癌薬が開発されている。ＤＮＡに直接作用するアルキル化薬（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ブスルファン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、ダカルバジン）；ＤＮＡおよびＲＮＡの合成を阻害する代謝拮抗薬（例えば、５−フルオロウラシル、カペシタビン、６−メルカプトプリン、メトトレキサート、ゲムシタビン、シタラビン（ａｒａ−Ｃ）、フルダラビン）；ＤＮＡ複製に関与する酵素を阻害するアントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン）；微小管阻害薬（タキサン、例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル、またはビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビン）；トポイソメラーゼ阻害薬（例えば、エトポシド、ドキソルビシン、トポテカンおよびイリノテカン）；ホルモン治療薬（例えば、タモキシフェン、フルタミド）、および近年導入された標的治療薬（例えば、ＥＧＦＲ阻害剤であるセツキシマブ、ゲフィチニブ、またはタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤イマチニブ）が最も頻繁に用いられる。
【０００５】
ここ数十年の化学療法の開発は、癌の治療法をめざましく向上させ、ある種の癌には有効な治療法が得られており、それ以外の癌でも生存率または生存時間が延びている。現時点で、ほとんどの化学療法は静脈投与であるが、経口化学治療薬は、用途をさらに拡大し続けている。
【０００６】
残念なことに、ほとんどの化学治療薬は、癌細胞と健康な細胞とを区別することができない。したがって、化学療法は、体内の正常な組織や臓器に影響を与え、治療の合併症または副作用を引き起こしてしまうことが多い。このような問題が生じることに加え、副作用が、医師に対し、処方用量の化学治療薬の投与をさせず、癌を正しく治療する可能性が低下してしまう場合がある。化学療法で最もよくある副作用は、貧血、好中球減少、血小板減少、疲労、脱毛、吐き気および嘔吐、粘膜炎および疼痛である。
【０００７】
ある種の化学療法剤、特に、５−フルオロウラシルおよびそのプロドラッグであるカペシタビンに関連する副作用には、手掌足底感覚異常症（ＰＰＥ）、手足症候群（ＨＦＳ）としても知られる手のひらおよび足の裏の紅斑発疹がある。ＰＰＥは、特徴的で比較的頻繁に起こる中毒反応である。ＰＰＥは、手のひらおよび足のうらに起こる、痛みを伴う腫れおよび紅斑性の発疹であり、通常は、先にチクチクする感覚がして、感覚異常が起こることが多く、浮腫を伴うことが多い。発疹は、水疱となり、傷跡を残さずに落屑し、痛みが徐々に強くなる場合がある。また、紅斑は、爪周囲に生じる場合もある。一般的に、手や足に限定されており、通常、足よりも手の方の症状がひどくなる。
【０００８】
組織学的に、ＰＰＥには、軽い海綿状態、壊死し、異角化性したケラチノサイトの散在、および基底層の空胞変性がみられる。ほとんどの場合、皮膚の変化としては、表皮にさまざまな程度で見ることができる、拡張した血管、乳頭上の浮腫、まばらな表面血管周囲のリンパ組織球性浸潤が挙げられる。
【０００９】
ＰＰＥは、他の有害な皮膚反応とは明確に区別され、Ｎａｇｏｒｅ Ｅ．ら、Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０００、１（４）、２２５−２３４にまとめられている。頻繁に起きるのにもかかわらず、原因はほとんど知られていない。
【００１０】
分子標的治療の出現は、ここ数年間で癌の治療法の着眼点を変えた。癌の標的治療の中で、新しい血管が生成するプロセスである血管形成を妨害する薬剤を開発することに大きな関心が寄せられている。血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）または血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）のような受容体の活性を遮断することによって、またはこれらのシグナル伝達経路の一部を阻害することによって、腫瘍の血管形成が妨げられるか、ときには逆行させることができる。これらの標的には、血管新生促進経路においてヒトの腫瘍の成長および生存を制御する、偏在するマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路またはＲａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路が含まれ、この経路は、ＭＡＰＫを介してシグナル伝達することも含む。固体腫瘍は、頻繁に、ｒａｓにおいて活性化する発癌性変異および／またはＲａｆ−１キナーゼの過剰な活性化を示し、ＭＡＰＫ経路を介するシグナル伝達が制御不能になり、その結果、腫瘍細胞が増殖し、血管が形成される。
【００１１】
癌を治療するこのような合理的なアプローチによって、２つ以上の標的および経路を標的とすることが可能な第２世代のチロシンキナーゼ阻害剤が開発された。腫瘍成長の複数の経路を標的とする薬剤は、単一の薬剤で、組み合わせ治療の利点が得られる可能性があるため非常に魅力的である。これらの新しい薬剤の大部分は、２つ以上の受容体チロシンキナーゼを阻害し、固有の阻害プロフィールを有していてもよい。多標的キナーゼ阻害剤（ＭＫＩ）の中で、ソラフェニブ、スニチニブは、すでに使用が許可されており、バンデタニブ、モテサニブ、ＡＢＴ−８６９、いくつかの他の化合物は、まだ開発中である。
【００１２】
ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））は、腫瘍の成長および血管形成に関与するいくつかの受容体チロシンキナーゼを阻害可能な経口薬である。ソラフェニブは、変異したＢ−Ｒａｆを含むＲａｆ遺伝子産物（セリン−スレオニンキナーゼ）、血小板由来成長因子−ベータ（ＰＤＧＦＲ−β）、ＦＬｔ３、血管内皮成長因子受容体−２および受容体−３（ＶＥＧＦＲ−２および−３）を遮断する。ソラフェニブは、転移性腎細胞の癌腫および進行性の肝細胞癌腫治療について、２００５年にＦＤＡによって承認され、２００６年にＥＭＥＡによって承認されている。
【００１３】
スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））も経口薬であり、ＶＥＧＦＲ−１、−２、および−３、ＰＤＧＦＲ−αおよび−β、Ｒｅｔ、ｃ−Ｋｉｔ、並びにＦＬＴ３を遮断する多標的チロシンキナーゼ阻害剤である。難治性またはメシル酸イマチニブに忍容性のない消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）患者、および転移性腎細胞癌腫の患者へのスニチニブの使用が、２００６年にＦＤＡおよびＥＭＥＡによって承認されている。通常は、スニチニブは、ある種の潜在的な毒性から患者を回復させるために、４週間投与し、２週間休むという計画で投与される。
【００１４】
ソラフェニブやスニチニブのようなＭＫＩには副作用があり、もっともしばしば生じるのは、疲労、高血圧、吐き気、下痢である。しかし、これらの安全性プロフィールは、一般的に、多くの標準的な化学療法のプロフィールよりも好ましい。
【００１５】
しかし、他のチロシンキナーゼ阻害剤と同様に、ＭＫＩは、顕著な皮膚の有害反応と関係がある。手足皮膚反応（ＨＦＳＲ）は、臨床的に最も重要である（Ｒｏｓｅｎｂａｕｍ ＳＥら、Ｓｕｐｐｏｒｔ Ｃａｒｅ Ｃａｎｃｅｒ（２００８）１６：５５７−５６６、「Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｔｏ ｔｈｅ ｍｕｌｔｉｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ」；Ｒｏｂｅｒｔ Ｃら、Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ２００９、第６０巻、ｎｏ．２、２９９−３０５「Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｍｕｌｔｉｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｓｏｒａｆｅｎｉｂ」）。
【００１６】
手足皮膚反応（ＨＦＳＲ）は、特に、手のひらおよび／または足の裏に起こる紅斑、無感覚、チクチク感、および感覚異常または錯感覚のいずれかを特徴とする、特徴的で局所的な皮膚反応である。組織学的には、指の屈曲部分に頻繁に起こる、分厚く、十分に明確な角化性病変を特徴とする。手足皮膚反応は、ＭＫＩを投与して最初の２〜４週間以内に進行する。数週間後、この病変は、水ぶくれのあるなしにかかわらず、痛みを伴う皮膚硬結に似た厚みのある皮膚または角化性の皮膚の領域になる。
【００１７】
ＨＦＳＲは、Ｌａｃｏｕｔｕｒｅ ＭＥら、Ｔｈｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ ２００８、１３、ｎｏ．９、１００１−１０１１：「Ｅｖｏｌｖｉｎｇ Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｈａｎｄ−Ｆｏｏｔ Ｓｋｉｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ Ｍｕｌｔｉｔａｒｇｅｔｅｄ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ ａｎｄ Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ」；Ｂｅｌｄｎｅｒ Ｍら、Ｔｈｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ ２００７ １２：１１７８−１１８２、「Ｌｏｃａｌｉｚｅｄ Ｐａｌｍａｒ−Ｐｌａｎｔａｒ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ：ａ ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙ ｕｎｄｅｆｉｎｅｄ ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｔｏ ｓｏｒａｆｅｎｉｂ」；Ｙａｎｇ ＣＨら、Ｂｒｉｔｉｓｈ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ ２００８、１５８ ５９２−５９６、「Ｈａｎｄ−Ｆｏｏｔ Ｓｋｉｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｓｏｒａｆｅｎｉｂ：ａ ｃｌｉｎｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓ ｄｕｅ ｔｏ ｍｕｌｔｉｔａｒｇｅｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｔｈｅｒａｐｙ」；Ｐｏｒｔａ Ｃら、Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｍｅｄ ２００７、７：１２−１３４、「Ｕｎｃｏｖｅｒｉｎｇ Ｐａｎｄｏｒａ’ｓ ｖａｓｅ： ｔｈｅ ｇｒｏｗｉｎｇ ｐｒｏｂｌｅｍ ｏｆ ｎｅｗ ｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓ ｆｒｏｍ ｎｏｖｅｌ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ａｇｅｎｔｓ． Ｔｈｅ ｃａｓｅ ｏｆ ｓｏｒａｆｅｎｉｂ ａｎｄ ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ」；Ｗｏｏｄ Ｌ．ら、Ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２０１０、第７巻、ｎｏ．１、２３−２９ページ：「Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈａｎｄ Ｆｏｏｔ Ｓｋｉｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ Ｍｕｌｔｉｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」に記載されている。
【００１８】
これらの文献において説明されているように、手足皮膚反応は、手掌足底感覚異常症（ＰＰＥ）［手足症候群（ＨＦＳ）としても知られる］とは臨床的および組織学的に区別され、５−ＦＵ、カペシタビン、またはペグ化リポソームドキソルビシンのような化学療法剤によって誘発される。
【００１９】
この両方の疾患は、手のひら、足底に局在化し、圧痛、痛みを示し、薬物を断ったときに、その毒性の解消が示される。
【００２０】
しかし、紅斑領域の周囲にある局所的な角化性病変の典型的なパターンによって、ＨＦＳＲは、対称的な錯感覚、びまん性の弱い紅斑および浮腫が起こるＰＰＥから区別される。さらに、ＨＦＳＲは、つま先および指の間の皮膜、並びに足の裏の側面のように、圧力がかからない領域にも罹患することがある。病理学的に、ＭＫＩは、マルピーギ層においてケラチノサイトの空胞変性を誘発するとともに、表皮肥厚を誘発し、一方、化学療法によって誘発されるＰＰＥは、真皮−表皮界面の皮膚炎、基底層のケラチノサイトの空胞変性を示す。ＨＦＳＲにおいて観察される主な組織学的変化は、細胞の成熟における欠陥、ケラチノサイトの分化における改変、おそらく、ケラチノサイト細胞集団のアポトーシスが増加していること、特定の炎症を示唆している。ＨＦＳＲの活動的な病変では、表皮細胞の複製率は顕著に促進されている。ＨＦＳＲに最も関連性が高い組織学的特徴は、細胞質内の好酸性封入体として存在するケラチノサイトの損傷であり、この疾患に固有のものである。ＨＦＳＲが始まるメカニズムは知られていない。
【００２１】
ＨＦＳＲの発生率は高い。メタアナリシスは、ソラフェニブで治療した患者におけるＨＦＳＲの発生率の集計結果から、グレード１〜３の場合、３３．８％であり、グレード３の場合、８．９％であることを示している（Ｃｈｕ Ｄ．、Ｌａｃｏｕｔｕｒｅ ＭＥら、Ａｃｔａ Ｏｎｃｏｌｏｇｉｃａ ２００８；４ １６−１８６：「Ｒｉｓｋ ｏｆ Ｈａｎｄ Ｆｏｏｔ Ｓｋｉｎ Ｒｅａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ：Ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ Ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ Ｍｅｔａ−Ａｎａｌｙｓｉｓ」）。スニチニブを用いる場合、発生率の集計結果は、グレード１〜３で１８．９％、グレード３で５．５％と算出された（Ｃｈｕ Ｄ．Ｌａｃｏｕｔｕｒｅ ＭＥら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｅｎｉｔｏｕｒｉｎａｒｙ Ｃａｎｃｅｒ ２００９、ｎｏ．１ １１−１９：「Ｒｉｓｋ ｏｆ Ｈａｎｄ Ｆｏｏｔ Ｓｋｉｎ Ｒｅａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｔｈｅ Ｍｕｌｔｉｔａｒｇｅｔｅｄ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｒｅｎａｌ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｎｏｎ−Ｒｅｎａｌ Ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ：Ｍｅｔａ−Ａｎａｌｙｓｉｓ」）。ＨＦＳＲは、ソラフェニブおよびスニチニブのようなＭＫＩで治療された患者において、健康に関連する生活の質と、日常の生活活動に悪い影響を及ぼす場合がある。
【００２２】
ＨＦＳＲの重篤度は、ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ（ＮＣＩ−ＣＴＣＡＥ ｖ ３．０）を用い、非常に幅広く示されている。それぞれのグレードの臨床的特徴は、以下のとおりである。
１．痛みを伴わず、皮膚炎の最小限の皮膚変化または皮膚炎（例えば、紅斑）
２．皮膚変化（例えば、剥離、水ぶくれ、出血、浮腫）または痛み；患者の日々の生活活動を妨害しない；
３．痛みを伴う潰瘍性皮膚炎または皮膚変化；患者の日々の生活活動を妨害する。
【００２３】
さらに、臨床診療により適合する修正された基準を用いて、グレード分けしてもよい（Ｐｏｒｔａ Ｃら、Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｍｅｄ ２００７、７：１２−１３４）：
１．患者の正常な活動を妨害しない、手または足の無感覚、感覚異常、錯感覚、チクチク感、痛みを伴わない腫れ、紅斑、または不快感；
２．以下の症状の１つ以上：患者の正常な活動に影響を与える、手または足の痛みを伴う紅斑、腫れ、角化、不快感；
３．以下の症状の１つ以上：患者が働くことができないか、または日々の活動を行うことができない、手および足の湿性落屑、腫瘍形成、水ぶくれ、角化、重篤な痛み、重篤な不快感。
【００２４】
現時点でＨＦＳＲに有効な治療は存在しない。ＭＫＩで治療する前に、すでに存在している角化性領域および硬結を取り除くことが推奨される。ＭＫＩで治療を開始した後に皮膚反応が生じたときに、提案されているいくつかの治療法には、次のものがある：手または足にかかる圧力を防ぐ、冷湿布または氷のう；皮膚の水分補給；エモリエント皮膚クリーム、クロベタゾール軟膏または局所鎮痛薬。重篤度が高いグレード（２〜３）の場合、ＭＫＩを用いた治療の投薬量を減らすか、または中断することが推奨される。尿素、フルオロウラシル、タザロテンのクリームも、これらの薬剤がケラチノサイトの増殖を阻害するため、述べられている（Ｌａｃｏｕｔｕｒｅ ＭＥら、Ｔｈｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ ２００８、第１３巻、ｎｏ．９、１００１−１０１１：「Ｅｖｏｌｖｉｎｇ Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｈａｎｄ−Ｆｏｏｔ Ｓｋｉｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ Ｍｕｌｔｉｔａｒｇｅｔｅｄ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ ａｎｄ Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ」、Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ ２００９、第１４巻、３、２９１−３０２：「Ｓｅａｒｃｈ ｆｏｒ ｅｖｉｄｅｎｃｅ−ｂａｓｅｄ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ ｐａｌｌｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ｈａｎｄ−Ｆｏｏｔ Ｓｋｉｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ（ＨＦＳＲ） ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ｔｈｅ Ｍｕｌｔｉｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」）；Ｗｏｏｄ Ｌ．ら、Ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２０１０、第７巻、ｎｏ．１、２３−２９ページ：「Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈａｎｄ Ｆｏｏｔ Ｓｋｉｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ Ｍｕｌｔｉｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」）。
【００２５】
これらの提案されている治療法は、どれもまだＨＦＳＲを有効に治療または予防することができていない。これは、固有の不快感および痛み以外にも、進行したグレードでは、ＭＫＩを用いた化学療法を減らすこと、または中断することを暗示しており、これは治療される癌の生存および／または進行時間に影響を及ぼすため、患者にとっては重大な問題である。マルチキナーゼ阻害剤の全潜在能力、およびこれらを用いた現在および将来の種々の治療計画および組み合わせを縛りのないものとするために、ＨＦＳＲの有効な治療法が未だ必要とされていることは明らかである。
【００２６】
アロプリノールは、ヒポキサンチンの構造異性体であり、オキシプリンを尿酸に変換する酵素であるキサンチンオキシダーゼを阻害する。尿酸の産生を遮断することによって、この薬剤は、血清中および尿中の尿酸濃度を下げ、それによって、過剰な尿酸産生に関連する状態において、尿酸が介在する末端臓器の損傷から保護する。痛風、高尿酸血症および腎臓結石を治療または予防するために、経口投与または非経口の全身投与が何年も用いられてきた。
【００２７】
また、アロプリノールには、口、喉、胃腸（ＧＩ）管を被覆する、急速に分裂する細胞に対するよくある化学療法または放射線によって誘発される損傷である粘膜炎の治療についての報告がある。アロプリノールは、マウスウォッシュの形態で用いられる（水分散物）（Ｐｏｒｔａ Ｃ．ら、Ａｍ Ｊ ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．１９９４、第１７巻、ｎｏ．３、２４６−２４７）。アロプリノール、カルボキシメチルセルロース、水を含むマウスウォッシュの改良製剤がＪＰ−３１０６８１７号に記載されている。Ｈａｎａｗａら、Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ Ｉｎｄ Ｐｈａｒｍ ２００４、３０（２）１５１−１６１は、アロプリノール、ポリエチレンオキシド、カラギーナンを含む別のマウスウォッシュを記載している。Ｋｉｔａｇａｗａらは、Ｊ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００８、第４９巻、ｎｏ．１、４９−５４において、アロプリノールゲルが、ラットにおいて、放射線によって誘発される粘膜炎および皮膚炎を和らげることを記載している。Ｄａｇｈｅｒら、Ｃａｎａｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第４０巻、ｎｏ．５ １９８７、ページ１８９は、５−ＦＵによって誘発される粘膜炎を治療するための、アロプリノールマウスウォッシュおよび膣用０．１％クリームの使用を開示している。
【００２８】
ＷＯ９４／０５２９３号およびＷＯ９４／０５２９１号は、メチルスルホニルメタン（ＭＳＭ）と、オキシプリノールまたはアロプリノールのうち少なくとも１つとを含む、相乗作用を有する組成物および、火傷、皮膚炎、角化、日焼け、皮膚の老化などを含む皮膚の状態、疾患および損傷を治療するためのこれらの使用を記載している。オキシプリノールおよびアロプリノールは、ＭＳＭの皮膚治癒性または修復性を高めると記載されている。
【００２９】
Ｗ０２００７／１３８１０３号は、アロプリノールの使用、特に、フルオロピリミジン化学療法（５−ＦＵおよびカペシタビン）によって誘発される手掌足底感覚異常症または手足症候群を治療するためのクリームの形態での局所的な使用を開示し、例示している。しかし、当業者は、フルオロピリミジンおよび多標的キナーゼ阻害剤が、非常に異なるメカニズムで、分子レベルで作用し、これらの皮膚毒性は、上述のように、臨床的にも組織学的にも異なっていることを知っている。
【００３０】
実際に、Ｗｏｏｄらによる学術的な専門家集団は（Ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）１ページで以下のように述べている。
「ＭＫＩに関連するＨＦＳＲは、これより前の化学療法剤を用いたときにみられるＨＦＳとは臨床的および病理学的に区別される皮膚毒性である」
【００３１】
引用された文書には、アロプリノールが、手足皮膚反応（ＨＦＳＲ）の治療または予防に有用であることを述べているものはなく、または示唆しているものもない。
【発明の概要】
【００３２】
本願発明者は、驚くべきことに、アロプリノールを局所投与すると、特に、患者の手のひらおよび足の裏に投与すると、多標的キナーゼ阻害剤（ＭＫＩ）によって誘発される手足皮膚反応（ＨＦＳＲ）の治療および予防において非常に有効であることを見出した。実施例に示されるように、ＭＫＩで治療され、この状態が進行している癌患者にアロプリノールを局所投与すると、症状が完全になくなり、ＨＦＳＲのさらなる発生が避けられる。実施例の１つに示されているように、手のひらおよび足の裏に存在する厚い角質層を局所的に治療するのはきわめて困難であると予想され、また、このプロセスを逆行させ、皮膚を短期間で正常な状態に戻し、角化を消すことはきわめて困難であると予想されるため、このことは、ＨＦＳＲの典型的な角化が進行している患者の場合には、もっと顕著である。
【００３３】
したがって、一つの態様において、本発明は、多標的キナーゼ阻害剤（ＭＫＩ）によって誘発される手足皮膚反応の治療または予防において使用するための、アロプリノールまたはその医薬的に許容される塩を含む医薬に関する。
【００３４】
第二の態様において、本発明は、多標的キナーゼ阻害剤によって誘発される手足皮膚反応を治療または予防するための医薬の製造における、アロプリノールまたはその医薬的に許容される塩の使用に関する。
【００３５】
第三の態様において、本発明は、治療的に有効な量のアロプリノールまたはその医薬的に許容される塩を局所的に適用することを含んでなる、多標的キナーゼによって誘発される手足皮膚反応の、当該疾患に罹患しているか、または罹患しそうな患者における治療または予防方法に関する。
【００３６】
本発明のさらなる実施形態は、特許請求の範囲に規定されている。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
本明細書において、用語「多標的受容体チロシンキナーゼ阻害剤」は、血管形成に重要であることが示されている複数の受容体に対する選択性を示す受容体結合プロフィールを有する化合物を指す。
【００３８】
本発明において、用語「手足皮膚反応」（ＨＦＳＲ）は、多標的受容体チロシンキナーゼ阻害剤で治療される癌患者の手および足の皮膚に対する副作用を定義している。これらの臨床的特徴および組織学的特徴、およびそのグレード分けは、上述した。説明されているように、手足皮膚反応は、５−ＦＵおよびカペシタビンのような他の化学療法剤によって誘発される手掌足底感覚異常症（ＰＰＥ）（手足症候群（ＨＦＳ）としても知られる）とは異なっている。
【００３９】
本発明において、用語「アロプリノール」は、その化合物の異なる互変異性体も指す。なぜならばアロプリノールは、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールと１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンの互変異性体混合物だからである。
【化１】
上述のように、アロプリノールまたはその医薬的に許容される塩の１つを局所適用すると、驚くべきことに、ＭＫＩによって誘発されるＨＦＳＲを治療および予防するのに有用であることが見出された。
【００４０】
したがって、一つの態様において、本発明は、多標的キナーゼ阻害剤治療によって誘発されるＨＦＳＲを治療または予防するための医薬の製造における、アロプリノールまたはその医薬的に許容される塩の使用に関する。
【００４１】
一つの実施形態において、医薬は、クリームの形態である。好ましくは、クリームは、親水性クリームである。
【００４２】
別の実施形態において、医薬は、ＭＫＩであるソラフェニブ単独または他の薬剤と組み合わせることによって誘発されるＨＦＳＲの治療用である。
【００４３】
別の実施形態において、医薬は、ＭＫＩであるスニチニブ単独または他の薬剤と組み合わせることによって誘発されるＨＦＳＲの治療用である。
【００４４】
したがって、この医薬は、癌、好ましくは、腎細胞の癌腫、肝細胞の癌腫、乳癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫を患い、アジュバント、ネオアジュバントまたは苦痛緩和剤としてＭＫＩ治療を受ける患者の治療に有用である。ＨＦＳＲを誘発する治療および患者の例は、「背景技術」の欄に記載されている。
【００４５】
ＨＦＳＲを治療するためのアロプリノールを含む医薬は、ソラフェニブ、スニチニブ若しくは他のＭＫＩを単独でまたは他の薬剤と組み合わせて受けている患者または受けようとしている患者に特に有用である。
【００４６】
アロプリノールの局所適用は、罹患領域を有効に標的化することができ、全身へのアロプリノールが癌患者に引き起こし得る毒性および合併症を避けることができる。これにより、癌治療への影響を避けることができる。
【００４７】
アロプリノールは、水およびアルコールには非常にわずかしか溶けない化合物であり、実質的にクロロホルムおよびエーテルには不溶性であり、アルカリ水酸化物の希釈溶液に溶解する。そのまま使用してもよく、また水への可溶性を高めるために、ナトリウム塩のような塩を塩基の代わりに用いてもよい。
【００４８】
好ましい実施形態において、医薬は、アロプリノールまたはその医薬的に許容される塩を、１つ以上の局所的に許容されるキャリア材料とともに含んでなる、手および足を治療するための局所医薬組成物の形態である。
【００４９】
ＨＦＳＲを治療するために用いられる局所組成物において、アロプリノールまたはその塩は、典型的には約１〜１０％まで、特に１〜８％、より特定的には１〜６％、特に１〜５％までの量で存在する。約１％、約３％、約８％の濃度が好ましい。
【００５０】
好ましい範囲は、重量基準で、組成物全体の２〜５％まで、より好ましくは２〜４％である。約３％の量が良好な結果を与え、特に好ましい。全ての百分率は、特に断らない限り重量％（ｗ／ｗ）である。
【００５１】
手および足に、より好ましくは、手のひらおよび足の裏の罹患領域に局所投与するのに適した医薬組成物は、例えば、クリーム、ローション、軟膏、マイクロエマルション、脂肪から作られた軟膏、ゲル、エマルションゲル、ペースト、フォーム、チンキ剤、溶液、パッチ、包帯および経皮治療システムである。最も好ましいのは、クリームまたはエマルションゲルである。
【００５２】
クリームまたはローションは、水中油型エマルションである。使用可能な油性基剤は、脂肪族アルコール、特に、炭素原子を１２〜１８個含むものであり、例えば、ラウリル、セチルまたはステアリルアルコール、脂肪酸、特に、炭素原子を１０〜１８個含むもの、例えば、パルミチン酸またはステアリン酸、脂肪酸エステル、例えば、グリセリルトリカプリロカプレート（中性油）またはパルミチン酸セチル、液体から固体のワックス、例えば、ミリスチン酸イソプロピル、羊毛脂または蜜ロウ、および／または炭化水素、特に、液体、半固体もしくは固体のものまたはこれらの混合物、例えば、ペトロリウムゼリー（ペトロラタム、ワセリン）またはパラフィン油である。適切な乳化剤は、親水性が優位な界面活性物質、例えば、対応する非イオン性乳化剤、例えば、ポリアルコールの脂肪酸エステルおよび／またはこれらのエチレンオキシド付加物、特に、脂肪酸部分が炭素原子を１０〜１８個含む、（ポリ）エチレングリコール、（ポリ）プロピレングリコールまたはソルビトールとの脂肪酸エステル、特に、ポリヒドロキシエチレンソルビタンの部分グリセロール脂肪酸エステルまたは部分脂肪酸エステル、例えば、ポリグリセロール脂肪酸エステルまたはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（Ｔｗｅｅｎ）、さらに、脂肪族アルコール部分が、特に炭素原子を１２〜１８個含み、脂肪酸部分が、特に炭素原子を１０〜１８個含む、ポリオキシエチレン脂肪族アルコールエーテルまたは脂肪酸エステル、例えば、ポリヒドロキシエチレングリセロール脂肪酸エステル（例えば、Ｔａｇａｔ Ｓ）、または対応するイオン性乳化剤、例えば、脂肪族アルコールサルフェート、特に、脂肪族アルコール部分に炭素原子を１２〜１８個含む脂肪族アルコールサルフェートのアルカリ金属塩、例えば、通常は、脂肪族アルコール（例えば、セチルアルコールまたはステアリルアルコール）存在下で用いられるラウリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリウム、またはステアリル硫酸ナトリウムである。水相に対する添加剤は、特に、クリームが乾燥するのを防ぐ薬剤（例えば、保湿剤）であり、例えば、ポリアルコール、例えば、グリセロール、ソルビトール、プロピレングリコールおよび／またはポリエチレングリコール、さらに、防腐剤、香料、ゲル化剤などである。
【００５３】
軟膏は、水相または水系相を７０％以下で、しかし好ましくは、約２０％〜約５０％含む油中水型エマルションである。脂肪相として適切なのは、特に、炭化水素、例えば、ペトロリウムゼリー、パラフィン油および／または硬質パラフィンであり、水への結合能力を高めるために、好ましくは、適切なヒドロキシ化合物、例えば、脂肪族アルコールまたはそのエステル、例えば、セチルアルコールもしくは羊毛脂アルコール、または羊毛脂もしくは蜜ロウを含む。乳化剤は、対応する脂溶性物質、例えば、上に示した種類の脂溶性物質、例えば、ソルビタン脂肪酸エステル（Ｓｐａｎ）、例えば、オレイン酸ソルビタンおよび／またはイソステアリン酸ソルビタンである。水系相に対する添加剤は、特に、保湿剤、例えば、ポリアルコール、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールおよび／またはポリエチレングリコール、さらに、防腐剤、香料などである。
【００５４】
マイクロエマルションは、以下の４成分に基づく等方性系である：水、界面活性剤、例えば、張力活性を有する脂質、例えば、非極性または極性の油、例えば、パラフィン油、オリーブ油またはトウモロコシ油のような天然油、脂溶性基を含むアルコールまたはポリアルコール、例えば、２−オクチルドデカノールまたはエトキシル化グリセロールまたはポリグリセロールエステル。所望な場合、他の添加剤をマイクロエマルションに加えてもよい。マイクロエマルションは、大きさが２００ｎｍ未満のミセルまたは粒子を含み、透明または半透明の系であり、自然に生成し、安定である。
【００５５】
脂肪から作られた軟膏は、水を含まず、基剤として、特に、炭化水素、例えば、パラフィン、ペトロリウムゼリーおよび／または液体パラフィン、さらに天然脂肪または部分的に合成の脂肪、例えば、グリセロールの脂肪酸エステル、例えば、ココナツ脂肪酸トリグリセリド、または、好ましくは、硬化油、例えば、水素化ラッカセイ油、ヒマシ油またはワックス、さらに、グリセロールの脂肪酸部分エステル、例えば、グリセロールのモノステアレートまたはジステアレート、さらに例えば、水吸収能を高めた脂肪族アルコール、乳化剤、および／または軟膏に関連して述べられた添加剤を含む。
【００５６】
ゲルの場合、膨潤性のゲル形成材料で構成される水性ゲルと、水を含まないゲルと、水を低い含有量で含むゲルとが区別される。特に、無機高分子または有機高分子に基づく、透明なヒドロゲルが用いられる。ゲル生成能を有する高分子量の無機成分は、主に、水を含有するシリケート、例えば、アルミニウムシリケート、例えば、ベントナイト、マグネシウムアルミニウムシリケート、例えば、ビーガム、またはコロイド状ケイ酸、例えば、アエロジルである。高分子量有機物質としては、例えば、天然、半合成、または合成の高分子が用いられる。天然および半合成のポリマーは、例えば、多種類の炭水化物成分を含む多糖類（例えば、セルロース、デンプン、トラガカント、アラビアゴム）および寒天、ゼラチン、アルギン酸およびアルギン酸塩、例えば、アルギン酸ナトリウム、およびこれらの誘導体（例えば、低級アルキルセルロース、例えば、メチルセルロースまたはエチルセルロース、カルボキシ低級アルキルセルロースまたはヒドロキシ低級アルキルセルロース、例えば、カルボキシメチルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロース）から誘導される。合成ゲル生成高分子の成分は、例えば、適切に置換された不飽和脂肪族化合物、例えば、ビニルアルコール、ビニルピロリジン、アクリル酸またはメタクリル酸である。
【００５７】
エマルションゲルは、「エマルゲル」とも呼ばれ、ゲルの性質と、水中油型エマルションの性質をあわせもつ局所組成物をあらわす。ゲルとは対称的に、エマルションゲルは、脂肪を保有する性質のために、製剤がもみこまれると同時に、望ましい性質として皮膚が直接吸収することができるような脂質相を含む。さらに、脂溶性の活性成分に対する溶解性の増加を観察することができる。水中油型エマルションより優れるエマルションゲルの利点の１つは、存在する場合、さらなるアルコール成分が蒸発するため、冷たさによってもたらされる冷却効果が高まることにある。
【００５８】
フォームは、例えば、加圧容器から投与され、エアロゾル形態の液体の水中油型エマルションであり、置換されていない炭化水素、例えば、アルカン（例えば、プロパンおよび／またはブタン）が噴射剤として用いられる。油相として、特に、炭化水素、例えば、パラフィン油、脂肪族アルコール（例えば、セチルアルコール）、脂肪酸エステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル）および／または他のワックスが用いられる。乳化剤として、特に、親水性が優位な乳化剤（例えば、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（Ｔｗｅｅｎ））と、脂溶性が優位な乳化剤（例えば、ソルビタン脂肪酸エステル（Ｓｐａｎ））との混合物が用いられる。従来の添加剤、例えば、防腐剤なども用いられる。
【００５９】
チンキ剤および溶液は、一般的に、エタノール系基剤を含んでおり、これに、水を加えてもよく、これに、特に、ポリアルコール、例えば、グリセロール、グリコールおよび／またはポリエチレングリコールを、蒸発量を減らすための保湿剤として加えてもよく、脂肪を保有する物質、例えば、低分子量ポリエチレングリコール、プロピレングリコールまたはグリセロールとの脂肪酸エステル（いわゆる、水系混合物に可溶性である脂溶性物質）を、エタノールによって皮膚から除去された脂肪物質を置き換えるものとして用いてもよく、必要な場合、他の付加物および添加剤を用いてもよい。また、適切なチンキ剤または溶液を、適切な装置を用いることによって、スプレー形態で塗布してもよい。この場合、アロプリノールの可溶性に問題があるため、チンキ剤または溶液として塩の方が適している。
【００６０】
経皮の治療薬系、特に、アロプリノールを局所送達する経皮の治療薬系は、有効量のアロプリノールを、場合により、キャリアとともに含む。有用なキャリアは、活性成分が皮膚を通過するのを助ける、薬理学的に適切な吸収性溶媒を含む。経皮送達系は、例えば、（ａ）基板（＝裏打ち層または膜）、（ｂ）活性成分と、場合によりキャリアと、場合により（しかし、好ましくは）この系を皮膚にくっつけるための特定の接着剤とを含むマトリックス、通常は、（ｃ）保護箔（＝剥離ライナー）を含むパッチの形態である。マトリックス（ｂ）は、通常は、すべての成分の混合物として存在しているか、または別個の層からなっていてもよい。
【００６１】
これらのすべての系は、当業者には十分に知られている。局所投与可能な医薬製剤の製造は、特に、例えば、アロプリノールを、基剤に、必要な場合、その一部に溶解するか、または懸濁させることによって、既知の様式で行われる。
【００６２】
また、組成物は、皮膚に適用するための従来の添加剤およびアジュバント（例えば、防腐剤、特に、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベンのようなパラベンエステル、または塩化ベンザルコニウムのような四級アンモニウム化合物、またはイミダゾニジニル尿素のようなホルムアルデヒド供与体、またはベンジルアルコール、フェノキシエタノールのようなアルコール、または安息香酸、ソルビン酸のような酸；ｐＨバッファ賦形剤として用いられる酸または塩基；酸化防止剤、特に、ヒドロキノン、トコフェロール、これらの誘導体のようなフェノール系酸化防止剤、フラボノイド、またはアスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビルのようなその他の酸化防止剤；香料；フィラー、例えば、カオリンまたはデンプン；顔料または着色剤；ＵＶ遮断剤；保湿剤、特に、グリセリン、ブチレングリコール、ヘキシレングリコール、尿素、ヒアルロン酸またはこれらの誘導体；遊離ラジカル捕捉剤、例えば、ビタミンＥまたはその誘導体；浸透促進剤、特に、プロピレングリコール；エタノール；イソプロパノール；ジメチルスルホキシド；Ｎ−メチル−２−ピロリドン；脂肪酸／アルコール、例えば、オレイン酸、オレイルアルコール；テルペン、例えば、リモネン、メントール、１−８シネオール；アルキルエステル、例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル；イオン対化剤、例えば、サリチル酸）を含んでいてもよい。
【００６３】
適切な局所製剤に関するさらなる詳細は、標準的な教科書、例えば、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ Ｉｎｃ．によって出版されたＢａｎｋｅｒ ａｎｄ Ｒｈｏｄｅｓ（編集）Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ 第４版（２００２）；Ｈａｒｒｙ’ｓ Ｃｏｓｍｅｔｉｃｏｌｏｇｙ（２０００）、第８版、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 第２０版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．（２０００）を参照することによって得られるだろう。
【００６４】
好ましい実施形態では、アロプリノールは、クリームとして製剤され、好ましくは、エモリエント基剤が皮膚への局所的な塗布に適しており、実質的に毒性がなく、アロプリノールまたはその医薬的に許容される塩に適切なキャリアを与える場合には、エモリエント基剤に配合される。また、適切に選択されたエモリエント基剤は、それ自体がある程度症状を緩和させることができる。特定の場合には、保湿クリームが基剤として好ましい。
【００６５】
エモリエントは、例えば、脂肪族アルコール、炭化水素、トリグリセリド、ワックス、エステル、シリコーン油、およびラノリンを含有する生成物であってもよい。脂肪族アルコールは、例えば、セチルアルコール、オクチルドデカノール、ステアリルアルコール、オレイルアルコールである。炭化水素としては、鉱物油、ペトロラタム、パラフィン、スクアレン、ポリブテン、ポリイソブテン、水素化ポリイソブテン、セリシンおよびポリエチレンが挙げられる。トリグリセリドは、例えば、ヒマシ油、カプリル／カプリントリグリセリド、水素化植物油、スイートアーモンド油、小麦胚種油、ゴマ油、水素化綿実油、ココナツ油、小麦胚芽グリセリド、アボカド油、トウモロコシ油、トリラウリン、水素化ヒマシ油、シアバター、ココアバター、大豆油、ミンク油、ヒマワリ油、ベニバナ油、マカダミアナッツ油、オリーブ油、杏仁油、ヘーゼルナッツ油、ルリヂサ油である。ワックスとしては、例えば、カルナバワックス、蜜ロウ、カデリラワックスパラフィン、木蝋、微晶質ワックス、ホホバ油、セチルエステルワックス、合成ホホバ油が挙げられる。エステルとしては、例えば、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸オクチル、リノール酸イソプロピル、１２−１５アルコールベンゾエート、パルミチン酸セチル、ミリスチン酸ミリスチル、乳酸ミリスチル、酢酸セチル、プロピレングリコールジカプリレート／カプレート、オレイン酸デシル、ヘプタン酸ステアリル、マレイン酸ジイソステアリル、ヒドロキシステアリン酸オクチル、イソステアリン酸イソプロピルが挙げられる。シリコーン油は、例えば、ジメチコーン（ジメチルポリシロキサン）、シクロメチコーンである。ラノリンを含有する生成物は、例えば、ラノリン、ラノリン油、イソプロピルラノレート、アセチル化ラノリンアルコール、アセチル化ラノリン、ヒドロキシル化ラノリン、水素化ラノリン、ラノリンワックスである。
【００６６】
好ましい実施形態では、アロプリノールは、市販の基剤クリーム（例えば、Ｂａｇ ＢａｌｍまたはＢａｓｉｓｃｒｅｍｅ ＤＡＣ（Ｄｅｕｔｓｃｈｅｓ Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ ｃｏｄｅｘ））と混合することによって調製される。
【００６７】
アロプリノールまたはその医薬的に許容される塩を含む局所製剤の１日投薬量は、例えば、患者の性別、年齢、体重、個々の状態、患者に与えられるか、または与えられる予定の化学療法、ＨＦＳＲの重篤度のような種々の因子に依存し得る。
【００６８】
局所的な医薬組成物は、例えば、クリーム、エマルションゲルまたはゲルの形態で、１日に１回、２回、または３回塗布されてもよいが、ＨＦＳＲの症状がなくなるか、または避けられる限り、１日に５〜１０回のように、１日にもっと頻繁に塗布することも可能である。この投薬量は、ＨＦＳＲの症状の重篤度、またはＭＫＩ治療による治療の回数または投薬量と関連して変わってもよい。手または足あたり、１回の塗布あたり、１本の指先に取る量が推奨される。
【００６９】
本発明の医薬組成物は、異なるグレードでＨＦＳＲをすでに患っている患者に投与されるか、または、実施中もしくは実施予定のＭＫＩ治療の結果としてＨＦＳＲが進行すると思われる患者に予防的処置として投与される。
【００７０】
投与は、ＨＦＳＲが進行するリスクが高いときには、化学療法による治療のすぐ前、治療中、治療の後に量が増やされてもよく、サイクルの間の空き時間中は減らされてもよい。
【００７１】
本発明を、実施例を用いてさらに説明するが、これらは、特許請求の範囲によって定義されるような本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【実施例】
【００７２】
実施例１
アロプリノールを含む局所製剤の調製
アロプリノール基剤（製剤合計の３重量％）を５％水に懸濁させ、次いで、Ｂａｓｉｓｃｒｅｍｅ ＤＡＣ（９２％）を加え、混合することによって製剤を調製した。
Ｂａｓｉｓｃｒｅｍｅ ＤＡＣの組成は、以下のとおりである。
モノステアリン酸グリセロール：４．０
セチルアルコール ６．０
中鎖トリグリセリド ７．５
白色ワセリン ２５．５
ポリオキシエチレングリセロールモノステアレート ７．０
プロピレングリコール １０．０
水 ４０．０
得られたクリームを、適切な容器に分配し、保存する。クリームは、患者により容易に塗布され得る。
【００７３】
実施例２
手足皮膚反応の治療
進行した転移性腎細胞癌腫（ＭＲＣＣ）の男性患者（６５歳）を手術によって治療し、転移が進行した後、苦痛緩和剤治療として、投薬量を減らしたＮｅｘａｖａｒ（登録商標）（ソラフェニブ）で治療した（１日に２００ｍｇを２回）。治療は、７ヶ月後に、ＨＦＳＲ、疲労、食欲減退、下痢のために中断された。第３の系列／第２の系列の苦痛緩和剤治療を、１日で３７．５ｍｇまで投薬量を減らしたＳｕｔｅｎｔ（登録商標）（スニチニブ）を用いて、６週間ごとに１〜２８日間行った。
【００７４】
患者は、ソラフェニブで治療している間にＨＦＳＲが進行し、手のひらおよび足の裏に非常に厚い角化と痛みが起こり、医薬をソラフェニブからスニチニブに変えても消えなかった。患者の状態を改善し、癌治療の中断を避ける試みのために、実施例１で調製したクリームを用い、１日に３回、局所的な治療を開始した。
結果：アロプリノールで局所的に治療した後、ＨＦＳＲの症状はほぼ完全に消え、スニチニブを用いた治療は、ＨＦＳＲのために投薬量を減らしたり、治療を遅らせたりすることなく終了させることができた。局所的なアロプリノール治療に関連する毒性の影響は観察されなかった。
驚くべきことに、アロプリノールでほんの１週間治療した後に、ＨＦＳＲの症状は、ほとんどの領域でグレード３から１に戻った。最も重要な点として、厚い角化が消えた。腫瘍の進行のためにこの治療が中断されるまで、スニチニブおよびアロプリノールのクリームを用いた治療を続けた。
【００７５】
実施例３
手足皮膚反応の治療
進行した肝細胞癌腫（ＨＣＣ）の男性患者（７４歳）に、初期の減らした投薬量で、ソラフェニブを用いて苦痛緩和剤治療を開始した（１日に２００ｍｇを２回）。２ヶ月半後、患者は、ＨＦＳＲグレード１に進行した。この患者を、実施例１に記載されるアロプリノールクリームで治療し、ＨＦＳＲの症状は７日間で消えた。
ソラフェニブの投薬量を、推奨投薬量である４００ｍｇを１日に２回まで増やした。さらなるＨＦＳＲの症状はみられず、下痢のような他の副作用があらわれたが、管理可能であった。患者に、計画通りにソラフェニブを用いた治療を続けた。
【００７６】
実施例４
転移性腎細胞癌腫（ＭＲＣＣ）の男性患者（５６歳）は、２００８年８月に骨と肺に転移していると診断された。まず、この患者をトリセルで６ヶ月間静脈から治療した。転移が進行し、右腎臓の腎摘術を行った後、この患者を、標準的な投薬量である１日５０ｍｇのＳｕｔｅｎｔ（登録商標）（スニチニブ）で、６週間ごとに１〜２８日間、苦痛緩和剤治療として治療した。
【００７７】
患者は、スニチニブで治療している間にＨＦＳＲが進行し、手のひらおよび足の裏に角化症（指の先に落屑および病変）と痛みが起こり、エモリエントクリームで治療した後も消えなかった。患者の状態を改善し、癌治療の中断を避ける試みのために、実施例１で調製したアロプリノールクリームを用い、１日に３回、局所的な治療を開始した。
結果：アロプリノールで局所的に治療した後、ＨＦＳＲの症状はほぼ完全に消え、スニチニブを用いた治療は、ＨＦＳＲのために投薬量を減らしたり、治療を遅らせたりすることなく終了させることができた。局所的なアロプリノール治療に関連する毒性の影響は観察されなかった。
アロプリノールでほんの１週間治療した後に、ＨＦＳＲの症状は、ほとんどの領域でグレード２からグレード１および０に戻った。スニチニブおよびアロプリノールのクリームを用いた治療は現在継続中である。
【００７８】
実施例５
２００１年に、腎細胞癌腫であると最初に診断された女性患者（７１歳）を手術によって治療した。２００５年に、この患者は、転移性腎細胞癌腫（ＭＲＣＣ）（肝臓および局所転移）が進行し、転移が進行した後に、この患者を、Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）（ソラフェニブ）苦痛緩和剤治療として治療した（１日に４００ｍｇを２回）。この治療は、毒性（ＨＦＳＲ、下痢）のために２００７年９月に中断された。第２の系列の苦痛緩和剤治療を、Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）（スニチニブ）を用い、１日に５０ｍｇの投薬量で、６ヶ月ごとに１〜２８日間治療した。Ｎｅｘａｖａｒを用いた場合よりも大きな毒性の問題があったため（浮腫、鬱病、アレルギー）、１ヶ月後に中断しなければならず、Ｎｅｘａｖａｒ（ソラフェニブ）の治療に戻し、１ヶ月後に、実施例１のアロプリノールクリームおよびロペラミドを用いて実施し、ＨＦＳＲおよび下痢を治療した。この治療によって、ほぼ２年間にわたってＨＦＳＲを良好に制御することができたが、下痢は制御できなかった（２００７年１１月〜２００９年９月）。この治療は、癌が進行した後に中断された。次いで、この患者を、アフィニトール（エベロリムス）を１日１０ｍｇ用いて短期間治療し（２００９年９月〜２０１０年３月）、応答がなくなり、腫瘍が進行するという観点で中断された。代替的な治療を行わない状態で、少ない投薬量のＮｅｘａｖａｒ（ソラフェニブ）を２０１０年３月に再開した。ＨＦＳＲが進行した後、アロプリノールクリームを用いた処理を、１ヶ月後に再び実施した。
結果：アロプリノールで局所的に治療した後、ＨＦＳＲの症状はほぼ完全に消え、Ｎｅｘａｖａｒを用いた治療を続けることができた。局所的なアロプリノール治療に関連する毒性の影響は観察されなかった。
【００７９】
実施例によって示されるように、ＨＦＳＲが進行した４人の患者の場合に、アロプリノールで治療すると、ＨＦＳＲが改善し、ＭＫＩ治療を計画通りに終了させることができた。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アロプリノールまたはその医薬的に許容される塩を含んでなる、多標的キナーゼ阻害剤（ＭＫＩ）治療によって誘発される手足皮膚反応（ＨＦＳＲ）の治療または予防のための医薬。
【請求項２】
前記手足皮膚反応が、スニチニブによって誘発されるものである、請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
前記手足皮膚反応が、ソラフェニブによって誘発されるものである、請求項１に記載の医薬。
【請求項４】
前記医薬が局所投与用であり、好ましくは手または足の皮膚への局所投与用である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項５】
前記医薬がクリーム、好ましくは親水性クリームである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項６】
前記医薬が、アロプリノールまたはその医薬的に許容される塩の組成物を約１〜１０重量％、好ましくは約１％〜約８重量％、より好ましくは約２〜約５重量％含んでなる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項７】
前記医薬が、アロプリノールまたはその医薬的に許容される塩の組成物を約３重量％含んでなる、請求項１に記載の医薬。
【請求項８】
多標的キナーゼ阻害剤（ＭＫＩ）治療によって誘発される手足皮膚反応（ＨＦＳＲ）を治療または予防するための医薬の製造において用いるための、アロプリノールまたはその医薬的に許容される塩の使用。
【請求項９】
多標的キナーゼ（ＭＫＩ）治療によって誘発される手足皮膚反応（ＨＦＳＲ）の治療または予防において使用するための、アロプリノール。
【請求項１０】
スニチニブによって誘発される手足皮膚反応（ＨＦＳＲ）の治療または予防において使用するための、アロプリノール。
【請求項１１】
ソラフェニブによって誘発される手足皮膚反応（ＨＦＳＲ）の治療または予防において使用するための、アロプリノール。
【請求項１２】
手足皮膚反応を治療または予防するために、治療的に有効な量のアロプリノールまたはその医薬的に許容される塩を含む医薬を患者に投与することを含んでなる、必要な患者において、多標的キナーゼ（ＭＫＩ）治療によって誘発される手足皮膚反応（ＨＦＳＲ）を治療または予防する方法。
【請求項１３】
ＨＦＳＲがソラフェニブによって誘発されるものである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ＨＦＳＲがスニチニブによって誘発されるものである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記医薬が、皮膚に局所投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記医薬が、手または足の皮膚に局所投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記医薬がクリームである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
前記医薬が親水性クリームである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記医薬が、アロプリノールまたはその医薬的に許容される塩の組成物を約１〜１０重量％含むものである、請求項１２に記載の方法。
【請求項２０】
前記医薬が、アロプリノールまたはその医薬的に許容される塩の組成物を約１〜５重量％含むものである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記医薬が、アロプリノールまたはその医薬的に許容される塩の組成物を約３重量％含むものである、請求項２０に記載の方法。
【請求項１】
アロプリノールまたはその医薬的に許容される塩を含んでなる、多標的キナーゼ阻害剤（ＭＫＩ）治療によって誘発される手足皮膚反応（ＨＦＳＲ）の治療または予防のための医薬。
【請求項２】
前記手足皮膚反応が、スニチニブによって誘発されるものである、請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
前記手足皮膚反応が、ソラフェニブによって誘発されるものである、請求項１に記載の医薬。
【請求項４】
前記医薬が局所投与用であり、好ましくは手または足の皮膚への局所投与用である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項５】
前記医薬がクリーム、好ましくは親水性クリームである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項６】
前記医薬が、アロプリノールまたはその医薬的に許容される塩の組成物を約１〜１０重量％、好ましくは約１％〜約８重量％、より好ましくは約２〜約５重量％含んでなる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項７】
前記医薬が、アロプリノールまたはその医薬的に許容される塩の組成物を約３重量％含んでなる、請求項１に記載の医薬。
【請求項８】
多標的キナーゼ阻害剤（ＭＫＩ）治療によって誘発される手足皮膚反応（ＨＦＳＲ）を治療または予防するための医薬の製造において用いるための、アロプリノールまたはその医薬的に許容される塩の使用。
【請求項９】
多標的キナーゼ（ＭＫＩ）治療によって誘発される手足皮膚反応（ＨＦＳＲ）の治療または予防において使用するための、アロプリノール。
【請求項１０】
スニチニブによって誘発される手足皮膚反応（ＨＦＳＲ）の治療または予防において使用するための、アロプリノール。
【請求項１１】
ソラフェニブによって誘発される手足皮膚反応（ＨＦＳＲ）の治療または予防において使用するための、アロプリノール。
【請求項１２】
手足皮膚反応を治療または予防するために、治療的に有効な量のアロプリノールまたはその医薬的に許容される塩を含む医薬を患者に投与することを含んでなる、必要な患者において、多標的キナーゼ（ＭＫＩ）治療によって誘発される手足皮膚反応（ＨＦＳＲ）を治療または予防する方法。
【請求項１３】
ＨＦＳＲがソラフェニブによって誘発されるものである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ＨＦＳＲがスニチニブによって誘発されるものである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記医薬が、皮膚に局所投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記医薬が、手または足の皮膚に局所投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記医薬がクリームである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
前記医薬が親水性クリームである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記医薬が、アロプリノールまたはその医薬的に許容される塩の組成物を約１〜１０重量％含むものである、請求項１２に記載の方法。
【請求項２０】
前記医薬が、アロプリノールまたはその医薬的に許容される塩の組成物を約１〜５重量％含むものである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記医薬が、アロプリノールまたはその医薬的に許容される塩の組成物を約３重量％含むものである、請求項２０に記載の方法。
【公表番号】特表２０１２−５２５３５８（Ｐ２０１２−５２５３５８Ａ）
【公表日】平成２４年１０月２２日（２０１２．１０．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５０７７６５（Ｐ２０１２−５０７７６５）
【出願日】平成２２年４月２９日（２０１０．４．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５５８０６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１２５１４３
【国際公開日】平成２２年１１月４日（２０１０．１１．４）
【出願人】（５０８３５３４３３）ノベラ ファルマ ソシエダッド リミターダ (3)
【出願人】（５１１２５４５８３）アドバンセル アドバンスト イン ビトロ セル テクノロジーズ、エセ ア (1)
【氏名又は名称原語表記】ＡＤＶＡＮＣＥＬＬ ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＩＮ ＶＩＴＲＯ ＣＥＬＬ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ， Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１０月２２日（２０１２．１０．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年４月２９日（２０１０．４．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５５８０６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１２５１４３
【国際公開日】平成２２年１１月４日（２０１０．１１．４）
【出願人】（５０８３５３４３３）ノベラ ファルマ ソシエダッド リミターダ (3)
【出願人】（５１１２５４５８３）アドバンセル アドバンスト イン ビトロ セル テクノロジーズ、エセ ア (1)
【氏名又は名称原語表記】ＡＤＶＡＮＣＥＬＬ ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＩＮ ＶＩＴＲＯ ＣＥＬＬ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ， Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
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