抗ウイルス剤としての置換アリールスルホンアミド類
本発明は、式（Ｉ）の置換アリールスルホンアミ類、並びに、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用、特に抗ウイルス剤としての、特にサイトメガロウイルスに対する使用に関する。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換アリールスルホンアミド類およびそれらの製造方法、並びに疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用、特に抗ウイルス剤としての、ことさらにサイトメガロウイルスに対する使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ０２／０８５８６９は、置換アリールスルホンアミド類を、特にサイトメガロウイルスに対する抗ウイルス剤として記載している。
【０００３】
本発明の１つの目的は、ヒトおよび動物におけるウイルス感染性疾患の処置用の、同等または改良された抗ウイルス活性、改良された薬物動態、特に、より長い半減期および／または改良された経口バイオアベイラビリティーを有し、その代謝分解経路が、ヒトとラットやイヌなどの通常の毒性試験種（tox species）で有意に異ならない、新しい化合物を提供することである。
【０００４】
驚くべきことに、本発明で説明する置換アリールスルホンアミド類が、抗ウイルス活性を有し、改良された薬物動態特性を示し、それらの代謝分解経路がヒト、ラットおよびイヌで有意に異ならないことが見出された。
【発明の開示】
【０００５】
本発明は、式
【化１】
［式中、
Ａは、式
【化２】
（式中、＊は、ピリジニル環の炭素原子への結合部位であり、
そして、＃は、フェニル環の炭素原子への結合部位である）
の基を表し、
Ｒ１は、水素、アミノまたはメチルカルボニルアミノを表し、
Ｒ２は、水素またはハロゲンを表し、
Ｒ３は、水素、ハロゲンまたはシアノを表し、
Ｒ４は、水素、ハロゲンまたはシアノを表し、
Ｒ５は、水素またはハロゲンを表し、
Ｒ６は、水素またはハロゲンを表し、
Ｒ７は、水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ３−アルキルを表し、
Ｒ８は、水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ３−アルキルを表す］
の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物に関する。
【０００６】
本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物、並びに、式（Ｉ）に包含され、例示的実施態様として下記で特定される化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物（式（Ｉ）に包含され、後述する化合物が既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でない場合に）である。
【０００７】
本発明の化合物は、それらの構造に応じて、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマー、およびそれらの各々の混合物に関する。そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、立体異性的に均一な成分を既知方法で単離することが可能である。
本発明の化合物が互変異性体で生じ得る場合、本発明は、全ての互変異性体を含む。
【０００８】
本発明の目的上、好ましい塩は、本発明の化合物の生理的に許容し得る塩である。しかしながら、それら自体は医薬適用に適さないが、例えば本発明の化合物の単離または精製に使用できる塩も含まれる。
【０００９】
本発明の化合物の生理的に許容し得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００１０】
本発明の化合物の生理的に許容し得る塩には、また、通常の塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個の炭素原子を有する有機アミン類（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩も含まれる。
【００１１】
本発明の目的上、溶媒和物は、溶媒分子との配位により固体または液体状態で錯体を形成している本発明の化合物の形態を表す。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。
【００１２】
さらに、本発明は、本発明の化合物のプロドラッグも包含する。用語「プロドラッグ」は、それら自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、それらの体内残留時間中に（例えば代謝的または加水分解的に）本発明の化合物に変換される化合物を包含する。
【００１３】
本発明の目的上、断りの無い限り、置換基は以下の意味を有する：
アルキルは、通常１個ないし６個、特に好ましくは１個ないし２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカル、例えば、そして好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルを表す。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくはフッ素および塩素を表す。
【００１４】
Ａを表し得る基の式中、その横に＊または＃がある線の末端は、炭素原子またはＣＨ２基を表さず、Ａが結合している原子への結合の成分である。
【００１５】
好ましいのは、式中、
Ａが、式
【化３】
（式中、＊は、ピリジニル環の炭素原子への結合部位であり、
そして、＃は、フェニル環の炭素原子への結合部位である）
の基を表し、
Ｒ１が、水素、アミノまたはメチルカルボニルアミノを表し、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素を表し、
Ｒ５が水素またはハロゲンを表し、
Ｒ６が水素またはハロゲンを表し、
Ｒ７およびＲ８が水素を表す、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【００１６】
好ましいのは、また、式中、
Ａが、式
【化４】
（式中、＊は、ピリジニル環の炭素原子への結合部位であり、
そして、＃は、フェニル環の炭素原子への結合部位である）
の基を表し、
Ｒ１が、アミノまたはメチルカルボニルアミノを表し、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素を表し、
Ｒ５が水素を表し、
Ｒ６が水素またはハロゲンを表し、
Ｒ７およびＲ８が水素を表す、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【００１７】
好ましいのは、また、式中、Ａが、式
【化５】
（式中、＊は、ピリジニル環の炭素原子への結合部位であり、
そして、＃は、フェニル環の炭素原子への結合部位である）
の基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
【００１８】
好ましいのは、また、式中、Ｒ１がアミノを表す、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、Ｒ２が水素を表す、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、Ｒ３が水素を表す、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、Ｒ４が水素を表す、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、Ｒ５が水素を表す、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、Ｒ６がフッ素を表す、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、Ｒ５が水素を表し、Ｒ６がフッ素を表す、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、Ｒ７が水素を表す、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、Ｒ８が水素を表す、式（Ｉ）の化合物である。
【００１９】
ラジカルの各々の組合せおよび好ましい組合せで特定して与えられたラジカルの定義は、また、与えられた特定のラジカルの組合せに関係なく、所望により他の組合せのラジカルの定義により置き換えられる。
ことさら特に好ましいのは、上述の好ましい範囲の２つまたはそれ以上の組合せである。
【００２０】
本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関し、その方法では、式
【化６】
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記の意味を有する）
の化合物を、式
【化７】
（式中、Ｒ７およびＲ８は、上記の意味を有し、そして、
Ｘ１は、ハロゲン、好ましくは塩素もしくは臭素、またはヒドロキシを表す）
の化合物と反応させる。
【００２１】
Ｘ１がハロゲンを表すならば、この反応は、一般に、不活性溶媒中、塩基の存在下、好ましくは０℃ないし４０℃の温度範囲で、大気圧下で行う。
【００２２】
不活性溶媒の例には、塩化メチレン、トリクロロメタンもしくは１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフランもしくは１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、または、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、２−ブタノンもしくはアセトニトリルなどの他の溶媒が含まれ、好ましいのは、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンである。
【００２３】
塩基の例には、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、例えばトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミン類、または、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンもしくはピリジンなどの有機塩基が含まれ、好ましいのは、ジイソプロピルエチルアミンである。
【００２４】
Ｘ１がヒドロキシを表すならば、この反応は、一般に、不活性溶媒中、脱水剤の存在下、必要に応じて塩基の存在下、好ましくは０℃ないし室温の温度範囲で、大気圧下で行う。
【００２５】
ここで、適する脱水剤の例には、カルボジイミド類、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジエチル−、Ｎ,Ｎ'−ジプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（必要に応じて、ペンタフルオロフェノール（ＰＦＰ）の存在下）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ'−プロピルオキシメチルポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）、または、カルボニル化合物、例えばカルボニルジイミダゾール、または、１,２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム−３−サルフェート、または、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソオキサゾリウムパークロレート、または、アシルアミノ化合物、例えば２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリン、または、プロパンホスホン酸無水物、または、イソブチルクロロホルメート、または、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリド、または、ベンゾトリアゾリルオキシ−トリ（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、または、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、または、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、または、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、または、これらの塩基との混合物が含まれる。好ましくは、縮合は、ＨＡＴＵを用いて実施する。
【００２６】
塩基の例には、ナトリウムまたはカリウムの炭酸塩または炭酸水素塩などのアルカリ金属炭酸塩、または、例えばトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミン類、もしくは、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジンもしくは４−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基が含まれ、好ましいのはジイソプロピルエチルアミンである。
【００２７】
不活性溶媒の例には、ジクロロメタンもしくはトリクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、例えばベンゼンなどの炭化水素類、または、ニトロメタン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフランまたはヘキサメチルリン酸トリアミド、または、これらの溶媒の混合物が含まれ、特に好ましいのは、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドである。
【００２８】
式（ＩＩＩ）の化合物は、知られているか、既知方法により対応する出発物質から合成できる。
【００２９】
式（ＩＩ）の化合物は、知られているか、または、式
【化８】
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記の意味を有する）
の化合物を、酸と反応させることにより製造できる。
【００３０】
この反応は、一般に、極性溶媒中、好ましくは室温ないし溶媒の還流の温度範囲で、大気圧下で行う。
【００３１】
酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸またはトリフルオロ酢酸が含まれ、特に好ましいのは塩酸である。
【００３２】
極性溶媒の例には、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、または、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたは酢酸、または、これらの溶媒の混合物および溶媒と水の混合物が含まれ、特に好ましいのはエタノールである。
【００３３】
式（ＩＶ）の化合物は、知られているか、または、方法
［Ａ］式
【化９】
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記の意味を有する）
の化合物を、式
【化１０】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、上記の意味を有する）
の化合物と反応させ、式
【化１１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記の意味を有する）
の化合物を得る、
または、
【００３４】
［Ｂ］式
【化１２】
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記の意味を有する）
の化合物を、式
【化１３】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、上記の意味を有する）
の化合物と反応させ、式
【化１４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記の意味を有する）
の化合物を得る、
または、
【００３５】
［Ｃ］第１段階で、式（Ｖｂ）の化合物を、式
【化１５】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、上記の意味を有する）
の化合物と反応させ、第２段階で、オキシ塩化リンと反応させ、式
【化１６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記の意味を有する）
の化合物を得る、
または、
【００３６】
［Ｄ］式
【化１７】
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記の意味を有し、そして、
Ｘ２は、ハロゲン、好ましくはヨウ素または臭素を表す）
の化合物を、式
【化１８】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、上記の意味を有する）
の化合物と反応させ、式
【化１９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記の意味を有する）
の化合物を得る、
に従い製造できる。
【００３７】
合成中、Ｒ１のアミノ基は、必要に応じて、例えばアシルなどの当業者に知られている保護基で保護される。それは、合成後、当業者に知られている条件下で除去される。
【００３８】
式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）および（ＩＶｄ）の化合物は、共に式（ＩＶ）の化合物群を形成する。
【００３９】
方法［Ａ］、［Ｂ］および方法［Ｃ］の第１段階による反応は、一般に、不活性溶媒中、脱水剤の存在下、好ましくは室温ないし１００℃の温度範囲で、大気圧下で行う。
【００４０】
不活性溶媒の例には、ベンゼンまたはトルエンなどの炭化水素類、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリルなどの他の溶媒、または、これらの溶媒の混合物が含まれ、特に好ましいのはジメチルホルムアミドである。
【００４１】
脱水剤の例には、カルボジイミド類、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジエチル−、Ｎ,Ｎ'−ジプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（必要に応じて、ペンタフルオロフェノール（ＰＦＰ）の存在下）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ'−プロピルオキシメチルポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）、または、カルボニル化合物、例えばカルボニルジイミダゾール、または、１,２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム−３−サルフェート、または、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソオキサゾリウムパークロレート、または、アシルアミノ化合物、例えば２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリン、または、プロパンホスホン酸無水物、または、イソブチルクロロホルメート、または、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスホリルクロリド、または、ベンゾトリアゾリルオキシ−トリ（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、または、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、または、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、または、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、または、これらの塩基との混合物が含まれる。特に好ましいのは、カルボニルジイミダゾールである。
【００４２】
方法［Ｃ］による第２段階の反応は、一般に、不活性溶媒中、好ましくは５０℃ないし１００℃の温度範囲で、大気圧下で行う。これらの溶媒の混合物、溶媒とＰＯＣｌ３の混合物、または純粋なＰＯＣｌ３を使用することも可能である。
【００４３】
不活性溶媒の例には、ベンゼンもしくはトルエンなどの炭化水素類、または、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドもしくはアセトニトリルなどの他の溶媒、または、これらの溶媒の混合物が含まれ、特に好ましいのは、ジオキサンおよび／またはジメチルホルムアミドである。
【００４４】
方法［Ｄ］による反応は、一般に、薗頭反応条件下、アルゴン下、不活性および脱気溶媒中、触媒の存在下、必要に応じて補助剤の存在下、塩基および必要に応じてトリフェニルホスフィンの存在下、好ましくは室温ないし溶媒の還流の温度範囲で、大気圧下で行う（R. R. Tykwinski, Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 1566-1568, K. Sonogashira in Handbook of organopalladium chemistry for organic synthesis (Ed. E.-I. Negishi), 1133-1178 Wiley-Interscience, New York (2002))。
【００４５】
触媒の例には、薗頭反応条件に通常のパラジウム触媒が含まれ、好ましいのは、例えば、トリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、パラジウム（ＩＩ）−アセテート、１,１'−ビス［（ビフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム−ＩＩ−クロリド（１：１）のジクロロメタンとの錯体などの触媒である。
【００４６】
補助剤の例には、ヨウ化銅（Ｉ）およびトリフェニルホスフィンが含まれる。
塩基の例には、トリエチルアミンなどのアミン塩基が含まれる。
不活性溶媒の例には、ジオキサン、テトラヒドロフランまたは１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、キシレンまたはトルエンなどの炭化水素類、または、ニトロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドまたはＮ−メチルピロリドンなどの他の溶媒が含まれ、好ましいのは、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドまたは１,２−ジメトキシエタンなどの溶媒である。
【００４７】
式（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）および（ＶＩｄ）の化合物は、知られているか、または、既知方法により、対応する出発物質から合成できる。
【００４８】
式（Ｖａ）、（Ｖｂ）および（Ｖｃ）の化合物は、知られているか、または、式
【化２０】
（式中、Ｒ３およびＲ４は、上記の意味を有し、そして、
Ｘ３は、ハロゲン、好ましくはヨウ素または臭素、ヒドロキシカルボニルまたはシアノを表す）
の化合物を、式
【化２１】
（式中、Ｒ５およびＲ６は、上記の意味を有する）
の化合物と反応させることにより製造できる。
【００４９】
この反応は、一般に、不活性溶媒中、塩基の存在下、好ましくは０℃ないし４０℃の温度範囲で、大気圧下で行う。
【００５０】
不活性溶媒の例には、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、または、テトラヒドロフラン、アセトン、ジオキサンまたはピリジン、または、これらの溶媒の混合物、または、溶媒と水の混合物が含まれ、特に好ましいのは、テトラヒドロフランまたはイソプロパノール（少量の水を含む）である。
【００５１】
塩基の例には、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたはトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどのアミン塩基が含まれ、特に好ましいのは、酢酸ナトリウムである。
【００５２】
式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物は、知られているか、または、既知方法により、対応する出発物質から合成できる。
【００５３】
代替的方法では、式（ＩＶ）の化合物は、異なる順序の合成構成要素のカップリングで製造できる。
【００５４】
本発明の化合物の製造は、以下の合成スキームで例示説明できる。
合成スキーム１：
【化２２】
【００５５】
合成スキーム２：
【化２３】
【００５６】
合成スキーム３：
【化２４】
【００５７】
合成スキーム４：
【化２５】
【００５８】
本発明の化合物は、予想し得なかった驚くべき効果の範囲を示す。それらは、ヘルペスウイルス科（Herpes viridae）の群の代表例（ヘルペスウイルス）に対して、特にサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）に対して、ことさらにヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）に対して、抗ウイルス活性を示す。
【００５９】
例として言及し得る適合症の領域は、以下のものである：
１）ＡＩＤＳ患者におけるＨＣＭＶ感染の処置および予防（網膜炎、肺臓炎、胃腸の感染）。
２）生命を脅かすＨＣＭＶ肺臓炎または脳炎、並びに、胃腸および全身のＨＣＭＶ感染をしばしば発症する、骨髄および臓器移植患者におけるサイトメガロウイルス感染の処置および予防。
３）新生児および幼児におけるＨＣＭＶ感染の処置および予防。
４）妊婦における急性ＨＣＭＶ感染の処置。
５）癌および癌治療中の免疫抑制患者におけるＨＣＭＶ感染の処置。
６）ＨＣＭＶに媒介される腫瘍の進行を低減することを目的とする、ＨＣＭＶ陽性癌患者の処置（J. Cinatl, et al., FEMS Microbiology Reviews 2004, 28, 59-77 参照）。
【００６０】
本発明はさらに、疾患、特に、ウイルス、ことさら上述のウイルスによる感染、およびそれに起因する感染性疾患の処置および／または予防のための、本発明の化合物の使用に関する。ウイルス感染は、これ以後、ウイルス感染およびウイルス感染に起因する疾患の両方を意味する。
【００６１】
本発明はさらに、疾患、特に上述の疾患の処置および／または予防のための本発明の化合物の使用に関する。
【００６２】
本発明はさらに、疾患、特に上述の疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するための本発明の化合物の使用に関する。
【００６３】
本発明の化合物は、好ましくは、ヘルペスウイルス科の群の代表例、特にサイトメガロウイルス、ことさらにヒトサイトメガロウイルスによる感染の、予防および／または処置に適する医薬の製造に使用される。
【００６４】
本発明はさらに、抗ウイルス的に有効な量の本発明の化合物を使用する、疾患、特に上述の疾患の処置および／または予防方法に関する。
【００６５】
本発明はさらに、特に上述の疾患の処置および／または予防のための、少なくとも１種の本発明の化合物および少なくとも１種またはそれ以上のさらなる有効成分を含む医薬に関する。例として、そして好ましく言及し得る、組合せ中の適する有効成分は、バルガンシクロビル、ガンシクロビルまたはアシクロビルなどの抗ウイルス性有効成分である。
【００６６】
本発明の化合物は、全身的および／または局所的に作用し得る。この目的のために、それらは、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、耳に、局所的に、または、インプラントもしくはステントとして、適する方法で投与できる。
【００６７】
これらの投与経路のために、本発明の化合物を適する投与形で投与できる。
経口投与に適するのは、先行技術に準じて機能し、本発明の化合物を、迅速に、かつ／または、修飾された方法で送達し、そして、本発明の化合物を結晶形および／または無定形および／または溶解形で含む投与形、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、胃液耐性であるか、遅れて溶解するか、または、不溶であり、本発明の化合物の放出を制御する被覆を有するもの）、口腔中で迅速に崩壊する錠剤またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤または液剤である。
【００６８】
非経腸投与は、吸収段階を避けて（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内）、または、吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）行うことができる。非経腸投与に適する投与形は、とりわけ、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌散剤の形態の、注射および点滴用製剤である。
【００６９】
他の投与経路に適する例には、吸入用医薬形（とりわけ、散剤吸入器、噴霧器）、点鼻薬、液、スプレー；舌に、舌下に、または頬側に投与できる、錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼用製剤、膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション剤、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム、ミルク、ペースト、フォーム、散布剤（dusting powder）、インプラントまたはステントが含まれる。
【００７０】
本発明の化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に許容し得る補助剤と混合することにより、それ自体既知の方法で行うことができる。これらの補助剤には、とりわけ、担体（例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えばアスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色料（例えば酸化鉄などの無機色素）または味および／または臭気隠蔽剤。
【００７１】
本発明はさらに、少なくとも１種の本発明の化合物を、通常１種またはそれ以上の不活性、非毒性、医薬的に許容し得る補助剤と共に含む医薬、並びに、上述の目的のためのそれらの使用に関する。
【００７２】
静脈内投与で約０.００１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を達成するために有利であると一般的に明らかになり、経口投与の投与量は、約０.０１ないし２５ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは０.１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇである。
【００７３】
それにも拘わらず、必要に応じて、特に、体重、投与経路、有効成分に対する個体の応答、製剤のタイプおよび投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から離れることが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合があり得、一方上述の上限を超えなければならない場合もある。大量に投与する場合、これらを１日に亘る複数の個別用量に分割するのが望ましいことがある。
【００７４】
以下の試験および実施例におけるパーセントのデータは、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で体積に基づく。
【実施例】
【００７５】
Ａ. 実施例
略号：
【表１】
【００７６】
一般的ＬＣ−ＭＳおよびＨＰＬＣの方法：
方法１（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ、ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 series; UV DAD；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００７７】
方法２（ＬＣ−ＭＳ）：装置: HPLC Agilent series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【００７８】
方法３（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００７９】
方法４（ＬＣ−ＭＳ）：装置：HPLC Agilent series 1100 を備えた Micromass Platform LCZ；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→５.５分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００８０】
方法５（ＨＰＬＣ）：装置：DAD 検出を備えた HP 1100；カラム：Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm；溶離剤Ａ：過塩素酸５ｍｌ／水１ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ、０.５分２％Ｂ、４.５分９０％Ｂ、９分９０％Ｂ、９.２分２％Ｂ、１０分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；オーブン３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００８１】
方法６（ＨＰＬＣ）：装置：DAD 検出を備えた HP 1100；カラム：Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm；溶離剤Ａ：過塩素酸５ｍｌ／水１ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ、０.５分２％Ｂ、４.５分９０％Ｂ、６.５分９０％Ｂ、６.７分２％Ｂ、７.５分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；オーブン３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００８２】
方法７（ＬＣ／ＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 series; UV DAD；カラム：Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００８３】
出発化合物
実施例１Ａ
４−（ベンジルチオ）ベンゾニトリル
【化２６】
水素化ナトリウム（油中６０％分散５ｇ）を、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥する。残渣を乾燥ＤＭＦ（１００ｍｌ）中、０℃でスラリー化し、ベンジルメルカプタン（１４.８２ｇ）を３０分間かけて滴下して添加する。続いて、反応混合物を３０分間室温で撹拌する。４−フルオロベンゾニトリル（１４.４５ｇ）を注意深く添加し、反応混合物を、出発物質が完全に反応するまで（ＨＰＬＣにより監視、約３時間）撹拌する。反応混合物を氷水（４００ｍｌ）に注ぎ、５分間撹拌する。生成物を濾過により回収し、水で洗浄し（３回）、フィルター上で乾燥する。粗生成物をシクロヘキサンから再結晶し、濾過により回収し、石油エーテルで洗浄し、乾燥する。生成物２３.０４ｇ（理論値の８６％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.８５分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２６［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８４】
実施例２Ａ
４−（ベンジルチオ）−Ｎ'−ヒドロキシベンゾカルボキシイミドアミド
【化２７】
４−（ベンジルチオ）ベンゾニトリル（２３.００ｇ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１０.６６ｇ）を、乾燥エタノール（１０ｍｌ）中に提供し、トリエチルアミン（１７ｍｌ）を添加する。反応混合物を最初に３０分間５０℃で撹拌し、次いで還流下で２時間加熱する。続いて、溶液が濁るまで水を添加する。反応混合物を室温に冷却し、得られる固体を濾過により回収する。固体を水で洗浄し、続いて乾燥オーブン中、８５℃で乾燥する。粗生成物をｎ−ブタノールから再結晶し、結晶性生成物を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥オーブン中、６５℃で乾燥する。生成物２３.４０ｇ（理論値の８８％）を固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.７９分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２９［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８５】
実施例３Ａ
Ｎ−（６−｛３−［４−（ベンジルチオ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２８】
１,１−カルボニルジイミダゾール（１５.１６ｇ）を、乾燥ＤＭＦ（７５ｍｌ）中の６−アセトアミドピリジン−２−カルボン酸（１６.８４ｇ）に、少しずつゆっくりと添加する（気体の放出）。得られる溶液を室温で１.５時間撹拌する。次いで、４−（ベンジルチオ）−Ｎ'−ヒドロキシベンゾカルボキシイミドアミド（２３.００ｇ）を添加し、反応混合物を室温で出発物質が完全に反応するまで（約３時間）撹拌する。反応混合物を１００℃に加熱し、２時間撹拌する。続いて、溶液がわずかに濁るまで水を添加し、反応混合物を室温に冷却する。粗生成物を濾過により回収し、水で３回洗浄し、乾燥オーブン中、６５℃で乾燥する。生成物２４.４２ｇ（理論値の６７％）を固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.９８分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.96 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.08 (t, 1H), 8.02-7.95 (m, 3H), 7.53 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.35-7.21 (m, 3H), 4.36 (s, 2H), 2.15 (s, 3H).
【００８６】
実施例４Ａ
６−｛３−［４−（ベンジルチオ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝ピリジン−２−アミン塩酸塩
【化２９】
水（５０ｍｌ）および濃塩酸（５０ｍｌ）を、エタノール（１５０ｍｌ）中のＮ−（６−｛３−［４−（ベンジルチオ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド（４０.５５ｇ）に添加する。反応混合物を還流下で出発物質が完全に反応するまで（約３時間）加熱し、続いて室温に冷却する。固体を濾過により回収し、エタノールで３回洗浄し、真空オーブン中、８０℃で乾燥する。生成物３６.６０ｇ（理論値の９２％）を固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.７６分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.95 (d, 2H), 7.73 (t, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.30 (t, 2H), 7.25 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.38 (s, 2H).
【００８７】
実施例５Ａ
４−［５−（６−アミノピリジン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル］ベンゾスルホニルクロリド
【化３０】
６−｛３−［４−（ベンジルチオ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝ピリジン−２−アミン（３５.９５ｇ）を、酢酸（２００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）の混合物中、氷浴で５℃に冷却する。出発物質が完全に反応するまで（ＨＰＬＣにより監視）、塩素を徐々に導入し、そこで温度は１０℃を超えてはならない。反応混合物を５℃で１５分間撹拌し、次いで氷水（２００ｍｌ）で希釈する。粗生成物を濾過により回収し、氷水（３回）およびジエチルエーテル（３回）で洗浄し、続いて真空下で乾燥する。生成物２６.００ｇ（理論値の８５％）を固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.２２分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３７［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８８】
実施例６Ａ
２−クロロ−５−フルオロ−１,３−ジニトロベンゼン
【化３１】
ＤＭＦ（１０ｍｌ）および塩化チオニル（１４ｍｌ）を、ベンゼン（５０ｍｌ）中の４−フルオロ−２,６−ジニトロフェノール（２６.００ｇ）に連続的に添加する。得られる溶液を室温で５分間撹拌し（中間体が沈殿する）、次いで還流下で１.５時間（または、出発物質が完全に反応するまで）加熱する。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、残渣を氷／水に注ぐ。沈殿を濾過により回収し、水で３回洗浄し、乾燥する。エタノールからの再結晶後、生成物２３.５０ｇ（理論値の８３％）を結晶形で得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８.５６（ｄ,２Ｈ）
【００８９】
実施例７Ａ
５−フルオロ−１,３−アミノベンゼン
【化３２】
トリエチルアミン（１２.６ｍｌ）およびパラジウム（１０％、炭素上）（６.０ｇ）を、メタノール（４５０ｍｌ）中の２−クロロ−５−フルオロ−１,３−ジニトロベンゼン（１０.００ｇ）に添加する。反応混合物を、室温、水素圧３ｂａｒ下で、出発物質が完全に反応するまで（２時間）水素化する。そのバッチをセライトで濾過し、濃縮する。残渣をＤＣＭ（１５０ｍｌ）に取り、１０％クエン酸溶液で処理する。続いて、水相を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で塩基性ｐＨに調節し、ＤＣＭ（３回、各１００ｍｌ）で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。生成物５.０ｇ（理論値の８８％）を油状物として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝０.５８分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１２７［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９０】
実施例８Ａ
Ｎ−（３−アミノ−５−フルオロフェニル）−１−シアノシクロプロパンカルボキサミド
【化３３】
１,１−カルボニルジイミダゾール（３.２９ｇ）を、ＴＨＦ中の１−シアノシクロプロパンカルボン酸（２.０５ｇ）に添加し、得られる溶液を室温で４５分間撹拌する。５−フルオロ−１,３−アミノベンゼン（３.００ｇ）を添加し、混合物をさらに２.５時間撹拌する。続いて、反応溶液を濃縮し、残渣をＤＣＭ（１５０ｍｌ）に取り、水で洗浄する。水相をＤＣＭで２回抽出する。有機抽出物を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーする（溶離剤ＤＣＭないしＤＣＭ−メタノール５０：１）。関連する画分を濃縮した後、生成物２.３５ｇ（理論値の５８％）を単離する。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.３１分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２０［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９１】
実施例９Ａ
Ｎ−（３−｛［（４−シアノフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）アセトアミド
【化３４】
３'−アミノアセトアニリド（１３.５４ｇ）を、２−プロパノール（２００ｍｌ）に溶解し、水（１００ｍｌ）中の酢酸ナトリウム（８.５１ｇ）の溶液を室温で添加する。４−シアノベンゾスルホニルクロリド（２０.０ｇ）を添加し、反応混合物を３０℃に加熱し、室温で３時間撹拌する。そのバッチを氷（２５０ｍｌ）に注ぎ、得られる固体を濾過により回収し、水（３回）で洗浄し、次いで乾燥オーブン中で乾燥する。生成物２７.８ｇ（理論値の９８％）を固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.７９分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１６［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.52 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.13 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 2.00 (s, 3H).
【００９２】
実施例１０Ａ
Ｎ−｛３−［（｛４−［（Ｚ）−アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル｝スルホニル）アミノ］フェニル｝アセトアミド
【化３５】
Ｎ−（３−｛［（４−シアノフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）アセトアミド（２７.００ｇ）を、エタノール（１９０ｍｌ）中に提供し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（７.１４ｇ）およびトリエチルアミン（１４.０ｍｌ）を連続的に添加する。反応混合物を５０℃で２時間撹拌し、続いて氷に注ぎ、濾過により回収し、真空キャビネット中で乾燥する。生成物２５.７８ｇ（理論値の８６％）を固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.１４分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４９［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９３】
実施例１１Ａ
Ｎ−（６−｛３−［４−（｛［３−（アセチルアミノ）フェニル］アミノ｝スルホニル）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３６】
ジオキサン（１００ｍｌ）中に溶解した１,１−カルボニルジイミダゾール（９.７８ｇ）を、ジオキサン（１００ｍｌ）とＤＭＦ（６０ｍｌ）の混合物中の６−アセチルアミノピリジン−２−カルボン酸（１０.８６ｇ）に滴下して添加し、混合物を室温で３時間撹拌する。次いで、Ｎ−｛３−［（｛４−［（Ｚ）−アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル｝スルホニル）アミノ］フェニル｝アセトアミドを固体として添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌する。続いて、反応混合物を１００℃で４時間撹拌し、次いで、氷／水に注ぐ。生成物を１０分間静置し、濾過により回収し、水で洗浄し（３回）、真空オーブン中で乾燥する。生成物２５.５５ｇ（理論値の９０％）を固体として得る。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝４.０３分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９３［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９４】
実施例１２Ａ
Ｎ−（３−アミノフェニル）−４−［５−（６−アミノピリジン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル］ベンゾスルホンアミド
【化３７】
１５％塩酸（１５０ｍｌ）を、エタノール（２００ｍｌ）中のＮ−（６−｛３−［４−（｛［３−（アセチルアミノ）フェニル］アミノ｝スルホニル）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド（２０.００ｇ）に添加する。反応混合物を還流下で６時間撹拌し、続いて、１０％水酸化ナトリウム溶液を使用して、ｐＨをその温度でｐＨ４に調節する。反応混合物を５℃に冷却し、１６時間撹拌する。粗生成物を吸引濾過により回収し、水で洗浄し（２回）、続いて乾燥する。生成物１２.７３ｇ（理論値の７７％）を固体として得る。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝３.５３分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０９［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.16 (br s, 1H), 8.23 (d, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.63 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.85 (t, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.58 (br s, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.28 (t, 1H), 5.44 (br s, 2H).
【００９５】
実施例１３Ａ
Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３８】
２−アミノ−６−ブロモピリジン（５.４０ｇ）および塩化アセチル（２.６６ｍｌ）を、塩化メチレン（８０ｍｌ）中に提供し、０℃に冷却する。次いで、トリエチルアミン（６.５３ｍｌ）を滴下して添加し、続いて、混合物を撹拌しながら室温に温める。１０％炭酸水素ナトリウム溶液をバッチに添加し、バッチを塩化メチレンで抽出する。有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤塩化メチレン／メタノール１：０、５００：１）の後、生成物５.８４ｇ（理論値の８６％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝３.６６分
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝２１５および２１７［Ｍ＋Ｈ］＋、２３２および２３４［Ｍ＋ＮＨ４］＋、２４９および２５１［Ｍ＋ＮＨ４＋ＮＨ３］＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.79 (s, 1H, NH), 8.08 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.31 (d, 1H), 2.09 (s, 3H).
【００９６】
実施例１４Ａ
Ｎ−［６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミド
【化３９】
Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）アセトアミド（５.８４ｇ）を、ジエチルアミン（５０ｍｌ）中に提供する。２−メチル−３−ブチン−２−オール（２.５１ｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（３８１ｍｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（５２ｍｇ）を添加した後、混合物を室温で２時間撹拌する。次いで、バッチを濃縮し、フラッシュ−クロマトグラフィーする（溶離剤塩化メチレン／メタノール２００：１、１００：１、５０：１）。生成物５.２０ｇ（理論値の８８％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝３.３０分
ＭＳ（方法Ｍ−４０,ＤＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝２１９［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.68 (s, 1H, NH), 8.05 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.14 (d, 1H), 5.55 (s, 1H, OH), 2.07 (s, 3H), 1.46 (s, 6H).
【００９７】
実施例１５Ａ
Ｎ−（６−エチニルピリジン−２−イル）アセトアミド
【化４０】
Ｎ−［６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミド（５.２０ｇ）をトルエン（５０ｍｌ）中に提供し、水素化ナトリウム（９５ｍｇ）を添加し、混合物を１２０℃で１.５時間撹拌する。バッチを濃縮し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、フラッシュ−クロマトグラフィーする（溶離剤塩化メチレン／メタノール１：０、５００：１、２００：１、１００：１）。生成物１.７５ｇ（理論値の４３％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝３.１８分
ＭＳ（方法Ｍ−４０,ＤＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝１６１［Ｍ＋Ｈ］＋、１７８［Ｍ＋ＮＨ４］＋,
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.68 (s, 1H, NH), 8.10 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.26 (d, 1H), 4.31 (s, 1H), 2.08 (s, 3H).
【００９８】
実施例１６Ａ
Ｎ−（３−｛［（４−ヨードフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）アセトアミド
【化４１】
４−ヨードベンジルスルホニルクロリド（１０.０ｇ）を、イソプロパノール（１００ｍｌ）中に提供し、少量の水に溶解した酢酸ナトリウム（３.１２ｇ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌する。次いで、Ｎ−（３−アミノフェニル）アセトアミド（４.９６ｇ）を添加し、混合物をさらに終夜撹拌する。バッチを水および飽和塩化ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、フラッシュ−クロマトグラフィーする（溶離剤塩化メチレン／メタノール１：０、１００：１、８０：１）。生成物９.６２ｇ（理論値の７０％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝４.１４分
ＭＳ（ＥＳ＋,ＥＳ−）：ｍ／ｚ＝４１７［Ｍ＋Ｈ］＋、４１５［Ｍ−Ｈ］−
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.31 (s, 1H, NH), 9.91 (s, 1H, NH), 7.93 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), 6.73 (d, 1H), 2.00 (s, 3H).
【００９９】
実施例１７Ａ
Ｎ−（６−｛［４−（｛［３−（アセチルアミノ）フェニル］アミノ｝スルホニル）フェニル］エチニル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化４２】
Ｎ−（３−｛［（４−ヨードフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）アセトアミド（４.６０ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１.２８ｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（４２１ｍｇ）をＤＭＦ中にアルゴン雰囲気下で提供し、Ｎ−（６−エチニルピリジン−２−イル）アセトアミド（２.６６ｇ）およびトリエチルアミン（１５.４ｍｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌する。次いで、混合物を水で希釈し、塩化メチレンに抽出し、有機相を乾燥し、フラッシュ−クロマトグラフィーする（溶離剤塩化メチレン／メタノール１：０、２００：１、１００：１、５０：１、３０：１）。生成物３.５６ｇ（理論値の４８％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝３.８６分
ＭＳ（ＥＳ＋,ＥＳ−）：ｍ／ｚ＝４４９［Ｍ＋Ｈ］＋、４４７［Ｍ−Ｈ］−
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.76 (s, 1H, NH), 10.38 (s, 1H, NH), 9.93 (s, 1H, NH), 8.13 (d, 1H), 7.88-7.78 (m, 3H), 7.73 (d, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), 6.76 (d, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.00 (s, 3H).
【０１００】
実施例１８Ａ
Ｎ−（３−アミノフェニル）−４−［（６−アミノピリジン−２−イル）エチニル］ベンゾスルホンアミド二塩酸塩
【化４３】
Ｎ−（６−｛［４−（｛［３−（アセチルアミノ）フェニル］アミノ｝スルホニル）フェニル］エチニル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド（３.１２ｇ）を、エタノール（４５ｍｌ）中に提供し、２０％塩酸（４５ｍｌ）を添加し、混合物を６０℃で３時間撹拌する。バッチを濃縮し、残渣をアセトニトリルで撹拌する。吸引濾過により回収し、さらにアセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥した後、生成物３.４５ｇ（定量的）を得る。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝３.６５分
ＭＳ（ＥＳ＋,ＥＳ−）：ｍ／ｚ＝３６５［Ｍ＋Ｈ］＋、３６３［Ｍ−Ｈ］−、
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.70 (s, 1H, NH), 7.91-7.78 (m, 5H), 7.24 (t, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.96-6.83 (m, 3H).
【０１０１】
実施例１９Ａ
４−［５−（６−アセチルアミノピリジン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル］ベンゾスルホニルクロリド
【化４４】
Ｎ−（６−｛３−［４−（ベンジルチオ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド（１１.５５ｇ）を、酢酸（８０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の混合物中、氷浴で撹拌し、５℃に冷却する。出発物質が完全に反応するまで（ＨＰＬＣにより監視）、塩素を徐々に導入し、ここで温度が１０℃を超えてはならない。反応混合物を５℃で１５分間撹拌し、次いで氷水（１００ｍｌ）で希釈する。粗生成物を濾過により回収し、氷水（３回）およびジエチルエーテル（３回）で洗浄し、続いて真空下で乾燥する。生成物９.６０ｇ（理論値の８８％）を固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.３１分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０２】
例示的実施態様
実施例１
Ｎ−｛３−［（｛４−［５−（６−アミノピリジン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝スルホニル）アミノ］−５−フルオロフェニル｝−１−シアノシクロプロパンカルボキサミド
【化４５】
Ｎ−（３−アミノ−５−フルオロフェニル）−１−シアノシクロプロパンカルボキサミド（２.４６ｇ）を、乾燥ピリジン（１２０ｍｌ）中の４−［５−（６−アミノピリジン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル］ベンゾスルホニルクロリド（３.７８ｇ）に添加する。得られる溶液を室温で１８時間撹拌し、続いて氷／水に注ぐ。粗生成物を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥する。シリカゲルでのクロマトグラフィー（塩化メチレンないし塩化メチレン／メタノール５０：１）および関連する画分の濃縮の後、生成物２.２８ｇ（理論値の４０％）を単離する。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.０７分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２０［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.37 (d, 2H), 8.01 (d, 2H), 7.64 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.21 (br d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.68 (br d, 1H), 6.56 (br s, 2H), 1.65 (s, 4H).
【０１０３】
実施例２
Ｎ−｛３−［（｛４−［５−（６−アミノピリジン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝スルホニル）アミノ］フェニル｝−１−シアノシクロプロパンカルボキサミド
【化４６】
Ｎ−（３−アミノフェニル）−４−［５−（６−アミノピリジン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル］ベンゾスルホンアミド（４.５０ｇ）を乾燥ＤＭＦ（１１０ｍｌ）中に提供し、ＨＡＴＵ（６.２８ｇ）、１−シアノシクロプロパンカルボン酸（２.４５ｇ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２.９０ｍｌ）を添加し、反応混合物を、アルゴン下、室温で１時間撹拌し、続いて濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーする（溶離剤塩化メチレン／メタノール１００：１ないし２０：１）。関連する画分の濃縮後、生成物４.９９ｇ（理論値の９０％）を単離できる。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.１３分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０２［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.47 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.23 (d, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.64 (t, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 1.65 (s, 4H).
【０１０４】
実施例３
Ｎ−｛３−［（｛４−［５−（６−アミノピリジン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝スルホニル）アミノ］−２−メチルフェニル｝−１−シアノシクロプロパンカルボキサミド
【化４７】
製造は、実施例２と同様に、３'−アミノ−２'−メチルフェニルアセトアミドから出発して行う。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.９１分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１６［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.91 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.26 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.84 (dd, 1H), 6.76 (d, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.63 (m, 4H).
【０１０５】
実施例４
Ｎ−｛３−［（｛４−［（６−アミノピリジン−２−イル）エチニル］フェニル｝スルホニル）アミノ］フェニル｝−１−シアノシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩
【化４８】
Ｎ−（３−アミノフェニル）−４−［（６−アミノピリジン−２−イル）エチニル］ベンゾスルホンアミド二塩酸塩（７５０ｍｇ）、１−シアノシクロプロピオン酸（２２９ｍｇ）、ＨＡＴＵ（７８３ｍｇ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１.０４ｍｌ）を終夜室温で乾燥ＤＭＦ（７ｍｌ）中で撹拌する。バッチを分取ＨＰＬＣ（溶離剤水（１％塩酸を含む）／アセトニトリル、流速５０ｍｌ／分）により直接精製し、生成物４００ｍｇ（理論値の４７％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝３.８７分
ＭＳ（ＥＳ＋,ＥＳ−）：ｍ／ｚ＝４５８［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］＋、４５６［Ｍ−ＨＣｌ−Ｈ］−、
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.45 (s, 1H, NH), 10.07 (s, 1H, NH), 7.83 (d, 2H), 7.79-7.66 (m, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.82 (d, 2H), 1.65 (s, 4H).
【０１０６】
実施例５
Ｎ−｛３−［（｛４−［５−（６−アセチルアミノピリジン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝スルホニル）アミノ］−５−フルオロフェニル｝−１−シアノシクロプロパンカルボキサミド
【化４９】
Ｎ−（３−アミノ−５−フルオロフェニル）−１−シアノシクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ）を、乾燥ピリジン（２ｍｌ）中の４−［５−（６−アセチルアミノピリジン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル］ベンゾスルホニルクロリド（１４８ｍｇ）に添加する。得られる溶液を室温で１８時間撹拌し、続いて氷／水に注ぐ。粗生成物を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥する。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤アセトニトリル：水グラジエント）および関連する画分の濃縮の後、生成物５３ｍｇ（理論値の２４％）を単離する。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝２.４６分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６２［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.99 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.17 (d, 2H), 8.06 (m, 4H), 7.37 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.66 (s, 4H).
【０１０７】
Ｂ. 生理活性の評価
本発明の化合物のインビトロでの活性は、以下のアッセイで示すことができる：
抗−ＨＣＭＶ（抗−ヒトサイトメガロウイルス）細胞変性試験
試験化合物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の５０ミリモル濃度（ｍＭ）溶液として用いる。ガンシクロビル（登録商標）を参照化合物として供する。５０、５、０.５および０.０５ｍＭのＤＭＳＯ原液各２μｌを、２Ａ−Ｈ行の細胞培養培地９８μｌにデュプリケート測定で添加した後、培地５０μｌで９６ウェルプレートの１１行まで１：２希釈を実施する。１および１２行のウェルは、各々５０μｌの培地を含む。次いで、細胞１ｘ１０４個（ヒト包皮線維芽細胞［ＮＨＤＦ］）の懸濁液１５０μｌを各ウェルにピペットで加え（１行＝細胞対照）、２−１２行には、ＨＣＭＶ感染および非感染ＮＨＤＦ細胞の混合物（Ｍ.Ｏ.Ｉ.＝０.００１−０.００３）、即ち、１０００個の非感染細胞につき１−３個の感染細胞を加える。行１２（物質なし）は、ウイルス対照として役立つ。最終試験濃度は、２５０−０.０００５μＭである。プレートを３７℃／５％ＣＯ２で６日間、即ち、ウイルス対照の全細胞が感染する（１００％細胞変性効果［ＣＰＥ］）までインキュベートする。次いで、ウェルを固定し、ホルマリンとギムザ染料の混合物の添加により染色し（３０分間）、二重蒸留水で洗浄し、乾燥オーブン中５０℃で乾燥させる。次いで、オーバーヘッド顕微鏡を使用してプレートを目視評価する（Technomara のプラーク拡大装置（plaque multiplier））。
【０１０８】
以下のデータを、試験プレートから得ることができる：
ＣＣ５０（ＮＨＤＦ）＝非処理細胞対照と比較して、細胞に対する目視できる細胞変性効果が明白ではない、μＭ表記の物質濃度；
ＥＣ５０（ＨＣＭＶ）＝非処理ウイルス対照と比較して、ＣＰＥ（細胞変性効果）を５０％まで阻害する、μＭ表記の物質濃度；
ＳＩ（選択性指数）＝ＣＣ５０（ＮＨＤＦ）／ＥＣ５０（ＨＣＭＶ）
【０１０９】
本発明の化合物について代表的なインビトロの活性データを表Ａに示す：
表Ａ
【表２】
【０１１０】
本発明の化合物のＨＣＭＶ感染の処置への適合性は、以下の動物モデルで示すことができる：
ＨＣＭＶ異種移植 Gelfoam（登録商標）モデル
動物：
５−６週齢の免疫不全マウス（１６−２０ｇ）の Fox Chase SCID.NOD または NOD.CB17-Prkdc/J を、育種業者（Taconic M&B, Denmark; Jackson, USA）から入手する。動物を隔離飼育器中、滅菌条件（寝床および飼料を含む）下で飼育する。
【０１１１】
ウイルスの増殖：
Davis または AD169 系統のヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）を、ヒト胚性包皮線維芽細胞（ＮＨＤＦ細胞）において、インビトロで増殖させる。ＮＨＤＦ細胞を感染効率（Ｍ.Ｏ.Ｉ.）０.０１−０.０３で感染させた後、ウイルス感染細胞を５−１０日後に回収し、最小必須培地（ＭＥＭ）、２０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）（ｖ／ｖ）、１％グルタミン（ｖ／ｖ）、１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（ｖ／ｖ）（１０％ＤＭＳＯを含む）の存在下、−８０℃で保存する。ウイルス感染細胞の連続１０倍希釈の後、コンフルエントＮＨＤＦ細胞の２４ウェルプレートで、ギムザホルムアルデヒド溶液による固定および染色の後、力価を決定する。
【０１１２】
スポンジの調製、移植、処置および評価：
サイズ１ｘ１ｘ１ｃｍのコラーゲンスポンジ（Gelfoam（登録商標）; Peasel & Lorey, order no. 407534; K.T. Chong et al., Abstracts of 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1999, p. 439）を、最初にリン酸緩衝塩水（ＰＢＳ）で湿らせ、閉じ込められた気泡を脱気により除去し、次いで、ＭＥＭ、１０％ＦＣＳ（ｖ／ｖ）、１％グルタミン（ｖ／ｖ）、１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（ｖ／ｖ）中で保存する。１ｘ１０６個のウイルス感染ＮＨＤＦ細胞（HCMV Davis または HCMV AD169 に感染、Ｍ.Ｏ.Ｉ.＝０.０３）を、感染の３時間後に剥がし、２０μｌのＭＥＭ、１０％ＦＣＳ（ｖ／ｖ）、１％グルタミン（ｖ／ｖ）、１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（ｖ／ｖ）中で滴下して、湿ったスポンジに添加する。スポンジを３−４時間インキュベートして、細胞を接着させる。続いて、培地（ＭＥＭ、１０％ＦＣＳ（ｖ／ｖ）、１％グルタミン（ｖ／ｖ）、１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（ｖ／ｖ））を添加した後、スポンジを終夜インキュベートする。移植のために、免疫不全マウスをアベルチン（Avertin）またはケタミン／キシラジン／アゼプロマジン（azepromazine）混合物で麻酔し、電気カミソリを使用して背中の毛を除去し、表皮を１−２ｃｍ切開し、緊張を解き（unstressed）、背側の皮膚の下に湿ったスポンジを移植する。手術創を組織接着剤（tissue glue）またはクリップで閉じる。移植の４−６時間後、マウスを初めて処置できる（手術当日に１回の処置を行う）。翌日、物質による処置を、経口で１日３回（７.００時および１４.００時および１９.００時）、１日２回（８時および１８時）または１日１回（９時）、８日間実施する。１日の用量は、例えば１または３または１０または３０または１００ｍｇ／体重ｋｇであり、投与体積は、１０ｍｌ／体重ｋｇである。各物質は、２％ＤＭＳＯを含む０.５％タイローズ（tylose）懸濁液／ＰＢＳ、または、物質の溶解を補助する他の適する混合物、例えば２％エタノール、２.５％ ソルトール（solutol）、９５.５％ＰＢＳの形態で製剤化する。移植の１０日後および最後の物質投与の約１６時間後、動物を無痛に殺し、スポンジを取り出す。コラゲナーゼ切断（３３０Ｕ／１.５ｍｌ）によりウイルス感染細胞をスポンジから解放し、ＭＥＭ、１０％ＦＣＳ（ｖ／ｖ）、１％グルタミン（ｖ／ｖ）、１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（ｖ／ｖ）、１０％ＤＭＳＯの存在下、−１４０℃で保存する。評価は、ウイルス感染細胞の連続１０倍希釈の後、コンフルエントＮＨＤＦ細胞の２４ウェルプレートで、ギムザホルムアルデヒド溶液による固定および染色の後、力価を決定することにより行う。プラセボ処置対照群と比較して、物質処置後の感染細胞または感染性ウイルス粒子（感染中心アッセイ）の数を決定する。GraphPad Prism などの適するコンピュータープログラムにより、統計的評価を行う。
【０１１３】
薬物動態学的調査
活性物質の薬物動態を、投与経路につき３匹のオスの Wistar ラットへの１ｍｇ／ｋｇ静脈内および３ｍｇ／ｋｇ経口の範囲の用量の静脈内または経口投与後に調査する。血液の反復採取を可能にするために、実験前日に動物の頸静脈にカテーテルを移植する。物質を静脈内および経口で溶液として投与する。そこで、殆どの場合、血漿製剤（１−２％エタノールまたはＤＭＳＯを含むラット血漿、２ｍｌ／ｋｇ）を静脈内投与に使用し、ＰＥＧ製剤（１０％エタノール、４０％ＰＥＧ４００、５０％水、５ｍｌ／ｋｇ）を経口投与に使用する。
【０１１４】
活性物質の投与後、血液サンプルを２４時間にわたりカテーテルを介してヘパリン含有サンプルチューブに回収する。採血後、血液サンプルを遠心分離し、血漿上清をエッペンドルフ（Eppendorf）チューブにピペットで移す。血漿サンプルを、分析を行うまで少なくとも−１５℃で保存する。
【０１１５】
後処理のために、サンプルを融解する。続いて、アセトニトリルの添加により血漿タンパク質を沈殿させ、これは、内部標準を構成する。内部標準として、活性化合物と可能な限り構造的に近似する同じ構造クラスからの物質を選択する。較正サンプルの調製のために、異なる濃度の活性物質を空の血漿のアリコートに添加し、これらを未知サンプルと共に後処理する。加えて、３つの異なる濃度の品質制御サンプルを調製し、分析操作の確認用に供する。
【０１１６】
サンプル中の活性物質の測定は、質量分析的検出を伴う高速液体クロマトグラフィー（ＬＣ／ＭＳ−ＭＳ）により行う。未知サンプル中の活性物質濃度を、プログラム Concalc for Windows (CCW, Integrierte Labordatensysteme, version 2.5 or later, Bayer AG) を使用して、較正曲線と比較したそれらの相対的ピークの高さまたは面積に基づき決定する。続いて、プログラム KINCALC、バージョン2.50.02 (Bayer AG, 2001) を利用する非コンパートメント分析を使用して、１匹の動物に個別化した血漿濃度の経時的展開から薬物動態的パラメーターを算出する。
【０１１７】
ラットにおいて所望の改良された薬物動態プロフィールを示す化合物を、続いて、マウスおよびイヌに投与した後の薬物動態学的調査に付す。この全データに基づき、Boxenbaum に従う異種間拡大（interspecies upscaling）により、最初のヒトの薬物動態の評価を実施する。
【０１１８】
以下のデータをこれらの試験から獲得できる：
Ｖｓｓ＝分布容積；
ＣＬ＝排出速度；
ｔ１／２＝半減期；
ＡＵＣ＝薬物濃度の経時曲線下の総面積；
Ｃｍａｘ＝最高濃度；
Ｆ＝バイオアベイラビリティー；
【０１１９】
オス Wistar ラットへの単回静脈内および経口投与後の実施例１の化合物の薬物動態データ（各々、ｎ＝３／時点またはｎ＝３）を、表Ｂに提示する。本発明の化合物は、改良された薬物動態挙動を示す。
表Ｂ
【表３】
１：ラット血漿中の溶液、１％ＤＭＳＯを含む、２ｍｌ／ｋｇ
２：１０％エタノール、４０％ＰＥＧ４００、５０％水中の溶液、５ｍｌ／ｋｇ
【０１２０】
代謝物の同定
活性化合物の代謝において異なる種は、その展開性（developability）に大きな影響を有し得る。ヒトと、例えばラットおよびイヌなどの通常の毒性試験種との間で代謝分解経路が有意に異ならない物質を見出すのが目的である。このために、第Ｉ相代謝を比較する目的で、新しい活性物質を最初にインビトロでラット、イヌおよびヒトの肝臓ミクロソームと共にインキュベートする。続いて、完全な肝臓の第Ｉ相および第ＩＩ相代謝を得、それを比較するために、依然として関心のある化合物を、さらにラットおよびヒトの肝細胞中でインキュベートする。
【０１２１】
全ての新しい活性化合物を、２０μＭの濃度でインキュベートする。このために、２ｍＭの濃度を有するアセトニトリル中の原液を調製し、次いで、最高１％のアセトニトリルをバッチ中に有するように、それを１：１００希釈でインキュベーションバッチにピペットで加える。肝臓ミクロソームを、３７℃、５０ｍＭリン酸カリウムバッファーｐＨ７.４中で、１ｍＭ ＮＡＤＰ＋、１０ｍＭグルコース−６−ホスフェートおよびグルコース−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ１ユニットからなるＮＡＤＰＨ−生成システムを加えて、または加えずに、インキュベートする。初代肝細胞も、３７℃で、Williams E 培地中で懸濁してインキュベートする。０−４時間のインキュベーション時間の後、インキュベーションバッチをアセトニトリル（最終濃度約３０％）で停止し、タンパク質を約１５０００ｘｇで遠心分離する。かくして停止したサンプルを、直接分析するか、または、分析まで−２０℃で保存する。
【０１２２】
紫外および質量分析的検出を伴う高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ−ＵＶ−ＭＳ）を使用して分析を行う。このために、適するＣ１８逆相カラムおよびアセトニトリルとギ酸アンモニウム１０ｍＭの様々な混合物を使用して、インキュベーションサンプルの上清をクロマトグラフィーする。質量分析的データに関連するＵＶ−クロマトグラムは、代謝物の同定に役立つ。かくして生成される各々の調査される種の代謝物のプロフィールを比較し、種間の差異の同定に供する。
【０１２３】
Ｃ. 医薬組成物の例示的実施態様
本発明の化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
実施例１の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン (PVP 25) (BASF, Ludwigshafen, Germany) １０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
有効成分、ラクトースおよびデンプンの混合物を、５％ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。次いで、顆粒を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機を使用して打錠する（錠剤の形状について、上記参照）。打錠に使用する打錠力のガイドラインは、１５ｋＮである。
【０１２４】
経口投与できる懸濁剤：
組成：
実施例１の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel (FMCのキサンタンゴム、Pennsylvania, USA) ４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁液１０ｍｌは、本発明の化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、有効成分を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨潤が完了するまで、混合物を約６時間撹拌する。
【０１２５】
静脈内投与できる液剤：
組成：
実施例１の化合物１０−５００ｍｇ、ポリエチレングリコール４００ １５ｇ、および注射用水２５０ｇ。
製造：
実施例１の化合物を、ポリエチレングリコール４００と共に、撹拌しながら水に溶解する。溶液を濾過（孔直径０.２２μｍ）により滅菌し、加熱滅菌した点滴瓶に無菌条件下で分注する。これらを点滴ストッパーおよびクリンプキャップで閉じる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換アリールスルホンアミド類およびそれらの製造方法、並びに疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用、特に抗ウイルス剤としての、ことさらにサイトメガロウイルスに対する使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ０２／０８５８６９は、置換アリールスルホンアミド類を、特にサイトメガロウイルスに対する抗ウイルス剤として記載している。
【０００３】
本発明の１つの目的は、ヒトおよび動物におけるウイルス感染性疾患の処置用の、同等または改良された抗ウイルス活性、改良された薬物動態、特に、より長い半減期および／または改良された経口バイオアベイラビリティーを有し、その代謝分解経路が、ヒトとラットやイヌなどの通常の毒性試験種（tox species）で有意に異ならない、新しい化合物を提供することである。
【０００４】
驚くべきことに、本発明で説明する置換アリールスルホンアミド類が、抗ウイルス活性を有し、改良された薬物動態特性を示し、それらの代謝分解経路がヒト、ラットおよびイヌで有意に異ならないことが見出された。
【発明の開示】
【０００５】
本発明は、式
【化１】
［式中、
Ａは、式
【化２】
（式中、＊は、ピリジニル環の炭素原子への結合部位であり、
そして、＃は、フェニル環の炭素原子への結合部位である）
の基を表し、
Ｒ１は、水素、アミノまたはメチルカルボニルアミノを表し、
Ｒ２は、水素またはハロゲンを表し、
Ｒ３は、水素、ハロゲンまたはシアノを表し、
Ｒ４は、水素、ハロゲンまたはシアノを表し、
Ｒ５は、水素またはハロゲンを表し、
Ｒ６は、水素またはハロゲンを表し、
Ｒ７は、水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ３−アルキルを表し、
Ｒ８は、水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ３−アルキルを表す］
の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物に関する。
【０００６】
本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物、並びに、式（Ｉ）に包含され、例示的実施態様として下記で特定される化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物（式（Ｉ）に包含され、後述する化合物が既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でない場合に）である。
【０００７】
本発明の化合物は、それらの構造に応じて、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマー、およびそれらの各々の混合物に関する。そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、立体異性的に均一な成分を既知方法で単離することが可能である。
本発明の化合物が互変異性体で生じ得る場合、本発明は、全ての互変異性体を含む。
【０００８】
本発明の目的上、好ましい塩は、本発明の化合物の生理的に許容し得る塩である。しかしながら、それら自体は医薬適用に適さないが、例えば本発明の化合物の単離または精製に使用できる塩も含まれる。
【０００９】
本発明の化合物の生理的に許容し得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００１０】
本発明の化合物の生理的に許容し得る塩には、また、通常の塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個の炭素原子を有する有機アミン類（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩も含まれる。
【００１１】
本発明の目的上、溶媒和物は、溶媒分子との配位により固体または液体状態で錯体を形成している本発明の化合物の形態を表す。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。
【００１２】
さらに、本発明は、本発明の化合物のプロドラッグも包含する。用語「プロドラッグ」は、それら自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、それらの体内残留時間中に（例えば代謝的または加水分解的に）本発明の化合物に変換される化合物を包含する。
【００１３】
本発明の目的上、断りの無い限り、置換基は以下の意味を有する：
アルキルは、通常１個ないし６個、特に好ましくは１個ないし２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカル、例えば、そして好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルを表す。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくはフッ素および塩素を表す。
【００１４】
Ａを表し得る基の式中、その横に＊または＃がある線の末端は、炭素原子またはＣＨ２基を表さず、Ａが結合している原子への結合の成分である。
【００１５】
好ましいのは、式中、
Ａが、式
【化３】
（式中、＊は、ピリジニル環の炭素原子への結合部位であり、
そして、＃は、フェニル環の炭素原子への結合部位である）
の基を表し、
Ｒ１が、水素、アミノまたはメチルカルボニルアミノを表し、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素を表し、
Ｒ５が水素またはハロゲンを表し、
Ｒ６が水素またはハロゲンを表し、
Ｒ７およびＲ８が水素を表す、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【００１６】
好ましいのは、また、式中、
Ａが、式
【化４】
（式中、＊は、ピリジニル環の炭素原子への結合部位であり、
そして、＃は、フェニル環の炭素原子への結合部位である）
の基を表し、
Ｒ１が、アミノまたはメチルカルボニルアミノを表し、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素を表し、
Ｒ５が水素を表し、
Ｒ６が水素またはハロゲンを表し、
Ｒ７およびＲ８が水素を表す、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【００１７】
好ましいのは、また、式中、Ａが、式
【化５】
（式中、＊は、ピリジニル環の炭素原子への結合部位であり、
そして、＃は、フェニル環の炭素原子への結合部位である）
の基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
【００１８】
好ましいのは、また、式中、Ｒ１がアミノを表す、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、Ｒ２が水素を表す、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、Ｒ３が水素を表す、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、Ｒ４が水素を表す、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、Ｒ５が水素を表す、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、Ｒ６がフッ素を表す、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、Ｒ５が水素を表し、Ｒ６がフッ素を表す、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、Ｒ７が水素を表す、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、Ｒ８が水素を表す、式（Ｉ）の化合物である。
【００１９】
ラジカルの各々の組合せおよび好ましい組合せで特定して与えられたラジカルの定義は、また、与えられた特定のラジカルの組合せに関係なく、所望により他の組合せのラジカルの定義により置き換えられる。
ことさら特に好ましいのは、上述の好ましい範囲の２つまたはそれ以上の組合せである。
【００２０】
本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関し、その方法では、式
【化６】
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記の意味を有する）
の化合物を、式
【化７】
（式中、Ｒ７およびＲ８は、上記の意味を有し、そして、
Ｘ１は、ハロゲン、好ましくは塩素もしくは臭素、またはヒドロキシを表す）
の化合物と反応させる。
【００２１】
Ｘ１がハロゲンを表すならば、この反応は、一般に、不活性溶媒中、塩基の存在下、好ましくは０℃ないし４０℃の温度範囲で、大気圧下で行う。
【００２２】
不活性溶媒の例には、塩化メチレン、トリクロロメタンもしくは１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフランもしくは１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、または、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、２−ブタノンもしくはアセトニトリルなどの他の溶媒が含まれ、好ましいのは、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンである。
【００２３】
塩基の例には、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、例えばトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミン類、または、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンもしくはピリジンなどの有機塩基が含まれ、好ましいのは、ジイソプロピルエチルアミンである。
【００２４】
Ｘ１がヒドロキシを表すならば、この反応は、一般に、不活性溶媒中、脱水剤の存在下、必要に応じて塩基の存在下、好ましくは０℃ないし室温の温度範囲で、大気圧下で行う。
【００２５】
ここで、適する脱水剤の例には、カルボジイミド類、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジエチル−、Ｎ,Ｎ'−ジプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（必要に応じて、ペンタフルオロフェノール（ＰＦＰ）の存在下）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ'−プロピルオキシメチルポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）、または、カルボニル化合物、例えばカルボニルジイミダゾール、または、１,２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム−３−サルフェート、または、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソオキサゾリウムパークロレート、または、アシルアミノ化合物、例えば２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリン、または、プロパンホスホン酸無水物、または、イソブチルクロロホルメート、または、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリド、または、ベンゾトリアゾリルオキシ−トリ（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、または、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、または、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、または、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、または、これらの塩基との混合物が含まれる。好ましくは、縮合は、ＨＡＴＵを用いて実施する。
【００２６】
塩基の例には、ナトリウムまたはカリウムの炭酸塩または炭酸水素塩などのアルカリ金属炭酸塩、または、例えばトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミン類、もしくは、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジンもしくは４−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基が含まれ、好ましいのはジイソプロピルエチルアミンである。
【００２７】
不活性溶媒の例には、ジクロロメタンもしくはトリクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、例えばベンゼンなどの炭化水素類、または、ニトロメタン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフランまたはヘキサメチルリン酸トリアミド、または、これらの溶媒の混合物が含まれ、特に好ましいのは、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドである。
【００２８】
式（ＩＩＩ）の化合物は、知られているか、既知方法により対応する出発物質から合成できる。
【００２９】
式（ＩＩ）の化合物は、知られているか、または、式
【化８】
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記の意味を有する）
の化合物を、酸と反応させることにより製造できる。
【００３０】
この反応は、一般に、極性溶媒中、好ましくは室温ないし溶媒の還流の温度範囲で、大気圧下で行う。
【００３１】
酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸またはトリフルオロ酢酸が含まれ、特に好ましいのは塩酸である。
【００３２】
極性溶媒の例には、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、または、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたは酢酸、または、これらの溶媒の混合物および溶媒と水の混合物が含まれ、特に好ましいのはエタノールである。
【００３３】
式（ＩＶ）の化合物は、知られているか、または、方法
［Ａ］式
【化９】
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記の意味を有する）
の化合物を、式
【化１０】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、上記の意味を有する）
の化合物と反応させ、式
【化１１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記の意味を有する）
の化合物を得る、
または、
【００３４】
［Ｂ］式
【化１２】
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記の意味を有する）
の化合物を、式
【化１３】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、上記の意味を有する）
の化合物と反応させ、式
【化１４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記の意味を有する）
の化合物を得る、
または、
【００３５】
［Ｃ］第１段階で、式（Ｖｂ）の化合物を、式
【化１５】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、上記の意味を有する）
の化合物と反応させ、第２段階で、オキシ塩化リンと反応させ、式
【化１６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記の意味を有する）
の化合物を得る、
または、
【００３６】
［Ｄ］式
【化１７】
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記の意味を有し、そして、
Ｘ２は、ハロゲン、好ましくはヨウ素または臭素を表す）
の化合物を、式
【化１８】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、上記の意味を有する）
の化合物と反応させ、式
【化１９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記の意味を有する）
の化合物を得る、
に従い製造できる。
【００３７】
合成中、Ｒ１のアミノ基は、必要に応じて、例えばアシルなどの当業者に知られている保護基で保護される。それは、合成後、当業者に知られている条件下で除去される。
【００３８】
式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）および（ＩＶｄ）の化合物は、共に式（ＩＶ）の化合物群を形成する。
【００３９】
方法［Ａ］、［Ｂ］および方法［Ｃ］の第１段階による反応は、一般に、不活性溶媒中、脱水剤の存在下、好ましくは室温ないし１００℃の温度範囲で、大気圧下で行う。
【００４０】
不活性溶媒の例には、ベンゼンまたはトルエンなどの炭化水素類、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリルなどの他の溶媒、または、これらの溶媒の混合物が含まれ、特に好ましいのはジメチルホルムアミドである。
【００４１】
脱水剤の例には、カルボジイミド類、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジエチル−、Ｎ,Ｎ'−ジプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（必要に応じて、ペンタフルオロフェノール（ＰＦＰ）の存在下）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ'−プロピルオキシメチルポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）、または、カルボニル化合物、例えばカルボニルジイミダゾール、または、１,２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム−３−サルフェート、または、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソオキサゾリウムパークロレート、または、アシルアミノ化合物、例えば２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリン、または、プロパンホスホン酸無水物、または、イソブチルクロロホルメート、または、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスホリルクロリド、または、ベンゾトリアゾリルオキシ−トリ（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、または、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、または、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、または、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、または、これらの塩基との混合物が含まれる。特に好ましいのは、カルボニルジイミダゾールである。
【００４２】
方法［Ｃ］による第２段階の反応は、一般に、不活性溶媒中、好ましくは５０℃ないし１００℃の温度範囲で、大気圧下で行う。これらの溶媒の混合物、溶媒とＰＯＣｌ３の混合物、または純粋なＰＯＣｌ３を使用することも可能である。
【００４３】
不活性溶媒の例には、ベンゼンもしくはトルエンなどの炭化水素類、または、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドもしくはアセトニトリルなどの他の溶媒、または、これらの溶媒の混合物が含まれ、特に好ましいのは、ジオキサンおよび／またはジメチルホルムアミドである。
【００４４】
方法［Ｄ］による反応は、一般に、薗頭反応条件下、アルゴン下、不活性および脱気溶媒中、触媒の存在下、必要に応じて補助剤の存在下、塩基および必要に応じてトリフェニルホスフィンの存在下、好ましくは室温ないし溶媒の還流の温度範囲で、大気圧下で行う（R. R. Tykwinski, Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 1566-1568, K. Sonogashira in Handbook of organopalladium chemistry for organic synthesis (Ed. E.-I. Negishi), 1133-1178 Wiley-Interscience, New York (2002))。
【００４５】
触媒の例には、薗頭反応条件に通常のパラジウム触媒が含まれ、好ましいのは、例えば、トリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、パラジウム（ＩＩ）−アセテート、１,１'−ビス［（ビフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム−ＩＩ−クロリド（１：１）のジクロロメタンとの錯体などの触媒である。
【００４６】
補助剤の例には、ヨウ化銅（Ｉ）およびトリフェニルホスフィンが含まれる。
塩基の例には、トリエチルアミンなどのアミン塩基が含まれる。
不活性溶媒の例には、ジオキサン、テトラヒドロフランまたは１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、キシレンまたはトルエンなどの炭化水素類、または、ニトロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドまたはＮ−メチルピロリドンなどの他の溶媒が含まれ、好ましいのは、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドまたは１,２−ジメトキシエタンなどの溶媒である。
【００４７】
式（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）および（ＶＩｄ）の化合物は、知られているか、または、既知方法により、対応する出発物質から合成できる。
【００４８】
式（Ｖａ）、（Ｖｂ）および（Ｖｃ）の化合物は、知られているか、または、式
【化２０】
（式中、Ｒ３およびＲ４は、上記の意味を有し、そして、
Ｘ３は、ハロゲン、好ましくはヨウ素または臭素、ヒドロキシカルボニルまたはシアノを表す）
の化合物を、式
【化２１】
（式中、Ｒ５およびＲ６は、上記の意味を有する）
の化合物と反応させることにより製造できる。
【００４９】
この反応は、一般に、不活性溶媒中、塩基の存在下、好ましくは０℃ないし４０℃の温度範囲で、大気圧下で行う。
【００５０】
不活性溶媒の例には、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、または、テトラヒドロフラン、アセトン、ジオキサンまたはピリジン、または、これらの溶媒の混合物、または、溶媒と水の混合物が含まれ、特に好ましいのは、テトラヒドロフランまたはイソプロパノール（少量の水を含む）である。
【００５１】
塩基の例には、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたはトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどのアミン塩基が含まれ、特に好ましいのは、酢酸ナトリウムである。
【００５２】
式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物は、知られているか、または、既知方法により、対応する出発物質から合成できる。
【００５３】
代替的方法では、式（ＩＶ）の化合物は、異なる順序の合成構成要素のカップリングで製造できる。
【００５４】
本発明の化合物の製造は、以下の合成スキームで例示説明できる。
合成スキーム１：
【化２２】
【００５５】
合成スキーム２：
【化２３】
【００５６】
合成スキーム３：
【化２４】
【００５７】
合成スキーム４：
【化２５】
【００５８】
本発明の化合物は、予想し得なかった驚くべき効果の範囲を示す。それらは、ヘルペスウイルス科（Herpes viridae）の群の代表例（ヘルペスウイルス）に対して、特にサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）に対して、ことさらにヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）に対して、抗ウイルス活性を示す。
【００５９】
例として言及し得る適合症の領域は、以下のものである：
１）ＡＩＤＳ患者におけるＨＣＭＶ感染の処置および予防（網膜炎、肺臓炎、胃腸の感染）。
２）生命を脅かすＨＣＭＶ肺臓炎または脳炎、並びに、胃腸および全身のＨＣＭＶ感染をしばしば発症する、骨髄および臓器移植患者におけるサイトメガロウイルス感染の処置および予防。
３）新生児および幼児におけるＨＣＭＶ感染の処置および予防。
４）妊婦における急性ＨＣＭＶ感染の処置。
５）癌および癌治療中の免疫抑制患者におけるＨＣＭＶ感染の処置。
６）ＨＣＭＶに媒介される腫瘍の進行を低減することを目的とする、ＨＣＭＶ陽性癌患者の処置（J. Cinatl, et al., FEMS Microbiology Reviews 2004, 28, 59-77 参照）。
【００６０】
本発明はさらに、疾患、特に、ウイルス、ことさら上述のウイルスによる感染、およびそれに起因する感染性疾患の処置および／または予防のための、本発明の化合物の使用に関する。ウイルス感染は、これ以後、ウイルス感染およびウイルス感染に起因する疾患の両方を意味する。
【００６１】
本発明はさらに、疾患、特に上述の疾患の処置および／または予防のための本発明の化合物の使用に関する。
【００６２】
本発明はさらに、疾患、特に上述の疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するための本発明の化合物の使用に関する。
【００６３】
本発明の化合物は、好ましくは、ヘルペスウイルス科の群の代表例、特にサイトメガロウイルス、ことさらにヒトサイトメガロウイルスによる感染の、予防および／または処置に適する医薬の製造に使用される。
【００６４】
本発明はさらに、抗ウイルス的に有効な量の本発明の化合物を使用する、疾患、特に上述の疾患の処置および／または予防方法に関する。
【００６５】
本発明はさらに、特に上述の疾患の処置および／または予防のための、少なくとも１種の本発明の化合物および少なくとも１種またはそれ以上のさらなる有効成分を含む医薬に関する。例として、そして好ましく言及し得る、組合せ中の適する有効成分は、バルガンシクロビル、ガンシクロビルまたはアシクロビルなどの抗ウイルス性有効成分である。
【００６６】
本発明の化合物は、全身的および／または局所的に作用し得る。この目的のために、それらは、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、耳に、局所的に、または、インプラントもしくはステントとして、適する方法で投与できる。
【００６７】
これらの投与経路のために、本発明の化合物を適する投与形で投与できる。
経口投与に適するのは、先行技術に準じて機能し、本発明の化合物を、迅速に、かつ／または、修飾された方法で送達し、そして、本発明の化合物を結晶形および／または無定形および／または溶解形で含む投与形、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、胃液耐性であるか、遅れて溶解するか、または、不溶であり、本発明の化合物の放出を制御する被覆を有するもの）、口腔中で迅速に崩壊する錠剤またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤または液剤である。
【００６８】
非経腸投与は、吸収段階を避けて（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内）、または、吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）行うことができる。非経腸投与に適する投与形は、とりわけ、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌散剤の形態の、注射および点滴用製剤である。
【００６９】
他の投与経路に適する例には、吸入用医薬形（とりわけ、散剤吸入器、噴霧器）、点鼻薬、液、スプレー；舌に、舌下に、または頬側に投与できる、錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼用製剤、膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション剤、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム、ミルク、ペースト、フォーム、散布剤（dusting powder）、インプラントまたはステントが含まれる。
【００７０】
本発明の化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に許容し得る補助剤と混合することにより、それ自体既知の方法で行うことができる。これらの補助剤には、とりわけ、担体（例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えばアスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色料（例えば酸化鉄などの無機色素）または味および／または臭気隠蔽剤。
【００７１】
本発明はさらに、少なくとも１種の本発明の化合物を、通常１種またはそれ以上の不活性、非毒性、医薬的に許容し得る補助剤と共に含む医薬、並びに、上述の目的のためのそれらの使用に関する。
【００７２】
静脈内投与で約０.００１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を達成するために有利であると一般的に明らかになり、経口投与の投与量は、約０.０１ないし２５ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは０.１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇである。
【００７３】
それにも拘わらず、必要に応じて、特に、体重、投与経路、有効成分に対する個体の応答、製剤のタイプおよび投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から離れることが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合があり得、一方上述の上限を超えなければならない場合もある。大量に投与する場合、これらを１日に亘る複数の個別用量に分割するのが望ましいことがある。
【００７４】
以下の試験および実施例におけるパーセントのデータは、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で体積に基づく。
【実施例】
【００７５】
Ａ. 実施例
略号：
【表１】
【００７６】
一般的ＬＣ−ＭＳおよびＨＰＬＣの方法：
方法１（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ、ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 series; UV DAD；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００７７】
方法２（ＬＣ−ＭＳ）：装置: HPLC Agilent series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【００７８】
方法３（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００７９】
方法４（ＬＣ−ＭＳ）：装置：HPLC Agilent series 1100 を備えた Micromass Platform LCZ；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→５.５分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００８０】
方法５（ＨＰＬＣ）：装置：DAD 検出を備えた HP 1100；カラム：Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm；溶離剤Ａ：過塩素酸５ｍｌ／水１ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ、０.５分２％Ｂ、４.５分９０％Ｂ、９分９０％Ｂ、９.２分２％Ｂ、１０分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；オーブン３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００８１】
方法６（ＨＰＬＣ）：装置：DAD 検出を備えた HP 1100；カラム：Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm；溶離剤Ａ：過塩素酸５ｍｌ／水１ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ、０.５分２％Ｂ、４.５分９０％Ｂ、６.５分９０％Ｂ、６.７分２％Ｂ、７.５分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；オーブン３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００８２】
方法７（ＬＣ／ＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 series; UV DAD；カラム：Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００８３】
出発化合物
実施例１Ａ
４−（ベンジルチオ）ベンゾニトリル
【化２６】
水素化ナトリウム（油中６０％分散５ｇ）を、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥する。残渣を乾燥ＤＭＦ（１００ｍｌ）中、０℃でスラリー化し、ベンジルメルカプタン（１４.８２ｇ）を３０分間かけて滴下して添加する。続いて、反応混合物を３０分間室温で撹拌する。４−フルオロベンゾニトリル（１４.４５ｇ）を注意深く添加し、反応混合物を、出発物質が完全に反応するまで（ＨＰＬＣにより監視、約３時間）撹拌する。反応混合物を氷水（４００ｍｌ）に注ぎ、５分間撹拌する。生成物を濾過により回収し、水で洗浄し（３回）、フィルター上で乾燥する。粗生成物をシクロヘキサンから再結晶し、濾過により回収し、石油エーテルで洗浄し、乾燥する。生成物２３.０４ｇ（理論値の８６％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.８５分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２６［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８４】
実施例２Ａ
４−（ベンジルチオ）−Ｎ'−ヒドロキシベンゾカルボキシイミドアミド
【化２７】
４−（ベンジルチオ）ベンゾニトリル（２３.００ｇ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１０.６６ｇ）を、乾燥エタノール（１０ｍｌ）中に提供し、トリエチルアミン（１７ｍｌ）を添加する。反応混合物を最初に３０分間５０℃で撹拌し、次いで還流下で２時間加熱する。続いて、溶液が濁るまで水を添加する。反応混合物を室温に冷却し、得られる固体を濾過により回収する。固体を水で洗浄し、続いて乾燥オーブン中、８５℃で乾燥する。粗生成物をｎ−ブタノールから再結晶し、結晶性生成物を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥オーブン中、６５℃で乾燥する。生成物２３.４０ｇ（理論値の８８％）を固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.７９分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２９［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８５】
実施例３Ａ
Ｎ−（６−｛３−［４−（ベンジルチオ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２８】
１,１−カルボニルジイミダゾール（１５.１６ｇ）を、乾燥ＤＭＦ（７５ｍｌ）中の６−アセトアミドピリジン−２−カルボン酸（１６.８４ｇ）に、少しずつゆっくりと添加する（気体の放出）。得られる溶液を室温で１.５時間撹拌する。次いで、４−（ベンジルチオ）−Ｎ'−ヒドロキシベンゾカルボキシイミドアミド（２３.００ｇ）を添加し、反応混合物を室温で出発物質が完全に反応するまで（約３時間）撹拌する。反応混合物を１００℃に加熱し、２時間撹拌する。続いて、溶液がわずかに濁るまで水を添加し、反応混合物を室温に冷却する。粗生成物を濾過により回収し、水で３回洗浄し、乾燥オーブン中、６５℃で乾燥する。生成物２４.４２ｇ（理論値の６７％）を固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.９８分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.96 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.08 (t, 1H), 8.02-7.95 (m, 3H), 7.53 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.35-7.21 (m, 3H), 4.36 (s, 2H), 2.15 (s, 3H).
【００８６】
実施例４Ａ
６−｛３−［４−（ベンジルチオ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝ピリジン−２−アミン塩酸塩
【化２９】
水（５０ｍｌ）および濃塩酸（５０ｍｌ）を、エタノール（１５０ｍｌ）中のＮ−（６−｛３−［４−（ベンジルチオ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド（４０.５５ｇ）に添加する。反応混合物を還流下で出発物質が完全に反応するまで（約３時間）加熱し、続いて室温に冷却する。固体を濾過により回収し、エタノールで３回洗浄し、真空オーブン中、８０℃で乾燥する。生成物３６.６０ｇ（理論値の９２％）を固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.７６分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.95 (d, 2H), 7.73 (t, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.30 (t, 2H), 7.25 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.38 (s, 2H).
【００８７】
実施例５Ａ
４−［５−（６−アミノピリジン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル］ベンゾスルホニルクロリド
【化３０】
６−｛３−［４−（ベンジルチオ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝ピリジン−２−アミン（３５.９５ｇ）を、酢酸（２００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）の混合物中、氷浴で５℃に冷却する。出発物質が完全に反応するまで（ＨＰＬＣにより監視）、塩素を徐々に導入し、そこで温度は１０℃を超えてはならない。反応混合物を５℃で１５分間撹拌し、次いで氷水（２００ｍｌ）で希釈する。粗生成物を濾過により回収し、氷水（３回）およびジエチルエーテル（３回）で洗浄し、続いて真空下で乾燥する。生成物２６.００ｇ（理論値の８５％）を固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.２２分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３７［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８８】
実施例６Ａ
２−クロロ−５−フルオロ−１,３−ジニトロベンゼン
【化３１】
ＤＭＦ（１０ｍｌ）および塩化チオニル（１４ｍｌ）を、ベンゼン（５０ｍｌ）中の４−フルオロ−２,６−ジニトロフェノール（２６.００ｇ）に連続的に添加する。得られる溶液を室温で５分間撹拌し（中間体が沈殿する）、次いで還流下で１.５時間（または、出発物質が完全に反応するまで）加熱する。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、残渣を氷／水に注ぐ。沈殿を濾過により回収し、水で３回洗浄し、乾燥する。エタノールからの再結晶後、生成物２３.５０ｇ（理論値の８３％）を結晶形で得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８.５６（ｄ,２Ｈ）
【００８９】
実施例７Ａ
５−フルオロ−１,３−アミノベンゼン
【化３２】
トリエチルアミン（１２.６ｍｌ）およびパラジウム（１０％、炭素上）（６.０ｇ）を、メタノール（４５０ｍｌ）中の２−クロロ−５−フルオロ−１,３−ジニトロベンゼン（１０.００ｇ）に添加する。反応混合物を、室温、水素圧３ｂａｒ下で、出発物質が完全に反応するまで（２時間）水素化する。そのバッチをセライトで濾過し、濃縮する。残渣をＤＣＭ（１５０ｍｌ）に取り、１０％クエン酸溶液で処理する。続いて、水相を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で塩基性ｐＨに調節し、ＤＣＭ（３回、各１００ｍｌ）で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。生成物５.０ｇ（理論値の８８％）を油状物として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝０.５８分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１２７［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９０】
実施例８Ａ
Ｎ−（３−アミノ−５−フルオロフェニル）−１−シアノシクロプロパンカルボキサミド
【化３３】
１,１−カルボニルジイミダゾール（３.２９ｇ）を、ＴＨＦ中の１−シアノシクロプロパンカルボン酸（２.０５ｇ）に添加し、得られる溶液を室温で４５分間撹拌する。５−フルオロ−１,３−アミノベンゼン（３.００ｇ）を添加し、混合物をさらに２.５時間撹拌する。続いて、反応溶液を濃縮し、残渣をＤＣＭ（１５０ｍｌ）に取り、水で洗浄する。水相をＤＣＭで２回抽出する。有機抽出物を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーする（溶離剤ＤＣＭないしＤＣＭ−メタノール５０：１）。関連する画分を濃縮した後、生成物２.３５ｇ（理論値の５８％）を単離する。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.３１分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２０［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９１】
実施例９Ａ
Ｎ−（３−｛［（４−シアノフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）アセトアミド
【化３４】
３'−アミノアセトアニリド（１３.５４ｇ）を、２−プロパノール（２００ｍｌ）に溶解し、水（１００ｍｌ）中の酢酸ナトリウム（８.５１ｇ）の溶液を室温で添加する。４−シアノベンゾスルホニルクロリド（２０.０ｇ）を添加し、反応混合物を３０℃に加熱し、室温で３時間撹拌する。そのバッチを氷（２５０ｍｌ）に注ぎ、得られる固体を濾過により回収し、水（３回）で洗浄し、次いで乾燥オーブン中で乾燥する。生成物２７.８ｇ（理論値の９８％）を固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.７９分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１６［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.52 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.13 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 2.00 (s, 3H).
【００９２】
実施例１０Ａ
Ｎ−｛３−［（｛４−［（Ｚ）−アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル｝スルホニル）アミノ］フェニル｝アセトアミド
【化３５】
Ｎ−（３−｛［（４−シアノフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）アセトアミド（２７.００ｇ）を、エタノール（１９０ｍｌ）中に提供し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（７.１４ｇ）およびトリエチルアミン（１４.０ｍｌ）を連続的に添加する。反応混合物を５０℃で２時間撹拌し、続いて氷に注ぎ、濾過により回収し、真空キャビネット中で乾燥する。生成物２５.７８ｇ（理論値の８６％）を固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.１４分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４９［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９３】
実施例１１Ａ
Ｎ−（６−｛３−［４−（｛［３−（アセチルアミノ）フェニル］アミノ｝スルホニル）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３６】
ジオキサン（１００ｍｌ）中に溶解した１,１−カルボニルジイミダゾール（９.７８ｇ）を、ジオキサン（１００ｍｌ）とＤＭＦ（６０ｍｌ）の混合物中の６−アセチルアミノピリジン−２−カルボン酸（１０.８６ｇ）に滴下して添加し、混合物を室温で３時間撹拌する。次いで、Ｎ−｛３−［（｛４−［（Ｚ）−アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル｝スルホニル）アミノ］フェニル｝アセトアミドを固体として添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌する。続いて、反応混合物を１００℃で４時間撹拌し、次いで、氷／水に注ぐ。生成物を１０分間静置し、濾過により回収し、水で洗浄し（３回）、真空オーブン中で乾燥する。生成物２５.５５ｇ（理論値の９０％）を固体として得る。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝４.０３分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９３［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９４】
実施例１２Ａ
Ｎ−（３−アミノフェニル）−４−［５−（６−アミノピリジン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル］ベンゾスルホンアミド
【化３７】
１５％塩酸（１５０ｍｌ）を、エタノール（２００ｍｌ）中のＮ−（６−｛３−［４−（｛［３−（アセチルアミノ）フェニル］アミノ｝スルホニル）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド（２０.００ｇ）に添加する。反応混合物を還流下で６時間撹拌し、続いて、１０％水酸化ナトリウム溶液を使用して、ｐＨをその温度でｐＨ４に調節する。反応混合物を５℃に冷却し、１６時間撹拌する。粗生成物を吸引濾過により回収し、水で洗浄し（２回）、続いて乾燥する。生成物１２.７３ｇ（理論値の７７％）を固体として得る。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝３.５３分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０９［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.16 (br s, 1H), 8.23 (d, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.63 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.85 (t, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.58 (br s, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.28 (t, 1H), 5.44 (br s, 2H).
【００９５】
実施例１３Ａ
Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３８】
２−アミノ−６−ブロモピリジン（５.４０ｇ）および塩化アセチル（２.６６ｍｌ）を、塩化メチレン（８０ｍｌ）中に提供し、０℃に冷却する。次いで、トリエチルアミン（６.５３ｍｌ）を滴下して添加し、続いて、混合物を撹拌しながら室温に温める。１０％炭酸水素ナトリウム溶液をバッチに添加し、バッチを塩化メチレンで抽出する。有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤塩化メチレン／メタノール１：０、５００：１）の後、生成物５.８４ｇ（理論値の８６％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝３.６６分
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝２１５および２１７［Ｍ＋Ｈ］＋、２３２および２３４［Ｍ＋ＮＨ４］＋、２４９および２５１［Ｍ＋ＮＨ４＋ＮＨ３］＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.79 (s, 1H, NH), 8.08 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.31 (d, 1H), 2.09 (s, 3H).
【００９６】
実施例１４Ａ
Ｎ−［６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミド
【化３９】
Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）アセトアミド（５.８４ｇ）を、ジエチルアミン（５０ｍｌ）中に提供する。２−メチル−３−ブチン−２−オール（２.５１ｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（３８１ｍｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（５２ｍｇ）を添加した後、混合物を室温で２時間撹拌する。次いで、バッチを濃縮し、フラッシュ−クロマトグラフィーする（溶離剤塩化メチレン／メタノール２００：１、１００：１、５０：１）。生成物５.２０ｇ（理論値の８８％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝３.３０分
ＭＳ（方法Ｍ−４０,ＤＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝２１９［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.68 (s, 1H, NH), 8.05 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.14 (d, 1H), 5.55 (s, 1H, OH), 2.07 (s, 3H), 1.46 (s, 6H).
【００９７】
実施例１５Ａ
Ｎ−（６−エチニルピリジン−２−イル）アセトアミド
【化４０】
Ｎ−［６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミド（５.２０ｇ）をトルエン（５０ｍｌ）中に提供し、水素化ナトリウム（９５ｍｇ）を添加し、混合物を１２０℃で１.５時間撹拌する。バッチを濃縮し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、フラッシュ−クロマトグラフィーする（溶離剤塩化メチレン／メタノール１：０、５００：１、２００：１、１００：１）。生成物１.７５ｇ（理論値の４３％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝３.１８分
ＭＳ（方法Ｍ−４０,ＤＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝１６１［Ｍ＋Ｈ］＋、１７８［Ｍ＋ＮＨ４］＋,
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.68 (s, 1H, NH), 8.10 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.26 (d, 1H), 4.31 (s, 1H), 2.08 (s, 3H).
【００９８】
実施例１６Ａ
Ｎ−（３−｛［（４−ヨードフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）アセトアミド
【化４１】
４−ヨードベンジルスルホニルクロリド（１０.０ｇ）を、イソプロパノール（１００ｍｌ）中に提供し、少量の水に溶解した酢酸ナトリウム（３.１２ｇ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌する。次いで、Ｎ−（３−アミノフェニル）アセトアミド（４.９６ｇ）を添加し、混合物をさらに終夜撹拌する。バッチを水および飽和塩化ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、フラッシュ−クロマトグラフィーする（溶離剤塩化メチレン／メタノール１：０、１００：１、８０：１）。生成物９.６２ｇ（理論値の７０％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝４.１４分
ＭＳ（ＥＳ＋,ＥＳ−）：ｍ／ｚ＝４１７［Ｍ＋Ｈ］＋、４１５［Ｍ−Ｈ］−
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.31 (s, 1H, NH), 9.91 (s, 1H, NH), 7.93 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), 6.73 (d, 1H), 2.00 (s, 3H).
【００９９】
実施例１７Ａ
Ｎ−（６−｛［４−（｛［３−（アセチルアミノ）フェニル］アミノ｝スルホニル）フェニル］エチニル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化４２】
Ｎ−（３−｛［（４−ヨードフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）アセトアミド（４.６０ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１.２８ｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（４２１ｍｇ）をＤＭＦ中にアルゴン雰囲気下で提供し、Ｎ−（６−エチニルピリジン−２−イル）アセトアミド（２.６６ｇ）およびトリエチルアミン（１５.４ｍｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌する。次いで、混合物を水で希釈し、塩化メチレンに抽出し、有機相を乾燥し、フラッシュ−クロマトグラフィーする（溶離剤塩化メチレン／メタノール１：０、２００：１、１００：１、５０：１、３０：１）。生成物３.５６ｇ（理論値の４８％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝３.８６分
ＭＳ（ＥＳ＋,ＥＳ−）：ｍ／ｚ＝４４９［Ｍ＋Ｈ］＋、４４７［Ｍ−Ｈ］−
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.76 (s, 1H, NH), 10.38 (s, 1H, NH), 9.93 (s, 1H, NH), 8.13 (d, 1H), 7.88-7.78 (m, 3H), 7.73 (d, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), 6.76 (d, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.00 (s, 3H).
【０１００】
実施例１８Ａ
Ｎ−（３−アミノフェニル）−４−［（６−アミノピリジン−２−イル）エチニル］ベンゾスルホンアミド二塩酸塩
【化４３】
Ｎ−（６−｛［４−（｛［３−（アセチルアミノ）フェニル］アミノ｝スルホニル）フェニル］エチニル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド（３.１２ｇ）を、エタノール（４５ｍｌ）中に提供し、２０％塩酸（４５ｍｌ）を添加し、混合物を６０℃で３時間撹拌する。バッチを濃縮し、残渣をアセトニトリルで撹拌する。吸引濾過により回収し、さらにアセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥した後、生成物３.４５ｇ（定量的）を得る。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝３.６５分
ＭＳ（ＥＳ＋,ＥＳ−）：ｍ／ｚ＝３６５［Ｍ＋Ｈ］＋、３６３［Ｍ−Ｈ］−、
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.70 (s, 1H, NH), 7.91-7.78 (m, 5H), 7.24 (t, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.96-6.83 (m, 3H).
【０１０１】
実施例１９Ａ
４−［５−（６−アセチルアミノピリジン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル］ベンゾスルホニルクロリド
【化４４】
Ｎ−（６−｛３−［４−（ベンジルチオ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド（１１.５５ｇ）を、酢酸（８０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の混合物中、氷浴で撹拌し、５℃に冷却する。出発物質が完全に反応するまで（ＨＰＬＣにより監視）、塩素を徐々に導入し、ここで温度が１０℃を超えてはならない。反応混合物を５℃で１５分間撹拌し、次いで氷水（１００ｍｌ）で希釈する。粗生成物を濾過により回収し、氷水（３回）およびジエチルエーテル（３回）で洗浄し、続いて真空下で乾燥する。生成物９.６０ｇ（理論値の８８％）を固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.３１分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０２】
例示的実施態様
実施例１
Ｎ−｛３−［（｛４−［５−（６−アミノピリジン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝スルホニル）アミノ］−５−フルオロフェニル｝−１−シアノシクロプロパンカルボキサミド
【化４５】
Ｎ−（３−アミノ−５−フルオロフェニル）−１−シアノシクロプロパンカルボキサミド（２.４６ｇ）を、乾燥ピリジン（１２０ｍｌ）中の４−［５−（６−アミノピリジン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル］ベンゾスルホニルクロリド（３.７８ｇ）に添加する。得られる溶液を室温で１８時間撹拌し、続いて氷／水に注ぐ。粗生成物を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥する。シリカゲルでのクロマトグラフィー（塩化メチレンないし塩化メチレン／メタノール５０：１）および関連する画分の濃縮の後、生成物２.２８ｇ（理論値の４０％）を単離する。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.０７分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２０［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.37 (d, 2H), 8.01 (d, 2H), 7.64 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.21 (br d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.68 (br d, 1H), 6.56 (br s, 2H), 1.65 (s, 4H).
【０１０３】
実施例２
Ｎ−｛３−［（｛４−［５−（６−アミノピリジン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝スルホニル）アミノ］フェニル｝−１−シアノシクロプロパンカルボキサミド
【化４６】
Ｎ−（３−アミノフェニル）−４−［５−（６−アミノピリジン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル］ベンゾスルホンアミド（４.５０ｇ）を乾燥ＤＭＦ（１１０ｍｌ）中に提供し、ＨＡＴＵ（６.２８ｇ）、１−シアノシクロプロパンカルボン酸（２.４５ｇ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２.９０ｍｌ）を添加し、反応混合物を、アルゴン下、室温で１時間撹拌し、続いて濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーする（溶離剤塩化メチレン／メタノール１００：１ないし２０：１）。関連する画分の濃縮後、生成物４.９９ｇ（理論値の９０％）を単離できる。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.１３分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０２［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.47 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.23 (d, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.64 (t, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 1.65 (s, 4H).
【０１０４】
実施例３
Ｎ−｛３−［（｛４−［５−（６−アミノピリジン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝スルホニル）アミノ］−２−メチルフェニル｝−１−シアノシクロプロパンカルボキサミド
【化４７】
製造は、実施例２と同様に、３'−アミノ−２'−メチルフェニルアセトアミドから出発して行う。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.９１分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１６［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.91 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.26 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.84 (dd, 1H), 6.76 (d, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.63 (m, 4H).
【０１０５】
実施例４
Ｎ−｛３−［（｛４−［（６−アミノピリジン−２−イル）エチニル］フェニル｝スルホニル）アミノ］フェニル｝−１−シアノシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩
【化４８】
Ｎ−（３−アミノフェニル）−４−［（６−アミノピリジン−２−イル）エチニル］ベンゾスルホンアミド二塩酸塩（７５０ｍｇ）、１−シアノシクロプロピオン酸（２２９ｍｇ）、ＨＡＴＵ（７８３ｍｇ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１.０４ｍｌ）を終夜室温で乾燥ＤＭＦ（７ｍｌ）中で撹拌する。バッチを分取ＨＰＬＣ（溶離剤水（１％塩酸を含む）／アセトニトリル、流速５０ｍｌ／分）により直接精製し、生成物４００ｍｇ（理論値の４７％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝３.８７分
ＭＳ（ＥＳ＋,ＥＳ−）：ｍ／ｚ＝４５８［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］＋、４５６［Ｍ−ＨＣｌ−Ｈ］−、
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.45 (s, 1H, NH), 10.07 (s, 1H, NH), 7.83 (d, 2H), 7.79-7.66 (m, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.82 (d, 2H), 1.65 (s, 4H).
【０１０６】
実施例５
Ｎ−｛３−［（｛４−［５−（６−アセチルアミノピリジン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝スルホニル）アミノ］−５−フルオロフェニル｝−１−シアノシクロプロパンカルボキサミド
【化４９】
Ｎ−（３−アミノ−５−フルオロフェニル）−１−シアノシクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ）を、乾燥ピリジン（２ｍｌ）中の４−［５−（６−アセチルアミノピリジン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル］ベンゾスルホニルクロリド（１４８ｍｇ）に添加する。得られる溶液を室温で１８時間撹拌し、続いて氷／水に注ぐ。粗生成物を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥する。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤アセトニトリル：水グラジエント）および関連する画分の濃縮の後、生成物５３ｍｇ（理論値の２４％）を単離する。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝２.４６分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６２［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.99 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.17 (d, 2H), 8.06 (m, 4H), 7.37 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.66 (s, 4H).
【０１０７】
Ｂ. 生理活性の評価
本発明の化合物のインビトロでの活性は、以下のアッセイで示すことができる：
抗−ＨＣＭＶ（抗−ヒトサイトメガロウイルス）細胞変性試験
試験化合物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の５０ミリモル濃度（ｍＭ）溶液として用いる。ガンシクロビル（登録商標）を参照化合物として供する。５０、５、０.５および０.０５ｍＭのＤＭＳＯ原液各２μｌを、２Ａ−Ｈ行の細胞培養培地９８μｌにデュプリケート測定で添加した後、培地５０μｌで９６ウェルプレートの１１行まで１：２希釈を実施する。１および１２行のウェルは、各々５０μｌの培地を含む。次いで、細胞１ｘ１０４個（ヒト包皮線維芽細胞［ＮＨＤＦ］）の懸濁液１５０μｌを各ウェルにピペットで加え（１行＝細胞対照）、２−１２行には、ＨＣＭＶ感染および非感染ＮＨＤＦ細胞の混合物（Ｍ.Ｏ.Ｉ.＝０.００１−０.００３）、即ち、１０００個の非感染細胞につき１−３個の感染細胞を加える。行１２（物質なし）は、ウイルス対照として役立つ。最終試験濃度は、２５０−０.０００５μＭである。プレートを３７℃／５％ＣＯ２で６日間、即ち、ウイルス対照の全細胞が感染する（１００％細胞変性効果［ＣＰＥ］）までインキュベートする。次いで、ウェルを固定し、ホルマリンとギムザ染料の混合物の添加により染色し（３０分間）、二重蒸留水で洗浄し、乾燥オーブン中５０℃で乾燥させる。次いで、オーバーヘッド顕微鏡を使用してプレートを目視評価する（Technomara のプラーク拡大装置（plaque multiplier））。
【０１０８】
以下のデータを、試験プレートから得ることができる：
ＣＣ５０（ＮＨＤＦ）＝非処理細胞対照と比較して、細胞に対する目視できる細胞変性効果が明白ではない、μＭ表記の物質濃度；
ＥＣ５０（ＨＣＭＶ）＝非処理ウイルス対照と比較して、ＣＰＥ（細胞変性効果）を５０％まで阻害する、μＭ表記の物質濃度；
ＳＩ（選択性指数）＝ＣＣ５０（ＮＨＤＦ）／ＥＣ５０（ＨＣＭＶ）
【０１０９】
本発明の化合物について代表的なインビトロの活性データを表Ａに示す：
表Ａ
【表２】
【０１１０】
本発明の化合物のＨＣＭＶ感染の処置への適合性は、以下の動物モデルで示すことができる：
ＨＣＭＶ異種移植 Gelfoam（登録商標）モデル
動物：
５−６週齢の免疫不全マウス（１６−２０ｇ）の Fox Chase SCID.NOD または NOD.CB17-Prkdc/J を、育種業者（Taconic M&B, Denmark; Jackson, USA）から入手する。動物を隔離飼育器中、滅菌条件（寝床および飼料を含む）下で飼育する。
【０１１１】
ウイルスの増殖：
Davis または AD169 系統のヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）を、ヒト胚性包皮線維芽細胞（ＮＨＤＦ細胞）において、インビトロで増殖させる。ＮＨＤＦ細胞を感染効率（Ｍ.Ｏ.Ｉ.）０.０１−０.０３で感染させた後、ウイルス感染細胞を５−１０日後に回収し、最小必須培地（ＭＥＭ）、２０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）（ｖ／ｖ）、１％グルタミン（ｖ／ｖ）、１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（ｖ／ｖ）（１０％ＤＭＳＯを含む）の存在下、−８０℃で保存する。ウイルス感染細胞の連続１０倍希釈の後、コンフルエントＮＨＤＦ細胞の２４ウェルプレートで、ギムザホルムアルデヒド溶液による固定および染色の後、力価を決定する。
【０１１２】
スポンジの調製、移植、処置および評価：
サイズ１ｘ１ｘ１ｃｍのコラーゲンスポンジ（Gelfoam（登録商標）; Peasel & Lorey, order no. 407534; K.T. Chong et al., Abstracts of 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1999, p. 439）を、最初にリン酸緩衝塩水（ＰＢＳ）で湿らせ、閉じ込められた気泡を脱気により除去し、次いで、ＭＥＭ、１０％ＦＣＳ（ｖ／ｖ）、１％グルタミン（ｖ／ｖ）、１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（ｖ／ｖ）中で保存する。１ｘ１０６個のウイルス感染ＮＨＤＦ細胞（HCMV Davis または HCMV AD169 に感染、Ｍ.Ｏ.Ｉ.＝０.０３）を、感染の３時間後に剥がし、２０μｌのＭＥＭ、１０％ＦＣＳ（ｖ／ｖ）、１％グルタミン（ｖ／ｖ）、１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（ｖ／ｖ）中で滴下して、湿ったスポンジに添加する。スポンジを３−４時間インキュベートして、細胞を接着させる。続いて、培地（ＭＥＭ、１０％ＦＣＳ（ｖ／ｖ）、１％グルタミン（ｖ／ｖ）、１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（ｖ／ｖ））を添加した後、スポンジを終夜インキュベートする。移植のために、免疫不全マウスをアベルチン（Avertin）またはケタミン／キシラジン／アゼプロマジン（azepromazine）混合物で麻酔し、電気カミソリを使用して背中の毛を除去し、表皮を１−２ｃｍ切開し、緊張を解き（unstressed）、背側の皮膚の下に湿ったスポンジを移植する。手術創を組織接着剤（tissue glue）またはクリップで閉じる。移植の４−６時間後、マウスを初めて処置できる（手術当日に１回の処置を行う）。翌日、物質による処置を、経口で１日３回（７.００時および１４.００時および１９.００時）、１日２回（８時および１８時）または１日１回（９時）、８日間実施する。１日の用量は、例えば１または３または１０または３０または１００ｍｇ／体重ｋｇであり、投与体積は、１０ｍｌ／体重ｋｇである。各物質は、２％ＤＭＳＯを含む０.５％タイローズ（tylose）懸濁液／ＰＢＳ、または、物質の溶解を補助する他の適する混合物、例えば２％エタノール、２.５％ ソルトール（solutol）、９５.５％ＰＢＳの形態で製剤化する。移植の１０日後および最後の物質投与の約１６時間後、動物を無痛に殺し、スポンジを取り出す。コラゲナーゼ切断（３３０Ｕ／１.５ｍｌ）によりウイルス感染細胞をスポンジから解放し、ＭＥＭ、１０％ＦＣＳ（ｖ／ｖ）、１％グルタミン（ｖ／ｖ）、１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（ｖ／ｖ）、１０％ＤＭＳＯの存在下、−１４０℃で保存する。評価は、ウイルス感染細胞の連続１０倍希釈の後、コンフルエントＮＨＤＦ細胞の２４ウェルプレートで、ギムザホルムアルデヒド溶液による固定および染色の後、力価を決定することにより行う。プラセボ処置対照群と比較して、物質処置後の感染細胞または感染性ウイルス粒子（感染中心アッセイ）の数を決定する。GraphPad Prism などの適するコンピュータープログラムにより、統計的評価を行う。
【０１１３】
薬物動態学的調査
活性物質の薬物動態を、投与経路につき３匹のオスの Wistar ラットへの１ｍｇ／ｋｇ静脈内および３ｍｇ／ｋｇ経口の範囲の用量の静脈内または経口投与後に調査する。血液の反復採取を可能にするために、実験前日に動物の頸静脈にカテーテルを移植する。物質を静脈内および経口で溶液として投与する。そこで、殆どの場合、血漿製剤（１−２％エタノールまたはＤＭＳＯを含むラット血漿、２ｍｌ／ｋｇ）を静脈内投与に使用し、ＰＥＧ製剤（１０％エタノール、４０％ＰＥＧ４００、５０％水、５ｍｌ／ｋｇ）を経口投与に使用する。
【０１１４】
活性物質の投与後、血液サンプルを２４時間にわたりカテーテルを介してヘパリン含有サンプルチューブに回収する。採血後、血液サンプルを遠心分離し、血漿上清をエッペンドルフ（Eppendorf）チューブにピペットで移す。血漿サンプルを、分析を行うまで少なくとも−１５℃で保存する。
【０１１５】
後処理のために、サンプルを融解する。続いて、アセトニトリルの添加により血漿タンパク質を沈殿させ、これは、内部標準を構成する。内部標準として、活性化合物と可能な限り構造的に近似する同じ構造クラスからの物質を選択する。較正サンプルの調製のために、異なる濃度の活性物質を空の血漿のアリコートに添加し、これらを未知サンプルと共に後処理する。加えて、３つの異なる濃度の品質制御サンプルを調製し、分析操作の確認用に供する。
【０１１６】
サンプル中の活性物質の測定は、質量分析的検出を伴う高速液体クロマトグラフィー（ＬＣ／ＭＳ−ＭＳ）により行う。未知サンプル中の活性物質濃度を、プログラム Concalc for Windows (CCW, Integrierte Labordatensysteme, version 2.5 or later, Bayer AG) を使用して、較正曲線と比較したそれらの相対的ピークの高さまたは面積に基づき決定する。続いて、プログラム KINCALC、バージョン2.50.02 (Bayer AG, 2001) を利用する非コンパートメント分析を使用して、１匹の動物に個別化した血漿濃度の経時的展開から薬物動態的パラメーターを算出する。
【０１１７】
ラットにおいて所望の改良された薬物動態プロフィールを示す化合物を、続いて、マウスおよびイヌに投与した後の薬物動態学的調査に付す。この全データに基づき、Boxenbaum に従う異種間拡大（interspecies upscaling）により、最初のヒトの薬物動態の評価を実施する。
【０１１８】
以下のデータをこれらの試験から獲得できる：
Ｖｓｓ＝分布容積；
ＣＬ＝排出速度；
ｔ１／２＝半減期；
ＡＵＣ＝薬物濃度の経時曲線下の総面積；
Ｃｍａｘ＝最高濃度；
Ｆ＝バイオアベイラビリティー；
【０１１９】
オス Wistar ラットへの単回静脈内および経口投与後の実施例１の化合物の薬物動態データ（各々、ｎ＝３／時点またはｎ＝３）を、表Ｂに提示する。本発明の化合物は、改良された薬物動態挙動を示す。
表Ｂ
【表３】
１：ラット血漿中の溶液、１％ＤＭＳＯを含む、２ｍｌ／ｋｇ
２：１０％エタノール、４０％ＰＥＧ４００、５０％水中の溶液、５ｍｌ／ｋｇ
【０１２０】
代謝物の同定
活性化合物の代謝において異なる種は、その展開性（developability）に大きな影響を有し得る。ヒトと、例えばラットおよびイヌなどの通常の毒性試験種との間で代謝分解経路が有意に異ならない物質を見出すのが目的である。このために、第Ｉ相代謝を比較する目的で、新しい活性物質を最初にインビトロでラット、イヌおよびヒトの肝臓ミクロソームと共にインキュベートする。続いて、完全な肝臓の第Ｉ相および第ＩＩ相代謝を得、それを比較するために、依然として関心のある化合物を、さらにラットおよびヒトの肝細胞中でインキュベートする。
【０１２１】
全ての新しい活性化合物を、２０μＭの濃度でインキュベートする。このために、２ｍＭの濃度を有するアセトニトリル中の原液を調製し、次いで、最高１％のアセトニトリルをバッチ中に有するように、それを１：１００希釈でインキュベーションバッチにピペットで加える。肝臓ミクロソームを、３７℃、５０ｍＭリン酸カリウムバッファーｐＨ７.４中で、１ｍＭ ＮＡＤＰ＋、１０ｍＭグルコース−６−ホスフェートおよびグルコース−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ１ユニットからなるＮＡＤＰＨ−生成システムを加えて、または加えずに、インキュベートする。初代肝細胞も、３７℃で、Williams E 培地中で懸濁してインキュベートする。０−４時間のインキュベーション時間の後、インキュベーションバッチをアセトニトリル（最終濃度約３０％）で停止し、タンパク質を約１５０００ｘｇで遠心分離する。かくして停止したサンプルを、直接分析するか、または、分析まで−２０℃で保存する。
【０１２２】
紫外および質量分析的検出を伴う高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ−ＵＶ−ＭＳ）を使用して分析を行う。このために、適するＣ１８逆相カラムおよびアセトニトリルとギ酸アンモニウム１０ｍＭの様々な混合物を使用して、インキュベーションサンプルの上清をクロマトグラフィーする。質量分析的データに関連するＵＶ−クロマトグラムは、代謝物の同定に役立つ。かくして生成される各々の調査される種の代謝物のプロフィールを比較し、種間の差異の同定に供する。
【０１２３】
Ｃ. 医薬組成物の例示的実施態様
本発明の化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
実施例１の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン (PVP 25) (BASF, Ludwigshafen, Germany) １０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
有効成分、ラクトースおよびデンプンの混合物を、５％ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。次いで、顆粒を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機を使用して打錠する（錠剤の形状について、上記参照）。打錠に使用する打錠力のガイドラインは、１５ｋＮである。
【０１２４】
経口投与できる懸濁剤：
組成：
実施例１の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel (FMCのキサンタンゴム、Pennsylvania, USA) ４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁液１０ｍｌは、本発明の化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、有効成分を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨潤が完了するまで、混合物を約６時間撹拌する。
【０１２５】
静脈内投与できる液剤：
組成：
実施例１の化合物１０−５００ｍｇ、ポリエチレングリコール４００ １５ｇ、および注射用水２５０ｇ。
製造：
実施例１の化合物を、ポリエチレングリコール４００と共に、撹拌しながら水に溶解する。溶液を濾過（孔直径０.２２μｍ）により滅菌し、加熱滅菌した点滴瓶に無菌条件下で分注する。これらを点滴ストッパーおよびクリンプキャップで閉じる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
｛式中、
Ａは、式
【化２】
（式中、＊は、ピリジニル環の炭素原子への結合部位であり、
そして、＃は、フェニル環の炭素原子への結合部位である）
の基を表し、
Ｒ１は、水素、アミノまたはメチルカルボニルアミノを表し、
Ｒ２は、水素またはハロゲンを表し、
Ｒ３は、水素、ハロゲンまたはシアノを表し、
Ｒ４は、水素、ハロゲンまたはシアノを表し、
Ｒ５は、水素またはハロゲンを表し、
Ｒ６は、水素またはハロゲンを表し、
Ｒ７は、水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ３−アルキルを表し、
Ｒ８は、水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ３−アルキルを表す｝
の化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
【請求項２】
式中、
Ａが、式
【化３】
（式中、＊は、ピリジニル環の炭素原子への結合部位であり、
そして、＃は、フェニル環の炭素原子への結合部位である）
の基を表し、
Ｒ１が、水素、アミノまたはメチルカルボニルアミノを表し、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素を表し、
Ｒ５が水素またはハロゲンを表し、
Ｒ６が水素またはハロゲンを表し、
Ｒ７およびＲ８が水素を表す、
ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
【請求項３】
式中、
Ａが、式
【化４】
｛式中、＊は、ピリジニル環の炭素原子への結合部位であり、
そして、＃は、フェニル環の炭素原子への結合部位である｝
の基を表し、
Ｒ１が、アミノまたはメチルカルボニルアミノを表し、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素を表し、
Ｒ５が水素を表し、
Ｒ６が水素またはハロゲンを表し、
Ｒ７およびＲ８が水素を表す、
ことを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
【請求項４】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式
【化５】
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、請求項１に記載の意味を有する）
の化合物を、式
【化６】
（式中、Ｒ７およびＲ８は、請求項１に記載の意味を有し、そして、
Ｘ１は、ハロゲン、好ましくは塩素もしくは臭素、またはヒドロキシを表す）
の化合物と反応させることを特徴とする、方法。
【請求項５】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物を、不活性、非毒性の医薬的に許容し得る補助剤と組み合わせて含む、医薬。
【請求項７】
ウイルス感染の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項８】
ウイルス感染が、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）またはヘルペスウイルス科の群の他の代表例による感染であることを特徴とする、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
ウイルス感染の処置および／または予防用の請求項６に記載の医薬。
【請求項１０】
抗ウイルス的に有効な量の、少なくとも１種の請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物、請求項６に記載の医薬、または、請求項７もしくは請求項８により得られる医薬を投与することによる、ヒトおよび動物におけるウイルス感染の制御方法。
【請求項１】
式
【化１】
｛式中、
Ａは、式
【化２】
（式中、＊は、ピリジニル環の炭素原子への結合部位であり、
そして、＃は、フェニル環の炭素原子への結合部位である）
の基を表し、
Ｒ１は、水素、アミノまたはメチルカルボニルアミノを表し、
Ｒ２は、水素またはハロゲンを表し、
Ｒ３は、水素、ハロゲンまたはシアノを表し、
Ｒ４は、水素、ハロゲンまたはシアノを表し、
Ｒ５は、水素またはハロゲンを表し、
Ｒ６は、水素またはハロゲンを表し、
Ｒ７は、水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ３−アルキルを表し、
Ｒ８は、水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ３−アルキルを表す｝
の化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
【請求項２】
式中、
Ａが、式
【化３】
（式中、＊は、ピリジニル環の炭素原子への結合部位であり、
そして、＃は、フェニル環の炭素原子への結合部位である）
の基を表し、
Ｒ１が、水素、アミノまたはメチルカルボニルアミノを表し、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素を表し、
Ｒ５が水素またはハロゲンを表し、
Ｒ６が水素またはハロゲンを表し、
Ｒ７およびＲ８が水素を表す、
ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
【請求項３】
式中、
Ａが、式
【化４】
｛式中、＊は、ピリジニル環の炭素原子への結合部位であり、
そして、＃は、フェニル環の炭素原子への結合部位である｝
の基を表し、
Ｒ１が、アミノまたはメチルカルボニルアミノを表し、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素を表し、
Ｒ５が水素を表し、
Ｒ６が水素またはハロゲンを表し、
Ｒ７およびＲ８が水素を表す、
ことを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
【請求項４】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式
【化５】
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、請求項１に記載の意味を有する）
の化合物を、式
【化６】
（式中、Ｒ７およびＲ８は、請求項１に記載の意味を有し、そして、
Ｘ１は、ハロゲン、好ましくは塩素もしくは臭素、またはヒドロキシを表す）
の化合物と反応させることを特徴とする、方法。
【請求項５】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物を、不活性、非毒性の医薬的に許容し得る補助剤と組み合わせて含む、医薬。
【請求項７】
ウイルス感染の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項８】
ウイルス感染が、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）またはヘルペスウイルス科の群の他の代表例による感染であることを特徴とする、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
ウイルス感染の処置および／または予防用の請求項６に記載の医薬。
【請求項１０】
抗ウイルス的に有効な量の、少なくとも１種の請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物、請求項６に記載の医薬、または、請求項７もしくは請求項８により得られる医薬を投与することによる、ヒトおよび動物におけるウイルス感染の制御方法。
【公表番号】特表２００９−５２９０１６（Ｐ２００９−５２９０１６Ａ）
【公表日】平成２１年８月１３日（２００９．８．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５５７６２８（Ｐ２００８−５５７６２８）
【出願日】平成１９年２月２６日（２００７．２．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／００１６２０
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１０１５７３
【国際公開日】平成１９年９月１３日（２００７．９．１３）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＷＩＮＤＯＷＳ
【出願人】（５０６２０７９０１）アイキュリス・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング・ウント・コムパニー・コマンディットゲゼルシャフト (30)
【氏名又は名称原語表記】ＡｉＣｕｒｉｓ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ． ＫＧ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年８月１３日（２００９．８．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年２月２６日（２００７．２．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／００１６２０
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１０１５７３
【国際公開日】平成１９年９月１３日（２００７．９．１３）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＷＩＮＤＯＷＳ
【出願人】（５０６２０７９０１）アイキュリス・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング・ウント・コムパニー・コマンディットゲゼルシャフト (30)
【氏名又は名称原語表記】ＡｉＣｕｒｉｓ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ． ＫＧ
【Ｆターム（参考）】
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